BR112020003221A2 - novos compostos - Google Patents

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BR112020003221A2
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BR
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fluorine
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BR112020003221-2A
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Esther Porras De Francisco
Modesto Jesús Remuiñan-Blanco
Marilyne BOUROTTE
Benoit Deprez
Nicolas Willand
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Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited
BioVersys AG
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Abstract

A presente invenção refere-se aos compostos da Fórmula (I) e seu uso em terapia, por exemplo, no tratamento de infecções micobacterianas ou no tratamento de doenças causadas por micobactéria, tais como tuberculose (I).

Description

“NOVOS COMPOSTOS” CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se aos compostos, composições contendo-os e seu uso em terapia, por exemplo, no tratamento de infecções micobacterianas ou no tratamento de doenças causadas por infecção com uma micobactéria, tais como tuberculose (também conhecida como TB).
HISTÓRICO DA INVENÇÃO
[002] Quase dez milhões de pessoas são infectadas com tuberculose (TB) todo ano, causando 1,5 milhão de mortes cada ano, de acordo com um relatório publicado por The World Health Organisation em 2014. Apesar dos tratamentos disponíveis para a tuberculose, a incidência da doença ainda continua a crescer, devido à infecção por Mycobacterium tuberculosis, o agente bacteriano causador de TB, se tornando resistente a muitos dos tratamentos de primeira linha tais como isoniazida e rifampicina.
[003] A etionamida, um análogo estrutural de isoniazida, é frequentemente prescrito para o tratamento de TB resistente a múltiplos fármacos (MDR TB), que é tão eficiente quanto isoniazida. No entanto, uma desvantagem associada com o uso de etionamida é que a fim de obter uma concentração aceitável do fármaco no sangue, até 1 g/dia é exigido, o que é associado com graves efeitos colaterais incluindo neurotoxicidade e hepatotoxicidade fatal. Portanto, existe uma necessidade de reduzir a dose clínica e exposição à etionamida.
[004] Consequentemente, um objetivo da presente invenção é prover novos compostos que sejam provavelmente capazes de potencializar a atividade dos fármacos usados no tratamento de TB, em particular fármacos que são atriváveis por meio do caminho de EtA, tal como etionamida.
[005] A publicação PCT número WO 2014/096378 descreve compostos de piperidina e pirrolidínio em que o anel piperidina ou pirrolidina é substituído por vários grupos benzila, fenila ou heterocíclicos, por exemplo, um grupo piridina não substituído. Diz-se que tais compostos são úteis no tratamento de TB.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] Em um primeiro aspecto da presente invenção, é provido um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (I) em que n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; R1 é H ou F; e R2 é piridila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, bromo, ciano, metila opcionalmente substituídos por um ou mais flúor, e metóxi opcionalmente substituído por um ou mais flúor, ou R2 é pirazinila opcionalmente substituída na posição meta por um substituinte selecionado de flúor, cloro, bromo, ciano, metila opcionalmente substituídos por um ou mais flúor, e metóxi opcionalmente substituído por um ou mais flúor, ou R2 é pirazinila opcionalmente substituída na posição para por flúor ou cloro, em que quando R1 é H, R2 é substituído, e quando m é 0, R1 é H.
[007] Em um segundo aspecto da presente invenção, é provido um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso em terapia.
[008] Em um terceiro aspecto da presente invenção, é provido um composto da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou para o uso no tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria.
[009] Em um quarto aspecto da presente invenção, é provido um composto da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de tuberculose.
[010] Em um quinto aspecto da presente invenção, é provido um método para o tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[011] Em um sexto aspecto da presente invenção, é provido um método para o tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[012] Em um sétimo aspecto da presente invenção, é provido o uso de um composto da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou uma doença causada por infecção com uma micobactéria.
[013] Em um oitavo aspecto da presente invenção, é provida uma composição farmacêutica compreendendo (a) um composto da Fórmula (I) como descrito anteriormente ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[014] Em um nono aspecto da presente invenção, é provida uma combinação de (a) um composto da Fórmula (I) como descrito anteriormente ou farmaceuticamente aceitável; e (b) pelo menos um outro agente antimicobacteriano.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[015] Como descrito acima, um aspecto da invenção se refere a um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (I) em que n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; R1 é H ou F; e R2 é piridila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, bromo, ciano, metila opcionalmente substituídos por um ou mais flúor, e metóxi opcionalmente substituído por um ou mais flúor, ou R2 é pirazinila opcionalmente substituída na posição meta por um substituinte selecionado de flúor, cloro, bromo, ciano, metila opcionalmente substituídos por um ou mais flúor, e metóxi opcionalmente substituído por um ou mais flúor, ou R2 é pirazinila opcionalmente substituída na posição para por flúor ou cloro, em que quando R1 é H, R2 é substituído, e quando m é 0, R1 é H.
[016] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto da Fórmula (I), como definido acima.
[017] Em uma modalidade, n é 1.
[018] Em uma modalidade, m é 1.
[019] Em uma modalidade, R1 é H.
[020] Em uma modalidade, n é 1, m é 1 e R1 é H.
[021] Em uma modalidade, particularmente quando R1 é H, R2 é piridila substituída, que pode ser 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, em que os substituintes são como definidos na reivindicação 1.
[022] Em uma modalidade, quando R2 é piridila, ele é uma piridila substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, bromo, ciano, metila opcionalmente substituídos por um ou mais flúor, e metóxi opcionalmente substituído por um ou mais flúor.
[023] Em uma modalidade, quando R2 é piridila, ele é uma piridila substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, bromo, ciano, metila, trifluorometila e metóxi.
[024] Em uma modalidade, quando R2 é piridila, ele é uma piridila substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, metila opcionalmente substituída por um ou mais flúor e metóxi opcionalmente substituído por um ou mais flúor.
[025] Em uma modalidade, quando R2 é piridila, ele é uma piridila substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, metila, trifluorometila e metoxi.
[026] Em uma modalidade, quando R2 é 2-piridila ou 4-piridila, ele é substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente de cloro, flúor, bromo, ciano, metila opcionalmente substituída por um ou mais flúor, e metóxi opcionalmente substituído por um ou mais flúor.
[027] Em uma modalidade, quando R2 é 2-piridila, ele é substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente de cloro, flúor e trifluorometila.
[028] Em uma modalidade, quando R2 é 4-piridila, ele é substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, metila e trifluorometila.
[029] Em uma modalidade, quando R2 é 3-piridila, ele é substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente de cloro, flúor,
bromo, ciano, metila opcionalmente substituída por um ou mais flúor, e metóxi opcionalmente substituído por um ou mais flúor, em que quando o substituinte é trifluorometila ele é fixado à posição 5 do anel piridina, e quando o substituinte é metóxi, ele é fixado à posição 6 do anel piridina.
[030] Em uma modalidade, quando R2 é 3-piridila, ele é substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente de cloro, flúor, metóxi e trifluorometila, em que quando o substituinte é trifluorometila, ele é fixado à posição 5 do anel piridina, e quando o substituinte é metóxi, ele é fixado à posição 6 do anel piridina. Nesta modalidade, um substituinte metóxi também pode ser fixado à posição 5 do anel piridina.
[031] Em uma modalidade, quando R2 é pirazinila, ele é substituído por cloro na posição meta ou posição para, ou ele é substituído por trifluorometila na posição meta.
[032] Em uma modalidade, n é 1, m é 1 e R2 é piridila substituída por um ou dois substituintes, em que
[033] quando R2 é 2-piridila ou 4-piridila, os substituintes são independentemente selecionados de cloro, flúor, bromo, ciano, metila opcionalmente substituídos por um ou mais flúor, e metóxi opcionalmente substituído por um ou mais flúor; e
[034] quando R2 é 3-piridila, os substituintes são independentemente selecionados de cloro, flúor, bromo, ciano, metila opcionalmente substituída por um ou mais flúor, e metóxi opcionalmente substituído por um ou mais flúor, em que quando o substituinte é trifluorometila, ele é fixado à posição 5 do anel piridina, e quando o substituinte é metóxi, ele é fixado à posição 6 do anel piridina.
[035] Em uma modalidade, n é 1, m é 1 e R2 é piridila substituída por um ou dois substituintes, em que
[036] quando R2 é 2-piridila, os substituintes são independentemente selecionados de cloro, flúor e trifluorometila;
[037] quando R2 é 3-piridila, os substituintes são independentemente selecionados de cloro, flúor, metóxi e trifluorometila, em que quando o substituinte é trifluorometila, ele é fixado à posição 5 do anel piridina, e quando o substituinte é metóxi, ele é fixado à posição 6 do anel piridina; e
[038] quando R2 é 4-piridila, os substituintes são independentemente selecionados de flúor, cloro, metila e trifluorometila.
[039] Em uma modalidade, n é 1, m é 1 e R2 é 3-piridila substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de cloro, flúor, metóxi e trifluorometila, em que quando o substituinte é trifluorometila, ele é fixado à posição 5 do anel piridina, e quando o substituinte é metóxi, ele é fixado à posição 6 do anel piridina.
[040] Em uma modalidade, R2 é 3-piridila substituída por cloro, flúor ou trifluorometila, ou R2 é 4-piridila substituída por flúor ou trifluorometila.
[041] Em uma modalidade, n é 1, m é 1 e R2 é 3-piridila substituída por cloro ou flúor, ou R2 é 4-piridila substituída por flúor ou trifluorometila.
[042] Em uma modalidade, R2 é 4-piridila substituída por um substituinte que é trifluorometila.
[043] Em uma modalidade, R2 é piridila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, metila, trifluorometila, e metóxi, em que quando o substituinte é trifluorometila, ele é fixado na posição meta do anel piridina; ou R2 é pirazinila meta- substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro e trifluorometila; ou R2 é pirazinila para-substituída por flúor ou cloro.
[044] Em uma modalidade, n é 1, m é 1, R1 é H e R2 é piridila substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, metila, trifluorometila, e metóxi, em que quando o substituinte é trifluorometila, ele é fixado na posição meta do anel piridina; ou R2 é pirazinila meta-substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro e trifluorometila; ou R2 é pirazinila para-substituída por flúor ou cloro.
[045] Em uma modalidade, R2 é piridila substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, metila, trifluorometila, e metóxi, em que quando o substituinte é trifluorometila, ele é fixado na posição meta do anel piridina; ou R2 é pirazinila meta-substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro e trifluorometila; ou R2 é pirazinila para-substituída por flúor ou cloro.
[046] Em uma modalidade, n é 1, m é 1, R1 é H e R2 é piridila substituída por um substituinte selecionado de flúor, cloro, metila, trifluorometila, e metóxi, em que quando o substituinte é trifluorometila, ele é fixado na posição meta do anel piridina; ou R2 é pirazinila meta-substituída por um substituinte selecionado de flúor, cloro e trifluorometila; ou R2 é pirazinila para-substituída por flúor ou cloro.
[047] Em uma modalidade, n é 1, m é 1, R1 é H e R2 é 2-piridila substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro e trifluorometila; ou R2 é 3-piridila substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, metóxi e trifluorometila; ou R2 é 4-piridila substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, metila e trifluorometila; ou R2 é pirazinila meta-substituída por um substituinte selecionado de flúor, cloro e trifluorometila; ou R2 é pirazinila para-substituída por flúor ou cloro.
[048] Em uma modalidade, n é 1, m é 1, R1 é H e R2 é 4-piridila substituída por um substituinte que é trifluorometila.
[049] Em outra modalidade, R2 é 3-piridila substituída por um substituinte que é cloro.
[050] Em uma modalidade, n é 1 e m é 0. Conforme observado acima, quando m é 0, R1 é H. Nesta modalidade, R2 é preferivelmente piridila substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, bromo, ciano, metila opcionalmente substituídos por um ou mais flúor, e metóxi opcionalmente substituído por um ou mais de flúor. A piridila pode ser 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila. Nesta modalidade, R2 é preferivelmente 3-piridila ou 4-piridila substituída por um ou dois substituintes.
[051] Em uma modalidade, n é 1, m é 0 e R2 é piridila substituída, que pode ser 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, em que o substituinte é selecionado de cloro e trifluorometila. Nesta modalidade, R2 é preferivelmente 3-piridila ou 4-piridila substituída, particularmente 3-piridila.
[052] Em uma modalidade, n é 1, m é 0, R1 é H e R2 é piridila substituída, que pode ser 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, em que os substituintes são como definidos na reivindicação 1. Nesta modalidade, R2 é preferivelmente 3-piridila ou 4-piridila substituída. Em particular, quando m é 0, R2 é 3-piridila substituída por um substituinte que é cloro.
[053] Em uma modalidade, R1 é F. Nesta modalidade particular, em que R1 é F, R2 é piridila substituída por um substituinte selecionado de flúor, cloro e trifluorometila. Alternativamente, R2 pode ser pirazinila substituída por cloro. Em uma modalidade adicional, R2 é 3-piridila ou 4-piridila substituída por um substituinte, em que o substituinte é cloro, flúor ou trifluorometila. Em uma modalidade alternativa, R2 é piridila não substituída, em particular 2-piridila.
[054] Em uma modalidade, quando R1 é F, R2 é selecionado de piridila não substituída ou piridila substituída por um substituinte selecionado de flúor, cloro e trifluorometila.
[055] Em uma modalidade, quando R1 é F, R2 é selecionado de 2- piridila e 3-piridila não substituída; ou 2-piridila substituída por trifluorometila; ou 3-piridila substituída por flúor, cloro ou trifluorometila; ou 4-piridila substituída por flúor, cloro ou trifluorometila.
[056] Alternativamente, quando R1 é F, R2 é 3-piridila ou 4-piridila substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, bromo, ciano, metila opcionalmente substituídos por um ou mais flúor, ou metóxi opcionalmente substituído por um ou mais de flúor. Em uma modalidade particular, o substituinte é flúor ou cloro.
[057] Em uma modalidade, R2 é substituído por um substituinte selecionado de flúor, cloro, bromo, ciano, metila opcionalmente substituídos por um ou mais flúor, ou metóxi opcionalmente substituído por um ou mais de flúor.
[058] Em todas as modalidades descritas acima, é preferível que R2, quando substituído, é substituído na posição meta.
[059] Em uma modalidade, quando R2 é piridila, ele é substituído por um substituinte na posição meta que é selecionado de cloro, flúor, metila, metóxi e trifluorometila.
[060] Em uma modalidade, quando R2 é pirazinila, ele é substituído por um substituinte na posição meta que é flúor, cloro ou trifluorometila.
[061] Em todas as modalidades descritas acima, é preferível que R2, quando substituído, seja substituído por um substituinte somente.
[062] Compostos particulares que são úteis na presente invenção incluem: 4,4,4-triflúor-1-[4-flúor-4-(3-piridil)-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-(5-flúor-3-piridil)-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-(6-flúor-3-piridil)-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-[5-(trifluorometil)-3-piridil]-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-[6-(trifluorometil)-2-piridil]-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-(6-flúor-2-piridil)-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-(6-metóxi-3-piridil)-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-(5-metóxi-3-piridil)-1-piperidil]butan-1-ona; 1-[4-(3,5-diflúor-2-piridil)-1-piperidil]-4,4,4-triflúor-butan-1-ona; 1-[4-(2,6-diflúor-3-piridil)-1-piperidil]-4,4,4-triflúor-butan-1-ona;
4,4,4-triflúor-1-[4-(5-flúor-2-piridil)-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)piperidin-1-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)piperidin-1-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)piperidin-1-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)piperidin-1-il)butan-1-ona; 1-(4-(5,6-difluoropiridin-3-il)piperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)piperidin-1-il)butan-1-ona; 1-(4-(2-cloropiridin-4-il)piperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-(3-fluoropiridin-4-il)piperidin-1-il)butan-1-ona; 1-(4-(6-cloropiridin-2-il)piperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 1-(4-(5-cloropiridin-3-il)-4-fluoropiperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 1-(4-(5-cloropiridin-3-il)piperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 1-(4-(5-cloropiridin-3-il)piperidin-1-il)-5,5,5-trifluoropentan-1-ona; 1-(4-(6-cloropirazin-2-il)piperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-flúor-4-(piridin-2-il)piperidin-1-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-flúor-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)piperidin-1-il)butan- 1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-flúor-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)piperidin-1-il)butan- 1-ona; 1-(4-(6-cloropirazin-2-il)-4-fluoropiperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-flúor-4-(2-fluoropiridin-4-il)piperidin-1-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-flúor-4-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1-piperidil]butan-1- ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-flúor-4-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1-piperidil]butan-1- ona; 1-(3-(5-cloropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; e 1-[4-(2-cloro-4-piridil)-4-flúor-1-piperidil]-4,4,4-triflúor-butan-1-ona.
[063] Em uma modalidade, o composto da invenção é 4,4,4-triflúor-1- (4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)piperidin-1-il)butan-1-ona tendo a seguinte estrutura: .
[064] Também descrito aqui é um composto da Fórmula (II) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (II) em que n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; R1 é H ou F; e R2 é piridila, pirazinila, pirimidinila ou piridazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, bromo, ciano, metila opcionalmente substituídos por um ou mais flúor, e metóxi opcionalmente substituído por um ou mais flúor, em que quando R1 é H e R2 é piridila, a piridila é substituída, e quando m é 0, R1 é H, contanto que o composto seja outro que não . Para evitar dúvidas,
tem o nome 4,4,4-triflúor-1-(4-(5-metilpirimidin-4-il)piperidin-1-il)butan- 1-ona.
[065] Cada uma das modalidades descritas acima também se aplica com relação à Fórmula (II).
TERMOS E DEFINIÇÕES
[066] Como usado aqui, o termo “piridila” se refere a um grupo substituinte piridina, que inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila. Para evitar dúvidas, o seguinte sistema de numeração IUPAC em relação à 2-piridila, 3- piridila e 4-piridila é usado: .
[067] Como descrito acima, * representas o ponto de fixação.
[068] Quando o termo “meta” ou “para” é usado em relação à piridila ou pirazinila, ele é destinado a assumir seu significado normal na técnica, isto é, substituição meta em relação ao ponto de fixação ou substituição para em relação ao ponto de fixação.
