BR112020002705A2 - extruded enzalutamide compositions - Google Patents
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Abstract
A invenção refere-se a novas composições farmacêuticas orais de enzalutamida extrudada. As composições extrudadas compreendem um ou mais polímeros adequados e são preparadas utilizando uma extrusão de parafuso duplo ou extrusão a quente. Métodos de preparação de tais composições também são fornecidos. As composições extrudadas podem ser utilizadas para o tratamento do câncer de próstata.The invention relates to novel oral pharmaceutical compositions of extruded enzalutamide. The extruded compositions comprise one or more suitable polymers and are prepared using a twin screw extrusion or hot extrusion. Methods of preparing such compositions are also provided. Extruded compositions can be used for the treatment of prostate cancer.
Description
[001] A presente invenção se refere a novas composições farmacêuticas orais extrudadas de enzalutamida. Também são fornecidos métodos de preparo dessas composições.[001] The present invention relates to novel extruded oral pharmaceutical compositions of enzalutamide. Methods of preparing these compositions are also provided.
[002] O câncer de próstata é o desenvolvimento de câncer na próstata, uma glândula no sistema reprodutor masculino. A maioria dos cânceres de próstata é de crescimento lento; no entanto, alguns crescem de forma relativamente rápida. As células cancerosas podem se espalhar da próstata para outras partes do corpo, especialmente para os ossos e linfonodos. O câncer de próstata é um câncer comum em homens, especialmente nos Estados Unidos da América e na Europa.[002] Prostate cancer is the development of cancer in the prostate, a gland in the male reproductive system. Most prostate cancers are slow-growing; however, some grow relatively quickly. Cancer cells can spread from the prostate to other parts of the body, especially to bones and lymph nodes. Prostate cancer is a common cancer in men, especially in the United States of America and Europe.
[003] A enzalutamida é um inibidor da sinalização do receptor de andrógeno. O nome químico é 4-{3-[4-ciano-3- (trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-sulfanilida- neimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzamida. A fórmula estrutural é:[003] Enzyalutamide is an inhibitor of androgen receptor signaling. The chemical name is 4- {3- [4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,5-dimethyl-4-oxo-2-sulfanilide-neimidazolidin-1-yl} -2-fluoro-N-methylbenzamide . The structural formula is:
[004] A enzalutamida é um sólido cristalino, não higroscópico que permanece ao longo da faixa de pH fisiológico. Ela é pouco solúvel; em particular; moderadamente solúvel em etanol absoluto e praticamente insolúvel em água entre pH 1 e 11, solúvel em acetona e N-[004] Enzyalutamide is a crystalline, non-hygroscopic solid that remains throughout the physiological pH range. It is poorly soluble; in particular; moderately soluble in absolute ethanol and practically insoluble in water between pH 1 and 11, soluble in acetone and N-
metil-2-pirrolidona (NMP). É um fármaco de classe II, conforme o sistema de classificação da biofarmacêutica. No entanto, a baixa solubilidade representa um obstáculo para a dissolução, o que, por sua vez, afeta gravemente a biodisponibilidade do fármaco.methyl-2-pyrrolidone (NMP). It is a class II drug, according to the biopharmaceutical classification system. However, the low solubility represents an obstacle to dissolution, which, in turn, severely affects the bioavailability of the drug.
[005] A enzalutamida é comercializada como XTANDI®, e usada para o tratamento de câncer de próstata resistente à castração. A enzalutamida também é relatada para tratar o câncer de mama, câncer de próstata, hiperplasia benigna da próstata e câncer de ovário.[005] The enzalutamide is marketed as XTANDI®, and used for the treatment of castration-resistant prostate cancer. Enzyalutamide is also reported to treat breast cancer, prostate cancer, benign prostatic hyperplasia and ovarian cancer.
[006] De acordo com a agência federal do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos (FDA), XTANDI® é uma cápsula de gelatina macia cheia de líquido, para administração oral compreendendo enzalutamida. A dose recomendada do XTANDI® é de 160 mg, que deve ser administrada por via oral, uma vez ao dia, sob a forma de quatro cápsulas, cada uma contendo 40 mg do ingrediente farmacêutico ativo, em que o ingrediente farmacêutico ativo é dissolvido no solvente polioxil glicerídeos de caprilocaproíla (Labrasol®). A administração do XTANDI® é relatada como independente da ingestão de alimentos. O paciente deve engolir a cápsula inteira, que não deve ser mastigada, dissolvida, nem aberta antes da deglutição.[006] According to the federal agency of the United States Department of Health and Human Services (FDA), XTANDI® is a liquid-filled soft gelatin capsule for oral administration comprising enzalutamide. The recommended dose of XTANDI® is 160 mg, which should be administered orally, once a day, in the form of four capsules, each containing 40 mg of the active pharmaceutical ingredient, in which the active pharmaceutical ingredient is dissolved in the polyoxyl caprylocaproyl glyceride solvent (Labrasol®). Administration of XTANDI® is reported to be independent of food intake. The patient should swallow the capsule whole, which should not be chewed, dissolved, or opened before swallowing.
[007] A desvantagem da dose recomendada é tomar 4 cápsulas por dia (160 mg uma vez ao dia). Além disso, essas cápsulas são relatadas como muito grandes, devido à grande quantidade de Labrasol® necessária para manter o ingrediente farmacêutico ativo em solução. Devido ao seu tamanho grande (tamanho de cápsula 12) e ao elevado número de cápsulas que precisa ser ingerido, essa forma de dosagem é difícil de engolir, em especial para os homens mais velhos, resultando em uma baixa adesão do paciente, especialmente no referido importante grupo de pacientes.[007] The disadvantage of the recommended dose is to take 4 capsules a day (160 mg once a day). In addition, these capsules are reported to be very large, due to the large amount of Labrasol® needed to keep the pharmaceutical ingredient active in solution. Due to its large size (capsule size 12) and the high number of capsules that need to be ingested, this dosage form is difficult to swallow, especially for older men, resulting in low patient compliance, especially in that important group of patients.
