BR112020005647A2 - selenoproteína p para prognóstico de um primeiro evento cardiovascular - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco de mortalidade cardiovascular em um indivíduo, compreendendo
a) determinar o nível e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos em uma amostra de dito indivíduo; b) correlacionar o nível e/ou a quantidade determinada de selenoproteína P e/ou seus fragmentos com o risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco de mortalidade cardiovascular no referido indivíduo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SELE-
[0001] A presente invenção refere-se a um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco de mortalidade cardiovascular em um indivíduo, compreendendo a) determinar o nível e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos em uma amostra de dito indivíduo. b) correlacionar o nível e/ou a quantidade determinada de selenoprote- ína P e/ou seus fragmentos com o risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco de mortalidade cardiovascular no re- ferido indivíduo.
[0002] A selenoproteína P (abreviações Sepp1, SeP, SELP, SePP) é uma selenoproteína plasmática, que serve como marcador nutricio- nal de selênio e sua concentração plasmática diminui à medida que a gravidade da deficiência de selênio aumenta (Yang et al. 1989. J Nutr 119:1010–1012; Renko et al. 2008. Biochem J 409:741–749).
[0003] Visto que o selênio funciona por meio das selenoproteínas, foi proposto que a saúde ideal seria alcançada se um número suficien- te desse elemento fosse fornecido para impedir que o selênio se tor- nasse o fator limitativo na síntese de selenoproteína. A determinação da otimização de selenoproteína tornou-se a principal técnica utilizada para avaliar a necessidade nutricional de selênio (Burk and Hill 2009. Biochim Biophys Acta. 1790(11): 1441–1447).
[0004] Até agora, mais de 25 selenoproteínas foram identificadas as quais desempenham diversos papéis na regulação dos processos de oxirredução celular (Liu et al. 2017. Metallomics 9: 21-37). Elas são expressas em uma variedade de tecidos e células e apresentam inú- meras funções, por exemplo, as glutationa peroxidases (GPx) desinto- xicam o peróxido de hidrogênio intracelular, protegendo assim a célula das lipoproteínas e/ou danos ao DNA, enquanto que as tiorredoxinas redutases (TrxR) regeneram a tiorredoxina e, assim, equilibram o sta- tus de oxirredução da célula (Reeves and Hoffmann 2009. Cell. Mol. Life Sci. 66, 2457–2478).
[0005] O selênio desempenha uma parte essencial no sistema de defesa induzido pela selenoproteína. Consequentemente, os níveis sanguíneos de selênio têm sido amplamente utilizados como biomar- cador de doenças associadas ao estresse oxidativo. Vários estudos observacionais investigaram a significância dos níveis de selênio no soro sobre o desenvolvimento de doenças cardiovasculares com resul- tados conflitantes. Uma experiência de suplementação dietética com selênio em idosos saudáveis mostrou que a mortalidade cardiovascu- lar foi significativamente reduzida e a função cardíaca melhorou signi- ficativamente (Alehagen et al. 2013. Int J Cardiol 167(5): 1860-1866) e isso ainda foi observado durante um tempo de acompanhamento de 10 anos após a intervenção (Alehagen and Johansson 2015. PLoS One 10(12):e0141641). Além do mais, a baixa concentração de selê- nio foi associada à morte cardiovascular futura em pacientes com sín- drome coronariana aguda (SCA), mas não em pacientes com angina de peito estável (Lubos et al. 2010. Atherosclerosis 209: 271–277). Por outro lado, meta-análises de vários ensaios de suplementação de se- lênio relataram que não houve efeitos estatisticamente significativos da suplementação de selênio sobre a mortalidade cardiovascular e em todos os eventos doentios cardiovasculares fatais e não fatais (Flores- Mateo et al. 2006. Am J Clin Nutr 84: 762-773; Rees et al. 2013. Co- chrane Database Syst Rev CD009671). Em resumo, os resultados de estudos randomizados até esta data foram inconsistentes e o papel da suplementação de Se na prevenção de CVD é inconclusivo. A diferen- ça no status de selênio na linha de base das populações estudadas e a dose de suplementação de selênio pode ser parcialmente responsá-
vel pela falta de consistência nos estudos clínicos. A suplementação com selênio pode beneficiar pessoas com baixo status de selênio na linha de base, mas não possui nenhum efeito ou mesmo efeito adver- so no sistema cardiovascular em pessoas com status adequado para maior. Por exemplo, a suplementação de selênio adicional em pessoas que já possuem ingestão adequada de selênio pode aumentar o risco de diabetes tipo 2 (Rayman and Stranges 2013. Free Radical Biol Med 65: 1557-1564). Assim, uma associação em forma de U entre o status de selênio e o risco de CVD pode ser razoável (Bleys et al. 2008. Arch Intern Med 168: 404-410).
[0006] Estudos de suplementação de selênio (Meplan et al. 2007. FASEB J 21: 3063–3074; Xia et al. 2005. Am J Clin Nutr 81:829–834; Burk et al. 2006. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15: 804–810) in- dicam que a concentração plasmática de SePP é o marcador mais fa- cilmente acessível do status nutricional do selênio humano. Uma vez cumprido o requisito nutricional, no entanto, a concentração de SePP não reflete aumentos adicionais na ingestão de selênio.
[0007] A selenoproteína P é uma glicoproteína secretada que con- tém a maior parte do selênio no plasma (Hill et al. 1996. J Nutr 126: 138–145; Read et al. 1990. J Biol Chem 265: 17899–17905). Com re- lação ao seu teor de selênio, a SePP pode ser dividida em dois domí- nios. O domínio N-terminal, aproximadamente dois terços da sequên- cia de aminoácido, contém 1 selenocisteína (U) em um motivo protéico de oxirredução U-x-x-C. O domínio C-terminal mais curto contém múl- tiplas selenocisteínas, por exemplo, 9 em ratos, camundongos e seres humanos.
[0008] A SePP de comprimento total está presente no plasma, mas também as formas reduzidas que reduzem o teor de selênio. A SePP purificada do plasma de rato está presente como 4 isoformas. Além da isoforma de comprimento total que contém 10 resíduos de selenocisteína, as isoformas mais curtas estão presentes que termi- nam na segunda, terceira e sétima posições de selenocisteína. Essas isoformas contêm 1, 2 e 6 resíduos de selenocisteína, respectivamente (Himeno et al. 1996. J Biol Chem 271: 15769–157759; Ma et al. 2002. J Biol Chem 277: 12749–12754). Há evidências da existência de iso- formas de SePP no camundongo (Hill et al. 2007. J Biol Chem 282: 10972–1098) e no ser humano (Akesson et al. 1994. Biochim Biophys Acta 1204: 243–249), respectivamente. Estruturalmente, a SePP hu- mana é uma proteína contendo 381 resíduos de aminoácido (SEQ ID No. 1), dos quais dez são considerados resíduos de Sec nas posições 59, 300, 318, 330, 345, 352, 367, 369, 376 e 378.
[0009] A sua forma secretada (após a clivagem da sequência de sinal) contém 362 resíduos de aminoácido (SEQ ID NO. 2) e pode con- ter modificações pós-translacionais, que podem incluir fosforilação e múltiplos sítios de glicosilação. Além do mais, vários fragmentos, inclu- indo fragmentos contendo a parte N ou C-terminal da SePP, foram identificados (Ballihaut et al. 2012. Metallomics 4: 533-538; Hirashima et al. 2003. Biol Pharm Bull 26(6): 794-798).
[0010] O fígado produz a maior parte da SePP no plasma, onde sua rotatividade é rápida. A SePP também é expressa em outros teci- dos e é presumivelmente secretada por eles (Hill et al. 1993. Proc Natl Acad Sci USA 90:537–541; Yang et al. 2000. Biochim Biophys Acta 1474: 390–396). O fígado adquire selênio de várias fontes e o distribui entre a síntese e excreção de selenoproteínas do organismo. Especifi- camente, o fígado sintetiza suas selenoproteínas intrínsecas, assim como as moléculas de selênio secretadas SePP e metabólitos excreto- res. O selênio de corpo inteiro, portanto, parece ser regulado no fígado pela distribuição de selênio metabolicamente disponível entre as vias de síntese de selenoproteína e síntese metabólita excretora de selê- nio.
[0011] Concentrações elevadas de selenoproteína P circulante fo- ram relatadas em pacientes com T2DM e pré-diabetes e foram associ- adas como relacionadas à aterosclerose (Yang, et al. 2011. J. Clin. Endocrinol. Metab. 96: E1325–E1329). Além disso, as concentrações de SePP aumentaram em pacientes com sobrepeso e obesos (Chen et al. 2017. Obes Res Clin Pract 11(2): 227-232). Em contrapartida, a concentração de SePP diminui na sepse e é presumivelmente a causa do declínio na concentração de selênio (Hollenbach et al. 2008. Jour- nal of Trace Elements in Medicine and Biology 22: 24–32) ou na dimi- nuição da liberação pelo fígado (Renko et al. 2009. FASEB J 23:1758- 1765). Níveis de SePP circulantes significativamente reduzidos que foram associados ao status da síndrome metabólica também foram encontrados em pacientes com doença cardiovascular documentada (Gharipour et al. 2017. J Gene Med 19:e2945).
[0012] Uma correlação altamente significativa foi observada entre os níveis de selênio e selenoproteína-P no soro (Andoh et al. 2005. Nutrition 21(5): 574–9).
[0013] Vários métodos de quantificação de SePP por ensaios ba- seados em anticorpos são conhecidos: um radioimunoensaio (Hill et al.