[069] Para evitar dúvidas, quando o termo “meta” é usado em relação à substituição com referência à 2-piridila, ele é destinado a significar substituição na posição 4 ou 6, como definido acima.
[070] Para evitar dúvidas, quando o termo “meta” é usado em relação à substituição com referência à 3-piridila, ele é destinado a significar substituição na posição 5, como definido acima.
[071] Para evitar dúvidas, quando o termo “meta” é usado em relação à substituição com referência à 4-piridila, ele é destinado a significar substituição na posição 2 ou 6, como definido acima.
[072] Como usado aqui, o termo “pirazinila” se refere a um grupo substituinte pirazina. Quando o termo “meta” ou “para” é usado em relação à substituição com referência à pirazinila, eles são destinados a assumir seu significado normal na técnica, isto é, meta ou para-substituída em relação ao ponto de fixação.
[073] Para evitar dúvidas, quando o termo “para” é usado em relação à substituição com referência a uma pirazinila, ele é destinado a significar que a substituição é diretamente oposta ao ponto de fixação, isto é, na posição 5 como descrito abaixo: .
[074] Para evitar dúvidas, quando o termo “meta” é usado em relação à substituição com referência à pirazinila, ele é destinado a significar que aquela substituição é na posição 6 quando descrito como acima.
[075] Como usado aqui, os termos “pirimidinila” e “piridazinila” se referem ao grupo substituinte pirimidina ou piridazina.
[076] Como usado aqui, o termo “ciano” se refere a -CN.
[077] Como usado aqui, o termo “metila opcionalmente substituída por um ou mais flúor” se refere a um grupo metila que pode ser substituído por um, dois ou três átomos de flúor. Portanto, o termo “metila opcionalmente substituída por um ou mais flúor” inclui metila, monofluorometila (-CH2F), difluorometila (-CHF2) e trifluorometila (-CF3).
[078] Como usado aqui, o termo “metóxi opcionalmente substituído por um ou mais flúor” se refere a um grupo metóxi em que o carbono do grupo metila pode ser substituído por um, dois ou três átomos de flúor. Portanto, o termo “metila opcionalmente substituída por um ou mais flúor” inclui metóxi, monofluorometóxi (-OCH2F), difluorometóxi (-OCHF2) e trifluorometóxi (-OCF3).
[079] O termo "compostos da invenção" como usado aqui significa um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O termo "um composto da invenção" significa qualquer um dos compostos da invenção como definido acima.
[080] Além disso, entender-se-á que expressões tais como "um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" ou "compostos da invenção" são destinados a abranger o composto da Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do composto da Fórmula (I), ou qualquer combinação farmaceuticamente aceitável destes. Assim, por meio de exemplo não limitante usado aqui com propósito ilustrativo, "um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" abrange um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I) que está presente como um solvato, e esta expressão também abrange uma mistura de um composto da Fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I).
[081] Deve-se entender que as referências aqui a um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo inclui um composto da Fórmula (I) como uma base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Assim, em uma modalidade, a invenção é direcionada a um composto da Fórmula (I). Em outra modalidade, a invenção é direcionada a um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I).
[082] O termo “farmaceuticamente aceitável” se refere aqueles compostos (incluindo sais), materiais, composições, e formas de dosagem que são, dentro do escopo de julgamento médico sólido, adequadas para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva,
irritação, ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão risco/benefício razoável.
[083] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, dentre outros, aqueles descritos em Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, ou aqueles listados em P H Stahl e C G Wermut, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermut: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (vide http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-
3906390519.html).
[084] Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de adição de ácido. Tais sais podem ser formados por reação com o ácido apropriado, opcionalmente em um solvente adequado tal como um solvente orgânico, para fornecer o sal que pode ser isolado por cristalização e filtração.
[085] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas não são limitados a, 4-acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato (besilato), benzoato, bissulfato, bitartarato, butirato, edetato de cálcio, canforato, canforsulfonato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), cinamato, citrato, ciclamato, digluconato, 2,5-di- hidroxibenzoato, dissuccinato, dodecilsulfato (estolato), edetato (etilenodiaminatetra-acetato), estolato (lauril sulfato), etano-1,2-dissulfonato (edisilato), etanossulfonato (esilato), formiato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-di-hidroxibenzoato), glucoheptonato (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hexilresorcinato, hippurato, hidrabamina (N,N'-di(desidroabietil)-etilenodiamina), bromidrato, cloridrato, iodidrato, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato (mesilato), metilsulfato, mucato, naftaleno-1,5-dissulfonato (napadisilato), naftaleno-2- sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, p- aminobenzenossulfonato, p-aminosaliciclato, pamoato (embonato),
pantotenato, pectinato, persulfato, fenilacetato, feniletilbarbiturato, fosfato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato (8-cloroteofilinato), tiocianato, trietiodeto, undecanoato, undecilenato, e valerato.
[086] Como usado aqui, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa qualquer quantidade que, quando comparado com um indivíduo correspondente que não tenha recebido tal quantidade, resulta em tratamento melhorado, cura, prevenção ou melhoria de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio.
[087] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” apropriada dependerá de vários incluindo, por exemplo, a idade e peso do indivíduo, a condição precisa que exige tratamento e sua gravidade, a natureza da formulação, e a via de administração e, por fim, ficará a critério do médico assistente.
[088] Os compostos da Fórmula (I), em que m é 0, podem conter um ou mais centros assimétricos (também referidos como centros quirais), portanto, podem existir como enantiômeros individuais, diastereoisômeros, ou outras formas estereoisoméricas, ou como misturas do mesmo. Os centros quirais, tais como átomos de carbono quirais, também podem estar presentes em um substituinte tal como um grupo alquila. Onde a estereoquímica de um centro quiral presente na Fórmula (I), ou em qualquer estrutura química ilustrada aqui, não é especificada, a estrutura é destinada a abranger qualquer estereoisômero e todas as misturas do mesmo. Assim, os compostos da Fórmula (I) contendo um ou mais centros quirais podem ser usados como modificações racêmicas incluindo misturas racêmicas e racematos, misturas enriquecidas enatiomericamente ou como estereoisômeros individuais enantiomericamente puros.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO
[089] Os compostos da invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Qualquer variável definida anteriormente continuará a ter o significado definido anteriormente a menos que indicado o contrário. Os métodos sintéticos gerais ilustrativos são estabelecidos nos seguintes esquemas, e podem ser adaptados prontamente para preparar outros compostos da invenção. Os compostos específicos da invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos experimentais revelados na seção Exemplos.
[090] Os procedimentos gerais usados para sintetizar os compostos da Fórmula (I) são descritos nos Esquemas 1-17 abaixo e são ilustrados nos Exemplos.
(I) PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA FÓRMULA (I)
[091] Os compostos da Fórmula (I) em que m = 1, n =1 ou 2, R1 é H e R2 são como definidos anteriormente podem ser preparados de acordo com o Esquema 1 por desproteção do grupo BOC de compostos amino da Fórmula (III) usando cloreto de hidrogênio seguido por acoplamento do sal de HCl correspondente da Fórmula (II) com ácido 4,4,4-trifluorobutanoico ou 5,5,5- trifluoropentanoico comercialmente disponíveis ou com o Intermediário da Fórmula (IV). Alternativamente, os compostos com a Fórmula (I) podem ser preparados pela reação dos compostos amino correspondentes comercialmente disponíveis como sais de HCl da Fórmula (II) com 4,4,4- trifluorobutanoilbenzotriazol.
Esquema 1
[092] Alternativamente, os compostos com a Fórmula (I) em que m=1, n=1, R1 é H e R2 são como definidos anteriormente podem ser preparados de acordo com o Esquema 2 por hidrogenação catalítica de compostos da Fórmula (V).
Esquema 2
[093] O composto da Fórmula (VI) que é um composto piridina da Fórmula (I) em que m=1, n=1, R1 é H e R2 é 5-flúor-3-piridila pode ser preparado de acordo com o Esquema 3 por acoplamento do composto da Fórmula (VII) com ácido (5-flúor-3-piridil)borônico.
Esquema 3
[094] Os compostos da Fórmula (VIII) que são compostos 4- fluoropiperidina da Fórmula (I) em que m=1, n=1, R1 é F e R2 são como definidos anteriormente podem ser preparados de acordo com o Esquema 4 por fluoração das 4-hidroxipiperidinas correspondentes da Fórmula (IX).
Esquema 4
[095] Alternativamente, o composto com a Fórmula (X) que é composto 4-fluoropiperidina da Fórmula (I) em que m=1, n=1, R1 é F e R2 é 5-cloropiridin- 3-il pode ser preparado de acordo com o Esquema 5 por acoplamento do sal HCl de amina correspondente da Fórmula (XI) com ácido 4,4,4- trifluorobutanoico.
Esquema 5
[096] O composto da Fórmula (XII) que é um composto 6-cloropizarin- 2-ila da Fórmula (I) em que m=1, n=1, R1 é H e R2 é 6-cloropizarin-2-ila pode ser preparado de acordo com o Esquema 6 por cloração do 6- composto aminopizarin-2-ila correspondente da Fórmula (XIII).
Esquema 6
[097] O composto da Fórmula (XIV) que é um composto pirrolidina da Fórmula (I) em que m=0, n=1, R1 é H e R2 é 5-cloropiridin-2-ila pode ser preparado de acordo com o Esquema 7 por acoplamento do sal de HCl correspondente da Fórmula (XV) com ácido 4,4,4-trifluorobutanoico.
Esquema 7
PREPARAÇÃO DOS INTERMEDIÁRIOS
[098] O Intermediário da Fórmula (IV) pode ser preparado de acordo com o Esquema 8 por acoplamento do ácido 4,4,4-trifluorobutanoico comercialmente disponível com 1H-benzotriazol na presença de cloreto de tionila.
Esquema 8
[099] Os intermediários piperidina da Fórmula (V) em que m=1, n=1, R1 é H e R2 são como definidos anteriormente podem ser preparados de acordo com o Esquema 9 por desproteção do grupo BOC de compostos amino da Fórmula (XVI) usando cloreto de hidrogênio seguido por acoplamento do sal de HCl correspondente com o Intermediário da Fórmula (IV) 4,4,4- trifluorobutanoilbenzotriazol. Os intermediários da Fórmula (XVI) podem ser preparados por acoplamento de terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato comercialmente disponível com o derivado de bromo correspondente.
Esquema 9
[0100] Alternativamente, os intermediários piperidina da Fórmula (V) em que m=1, n=1, R1 é H e R2 são como definidos anteriormente podem ser preparados de acordo com o Esquema 10 por acoplamento de intermediário da Fórmula (XVII) com o derivado de bromo correspondente comercialmente disponível. O intermediário da Fórmula (XVII) pode ser preparado por desproteção do grupo BOC de terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato comercialmente disponível usando cloreto de hidrogênio seguido por acoplamento do sal de HCl correspondente da Fórmula (XVIII) com ácido 4,4,4-trifluorobutanoico.
Esquema 10
[0101] O intermediário da Fórmula (VII) pode ser preparado de acordo com o Esquema 11 por reação de 4-metoxibenzenossulfonohidrazida comercialmente disponível com aminocetona protegida da Fórmula (XIX) em metanol. O intermediário da Fórmula (XIX) pode ser sintetizado rapidamente por acoplamento da reação de benzotriazol da Fórmula (IV) com cloridrato de piperidin-4-ona comercialmente disponível na presença de 4- dimetilaminopiridina.
Esquema 11
[0102] O intermediário da Fórmula (XX) pode ser preparado de acordo com o Esquema 12 por clivagem de grupo de proteção N-Boc do intermediário da Fórmula (XXI) sob condições ácidas padrão. O intermediário da Fórmula (XXI) pode ser obtido de alceno da Fórmula (XXII) por hidrogenação sob condições catalíticas. O intermediário da Fórmula (XXII) pode ser preparado por acoplamento Suzuki de terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato comercialmente disponível e 2- bromopirimidina sob condições padrão.
Esquema 12
[0103] Os intermediários da Fórmula (IX) em que m=1, n=0, R1 é OH e R2 são como definidos anteriormente podem ser preparados de acordo com o Esquema 13 por desproteção do grupo BOC de compostos amino da Fórmula (XXIV) usando cloreto de hidrogênio seguido por acoplamento do sal de HCl correspondente da Fórmula (XXIII) com ácido 4,4,4-trifluorobutanoico comercialmente disponível. Os intermediários da Fórmula (XXIV) podem ser preparados por acoplamento mediado por butil-lítio do derivado de bromo correspondente com o terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato de cetona comercialmente disponível.
Esquema 13
[0104] O intermediário da Fórmula (XI) pode ser preparado de acordo com o Esquema 14 por fluoração de 4-hidroxipiperidina da Fórmula (XXVI) seguido por acoplamento do sal de HCl correspondente da Fórmula (XXV) com ácido 4,4,4-trifluorobutanoico comercialmente disponível. O intermediário da Fórmula (XXVI) pode ser preparado por acoplamento mediado por butil-lítio de 3-bromo-5-cloropiridina com terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato.
Esquema 14
[0105] Os intermediários da Fórmula (XXVII) em que m=1 e Formula (XV) em que m= 0 podem ser preparados de acordo com o Esquema 15 por cloração de composto aminopiridina correspondente da Fórmula (XXIX) seguido por clivagem de grupo protetor N-Boc de intermediário da Fórmula (XXVIII) sob condições ácidas padrão. O composto aminopiridina da Fórmula (XXIX) onde m = 0,1 pode ser preparado por redução catalítica de ligação dupla do composto com a Fórmula (XXX).
Esquema 15
[0106] O intermediário da Fórmula (XXX) em que m=1 pode ser preparado de acordo com o Esquema 16 por acoplamento de terc-butil 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato comercialmente disponível e 5-bromopirazin-3-amina.
Esquema 16
[0107] O intermediário pirrolidina da Fórmula (XXX) em que m= 0 pode ser preparado de acordo com o Esquema 17 por acoplamento suzuki de composto aminopiridilboronato da Fórmula (XXXII) e composto triflato da Fórmula (XXXI) sob condições padrão. O composto triflato da Fórmula (XXXI) pode ser obtido por reação de alquilação de terc-butil 3-oxopirrolidina-1- carboxilato comercialmente disponível com 1,1,1-triflúor-N-fenil-N- ((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida na presença de NaHMDS. O intermediário da Fórmula (XXXII) pode ser facilmente preparado por acoplamento mediado po Pd de 5-bromopiridin-3-amina comercialmente disponível com 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) sob condições básicas padrão.
Esquema 17
MÉTODOS DE USO
[0108] Em um aspecto, a invenção se refere a um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso em terapia.
[0109] Em um aspecto, a invenção se refere a um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de uma infecção micobacteriana. Uma infecção micobacteriana é uma causada por infecção com uma micobactéria.
[0110] A micobactéria pode ser um membro de um dos seguintes grupos de micobactéria: complexo Mycobacterium tuberculosis (MTC), complexo Mycobacterium avium (MAC), Mycobacterium gordonae clade, Mycobacterium kansasii clade, Mycobacterium chelonae clade, Mycobacterium fortuitum clade, Mycobacterium parafortuitum clade ou Mycobacterium vaccae clade. A micobactéria também pode ser Mycobacterium ulcerans ou Mycobacterium leprae.
[0111] Em uma modalidade, a micobactéria é um membro do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTC).
[0112] Os membros do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTC) incluem Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti e Mycobacterium pinnipedii. Estas micobactérias são agentes causadores de tuberculose humana e animal. Mycobacterium tuberculosis é a principal causa de tuberculose humana.
[0113] Em uma modalidade, a infecção é uma infecção com Mycobacterium tuberculosis. Em outras palavras, a infecção micobacteriana é causada por infecção com Mycobacterium tuberculosis.
[0114] Em uma modalidade, a Mycobacterium tuberculosis é resistente a múltiplos fármacos. Em outra modalidade, a Mycobacterium tuberculosis é resistente à etionamida.
[0115] Os membros do complexo Mycobacterium avium (MAC) incluem Mycobacterium avium, Mycobacterium avium paratuberculosis, Mycobacterium avium silaticum, Mycobacterium avium hominissuis, Mycobacterium columbiense e Mycobacterium indicus pranii.
[0116] Os membros de Mycobacterium gordonae clade incluem Mycobacterium asiaticum e Mycobacterium gordonae.
[0117] Os membros de Mycobacterium kansasii clade incluem Mycobacterium gastri e Mycobacterium kansasii.
[0118] Os membros de Mycobacterium chelonae clade incluem Mycobacterium abscessus, Mycobacterium bolletii e Mycobacterium chelonae.
[0119] Os membros de Mycobacterium fortuitum clade incluem Mycobacterium boenickei, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum subespécie acetamidolyticum, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense e Mycobacterium septicum.
[0120] Os membros de Mycobacterium parafortuitum clade incluem Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium frederiksbergense, Mycobacterium hodleri, Mycobacterium neoaurum e Mycobacterium parafortuitum.
[0121] Portanto, a infecção micobacteriana pode ser causada por infecção com uma Micobactéria selecionada dos seguintes: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti, Mycobacterium pinnipedii, Mycobacterium avium, Mycobacterium avium paratuberculosis, Mycobacterium avium silaticum, Mycobacterium avium hominissuis, Mycobacterium columbiense, Mycobacterium indicus pranii, Mycobacterium asiaticum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium gastri, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium bolletii,
Mycobacterium chelonae, incluem Mycobacterium boenickei, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum subespécie acetamidolyticum, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense,Mycobacterium septicum, Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium frederiksbergense, Mycobacterium hodleri, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium ulcerans e Mycobacterium leprae.