[008] Além disso, a composição acima mencionada compreendendo enzalutamida mostra comportamento de baixa dissolução em condições ácidas, especialmente sob o fluido gástrico simulado, que parece estar incompleto. Particularmente, a API não permanece dissolvida, mas parece precipitar[008] Furthermore, the aforementioned composition comprising enzalutamide shows low dissolution behavior under acidic conditions, especially under the simulated gastric fluid, which appears to be incomplete. In particular, the API does not remain dissolved, but it seems to precipitate
[009] Assim, ainda há a necessidade de desenvolver uma composição farmacêutica estável de enzalutamida, com melhor adesão do paciente, fornecendo pequenas doses, em volume de peso e físico, que seja de fácil deglutição pelos pacientes e venha em um pequeno número de unidades por dose diária recomendada, de preferência em unidade de dosagem única. Recentemente, na Europa e no Japão, foram aprovados comprimidos de 40 mg e 80 mg de XTANDI®, que, embora de tamanho menor do que as cápsulas XTANDI® de 40 mg aprovadas anteriormente, requerem ainda a administração de 4 ou 2 comprimidos para alcançar a dose recomendada. Além disso, não há nenhuma composição de unidade de dose única de 160 mg de enzalutamida aprovada em qualquer outro mercado. Essa composição de unidade de dose única reduziria a carga da pílula e, assim, melhoraria a adesão do paciente. Outro objetivo desejável inclui maiores dissolução e biodisponibilidade associadas à atual forma de dosagem de cápsula macia.[009] Thus, there is still a need to develop a stable pharmaceutical composition of enzalutamide, with better patient adherence, providing small doses, in weight and physical volume, that is easy to swallow by patients and comes in a small number of units per recommended daily dose, preferably in a single dosage unit. Recently, in Europe and Japan, XTANDI® 40 mg and 80 mg tablets have been approved, which, although smaller in size than the previously approved XTANDI® 40 mg capsules, still require the administration of 4 or 2 tablets to achieve the recommended dose. In addition, there is no single unit dose composition of 160 mg of enzalutamide approved in any other market. This single-dose unit composition would reduce the load on the pill and thus improve patient compliance. Another desirable objective includes greater dissolution and bioavailability associated with the current soft capsule dosage form.
[010] O Documento US20140179749 revela composições de dispersão sólida de enzalutamida e polímeros. O pedido de patente ‘749 revela várias composições de enzalutamida que são produzidas por processos mecânicos, como secagem por pulverização, revestimento por pulverização, moagem, fusão modificada com solvente, os processos de solvente incluem precipitação sem solvente e extrusão por fusão a quente. No entanto, as composições de unidade de dose única de 160 mg de enzalutamida foram preparadas através da tecnologia de secagem por pulverização.[010] Document US20140179749 discloses solid dispersion compositions of enzalutamide and polymers. The '749 patent application discloses several enzalutamide compositions that are produced by mechanical processes, such as spray drying, spray coating, grinding, solvent modified melting, solvent processes include solventless precipitation and hot melt extrusion. However, 160 mg single-dose unit compositions of enzalutamide were prepared using spray drying technology.
[011] O Documento WO2015118015 revela composições sólidas de adsorbato ou dispersão sólida de enzalutamida.[011] Document WO2015118015 discloses solid compositions of adsorbate or solid dispersion of enzalutamide.
[012] O Documento WO2015022349 revela composição de enzalutamida em primeiro e segundo solventes e, opcionalmente, um componente óleo, em que a enzalutamida está presente em uma forma dissolvida.[012] Document WO2015022349 discloses composition of enzalutamide in first and second solvents and, optionally, an oil component, in which enzalutamide is present in a dissolved form.
[013] Na tentativa de desenvolver novas composições orais melhoradas de enzalutamida, de preferência uma composição de unidade de dose única de 160 mg de enzalutamida, os presentes inventores verificaram surpreendentemente que as composições farmacêuticas extrudadas de enzalutamida com um ou mais polímeros adequados, preparadas usando extrusão por parafuso duplo ou extrusão por fusão a quente, resultaram em composições quimicamente estáveis com melhor carga de fármacos, melhor adesão do paciente e minimização do uso de solventes.[013] In an attempt to develop new improved oral enzalutamide compositions, preferably a single dose unit composition of 160 mg of enzalutamide, the present inventors have surprisingly found that the extruded pharmaceutical compositions of enzalutamide with one or more suitable polymers, prepared using double screw extrusion or hot melt extrusion, resulted in chemically stable compositions with better drug loading, better patient adhesion and minimizing the use of solvents.
[014] O presente relatório descritivo se refere a novas composições farmacêuticas orais extrudadas de enzalutamida.[014] The present specification refers to new extruded oral pharmaceutical compositions of enzalutamide.
[015] Em um aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) 160 mg ou 80 mg de enzalutamida, e[015] In one aspect, this specification relates to an extruded oral pharmaceutical composition comprising: (i) 160 mg or 80 mg of enzalutamide, and
(ii) um ou mais polímeros.(ii) one or more polymers.
[016] Em outro aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) enzalutamida, (ii) um ou mais polímeros, e (iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[016] In another aspect, this specification relates to an extruded oral pharmaceutical composition comprising: (i) enzalutamide, (ii) one or more polymers, and (iii) one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[017] Em ainda outro aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) enzalutamida, (ii) hidroxipropil celulose e ou hidroxietil celulose, e (iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[017] In yet another aspect, the present specification refers to an extruded oral pharmaceutical composition comprising: (i) enzalutamide, (ii) hydroxypropyl cellulose and or hydroxyethyl cellulose, and (iii) one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[018] Em ainda outro aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) enzalutamida, (ii) um ou mais polímeros não celulósicos, e (iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[018] In yet another aspect, the present specification relates to an extruded oral pharmaceutical composition comprising: (i) enzalutamide, (ii) one or more non-cellulosic polymers, and (iii) one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[019] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas para o tratamento do câncer de próstata, câncer de mama, hiperplasia benigna da próstata e câncer de ovário.[019] The pharmaceutical compositions of the present invention can be used for the treatment of prostate cancer, breast cancer, benign prostatic hyperplasia and ovarian cancer.
[020] Figura 1: Perfil de dissolução comparativo entre a presente invenção (exemplo 3a) e o perfil de dissolução da composição de comprimido seca por pulverização (exemplo 24 do Documento 20140179749).[020] Figure 1: Comparative dissolution profile between the present invention (example 3a) and the dissolution profile of the spray dried tablet composition (example 24 of Document 20140179749).
[021] O presente relatório descritivo se refere a novas composições farmacêuticas orais extrudadas de enzalutamida.[021] The present specification refers to new extruded oral pharmaceutical compositions of enzalutamide.
[022] Em um aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) 160 mg ou 80 mg de enzalutamida, e (ii) um ou mais polímeros.[022] In one aspect, this specification relates to an extruded oral pharmaceutical composition comprising: (i) 160 mg or 80 mg of enzalutamide, and (ii) one or more polymers.