1996. J Nutr 126:138–45), um ensaio imunossorvente ligado a enzima (Andoh et al. 2005. Nutrition 21(5):574–9), um imunoensaio de quimio- luminescência muito sensível (Hollenbach et al. 2008. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 22: 24–32) e muito recentemente SELENOP-ELISA em sanduíche que foi calibrado contra um material de referência padrão (Hybsier et al. 2017. Redox Biology 11: 403-414).
[0014] Um risco aumentado para todas as causas de mortalidade em pacientes com principalmente diabetes apresentando diminuição dos valores de SePP no plasma foi descrito na WO2015/185672.
[0015] Um objeto da presente invenção era investigar o poder de prognóstico e diagnóstico da SePP para prever o risco de obter um primeiro evento cardiovascular (incluindo mortalidade cardiovascular) em um indivíduo saudável. Para abordar esse problema, medimos a SePP em um estudo de coorte prospectivo sueco (Malmö Preventive Project (MPP)) e relacionamos o nível da linha de base relacionado deste biomarcador com os primeiros eventos cardiovasculares (inclu- indo morte cardiovascular) durante 10 anos de acompanhamento.
[0016] Surpreendentemente, foi demonstrado que a selenoproteí- na P e/ou seus fragmentos é um biomarcador poderoso e altamente significativo para prever o risco de obter um primeiro evento cardio- vascular ou mortalidade cardiovascular, especialmente em fumantes.
[0017] O objeto da presente invenção é um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco de mortalidade cardiovascular em um indivíduo, compreendendo a) determinar o nível e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos em uma amostra de dito indivíduo. b) correlacionar o nível determinado e/ou a quantidade de selenoprote- ína P e/ou seus fragmentos com o risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco de mortalidade cardiovascular em dito indivíduo.
[0018] O objeto da presente invenção é um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco de mortalidade cardiovascular em um indivíduo como definido acima, em que o risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco de mortalidade cardiovascular é aumentado quando o nível de- terminado e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmen- tos em uma amostra do referido indivíduo está abaixo de um limite.
[0019] O objeto da presente invenção é um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco de mortalidade cardiovascular em um indivíduo como definido acima, em que o risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco de mortalidade cardiovascular é aumentado quando o referido nível e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos na referida amostra estão abaixo de um limiar em que dito limiar está en- tre 4,0 e 5,5 mg/L.
[0020] O termo "indivíduo" como aqui utilizado refere-se a um or- ganismo humano ou não humano vivo. De preferência nesta invenção, o indivíduo é um ser humano. O indivíduo pode estar saudável ou do- ente, se não mencionado de outra forma.
[0021] Em uma modalidade, dito indivíduo não toma estatinas ou não está passando por um tratamento com estatinas.
[0022] O termo "nível reduzido" significa um nível abaixo de um determinado nível limite. O termo "nível aumentado" significa um nível acima de um determinado nível limite.
[0023] Um fluido corporal pode ser selecionado do grupo que compreende sangue, soro, plasma, urina, líquido cerebroespinhal (CSF) e saliva.
[0024] O termo "determinação do nível de selenoproteína P" signi- fica que geralmente a imunorreatividade para uma região dentro das moléculas mencionadas anteriormente é determinada. Isso significa que não é necessário que um certo fragmento seja medido seletiva- mente. Entende-se que um aglutinante que é utilizado para a determi- nação do nível de selenoproteína P e/ou seus fragmentos se liga a qualquer fragmento que compreende a região de ligação do referido aglutinante. O referido aglutinante pode ser um anticorpo ou fragmento de anticorpo ou um scaffold não IgG.
[0025] Em uma modalidade específica, o nível de Selenoproteína P é medido com um imunoensaio e o referido aglutinante é um anti- corpo ou um fragmento de anticorpo que se liga à Selenoproteína P e/ou seus fragmentos.
[0026] Uma variedade de imunoensaios é conhecida e pode ser utilizada para os ensaios e métodos da presente invenção, incluindo: radioimunoensaios ("RIA"), imunoensaios homogêneos multiplicados por enzimas ("EMIT"), ensaios imunossorventes ligados a enzima ("ELISA") , imunoensaio de reativação de apoenzima ("ARIS"), imuno- ensaios de quimioluminescência e fluorescência, arranjos de glóbulos baseadas em Luminex, ensaios de microarranjos de proteínas e for- matos de testes rápidos, tais como, por exemplo, tiras de prova imu- nocromatográficas ("imunoensaios de vara") e ensaios de imunocro- matografia.
[0027] Em uma modalidade da invenção, um tal ensaio é um imu- noensaio em sanduíche que utiliza qualquer tipo de tecnologia de de- tecção, incluindo, mas não restrito ao marcador enzimático, marcador quimioluminescente, marcador eletroquimiluminescente, preferivel- mente um ensaio totalmente automatizado. Em uma modalidade da invenção, um tal ensaio é um ensaio em sanduíche marcado com en- zima. Exemplos de ensaios automatizados ou totalmente automatiza- dos compreendem ensaios que podem ser utilizados para um dos se- guintes sistemas: Roche Elecsys®, Abbott Architect®, Siemens Cen- tauer®, Brahms Kryptor®, Biomerieux Vidas®, Alere Triage®.
[0028] Em uma modalidade da invenção, pode ser um assim cha- mado teste no POC (ponto de atendimento) que é uma tecnologia de teste que permite executar o teste em menos de 1 hora perto do paci- ente sem a necessidade de um sistema de ensaio totalmente automa- tizado. Um exemplo para essa tecnologia é a tecnologia de teste imu- nocromatográfico.
[0029] Em uma modalidade da invenção, pelo menos um dos refe- ridos dois aglutinantes é marcado para ser detectado.
[0030] Em uma modalidade preferida, dito marcador é selecionado do grupo que compreende marcador quimioluminescente, marcador enzimático, marcador de fluorescência, marcador de radioiodo.
[0031] Os ensaios podem ser ensaios homogêneos ou heterogê- neos, ensaios competitivos e não competitivos. Em uma modalidade, o ensaio está na forma de um ensaio em sanduíche, que é um imunoen- saio não competitivo, em que a molécula a ser detectada e/ou quantifi- cada está ligada a um primeiro anticorpo e a um segundo anticorpo. O primeiro anticorpo pode estar ligado a uma fase sólida, por exemplo, um glóbulo, uma superfície de uma cavidade ou outro recipiente, um chip ou uma tira, e o segundo anticorpo é um anticorpo que está mar- cado, por exemplo, com um corante, com um radioisótopo ou uma fra- ção reativa ou cataliticamente ativa. A quantidade de anticorpo marca- do ligado ao analito é então medida por um método apropriado. A composição geral e os procedimentos envolvidos nos "ensaios em sanduíche" são bem estabelecidos e conhecidos pela pessoa versada (The Immunoassay Handbook, Ed. David Wild, Elsevier LTD, Oxford; 3rd ed. (May 2005), ISBN-13: 978-0080445267; Hultschig C et al., Curr Opin Chem Biol. 2006 Feb;10(1):4-10. PMID: 16376134).
[0032] Em outra modalidade, o ensaio compreende duas molécu- las de captura, preferivelmente anticorpos que estão presentes como dispersões em uma mistura de reação líquida, em que um primeiro componente de marcação é anexado à primeira molécula de captura, em que dito primeiro componente de marcação faz parte de um siste- ma de marcação com base na supressão ou amplificação de fluores- cência ou quimioluminescência, e um segundo componente de marca- ção do referido sistema de marcação é anexado à segunda molécula de captura, de modo que após a ligação de ambas as moléculas de captura ao analito é gerado um sinal mensurável que leva em conta a detecção dos complexos em sanduíche formadas na solução que compreende a amostra.
[0033] Em outra modalidade, dito sistema de marcação compre- ende criptatos de terras raras ou quelatos de terras raras em combina-
ção com corante de fluorescência ou corante de quimioluminescência, em particular um corante do tipo cianina.
[0034] No contexto da presente invenção, os ensaios baseados em fluorescência compreendem o uso de corantes, que podem, por exemplo, ser selecionados a partir do grupo que compreende FAM (5- ou 6-carboxifluoresceína), VIC, NED, Fluoresceína, Fluoresceinotioci- anato (FITC), IRD-700/800, corantes de cianina, tais como CY3, CY5, CY3.5, CY5.5, Cy7, Xanthen, 6-carbóxi-2',4',7',4,7- hexaclorofluoresceína (HEX), TET, 6-carbóxi-4',5'-dicloro-2',7’- dimetodifluoresceína (JOE), N,N,N’,N’-tetrametil-6-carboxirodamina (TAMRA), 6-carbóxi-X-rodamina (ROX), 5-carboxirrodamina-6G (R6G5), 6-carboxirrodamina-6G (RG6), Rhodamine, Rhodamine Green, Rhodamine Red, Rhodamine 110, corantes BODIPY, tais como BODIPY TMR, Oregon Green, Coumarines tais como Umbelliferone, Benzimidas, tais como Hoechst 33258; Fenantridinas, tais como Texas Red, Yakima Yellow, Alexa Fluor, PET, Brometo de etídio, corantes de Acridínio, corantes de Carbazol, corantes de Fenoxazina, corantes de Porfirina, corantes de Polimetina, e similares.
[0035] No contexto da presente invenção, os ensaios baseados em quimioluminescência compreendem o uso de corantes, com base nos princípios físicos descritos para materiais quimioluminescentes em (Kirk-Othmer, Encyclopedia of chemical technology, 4th ed., executive editor, J. I. Kroschwitz; editor, M. Howe-Grant, John Wiley & Sons, 1993, vol.15, p. 518-562, incorporated herein by reference, including citations on pages 551-562). O marcador quimioluminescente pode ser um marcador de éster de acridínio, marcadores de esteróides envol- vendo marcadores de isoluminol e similares. Os corantes quimiolumi- nescentes preferidos são os ésteres de acridinio.
