BR112020001443A2 - composição farmacêutica para o uso no tratamento ou prevenção de deficiências vitamínicas e deficiências minerais em um paciente que foi submetido à cirurgia de manga gástrica - Google Patents

Abstract

A invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo vitamina B12 e ferro para uso no tratamento ou prevenção de deficiências de vitaminas e minerais em pacientes que foram submetidos a cirurgia de manga gástrica. A presente invenção refere-se ainda à referida composição farmacêutica como tal.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O USO NO TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DEFICIÊNCIAS VITAMÍNICAS E DEFICIÊNCIAS MINERAIS EM UM PACIENTE QUE FOI SUBMETIDO À CIRURGIA DE MANGA GÁSTRICA CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o uso no tratamento ou prevenção de deficiências de vitamina e minerais em pacientes que foram submetidos à cirurgia de manga gástrica. A presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica como tal. Além disso, a presente invenção se refere a um método para o tratamento ou prevenção de deficiências de vitamina e minerais em um paciente que foi submetido a uma cirurgia de manga gástrica.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

[002] A cirurgia bariátrica foi introduzida primeiramente na década de 60 nos Estados Unidos como um tratamento para a obesidade mórbida. Na última década, o número de procedimentos bariátricos cresceu rapidamente. Este aumento é principalmente devido ao aumento no número de pessoas que sofrem de obesidade mórbida. Os pacientes que sofrem de obesidade mórbida têm um risco aumentado de muitas doenças diferentes, tais como diabetes tipo II, doença coronária, hiperlipidemia, hipertensão, apneia do sono, osteoartrite, vários tipos de câncer e esteatose hepática. Além disso, a obesidade mórbida também é associada, como seu nome já sugere, com uma expectativa de vida reduzida e uma qualidade de vida reduzida.

[003] Conselhos dietéticos, encorajando os pacientes a fazerem mais exercícios físicos e terapia medicamentosa são frequentemente não eficazes o suficiente no tratamento de obesidade mórbida. Consequentemente, procedimentos cirúrgicos são hoje em dia comumente usados para tratar a obesidade mórbida. Por exemplo, os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (“U.S. National Institutes of Health”) recomendam a cirurgia bariátrica para pessoas obesas com um índice de massa corporal (BMI) de pelo menos 40 e para pessoas com BMI de pelo menos 35 e sérias condições médicas coexistentes tais como diabetes. Resultados de pesquisa acumulados proveem uma visão de que a cirurgia bariátrica já é apropriada para aqueles com um BMI de 35 a 40 com nenhuma comorbidade ou um BMI de 30 a 35 com comorbidades significativas e, além disso, os resultados das pesquisas indicam que qualquer paciente com um BMI de mais do que 30 com comorbidades poderia se beneficiar de ser submetido à cirurgia bariátrica.

[004] Em geral, a cirurgia bariátrica é dividida em técnicas restritivas e em uma combinação de técnicas restritivas e de má absorção. A banda gástrica e a manga gástrica são exemplos de cirurgia bariátrica restritiva. A cirurgia de manga gástrica e cirurgia de banda gástrica proveem uma perda média de excesso de peso de 30- 50%. O bypass gástrico em Y de Roux (a seguir: RYGB), o interruptor duodenal e o Scopinaro são exemplos de técnicas combinadas. O RYGB é a técnica mais comumente usada. Embora esta técnica tenha um maior risco de complicações, ela fornece uma maior perda de excesso de peso, isto é, entre 50% e 90%. Estudos a longo prazo mostram que os procedimentos em geral causam perda de peso significativa a longo prazo, recuperação de diabetes, melhoria em fatores de risco cardiovascular e uma redução de mortalidade de 40% a 23%.

[005] O procedimento de manga gástrica foi projetado inicialmente como uma primeira etapa em um procedimento para os pacientes obesos supermórbidos denominado o interruptor duodenal. Ele foi frequentemente realizado em dois procedimentos separados, nos quais o primeiro foi a manga gástrica. Quando os pacientes tinham perdido uma séria quantidade de peso, perda de peso adicional foi alcançada pela comutação duodenal no segundo procedimento frequentemente realizado alguns anos após a primeira etapa. Com somente uma pequena porcentagem de pacientes submetidos a este procedimento devido a suas desvantagens e altas taxas de complicação, demorou alguns anos para descobrir que muitos pacientes tiveram perda de peso suficiente apenas com a primeira etapa; a manga gástrica. Por volta do ano 2000, os cirurgiões começaram a usar a manga gástrica como um procedimento autônomo. Hoje em dia, em geral, os pacientes relativamente mais leves, isto é, pacientes com um índice de massa corporal de menos do que 40 kg por metro quadrado ou pacientes mais jovens são frequentemente tratados pela aplicação de uma manga gástrica. O grupo de pacientes relativamente mais pesado é mais frequentemente tratado pelo uso de um RYGB. No entanto, existem também centros bariátricos que realizam somente mangas gástricas e usam o procedimento para tratar todas as categorias de pacientes obesos mórbidos.