[023] Em outro aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) enzalutamida, (ii) um ou mais polímeros, e (iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[023] In another aspect, this specification relates to an extruded oral pharmaceutical composition comprising: (i) enzalutamide, (ii) one or more polymers, and (iii) one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[024] Em ainda outro aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) enzalutamida, (ii) hidroxipropil celulose e ou hidroxietil celulose, e (iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[024] In yet another aspect, the present specification relates to an extruded oral pharmaceutical composition comprising: (i) enzalutamide, (ii) hydroxypropyl cellulose and or hydroxyethyl cellulose, and (iii) one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[025] Em ainda outro aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) enzalutamida, (ii) um ou mais polímeros não celulósicos, e[025] In yet another aspect, this specification relates to an extruded oral pharmaceutical composition comprising: (i) enzalutamide, (ii) one or more non-cellulosic polymers, and
(iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.(iii) one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[026] Como usado neste documento, o termo “composição farmacêutica oral” se refere a uma forma de dosagem oral compreendendo comprimidos, pílulas, sachês ou cápsulas. A forma de dosagem oral preferida é em cápsula ou comprimido. O termo “composição farmacêutica oral extrudada” se refere a composições preparadas por extrusão por parafuso duplo ou extrusão por fusão a quente usando uma extrusora convencional bem conhecida na técnica.[026] As used in this document, the term "oral pharmaceutical composition" refers to an oral dosage form comprising tablets, pills, sachets or capsules. The preferred oral dosage form is a capsule or tablet. The term "extruded oral pharmaceutical composition" refers to compositions prepared by twin screw extrusion or hot melt extrusion using a conventional extruder well known in the art.
[027] Por exemplo, a composição é obtida por solidificação de um fármaco pouco solúvel em água e um polímero através de extrusão por fusão a quente, o que melhora a biodisponibilidade do fármaco porque o fármaco é molecularmente disperso em uma forma amorfa no carreador de polímero, e a aparente solubilidade do fármaco mostra um aumento acentuado. Além disso, a extrusão por fusão a quente pode evitar o uso de um solvente, de forma que ela tem várias vantagens sobre a composição seca por pulverização recentemente aprovada. Por exemplo, a extrusão por fusão a quente pode ser aplicada a um fármaco não estável em água, é segura e ambientalmente correta devido à não necessidade de recuperação de solvente, pode economizar energia gasta para a recuperação do solvente, e proporciona um ambiente de trabalho com maior segurança. Mais ainda, diferentemente da produção em batelada convencional, esse método permite uma produção contínua, de modo que atraiu atenções também do ponto de vista da produtividade horária e consumo de energia.[027] For example, the composition is obtained by solidifying a poorly water-soluble drug and a polymer through hot melt extrusion, which improves the bioavailability of the drug because the drug is molecularly dispersed in an amorphous form in the carrier. polymer, and the apparent solubility of the drug shows a marked increase. In addition, hot melt extrusion can avoid the use of a solvent, so it has several advantages over the recently approved spray-dried composition. For example, hot melt extrusion can be applied to a drug that is not stable in water, is safe and environmentally friendly due to the lack of solvent recovery, can save energy used for solvent recovery, and provides a working environment more safely. Furthermore, unlike conventional batch production, this method allows for continuous production, so that it also attracted attention from the point of view of hourly productivity and energy consumption.
[028] O termo “enzalutamida” se refere a enzalutamida e seus ésteres, sais ou derivados. A enzalutamida pode ser de forma amorfa ou cristalina (ou seja, em um estado não cristalino), como conhecido na técnica. A enzalutamida amorfa pode ser preparada por qualquer meio conhecido, incluindo a secagem por pulverização, extrusão por fusão a quente e precipitação da solução com adição de um não- solvente. A enzalutamida amorfa se dissolve mais rapidamente e em maior medida do que a enzalutamida cristalina em um ambiente de uso aquoso, como um meio de dissolução aquoso de um ensaio de dissolução in vitro (por exemplo, solução salina tamponada com fosfato ou fluido duodenal modelo de jejum ou líquido gástrico simulado) ou o ambiente in vivo do estômago ou intestino delgado. A quantidade de enzalutamida presente nas composições extrudadas é de cerca de 10 a 250 mg, de preferência de 20 a 160 mg.[028] The term "enzalutamide" refers to enzalutamide and its esters, salts or derivatives. The enzalutamide can be amorphous or crystalline (i.e., in a non-crystalline state), as known in the art. The amorphous enzalutamide can be prepared by any known means, including spray drying, hot melt extrusion and precipitation of the solution with the addition of a non-solvent. Amorphous enzalutamide dissolves more quickly and to a greater extent than crystalline enzalutamide in an aqueous environment, as an aqueous dissolution medium for an in vitro dissolution assay (for example, phosphate-buffered saline or model duodenal fluid simulated fasting or gastric fluid) or the in vivo environment of the stomach or small intestine. The amount of enzalutamide present in the extruded compositions is about 10 to 250 mg, preferably 20 to 160 mg.
[029] Polímeros adequados para uso nas composições extrudadas da presente invenção são inertes, são farmaceuticamente aceitáveis (ou seja, são não tóxicas), e têm pelo menos alguma solubilidade em solução aquosa a pH fisiologicamente relevante (por exemplo, 1-10). Os polímeros podem ser celulósicos ou não celulósicos. Os polímeros podem ser neutros ou ionizáveis em solução aquosa.[029] Polymers suitable for use in the extruded compositions of the present invention are inert, are pharmaceutically acceptable (i.e., are non-toxic), and have at least some solubility in aqueous solution at physiologically relevant pH (for example, 1-10). Polymers can be cellulosic or non-cellulosic. The polymers can be neutral or ionizable in aqueous solution.
[030] Polímeros celulósicos, não ionizáveis, neutros exemplares da presente invenção incluem acetato de hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose, hidroxietil metil celulose, acetato de hidroxietil celulose, hidroxietil etil celulose e qualquer de duas misturas.Exemplary, non-ionizable, neutral cellulosic polymers of the present invention include hydroxypropyl methyl cellulose acetate, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose acetate, hydroxyethyl ethyl cellulose and any of two mixtures.