[0036] Os marcadores enzimáticos podem ser lactato desidroge- nase (LDH), creatina cinase (CPK), fosfatase alcalina, aspartato ami-
notransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase ácida, glicose-6-fosfato desidrogenase e assim por diante.
[0037] Em uma modalidade dos ensaios para determinar a sele- noproteína P e/ou seus fragmentos em uma amostra de acordo com a presente invenção, a sensibilidade do ensaio é de < 0,100 mg/L, prefe- rivelmente < 0,05 mg/L e mais preferivelmente < 0,01 mg/L.
[0038] De acordo com a invenção, o aglutinante de diagnóstico para a selenoproteína P e/ou seus fragmentos é selecionado do grupo que consiste em anticorpos, por exemplo, IgG, uma imunoglobulina de comprimento total típica ou fragmentos de anticorpos contendo pelo menos o domínio variável F de cadeia pesada e/ou leve, como, por exemplo, anticorpos quimicamente acoplados (ligação a fragmento de antígeno) incluindo, mas não limitado a estes, fragmentos Fab incluin- do minicorpos Fab, anticorpo Fab de cadeia única, anticorpo Fab mo- novalente com marcas de epítopo, por exemplo, Fab-V5Sx2; Fab biva- lente (minianticorpo) dimerizado com o domínio CH3; Fab bivalente ou Fab multivalente, por exemplo, formado por meio de multimerização com a ajuda de um domínio heterólogo, por exemplo, por meio de di- merização de domínios dHLX, por exemplo, Fab-dHLX-FSx2; Frag- mentos F(ab’)2, fragmentos scFv, fragmentos scFv multivalentes e/ou multiespecíficos multimerizados, diacorpos bivalentes e/ou biespecífi- cos, BITE® (acionador de células T biespecífico), anticorpos trifuncio- nais, anticorpos polivalentes, por exemplo, de uma classe diferente de G; anticorpos de domínio único, por exemplo, nanocorpos derivados de imunoglobulinas de camelídeo ou peixes.
[0039] Em uma modalidade específica, o nível de Selenoproteína P e/ou seus fragmentos é medido com um ensaio utilizando aglutinan- tes selecionados do grupo que compreende um anticorpo, um frag- mento de anticorpo, aptâmeros, scaffold não Ig conforme descrito com mais detalhes abaixo que se liga à Selenoproteína P e/ou seus frag-
mentos.
[0040] Conforme mencionado nesta invenção, um "ensaio" ou "en- saio de diagnóstico" pode ser de qualquer tipo aplicado no campo do diagnóstico. Tal ensaio pode ser baseado na ligação de um analito a ser detectado em uma ou mais sondas de captura com uma certa afi- nidade. Relativamente à interação entre moléculas de captura e molé- culas alvo ou moléculas de interesse, a constante de afinidade é maior do que 107 M-1, preferível 108 M-1, mais preferível maior do que 109 M-1, o mais preferível maior do que 1010 M-1. A afinidade de ligação pode ser determinada utilizando o método Biacore, oferecido como análise de serviço, por exemplo, em Biaffin, Kassel, Germany (http://www.biaffin.com/de/).
[0041] No contexto da presente invenção, "moléculas aglutinantes" são moléculas que podem ser utilizadas para ligar moléculas alvo ou moléculas de interesse, isto é, analitos (isto é, no contexto da presente invenção Selenoproteína P e seus fragmentos), a partir de uma amos- tra. As moléculas aglutinantes devem, portanto, ser modeladas ade- quadamente, tanto espacialmente quanto em termos de características de superfície, tal como carga superficial, hidrofobicidade, hidrofilicida- de, presença ou ausência de doadores e/ou aceitantes de Lewis, para ligar especificamente as moléculas alvo ou moléculas de interesse. Por meio disso, a ligação pode, por exemplo, ser mediada por intera- ções iônicas, van-der-Waals, pi-pi, sigma-pi, hidrofóbicas ou de ligação de hidrogênio ou uma combinação de duas ou mais das interações mencionadas entre as moléculas de captura e as moléculas alvo ou moléculas de interesse. No contexto da presente invenção, as molécu- las aglutinantes podem, por exemplo, ser selecionadas do grupo que compreende uma molécula de ácido nucleico, uma molécula de car- boidrato, uma molécula de PNA, uma proteína, um anticorpo, um pep- tídeo ou uma glicoproteína. Preferivelmente, as moléculas aglutinantes são anticorpos, incluindo seus fragmentos com afinidade suficiente pa- ra um alvo ou molécula de interesse, e incluindo anticorpos recombi- nantes ou fragmentos de anticorpos recombinantes, assim como deri- vados química e/ou bioquimicamente modificados dos referidos anti- corpos ou fragmentos derivados da cadeia variante com um compri- mento de pelo menos 12 aminoácidos.
[0042] Além dos anticorpos, outros scaffolds de biopolímero são bem conhecidos na técnica de formar um complexo de uma molécula alvo e foram utilizados para a geração de biopolímeros específicos al- tamente direcionados. Exemplos são aptâmeros, spiegelmers, anticali- nas e conotoxinas. Os scaffolds não Ig podem ser scaffolds de proteí- na e podem ser utilizados como imitadores de anticorpos, pois são ca- pazes de se ligar a ligantes ou antígenos. Os scaffolds não Ig podem ser selecionados do grupo que compreende os scaffolds não Ig à base de tetranectina (por exemplo, descritos na US 2010/0028995), os scaf- folds de fibronectina (por exemplo, descritos na EP 1266 025; os scaf- folds à base de lipocalina (por exemplo, descritos na WO 2011/154420); scaffolds de ubiquitina (por exemplo, descritos na WO 2011/073214), scaffolds de transferência (por exemplo, descritos na US 2004/0023334), scaffolds de proteína A (por exemplo, descritos na EP 2231860), scaffolds baseados na repetição de anquirina (por exemplo, descritos na WO 2010/060748), microproteínas de preferên- cia microproteínas que formam um scaffolds do nó de cistina (por exemplo, descritos na EP 2314308), scaffolds baseados no domínio Fyn SH3 (por exemplo, descritos na WO 2011/023685), scaffolds ba- seados no domínio EGFR-A (por exemplo, descritos na WO 2005/040229) e scaffolds baseados no domínio Kunitz (por exemplo, descritos na EP 1941867).
[0043] Em uma modalidade da invenção pelo menos um de ditos dois aglutinantes está ligado a uma fase sólida como partículas mag-
néticas e superfícies de poliestireno.
[0044] Alternativamente, o nível de qualquer um dos analitos aci- ma pode ser determinado por outros métodos analíticos, por exemplo, espectroscopia de massa.
[0045] Em uma modalidade específica do método de acordo com a invenção, dito indivíduo nunca teve um evento cardiovascular e nunca teve nenhuma doença cardiovascular. Em outra modalidade específica do método de acordo com a invenção, dito indivíduo possui placa caro- tídea, mas não apresenta sintomas de doença da artéria carótida. Um método estabelecido para detectar a presença de uma doença ateros- clerótica e monitorar sua regressão, parada ou progressão é a medi- ção da espessura médio-íntima (IMT) (de Groot et al. 2008. Nature Reviews Cardiology 5, 280-288). Esta é uma medida da espessura da túnica íntima e da túnica média, as duas camadas mais internas da parede de uma artéria. A medição geralmente é feita por ultra-som ex- terno e ocasionalmente por cateteres de ultra-som invasivos internos. A FDA aprovou a IMT como marcador substituto da doença ateroscle- rótica para aplicação em experiências clínicas. A extensão da IMT tem sido associada ao resultado cardiovascular e sua alteração ao longo do tempo (estatisticamente significativo da IMT por ano) com eficácia dos fármacos (de Groot et al. 2008. Nature Reviews Cardiology 5; He- dblad et al. 2001. Circulation 103:1721-1726).
[0046] Em outra modalidade específica da invenção, no momento em que a amostra de fluido corporal é retirada do referido indivíduo, dito indivíduo não possui predisposição para doenças cardiovascula- res, por exemplo, sem pré-diabetes, glicemia de jejum comprometida ou diabetes melito.
[0047] Dito evento cardiovascular ou doença cardiovascular pode ser selecionado do grupo que compreende insuficiência cardíaca, ate- rosclerose, hipertensão, cardiomiopatia, infarto do miocárdio e aciden-
te vascular cerebral. O referido evento cardiovascular ou doença car- diovascular pode ser selecionado do grupo que compreende infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca aguda, acidente vascular cerebral e a referida mortalidade cardiovascular é selecionada de morte cardiovas- cular relacionada ao infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou insuficiência cardíaca aguda.
[0048] Em uma modalidade, dito evento cardiovascular ou doença cardiovascular pode ser selecionado do grupo que compreende insufi- ciência cardíaca, aterosclerose, hipertensão, cardiomiopatia e infarto do miocárdio. O referido evento cardiovascular ou doença cardiovas- cular pode ser selecionado do grupo que compreende infarto do mio- cárdio, insuficiência cardíaca aguda, e a referida mortalidade cardio- vascular é selecionada de morte cardiovascular relacionada ao infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca aguda.