[0122] Em outro aspecto, a invenção se refere a um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria, onde a micobactéria é selecionada daqueles anteriormente descritos. As doenças causadas por infecção com uma micobactéria incluem, mas não são limitados a, tuberculose (por exemplo, de Mycobacterium tuberculosis), lepra (por exemplo, de Mycobacterium leprae), doença de Johne (por exemplo, de Mycobacterium avium subespécie paratuberculosis), Buruli ou Bairnsdale ulcer (por exemplo, de Mycobacterium ulceran), doença de Crohn (por exemplo, de Mycobacterium avium subespécie paratuberculosis), doença pulmonar ou infecção pulmonar, pneumonia, bursa, sinovial, calores tendinosos, abscesso localizado, linfadenite, infecções da pele e de tecidos moles, síndrome de Lady Windermere (por exemplo, de complexo Mycobacterium avium (MAC)), doença pulmonar MAC, complexo Mycobacterium avium disseminado (DMAC), complexo Mycobacterium avium intracellulare disseminado (DMAIC), pulmão da banheira aquecida (por exemplo, do complexo Mycobacterium avium), mastite MAC, piomiosite MAC ou doença granulomatosa.
[0123] Em uma modalidade, a doença é tuberculose. Assim, um aspecto da invenção se refere a um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de tuberculose.
[0124] Em outra modalidade, a invenção se refere a um método de tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero em necessidade do mesmo, o dito tratamento compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Como descrito aqui, uma infecção micobacteriana é uma causada por infecção com uma micobactéria. A micobactéria é como descrito anteriormente.
[0125] Em uma modalidade, a invenção se refere a um método de tratamento de uma infecção por Mycobacterium tuberculosis.
[0126] Em outra modalidade, a invenção se refere a um método de tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria em um mamífero em necessidade do mesmo, o dito tratamento compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0127] Em uma modalidade, a doença é tuberculose. Portanto, também é descrito aqui um método de tratamento de tuberculose em um mamífero em necessidade do mesmo, o dito tratamento compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0128] Em uma modalidade, o mamífero é um ser humano.
[0129] Será apreciado por aqueles versados na técnica que as referências aqui ao tratamento se referem ao tratamento de condições estabelecidas. No entanto, os compostos da invenção, dependendo da condição, também podem ser úteis na prevenção de certas doenças. Assim, em uma modalidade, é provido o tratamento ou prevenção de uma doença tal como TB. Em outra modalidade, é provido o tratamento de uma doença tal como TB. Em uma modalidade adicional, é provida a prevenção de uma doença tal como TB.
[0130] Em outra modalidade, a invenção se refere ao uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou no tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria.
[0131] Também é descrito aqui o uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de tuberculose.
[0132] Em uma modalidade, um composto da Fórmula (I) de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de TB, é coadministrado com uma tioamida. Em uma modalidade adicional, a tioamida é etionamida. Em uma modalidade alternativa, a tioamida é protionamida.
[0133] Consequentemente, em uma modalidade é provida uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de TB, em que a dita composição compreende (a) um composto da Fórmula (I); (b) uma tioamida, por exemplo, etionamida ou protionamida; e opcionalmente (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0134] Em outra modalidade, a invenção se refere a um método de tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero em necessidade do mesmo, o dito tratamento compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com a tioamida, em que a dita tioamida pode ser etionamida. Em uma modalidade alternativa, a tioamida é protionamida. Como descrito aqui, uma infecção micobacteriana é uma causada por infecção com uma micobactéria. A micobactéria é como descrito anteriormente.
[0135] Em uma modalidade, a infecção micobacteriana é uma infecção por Mycobacterium tuberculosis.
[0136] Em outra modalidade, a invenção se refere a um método de tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria em um mamífero em necessidade do mesmo, o dito tratamento compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma tioamida, em que a dita tioamida pode ser etionamida. Em uma modalidade alternativa, a tioamida é protionamida.
[0137] Em uma modalidade, a doença é tuberculose. Portanto, também é descrito aqui um método de tratamento de tuberculose em um mamífero em necessidade do mesmo, o dito tratamento compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma tioamida, em que a dita tioamida pode ser etionamida. Em uma modalidade alternativa, a tioamida é protionamida.
[0138] Em outra modalidade, a invenção se refere a uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma tioamida (por exemplo, etionamida), na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou no tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria. Em uma modalidade alternativa, a tioamida é protionamida.
[0139] Também é descrito aqui o uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma tioamida (por exemplo, etioamida) na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de tuberculose. Em uma modalidade alternativa, a tioamida é protionamida.
[0140] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) para o uso nos métodos e tratamentos descritos acima é 4,4,4-triflúor-1-(4-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)piperidin-1-il)butan-1-ona tendo a seguinte estrutura: .
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0141] Os compostos da Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo serão, mas não necessariamente, normalmente formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um paciente. Consequentemente, em outro aspecto é provida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0142] As composições farmacêuticas podem ser administradas por qualquer via apropriada, por exemplo, pela via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, inalada, intranasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica) ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Em particular, as composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por via oral ou intravenosa.
[0143] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: veículos, diluentes, materiais de enchimento, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes de deslizamento, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, cossolventes, agentes de suspensão, emulsificantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes mascarantes do sabor, agentes de coloração, agentes antiaglomerantes, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento da viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensoativos e agentes tamponantes.
[0144] Métodos adequados para a formulação de compostos da invenção serão familiares àqueles versados na técnica, que são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition 2006.
[0145] As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. As composições de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou subdose, ou uma fração apropriada do mesmo, de um ingrediente ativo. Tais doses unitárias, portanto, podem ser administradas mais do que uma vez ao dia. As composições de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou subdose (para a administração mais do que uma vez ao dia), como aqui recitado acima ou uma fração apropriada da mesma, de um ingrediente ativo.
[0146] Quando os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são usados no tratamento de tuberculose, eles podem ser empregados sozinhos ou em combinação com um agente terapêutico adicional, tal como um agente antimicobacteriano adicional, por exemplo, um agente antituberculose e/ou agente antiviral, incluindo agentes antirretrovirais.
[0147] Por exemplo, a presente invenção se refere a compostos da Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em combinação com um agente antituberculose adicional. Em uma modalidade, a combinação compreende dois, três, quatro, cinco, seis ou sete agentes antituberculose adicionais. Por exemplo, no tratamento da tuberculose resistente a múltiplos fármacos, é comum que combinações de quatro ou mais fármacos sejam administrados a pacientes. Por exemplo, no tratamento de tuberculose resistente a fármaco, é comum que combinações de três ou quatro fármacos sejam administradas aos pacientes.
[0148] O agente antituberculose adicional é um agente em desenvolvimento, aprovado ou recomendado para o tratamento de tuberculose e pode ser selecionado de isoniazida, rifampina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacina, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxila, tiacetazona, rifabutina, uma diarilquinolina tal como bedaquilina (TMC207) ou TBAJ-587, nitroimidazo-oxazina PA-824, delamanida (OPC-67683), uma oxazolidinona tal como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU- 100480), posizolida (AZD-5847) ou TBI-223, análogo de EMB SQ109, OPC- 167832, GSK3036656 (também conhecido como GSK070), GSK2556286, GSK3211830, uma benzotiazinona tal como BTZ043 ou PBTZ169, um azaindol tal como TBA-7371, uma dinitrobenzamida, ou uma beta-lactama tal como meropenem, faropenem, ertapenem, tebipenem ou combinações de beta- lactama tais como AUGMENTIN (amoxicilina-clavulanato).
[0149] Em uma modalidade, o agente antituberculose pode ser selecionado de isoniazida, rifampina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacina, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxila, tiazetazona, bedaquilina (TMC207), nitroimidazo-oxazina PA-824, delamanida (OPC- 67683), uma oxazolidinona tal como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480), ou posizolida (AZD-5847), análogo de EMB SQ109, OPC-167832, GSK3036656A (também conhecido como GSK070), GSK2556286, GSK3211830 e uma benzotiazinona ou uma dinitrobenzamida.
[0150] Uma combinação de acordo com a presente invenção pode compreender ainda um agente antiviral, incluindo um agente antirretroviral.
[0151] Tais agentes antirretrovirais podem ser selecionados de zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir, dipivoxila, fozivudina, todoxila, entricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, imunocal, oltipraz,
capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtida, T- 20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 e BMS- 626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc, TAK449, didanosine, tenofovir, lopinavir e darunavir.
[0152] Um composto da invenção (isto é, um composto da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser usado em combinação com um agente antituberculose que é ativável por meio do caminho EtA. Uma pessoa versada na técnica é capaz de determinar se um composto particular é ativável por meio do caminho EtA, por exemplo, pela aplicação do método descrito na seguinte publicação: “Activation of the prodrug ethionamide is regulated by mycobacteria” A. R. Baulard et al., Journal of Biological Chemistry, 2000, pages 28326-28331.
[0153] Mais particularmente, o agente antituberculose pode ser escolhido da família de tioamida, tal como etionamida, protionamida, isoxila e tiazetazona.
[0154] Em uma modalidade, um composto da invenção (isto é, um composto da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é usado em combinação com etionamida. Nesta modalidade, os compostos da invenção (isto é, um composto da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) mostraram potencializar a atividade da etionamida.
[0155] As combinações podem ser convenientemente apresentadas para o uso na forma de uma composição farmacêutica ou formulação. Portanto, também é contemplada aqui uma composição farmacêutica compreendendo (a) um composto da invenção (isto é, um composto da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), como descrito aqui, juntamente com (b) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis como descrito aqui, e (c)
pelo menos um outro fármaco anti-tuberculose e (d) opcionalmente um agente antiviral incluindo agentes antirretrovirais.
[0156] Um composto da invenção (isto é, um composto da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e outro agente terapêutico pode ser administrado junto ou separadamente e, quando administrado separadamente, este pode ocorrer separadamente ou sequencialmente em qualquer ordem (pela mesma ou por vias de administração diferentes). A quantidade de um composto da invenção (isto é, composto da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e o agente(s) terapeuticamente ativo adicional e os tempos relativos de administração serão selecionados a fim de alcançar o efeito terapêutico combinado desejado.
EXEMPLOS
[0157] A invenção será agora ilustrada por meio dos seguintes exemplos não limitantes. Embora modalidades particulares da invenção sejam descritas abaixo, uma pessoa versada apreciará que várias mudanças e modificações podem ser feitas. Referências a preparações realizadas de uma maneira similar a, ou pelo método geral de, outras preparações, podem abranger variações em parâmetros de rotina tais como tempo, temperatura, condições de trabalho, pequenas mudanças em quantidades de reagentes, etc.
ABREVIAÇÕES
[0158] A lista a seguir provê definições de certas abreviações e símbolos como usado aqui. Apreciar-se-á que a lista não seja exaustiva, mas que o significado daquelas abreviações e símbolos não definidos aqui abaixo seja prontamente aparente àqueles versados na técnica. Na descrição da invenção, elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos. ACN/MeCN Acetonitrila anh Anidro aq. Aquoso
CDCl3 Clorofórmio deuterado CD2Cl2 Diclorometano deuterado CyHex Ciclo-hexano DAST Trifluoreto de dietilaminoenxofre DCM Diclorometano DIPEA Di-isopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMSO-d6 Dimetilsulfóxido deuterado dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno EDC.HCl Cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi- imida EtOAc Etil Acetato EtOH Etanol HBTU Hexafluorofosfato de N,N,N′,N′-Tetrametil-O-(1H- benzotriazol-1-il)urônio HOBt Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografia Líquida de Alto Desempenho lnt.
Intermediário M Molar MeOH Metanol MS Espectroscopia de massa min Minutos N Normal NaH Hidreto de sódio NaHMDS Bis(trimetilsilil)amida de sódio RMN Ressonância Magnética Nuclear pet Petróleo
Ex. Ref. Exemplo de Referência rt Temperatura ambiente TFA ácido trifluoroacético TEA Trietilamina THF Tetra-hidrofurano
[0159] Os espectros de ressonância magnética nuclear (1H RMN) foram registrados e as mudanças químicas são relatadas em partes por milhão () campo abaixo do padrão interno tetrametilsilano (TMS). As abreviações para os dados de RMN são como a seguir: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, app = apparente, br = amplo. Os espectros de massa foram obtidos usando técnicas de ionização por eletrospray (ES). Todas as temperaturas são relatadas em graus centígrados.
[0160] Em certos dos seguintes Intermediários e Exemplos, matérias- primas são identificadas por referência a outro Intermediário ou Números do Exemplo. Isto não significa que o presente material de qualquer Intermediário ou Exemplo particular foi necessariamente usado em uma etapa subsequente exemplificada aqui, mas é usado como um meio de abreviação de denotar o nome do composto relevante.
INTERMEDIÁRIOS
[0161] Intermediário 1: 1-(benzotriazol-1-il)-4,4,4-triflúor-butan-1-ona
[0162] Cloreto de tionila (SIGMA-ALDRICH, 6,74 mL, 93 mmols) e 1H- benzotriazol (ALFA-AESAR, 31,2 g, 262 mmols) em DCM (150 mL) foram adicionados em gotas a uma solução de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (FLUOROCHEM, 12 g, 85 mmols) em DCM (150 mL). A mistura de reação foi agitada a t.a. 12 h. O precipitato foi filtrado e o filtrado foi seco em vácuo para render o composto do título (19,6 g, 94%) como um sólido esbranquiçado. 1H
RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 3,77 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,91-2,73 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 244 (MH+).
[0163] Intermediário 2: 1-(4,4,4-trifluorobutanoil)piperidin-4-ona
[0164] A uma solução de cloridrato hidrato de piperidin-4-ona (SIGMA- ALDRICH, 7,05 g, 45,9 mmola) e 4-DMAP (SIGMA-ALDRICH, 5,6 g, 45,84 mmols) em clorofórmio (16 mL) foi adicionado o Intermediário 1 (10,0 g, 41,12 mmols). A solução foi exposta à irradiação por micro-ondas por 15 min a 100 °C. A mistura de reação foi lavada com uma solução saturada de Na2CO3 (três vezes) e uma solução aquosa de HCl a 1M. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 (anidro) e evaporada para fornecer o composto do título 1-(4,4,4-trifluorobutanoil)piperidin-4-ona (4,63 g, 49,2%) como um óleo laranja. 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 3,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 (t,J = 6,3 Hz, 2H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,58-2,42 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 224 (MH+).
[0165] Intermediário 3: 4-metóxi-N-[[1-(4,4,4-trifluorobutanoil)-4- piperidilideno]amino]benzeno sulfonamida
[0166] A uma solução de 4-metoxibenzenossulfonohidrazida (preparado de acordo com o método apresentado em J.Org.Chem. 2014, p328- 338) (4,2 g, 20,77 mmols) em MeOH (90 mL) foi adicionado o Intermediário 2 (4,63 g, 20,74 mmols). A mistura de reação foi agitada a t.a. por 3 dias. Os solventes foram removidos em vácuo para fornecer o composto do título (8,39 g, 96,1%) como um sólido branco. 1HRMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 7,87-7,81
(m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,73-3,62 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 2,60-2,31 (m, 8H).[ES+MS] m/z 408(MH+).
[0167] Intermediário 4: terc-butil 4-(6-flúor-3-piridil)-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxilato
[0168] Terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di- hidro-2H-piridina-1-carboxilato (ENAMINE, 1,01 g, 3,27 mmols), 5-bromo-2- flúor-piridina (ALFA-AESAR, 0,33 mL, 3,23 mmols) e K2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 903,5 mg, 6,54 mmols) foram suspensos em uma mistura de DME/MeOH/H2O (2/1/2,5 mL) sob atmosfera inerte. A seguir Pd(dppf)Cl2 (ACROS, 264,2 mg, 0,32 mmol) foi adicionado sob argônio e o tubo vedado foi submetido à irradiação por micro-ondas a 90°C por 15 min. Àgua foi adicionada à mistura de reação que foi extraída com EtOAc (x2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 (anidro) e evaporada para fornecer 1,45 g de produto bruto como um óleo púrpura. O resíduo foi purificado em sílica gel usando um gradiente linear de DCM/MeOH como eluentes para fornecer óleo marrom sujo. O resíduo foi a seguir purificado por HPLC preparativa (OmniSpher C18 coluna, 10 µ, 41 x 250 mm) gradiente 30 min 10% a 100% ACN/H2O (0,1% de ácido fórmico) para fornecer o composto do título (587,1 mg, 53,7%) como um óleo laranja. [ES+ MS] m/z 279 (MH+).
[0169] Os Intermediários 5-15 foram preparados pelos métodos análogos àqueles descritos para o Intermediário 4, mas substituindo a 5-bromo- 2-flúor-piridina com aquela indicada na Tabela 1. As modificações na etapa de purificação também são indicadas.
Int. Estrutura Matéria-prima Dados físicos
1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,28- 5 6,18 (m, 1H), 4,10 (q, J = 3,0 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,7
FLUOROCHEM vide nota de rodapé a) Hz, 2H), 2,51-2,55 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), [ES+ MS] m/z 329 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,73-8,72 (m, 1H), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,38- 7,36 (m, 1H), 6,75-6,73 (m, 6 1H), 4,15-4,12 (m, 2H), 3,64 vide nota de rodapé a) FLUOROCHEM (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,67- 2,61 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 329 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,83-8,74 (m, 2H), 7,89-7,87 (m, 1H), 6,26- 6,16 (m, 1H), 4,09 (q, J = 7 3,0 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 3,0 vide nota de rodapé a) FLUOROCHEM Hz, 2H), 2,56-2,51 (m, 2H), 1,14 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 329 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 7,88-7,82 (m, 1H), 8 7,60-7,52 (m, 2H), 6,76- vide nota de rodapé a) 6,72 (m, 1H), 4,13 (q, J =
FLUOROCHEM 3,0 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,68-2,62 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 329 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 7,80-7,72 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 6,81- 6,77 (m, 1H), 6,73-6,69 (m, 9 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,61 vide nota de rodapé a) ENAMINE (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,59- 2,53 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 279 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 5,99- 10 5,95 (m, 1H), 4,05-4,02 (m, vide nota de rodapé a) 2H), 3,90 (s, 3H), 3,61 (t, J ALFA-AESAR = 5,7 Hz, 2H), 2,49-2,45 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 291 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,61-8,59 (m, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,49- 7,45 (m, 1H), 5,68-5,58 (m, 11 1H), 4,02 (q, J = 2,9 Hz, vide nota de rodapé a) MATRIX 2H), 3,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H),
SCIENTIFIC 2,35-2,33 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 329
(MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6,16-6,06 (m, 1H), 4,08- 12 4,05 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), vide nota de rodapé a) FLUOROCHEM 3,62 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,52-2,48 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 291 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,31-8,29 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 6,53- 6,40 (m, 1H), 4,10 (q, J = 13 3,0 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,7 vide nota de rodapé a) FLUOROCHEM Hz, 2H), 2,66-2,61 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 297 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 7,84-7,75 (m, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,05- 5,95 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 14 2H), 3,60 (t, J = 5,7 Hz, 2H), vide nota de rodapé a) FLUOROCHEM 2,47-2,43 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 297 (MH+).