[006] A cirurgia de manga gástrica ou ‘gastrectomia de manga’, é em geral realizada como a seguir. Durante a cirurgia de manga gástrica, o estômago é reduzido a cerca de 15% a 30% de seu tamanho original. O tamanho aproximado ideal restante do estômago após o procedimento é cerca de 150 mL. Após a maior curvatura do estômago ser liberada, uma ressecção longitudinal do estômago é realizada usando um grampeador linear partindo do antro no ponto 5–6 cm do piloro e terminando no fundo próximo à cárdia. O procedimento é realizado mais frequentemente laparoscopicamente e é irreversível, mas leva a um risco diminuído tremendo de efeitos colaterais adversos relacionados à cirurgia de perda de peso para grupos específicos de pacientes. A maioria dos pacientes submetidos à cirurgia de manga gástrica perde 30% a 50% de seu peso corporal em excesso em um período de 6–12 meses com a gastrectomia de manga sozinha. A esse respeito, referência também é feita ao artigo de Rosenthal, R.J. et al., International Sleeve Gastrectomy Expert Panel Consensus Statement: best practice guidelines based on experience of > 12,000 cases, em Surgery for Obesity and Related Diseases 8 (2012) 8-19.

[007] O estômago se mantém funcionando normalmente após o procedimento cirúrgico, assim a maioria dos produtos alimentares pode ser consumida em pequenas quantidades devido a sua restrição. Pela aplicação de cirurgia de manga gástrica, a porção do estômago é removida que produz o hormônio que estimula o apetite (Grelina). Uma vez que o piloro é conservado durante a cirurgia de manga gástrica, é menos provável que pacientes que sofreram a dita cirurgia venham a sofrer de síndrome de dumping, que é um dos vários efeitos colaterais que ocorrem após a aplicação de técnicas combinadas como o RYGB. A chance do paciente que sofreu cirurgia de manga gástrica desenvolver uma úlcera é relativamente pequena. Com a cirurgia de manga gástrica, a criação de um bypass intestinal é evitada, dessa forma, reduzindo do risco do paciente desenvolver obstrução intestinal (bloqueio devido à hérnia interna), anemia, osteoporose e deficiência proteica. A cirurgia de manga gástrica provou ser muito eficaz como um procedimento de primeiro estágio para pacientes com alto BMI (BMI > 55 kg por metro quadrado). O procedimento cirúrgico de manga gástrica é, por exemplo, algumas vezes também usado em pacientes que sofrem de doenças e condições de saúde prejudicada tais como anemia devido a úlceras no estômago, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável e muitas outras doenças, cujas doenças e problemas de saúde excluem a possibilidade de aplicar procedimentos de bypass intestinal.

[008] A cirurgia de bypass gástrico e a cirurgia de manga gástrica são métodos permanentes de cirurgia bariátrica. Os ditos dois tipos de operações reduzem o apetite e levam à porcentagem mais alta de perda de peso dentre os métodos de cirurgia bariátrica. No entanto, os procedimentos e efeitos destes sobre o estômago são diferentes e levam a diferentes efeitos adversos.

[009] Por exemplo, devido à limitação de ingestão alimentar, os pacientes que foram submetidos à cirurgia de bypass gástrico acham difícil manter os níveis de nutrientes tais como vitaminas e minerais no mesmo nível que antes do dito procedimento cirúrgico ter sido realizado. Além disso, muitos pacientes que têm um bypass gástrico têm dificuldades de comer certos alimentos contendo nutrientes essenciais, tais como, por exemplo, carne vermelha. Estudos clínicos mostraram que um alto número de pacientes evita certos alimentos visto que tais produtos alimentares frequentemente causam náusea e fazem estes pacientes vomitar. Sem desejar estar ligado por qualquer teoria, assume-se que isso se deve principalmente a uma combinação de mastigação insuficiente do alimento e a passagem lenta de certo produto alimentar através do estômago (reduzido). Além disso, devido ao desvio de uma parte significativa do estômago, o ácido gástrico entra em contato com o alimento em um estágio posterior e o fator intrínseco não é mais liberado do estômago e permanece intracelularmente.

[0010] A fim de equilibrar a ingestão reduzida e a absorção destes nutrientes, os pacientes que foram submetidos à cirurgia bariátrica recebem a prescrição de preparações multivitamínicas compreendendo a dose diária recomendada desses nutrientes para indivíduos saudáveis. No entanto, estudos clínicos com pacientes que sofreram cirurgia de bypass gástrico mostraram que o uso destas preparações multivitamínicas não restaurou o equilíbrio de vitamina e o equilíbrio mineral essenciais nos ditos pacientes. Os inventores atuais forneceram anteriormente uma solução elegante para aquele problema para pacientes com RYGB por sua invenção relacionada a uma preparação multivitamínica compreendendo dentre outros 140 vezes a dose diária recomendada (RDA) de vitamina B12 e 500% da RDA de ferro. Vide a patente europeia EP3009133 dos atuais inventores.