[0049] Em uma modalidade, dito evento cardiovascular ou doença cardiovascular pode ser selecionado do grupo que compreende insufi- ciência cardíaca, aterosclerose, hipertensão, cardiomiopatia e infarto do miocárdio, mas o referido evento cardiovascular ou doença cardio- vascular não é acidente vascular cerebral. Dito evento cardiovascular ou doença cardiovascular pode ser selecionado do grupo que compre- ende infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca aguda, mas dito even- to cardiovascular ou doença cardiovascular não é acidente vascular cerebral e dita mortalidade cardiovascular é selecionada da morte car- diovascular relacionada ao infarto do miocárdio ou insuficiência cardí- aca aguda, mas dita mortalidade cardiovascular não está relacionada ao acidente vascular cerebral.
[0050] Em uma modalidade do método de acordo com a invenção, dito método é utilizado para prevenção de um primeiro evento cardio- vascular ou prevenção de uma doença cardiovascular.
[0051] Em uma modalidade do método de acordo com a invenção,
dito método é utilizado para a prevenção de um primeiro evento cardi- ovascular, que não é acidente vascular cerebral, ou prevenção de uma doença cardiovascular, que não é acidente vascular cerebral.
[0052] Em uma modalidade específica da invenção, o referido pri- meiro evento cardiovascular é um evento cardiovascular agudo seleci- onado do grupo que compreende infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca aguda, acidente vascular cerebral, revascularização corona- riana e morte cardiovascular relacionada ao infarto do miocárdio, aci- dente vascular cerebral ou insuficiência cardíaca aguda.
[0053] Em uma modalidade específica da invenção, o referido pri- meiro evento cardiovascular é um evento cardiovascular agudo seleci- onado do grupo que compreende infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca aguda, revascularização coronariana e morte cardiovascular relacionada ao infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca aguda.
[0054] Em uma modalidade específica da invenção, o referido pri- meiro evento cardiovascular é um evento cardiovascular agudo seleci- onado do grupo que compreende infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca aguda, revascularização coronariana, mas não acidente vas- cular cerebral, e morte cardiovascular relacionada ao infarto do mio- cárdio ou insuficiência cardíaca aguda, mas não relacionado ao aci- dente vascular cerebral.
[0055] Em uma modalidade da invenção, dito indivíduo é um fu- mante atual ou um ex-fumante (que já fumou no passado, por exem- plo, várias semanas atrás ou vários meses atrás ou vários anos atrás). Um fumante é definido como um indivíduo que fuma, por exemplo, ci- garros regularmente (incluindo tabagismo ocasional como fumo social ou fumo de um dia).
[0056] O risco de um primeiro evento cardiovascular ou mortalida- de cardiovascular significa o risco de ocorrência de um evento devido a razões cardiovasculares ou o risco de morte por razões cardiovascu-
lares dentro de um determinado período de tempo. Em uma modalida- de específica, o referido período de tempo é dentro de 10 anos, ou dentro de 8 anos, ou dentro de 5 anos ou dentro de 2,5 anos.
[0057] O risco de um primeiro evento cardiovascular ou mortalida- de cardiovascular significa o risco de ocorrência de um evento devido a razões cardiovasculares ou o risco de morrer devido a razões cardi- ovasculares dentro de um certo período de tempo, mas em que o pri- meiro evento cardiovascular ou mortalidade cardiovascular não é um acidente vascular cerebral ou está relacionado ao acidente vascular cerebral. Em uma modalidade específica, dito período de tempo é den- tro de 10 anos, ou dentro de 8 anos, ou dentro de 5 anos ou dentro de 2,5 anos.
[0058] A definição de diabetes é como se segue: histórico de diag- nóstico médico ou utilizando medicamentos antidiabéticos ou tendo glicemia total em jejum ≥ 6,1 mmol/l (observar que isto é = 7,0 mmol/l no plasma) no exame da linha de base.
[0059] A glicemia de jejum pré-diabetes ou prejudicada (IFG) é de- finida como glicose plasmática em jejum no sangue total entre ≥ 5,4 e < 6,1 mmol/l (que corresponde a 6,1 a 6,9 mmol/l no plasma).
[0060] Em uma modalidade específica do método de acordo com a invenção, o referido indivíduo é um indivíduo não diabético com glice- mia do sangue total em jejum de menos do que 5,4 mmol/l (o que cor- responde a < 6,1 mmol/l no plasma).
[0061] A definição de pressão arterial normotensa/elevada (HBP) é como se segue: A HBP é definida como BP sistólica ≥ 140 mmHg, BP diastólica ≥ 90 mmHg ou utilizando medicamentos anti-hipertensivos. Os indivíduos com pressão arterial normal são todos os outros indivíduos, isto é, in- divíduos com BP sistólica < 140 mmHg ou BP diastólica < 90 mmHg ou não utilizando medicamentos anti-hipertensivos.
[0062] Em outra modalidade, pelo menos um parâmetro clínico é adicionalmente determinado em que dito parâmetro clínico é selecio- nado do grupo que compreende: idade, presença de diabetes melito, tabagismo atual, pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, índice de massa corporal (BMI), tratamento com anti-hipertensivo, ín- dice de cintura e quadris, circunferência da cintura.
[0063] Em uma modalidade específica dos métodos da presente invenção, adicionalmente pelo menos um outro biomarcador é deter- minado no fluido corporal do referido indivíduo e correlacionado com o referido risco de obter um primeiro evento cardiovascular, em que dito biomarcador adicional é selecionado do grupo que compreende: pro- Neurotensina 1-117 (PNT 1-117), proteína C-reativa (PCR), peptídeo natriurético pró-cerebral 1-108 (proBNP 1-108), proBNP, BNP, peptí- deo natriurético pró-atrial 1-98 (proANP-fragmento N-terminal), pró- ANP e seus fragmentos de pelo menos 5 aminoácidos de comprimen- to, adrenomedulina, pró-adrenomedulina (proADM) e seus fragmentos de pelo menos 5 aminoácidos de comprimento, ST-2, GDF15, Galecti- na-3 , copeptina, hormônio de crescimento humano (hGH), glicemia de jejum ou plasma, triglicerídeos, colesterol HDL ou suas subfrações, colesterol LDL ou suas subfrações, insulina, cistatina C.
[0064] O assunto em questão da presente invenção também é um método para determinar o risco de obter um primeiro evento cardio- vascular ou morte cardiovascular, conforme definido em qualquer um dos parágrafos precedentes, em que dito método é executado para estratificar os referidos indivíduos em grupos de risco, conforme ainda definido abaixo. Nas modalidades específicas da invenção, os méto- dos são utilizados para estratificar os indivíduos em grupos de risco, por exemplo, aqueles com baixo risco, médio risco ou alto risco de ob- ter um primeiro evento cardiovascular ou morte cardiovascular. Baixo risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou morte cardiovas-
cular significa que o valor da selenoproteína P e/ou seus fragmentos não diminuiu substancialmente em comparação com um valor prede- terminado em indivíduos saudáveis que não obtiveram um primeiro evento cardiovascular ou morte cardiovascular. Existe um médio risco quando o nível de selenoproteína P e/ou seus fragmentos é elevado em comparação com um valor predeterminado em indivíduos saudá- veis que não obtiveram um primeiro evento cardiovascular ou morte cardiovascular e existe um alto risco quando o nível de selenoproteína P e/ou seus fragmentos diminuem significativamente na medição da linha de base e continuam a diminuir nas análises subsequentes.
[0065] Fragmentos de selenoproteína P podem ser selecionados do grupo que compreende a SEQ ID No. 3 a 15.
[0066] O limiar para determinar o risco de ocorrência de um pri- meiro evento cardiovascular ou morte cardiovascular pode ser a faixa normal mais baixa de uma população saudável, por exemplo, a medi- ana 5,5 mg/L, mais preferível 5,0 mg/L, ainda mais preferível 4,5 mg/L, o mais preferível 4,0 mg/L. Uma faixa limiar é útil entre 4,0 e 5,5 mg/L. Esses limites estão relacionados ao método de calibração mencionado nos exemplos.
[0067] Todos os limites e valores devem ser vistos em correlação com o teste e a calibração utilizados de acordo com os exemplos. Uma pessoa versada na técnica pode saber que o valor absoluto de um li- mite pode ser influenciado pela calibração utilizada. Isso significa que todos os valores e limites dados nesta invenção devem ser entendidos no contexto da calibração utilizada.
[0068] Os níveis limite podem ser determinados através da medi- ção de amostras de indivíduos que desenvolveram uma certa condição (por exemplo, um evento cardiovascular) e amostras de indivíduos que não desenvolveram a condição. Uma possibilidade de determinar um limiar é o cálculo das curvas características operacionais do receptor
(curvas ROC), traçando em gráfico o valor de uma variável versus sua frequência relativa na população "normal" (por exemplo, indivíduos que não desenvolveram a condição) e na população "doente" (por exem- plo, indivíduos que desenvolveram a condição). Uma distribuição dos níveis de marcador para indivíduos que desenvolvem ou não desen- volvem uma certa condição provavelmente irá se sobrepor.
Sob tais condições, um teste não distingue absolutamente “normal” de “doente” com 100% de precisão, e a área de sobreposição indica onde o teste não pode distinguir normal de “doente”. Um limiar é selecionado, aci- ma do qual (ou abaixo do qual, dependendo de como o marcador mu- da com a "doença") o teste é considerado anormal e abaixo do qual o teste é considerado normal.
A área sob a curva ROC é uma medida da probabilidade de que a medida percebida irá permitir a identificação correta de uma condição.
As curvas ROC podem ser utilizadas mesmo quando os resultados do teste não fornecem necessariamente um nú- mero preciso.
Contanto que se possa classificar os resultados, é pos- sível criar uma curva ROC.