[031] Polímeros celulósicos exemplificativos que são pelo menos parcialmente ionizados em pH fisiologicamente relevante incluem: succinato acetato de hidroxipropil metil celulose (HPMC-AS), succinato de hidroxipropil metil celulose, succinato acetato de hidroxipropil celulose, succinato de hidroxietil metil celulose, succinato acetato de hidroxietil celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, succinato acetato de hidroxietil metil celulose, ftalato acetato de hidroxietil metil celulose e suas misturas. Um subconjunto particularmente desejável de polímeros ionizáveis celulósicos é aquele que possui tanto um substituinte aromático funcional ácido carboxílico quanto um substituinte alquilato e, portanto, são anfifílicos.[031] Exemplary cellulosic polymers that are at least partially ionized at physiologically relevant pH include: hydroxypropyl methyl cellulose succinate (HPMC-AS), hydroxypropyl methyl cellulose succinate, hydroxypropyl cellulose acetate succinate, hydroxyethyl methyl cellulose succinate, succinate hydroxyethyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxyethyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxyethyl methyl cellulose phthalate and mixtures thereof. A particularly desirable subset of ionizable cellulosic polymers is one that has both a carboxylic acid functional aromatic substituent and an alkylate substituent and is therefore amphiphilic.
[032] Em algumas modalidades, os polímeros usados na presente invenção compreendem polímeros não celulósicos neutros, incluindo, mas não limitados a, polímeros e copolímeros de vinila com substituintes de hidroxila, álcoois alquilacilóxi e ciclicamido polivinílicos que possuem pelo menos uma porção de suas unidades de repetição na forma não hidrolisada (acetato de vinila), copolímeros de álcool polivinílico e acetato de polivinila; polivinil pirrolidona; polivinilpirrolidona e acetato de vinila; e copolímeros de polietileno e álcool polivinílico.[032] In some embodiments, the polymers used in the present invention comprise neutral non-cellulosic polymers, including, but not limited to, vinyl polymers and copolymers with hydroxyl substituents, alkylacyloxy alcohols and polyvinyl cyclicamides that have at least a portion of their units of repetition in the non-hydrolyzed form (vinyl acetate), copolymers of polyvinyl alcohol and polyvinyl acetate; polyvinyl pyrrolidone; polyvinylpyrrolidone and vinyl acetate; and copolymers of polyethylene and polyvinyl alcohol.
[033] Outra classe de polímeros é composta por polímeros não celulósicos ionizáveis, incluindo, mas não limitada a, polímeros de vinila funtionalizados com ácido carboxílico, como os polimetacrilatos funcionalizados com ácido carboxílico e poliacrilatos funcionalizados com ácido carboxílico, como o EUDRAGIT®.[033] Another class of polymers is composed of ionizable non-cellulosic polymers, including, but not limited to, vinyl polymers functionalized with carboxylic acid, such as polymethacrylates functionalized with carboxylic acid and polyacrylates functionalized with carboxylic acid, such as EUDRAGIT®.
[034] Polímeros não celulósicos que são anfifílicos são copolímeros de um monômero relativamente hidrofílico e relativamente hidrofóbico. Exemplos incluem copolímeros de acrilato e metacrilato. As qualidades comerciais desses copolímeros incluem o EUDRAGIT®, que são copolímeros de acrilatos e metacrilatos; e copolímeros de enxerto de polietileno glicol, polivinilcaprolactama e polivinilacetato, uma versão comercialmente disponível de um copolímero de enxerto conhecido como SOLUPLUS®.[034] Non-cellulosic polymers that are amphiphilic are copolymers of a relatively hydrophilic and relatively hydrophobic monomer. Examples include acrylate and methacrylate copolymers. The commercial qualities of these copolymers include EUDRAGIT®, which are copolymers of acrylates and methacrylates; and graft copolymers of polyethylene glycol, polyvinylcaprolactam and polyvinylacetate, a commercially available version of a graft copolymer known as SOLUPLUS®.
[035] A quantidade de polímero usada nas composições farmacêuticas extrudadas da presente invenção em relação à quantidade de enzalutamida pode variar largamente. De preferência, as quantidades de enzalutamida e polímeros estão presentes em uma razão em peso de cerca de 1:0,5 e 1:5, por exemplo, 1:0,7, 1:1, 1:2.[035] The amount of polymer used in the extruded pharmaceutical compositions of the present invention in relation to the amount of enzalutamide can vary widely. Preferably, the amounts of enzalutamide and polymers are present in a weight ratio of about 1: 0.5 and 1: 5, for example, 1: 0.7, 1: 1, 1: 2.
[036] Em um aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) 160 mg de enzalutamida, e (ii) um ou mais polímeros, em que as quantidades de enzalutamida e polímeros estão presentes em uma razão em peso de cerca de 1:0,5 a 1:3.[036] In one aspect, the present specification refers to an extruded oral pharmaceutical composition comprising: (i) 160 mg of enzalutamide, and (ii) one or more polymers, in which the amounts of enzalutamide and polymers are present in a weight ratio of about 1: 0.5 to 1: 3.
[037] Em um aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) 80 mg de enzalutamida, e (ii) um ou mais polímeros, em que as quantidades de enzalutamida e polímeros estão presentes em uma razão em peso de cerca de 1:0,5 a 1:3.[037] In one aspect, this specification relates to an extruded oral pharmaceutical composition comprising: (i) 80 mg of enzalutamide, and (ii) one or more polymers, in which the amounts of enzalutamide and polymers are present in a weight ratio of about 1: 0.5 to 1: 3.
[038] Em outro aspecto, a composição farmacêutica extrudada de dose única de 160 mg de enzalutamida da presente invenção exibiria uma equivalência terapêutica a quatro comprimidos/cápsulas de gelatina macia de composição de enzalutamida a 40 mg comercialmente disponíveis ou dois comprimidos de composição de enzalutamida a 80 mg comercialmente disponíveis.[038] In another aspect, the 160 mg single dose extruded pharmaceutical composition of enzalutamide of the present invention would exhibit a therapeutic equivalence to four commercially available 40 mg soft gelatin capsules / capsules of enzalutamide composition or two tablets of enzalutamide composition to 80 mg commercially available.
[039] Em outro aspecto, a composição farmacêutica extrudada de dose única de 160 mg de enzalutamida da presente invenção exibiria uma bioequivalência a quatro comprimidos / cápsulas de gelatina dura de composição de enzalutamida a 40 mg comercialmente disponíveis ou dois comprimidos de composição de enzalutamida a 80 mg comercialmente disponíveis.[039] In another aspect, the single dose extruded pharmaceutical composition of 160 mg enzalutamide of the present invention would exhibit a bioequivalence to four commercially available 40 mg enzalutamide composition hard gelatin capsules or two tablets of enzalutamide composition to 80 mg commercially available.