[0011] A cirurgia de manga gástrica tem o benefício sobre o RYGB pelo fato de que o procedimento é tecnicamente fácil e é realizado em um tempo mais curto. Como dito, a cirurgia de manga gástrica difere do RYGB, com a principal diferença sendo que com o procedimento de cirurgia de manga gástrica 70% ou mais do estômago são removidos, o que inclui a parte do estômago onde o hormônio do apetite grelina é produzido. A produção reduzida de grelina provê o efeito benéfico de uma sensação reduzida de apetite para o paciente que sofreu cirurgia de manga gástrica. Os pacientes com RYGB são altamente suscetíveis a deficiências de vitamina e minerais no primeiro ano pós-operatório, mas, após a cirurgia de manga gástrica, as quantidades totais de ácido gástrico e de fator intrínseco produzidas são seriamente reduzidas. Embora o risco de deficiências de vitamina e minerais perigosas pareça ser menor para pacientes que sofreram cirurgia de manga gástrica por ano, ainda é aparente o dito risco até certo grau. No entanto, é atualmente desconhecido quais (doses de) vitaminas e minerais poderiam ser providas de modo seguro para pacientes com manga gástrica tal que estes pacientes tenham um risco diminuído de deficiências de vitamina e minerais enquanto ao mesmo tempo nenhum novo risco à saúde é introduzido pela administração acidental de doses muito altas de uma ou mais vitaminas e minerais.

[0012] Consequentemente, permanece uma necessidade de um medicamento/composição vitamínica que seja capaz de restaurar melhor o equilíbrio de vitaminas e minerais em pacientes que foram submetidos à cirurgia de manga gástrica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0013] Um primeiro aspecto da invenção se refere a uma composição farmacêutica para o uso no tratamento ou prevenção de deficiências de vitaminas e minerais em um paciente que foi submetido à cirurgia de manga gástrica compreendendo:

- vitamina B12 ou uma fonte desta; - ferro ou uma fonte deste; - um veículo farmaceuticamente aceitável e; em que o paciente em necessidade deste é administrado por meio da dita composição por dia entre cerca de 50 μg e 350 μg de vitamina B12 e entre cerca de 10 mg e 60 mg de ferro. Preferivelmente, os ditos pacientes são administrados por dia entre 50 e 150 μg de vitamina B12 e mais preferivelmente também entre 20 e 30 mg de ferro.

[0014] Preferivelmente, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção é provida, em que uma dose unitária da dita composição farmacêutica compreende: - entre cerca de 50 μg e 350 μg de vitamina B12; - entre cerca de 10 mg e 60 mg de ferro e; - um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0015] Preferivelmente, a dita composição compreende entre 50 e 150 μg de vitamina B12 e mais preferivelmente também entre 20 e 30 mg de ferro.

[0016] Um segundo aspecto da invenção se refere a uma composição farmacêutica para o uso no tratamento ou prevenção de deficiências vitamínicas e deficiências minerais em um paciente que foi submetido à cirurgia de manga gástrica compreendendo: - vitamina B12 ou uma fonte desta; - ferro ou uma fonte deste; - um veículo farmaceuticamente aceitável e; em que o paciente em necessidade deste é administrado por meio da dita composição por dia entre 50 μg e 150 μg de vitamina B12, entre 20 mg e 30 mg de ferro e menos do que 0,1 μg de vitamina K e; em que uma dose unitária da composição farmacêutica compreende: - entre 50 μg e 150 μg de vitamina B12; - entre 20 mg e 30 mg de ferro e; - um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0017] Particularmente, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção é desprovida de cálcio. É preferido que a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção seja desprovida de vitamina K. Também é preferido que a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção seja desprovida de magnésio. Além disso, é preferido que a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção seja desprovida de colina.

[0018] Preferivelmente, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção é provida como uma dose unitária da composição compreendendo: - cerca de 100 μg de vitamina B12 e; - cerca de 28 mg de ferro.

[0019] Adicionalmente, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção é preferivelmente provida como uma combinação oral de dose fixa, em que a dita combinação oral de dose fixa é uma forma de dosagem sólida, tal como uma cápsula, um comprimido ou um pó.

[0020] Estudos clínicos realizados pelos presentes inventores mostraram que pacientes que foram submetidos à cirurgia de manga gástrica precisam ser suplementados com vitamina B12 e ferro excedendo 100% da RDA a fim de satisfazer os níveis desejados destes nutrientes.