1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,94 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 1H), 15 4,20-4,16 (m, 2H), 3,62 (t, J vide nota de rodapé a) = 5,7 Hz, 2H), 2,74-2,68 (m,
FLUOROCHEM 2H), 1,47 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 330 (MH+).
Tabela 1
[0170] a) purificação em sílica gel usando um gradiente linear de DCM/MeOH.
[0171] Intermediário 16: 4,4,4-triflúor-1-[4-(6-flúor-3-piridil)-3,6-di-hidro- 2H-piridin-1-il]butan-1-ona
[0172] A uma solução do Intermediário 4 (587,1 mg, 1,76 mmol) em DCM (9 mL) foi adicionada em gotas uma solução de HCl a 4M em dioxano (SIGMA-ALDRICH, 5,27 mL, 12 eq) a t.a.. A seguir, a mistura de reação foi agitada durante a noite e o solvente foi evaporado para fornecer 519,4 mg de cloridrato de 2-flúor-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)piridina como um sólido laranja que foi seco sob vácuo. Clorofórmio (4,6 mL), DMAP (SIGMA- ALDRICH, 305,8 mg, 2,5 mmols) e Intermediário 1, (547,6 mg, 2.25 mmols) foram adicionados ao resíduo laranja e uma solução foi exposta à irradiação por micro-ondas por 15 min a 100 °C. A mistura de reação foi lavada com uma solução saturada de Na2CO3 (três vezes) e uma solução aquosa de HCl a 1M. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 (anidro) e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (OmniSpher C18 coluna, 10 µ, 41 x 250 mm) gradiente 30 min 10% a 100% ACN/H2O (0,1% de ácido fórmico) para fornecer o composto do título 4,4,4-triflúor-1-[4-(6-flúor-3- piridil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-1-il]butan-1-ona (121,0 mg, 17,8%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,22-8,20 (m, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,13-6,03 (m, 1H), 4,24-4,21 (m, 1H), 4,14-4,11 (m, 1H), 3,82 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,68-2,49 (m, 6H), 1,53 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 303 (MH+).
[0173] O Intermediário 16 também foi preparado pelo método descrito na Tabela 3.
[0174] Os Intermediários 17-27 foram preparados pelos métodos análogos àqueles descritos para o Intermediário 16, mas substituindo o Intermediário 4 com aquele indicado na Tabela 2. As modificações na etapa de purificação também são indicadas.
Int. Estrutura Int. de Dados físicos partida 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,76-8,74 (m, 1H), 7,85- 7,82 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,30-6,20 (m, 1H), 17 5 4,27 (q,J = 2,9 Hz, 1H), 4,17 (q,J = 2,9 Hz, 1H), 3,84 (t, J = Vide nota de rodapé a) 5,7 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,69-2,46 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 353 (MH+).
18 6 [ES+ MS] m/z 353 (MH+).
Vide nota de rodapé a)
1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,83-8,77 (m, 2H), 7,90- 7,87 (m, 1H), 6,28-6,18 (m, 1H), 4,26 (q, J = 2,9 Hz, 1H), 19 7 4,16 (q, J = 2,9 Hz, 1H), 3,84 Vide nota de rodapé a) (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,69-2,46 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 353 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 7,91-7,84 (m, 1H), 7,64- 7,54 (m, 2H), 6,79-6,72 (m, 1H), 4,30 (q, J = 3,0 Hz, 1H), 20 8 4,20 (q, J = 3,0 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,68 Vide nota de rodapé a) (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,78-2,45 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 353 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 7,77-7,75 (m, 1H), 7,27- 7,25 (m, 1H), 6,80-6,70 (m, 21 9 2H), 4,24-4,16 (m, 2H), 3,79- Vide nota de rodapé a) 3,62 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 303 (MH+).
22 10 [ES+ MS] m/z 315 (MH+).
Vide nota de rodapé a)
23 11 [ES+ MS] m/z 353 (MH+).
Vide nota de rodapé a) 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,26-8,24 (m, 1H),8,19- 8,18 (m, 1H), 7,17-7,16 (m, 1H), 6,18-6,09 (m, 1H), 4,25- 24 12 4,22 (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (t, J = Vide nota de rodapé b) 5,7 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,69-2,45 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 315 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δppm: 8,32-8,30 (m, 1H), 7,29- 7,19 (m, 1H), 6,55-6,49 (m, 1H), 4,28-4,25 (m, 1H), 4,18- 25 13 4,16 (m, 1H), 3,80 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 5,7 Hz, Vide nota de rodapé b) 1H), 2,76-2,72 (m, 1H), 2,69- 2,44 (m, 5H). [ES+ MS] m/z 321 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 7,84-7,76 (m, 1H), 6,87- 6,83 (m, 1H), 6,06-6,00 (m, 26 14 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 4,14- Vide nota de rodapé b) 4,11 (m, 1H), 3,80 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 5,7 Hz,
1H), 2,68-2,45 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 321 (MH+).
27 15 [ES+ MS] m/z 354 (MH+).
Vide nota de rodapé b) Tabela 2
[0175] a) HPLC preparativa (OmniSpher C18 coluna, 10 µ, 41 x 250 mm) gradiente 30 min 10% a 100% ACN /H2O (0,1% de ácido fórmico)
[0176] b) HPLC preparativa (OmniSpher C18 coluna, 10 µ, 41 x 250 mm) gradiente 35 min 10% a 100% ACN /H2O (0,1% de ácido fórmico)
[0177] Intermediário 28: terc-butil 4-(pirimidin-2-il)-1,2,3,6-tetra- hidropiridina-1-carboxilato
[0178] Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (ALFA-AESAR, 148 mg, 0,128 mmol) foi adicionado a uma suspensão de terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (ALFA-AESAR, 381 mg, 1,23 mmol), 2-bromopirimidina (ALFA-AESAR, 195 mg, 1,23 mmol) e carbonato de potássio (ALFA-AESAR, 351 mg, 2,54 mmols) em DME/EtOH/H2O 2:1:2 (5 mL). A mistura foi aquecida durante a noite a 90 °C. UPLC-MS mostrou conversão completa de matérias-primas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Camadas orgânicas combinadas foram secas sobre (anidro) Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer mistura de reação bruta. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel usando um gradiente linear de eluentes CyHex/EtOAcas para render o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,36 (t, J= 4,8 Hz, 1 H), 7,19 (br s, 1H), 4,16-4,05 (m, 2H), 3,55 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 2,66-2,57 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). ES+ MS] m/z 262 (MH+).
[0179] Intermediário 29: terc-butil 4‐(pirimidin‐2‐il)piperidina‐1‐carboxilato
[0180] O Intermediário 28 (400 mg, 1,53 mmol) foi dissolvido em EtOH (30 mL), a seguir 10% de Pd/C (ALFA-AESAR, 80 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada sob H2 à temperatura ambiente por 1 h. O monitoramento por UPLC mostrou o consumo completo da matéria-prima. O catalisador foi removido por filtração e o solvente evaporado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel usando um gradiente linear de eluentes CyHex/AcOEtas para fornecer o composto do título (336,8 mg, 84%) como um sólido branco.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,76 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 7,35 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 4,02 (brd, J= 12,3 Hz, 2H), 3,06-2,96 (m, 1 H), 2,88 (br s, 2H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
[0181] Intermediário 30: cloridrato de 2‐(piperidin‐4‐il)pirimidina
[0182] A uma solução do Intermediário 29 (337 mg, 1,28 mmol) em 1,4- dioxano (3,2 mL), a 0⁰C uma solução de HCl 4M em 1,4-dioxano (ALFA- AESAR, 3,2 mL, 12.8 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a t.a. durante a noite. O monitoramento por UPLC e TLC mostrou que a reação foi concluída. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer o composto do título (295 mg,
quantitativo), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,12 (br s, 5H), 8,88 (br s, 4H), 8,79 (d, J=5,0 Hz, 7H), 7,40 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 3,38-3,28 (m,2H), 3,21-3,11 (m, 1H), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,17-2,08 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 164 (MH+).
[0183] Intermediário 31: cloridrato de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (comercialmente disponível).
[0184] Terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato (ARK PHARMA, 25 g, 80,851 mmols) foi dissolvido em 250 mL de EtOAc e HCl 4N em EtOAc (SYMAX FINE CHEMICALS, 250 mL) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi deixada até 26 °C e agitada por 3 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi lavado com dietil éter e filtrado para fornecer o composto do título (20 g, quantitativo). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,30 (br s, 2H), 6,40-6,30 (m, 1H), 3,64-3,52 (m, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,34-2,22 (m, 2H), 1,21 (s, 12H).
[0185] Intermediário 32: 4,4,4-triflúor-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)butan-1-ona
[0186] A uma solução do Intermediário 31 (750 mg, 3,0 mmols), ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (COMBIBLOCKS, 477 mg, 3,36 mmols) em DMF (10 mL) foram adicionados DMAP (AVRA,1117 mg, 9,162 mmols) e EDC.HCl (SILVERY CHEMICALS, 1458 mg, 7,63 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada até 27 °C e agitada por 16 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 (anidro), filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto do título (410 mg, 41%) como um líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,55-6,40 (m, 1H), 4,15-3,96 (m, 2H), 3,69-3,43 (m, 2H), 2,63-2,42 (m, 4H), 2,35-2,22 (m, 2H), 1,31-1,22 (m, 12H). [ES+ MS] m/z 332 (MH-).
[0187] Intermediário 33: 4,4,4-triflúor-1-(4-pirimidin-5-il-3,6-di-hidro-2H- piridin-1-il)butan-1-ona
[0188] O Intermediário 32(400 mg, 1,2 mmol), 5-bromopirimidina (ALFA-AESAR,191 mg, 1,2 mmol) e K2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 332 mg, 2,4 mmols) foram suspensos em uma mistura de DME/MeOH/H2O (1/0,5/1, 2,5 mL) sob atmosfera inerte. Pd(dppf)Cl2 (ACROS, 88 mg, 0,12 mmol) foi adicionado sob argônio e o tubo vedado foi submetido à irradiação por micro-ondas a 90°C por 15 min. Àgua foi adicionada à mistura de reação que foi extraída com EtOAc (x2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 (anidro) e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (OmniSpher C18 coluna, 10 µ, 41 x 250 mm) gradiente 30 min 10% a 100%
ACN /H2O (0,1% de ácido fórmico) para fornecer o composto do título (160 mg, 46,7%) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 9,05 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 6,25-6,19 (m, 1H), 4,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,69-2,55 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 286 (MH+).
[0189] Os Intermediários 34-35 foram preparados pelos métodos análogos àqueles descritos para o Intermediário 33, mas substituindo 5- bromopirimidina com aquele indicado na Tabela 3. As modificações na etapa de purificação também são indicadas.
Int. Estrutura Matéria-prima Dados físicos 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,25 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 7,87-7,80 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,16-6,08 (m,1H), 4,26 34 ALFA-AESAR (q, J = 2,9 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 2,9 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,71-2,48 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 303 (MH+).
35 [ES+ MS] m/z 286 (MH+).
Vide nota de rodapé a) SIGMA-
ALDRICH Tabela 3
[0190] a) Em DME/EtOH/H2O (1/0,5/1,3 mL), irradiação por micro- ondas a 80 °C por 90 min. Purificação por cromatografia flash sobre sílica gel usando um gradiente linear de EtOAc/MeOH como eluentes.
[0191] O Intermediário 36 (4,4,4-triflúor-1-(2'-(trifluorometil)-5,6-di-hidro- [4,4'-bipiridin]-1(2H)-il)butan-1-ona)
[0192] Uma solução do Intermediário 32 (110 g, 330,33 mmols), 4- cloro-2-(trifluorometil)piridina (FRAPP´S CHEMICALS, 80,95 g, 445,94 mmols) em 1,4-dioxano (1100 mL) foi purgada com nitrogênio por 30 min. Seguido pela adição de uma solução de carbonato de sódio (CHEMLABS, 70 g, 660,66 mmols) e complexo Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (JOHNSON MATTEY CATALYSTS, 26,9 g, 33,033 mmols) a 27 °C. A mistura de reação foi aquecida até 120 °C e agitada por 4h na mesma temperatura. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Mediante a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e lavada com EtOAc (4 x 500 mL). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes. As frações puras foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título, (65 g, 53%) como um líquido espesso de cor marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,74-8,67 (m, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 6,47-6,30 (m, 1H), 4,38-4,30 (m, 1H), 4,24-4,18 (m, 1H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 1H), 2,76-2,46 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 353 (MH+).
[0193] Os Intermediários 37-44 foram preparados pelos métodos análogos àqueles descritos para o Intermediário 36, mas substituindo a 4-cloro- 2-(trifluorometil)piridina com aquela indicada na Tabela 4.
[0194] Int. Estrutura Matéria-prima Dados físicos 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,39-8,31 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,40-6,24 (m, 37 1H), 4,34-4,27 (m, 1H), 4,21- COMBI 4,15 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, BLOCKS 1H), 3,74-3,65 (m, 1H), 2,72- 2,45 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 319 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,50-8,27 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 1H), 6,25-6,18 (m, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 38 4,20-4,16 (m, 1H), 3,90-3,80
COMBI (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H),
BLOCKS 2,70-2,46 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 303 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,68-7,60 (m,1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 6,79-6,62 (m, 1H), 39 COMBI 4,38-4,30 (m, 1H), 4,22-4,16 BLOCKS (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 2,79-2,22 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 319 (MH+).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,92-8,75 (m, 2H), 6,90-6,80 (m, 1H), 4,42-4,38 40 (m, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,78-3,70
OAKWOOD (m, 1H), 2,84-2,49 (m, 6H). Vide nota de rodapé a) [ES+ MS] m/z 354 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,18 (br d, J=5,5 Hz, 1H), 7,16 (br d, J=5,0 Hz, 1H), 6,86 (br d, J=6,4 Hz, 1H), 6,39-6,25 (m, 1H), 4,33- 41 4,27 (m, 1H), 4,21-4,15 (m,
COMBI 1H), 3,89-3,83 (m, 1H), 3,75-
BLOCKS 3,66(m, 1H), 2,68-2,48 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 303 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δppm: 8,46 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,33-6,19 (m, 1H), 4,31- 42 4,25 (m, 1H), 4,18-4,14 (m,
COMBI 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,72-
BLOCKS Vide nota de rodapé a) 3,66 (m, 1H), 2,77-2,47 (m, 9H). [ES+ MS] m/z 299(MH+).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,98 (br d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,62-7,46 (m, 1H), 6,21- 6,01 (m, 1H), 4,32-4,06 (m, 43 2H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,74- COMBI 3,68 (m, 1H), 2,76-2,33 (m, BLOCKS 6H). [ES+ MS] m/z 321 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,97-8,90 (m, 1H), 8,85-8,79 (m, 1H), 6,88-6,81 (m, 1H), 4,41-4,36 (m, 1H), 44 4,29-4,24 (m, 1H), 3,93-3,87 OAKWOOD (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 2,81-2,50 (m, 6H). [ES+ MS] m/z 354. (MH+).
Tabela 4 a) Purificação por cromatografia flash sobre sílica gel usando um gradiente linear de DCM/MeOH como eluentes.
[0195] Intermediário 45: 1-(4-(6-aminopirazin-2-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona
[0196] A uma solução agitada de Intermediário 32 (600 mg, 1,8018 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados 6-bromopirazin-2-amina
(COMBI BLOCKS, 314 mg, 1.802 mmol), carbonato de sódio (CHEMLABS, 477 mg, 4.504 mmols) e àgua (1 mL) e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 10 min a 26°C. A seguir, foi adicionado Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (ALFA- AESAR,147 mg, 0,1802 mmol) a 26°C e a mistura de reação foi aquecida até 130°C em micro-ondas por 1 h. A mistura de reação foi diluída com uma mistura de MeOH, DCM (50 mL) e filtrada através de chumaço de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de alumina neutra usando um gradiente linear de DCM/MeOH como eluentes para render o composto do título (600 mg, 53%) como um líquido gomoso preto. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,07-7,95 (m, 1H), 7,87 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 6,71-6,58 (m, 1H), 4,52 (br s, 2H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,23-4,10 (m, 1H), 3,84 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 2,90-2,10 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 301 (MH+).
[0197] Intermediário 46: terc-butil 5-amino-5',6'-di-hidro-[3,4'-bipiridina]- 1'(2'H)-carboxilato NH2
N
N Boc
[0198] O Intermediário 46 foi preparado usando método análogo àquele descrito para o Intermediário 45, mas substituindo o Intermediário 32 com terc- butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato e também substituindo 6-bromopirazin-2-amina com 5-bromopiridin- 3-amina (COMBI BLOCKS, 560 mg, 3.2362 mmols). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,04 (br s, 1H), 4,07 (br d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,78-3,66 (m, 2H), 3,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,55-2,41 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 276 (MH+).
[0199] Intermediário 47: terc-butil 4-(5-aminopiridin-3-il)piperidina-1- carboxilato
[0200] A uma solução do Intermediário 46 (800 mg, 2.909 mmols) em MeOH (20 mL) foram adicionados 10% de Pd/C (HINDUSTAN, 400 mg) a 27 °C. A mistura de reação foi agitada por 3 h sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) na mesma temperatura. A mistura de reação foi filtrada através de chumaço de Celite sob atmosfera de nitrogênio e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render o composto do título (600 mg, 67%) como um líquido gomoso preto. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,04- 7,83 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,32-4,15 (m, 2H),3,98-3,35 (m, 2H), 2,89-2,70 (m, 2H), 2,64-2,57 (m, 1H), 1,80 (br d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,69-1,56 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 278 (MH+).