[040] Em ainda outro aspecto, a composição farmacêutica extrudada de dose única de 160 mg de enzalutamida da presente invenção exibiria uma equivalência farmacocinética a quatro comprimidos/cápsulas de gelatina macia de composição de enzalutamida a 40 mg comercialmente disponíveis ou a dois comprimidos de composição de enzalutamida a 80 mg comercialmente disponíveis.[040] In yet another aspect, the 160 mg single dose extruded pharmaceutical composition of enzalutamide of the present invention would exhibit a pharmacokinetic equivalence to four commercially available 40 mg enzalutamide composition soft gelatin capsules / capsules. of enzalutamide to 80 mg commercially available.
[041] A composição farmacêutica oral extrudada de acordo com a presente invenção pode ainda compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Esses excipientes incluem enchimentos, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, glidantes, agentes de formação de filme e materiais de revestimento, edulcorantes, agentes saborizantes, plastificantes, tensoativos e agentes corantes, como pigmentos. Outros excipientes conhecidos no campo das composições farmacêuticas também podem ser usados.[041] The extruded oral pharmaceutical composition according to the present invention can further comprise one or more pharmaceutically acceptable excipients. Such excipients include fillers, disintegrants, binders, lubricants, glidants, film forming agents and coating materials, sweeteners, flavoring agents, plasticizers, surfactants and coloring agents, such as pigments. Other excipients known in the field of pharmaceutical compositions can also be used.
[042] Enchimentos ou diluentes podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em diferentes graus de amidos, como amido de milho, amido de batata, amido de arroz, amido de trigo, amido pré-gelatinizado, amido completamente pré- gelatinizado; derivados de celulose, como celulose microcristalina ou celulose microcristalina silicificada; álcoois de açúcar como manitol, eritritol, sorbitol, xilitol; monossacarídeos, como a glicose; oligossacarídeos, como a sacarose; e lactose, como a lactose monoidratada, lactose anidra, lactose seca por pulverização ou lactose anidra; sais de cálcio, como o hidrogenofosfato de cálcio; com particular preferência, os enchimentos são selecionados a partir do grupo que consiste em celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose monoidratada, lactose seca por pulverização e lactose anidra.[042] Fillers or thinners can be selected from the group consisting of different degrees of starches, such as corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch, pregelatinized starch, completely pregelatinized starch; cellulose derivatives, such as microcrystalline cellulose or silicified microcrystalline cellulose; sugar alcohols such as mannitol, erythritol, sorbitol, xylitol; monosaccharides, such as glucose; oligosaccharides, such as sucrose; and lactose, such as lactose monohydrate, anhydrous lactose, spray dried lactose or anhydrous lactose; calcium salts, such as calcium hydrogen phosphate; with particular preference, the fillers are selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, spray dried lactose and anhydrous lactose.
[043] Desintegrantes adequados podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em carmelose de cálcio, carboximetilamido de sódio, croscarmelose de sódio (sal de sódio de carboximetiléter de celulose, reticulado), amido, amido modificado como amido pré-gelatinizado, derivados de amido como amido glicolato de sódio, polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona) e hidroxipropilcelulose pouco substituída e auxiliares de desintegração, como alumino- metassilicato de magnésio e resinas de troca iônica, como polacrilina potássica; com particular preferência, os desintegrantes são selecionados a partir do grupo que consiste em amido glicolato de sódio, croscarmelose sódica e crospovidona.[043] Suitable disintegrants can be selected from the group consisting of calcium carmelose, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium (cellulose carboxymethylether sodium salt, crosslinked), starch, starch modified as pregelatinized starch, derivatives of starch such as sodium glycolate starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone) and poorly substituted hydroxypropylcellulose and disintegration aids, such as magnesium aluminum metasilicate and ion exchange resins, such as potassium polacrylin; with particular preference, disintegrants are selected from the group consisting of sodium starch glycolate, croscarmellose sodium and crospovidone.
[044] Aglutinantes adequados podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em polivinil pirrolidona (povidona), álcool polivinílico, copolímeros de vinilpirrolidona com outros derivados de vinil (Copovidona), hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, pó de acácia, gelatina, goma guar, carbômero, como carbopol, polimetacrilatos e amido pré- gelatinizado.[044] Suitable binders can be selected from the group consisting of polyvinyl pyrrolidone (povidone), polyvinyl alcohol, vinylpyrrolidone copolymers with other vinyl derivatives (Copovidone), hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, acacia powder, gelatin, gum guar, carbomer, such as carbopol, polymethacrylates and pregelatinized starch.
[045] Lubrificantes adequados podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em ácido esteárico, talco, be- henate de glicerila, estearil fumarato de sódio e estearato de magnésio; com particular preferência, o lubrificante é estearato de magnésio e estearil fumarato de sódio.[045] Suitable lubricants can be selected from the group consisting of stearic acid, talc, glyceryl behenate, sodium stearyl fumarate and magnesium stearate; with particular preference, the lubricant is magnesium stearate and sodium stearyl fumarate.
[046] Glidantes, se usados, podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em sílica coloidal, sílica coloidal hidrofóbica e trissilicato de magnésio, como talco; com particular preferência, os glidantes são selecionados a partir do grupo que consiste em sílica coloidal e sílica coloidal hidrofóbica.[046] Glidants, if used, can be selected from the group consisting of colloidal silica, hydrophobic colloidal silica and magnesium trisilicate, such as talc; with particular preference, the glidants are selected from the group consisting of colloidal silica and hydrophobic colloidal silica.
[047] Agentes de formação de filme e materiais de revestimento adequados, se usados, por exemplo, para a preparação de revestimentos em filme sobre comprimidos contendo API, podem incluir, mas não se limitam a hidroxipropil metilcelulose (hipromelose), hidroxipropil celulose, álcool polivinílico, metilcelulose, etilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, succinato acetato de hidroxipropilmetil celulose, goma-laca, glicose líquida, hidroxietil celulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona e vinilacetato, como Kollidon® VA64 BASF, copolímeros de ésteres do ácido acrílico e/ou metacrílico com trimetilamoniometilacrilato, copolímeros de ésteres do ácido dimetilaminometacrílico e ácido metacrílico neutro, polímeros de ácido metacrílico ou ésteres do ácido metacrílico, copolímeros de etiléster do ácido acrílico e metil éster do ácido metacrílico, e copolímeros de ácido acrílico e metiléster do ácido acrílico.[047] Suitable film forming agents and coating materials, if used, for example, for the preparation of film coatings on tablets containing API, may include, but are not limited to, hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose), hydroxypropyl cellulose, alcohol polyvinyl, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, succinate hydroxypropylmethylcellulose acetate, shellac, liquid glucose, hydroxyethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone and vinylacetate copolymers such as Kollidon® and VA64 BASF copolymer esters; methacrylic with trimethylamoniomethylacrylate, copolymers of esters of dimethylaminomethacrylic acid and neutral methacrylic acid, polymers of methacrylic acid or esters of methacrylic acid, ethyl ester copolymers of acrylic acid and methyl ester of methacrylic acid, and acrylic copolymers.