[0021] Estudos clínicos mostraram ainda que o tratamento com composições multivitamínicas comuns, compreendendo cerca de 100% da RDA de minerais e vitaminas, não foi suficiente para alcançar um nível desejado de ferro e vitamina B12 nos ditos pacientes. Com a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, agora, pela primeira vez, foi possível evitar as deficiências de ferro e vitamina B12 em pacientes que foram submetidos à cirurgia de manga gástrica. Embora seja possível teoricamente alcançar, com composições multivitamínicas comuns, a ingestão recomendada de vitamina B12, a ingestão de várias cápsulas multivitamínicas por dia levará à hipervitaminose de outras vitaminas presentes nas ditas composições multivitamínicas comuns, tais como hipervitaminose de vitamina A, K ou B6.

[0022] Um terceiro aspecto da invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo por dose unitária: - entre 50 μg e 350 μg de vitamina B12; - entre 10 mg e 60 mg de ferro e; - um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0023] Preferivelmente, a dita composição farmacêutica compreende entre 50 e 150 μg de B12 e mais preferivelmente também entre 20 e 30 mg de ferro.

[0024] Um quarto aspecto da invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo por dose unitária: - entre 50 μg e 150 μg de vitamina B12; - entre 20 mg e 30 mg de ferro; - menos do que 0,1 μg de vitamina K e; - um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0025] Particularmente, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é desprovida de cálcio. É preferido que a composição farmacêutica de acordo com a invenção seja desprovida de vitamina K. Também é preferido que a composição farmacêutica de acordo com a invenção seja desprovida de magnésio. Além disso, é preferido que a composição farmacêutica de acordo com a invenção seja desprovida de colina.

[0026] Particularmente preferida é uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, em que uma dose unitária da composição compreende: - cerca de 100 μg de vitamina B12 e; - cerca de 28 mg de ferro.

[0027] Um quinto aspecto da invenção se refere a um método para o tratamento ou prevenção de deficiências de vitamina e minerais em um paciente que foi submetido a uma cirurgia de manga gástrica, em que o método compreende a administração diária de: - entre 50 μg e 350 μg de vitamina B12 e; - entre 10 mg e 60 mg de ferro.

[0028] Preferivelmente, a dita administração diária compreende entre 50 e 150 μg de B12 e mais preferivelmente também entre 20 e 30 mg de ferro.

[0029] Em uma realização, o método de acordo com a invenção compreende ainda a administração diária de: - entre 400 μg e 2000 μg de vitamina A; - entre 1 mg e 5,5 mg de vitamina B1; - entre 0,5 mg e 4 mg de cobre; - entre 7 mg e 60 mg de zinco e; - entre 150 μg e 1000 μg de ácido fólico.

[0030] É preferido que no método da invenção, o paciente seja administrado uma composição farmacêutica de acordo com a invenção.

DEFINIÇÕES

[0031] O termo ‘composição farmacêutica’ como usado aqui tem seu significado convencional e se refere a uma composição que é farmaceuticamente aceitável.

[0032] O termo ‘farmaceuticamente aceitável’ como usado aqui tem seu significado convencional e se refere a compostos, material, composições e/ou formas de dosagem, que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para o contato com os tecidos de mamíferos, especialmente seres humanos, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica e outras complicações problemáticas compatíveis com uma razão risco/benefício razoável.

[0033] O termo ‘excipiente’ como usado aqui tem seu significado convencional e se refere a um ingrediente farmaceuticamente aceitável, que é comumente usado na tecnologia farmacêutica para a preparação de uma formulação de dosagem oral granulada, sólida ou líquida.

[0034] O termo ‘tratamento’ como usado aqui tem seu significado convencional e se refere ao tratamento curativo, paliativo e profilático.

[0035] O termo ‘dose unitária’ tem seu significado convencional e se refere a uma forma de dosagem que tenha a capacidade de ser administrada como tal a um indivíduo, preferivelmente um ser humano, que seja eficaz e que possa ser prontamente manipulada e acondicionada, permanecendo como uma dose unitária física e quimicamente estável compreendendo o agente terapêutico. Os exemplos típicos de doses unitárias são comprimidos e cápsulas.

[0036] O termo ‘combinação de dose fixa’ como usado aqui tem seu significado convencional e se refere a uma combinação de doses definidas de dois ou mais minerais ou vitaminas apresentados em uma dose unitária única (por exemplo, um comprimido ou uma cápsula) e administrados como tais.

[0037] O termo ‘vitamina B11’ como usado aqui tem seu significado convencional e se refere a ácido fólico.

[0038] O termo ‘cirurgia de manga gástrica’ como usado aqui tem seu significado convencional e se refere a gastrectomia de manga laparoscópica (LSG). A esse respeito, referência também é feita ao artigo de Rosenthal, R.J. et al., International Sleeve Gastrectomy Expert Panel Consensus Statement: best practice guidelines based on experience of > 12,000 cases, em Surgery for Obesity and Related Diseases 8 (2012) 8-19.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0039] Além dos grandes benefícios da cirurgia bariátrica, também existem desvantagens para os pacientes tais como ingestão alimentar dificultada, acelerado esvaziamento gástrico, problemas de defecação e deficiência de nutrientes resultantes de má absorção. Pacientes de cirurgia bariátrica no pós-operatório estão em risco aumentado de desenvolver deficiências nutricionais devido ao vômito, ingestão alimentar diminuída, intolerância alimentar, redução de secreções gástricas e áreas de superfície com absorção fortemente reduzida. O último é talvez o fator mais importante na causa de deficiências nutricionais.