[0201] Intermediário 48: terc-butil 4-(5-cloropiridin-3-il)piperidina-1- carboxilato
[0202] A uma solução do Intermediário 47 (600 mg, 2.166 mmols) em ACN (10 mL) foi adicionado isopentil nitrito (RNR, 381 mg, 3.249 mmols) em gotas a 27°C e agitado por 10 min, seguido pela adição de cloreto de cobre (II) (ALFA-AESAR, 437 mg, 3.249 mmols) na mesma temperatura. A mistura de reação foi aquecida até 60 °C e agitada por 1,5 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e filtrado através de chumaço de Celite. Àgua (60 mL) foi adicionada ao filtrado e extraída com EtOAc (3x50 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 (anidro), filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente de DCM/MeOH como eluentes para render o composto do título (350 mg) como um líquido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,57-8,26 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 2,95-2,73 (m, 2H), 2,73-2,59 (m, 1H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,70-1,56 (m, 4H), 1,48 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 297 (MH+).
[0203] Intermediário 49: cloridrato de 3-cloro-5-(piperidin-4-il)piridina
[0204] A uma solução do Intermediário 48 (350 mg, 1.182 mmol) EtOAc (5 mL) foi adicionado HCl 4M em EtOAc (HYCHEM, 3 mL) a 0°C. A mistura de reação foi deixada até 27°C e agitada por 2 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi lavado com dietiléter, seco sob vácuo para render o composto do título (300 mg) como um sólido gomoso esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,05-8,67 (m, 2H), 8,59-8,38 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 3,45-3,25 (m, 2H), 2,98 (q, J= 11,5 Hz, 3H), 2,06-1,80 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 197 (MH+).
[0205] Intermediário 50: 1-(4-(6-aminopirazin-2-il)piperidin-1-il)-4,4,4- trifluorobutan-1-ona
[0206] A uma solução do Intermediário 45 (600 mg, 2,0 mmols) em MeOH (10 mL) foram adicionados 10% de Pd/C (HINDUSTAN, 300 mg) a 27°C. A mistura de reação foi agitada por 2 h sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) na mesma temperatura. A mistura de reação foi filtrada através de chumaço de Celite sob atmosfera de nitrogênio e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render o composto do título (400 mg, 42%) como um líquido gomoso preto. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,84 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 4,51 (br s, 2H), 4,02-3,90 (m, 2H), 3,24-3,14 (m, 1H), 2,60- 2,44 (m, 4H), 1,91 (br d, J= 15,3 Hz, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 303 (MH+).
[0207] Intermediário 51: terc-butil 4-hidróxi-4-(piridin-2-il)piperidina-1- carboxilato
[0208] A uma suspensão de terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (ASHVARSHA, 1 g, 5.018 mmols) e 2-bromopiridina (MERCK, 1,03 g, 6.524 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em Hexano) (HYCHEM, 2 mL, 5.018 mmols) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada por 3 h a -78 °C. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de cloreto de amônio (50 mL) e extraída com DCM (3 x 70 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL), seca sobre
Na2SO4 (anidro), filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto do título (750 mg, 50,7%) como um líquido amarelo pálido. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8,54 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,77-7,69 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 4,16-4,01 (m, 2H), 3,29 (br t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,60 (br d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 279 (MH+).
[0209] Intermediários 52-55 foram preparados pelos métodos análogos àqueles descritos para o intermediário 51, mas substituindo o composto bromo com aquele indicado na Tabela 5.
Int. Estrutura Matéria-prima Dados físicos 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,85-8,75 (m, 1H), 8,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,39-3,78 52 (m, 3H), 3,48-3,04 (m, 2H),
COMBI 2,57-2,37 (m, 1H), 1,86-1,70
BLOCKS (m, 2H), 1,51-1,43 (m, 9H). [ES+ MS] m/z 347 (MH+). N CF3 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8,71 (d, J = 5,3 Hz, 1H), Br 7,81 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,61-7,47 (m, 1H), 4,20-4,04 53 ALFA-AESAR (m, 2H), 3,21 (br t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,70 (br d, J=12,5 Hz, 2H), 1,54-1,44 (m, 9H). [ES+ MS]
m/z 347 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,67 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 4,18-4,03 (m, 2H), 3,24
COMBI 54 (d, J = 11,8 Hz, 3H), 2,17-
BLOCKS 1,96 (m, 2H), 1,71 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 314 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,06
COMBI (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,19-3,99 55 BLOCKS (m, 2H), 3,21 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,02-1,86 (m, 2H), 1,76- 1,58 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 297 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m,1H), 4,02 (d, J =
ENAMINE 55a 12,4 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,75 (brs, 1H), 1,91- 1,85 (m, 2H), 1,68 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 313 (MH+).
Tabela 5
[0210] Intermediário 56: terc-butil 4-(5-cloropiridin-3-il)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato
[0211] A uma solução agitada de terc-butil 4-oxopiperidina-1- carboxilato (VASUDHA CHEMICALS, 3,0 g, 15.056 mmols) e 3-bromo-5- cloropiridina (COMBI BLOCKS, 2,89 g, 15.056 mmols) em THF (30 mL) foi adicionado n-butil lítio (1,6 M em Hexano) (HYCHEM, 9,4 mL, 15.056 mmols) em gotas a -78 °C. A mistura de reação foi agitada por 2 h a -78 °C. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de cloreto de amônio (50 mL) e extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combindas foram lavadas com solução saturada de salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 (anidro) e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto do título (2,0 g, 40%) como um líquido marrom espesso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,17-4,02 (m, 2H), 3,22 (t, J = 13,1 Hz, 2H), 2,03- 1,92 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 313 (MH+).
[0212] Intermediário 57: cloridrato de 4-(piridin-2-il)piperidin-4-ol
[0213] A uma solução do Intermediário 51 (750 mg, 3.493 mmols) em EtOAc (7 mL) foi adicionado HCl 4M em EtOAc (HYCHEM, 7 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada até 26 °C e agitada por 3 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para render o composto do título (550 mg, 39%) como um sólido branco. 1H RMN
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,29-8,93 (m, 2H), 8,64 (br d, J=3,9 Hz, 1H), 8,13 (br s, 1H), 7,82 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 3,33-3,09 (m, 4H), 2,46- 2,34 (m, 2H), 1,82 (br d, J=14,3 Hz, 2H). [ES+ MS] m/z 179 (MH+).
[0214] Os Intermediários 58-61 foram preparados pelos métodos análogos àqueles descritos para o intermediário 57, mas substituindo o Intermediário 51 com os Intermediários indicados na Tabela 6.
Int. Estrutura Int. de Dados físicos partida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,18-9,01 (m, 3H), 9,00- 8,88 (m, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 58 52 Hz, 1H), 3,30-3,04 (m, 4H), 2,41-2,28 (m, 2H), 1,96-1,78 Vide nota de rodapé a) (m, 2H). [ES+ MS] m/z 247 (MH+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,32-9,00 (m, 2H), 8,79 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 59 53 7,74 (d, J=4,2 Hz, 1H), 3,30- 3,05 (m, 4H), 2,40-2-3 (m, 2H), 1,78 (br d, J=13,8 Hz, 2H). Vide nota de rodapé b) [ES+ MS] m/z 247 (MH+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,38 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,93 (s, 2H), 8,74 (s, 1H), 60 54 7,09 (s, 1H), 3,37-2,94 (m, 4H), Vide nota de rodapé a) 2,36-2,20 (m, 2H), 1,86 (d, J = 14,0 Hz, 2H). [ES+ MS] m/z
214 (MH+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,44 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,18 (d, J = 61 55 Vide nota de rodapé a) 1,5 Hz, 1H), 3,30-3,07 (m, 4H), 2,41-2,27 (m, 2H), 1,78 (d, J = 14,0 Hz, 2H). [ES+ MS] m/z 197 (MH+).
Tabela 6
[0215] a) Purificado por lavagem com dietil éter
[0216] b) Purificado por lavagem com n-pentano.
[0217] Intermediário 62: 4,4,4-triflúor-1-(4-hidróxi-4-(piridin-2-il)piperidin- 1-il)butan-1-ona
[0218] A uma solução do Intermediário 57 (550 mg, 2.570 mmols), EDC.HCl (SILVERY, 1,22 g, 6.425 mmols) e ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (MATRIX, 437 mg, 3.084 mmols) em DMF foi adicionado DMAP (AVRA, 940 mg, 7.710 mmols) a 27 °C. A mistura de reação resultante foi agitada por 16 h a 26 °C. A mistura de reação foi diluída com àgua (50 mL) e extraída com EtOAc (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (100 mL), secas sobre NaSO4 (anidro), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto do título (450 mg, 53,69%) como um líquido amarelo pálido. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8,56 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,78-7,71 (m, 1H), 7,32 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,25 (br d, J= 5,0 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,72-4,61 (m, 1H), 3,88-3,74 (m, 1H), 3,74-3,62 (m, 1H), 3,26-3,07 (m, 1H), 2,67-2,48 (m, 4H), 2,01-1,86 (m, 2H), 1,79-1,60 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 303 (MH+).
[0219] Os Intermediários 63-66 foram preparados pelos métodos análogos àqueles descritos para o Intermediário 62, mas substituindo o Intermediário 57 com os Intermediários indicados na Tabela 7.
Int. Estrutura Int. de Dados físicos partida 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,69-4,57 (m, 1H), 3,86-3-76 63 58 (m, 1H), 3,71-3,57 (m,1H), 3,18- 3,06 (m, 1H), 2,73-2,41 (m, 4H), 2,12-1,81 (m, 4H).[ES+ MS] m/z 371 (MH+). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8,73 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 4,66 (br d, J= 11,8 Hz, 1H), 3,87- 64 59 3,74 (m, 1H), 3,71-3,57 (m, 1H), 3,18-3,06 (m, 1H), 2,74-2,46 (m, 4H), 2,14-1,73 (m, 5H).[ES+ MS] m/z 371 (MH+).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 4,75- 4,59 (m, 1H), 3,88-3,76 (m, 1H), 65 60 3,70-3,57 (m, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,20-3,09 (m, 1H), 2,72–2,45 (m, Vide nota de rodapé 4H), 2,13-1,97 (m, 2H), 1,87-1,75 a) (m, 2H). [ES+ MS] m/z 338 (MH+).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,65-4,57 (m, 1H), 3,79 (d, J = 66 61 13,7 Hz, 1H), 3,65-3,53 (m, 1H), 3,14-3,03 (m, 1H), 2,72-2,40 (m, 4H), 2,07-1,87 (m, 2H), 1,79 (t, J = 17,0 Hz, 2H). [ES+ MS] m/z 321 (MH+).
Tabela 7
[0220] a) Continuou na etapa seguinte sem purificação
[0221] Intermediário 66a: terc-butil 4-hidróxi-4-[4-(trifluorometil)-2- piridil]piperidina-1-carboxilato
[0222] Uma solução de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina (FLUOROCHEM, 139 µL, 1,12 mmols) em DCM anidro (3 mL) foi resfriada a -
78°C sob argônio. A seguir, n-Buli 2,5 M em hexanos (0,450 mL, 1,12 mmol) foi adicionado em gotas e a solução laranja resultante foi agitada a -78°C durante 30 minutos. O Intermediário 2 (250 mg, 1,12 mmol) em DCM anidro (1,5 mL + 1,5 mL de enxágue) foi lentamente adicionado a -78°C e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. (monitoramento com LCMS). A reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de NH4Cl (15 mL), extraída com DCM e a fase orgânica foi lavada com salmoura (25 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vacuo. A mistura bruta foi purificada sobre HPLC preparativa (ACN/H2O/HCOOH, 10/90 a 100/0, 32 min) para render o composto do título (111 mg, 27 %) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,75 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J = 5,3 Hz; 1,3 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,71-3,61 (m, J = 12,8 Hz, 2,5 Hz, 1H), 3,21-3,11 (m, J = 12,8 Hz, 2,8 Hz, 1H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,60-2,46 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,72 (brt, J = 12,1 Hz, 2H). [ES+ MS] m/z 371 (MH+).
[0223] Intermediário 66b: terc-butil 4-hidróxi-4-[4-(trifluorometil)-2- piridil]piperidina-1-carboxilato
[0224] O Intermediário 66b foi preparado pelo método análogo àquele descrito para o Intermediário 66a, substituindo 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina com 5-bromo-2-flúor-piridina (FLUOROCHEM). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,28-8,27 (m, 1H), 7,96-7,89 (m, 1 H), 6,95-6,90 (m, 1 H), 4,51-4,45 (m, 1
H), 3,77-3,71 (m, 1 H), 3,63-3,53 (m, 1 H), 3,32 (s, 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 2,64- 2,39 (m, 4 H), 1,97-1,5 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 321 (MH+).
[0225] Intermediário 67: terc-butil 4-(5-cloropiridin-3-il)-4- fluoropiperidina-1-carboxilato
[0226] A uma solução do Intermediário 56 (1,5 g, 4.796 mmols) em DCM (27 mL) foi adicionada uma solução de DAST (ALFA-AESAR, 0,628 mL,
4.796 mmols) em DCM (3 mL) em gotas a -78 °C. A mistura de reação foi deixada até 0°C e agitada por 40 min na mesma temperatura. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e extraída com DCM (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 (anidro), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto do título (800 mg, 63%) como um líquido espesso incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,08-1,85 (m, 4H), 1,49 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 315 (MH+).
[0227] Intermediário 67a: terc-butil 4-(2-cloro-4-piridil)-4-flúor-piperidina- 1-carboxilato
[0228] O Intermediário 67a foi preparado pelo método análogo àquele descrito para o Intermediário 67, substituindo o Intermediário 56 com o Intermediário 55a. 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,25-7,15 (m,1H), 4,13 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,06-1,81 (m, 4H), 1,46 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 315 (MH+).
[0229] Intermediário 67b: ácido 2-cloro-4-(4-flúor-4- piperidil)piridina;2,2,2-trifluoroacético
[0230] O Intermediário 67a (22,0 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em DCM (1,0 mL). Uma solução de 50:50 DCM/TFA (0,2 mL) foi lentamente adicionada a t.a.. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para render o composto do título (23 mg, 100 %) como um sólido esbranquiçado. O produto bruto foi julgado suficientemente puro para ser usado na etapa seguinte. [ES+ MS] m/z 215 (MH+).
[0231] Intermediário 68: cloridrato de 3-cloro-5-(4-fluoropiperidin-4- il)piridina
[0232] A uma solução do Intermediário 67 (800 mg, 2.541 mmols) em EtOAc (8 mL) foi adicionado HCl 4M em EtOAc (SYMAX FINE CHEMICALS, 8 mL) a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até 26°C e agitada por 3 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com dietiléter (3x10 mL) e seco sob vácuo para render o composto do título (650 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,64 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,74-8,60 (m, 2H), 7,97 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 3,42-3,31 (m, 2H), 3,21-3,04 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,29- 2,16 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 215 (MH+-HCl).
[0233] Intermediário 69: 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-3-amina
[0234] A uma solução agitada de 5-bromopiridin-3-amina (MANCHESTER ORGANICS, 1 g, 5,78 mmols) em 1,4-dioxano (15 mL) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (ALFA- AESAR, 1,46 g, 5,78 mmols), acetato de potássio (AVRA, 1,1 g, 11,56 mmols) e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 10 min. Seguido pela adição de Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (ALFA-AESAR, 200 mg, 0,289 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C e agitada por 4 h. A mistura de reação foi resfriada até 27°C e avançou para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,36 (s, 1H), 8,22-8,13 (m, 1H), 8,10-7,95 (m, 1H), 7,36 (br s, 2H), 1,27 (s, 12H).
[0235] Intermediário 70: terc-butil 3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,5-di- hidro-1H-pirrol-1-carboxilato
[0236] A uma solução de terc-butil 3-oxopirrolidina-1-carboxilato (COM ACCERA CHEMBIO, 500 mg, 2.699 mmols) e N- fenilbis(trifluorometanossulfonamida) (COMBI BLOCKS, 1,9 g, 5.398 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado NaHMDS (1M em THF) (HYCHEM, 5,39 mL,
5.398 mmols) em gotas a -78°C. A mistura de reação foi deixada até 27°C e agitada por 16 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de cloreto de amônio (20 mL) e extraída com EtOAc (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 (anidro), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc para render o composto do título (800 mg) como um líquido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,01-6,94 (m, 1H), 4,28-4,17 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
[0237] Intermediário 71: terc-butil 3-(5-aminopiridin-3-il)-2,5-di-hidro-1H- pirrol-1-carboxilato
[0238] A uma solução agitada de Intermediário 69 (mistura de reação) em 1,4-dioxano foram adicionados Intermediário 70 (800 mg, 2.521 mmols), carbonato de césio (ALFA-AESAR, 7,4 g, 22.692 mmols) e àgua (3,0 mL) e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 10 min. Seguido pela adição de Pd(PPh3)4 (ALFA-AESAR, 200 mg, 0,176 mmol) a 27°C. A mistura de reação foi aquecida até 100°C e agitada por 2 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi filtrada através de chumaço de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto do título (300 mg) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,13-8,04 (m, 1H), 8,03- 7,97 (m, 1H), 7,02-6,90 (m, 1H), 6,24-6,12 (m, 1H), 4,53-4,39 (m, 2H), 4,37- 4,23 (m, 2H), 1,51 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 262 (MH+).
[0239] Intermediário 72: terc-butil 3-(5-aminopiridin-3-il)pirrolidina-1- carboxilato
[0240] A uma solução do Intermediário 71 (300 mg, 1.148 mmol) em MeOH (10 mL) foram adicionados 10% de Pd/C (HINDUSTAN, 150 mg) a 27°C. A mistura de reação foi agitada por 4 h sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) na mesma temperatura. A mistura de reação foi filtrada através de chumaço de Celite sob atmosfera de nitrogênio e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida para render o composto do título (300 mg) como um líquido amarelo pálido espesso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,97 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 3,90- 3,50 (m, 2H), 3,48-3,24 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,02-1,87 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 264 (MH+).