[048] Edulcorantes adequados podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em aspartame, sacarina sódica, glicirrizinato dipotássico, aspartame, estévia, taumatina e similares.[048] Suitable sweeteners can be selected from the group consisting of aspartame, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
[049] Plastificantes, se usados, podem incluir, mas não se limitam a, polietileno glicol, ftalato de dietila e glicerol. Preferência é dada ao polietileno glicol.[049] Plasticizers, if used, may include, but are not limited to, polyethylene glycol, diethyl phthalate and glycerol. Preference is given to polyethylene glycol.
[050] Tensoativos adequados como componente podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em tensoativos aniônicos, de preferência, lauril sulfato de sódio; polietileno glicóis (PEGs), de preferência os PEGs com peso molecular na faixa de cerca de 2000 a 10000, mais preferivelmente PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000; polissorbatos, de preferência Tween 20, Tween 80 ou Span 80; ésteres de ácidos graxos, de preferência caprilatos de propileno glicol, como Capmul PG-8, Capryol 90; ésteres de glicerol e ácidos graxos, de preferência glicerol oleatos e caprilatos (Capmul MCM); ésteres de polietileno glicol e ácidos graxos, como Labrasol e Solutol; etoxilato de óleo de rícino (ricinoleato de glicerol polietileno glicol), como Cremophor EL e Cremophor RH 40. Mais preferivelmente, o tensoativo é selecionado a partir do grupo que consiste em lauril sulfato de sódio; PEG 3350, PEG 4000, PEG 600 ou PEG 8000 e, de preferência, PEG 6000; Tween 20 ou Tween 80; e ésteres de polietileno glicol e ácidos graxos, mais preferivelmente lauril sulfato de sódio e PEG 6000 e, em particular, lauril sulfato de sódio.[050] Suitable surfactants as a component can be selected from the group consisting of anionic surfactants, preferably sodium lauryl sulfate; polyethylene glycols (PEGs), preferably PEGs with a molecular weight in the range of about 2000 to 10,000, more preferably PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000; polysorbates, preferably Tween 20, Tween 80 or Span 80; fatty acid esters, preferably propylene glycol caprylates, such as Capmul PG-8, Capryol 90; esters of glycerol and fatty acids, preferably glycerol oleates and caprylates (Capmul MCM); esters of polyethylene glycol and fatty acids, such as Labrasol and Solutol; castor oil ethoxylate (glycerol polyethylene glycol ricinoleate), such as Cremophor EL and Cremophor RH 40. More preferably, the surfactant is selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate; PEG 3350, PEG 4000, PEG 600 or PEG 8000 and, preferably, PEG 6000; Tween 20 or Tween 80; and polyethylene glycol esters and fatty acids, more preferably sodium lauryl sulfate and PEG 6000 and, in particular, sodium lauryl sulfate.
[051] A composição extrudada da presente invenção pode ainda incluir um antioxidante. O antioxidante pode ser selecionado a partir de um ou mais dentre DL-alfa- tocoferol, butil-hidróxi tolueno (BHT), butil-hidroxi anisol (BHA), palmitato de ascorbila, ácido ascórbico e galato de propila.[051] The extruded composition of the present invention can further include an antioxidant. The antioxidant can be selected from one or more of DL-alpha-tocopherol, butylhydroxy toluene (BHT), butylhydroxy anisol (BHA), ascorbyl palmitate, ascorbic acid and propyl gallate.
[052] Como formas de dosagem adequadas, a composição farmacêutica extrudada de acordo com a presente invenção assume a forma de uma cápsula ou um comprimido. Por exemplo, uma cápsula, como uma cápsula de gelatina, pode ser cheia com extrudado formado por extrusão por parafuso duplo ou extrusão por fusão a quente, ou um comprimido é prensado usando esse extrudado e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis úteis para essas tecnologias e, opcionalmente, ainda revestidos com filme.[052] As suitable dosage forms, the extruded pharmaceutical composition according to the present invention takes the form of a capsule or a tablet. For example, a capsule, such as a gelatin capsule, can be filled with extrudate formed by twin screw extrusion or hot melt extrusion, or a tablet is compressed using that extrudate and other pharmaceutically acceptable excipients useful for these technologies and, optionally , still coated with film.
[053] As composições farmacêuticas extrudadas da presente invenção podem ser preparadas por processo de extrusão convencional por parafuso duplo ou por fusão a quente para formas de dosagem orais e sólidas. Por exemplo, os extrudados podem ser preparados usando misturas de pó seco de enzalutamida e polímeros. Foram estudadas várias razões de fármaco e polímero. Usando um alimentador de pó gravimétrico, as misturas são alimentadas a uma velocidade controlada para uma extrusora de parafuso duplo. A extrusora tem um controlador de temperatura e é equipada com uma matriz cilíndrica. Os extrudados são coletados na matriz e moídos em diferentes tamanhos para uso direto ou posterior processamento de acordo. O extrudado moído pode ser misturado com excipientes adequados e colocado em uma cápsula de gelatina dura ou prensado em um comprimido e convenientemente acondicionado em embalagem convencional tipo cartela ou sachê.[053] The extruded pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared by conventional twin screw extrusion process or hot melt for oral and solid dosage forms. For example, extrudates can be prepared using dry powder mixtures of enzalutamide and polymers. Various drug and polymer ratios have been studied. Using a gravimetric powder feeder, mixtures are fed at a controlled speed to a twin screw extruder. The extruder has a temperature controller and is equipped with a cylindrical matrix. The extrudates are collected in the matrix and ground in different sizes for direct use or further processing accordingly. The ground extrudate can be mixed with suitable excipients and placed in a hard gelatin capsule or pressed into a tablet and conveniently packaged in a conventional carton or sachet package.
[054] Em algumas modalidades, a quantidade de enzalutamida presente nas composições farmacêuticas extrudadas da presente invenção é de 80 mg ou 160 mg. As composições extrudadas finais, quando prensadas em comprimidos ou colocadas em cápsulas, têm um tamanho adequado e, assim, reduzir o número de unidades administradas, de tal forma que a adesão do paciente pode ser melhorada.[054] In some embodiments, the amount of enzalutamide present in the extruded pharmaceutical compositions of the present invention is 80 mg or 160 mg. The final extruded compositions, when pressed into tablets or placed in capsules, are of an appropriate size and thus reduce the number of units administered, such that patient compliance can be improved.