[0040] Além disso, uma vez que os pacientes tendo uma manga gástrica têm uma sensação de apetite reduzida devido à produção reduzida de, por exemplo, o hormônio do apetite grelina, há uma tendência de ingestão alimentar reduzida dentre aqueles pacientes, contribuindo para um risco de deficiências minerais e deficiências vitamínicas. De fato, as deficiências comuns, encontradas em pacientes que foram submetidos a um procedimento cirúrgico de manga gástrica, incluem deficiência de ferro e deficiência de vitamina B12. As deficiências que ocorrem após a cirurgia são principalmente o resultado de uma ingestão inadequada e má absorção de micronutrientes essenciais.

[0041] Em uma tentativa de equilibrar a deficiência de ferro e deficiência de vitamina B12 em pacientes que foram submetidos a uma cirurgia de manga gástrica, estes pacientes são prescritos suplementos multivitamínicos padrão, cujos suplementos compreendem geralmente 100% da dose diária recomendada (RDA) para ferro, vitamina B12 e outras vitaminas. No entanto, no estudo clínico realizado pelos presentes inventores, foi mostrado agora que a administração de tais preparações multivitamínicas padrão não resultou na solução da deficiência de ferro e da deficiência de vitamina B12 comumente observadas nestes tipos de pacientes que sofreram cirurgia de manga gástrica.

[0042] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção visa solucionar estes problemas.

[0043] Um primeiro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica para o uso no tratamento ou prevenção de deficiências de vitamina e minerais em um paciente que foi submetido à cirurgia de manga gástrica compreendendo: - vitamina B12 ou uma fonte desta; - ferro ou uma fonte deste; - um veículo farmaceuticamente aceitável e; em que o paciente em necessidade deste é administrado por meio da dita composição por dia entre cerca de 50 μg e 350 μg de vitamina B12 e entre cerca de 10 mg e 60 mg de ferro. Preferivelmente, a dita composição compreende entre 50 e 150 μg de vitamina B12. A composição preferivelmente compreende entre 20 e 30 mg de ferro. Além disso, a dita composição pode compreender entre 150 μg e 1000 μg de ácido fólico, preferivelmente entre 400 e 600 μg.

[0044] Um segundo aspecto da invenção se refere a uma composição farmacêutica para o uso no tratamento ou prevenção de deficiências vitamínicas e deficiências minerais em um paciente que foi submetido à cirurgia de manga gástrica compreendendo: - vitamina B12 ou uma fonte desta; - ferro ou uma fonte deste; - um veículo farmaceuticamente aceitável e; em que o paciente em necessidade deste é administrado por meio da dita composição por dia entre 50 μg e 150 μg de vitamina B12, entre 20 mg e 30 mg de ferro e menos do que 0,1 μg de vitamina K e; em que uma dose unitária da composição farmacêutica compreende: - entre 50 μg e 150 μg de vitamina B12; - entre 20 mg e 30 mg de ferro e; - um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0045] Particularmente, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção é desprovida de cálcio. É preferido que a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção seja desprovida de vitamina K. Também é preferido que a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção seja desprovida de magnésio. Além disso, é preferido que a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção seja desprovida de colina.

[0046] Preferivelmente, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção é provida como uma dose unitária da composição compreendendo: - cerca de 100 μg de vitamina B12 e; - cerca de 28 mg de ferro.

[0047] Os inventores da presente invenção constataram notavelmente que, a fim de evitar deficiências de ferro e vitamina B12 em pacientes que foram submetidos à cirurgia de manga gástrica, doses aumentadas dos ditos nutrientes precisam ser administradas, comparado às doses relacionadas a cerca de 100% da RDA comumente provida de cápsulas multivitamínicas regulares, embora surpreendentemente, ao mesmo tempo, as ditas doses de ferro e vitamina B12 devam ser muito menores do que as altas quantidades exigidas para compensar as deficiências em pacientes que, por exemplo, sofreram RYGB. A administração de preparações multivitamínicas padrão, que geralmente compreendem cerca de 100% da RDA dos ditos nutrientes resultou em um declínio médio de vitamina B12 e ferro nos ditos pacientes. A administração da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, compreendendo cerca de

1.250% a cerca de 8.750% da RDA para vitamina B12 tal como cerca de 4.000% da RDA ou cerca de 3.750% da RDA para vitamina B12 e cerca de 100% a cerca de 600% da RDA para ferro, tal como cerca de 200% ou cerca de 300% da RDA para ferro resultou em um aumento acentuado de vitamina B12 e um aumento acentuado no nível de ferro dentro dos ditos pacientes.