[0241] Intermediário 73: terc-butil 3-(5-cloropiridin-3-il)pirrolidina-1- carboxilato
[0242] A uma solução do Intermediário 72 (300 mg, 1.139 mmols) em ACN (5 mL) foi adicionado cloreto de cobre (II) (ALFA-AESAR, 230 mg, 1.708 mmol) em porções a 27°C e agitado por 20 min na mesma temperatura. Seguido pela adição de isoamil nitrito (RNR, 0.25 mL, 1.708 mmol) em gotas a 27°C. A mistura de reação foi aquecida até 65°C e agitada por 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água gelada (20 mL) e extraída com EtOAc (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 (anidro), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto do título (160 mg, 49%) como um líquido amarelo pálido espesso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,93-3,52 (m, 2H), 3,51-3,24 (m, 2H), 2,37-2,26 (m, 1H), 1,73-1,53 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 283 (MH+).
[0243] Intermediário 74: cloridrato de 3-cloro-5-(pirrolidin-3-il)piridina
[0244] A uma solução do Intermediário 73 (160 mg, 0,566 mmol) em EtOAc (2 mL) foi adicionado HCl 4M em EtOAc (SYMAX FINE CHEMICALS, 2 mL) a 0°C. A mistura de reação foi deixada até 27°C e agitada por 3 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para render o composto do título (120 mg) como um líquido marrom espesso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,66 (brs, 2H), 8,64-8,55 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 3,68-3,50 (m, 2H), 3,47-3,35 (m, 1H), 3,28-3,09 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 183 (MH+).
EXEMPLOS
[0245] Exemplo de Referência 1: 4,4,4-triflúor-1-(4-pirazin-2-il-1- piperidil)butan-1-ona
[0246] A uma solução de dicloridrato de 2-(4-piperidil)pirazina (ENAMINE, 397,5 mg, 1,68 mmol) e DMAP (SIGMA-ALDRICH, 422,7 mg, 3,46 mmols) em clorofórmio (3,4 mL) foi adicionado o Intermediário 1 (399,3 mg, 1,64 mmol). A solução foi exposta à irradiação por micro-ondas por 15 min a
100 °C. A mistura de reação foi lavada com uma solução saturada de Na2CO3 (x2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 (anidro) e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (OmniSpher C18 coluna, 10 µm, 41 x 250 mm) gradiente 15 min 10% a 100% ACN /H2O (0,1% de ácido fórmico) para fornecer o composto do título (353,3 mg, 74,9%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,48- 8,47 (m, 2H), 8,41-8,39 (m, 1H), 4,74-4,67 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,23- 3,14 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,77-2,67 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 2H), 2,55- 2,42 (m, 2H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,87-1,65 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 288 (MH+).
[0247] Exemplo 2: 4,4,4-triflúor-1-[4-flúor-4-(3-piridil)-1-piperidil]butan-1- ona
[0248] O Exemplo 2 foi preparado pelo método análogo àquele descrito para o Exemplo 1, substituindo dicloridrato de 2-(4-piperidil)pirazina com dicloridrato de 3-(4-flúor-4-piperidil)piridina (ENAMINE, 0,38 mmol). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,63-8,62 (m, 1H), 8,57-8,54 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 4,68-4,62 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,57-3,47 (m, 1H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,67-2,45 (m, 4H), 2,14-1,86 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 305 (MH+).
[0249] Exemplo 3: 4,4,4-triflúor-1-[4-(5-flúor-3-piridil)-1-piperidil]butan-1- ona
[0250] Um tubo vedado foi preenchido com argônio e 1,4-dioxano (4 mL) desgaseificado foi adicionado. A seguir, o Intermediário 3 (1,1 g, 2,7 mmols), ácido (5-flúor-3-piridil)borônico (ENAMINE, 575,0 mg, 4,08 mmols) e Cs2CO3 (SIGMA-ALDRICH, 1,35 g, 4,15 mmol) foram adicionados. A solução foi exposta à irradiação por micro-ondas por 45 min a 150 °C. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com uma solução saturada de NaHCO3 (2 mL) e extraída com DCM (x3). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 (anidro) e evaporada. O resíduo foi purificado sobre sílica gel usando um gradiente linear de DCM/MeOH para fornecer 121,9 mg como um sólido branco. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (OmniSpher C18 coluna, 10 µ, 41 x 250 mm) gradiente 30 min 10% a 100% ACN/H2O (0,1% de ácido fórmico) para fornecer o composto do título (95,0 mg, 11,5%) como um sólido branco.1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,32-8,30 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,71-2,43 (m, 5H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,68-1,51 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 305 (MH+).
[0251] Exemplo 4: 4,4,4-triflúor-1-[4-(6-flúor-3-piridil)-1-piperidil]butan-1- ona
[0252] O Intermediário 16 (121,0 mg, 0,4 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL). A seguir, formiato de amônio (SIGMA-ALDRICH, 86,9 mg, 1,38 mmol) e 10% de Pd/C (ALFA-AESAR, 44,0 mg, 0,04 mmol) foram adicionados lentamente. A mistura de reação foi aquecida a 65 °C por 3 h, resfriada até rt e filtrada sobre um chumaço de Celite e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (OmniSpher C18 coluna, 10 µ, 41 x 250 mm)
gradiente 30 min 10% a 100% ACN/H2O (0,1% de ácido fórmico) para fornecer o composto do título (49,4 mg, 40,1%) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2)δ ppm: 8,06-8,04 (m, 1H), 7,67-7,57 (m, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 4,78-4,70 (m, 1H), 3,99-3,91 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,85-2,77 (m, 1H), 2,70-2,43 (m, 5H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,67-1,50 (m, 1H).[ES+ MS] m/z 305 (MH+).
[0253] Os Exemplos 5-16 foram preparados por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 4, substituindo o Intermediário 16 com aqueles indicados na Tabela 8. Modificações no protocolo e na etapa de purificação também são indicadas.
Ex. Estrutura Int. Dados físicos 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,60-8,59 (m, 1H), 7,73- 7,63 (m, 2H), 4,81-4,73 (m, 1H), 17 4,01-3,94 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 5 1,97 1H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,73- 4,4,4-triflúor-1-[4-[6- mmol 2,43 (m, 5H), 1,99-1,87 (m, 2H), (trifluorometil)-3-piridil]-1- 1,72-1,56 (m, 2H). [ES+MS] m/z piperidil]butan-1-ona 355(MH+). Vide nota de rodapés a) e d) 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,71 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,39-7,37 (m, 2H), 4,75-4,68 (m, 18 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,24- 6 4,4,4-triflúor-1-[4-[4- 1,.96 3,14 (m, 1H), 3,08-2,99 (m, 1H), (trifluorometil)-2-piridil]-1- mmol 2,77-2,67 (m,1H), 2,65-2,43 (m, piperidil]butan-1-ona 4H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,87- Vide nota de rodapés a) e 1,65 (m, 2H). [ES+MS] m/z d) 355(MH+).
1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77- 19 7,76 (m, 1H), 4,80-4,74 (m, 1H), 7 4,4,4-triflúor-1-[4-[5- 1,74 4,01-3,96 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, (trifluorometil)-3-piridil]-1- mmol 1H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,72- piperidil]butan-1-ona 2,43 (m, 5H), 1,99-1,88 (m, 2H), Vide nota de rodapés a) e 1,74-1,56 (m, 2H). [ES+MS] m/z d) 355(MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 7,86-7,81 (m, 1H), 7,55- 7,53 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,74-4,67 (m, 1H), 20 4,00-3,92 (m, 1H), 3,24-3,14 (m, 8 4,4,4-triflúor-1-[4-[6- 1,57 1H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,73 (trifluorometil)-2-piridil]-1- mmol (dd, J = 12,9, 2,7 Hz, 1H), 2,65- piperidil]butan-1-ona 2,43 (m, 4H), 2,07-1,93 (m, 2H), Vide nota de rodapés a) e 1,86-1,68 (m, 2H). [ES+ MS] d) m/z 355 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 7.77-7.69 (m, 1H), 7.07-
7.04 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 21
4.72-4.65 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 9 1,82 4,4,4-triflúor-1-[4-(6-flúor-2- 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.93- mmol piridil)-1-piperidil]butan-1- 2.84 (m, 1H), 2.72-2.41 (m, 5H), ona 2.01-1.87 (m, 2H), 1.80-1,58 (m, Vide nota de rodapés a) e 2H). [ES+ MS] m/z 305 (MH+).
d) 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,01-7,99 (m, 1H),7,48- 7,41 (m, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 22 4,4,4-triflúor-1-[4-(6-metóxi- 4,75-4,68 (m, 1H), 3,97-3,89 (m, 10 2,07 3-piridil)-1-piperidil]butan-1- 1H), 3,88 (s), 3,19-3,09 (m, 1H), mmol ona 2,78-2,43 (m, 6H), 1,92-1,81 (m, Vide nota de rodapés a) e 2H), 1,65-1,48 (m, 2H). [ES+ d) MS] m/z 317 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,52-8,50 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 23 4,4,4-triflúor-1-[4-[2- 8,0, 4,6 Hz, 1H), 4,81-4,73 (m, 11 1,54 (trifluorometil)-3-piridil]-1- 1H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,25- mmol piperidil]butan-1-ona 3,13 (m, 2H), 2,72-2,43 (m, 5H), Vide nota de rodapés b) e 1,90-1,81 (m, 2H), 1,71-1,56 (m, d) 2H). [ES+ MS] m/z 355 (MH+).
1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03- 24 7,02 (m, 1H), 4,77-4,70 (m, 1H), 4,4,4-triflúor-1-[4-(5-metóxi- 12 1,86 3,98-3,91 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3-piridil)-1-piperidil]butan-1- mmol 3,19-3,09 (m, 1H), 2,84-2,73 (m, ona 1H), 2,69-2,43 (m, 5H), 1,95- Vide nota de rodapés a) e 1,83 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 2H). e) [ES+ MS] m/z 317 (MH+).
1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 25 7,26-7,15 (m, 1H), 4,71-4,64 (m, 13 1-[4-(3,5-diflúor-2-piridil)-1- 1,32 1H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,32- piperidil]-4,4,4-triflúor-butan- mmol 3,14 (m, 2H), 2,77-2,68 (m, 1H), 1-ona 2,64-2,42 (m, 4H), 1,96-1,68 (m, Vide nota de rodapés c) e e) 4H). [ES+ MS] m/z 317 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 7,77-7,68 (m, 1H), 6,84- 6,80 (m, 1H), 4,79-4,71 (m, 1H), 26 3,99-3,91 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 14 1-[4-(2,6-diflúor-3-piridil)-1- 1,95 1H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,71- piperidil]-4,4,4-triflúor-butan- mmol 2,42 (m, 5H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1-ona 1,68-1,53 (m, 2H). [ES+ MS] Vide nota de rodapés c) e e) m/z 323 (MH+).
1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,95 (d, J = 4,97 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,01 Hz, 1H), 4,68- 27 Ref.E 4,4,4-triflúor-1-[4-[4- 4,60 (m, 1H), 3,98-3,90 (m, 1H), 2,30 x.15 (trifluorometil)pirimidin-2-il]- 3,29-3,17 (m, 2H), 2,84-2,75 (m, mmols 1-piperidil]butan-1-ona 1H), 2,64-2,42 (m, 4H), 2,16- Vide nota de rodapés a) e 2,05 (m, 2H), 1,96-1,72 (m, 2H).
d) [ES+ MS] m/z 356 (MH+).
1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ Ex. 33 ppm: 9,06 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), Ref. 0,53 4,81-4,74 (m, 1H), 4,02-3,97 (m, 16 4,4,4-triflúor-1-(4-pirimidin- mmol 1H), 3,23-3,13 (m, 1H), 2,86- 5-il-1-piperidil)butan-1-ona 2,78(m, 1H), 2,71-2,42 (m, 5H),
Vide nota de rodapé f) 1,99-1,91 (m, 2H), 1.74-1,57 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 288 (MH+).
Tabela 8
[0254] a) A mistura de reação foi aquecida a 65 °C por 1 h
[0255] b) A mistura de reação foi aquecida a 65 °C por 1h 30min
[0256] c) A mistura de reação foi aquecida a 65 °C por 30 min
[0257] d) O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (OmniSpher C18 coluna, 10 µ, 41 x 250 mm) gradiente 30 min 10% a 100% ACN /H2O (0,1% de ácido fórmico)
[0258] e) O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (OmniSpher C18 coluna, 10 µ, 41 x 250 mm) gradiente 35 min 10% a 100% ACN /H2O (0,1% de ácido fórmico)
[0259] f) A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 6h
[0260] Exemplo 17: 4,4,4-triflúor-1-[4-(5-flúor-2-piridil)-1-piperidil]butan- 1-ona
[0261] O Intermediário 34 (150 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em MeOH (1 mL) a seguir formiato de amônio (SIGMA-ALDRICH, 94 mg, 1,49 mmol) e 10% de Pd/C (ALFA-AESAR, 53 mg, 0,05 mmol) foram adicionados lentamente. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 6 h, a seguir, resfriada até rt. Como a matéria-prima permaneceu, formiato de amônio (SIGMA-ALDRICH, 94 mg, 1,49 mmol) e 10% de Pd/C (ALFA-AESAR, 53 mg, 0,05 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida novamente em refluxo por 6 h a seguir resfriada até rt e filtrada sobre um chumaço de Celite. O filtrado foi evaporado para fornecer óleo marrom que foi purificado por
HPLC preparativa (OmniSpher C18 coluna, 10 µ, 41 x 250 mm) gradiente 19 min 10% a 100% ACN/H2O (0,1% de ácido fórmico) para render o composto do título (95 mg, 62%) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 4,79-4,73 (m, 1H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 1H), 2,72-2,59 (m, 5H), 2,58-2,45 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 305 (MH+).
[0262] Exemplo 18: 4,4,4-triflúor-1-(4-(2-(trifluorometil)piridin-4- il)piperidin-1-il)butan-1-ona
[0263] A uma solução do Intermediário 36 (75 g, 212.904 mmols) em MeOH (750 mL) foram adicionados 10% de Pd/C (HINDUSTAN, 22,5 g) a 27 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura sob atmosfera de hidrogênio (30 psi) por 1 h em agitador parr. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Mediante a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e lavada com MeOH (4 x 50 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel 100-200 mesh), eluído com um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes. As frações puras foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (55 g, 73%) como um líquido amarelo pálido espesso. Observação: A reação foi realizada em lotes múltiplos como 20 g x 3 e 15 g x 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,69-8,64 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 4,87- 4,79 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,75- 2,47 (m, 5H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,73-1,58 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 355 (MH+).
[0264] Exemplo de Referência 19: 4,4,4‐triflúor- 1‐[4‐(piridazin‐3‐il)piperidin‐1‐il]butan‐1‐ona
N N F F N F O
[0265] O Intermediário 35 (44,5 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em EtOH (5 ml), a seguir Pd/C 10% (10 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob H2 à temperatura ambiente por 5 h. O monitoramento por UPLC mostrou a formação do produto desejado. O catalisador foi removido por filtração, o solvente foi evaporado e o produto bruto resultante foi purificado por LCMS preparativa para fornecer o composto do título (8,5 mg, 19%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,04-9,14 (m, 1H), 7,57- 7,69 (m, 2H), 4,45-4,63 (m, 1H), 3,96-4,07 (m, 1H), 3,10-3,25 (m, 2H), 2,43- 2,79 (m, 5H), 1,85-1,98 (m, 2H), 1,85-1,67 (m, 1H), 1,65-1,52 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 288 (MH+).
[0266] Exemplo 20: 4,4,4-triflúor-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)piperidin-1- il)butan-1-ona
[0267] A uma solução do Intermediário 41 (350 mg, 1.158 mmol) que foi dissolvido em MeOH (5 mL), 10% de Pd/C (HINDUSTAN, 350 mg) foram adicionados a 26°C. A mistura de reação foi agitada por 3 h sob atmosfera de hidrogênio a 26°C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e lavada com MeOH (20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Kinetex C18 coluna, 5 µ, 30 x 150 mm) gradiente 13 min 10% a 100% ACN/Bicarbonato de amônio (solução aquosa 10 mM) para render o composto do título (173 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,85-4,76 (m, 1H), 4,04-3,94 (m, 1H), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,88-2,76 (m, 1H), 2,75-2,41 (m, 5H), 2,03-1,88 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 305 (MH+).
[0268] Os Exemplos 21-24 foram preparados pelos métodos análogos àqueles descritos para o Exemplo 20, substituindo o intermediário 41 com aqueles indicados na Tabela 9. As modificações na etapa de purificação também são indicadas.
Ex. Estrutura Int. Dados físicos 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,88 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 4,06-3,97 Ref 40 (m, 1H), 3,29-3,18 (m, 1H), Ex. 0,849 3,18-3,07 (m, 1H), 2,83-2,72 21 mmol (m, 1H), 2,67-2,47 (m, 4H), 4,4,4-triflúor-1-(4-(5- 2,08-1,96 (m, 2H), 1,95-1,74 (trifluorometil)pirazin-2- (m, 2H). [ES+ MS] m/z 356 il)piperidin-1-il)butan-1-ona (MH+). Vide nota de rodapé a)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,95-6,89 (m, 1H), 42 4,83-4,75 (m, 1H), 4,01-3,92 22 1,34 mmol (m, 1H), 3,25-3,11 (m, 1H), 4,4,4-triflúor-1-(4-(2- 2,78-2,47 (m, 9H), 1,97-1,86 metilpiridin-4-il)piperidin-1- (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 2H). il)butan-1-ona [ES+ MS] m/z 301 (MH+). Vide nota de rodapé b)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,85 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 4,87-4,78 43 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, 1H), 23 0,999 3,24-3,14 (m, 1H), 2,91-2,79 mmol (m, 1H), 2,74-2,44 (m, 5H), 1-(4-(5,6-difluoropiridin-3- 2,02-1,90 (m, 2H), 1,67-1,56 il)piperidin-1-il)-4,4,4- (m, 2H). [ES+ MS] m/z 323 trifluorobutan-1-ona (MH+). Vide nota de rodapé c) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,83 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 4,81-4,74 (m, 1H), 4,05-3,97 44 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 1H), 24 1.416 3,18-3,08 (m, 1H), 2,84-2,73
4,4,4-triflúor-1-(4-(6- mmol (m, 1H), 2,67-2,48 (m, 4H),
(trifluorometil)pirazin-2- 2,10-1,98 (m, 2H), 1,95-1,74 il)piperidin-1-il)butan-1-ona (m, 2H).[ES+ MS] m/z 356
Vide nota de rodapé d) (MH+).