[055] Em algumas modalidades, a enzalutamida presente nas composições farmacêuticas extrudadas finais é principalmente em estado amorfo, de preferência estado substancialmente amorfo. “Principalmente” amorfo significa “mais de 50%”, “substancialmente” amorfo significa que pelo menos 90%, de preferência 95% ou 97%, mais preferivelmente todo o respectivo composto é amorfo. Em outras palavras, “amorfo” significa pequenas quantidades e, de preferência, sem quantidades substanciais de porções cristalinas do respectivo composto, por exemplo, mensurável mediante análise por difração em pó de raio X (XRPD).[055] In some embodiments, the enzalutamide present in the final extruded pharmaceutical compositions is mainly in an amorphous state, preferably substantially amorphous. "Mainly" amorphous means "more than 50%", "substantially" amorphous means that at least 90%, preferably 95% or 97%, more preferably all the respective compound is amorphous. In other words, "amorphous" means small amounts and, preferably, no substantial amounts of crystalline portions of the respective compound, for example, measurable by X-ray powder diffraction (XRPD) analysis.
[056] A composição farmacêutica extrudada de acordo com a presente invenção é particularmente útil em tratamentos médicos, especificamente no tratamento do câncer de próstata e o câncer de mama, hiperplasia benigna da próstata e câncer de ovário e, em particular, no tratamento de pacientes do sexo masculino com câncer de próstata metastático resistente à castração.[056] The extruded pharmaceutical composition according to the present invention is particularly useful in medical treatments, specifically in the treatment of prostate cancer and breast cancer, benign prostatic hyperplasia and ovarian cancer and, in particular, in the treatment of patients male with castration-resistant metastatic prostate cancer.
[057] As composições farmacêuticas extrudadas da presente invenção seriam submetidas a estudos de dissolução in vitro e a estudos de estabilidade acelerada e de longo prazo.[057] The extruded pharmaceutical compositions of the present invention would be subjected to in vitro dissolution studies and to accelerated and long-term stability studies.
[058] Em um aspecto da presente invenção, uma composição farmacêutica oral extrudada contendo 160 mg de enzalutamida e um ou mais polímeros, em que a composição seria terapeuticamente equivalente a quatro comprimidos / cápsulas de gelatina macia comercialmente disponíveis de 40 mg de Xtandi® ou dois comprimidos comercialmente disponíveis de 80 mg da composição Xtandi®.[058] In one aspect of the present invention, an extruded oral pharmaceutical composition containing 160 mg of enzalutamide and one or more polymers, wherein the composition would be therapeutically equivalent to four commercially available 40 mg soft gelatin tablets / capsules of Xtandi® or two commercially available 80 mg tablets of the Xtandi® composition.
[059] A equivalência terapêutica pode ser facilmente estabelecida por um estudo farmacocinético comparativo ou testes de bioequivalência, como rotineiramente adotado na indústria.[059] Therapeutic equivalence can be easily established by a comparative pharmacokinetic study or bioequivalence tests, as routinely adopted in the industry.
[060] A presente invenção pode ser ainda ilustrada com referência aos exemplos a seguir. No entanto, um técnico no assunto compreenderá que os métodos e resultados específicos discutidos são meramente ilustrativos da presente invenção, e não devem ser interpretados como limitantes da descrição. Seguem abaixo alguns exemplos da composição extrudada de acordo com a presente descrição. Exemplo 1: Composições extrudadas de enzalutamida[060] The present invention can be further illustrated with reference to the following examples. However, one skilled in the art will understand that the specific methods and results discussed are merely illustrative of the present invention, and should not be construed as limiting the description. Below are some examples of the extruded composition according to the present description. Example 1: Extruded enzalutamide compositions
[061] A composição extrudada foi preparada pelas etapas a seguir:[061] The extruded composition was prepared by the following steps:
1. Quantidades necessárias de enzalutamida e polímero foram tomadas e bem misturadas.1. Necessary amounts of enzalutamide and polymer were taken and mixed well.
2. As misturas foram alimentadas a uma velocidade controlada a uma extrusora de duplo parafuso, através de um alimentador de pó gravimétrico, e extrudadas a uma temperatura controlada.2. The mixtures were fed at a controlled speed to a twin screw extruder, through a gravimetric powder feeder, and extruded at a controlled temperature.
3. Os extrudados foram coletados na matriz da extrusora e moídos em diferentes tamanhos para uso direto ou posterior processamento de acordo. Tabela 1: Representa as Composições Extrudadas de Enzalutamida e polímero com diferentes razões, temperaturas de extrusão, temperaturas de transição vítrea (Tg), cristalinidade da dispersão e a aparência física dos extrudados. Composição Extrudada Razão Temperatura Tg Cristalinidade Aparência (ºC) (ºC) por PXRD Enzalutamida:HMPC AS 1:3 180-200 95 Amorfa Filamento Transparente Enzalutamida:HMPC AS 1:2 180-200 93 Amorfa Filamento Transparente Enzalutamida:HMPC AS 1:0,7 180-200 98 Parcialmente Filamento cristalina Translúcido Enzalutamida:SOLUPLUS 1:2 180-200 84 Amorfa Filamento Transparente Enzalutamida:SOLUPLUS 1:1 190-200 79 Parcialmente Filamento cristalina Translúcido Exemplo 2: Composições de comprimido compreendendo extrudados de enzalutamida Exemplo 2a Exemplo 2b Exemplo 2c Exemplo 2d Exemplo 2e Exemplo 2f Enzalutamida Enzalutamida Enzalutamida Enzaluta- Enzaluta- Enzalutamida HPMC-AS Polímero de Eudragt® L mida mida PVP-VA 64 Hidroxipro- Enxerto PLA- (100-55) CO-PVP PVP-VA 64 Eudragit® E pilcelulose PVA-PEG Celulose Polivinil Eudragit® 100 Lactose Hidroxietil- microcrista- pirrolido L Lactose Estearato de celulose lina -na (100-55) Estearato de Magnésio Celulose Croscarmelo- Lactose Lactose magnésio microcrista- se sódica Estearato Estearato lina Estearato de de de