[0048] Isso é surpreendente por razões que geralmente se supõe na literatura científica que a adição de quantidades maiores de vitamina B12 e ferro não seria útil devido ao fato de que, após uma cirurgia de manga gástrica, a liberação de fator intrínseco é significativamente reduzida, o que compromete significativamente a absorção de vitamina B12 e a absorção de ferro. Além disso, também devido à secreção reduzida de ácido clorídrico, pepsina e enzimas pancreáticas, assumiu-se que o aumento das quantidades de vitamina B12 e ferro não teria um efeito benéfico.

[0049] Contrário ao que foi esperado na técnica, os presentes inventores descobriram agora que doses moderadamente aumentadas dos ditos nutrientes evitam deficiências de ferro e B12 em pacientes que foram submetidos a um procedimento cirúrgico de manga gástrica, quando as ditas doses são comparadas a preparações multivitamínicas comuns compreendendo cerca de 100% da RDA para ferro e vitamina B12. As doses maiores para vitamina B12 e ferro, como, por exemplo, administradas a pacientes de bypass gástrico Roux e Y (RYGB), não são recomendáveis nem exigidas para o propósito de aumentar os níveis de soro no sangue de vitamina B12 e ferro em cirurgia de pacientes com manga gástrica, uma vez que tais altas doses de vitamina B12 e ferro correm um risco de efeitos colaterais adversos tais como ocorrência de hipervitaminose.

[0050] Embora seja teoricamente possível alcançar com composições multivitamínicas comuns a ingestão recomendada de vitamina B12 com relação aos níveis séricos no paciente de cirurgia de manga gástrica, a ingestão de várias cápsulas multivitamínicas por dia levará à hipervitaminose de outras vitaminas presentes nas ditas composições multivitamínicas comuns, tais como hipervitaminose de vitamina A, vitamina B1 e/ou vitamina B6. Para diminuir adicionalmente o risco de hipervitaminose de vitamina B6, uma dose unitária da composição farmacêutica para o uso da invenção preferivelmente compreende menos do que 3 mg de vitamina B6, e cerca de 2 mg de vitamina B6 por dose unitária são tipicamente aplicados.

[0051] A esse respeito, é ainda observado que a administração de preparações multivitamínicas padrão compreendendo cerca de 100% da RDA para vitamina A já resultou em hipervitaminose da dita vitamina em pacientes que foram submetidos a um procedimento cirúrgico de manga gástrica.

[0052] Preferivelmente, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção é uma composição em que uma dose unitária da composição compreende: - entre 50 μg e 350 μg de vitamina B12; - entre 10 mg e 60 mg de ferro e; - um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0053] Em uma realização ainda mais preferida da presente invenção, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção é uma composição em que uma dose unitária da composição compreende: - entre 50 μg e 150 μg de vitamina B12, preferivelmente cerca de 100 μg de vitamina B12; - entre 20 mg e 30 mg de ferro, preferivelmente cerca de 28 mg de ferro e; - um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0054] Assim, ainda mais preferida é uma composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção em que uma dose unitária da composição compreende: - cerca de 100 μg de vitamina B12; - cerca de 28 mg de ferro e; - um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0055] Como apresentado em mais detalhes na seção EXEMPLOS, abaixo, resultados particularmente bons foram obtidos surpreendentemente com pacientes que foram anteriormente submetidos à cirurgia de manga gástrica e a quem uma dose unitária é administrada uma vez diariamente, a dita dose unitária compreendendo 28 mg de ferro e 100 μg de vitamina B12. Ou seja, uma dose unitária da composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção, compreendendo 28 mg de ferro e 100 μg de vitamina B12, aumenta os níveis séricos no sangue dos ditos compostos até um certo grau na cirurgia de pacientes com manga gástrica, quando comparado aos pacientes após a cirurgia de manga gástrica e a quem uma preparação multivitamínica padrão foi administrada.

[0056] Ainda é preferido administrar uma dose unitária da composição de acordo com a presente invenção uma vez diariamente a um paciente com manga gástrica, a dita dose unitária preferivelmente compreendendo cerca de 28 mg de ferro e cerca de 100 μg de vitamina B12, de acordo com a invenção. Estas últimas doses também aumentam os níveis séricos no sangue desta vitamina B12 e ferro até um nível significativo para a saúde para pacientes após a cirurgia de manga gástrica, embora não excedendo os níveis séricos que ameaçam a saúde nos ditos pacientes.

[0057] A dita dose unitária pode compreender ainda entre 150 μg e 1000 μg de ácido fólico, preferivelmente entre 400 e 600 μg de ácido fólico.

[0058] Preferivelmente, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção é uma composição em que uma dose unitária da composição compreende ainda: - entre cerca de 400 μg e 2000 μg de vitamina A; - entre cerca de 1 mg e 5,5 mg de vitamina B1; - entre cerca de 0,5 mg e 4 mg de cobre; - entre cerca de 7 mg e 60 mg de zinco e; - entre cerca de 150 μg e 1000 μg de ácido fólico, preferivelmente entre 400 e 600 μg.