Tabela 9
[0269] a) Purificação por HPLC preparativa (Kromasil coluna, 10 µ, 21,2 x 250 mm) gradiente 16 min 20% a 100% ACN/bicarbonato de amônio (solução aquosa 10 mM).
[0270] b) Purificação por HPLC preparativa (Kinetex C-8 coluna, 5 µ, 30 x 150 mm) gradiente 14 min 10% a 100% ACN/bicarbonato de amônio (solução aquosa 10 mM).
[0271] c) Purificação por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes e a seguir por HPLC preparativa (Sunfire C18 coluna, 5 µ, 19 x 150 mm) gradiente 15 min 10% a 100% ACN/bicarbonato de amônio (solução aquosa 10 mM).
[0272] d) Purificação por HPLC preparativa (Kromasil C18 coluna, 5 µ, 25 x 250 mm) gradiente 15 min 40% a 100% ACN/bicarbonato de amônio (solução aquosa 10 mM).
[0273] Exemplo 25:1-(4-(2-cloropiridin-4-il)piperidin-1-il)-4,4,4- trifluorobutan-1-ona
[0274] A uma solução do Intermediário 37 (370 mg, 1,16 mmol) que foi dissolvido em MeOH (10 mL), óxido de platina (HINDUSTAN, 35 mg) foi adicionado a 26°C. A mistura de reação foi agitada por 4 h sob atmosfera de hidrogênio a 26°C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e lavada com MeOH (20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes e a seguir por HPLC preparativa (Kinetex C18 coluna, 5 µ, 30 x 150 mm) gradiente 13 min 10% a 100% de ACN/bicarbonato de amônio (solução aquosa 10 mM) para render o composto do título (115 mg, 30%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 4,85-4,76 (m, 1H), 4,03- 3,93 (m, 1H), 3,25-3,10 (m, 1H), 2,83-2,72 (m, 1H), 2,71-2,46 (m, 5H), 1,99- 1,88 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 321 (MH+).
[0275] Os Exemplos 26-27 foram preparados pelos métodos análogos àqueles descritos para Exemplo 25, substituindo o intermediário 37 com aqueles indicados na Tabela 10. As modificações na etapa de purificação também são indicadas.
Ex. Estrutura Int. Dados físicos 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,51-8,28 (m, 2H), 7,16- 7,01 (m, 1H), 4,86-4,78 (m, 38 1H), 4,03-3,94 (m, 1H), 3,28- 26 0,86 mmol 3,01 (m, 2H), 2,77-2,36 (m, 4,4,4-triflúor-1-(4-(3- 5H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,71- fluoropiridin-4-il)piperidin-1- 1,60 (m, 2H). [ES+ MS] m/z il)butan-1-ona 305 (MH+). Vide nota de rodapé a) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,59 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,06 39 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,79-4,72 27 0,878 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), mmol 1-(4-(6-cloropiridin-2- 3,21-3,14 (m, 1H), 2,97-2,85 il)piperidin-1-il)-4,4,4- (m, 1H), 2,75-2,63 (m, 1H), trifluorobutan-1-ona 2,64-2,40 (m, 4H), 2,12-1,88
Vide nota de rodapé b) (m, 2H), 1,81-1,60 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 321 (MH+).
Tabela 10
[0276] a) Purificação por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes.
[0277] b) Purificação por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes e a seguir por HPLC preparativa (Atlantis T3 coluna, 5 µ, 19 x 250 mm) gradiente 15 min 10% a 100% ACN/H2O (0,1% de ácido fórmico).
[0278] Exemplo de Referência 28: 4,4,4‐triflúor- 1‐[4‐(pirimidin‐2‐il)piperidin‐1‐il]butan‐1‐ona
[0279] Uma solução de EDC.HCl (ALFA-AESAR, 340 mg, 1,77 mmol), TEA (ALFA-AESAR, 0,25 mL, 1,77 mmol), HOBt (ALDRICH, 240 mg, 1,77 mmol), Intermediário 30 (295,3 mg, 1,48 mmol) e ácido 4,4,4-trifluorobutírico (ALFA-AESAR, 252 mg, 1,77 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada a t.a. durante a noite. A mistura foi a seguir lavada com NaHCO3 solução saturada e EtOAc foi adicionada, as duas fases foram separadas e a aquosa foi ainda extraída com EtOAc. A camada orgânica coletada foi seca sobre Na2SO4 (anidro), filtrada e evaporada. O produto bruto assim obtido foi purificado por cromatografia flash (Si SNAP 50, CyHex/EtOAc de 1/1 a 0/10, a seguir DCM/MeOH 8/2) para fornecer o composto do título (141 mg, 33%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,75 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 7,35 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 4,44 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 3,94 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 3,22- 3,13 (m, 1H), 3,13-3,05 (m, 1H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,70-2,57 (m, 2H), 2,57- 2,45 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 1H),1,65-1,51 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 288 (MH+).
[0280] Exemplo 29: 1-(4-(5-cloropiridin-3-il)-4-fluoropiperidin-1-il)-4,4,4- trifluorobutan-1-ona
[0281] A uma solução do Intermediário 68 (650 mg, 2.588 mmols), ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (MATRIX, 550 mg, 3.882 mmols) em DMF (20 mL) foram adicionados DMAP (AVRA, 940 mg, 7.765 mmols) e EDC.HCl (ASHVARSHA,1,23 g, 6.471 mmols) a 0°C. A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 26°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de HCl a 1N (50 mL) e salmoura fria (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 (anidro), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto do título (400 mg, 45%) como um líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,51-8,45 (m, 1H), 7,71 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,82-4,66 (m, 1H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,65-3,48 (m, 1H), 3,12-2,94 (m, 1H), 2,71-2,47 (m, 4H), 2,18-1,86 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 339 (MH+).
[0282] Exemplo 30: 1-(4-(5-cloropiridin-3-il)piperidin-1-il)-4,4,4- trifluorobutan-1-ona
[0283] O Exemplo 30 foi preparado pelo método análogo àquele descrito para o Exemplo 29, mas substituindo o Intermediário 68 com o Intermediário 49 (343,34 mmols). O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para fornecer o composto do título (59,47 g, 54%) .1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,42-8,31 (m, 1H), 7,50 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,89-4,73 (m, 1H), 3,99 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,24- 3,13 (m, 1H), 2,87-2,76 (m, 1H), 2,74-2,44 (m, 5H), 1,95 (t, J = 14,3 Hz, 2H), 1,70-1,61 (m, 2H). [ES+MS] m/z 321 (MH+).
[0284] Exemplo 31: 1-(4-(5-cloropiridin-3-il)piperidin-1-il)-5,5,5- trifluoropentan-1-ona
[0285] O Exemplo 31 foi preparado pelo método análogo àquele descrito para o Exemplo 30, substituindo ácido 4,4,4-trifluorobutanoico com ácido 5,5,5-trifluoropentanoico (OAKWOOD, 10.7082 mmols). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Luna C18 coluna, 5 µ, 21,2 x 250 mm) gradiente 12,7 min 10% a 100% ACN/bicarbonato de amônio (solução aquosa 10 mM) para render o composto do título (85 mg, 37%) como uma goma marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,45 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 4,82 (br d, J= 13,6 Hz, 1H), 3,98 (br d, J= 13,6 Hz, 1H), 3,25-3,06 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,65 (br s, 1H), 2,45 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,31-2,13 (m, 2H), 2,03-1,83 (m, 4H), 1,68-1,57 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 335 (MH+).
[0286] Exemplo 32: 1-(4-(6-cloropirazin-2-il)piperidin-1-il)-4,4,4- trifluorobutan-1-ona
[0287] A uma solução do Intermediário 50 (400 mg, 1.324 mmol) em ACN (8 mL) foi adicionado isopentil nitrito (RNR, 233 mg, 1,987 mmol) em gotas a 27°C, seguido pela adição de cloreto de cobre (II) (ALFA-AESAR, 267 mg, 1,987 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 60 °C e agitada por 1,5 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e filtrada através de chumaço de Celite. Àgua (50 mL) foi adicionada ao filtrado e extraída com EtOAc (2x40 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 (anidro), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Kromsil C18 coluna, 10 µ, 25 x 150 mm) gradiente 18 min 40% a 100% ACN/bicarbonato de amônio (solução aquosa 10 mM) para render o composto do título (17 mg, 4%) como um sólido esbranquiçado.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,65 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,52 (br d, J= 12,7 Hz, 1H), 3,99 (br d, J= 13,6 Hz, 1H), 3,21-3,03 (m, 2H), 2,76- 2,60 (m, 3H), 2,59-2,51 (m, 2H), 1,88 (br s, 2H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,59-1,46 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 322 (MH+).
[0288] Exemplo 33: 4,4,4-triflúor-1-(4-flúor-4-(piridin-2-il)piperidin-1- il)butan-1-ona
[0289] O Intermediário 62 (400 mg, 1.323 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado a uma solução de DAST (ALFA-AESAR, 213 mg, 1,587 mmol) em DCM (5 mL) em gotas a -78 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer até 27 °C e agitada por 2 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e extraída com DCM (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 (anidro), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto do título (160 mg, 31.68%) como um líquido incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8,60-8,51 (m, 1H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,62-7,50 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 4,79-4,58 (m, 1H), 3,97-3,77 (m, 1H), 3,60-3,47 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,70-2,10 (m, 6H), 2,05-1,84 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 305 (MH+).
[0290] Os Exemplos 34-37, 39 e 40 foram preparados pelos métodos análogos àqueles descritos para o Exemplo 33, substituindo o intermediário 62 com os Intermediários indicados na Tabela 11.
Ex. Estrutura Int. Dados físicos
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,90-8,86 (m, 1H), 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97-7,93 63 (m, 1H), 4,82-4,67 (m, 1H), 34 18,90 3,99-3,82 (m, 1H), 3,68-3,49 mmol (m, 1H), 3,14-3,01 (m, 1H), 4,4,4-triflúor-1-(4-flúor-4-(5- 2,77-2,46 (m, 4H), 2,20-2,05 (trifluorometil)piridin-3- (m, 3H), 2,00-1,91 (m, 1H). il)piperidin-1-il)butan-1-ona [ES+ MS] m/z 373 (MH+). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8,76 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 4,74 (br d, J=13,6 Hz, 64 35 1H), 3,88 (br d, J= 10,7 Hz, 0,81 mmol 1H), 3,67-3,48 (m, 1H), 3,12- 4,4,4-triflúor-1-(4-flúor-4-(2- 2,97 (m, 1H), 2,72-2,40 (m, (trifluorometil)piridin-4- 4H), 2,09-1,85 (m, 4H). [ES+ il)piperidin-1-il)butan-1-ona MS] m/z 373 (MH+). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,80-8,76 (m, 1H), 8,58 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 4,78-4,60 65 (m, 1H), 3,98-3,80 (m, 1H), 36 1.184 3,59-3,47 (m, 1H), 3,11-2,99 mmol (m, 1H), 2,72-2,45 (m, 4H), 1-(4-(6-cloropirazin-2-il)-4- 2,41-2,11 (m, 2H), 2,00 (q, J = fluoropiperidin-1-il)-4,4,4- 13,5 Hz, 2H).[ES+ MS] m/z trifluorobutan-1-ona 340 (MH+).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,27-8,23 (m, 1H), 7,14- 7,09 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 66 1H), 4,72 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 37 1.875 3,86 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,54 mmol (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,10-2,94 4,4,4-triflúor-1-(4-flúor-4-(2- (m, 1H), 2,71-2,44 (m, 4H), fluoropiridin-4-il)piperidin-1- 2,15-1,81 (m, 4H). [ES+ MS] il)butan-1-ona m/z 323 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 66a 39 3,87 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 0,24 mmol 3,59-3,49 (m, 1H), 3,10-3,05 4,4,4-triflúor-1-[4-flúor-4-[4- (m, 1H), 2,70-2,47 (m, 4H), (trifluorometil)-2-piridil]-1- 2,47-2,12 (m, 2H), 2,04-1,87 piperidil]butan-1-ona (m, 2H).[ES+ MS] m/z 373 (MH+).
1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,20-8,29 (m, 1H), 7,84- 7,78 (m, 1H), 6,99-7,95 (m, 66b 1H), 4,68-4,61 (m, 1H), 3,87- 40 0,15 mmol 3,80 (m, 1H), 3,56-3,46 (m, 1H), 3,06-2,96 (m, 1H), 2,69- 2,44 (m, 4H), 2,12-1,84 (m, 4,4,4-triflúor-1-[4-flúor-4-[4- 4H). [ES+ MS] m/z 323 (MH+). (trifluorometil)-2-piridil]-1-
piperidil]butan-1-ona Tabela 11
[0291] Exemplo 38: 1-(3-(5-cloropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-4,4,4- trifluorobutan-1-ona
[0292] A uma solução de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (OAKWOOD CHEMICALS,116 mg, 0,821 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada quantidade catalítica de DMF seguido por cloreto de oxalila (AVRA, 0,056 mL, 0,657 mmol) em gotas a 27°C e agitada por 2 h na mesma temperatura. A mistura de reação acima foi adicionada a uma solução do Intermediário 74 (120 mg, 0,548 mmol) em mistura de solução saturada de bicarbonato de sódio (2 mL) e EtOAc (2 mL) a 5°C. A mistura de reação foi deixada até 27°C e agitada por 16 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de bicarbonato de sódio (5 mL) e extraída com DCM (2x10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 (anidro), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente linear de éter de petróleo/EtOAc como eluentes para render o composto do título (75 mg) que foi novamente purificado por HPLC preparativa (XBridge C18 coluna, 5 µ, 4,6 x 250 mm) gradiente 18 min 10% a 98% ACN/bicarbonato de amônio (solução aquosa 10 mM) para render o composto do título (35 mg, 21%) como um líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,52-8,47 (m, 1H), 8,42-8,39 (m, 1H), 7,57-7,52 (m,
1H), 4,14-3,65 (m, 2H), 3,64-3,32 (m, 3H), 2,65-2,31 (m, 5H), 2,21-1,95 (m, 1H). [ES+ MS] m/z 307 (MH-).
[0293] Exemplo 41: 1-[4-(2-cloro-4-piridil)-4-flúor-1-piperidil]-4,4,4- triflúor-butan-1-ona
[0294] O Exemplo 41 foi preparado pelo método análogo àquele descrito para o Exemplo 2, substituindo dicloridrato de 2-(4-piperidil)pirazina com o Intermediário 67b. 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm: 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 4,74-4,62 (m, 1H), 3,92- 3,81 (m, 1H), 3,57-3,44 (m, 1H), 3,07-2,95 (m , 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,60- 2,46 (2H), 2,08-1,99 (2H), 1,99-1,81 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 339 (MH+).
ATIVIDADE BIOLÓGICA ENSAIO 1
DADOS COMPARATIVOS DOS ROEDORES
[0295] O seguinte protocol foi usado para determiner a biodisponibilidade oral (F%) em ratos, cujos valores são relatados na Tabela 12 abaixo.
[0296] Os ratos SD machos (n=3 / composto / via) foram usados para estudos PK de dose única intravenosa e oral. Os compostos foram administrados intravenosamente (infusão durante 30 minutos) como uma solução (Formulação: 5% de DMSO: 20% de Encapsina em solução salina; dose alvo 1 mg/kg) e oralmente como suspensões (Formulação: 1% de Metil Celulose; dose alvo 5 mg/kg). Após a dosagem, as amostras sanguíneas (25 mL) foram coletadas. Os tempos de amostragem foram os seguintes:
[0297] 0,25, 0,5 (pouco antes do final da infusão), 0,58, 0,75. 1, 1,5, 2, 3, 5, 7, e 24 horas; n=3 ratos (administração por infusão intravenosa)
[0298] 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, e 24 horas; n=3 ratos (administração por gavagem oral)
[0299] Todas as amostras sanguíneas foram diluídas com 25 µL de àgua e armazenadas a -80ºC até a análise. As amostras sanguíneas de ratos foram analisadas para cadum composto usando um método mediante a precipitação de proteínas seguida por análise de LC-MS/MS. Todos os parâmetros farmacocinéticos foram obtidos por análise não comportamental dos perfis diferentes concentração-tempo no sangue profiles usando WinNonLin Phoenix Versão 6.3.
[0300] O seguinte protocolo foi usado para determinar segurança in vivo em camundongos, cujos valores são relatados na Tabela 12 abaixo.
[0301] Neste estudo, um nível de dose única de cadum composto foi administrado a 6 camundongos machos suíços (Crl:CD-1(ICR)) de pelo menos 6 semanas de idade. Eles foram administrados oralmente, uma vez por dia por 7 dias, como uma suspensão em 1% de Metilcelulose em um volume de administração de 10 ml/Kg. O nível de dose em mg/kg para cada molécula foi selecionado com base nas propriedades in vitro de ADME, estudos anteriores de tolerabilidade e eficácia e predições de PBPK a fim de alcançar exposições sanguíneas equivalentes. Composto mg/Kg BDM_44751 of WO 2014/096378 100 Exemplo 30 50 Exemplo 18 100
[0302] A avaliação da toxicocinética (compósito) foi realizada em amostras sanguíneas coletadas de animais dosados tratados com composto em 0,5, 1, 3, 7 e 24 h após a dosagem nos Dias 1 e 7. Uma concentração de compostos em sangue total foi determinada usando um método de HPLC- MS/MS usando um método não compartimental para obter estimativas de parâmetros TK: concentração sanguínea máxima do composto observado
(Cmax), tempo para Cmax (Tmax), e a área sob a curva de concentração sanguínea-tempo do composto (AUC). As observações clínicas e de pesos corporais foram registradas uma vez por dia durante o período de tratamento e no dia da necropsia, 24 h após a úiltima administração. Os animais foram a seguir sacrificados por superexposição de CO2 e exsanguinação por punção intracardíaca. Na necropsia, o fígado foi pesado e antes conservado em fixador, para análise por microscopia óptica e eletrônica, uma porção foi congelada para a análise de expressão gênica. 3 dos 6 animais foram usados para concluir o estudo com a análise da expressão gênica. HepatoTaq© consiste em 16 subpainéis focados em várias manifestações ou modos da toxicidade do fígado, com cada subpainel baseado na medição de 4 a 18 níveis diferentes de mRNA do gene usando tecnologia microfluídica Taqman.