Por exemplo, os resultados de um teste em amostras de "doenças" podem ser classificados de acordo com o grau (por exemplo, 1 = baixo, 2 = normal e 3 = alto). Essa classificação po- de ser correlacionada com os resultados na população "normal", e uma curva ROC criada.
Estes métodos são bem conhecidos na técni- ca (Hanley et al. 1982. Radiology 143: 29-36). De preferência, um limi- ar é selecionado para fornecer uma área sob a curva ROC maior do que cerca de 0,5, mais preferivelmente maior do que cerca de 0,7, ainda mais preferivelmente maior do que cerca de 0,8, ainda mais pre- ferivelmente maior do que cerca de 0,85 e o mais preferível maior do que cerca de 0,9. O termo "sobre" neste contexto refere-se a +/− 5% de uma determinada medição.
O eixo horizontal da curva ROC repre- senta (especificidade 1), que aumenta com a taxa de falsos positivos.
O eixo vertical da curva representa sensibilidade, que aumenta com a taxa de positivos verdadeiros. Assim, para um ponto de corte específi- co selecionado, o valor de (especificidade 1) pode ser determinado e uma sensibilidade correspondente pode ser obtida. A área sob a curva ROC é uma medida da probabilidade de que o nível medido do mar- cador irá permitir a identificação correta de uma doença ou condição. Assim, a área sob a curva ROC pode ser utilizada para determinar a eficácia do teste. A relação de probabilidades é uma medida do tama- nho de efeito, que descreve a força da associação ou não indepen- dência entre dois valores de dados binários (por exemplo, a relação da probabilidade de um evento que ocorre no grupo negativo de teste em relação às probabilidades de ocorrer no grupo positivo de teste).
[0069] Os níveis de limiar podem ser obtidos, por exemplo, a partir de uma análise de Kaplan-Meier, em que a ocorrência de uma doença ou a probabilidade de uma condição grave e/ou morte está correlacio- nada com, por exemplo, quartis dos respectivos marcadores na popu- lação. De acordo com esta análise, os indivíduos com níveis de mar- cador acima do percentil 75 possuem um risco significativamente au- mentado para contrair as doenças de acordo com a invenção. Este resultado é apoiado pela análise de regressão de Cox com ajuste para fatores de risco clássicos. O maior (ou menor quartil, dependendo de como um marcador muda com a "doença") em comparação com todos os outros indivíduos está altamente de modo significativo associado com o risco aumentado de contrair uma doença ou a probabilidade de uma condição grave e/ou morte de acordo com a invenção.
[0070] Outros valores de corte preferidos são, por exemplo, o 10 o, 5o ou 1o percentil de uma população de referência. Ao utilizar um per- centil mais elevado do que o 25o percentil, reduz-se o número de indi- víduos falsos positivos identificados, mas pode-se deixar de identificar indivíduos com risco moderado, embora ainda aumentado. Assim, po- de-se adaptar o valor de corte dependendo se é considerado mais apropriado identificar a maioria dos indivíduos em risco à custa de também identificar "falsos positivos", ou se é considerado mais apro- priado identificar principalmente os indivíduos em alto risco à custa de perder vários indivíduos com risco moderado.
[0071] A pessoa versada na técnica sabe como determinar esses níveis estatisticamente significativos.
[0072] O assunto em questão da presente invenção também é um método para determinar o risco de obter um primeiro evento cardio- vascular ou morte cardiovascular em qualquer um dos parágrafos pre- cedentes, em que dito método é executado mais de uma vez para mo- nitorar o risco de ocorrência de um primeiro evento cardiovascular ou morte cardiovascular. O referido monitoramento pode ser executado de modo a avaliar a resposta do referido indivíduo às medidas preven- tivas e/ou terapêuticas tomadas utilizando a medição da selenoproteí- na P e/ou seus fragmentos.
[0073] Em uma modalidade da invenção, a amostra é selecionada do grupo que compreende sangue total, plasma e soro.
[0074] Uma terapia preventiva ou intervenção é a suplementação com selênio. O selênio pode ser aplicado como selenito, selenato ou selenometionina (L-selenometionina).
[0075] A suplementação com selênio pode ser aplicada em combi- nação com vitaminas (por exemplo, vitamina E, vitamina C, vitamina A) e/ou nutrientes minerais (por exemplo, iodo, fluoreto, zinco) e/ou co- fatores (por exemplo, coenzima Q10).
[0076] O infarto do miocárdio (MI), comumente conhecido como ataque cardíaco, ocorre quando o fluxo sanguíneo diminui ou para em uma parte do coração, provocando danos ao músculo cardíaco. O sin- toma mais comum é dor no peito ou desconforto, que pode avançar para o ombro, braço, costas, pescoço ou mandíbula. O infarto do mio- cárdio pode ser dividido em infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI) ou infarto do miocárdio sem elevação do seg- mento ST (NSTEMI).
[0077] A insuficiência cardíaca (HF) é uma condição cardíaca que ocorre quando um problema com a estrutura ou função do coração prejudica sua capacidade de fornecer fluxo sanguíneo suficiente para atender às necessidades do corpo. Pode provocar uma grande varie- dade de sintomas, particularmente falta de ar (SOB) em repouso ou durante o exercício, sinais de retenção de líquidos tais como conges- tão pulmonar ou inchaço do tornozelo e evidência objetiva de uma anormalidade da estrutura ou função do coração em repouso. A insufi- ciência cardíaca aguda (AHF) é definida como um rápido início de si- nais e sintomas de insuficiência cardíaca, resultando na necessidade de terapia ou hospitalização urgente. A AHF pode apresentar-se como HF aguda outra vez (novo início de AHF em um paciente sem disfun- ção cardíaca prévia) ou descompensação aguda de HF crônica.
[0078] O Acidente Vascular Cerebral é definido como um déficit neurológico focal agudo resultante de uma doença cerebrovascular. Os dois principais tipos de acidente vascular cerebral são isquêmicos e hemorrágicos, sendo responsáveis por aproximadamente 85% e 15%, respectivamente. Como indicado acima, em algumas modalida- des específicas, os métodos aqui divulgados para avaliar um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco de mortali- dade cardiovascular não são aqueles em que o acidente vascular ce- rebral é o primeiro evento cardiovascular ou em que a mortalidade cardiovascular está relacionada ao acidente vascular cerebral.
[0079] A revascularização coronariana inclui intervenção coronária percutânea (PCI) e enxerto de ponte safena (CABG). A intervenção coronária percutânea (PCI) é um procedimento não cirúrgico utilizado para tratar o estreitamento (estenose) das artérias coronárias do cora- ção encontradas na doença arterial coronariana. Após acessar a cor-
rente sanguínea através da artéria femoral ou radial, o procedimento utiliza o cateterismo coronariano para visualizar os vasos sanguíneos na radiografia. Depois disso, um cardiologista intervencionista pode executar uma angioplastia coronária, utilizando um cateter de balão no qual um balão desinflado é avançado na artéria obstruída e inflado pa- ra aliviar o estreitamento; certos dispositivos, como stents, podem ser implantados para manter o vaso sanguíneo aberto. Vários outros pro- cedimentos também podem ser executados. A ponte safena, também conhecida como cirurgia de enxerto de ponte safena (CABG, pronun- ciado “cabbage”), e coloquialmente ponte safena ou cirurgia de ponte safena, é um procedimento cirúrgico para restaurar o fluxo sanguíneo normal de uma artéria coronária obstruída. Esta cirurgia é frequente- mente indicada quando as artérias coronárias apresentam uma obs- trução de 50% a 99%.
[0080] O assunto em questão da presente invenção é também a suplementação com selênio em indivíduos identificados como de alto risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou morte cardiovas- cular utilizando a medição da selenoproteína P e/ou seus fragmentos, em que dito indivíduo é um fumante atual ou ex-fumante.
[0081] O objeto da presente invenção é também a suplementação com selênio em indivíduos identificados como de alto risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou morte cardiovascular utilizando a medição da selenoproteína P e/ou seus fragmentos, em que o aciden- te vascular cerebral não é o primeiro evento cardiovascular e em que a mortalidade cardiovascular não está relacionada com o acidente vas- cular cerebral.
[0082] O assunto em questão da presente invenção é o selênio para uso no tratamento de um indivíduo com risco de obter um primei- ro evento cardiovascular ou risco de mortalidade cardiovascular, em que o indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro even-
to cardiovascular ou risco de mortalidade cardiovascular.
[0083] O assunto em questão da presente invenção é o selênio para uso no tratamento de um indivíduo com risco de obter um primei- ro evento cardiovascular ou risco de mortalidade cardiovascular, em que o indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro even- to cardiovascular ou risco de mortalidade cardiovascular, em que o acidente vascular cerebral não é o primeiro evento cardiovascular e em que a mortalidade cardiovascular não está relacionada com o aci- dente vascular cerebral.
[0084] O assunto em questão da presente invenção é o selênio para uso no tratamento de um indivíduo com risco de obter um primei- ro evento cardiovascular ou risco de mortalidade cardiovascular, em que o indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro even- to cardiovascular ou risco de mortalidade cardiovascular como deter- minado de acordo com um método como descrito pela presente inven- ção.
[0085] O assunto em questão da presente invenção é o selênio para uso no tratamento de um indivíduo com risco de obter um primei- ro evento cardiovascular ou risco de mortalidade cardiovascular, em que o indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro even- to cardiovascular ou risco de mortalidade cardiovascular conforme de- terminado de acordo com um método descrito pela presente invenção, em que o acidente vascular cerebral não é o primeiro evento cardio- vascular e em que a mortalidade cardiovascular não está relacionada com o acidente vascular cerebral.