[0059] A composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção também pode ser uma composição de acordo com a presente invenção em que uma dose unitária da composição compreende ainda: - entre cerca de 1 mg e 5,5 mg de vitamina B1; - entre cerca de 7 mg e 60 mg de zinco e; - entre cerca de 150 μg e 1000 μg de ácido fólico, preferivelmente entre 400 e 600 μg.

[0060] Preferivelmente, na composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção, a composição compreende entre cerca de 400 μg e 2000 μg de vitamina A, mais preferivelmente entre cerca de 800 μg e 1000 μg. Particularmente preferida é uma composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção, em que a composição compreende cerca de 800 μg de vitamina A ou compreende cerca de 1000 μg de vitamina A.

[0061] Preferivelmente, na composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção, a composição compreende entre cerca de 0,5 mg de cobre e 4 mg de cobre na forma de gluconato de cobre, mais preferivelmente entre cerca de 1 mg e 2 mg. Particularmente preferida é uma composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção, em que a composição compreende cerca de 1 mg de cobre ou compreende cerca de 1,9 mg de cobre.

[0062] Verificou-se agora em um estudo com pacientes que sofreram cirurgia de manga gástrica que a administração de preparações multivitamínicas compreendendo cerca de 2,75 mg de vitamina B1 resultou em níveis séricos no sangue particularmente estáveis e suficientes com relação à vitamina B1. Além disso, quando os ditos pacientes foram administrados preparações multivitamínicas compreendendo cerca de 500 μg de vitamina B11 (isto é, ácido fólico), os níveis séricos no sangue após cerca de seis meses de ingestão diária das ditas preparações multivitamínicas foram adequados e suficientes de uma perspectiva de saúde.

[0063] Em uma realização, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção é uma composição em que uma dose unitária da composição compreende ainda: - entre 1 mg e 4 mg de vitamina B2;

- entre 12 mg e 50 mg de niacina; - entre 4,5 mg e 18 mg de vitamina B5; - entre 1 mg e 4 mg de vitamina B6; - entre 75 μg e 300 μg de biotina; - entre 50 mg e 200 mg de vitamina C; - entre 3,5 μg e 75 μg de vitamina D3; - entre 6 mg e 24 mg de vitamina E; - entre 20 μg e 80 μg de cromo; - entre 75 μg e 300 μg de iodo; - entre 1,5 mg e 6 mg de manganês; - entre 25 μg e 100 μg de molibdênio e; - entre 27 μg e 110 μg de selênio.

[0064] Preferida é uma composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção, em que a composição compreende cerca de 75 microgramas de vitamina D3. Também preferida é a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção, em que a composição compreende entre 1 mg e 3 mg de vitamina B6, tal como cerca de 2 mg de vitamina B6. Uma fonte de vitamina B6 na composição para o uso da invenção é preferivelmente HCl de piridoxina ou piridoxal 5 fosfato. Em realizações preferidas da invenção, a composição farmacêutica para o uso da invenção não compreende qualquer um ou mais de cálcio, magnésio, colina, vitamina K, e a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção é preferivelmente desprovida de cálcio, magnésio, colina e vitamina K. Tipicamente, tal composição farmacêutica para o uso da invenção a seguir compreende cerca de 75 microgramas de vitamina D3 e cerca de 2 mg de vitamina B6. É preferido que tal composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção compreende cerca de 100 microgramas de vitamina B12 e cerca de 28 mg de ferro. Também preferida é uma composição farmacêutica para o uso da invenção, compreendendo cerca de 100 microgramas de vitamina B12 e cerca de 28 mg de ferro, cerca de 75 microgramas de vitamina D3, e que é desprovida de qualquer um ou mais de cálcio, magnésio, colina, vitamina K, e preferivelmente a dita composição é desprovida de todos de cálcio, magnésio, colina, vitamina K.

[0065] Os inventores verificaram que a administração a pacientes de uma composição multivitamínica e multimineral compreendendo as quantidades de minerais e vitaminas de acordo com a invenção, como listado aqui acima, resultou surpreendentemente em níveis séricos no sangue de ferro e vitamina B12 que são reconhecidos como sendo níveis suficientes para a saúde sustentada, enquanto as doses de todas as outras vitaminas e minerais listados não resultaram em hipovitaminose nem em qualquer hipervitaminose. Assim, de acordo com a invenção, tais composições farmacêuticas da invenção são adequadas e benéficas para pacientes que sofreram cirurgia de manga gástrica e estão, portanto, em risco de hipovitaminose com relação à vitamina B12 e ferro, e estão ao mesmo tempo em risco de hipervitaminose com relação a, por exemplo, vitamina A, vitamina B1 e vitamina B6 quando eles tomassem preparações multivitamínicas padrão.