Croscarmelo- magnésio magnésio magnésio se sódica Estearato de magnésio3. The extrudates were collected in the extruder die and ground in different sizes for direct use or further processing accordingly. Table 1: It represents the Extruded Compositions of Enzalutamide and polymer with different reasons, extrusion temperatures, glass transition temperatures (Tg), crystallinity of the dispersion and the physical appearance of the extruded products. Extruded Composition Ratio Temperature Tg Crystallinity Appearance (ºC) (ºC) by PXRD Enzalutamide: HMPC AS 1: 3 180-200 95 Amorphous Transparent Filament Enzalutamide: HMPC AS 1: 2 180-200 93 Amorphous Transparent Filament Enzalutamide: HMPC AS 1: 0 .7 180-200 98 Partially Translucent Crystalline Filament Enzalutamide: SOLUPLUS 1: 2 180-200 84 Amorphous Transparent Filament Enzalutamide: SOLUPLUS 1: 1 190-200 79 Partially Translucent Crystalline Filament Example 2: Tablet compositions comprising enzalutamide extruded Example 2a Example 2b Example 2c Example 2d Example 2e Example 2f Enzalutamide Enzalutamide Enzalutamide Enzaluta- Enzaluta- Enzalutamide HPMC-AS Eudragt® polymer Lida mida PVP-VA 64 Hydroxypro- Graft PLA- (100-55) 64-PVP PVag-PVP E pilelulose PVA-PEG Cellulose Polyvinyl Eudragit® 100 Lactose Hydroxyethyl-microcrystalline-pyrrolide L Lactose Cellulose stearate lina -na (100-55) Magnesium stearate Cellulose Croscarmelo- Lactose Lactose magnesium mi crocrista- sodium Stearate Stearate lina Croscarmelo magnesium magnesium stearate magnesium if sodium Magnesium stearate
[062] O procedimento a seguir foi usado para formar composições para comprimidos compreendendo extrudados de enzalutamida. Em primeiro lugar, as composições extrudadas de enzalutamida e polímero foram preparadas de acordo com o exemplo 1. Os extrudados foram misturados com os excipientes, conforme especificado nos exemplos (2a-2f), e misturados bem, e grânulos foram preparados pelo método de granulação a seco e, finalmente, os grânulos foram prensados em comprimidos. Exemplo 3: Estudo da Estabilidade[062] The following procedure was used to form tablet compositions comprising enzalutamide extrudates. First, the extruded compositions of enzalutamide and polymer were prepared according to example 1. The extrudates were mixed with the excipients, as specified in the examples (2a-2f), and mixed well, and granules were prepared by the granulation method dry and finally the granules were compressed into tablets. Example 3: Stability Study
[063] A estabilidade das composições extrudadas da presente invenção foi avaliada através de estudos de estabilidade acelerada. Uma composição de comprimido compreendendo 160 mg de enzalutamida foi preparada de acordo com a fórmula descrita na Tabela 2 e o processo do Exemplo 2. A composição de comprimido foi submetida a estudo de estabilidade em diferentes condições de temperatura e umidade. A composição se mostrou estável em condições aceleradas. A Tabela 3 representa os dados do resultado do estudo. Tabela 2: Composição de Comprimido de 160 mg de Enzalutamida Quantidade do Exemplo Quantidade do Exemplo Ingredientes 3a (mg) 3b (mg) Enzalutamida 160 160 HPMC AS 320 106 Celulose 101,1 94,8 microcristalina Lactose 101,1 94,8 Croscarmelose sódica 14,0 40 Estearato de magnésio 1,3 1,3 Dióxido de silício 2,5 2,5 coloidal Total 700 499,4[063] The stability of the extruded compositions of the present invention has been evaluated through accelerated stability studies. A tablet composition comprising 160 mg of enzalutamide was prepared according to the formula described in Table 2 and the process of Example 2. The tablet composition was subjected to a stability study under different temperature and humidity conditions. The composition proved to be stable under accelerated conditions. Table 3 represents the data from the study result. Table 2: Enzalutamide 160 mg tablet composition Example amount Example amount Ingredients 3a (mg) 3b (mg) Enzalutamide 160 160 HPMC AS 320 106 Cellulose 101.1 94.8 microcrystalline Lactose 101.1 94.8 Croscarmellose sodium 14.0 40 Magnesium stearate 1.3 1.3 Silicon dioxide 2.5 2.5 colloidal Total 700 499.4
Tabela 3: Dados da estabilidade da composição de comprimido de 160 mg de enzalutamida Dados da Estabilidade – Exemplo 3a Condição Ensaio Teor de Pureza RRT Umidade 0,9 0,9 1,11 Inicial 97,9 2,84 99,91 0,02 0,05 0,02 25 ºC/60% 96,6 2,79 99,91 0,02 0,05 0,02 UR (1M) 25 ºC/60% 95,9 2,62 99,91 0,02 0,05 0,02 UR (2M) 40 ºC/75% 96,7 2,91 99,90 0,03 0,05 0,02 UR (1M) 40 ºC/75% 96,6 2,94 99,89 0,04 0,05 0,02 UR (2M) Estudos de Dissolução:Table 3: Stability data of the 160 mg enzalutamide tablet composition Stability Data - Example 3a Condition Assay Purity Content RRT Humidity 0.9 0.9 1.11 Initial 97.9 2.84 99.91 0.02 0.05 0.02 25 ºC / 60% 96.6 2.79 99.91 0.02 0.05 0.02 UR (1M) 25 ºC / 60% 95.9 2.62 99.91 0.02 0.05 0.02 UR (2M) 40 ºC / 75% 96.7 2.91 99.90 0.03 0.05 0.02 UR (1M) 40 ºC / 75% 96.6 2.94 99, 89 0.04 0.05 0.02 UR (2M) Dissolution Studies:
[064] O padrão de liberação de fármacos da composição preparada de acordo com o exemplo 3a foi avaliado através de estudos de dissolução realizados pelo método da pá descrito na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP-34-NF 29). A propriedade de liberação do fármaco foi avaliada em meios de dissolução a pH 6,8 (USP-II- 50 rpm). O perfil de dissolução é mostrado na Figura 1. A composição apresenta características de dissolução melhoradas quando comparadas ao perfil de dissolução da composição de comprimido seca por pulverização (veja o Exemplo 24 do Documento US 20140179749). Com data de 8 de agosto de 2018[064] The drug release pattern of the composition prepared according to example 3a was evaluated through dissolution studies carried out by the paddle method described in the United States Pharmacopeia (USP-34-NF 29). The drug's release property was evaluated in dissolution media at pH 6.8 (USP-II- 50 rpm). The dissolution profile is shown in Figure 1. The composition has improved dissolution characteristics when compared to the dissolution profile of the spray dried tablet composition (see Example 24 of Document US 20140179749). Dated August 8, 2018
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