[0086] O objeto da presente invenção é o selênio para uso no tra- tamento de um indivíduo com risco de obter um primeiro evento cardi- ovascular ou risco de mortalidade cardiovascular, em que o indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro evento cardiovascu- lar ou risco de mortalidade cardiovascular conforme determinado de acordo com um método descrito pela presente invenção, em que o ní- vel determinado e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fra- gmentos estão abaixo de um limite e em que o referido limite está en- tre 4,0 e 5,5 mg/L.
[0087] O assunto em questão da presente invenção é o selênio para uso no tratamento de um indivíduo com risco de obter um primei- ro evento cardiovascular ou risco de mortalidade cardiovascular, em que o indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro even- to cardiovascular ou risco de mortalidade cardiovascular conforme de- terminado de acordo com um método descrito pela presente invenção, em que o nível determinado e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos estão abaixo de um limiar e em que dito limiar está entre 4,0 e 5,5 mg/L, em que o acidente vascular cerebral não é o primeiro evento cardiovascular e em que a mortalidade cardiovascular não está relacionada com o acidente vascular cerebral.
[0088] O assunto em questão da presente invenção é o selênio para uso no tratamento de um indivíduo com risco de obter um primei- ro evento cardiovascular ou risco de mortalidade cardiovascular, em que o indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro even- to cardiovascular ou risco de mortalidade cardiovascular de acordo com a qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, em que o referido indivíduo é um fumante.
[0089] O assunto em questão da presente invenção é um kit que compreende uma caixa de cigarros ou consumíveis nicotínicos e um comprimido compreendendo selênio.
[0090] O assunto em questão da presente invenção é um método de tratamento de um indivíduo com risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou risco de mortalidade cardiovascular, em que o selê- nio é administrado ao referido indivíduo em uma quantidade farmaceu- ticamente aceitável quando o indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro evento cardiovascular ou risco de mortalidade cardi- ovascular.
[0091] O assunto em questão da presente invenção é um método de tratamento de um indivíduo com risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou risco de mortalidade cardiovascular, em que o selê- nio é administrado ao referido indivíduo em uma quantidade farmaceu- ticamente aceitável quando o indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular, em que o acidente vascular cerebral não é o primeiro evento cardiovascular e em que a mortalidade cardiovascular não está relacionada com o acidente vascular cerebral.
[0092] O assunto em questão da presente invenção é um método de tratamento de um indivíduo com risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou risco de mortalidade cardiovascular, em que o selê- nio é administrado ao dito indivíduo em uma quantidade farmaceuti- camente aceitável, dito indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardio- vascular, conforme determinado de acordo com a presente invenção.
[0093] O assunto em questão da presente invenção é um método de tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular, em que o selênio é administrado ao referido indivíduo em uma quantidade farmaceuticamente aceitável, dito indivíduo possui um risco aumenta- do de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortali- dade cardiovascular conforme determinado de acordo com a presente invenção, em que o acidente vascular cerebral não é o primeiro evento cardiovascular e em que a mortalidade cardiovascular não está relaci- onada com o acidente vascular cerebral.
[0094] O assunto em questão da presente invenção é um método de tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular de acordo com a modalidade mencionada acima, em que o nível determi- nado e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos es- tão abaixo de um limiar e em que dito limiar está entre 4,0 e 5,5 mg/L.
[0095] O assunto em questão da presente invenção é um método de tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular de acordo com a modalidade mencionada acima, em que o nível determi- nado e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos es- tão abaixo de um limiar e em que dito limiar está entre 4,0 e 5,5 mg/L, em que o acidente vascular cerebral não é o primeiro evento cardio- vascular e em que a mortalidade cardiovascular não está relacionada com o acidente vascular cerebral.
[0096] O assunto em questão da presente invenção é um método de tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas anterior- mente, em que o referido indivíduo é fumante.
[0097] O assunto em questão da presente invenção é um método de tratamento de um sujeito tendo um risco de obter um primeiro even- to cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas anteriormente, em que o referido indivíduo é um fumante, em que o acidente vascular ce- rebral não é o primeiro evento cardiovascular e em que a mortalidade cardiovascular não está relacionada com o acidente vascular cerebral.
[0098] O assunto em questão da presente invenção é um kit que compreende consumíveis nicotínicos e uma composição sólida com- preendendo selênio. Os consumíveis nicotínicos são consumíveis que contêm tabaco, por exemplo, cigarros ou charutos contendo tabaco ou adesivos nicotinicos.
[0099] As formulações de dosagem sólida para selênio são, por exemplo, comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, sache, pó reconstituí- vel, inaladores de pó seco e mastigáveis.
[00100] O Kit pode ser um kit de partes, o que significa que os ma- teriais de consumo nicotínicos e a composição sólida compreendendo selênio podem ser entidades diferentes. É também possível, no entan- to, que uma composição sólida compreendendo selênio esteja com- preendida entre os consumíveis nicotínicos, por exemplo, um pó com- preendendo selênio que é misturado com o tabaco dos consumíveis nicotínicos.
[00101] O assunto em questão da presente invenção também é um método de monitoramento de um método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens abaixo de 15 a 23, em que um método pa- ra avaliar um risco de acordo com qualquer um dos itens abaixo de 1 a 14, em que o referido método é executado pelo menos duas vezes. Assim, o selênio é determinado na amostra de um indivíduo durante o período de administração da composição de selênio para verificar se deve continuar com a administração de selênio. Esta determinação para propósitos de monitoramento pode ser conduzida em diferentes momentos durante o tratamento, por exemplo, uma vez por dia ou uma vez por semana.
[00102] As modalidades da invenção são:
1. Um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento car- diovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascu- lar em um indivíduo, compreendendo a) determinar o nível e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos em uma amostra do referido indivíduo b) correlacionar o nível determinado e/ou a quantidade de selenoprote- ína P e/ou seus fragmentos com o risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovas-
cular no referido indivíduo.
2. Um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento car- diovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascu- lar em um indivíduo de acordo com o item 1, em que o risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascular é aumentado quando dito nível e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos em uma amos- tra do referido indivíduo está abaixo de um limite.
3. Um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento car- diovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascu- lar em um indivíduo de acordo com o item 1, em que o risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascular é aumentado quando esse nível e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos na referida amostra está abaixo de um limiar em que dito limiar está entre 4,0 e 5,5 mg/L.
4. Um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento car- diovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascu- lar em um indivíduo de acordo com os itens de 1 a 3, em que o risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco com re- lação à mortalidade cardiovascular é aumentado quando dito nível e/ou quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos na amostra estão abaixo de um limiar, em que dito limiar foi determinado pelo cál- culo das curvas características operacionais do receptor (curvas ROC), que traça em gráfico o valor de uma variável versus sua fre- quência relativa na população "normal" (por exemplo, indivíduos que não desenvolveram a condição) e população "doente" (por exemplo, indivíduos que desenvolveram a condição).
5. Um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento car- diovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascu-
lar em um indivíduo de acordo com os itens de 1 a 4, em que o risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco com re- lação à mortalidade cardiovascular é aumentado quando dito nível e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos na refe- rida amostra estão abaixo de um limiar, em que dito limiar é a faixa normal mais baixa de uma população saudável, por exemplo a media- na 5,5 mg/L, mais preferível 5,0 mg/L, ainda mais preferível 4,5 mg/L, o mais preferível 4,0 mg/L.
6. Um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento car- diovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascu- lar em um indivíduo de acordo com os itens de 1 a 5, em que dito indi- víduo nunca teve um evento cardiovascular e nunca teve nenhuma doença cardiovascular no momento da coleta de amostra.
7. Um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento car- diovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascu- lar em um indivíduo de acordo com os itens de 1 a 6, em que dito pri- meiro evento cardiovascular é selecionado de um grupo que compre- ende infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca aguda, acidente vas- cular cerebral, revascularização coronariana e dita mortalidade cardio- vascular é selecionada de morte cardiovascular relacionada ao infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou insuficiência cardíaca aguda.
8. Um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento car- diovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascu- lar em um indivíduo de acordo com os itens de 1 a 7, em que dito indi- víduo é um fumante atual ou ex-fumante.
9. Um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento car- diovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascu- lar em um indivíduo de acordo com os itens de 1 a 8, em que dito nível e/ou quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos foram de-
terminados por um imunoensaio utilizando pelo menos um aglutinante, que se liga à SEQ ID No. 2.
10. Um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento car- diovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascu- lar em um indivíduo de acordo com o item 9, em que o referido pelo menos um aglutinante é um anticorpo ou um fragmento deste.
11. Um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento car- diovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascu- lar em um indivíduo de acordo com os itens de 1 a 8, em que dito nível e/ou quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos foram de- terminados por espectroscopia de massa.
12. Um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento car- diovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascu- lar em um indivíduo de acordo com os itens de 1 a 11, em que dito in- divíduo não sofre de diabetes melito.
13. Um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento car- diovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascu- lar em um indivíduo de acordo com os itens de 1 a 12, em que dito ris- co de obter um primeiro evento cardiovascular incluindo a morte é ava- liado durante um período de tempo de 10 anos, preferível 8 anos, pre- ferível 5 anos, preferível 2,5 anos após a coleta da amostra do referido indivíduo.
14. Um método para avaliar um risco de obter um primeiro evento car- diovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascu- lar em um indivíduo de acordo com os itens de 1 a 13, em que a amos- tra é selecionada do grupo que compreende sangue total, plasma e soro.