Exemplo BDM_44751 de Exemplo 30 Exemplo 18
WO 2014/096378 Hipertrofia do fígado de 65 2 6 camundongos Segurança in vivo (%) (camundongo) Aumento in vivo da dobra do >200 <2 <6 marcador PPAR F% (rato, 5 9 77 75
PK mg/kg) Tabela 12 ENSAIO 2
MEDIÇÃO DA INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO DE CEPAS DE GFP M. TUBERCULOSIS PELA COMBINAÇÃO DE ETIONAMIDA (ETH) E EXEMPLOS 1-41
1. CONSTRUÇÃO DE CEPAS RECOMBINANTES MICOBACTERIANAS.
[0303] Cepa M. tuberculosis H37Rv-GFP. Uma cepa recombinante de M. tuberculosis H37Rv expressando a proteína verde fluorescente (H37Rv- GFP) foi obtida pela transformação do plasmídeo integrativo pNIP48 (Abadie et al., 2005; Cremer et al., 2002). Neste plasmídeo derivado do micobacteriófago Ms6, o gene de GFP foi clonado sob o promoter micobacteriano forte pBlaF e a GFP foi expressa constitutivamente. Este plasmídeo também continha um gene de resistência à higromicina.
[0304] Cepa M. tuberculosis W4-E1-GFP (Mutante). A cepa M. tuberculosis E1 era um derivado da cepa Beijing W4 que foi selecionada em placas de ágar contendo etionamida (20 µg/ml). Esta cepa porta uma mutação Gly343Ala em EtA. A cepa W4-E1 foi transformada usando pNIP48 como descrito acima para fornecer a cepa fluorescente W4-E1-GFP.
[0305] 2. Crescimento e preparação das micobactérias fluorescentes
[0306] Os estoques bacterianos mantidos a -80°C foram usados para inocular 5 ml de meio Middlebrook 7H9 suplementado com ácido oleico - albumina-dextrose-catalase (OADC, Difco, Sparks MD, USA) e com 50 g ml–1 de higromicina (Invitrogen, Carlsbad, CA USA) em 25 cm² de frascos de cultura de tecido. Os frascos foram incubados a 37°C sem agitação por 7 dias. As culturas foram a seguir diluídas com meio de cultura fresco para alcançar uma OD600 de 0,1. Os frascos de cultura (75 cm²) foram cheios com 50 ml desta cultura diluída, os quais foram cultivados 7 dias a 37°C sem agitação.
[0307] 3. Preparação das Microplacas
[0308] A etionamida (Sigma, E6005) foi diluída em DMSO a 0,1 mg/mL e 0,8 mg/ml; as alíquotas foram congeladas a −20 °C. Os compostos de teste foram suspensos em DMSO em uma concentração final de 10 µM. A etionamida e os compostos de teste foram transferidos para uma placa de polipropileno de baixo volume com 384 cavidades (Corning, no. 3672) e usados para preparar placas de ensaio. A seguir, diluições seriais de 3 vezes de compostos (tipicamente nas faixas de 30 a 4,5e-3 µM) foram realizadas em placas pretas de poliestireno de fundo transparente com 384 cavidades Greiner (Greiner, no. 781091) usando um manipulador de líquidos Echo 550 (Labcyte). O volume de DMSO foi compensado de modo que a concentração através de todas as cavidades fosse igual (0,3%).
[0309] A etionamida foi a seguir transferida para as placas de 384 cavidades, usando Echo. A concentração final de ETH foi de 0,1 µg/ml para ensaios envolvendo H37Rv-GFP, e foi de 0,8 µg/ml para ensaios envolvendo W4-E1-GFP. A quantidade final de DMSO na placa de ensaio permaneceu <1% v/v para cada cavidade.
[0310] Os controles na placa de ensaio incluem DMSO a 0,3% (controle nagativo) e INH a 1 µg/ml (controle positivo). Uma placa de referência incluía rifampicina, INH e ETH variando de 30 a 1,8e-3 µg/ml (15 pontos, 2x diluições).
[0311] As culturas de H37Rv-GFP ou de W4-E1-GFP a serem adicionadas às placas de ensaio foram lavadas duas vezes em PBS (Gibco, 14190), ressuspensas em meio de cultura fresco (sem higromicina) e desenvolvidas por 5 dias a 37°C.
[0312] Finalmente, as culturas foram diluídas em uma OD600 nm de 0,02 (usando meio de cultura fresco com nenhuma higromicina adicionada) e 50 μL foram transferidos para cada placa de ensaio. As placas de ensaio foram incubadas a 37ºC por 5 dias. O sinal fluorescente é adquirido em um leitor de placas Multilabel Victor 3 (Perkin Elmer), usando exc=485nm/em=535nm.
[0313] Todos os compostos do Exemplo foram testados essencialmente de acodo com o procedimento descrito no Ensaio 2 acima e mostraram ter os valores de atividade relatados abaixo.
[0314] EC50_H37Rv mede a capacidade dos compostos da invenção de potencializar a atividade da etionamida contra cepas H37Rv, enquanto EC50_Mutant mede a capacidade dos compostos da invenção de potencializar a atividade da etionamida contra cepas de TB que são resistentes à etionamida.
Número do EC50_H37Rv EC50_Mutant Exemplo 1 (Ex. Ref.) ++ + 2 +++++ ++ 3 ++++ + 4 ++++ + 5 ++ + 6 +++++ ++++ 7 +++++ ++++ 8 ++++ + 9 ++++ +++ 10 ++++ ++++ 11 + + 12 ++ ++ 13 ++++ +++ 14 ++++ ++++ 15 (Ex. Ref.) + + 16 (Ex. Ref.) + + 17 +++++ + 18 +++++ +++++
19 (Ex.
Ref.) + †
20 +++++ ++++
21 (Ex.
Ref.) ++ +
22 +++++ ++++
23 +++++ ++++
24 ++++ ++
25 +++++ ++++
26 ++++ ++
27 ++++ ++++
28 (Ex.
Ref.) + +
29 +++++ +++++
30 +++++ ++++
31 ++++ +++
32 +++++ ++++
33 ++++ ++++
34 +++++ +++++
35 +++++ +++++
36 ++++ +++
37 +++++ +++++
38 +++++ +++++
39 ++++ ++++
40 ++++ ++++
41 +++++ +++++
<50 nM =+++++ ≥50 nM a <250 nM = ++++ ≥250 nM a <500 nM = +++ ≥500 nM a <1,0 µM (≥500 nM a <1000 nM) = ++
≥1,0 µM a ≤10 µM (≥1000 nM a ≤10,000 nM) = + >10 = †
[0315] Em particular, verificou-se que cada um dos Exemplos 2, 3, 4, 6 a 10, 13, 14, 17, 18, 20, 22, 23, 24, 25 a 27, 29 a 35, 37, 38, 39, 40 e 41 tem um EC50_H37Rv médio de <150 nM e um EC50_Mutant médio de <1,3 µM.
[0316] Os compostos exemplares específicos são detalhados abaixo.
[0317] Verificou-se que o Exemplo 18 tem um EC50_H37Rv médio de 11 nM e um EC50_Mutant médio de 37 nM.
[0318] Verificou-se que o Exemplo 20 tem um EC50_H37Rv médio de 18 nM e um EC50_Mutant médio de 119 nM.
[0319] Verificou-se que o Exemplo 29 tem um EC50_H37Rv médio de 8nM e um EC50_Mutant médio de 17nM.
[0320] Verificou-se que o Exemplo 30 tem um EC50_H37Rv médio de 30 nM e um EC50_Mutant médio de 93 nM.
[0321] Verificou-se que o Exemplo 32 tem um EC50_H37Rv médio de 33 nM e um EC50_Mutant médio de 211 nM.
[0322] Verificou-se que o Exemplo 35 tem um EC50_H37Rv médio de 6 nM e um EC50_Mutant médio de 24 nM.
[0323] Verificou-se que o Exemplo 37 tem um EC50_H37Rv médio de 7 nM e um EC50_Mutant médio de 29 nM.
[0324] Verificou-se que o Exemplo 38 tem um EC50_H37Rv médio de 15 nM e um EC50_Mutant médio de 20 nM.
[0325] Para comparação, o Exemplo BDM_70542 de WO 2014/096378 foi testado no mesmo ensaio como descrito acima e mostrou ter um EC50_Mutant de 1,6 µM, isto é, 1600 nM. ENSAIO 3
[0326] Mycobacterium tuberculosis in vitro H37Rv em Ensaio de Inibição de Tp-1 em Macrófagos Humanos (Ensaio Intracelular)
[0327] A triagem intracelular é uma ferramenta valiosa para a identificação de novos compostos antituberculose que são ativos em macrófagos humanos. Este ensaio ex-vivo pode representar condições fisiológicas que imitam a doença e levam em consideração a contribuição favorável de células hospedeiras. (Sorrentino, F. et al. (2016) Antimicrob. Agents Chemoter. 60 (1), 640-645.)
[0328] O procedimento foi realizado como descrito em Sorrentino, F. et al. (2016) Antimicrob. Agents Chemoter. 60 (1), 640-645 (material suplementar), exceto que antes que as células infectadas THP-1 fossem semeadas em placas de 384 cavidades, os macrófagos infectados foram filtrados na última etapa das etapas de lavagem com um filtro celular de 40 um para remover aglomerados de células e obter suspensão de células únicas.
[0329] Os compostos dos exemplos foram testados essencialmente de acordo com o ensaio mencionado acima (com a presença de etionamida). Os dados são providos na Tabela abaixo.
Número do IC50 (µM) Exemplo 2 +++++ 3 ++++ 4 ++++ 5 + 6 ++++ 8 ++++ 9 ++++ 10 ++++ 11 + 12 ++++ 13 ++++
17 ++++
18 +++++
20 +++++
23 +++++
24 ++++
26 ++++
27 ++++
29 +++++
30 +++++
31 ++++
32 +++++
33 +++++
34 +++++
35 +++++
37 +++++
38 +
50 nM = +++++ ≥50 nM a <250 nM = ++++ ≥250 nM a <500 nM = +++ ≥500 nM a <1,0 µM (≥500 nM a <1000 nM) = ++ ≥1,0 µM a ≤10 µM (≥1000 nM a ≤10,000 nM) = + Os compostos exemplares específicos são detalhados abaixo.
Verificou-se que o Exemplo 18 tem uma IC50 de 20 nM.
Verificou-se que o Exemplo 20 tem uma IC50 de 30 nM.
Verificou-se que o Exemplo 29 tem uma IC50 de 2 nM.
Verificou-se que o Exemplo 30 tem uma IC50 de 13 nM.
Verificou-se que o Exemplo 32 tem uma IC50 de 40 nM.
Verificou-se que o Exemplo 35 tem uma IC50 de 4 nM.
Verificou-se que o Exemplo 37 tem uma IC50 de 5 nM.
Verificou-se que o Exemplo 38 tem uma IC50 de 1,26 µM.

Claims (32)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (I) CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; R1 é H ou F; e R2 é piridila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, bromo, ciano, metila opcionalmente substituídos por um ou mais flúor, e metóxi opcionalmente substituído por um ou mais flúor, ou R2 é pirazinila opcionalmente substituída na posição meta por um substituinte selecionado de flúor, cloro, bromo, ciano, metila opcionalmente substituídos por um ou mais flúor, e metóxi opcionalmente substituído por um ou mais flúor, ou R2 é pirazinila opcionalmente substituída na posição para por flúor ou cloro, em que quando R1 é H, R2 é substituído, e quando m é 0, R1 é H.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que m é 1.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é piridila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, metila, trifluorometila, e metóxi, em que quando o substituinte é trifluorometila, ele é fixado na posição meta do anel piridina; ou R2 é pirazinila meta-substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro e trifluorometila; ou R2 é pirazinila para-substituída por flúor ou cloro.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é H.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que quando R2 é substituído, ele é substituído na posição meta.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é piridila substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro, metila, trifluorometila, e metóxi, em que quando o substituinte é trifluorometila, ele é fixado na posição meta do anel piridina; ou R2 é pirazinila meta-substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de flúor, cloro e trifluorometila; ou R2 é pirazinila para-substituída por flúor ou cloro.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é piridila substituída por um substituinte selecionado de flúor, cloro, bromo, ciano, metila opcionalmente substituídos por um ou mais flúor, e metóxi opcionalmente substituído por um ou mais flúor.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é piridila substituída por um substituinte na posição meta que é selecionado de cloro, flúor, metila, metóxi e trifluorometila.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 8 ou reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é 4-piridila substituída por flúor, cloro, metila ou trifluorometila.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é 4- piridila substituída por trifluorometila.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 8 ou reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é 3-piridila substituída por cloro, flúor, metóxi ou trifluorometila, em que quando o substituinte é trifluorometila, ele é fixado na posição 5 do anel piridina, e quando o substituinte é metóxi, ele é fixado na posição 6 do anel piridina.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, ou, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que m é 0.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é 3- piridila substituída por um substituinte selecionado de cloro e trifluorometila.
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é F.
16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é 3-
piridila ou 4-piridila substituída por um substituinte, em que o substituinte é definido como na reivindicação 1.
17. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 15 ou reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é 3-piridila ou 4-piridila substituída por um substituinte, em que o substituinte é cloro, flúor ou trifluorometila.
18. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado de: 4,4,4-triflúor-1-[4-flúor-4-(3-piridil)-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-(5-flúor-3-piridil)-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-(6-flúor-3-piridil)-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-[5-(trifluorometil)-3-piridil]-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-[6-(trifluorometil)-2-piridil]-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-(6-flúor-2-piridil)-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-(6-metóxi-3-piridil)-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-(5-metóxi-3-piridil)-1-piperidil]butan-1-ona; 1-[4-(3,5-diflúor-2-piridil)-1-piperidil]-4,4,4-triflúor-butan-1-ona; 1-[4-(2,6-diflúor-3-piridil)-1-piperidil]-4,4,4-triflúor-butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-(5-flúor-2-piridil)-1-piperidil]butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)piperidin-1-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)piperidin-1-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)piperidin-1-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)piperidin-1-il)butan-1-ona;
1-(4-(5,6-difluoropiridin-3-il)piperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)piperidin-1-il)butan-1-ona; 1-(4-(2-cloropiridin-4-il)piperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-(3-fluoropiridin-4-il)piperidin-1-il)butan-1-ona; 1-(4-(6-cloropiridin-2-il)piperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 1-(4-(5-cloropiridin-3-il)-4-fluoropiperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 1-(4-(5-cloropiridin-3-il)piperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 1-(4-(5-cloropiridin-3-il)piperidin-1-il)-5,5,5-trifluoropentan-1-ona; 1-(4-(6-cloropirazin-2-il)piperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-flúor-4-(piridin-2-il)piperidin-1-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-flúor-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)piperidin-1-il)butan- 1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-flúor-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)piperidin-1-il)butan- 1-ona; 1-(4-(6-cloropirazin-2-il)-4-fluoropiperidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-(4-flúor-4-(2-fluoropiridin-4-il)piperidin-1-il)butan-1-ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-flúor-4-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1-piperidil]butan-1- ona; 4,4,4-triflúor-1-[4-flúor-4-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-1-piperidil]butan-1- ona; 1-(3-(5-cloropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; e 1-[4-(2-cloro-4-piridil)-4-flúor-1-piperidil]-4,4,4-triflúor-butan-1-ona.
19. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 4,4,4-triflúor-1-(4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)piperidin-1-il)butan-1- ona tendo a seguinte estrutura:
.
20. Composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o uso em terapia.
21. Composto da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou para o uso no tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria.
22. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a infecção micobacteriana é uma infecção por Mycobacterium tuberculosis.
23. Composto da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o uso no tratamento de tuberculose.
24. Método para o tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
25. Método para o tratamento de uma doença causada por infecção com uma micobactéria em um mamífero em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
26. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as reivindicações 1 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou uma doença causada por infecção com uma micobactéria.
27. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (a) um composto da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
28. Combinação, CARACTERIZADA pelo fato de ser de (a) um composto da Fórmula (I) ou farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19; e (b) pelo menos um outro agente antimicobacteriano.
29. Combinação, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que o pelo menos um outro agente antimicobacteriano é um agente antituberculose.
30. Combinação, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente antituberculose é selecionado de isoniazida, rifampina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacina, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxila, tiacetazona, rifabutina, uma diarilquinolina tal como bedaquilina (TMC207) ou TBAJ-587, nitroimidazo- oxazina PA-824, delamanida (OPC-67683), uma oxazolidinona tal como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480), posizolida (AZD- 5847) ou TBI-223, análogo de EMB SQ109, OPC-167832, GSK3036656
(também conhecido como GSK070), GSK2556286, GSK3211830, uma benzotiazinona tal como BTZ043 ou PBTZ169, um azaindol tal como TBA- 7371, uma dinitrobenzamida, ou uma beta-lactama tal como meropenem, faropenem, ertapenem, tebipenem ou combinações de beta-lactama tais como AUGMENTIN (amoxicillina-clavulanato).
31. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um agente antiviral, incluindo um agente antirretroviral.
32. Combinação, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente antirretroviral é selecionado de zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxila, fozivudina, todoxila, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, imunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtida, T- 20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 e BMS- 626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc, TAK449, didanosina, tenofovir, lopinavir, ou darunavir.
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