15. Selênio para uso no tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular, em que dito indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco com relação à mortalidade cardiovascular.
16. Selênio para uso no tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular, em que dito indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro evento cardiovascular ou risco com relação à morta- lidade cardiovascular, conforme determinado de acordo com um méto- do dos itens de 1 a 14.
17. Selênio para uso no tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular, em que dito indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco com relação à mortalidade cardiovascular, conforme determinado de acordo com um método dos itens de 1 a 14, em que o nível determinado e/ou a quan- tidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos estão abaixo de um limite e em que o referido limite está entre 4,0 e 5,5 mg/L.
18. Selênio para uso no tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular, em que dito indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco com relação à mortalidade cardiovascular de acordo com qualquer um dos itens de 15 a 17, em que dito indivíduo é um fumante atual ou ex-fumante.
19. Um kit compreendendo consumíveis nicotínicos e uma composição sólida que compreende selênio.
20. Um método de tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardio- vascular, em que o selênio é administrado ao dito indivíduo em uma quantidade farmaceuticamente aceitável em que dito indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco com relação à mortalidade cardiovascular.
21. Um método de tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardio- vascular, em que o selênio é administrado ao dito indivíduo em uma quantidade farmaceuticamente aceitável em que o referido indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro evento cardiovascu- lar ou um risco com relação à mortalidade cardiovascular como deter- minado de acordo com o método dos itens de 1 a 14.
22. Um método de tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco com relação à mortali- dade cardiovascular de acordo com o item 21, em que o nível determi- nado e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos es- tão abaixo de um limiar e em que dito limiar está entre 4,0 e 5,5 mg/L.
23. Um método de tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco com relação à mortali- dade cardiovascular de acordo com qualquer um dos itens de 20 a 22, em que o indivíduo é um fumante atual ou um ex-fumante.
24. Um método de monitoramento de um método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens de 15 a 23, em que um método pa- ra avaliar um risco de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 14 é executado pelo menos duas vezes.
25. Um método de tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco com relação à mortali- dade cardiovascular de acordo com qualquer um dos itens de 15 a 24, em que o selênio administrado é selecionado do grupo que compreen- de selenito, selenato ou selenometionina (L-selenometionina).
26. Nas modalidades específicas dos itens de 1 a 25 acima, o primeiro evento cardiovascular não é acidente vascular cerebral e/ou a mortali- dade cardiovascular não está relacionada com o acidente vascular ce- rebral.
Exemplo 1: Descrição do ensaio
[00103] O Selenotest ELISA (Hybsier et al. 2017. Redox Biology 11: 403-414; Hybsier et al. 2015. Perspectives in Science 3: 23-24), um ensaio imunossorvente ligado a enzima cromogênico, para a determi- nação quantitativa da selenoproteína P humana em amostras de soro, foi utilizado. O Selenotest ELISA é um imunoensaio enzimático em sanduíche no formato de placa de 96 cavidades e utiliza dois anticor- pos monoclonais específicos da selenoproteína P diferentes para as etapas de captura e detecção do antígeno. As concentrações de sele- noproteína P dos calibradores e controles foram determinadas por medições contra diluições em série do material de referência padrão NIST SRM 1950. Os anticorpos monoclonais (Ab) foram gerados atra- vés da imunização de camundongos com uma emulsão de Seloproteí- na P recombinante purificada. O Ab5 monoclonal específico foi imobili- zado como captura-Ab e o mAb2 específico foi utilizado como detec- ção-Ab. O limite inferior de quantificação (LLOQ) foi determinado em uma concentração de Selenoproteína P de 11,6 μg/L, e o limite superi- or de quantificação (ULOQ) em 538,4 μg/L, definindo assim a faixa de trabalho nas concentrações de Selenoproteína P entre 11,6 e 538,4 μg/L. A interseção em 20% CV define o limite de detecção (LOD) e foi alcançada com uma concentração de Selenoproteína P de 6,7 μg/L, isto é, ao redor de 500 vezes abaixo das concentrações séricas mé- dias de SePP de indivíduos bem supridos. Os sinais foram lineares na diluição dentro da faixa de trabalho do ensaio, e a SePP permaneceu estável no soro durante 24 horas na temperatura ambiente. Para mais detalhes do ensaio ver Hybsier et al. 2017. Redox Biology 11: 403-414. Exemplo 2: Estudo de MPP Descrição do estudo
[00104] O Projeto Preventivo Malmö de base populacional (MPP) é um estudo prospectivo sueco de base populacional de centro único.
Entre 1974 e 1992, um total de 33.346 homens e mulheres de origem étnica homogênea da área da cidade de Malmö foi recrutado e exami- nado quanto aos fatores de risco tradicionais de mortalidade por todas as causas e doenças cardiovasculares (CVD). Uma descrição detalha- da dos procedimentos de linha de base pode ser encontrada em outro lugar (Fedorowski et al. 2010. Eur Heart J 31: 85–91; Berglund et al.
1996. J Intern Med 239: 489–97). Nos anos de 2002 a 2006, todos os sobreviventes da coorte original do MPP foram convidados para um reexame. Destes, 18.240 participantes (n = 6.682 mulheres) responde- ram ao convite e foram reexaminados, incluindo amostragem de san- gue e armazenamento imediato a -80 °C de alíquotas de plasma de EDTA. O reexame em 2002 a 2006 representa o momento da linha de base no estudo atual.
[00105] Os 5060 de 18240 indivíduos testados para a selenoproteí- na P é uma amostra aleatória (idade média de 69 anos). 4366 indiví- duos estavam livres de CVD prévia (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e revascularizações coronárias). O tempo médio de acompanhamento dos pacientes foi de 9,3 anos, com óbitos (n = 1111), óbitos por CVD (n = 351) e primeiro evento de CVD (n = 745). Estatísticas
[00106] Os valores são expressos como média e desvio padrão, medianas e faixas interquartis (IQR), ou contagens e porcentagens, conforme apropriado. A regressão dos riscos proporcionais de Cox foi utilizada para analisar o efeito dos fatores de risco nos parâmetros de tempo para evento (mortalidade, morte por CVD e tempo até a primei- ra DCV) em análises uni e multivariáveis. As suposições de risco pro- porcional foram testadas para todas as variáveis. As concentrações de SePP foram transformadas em log. Para todas as variáveis contínuas, as relações de risco (HR) foram padronizadas para descrever a HR para uma alteração de uma IQR. Curvas de sobrevivência traçadas em gráfico pelo método de Kaplan-Meier utilizando quintis de SePP foram utilizadas para propósitos ilustrativos. Resultados As características da linha de base da coorte são mostradas na tabela
1. Variável n = 4366 Idade 69,4 (6,2) Gênero masculino 3008 (68,9%) Fumante atual 835 (19,1%) AHT 1476 (33,8%) HDL 1,4 (0,4) LDL 3,7 (1,0) BMI 27,1 (6,2) SBP 146,6 (20,3) Diabetes prevalente 466 (10,7%) Mortes 1111 (25,4%) Mortes por CVD 351 (8%) primeiro evento de CVD 745 (17,1%) SePP (mg/L) 5,5 [4,5-6,6]
[00107] Nos indivíduos da linha de base no quintil mais baixo da SePP apresentaram a maior taxa de tabagismo (27,5% de fumantes) versus 16,4 a 18% no quintil 2 a 5 da SePP (P < 0,001).
[00108] A baixa concentração plasmática de SePP (quintil mais bai- xo da população = deficiência de SePP) prediz forte e independente- mente a mortalidade cardiovascular e um primeiro evento cardiovascu- lar.
[00109] A análise ajustada multivariada (ajustada com relação à idade, sexo, tabagismo, BMI, pressão arterial sistólica, terapia anti- hipertensiva, HDL, LDL, diabetes) revelou que o quintil mais baixo de SePP está forte e independentemente associado com a mortalidade cardiovascular (Q1 vs. Q2-5: HR = 2,7 (2,3-3,1), p < 0,0001; HR contí- nua (padronizada) = 0,83 (0,75-0,95), p < 0,0001).
[00110] A análise ajustada multivariada (ajustada com relação à idade, sexo, tabagismo, BMI, pressão arterial sistólica, terapia anti- hipertensiva, HDL, LDL, diabetes) revelou que o quintil mais baixo de SePP está forte e independentemente associado a um primeiro evento cardiovascular (Q1 vs. Q2-5 : HR = 1,5 (1,4-1,7), p < 0,0001; HR con- tínua (padronizada) = 0,85 (0,79-0,92), p < 0,0001).
[00111] Fig. 1: A Figura 1 mostra o gráfico de Kaplan-Meier para o risco de mortalidade cardiovascular com concentrações de SePP.
[00112] Fig. 2: A Figura 2 mostra o gráfico de Kaplan-Meier para o risco de primeiro evento cardiovascular com concentrações de SePP.
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS SEQ ID NO. 1: Selenoproteína P incluindo a sequência de sinal (ami- noácido 1 a 381)
AUQISQQLIP TEASASURUK NQAKKUEUPS N SEQ ID NO. 2: Selenoproteína P secretada (aminoácido 20 a 381) ESQDQSSLCK QPPAWSIRDQ DPMLNSNGSV TVVALLQASU YL-
KNQAKKUEUP SN SEQ ID NO. 3: Selenoproteína P (aminoácido 20 a 346) ESQDQSSLCK QPPAWSIRDQ DPMLNSNGSV TVVALLQASU YL-
CKENLPSLCS UQGLRAEENI TESCQUR SEQ ID NO. 4: Selenoproteína P (aminoácido 20 a 298) ESQDQSSLCK QPPAWSIRDQ DPMLNSNGSV TVVALLQASU YL-
QDLQKKLCRK RCINQLLCKL PTDSELAPR SEQ ID NO. 5: Selenoproteína P (aminoácido 20 a 299) ESQDQSSLCK QPPAWSIRDQ DPMLNSNGSV TVVALLQASU YL-
QDLQKKLCRK RCINQLLCKL PTDSELAPRS SEQ ID NO. 6: Selenoproteína P (aminoácido 20 a 300) ESQDQSSLCK QPPAWSIRDQ DPMLNSNGSV TVVALLQASU YL-
QDLQKKLCRK RCINQLLCKL PTDSELAPRS U SEQ ID NO. 7: Selenoproteína P (aminoácido 20 a 301) ESQDQSSLCK QPPAWSIRDQ DPMLNSNGSV TVVALLQASU YL-
QDLQKKLCRK RCINQLLCKL PTDSELAPRS UC SEQ ID NO. 8: Selenoproteína P (aminoácido 20 a 302) ESQDQSSLCK QPPAWSIRDQ DPMLNSNGSV TVVALLQASU YL-
QDLQKKLCRK RCINQLLCKL PTDSELAPRS UCC SEQ ID NO. 9: Selenoproteína P (aminoácido 20 a 303) ESQDQSSLCK QPPAWSIRDQ DPMLNSNGSV TVVALLQASU YL-
SEQ ID NO. 10: Selenoproteína P (aminoácido 20 a 304) ESQDQSSLCK QPPAWSIRDQ DPMLNSNGSV TVVALLQASU YL-
QDLQKKLCRK RCINQLLCKL PTDSELAPRS UCCHC SEQ ID NO. 11: Selenoproteína P (aminoácido 20 a 305) ESQDQSSLCK QPPAWSIRDQ DPMLNSNGSV TVVALLQASU YL-
QDLQKKLCRK RCINQLLCKL PTDSELAPRS UCCHCR SEQ ID NO. 12: Selenoproteína P (aminoácido 20 a 306)
QDLQKKLCRK RCINQLLCKL PTDSELAPRS UCCHCRH SEQ ID NO. 13: Selenoproteína P (aminoácido 1 a 235)
PSPHYHHEHH HNHGHQHLGS SELSENQQPG APNAP SEQ ID NO. 14: Selenoproteína P (aminoácido 279 a 381) KRCINQLLCK LPTDSELAPR SUCCHCRHLI FEKTGSAITU QCKENL-
PSN SEQ ID NO. 15: Selenoproteína P (aminoácido 312 a 381) TGSAITUQCK ENLPSLCSUQ GLRAEENITE SCQURLPPAA UQIS-
Claims (25)
1. Método para avaliar um risco de obter um primeiro even- to cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardio- vascular em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender a) determinar o nível e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos em uma amostra do referido indivíduo b) correlacionar o nível determinado e/ou a quantidade de selenoprote- ína P e/ou seus fragmentos com o risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovas- cular em dito indivíduo.
2. Método para avaliar um risco de obter um primeiro even- to cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardio- vascular em um indivíduo de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o risco de obter um primeiro evento cardiovascu- lar ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascular é au- mentado quando o nível de quantidade determinado e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos em uma amostra do referi- do indivíduo estão abaixo de um limite.
3. Método para avaliar um risco de obter um primeiro even- to cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardio- vascular em um indivíduo de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o risco de obter um primeiro evento cardiovascu- lar ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascular é au- mentado quando dito nível e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos na referida amostra está abaixo de um limiar em que dito limiar está entre 4,0 e 5,5 mg/L.
4. Método para avaliar um risco de obter um primeiro even- to cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardio- vascular em um indivíduo de acordo com as reivindicações 1 a 3, ca- racterizado pelo fato de que o risco de obter um primeiro evento cardi-
ovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascular é aumentado quando dito nível e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos em dita amostra estão abaixo de um limiar, em que dito limiar foi determinado pelo cálculo das curvas características operacionais do receptor (curvas ROC), que traça em gráfico o valor de uma variável versus sua frequência relativa na população "normal" (por exemplo, indivíduos que não desenvolveram a condição) e popu- lação "doente" (por exemplo, indivíduos que desenvolveram a condi- ção).
5. Método para avaliar um risco de obter um primeiro even- to cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardio- vascular em um indivíduo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascular é aumentado quando dito nível e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos na referida amostra estão abaixo de um limiar, em que dito limiar é a faixa normal mais baixa de uma população saudável, por exemplo a mediana 5,5 mg/L, mais pre- ferível 5,0 mg/L, ainda mais preferível 4,5 mg/L, o mais preferível 4,0 mg/L.
6. Método para avaliar um risco de obter um primeiro even- to cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardio- vascular em um indivíduo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que dito indivíduo nunca teve um evento cardiovascular e nunca teve nenhuma doença cardiovascu- lar no momento da coleta de amostra.
7. Método para avaliar um risco de obter um primeiro even- to cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardio- vascular em um indivíduo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que dito primeiro evento cardio-
vascular é selecionado de um grupo que compreende infarto do mio- cárdio, insuficiência cardíaca aguda, acidente vascular cerebral, re- vascularização coronariana e dita mortalidade cardiovascular é seleci- onada de morte cardiovascular relacionada ao infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou insuficiência cardíaca aguda.
8. Método para avaliar um risco de obter um primeiro even- to cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardio- vascular em um indivíduo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que dito indivíduo é um fumante atual ou ex-fumante.
9. Método para avaliar um risco de obter um primeiro even- to cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardio- vascular em um indivíduo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que dito nível e/ou quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos foram determinados por um imunoensaio utilizando pelo menos um aglutinante, que se liga à SEQ ID No. 2.
10. Método para avaliar um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascular em um indivíduo de acordo com a reivindicação 9, ca- racterizado pelo fato de que o referido pelo menos um aglutinante é um anticorpo ou um fragmento deste.
11. Método para avaliar um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascular em um indivíduo de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que dito nível e/ou quan- tidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos foram determinados por espectroscopia de massa.
12. Método para avaliar um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascular em um indivíduo de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que dito indivíduo não sofre de diabetes melito.
13. Método para avaliar um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascular em um indivíduo de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que dito risco de obter um primeiro evento cardiovascular incluindo a morte é avaliado duran- te um período de tempo de 10 anos, preferível 8 anos, preferível 5 anos, preferível 2,5 anos após a coleta da amostra do referido indiví- duo.
14. Método para avaliar um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou avaliar o risco com relação à mortalidade cardiovascular em um indivíduo de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a amostra é seleci- onada do grupo que compreende sangue total, plasma e soro.
15. Selênio para uso no tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular, caracterizado pelo fato de que dito indiví- duo possui um risco aumentado de obter um primeiro evento cardio- vascular ou um risco com relação à mortalidade cardiovascular.
16. Selênio para uso no tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular, caracterizado pelo fato de que dito indiví- duo possui um risco aumentado de obter um primeiro evento cardio- vascular ou risco com relação à mortalidade cardiovascular, como de- finido no método das reivindicações 1 a 14.
17. Selênio para uso no tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular, caracterizado pelo fato de que dito indiví-
duo possui um risco aumentado de obter um primeiro evento cardio- vascular ou um risco com relação à mortalidade cardiovascular, con- forme determinado de acordo com um método das reivindicações 1 a 14, em que o nível determinado e/ou a quantidade de selenoproteína P e/ou seus fragmentos estão abaixo de um limite e em que o referido limite está entre 4,0 e 5,5 mg/L.
18. Selênio para uso no tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular, caracterizado pelo fato de que dito indiví- duo possui um risco aumentado de obter um primeiro evento cardio- vascular ou um risco com relação à mortalidade como definido em qualquer uma das reivindicações 15 a 17, em que dito indivíduo é um fumante atual ou ex-fumante.
19. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende consu- míveis nicotínicos e uma composição sólida compreendendo selênio.
20. Método de tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular, caracterizado pelo fato de que o selênio é administrado ao dito indivíduo em uma quantidade farmaceuticamente aceitável em que dito indivíduo possui um risco aumentado de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco com relação à mortalidade cardio- vascular.
21. Método de tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco de mortalidade cardiovascular, caracterizado pelo fato de que o selênio é administrado ao dito indivíduo em uma quantidade farmaceuticamente aceitável em que o referido indivíduo possui um risco aumentado de obter um pri- meiro evento cardiovascular ou um risco com relação à mortalidade cardiovascular como determinado de acordo com o método das reivin- dicações 1 a 14.
22. Método de tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco com relação à mortalidade cardiovascular de acordo com a reivindicação 21, caracte- rizado pelo fato de que o nível determinado e/ou a quantidade de sele- noproteína P e/ou seus fragmentos estão abaixo de um limiar e em que dito limiar está entre 4,0 e 5,5 mg/L.
23. Método de tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco com relação à mortalidade cardiovascular de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 20 a 22, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um fu- mante atual ou um ex-fumante.
24. Método de monitoramento de um método de tratamento como definido em qualquer uma das reivindicações 15 a 23, caracteri- zado pelo fato de que um método para avaliar um risco como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 é executado pelo menos duas vezes.
25. Método de tratamento de um indivíduo tendo um risco de obter um primeiro evento cardiovascular ou um risco com relação à mortalidade cardiovascular de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 15 a 24, caracterizado pelo fato de que o selênio administrado é selecionado do grupo que compreende selenito, selenato ou sele- nometionina (L-selenometionina).
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