[0066] Adicionalmente, agora devido aos inventores é que uma composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção é tornada disponível, o que também ajuda nos níveis séricos no sangue sustentados de albumina em pacientes que sofreram LSG, enquanto ao mesmo tempo os níveis de hemoglobina (Hb), níveis de hematócrito (Ht), volume corpuscular médio (MCV) assim como níveis do hormônio da paratireoide (PTH) permanecem em valores destinados a indivíduos saudáveis. Ou seja, pela administração da composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção a pacientes com LSG, o risco de deficiência de vitamina B12 e o risco de deficiência de ferro são adequadamente conquistados, enquanto o risco de efeitos colaterais adversos que poderiam ser putativamente introduzidos pela administração da dita composição aos ditos pacientes está ausente.

[0067] Em uma realização, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção é uma composição em que uma dose unitária da composição compreende ainda: - entre 15 mg e 60 mg de magnésio e/ou; - entre 0 mg e 20 mg de colina.

[0068] É parte da invenção que a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção compreende opcionalmente, por exemplo, cerca de 30 mg de magnésio (cerca de 8% da RDA). Também é parte da invenção que a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção compreende opcionalmente, por exemplo, cerca de 10 mg de colina.

[0069] Em algumas realizações, é preferido que, para a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção, uma dose unitária da composição compreenda ainda entre 15 mg e 60 mg de magnésio. Alternativamente, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção é desprovida de magnésio. Além disso, em algumas realizações, é preferido que, para a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção, uma dose unitária da composição compreenda ainda colina em uma quantidade de 20 mg ou menos.

Alternativamente, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção é desprovida de colina.

[0070] A composição farmacêutica para o uso no tratamento ou prevenção de deficiências vitamínicas e deficiências minerais em um paciente que foi submetido à cirurgia de manga gástrica de acordo com a invenção é, assim, principalmente adequada para a administração a um paciente que sofreu a dita cirurgia. Sem desejar estar ligado por teoria, para pacientes obesos, a inclusão da colina na composição farmacêutica da invenção pode ser benéfica pré- operatória e pós-operatória, visto que é sugerido que a colina pode ter atividade de redução do fígado em relação ao fígado gorduroso não alcoólico. Embora, como dito antes, seja preferido que a composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção seja desprovida de colina.

[0071] Em uma realização de acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica é uma composição que é administrada pelo menos uma vez diariamente a pacientes em necessidade desta. Certamente, também é possível que uma dose unitária da composição farmacêutica de acordo com a invenção seja administrada duas vezes, três vezes, etc. diariamente, em que tal dose unitária compreende metade, um terço, etc., da dosagem diária da composição farmacêutica.

[0072] Em uma realização adicional da presente invenção, a composição farmacêutica é formulada como uma combinação de dose fixa, preferivelmente como uma combinação oral de dose fixa. Tal combinação oral de dose fixa é provida por métodos comumente conhecidos por aqueles técnicos no assunto. Preferivelmente, tal combinação oral de dose fixa é provida como uma forma de dosagem sólida, embora tal combinação também possa ser provida como uma cápsula cheia de líquido, uma goma ou os similares, de acordo com a invenção.

[0073] Preferivelmente, a combinação oral de dose fixa é uma forma de dosagem sólida, tal como uma cápsula, um comprimido ou um pó, que sejam relativamente fáceis de administrar. Preferivelmente, uma cápsula é provida, de acordo com métodos conhecidos na técnica, em que tal cápsula é, por exemplo, provida em uma forma que facilita a fácil deglutição e/ou provida de um lubrificante para viagem desimpedida e rápida através do esôfago.

[0074] Particularmente preferida é uma composição farmacêutica para o uso de acordo com a invenção, em que uma dose unitária da composição compreende cerca de 75 microgramas de vitamina D3. A vitamina D3 é comumente administrada a pacientes submetidos à cirurgia de manga gástrica. Ou seja, os pacientes são administrados, por exemplo, duas vezes ao dia um comprimido compreendendo cálcio e vitamina D acumulando uma dose diária de 500 mg de cálcio e 44 microgramas (880 IE) de vitamina D. Além disso, os pacientes que recebem duas vezes por dia um comprimido de vitamina D ainda recebem um suplemento semanalmente compreendendo 50.000 IU de vitamina D ou 1.250 microgramas de vitamina D. É parte da invenção que a dose unitária da composição farmacêutica compreende 75 microgramas de vitamina D3, tal que pacientes que sejam submetidos à cirurgia de manga gástrica não tenham que tomar ainda suplementos de vitamina D. A quantidade de 75 microgramas de vitamina D em uma dose unitária é suficiente e bastante para prover ao paciente que sofreu a cirurgia níveis adequados de vitamina D no plasma similares aos indivíduos não tratados saudáveis.

[0075] Um terceiro aspecto da invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo por dose unitária: - entre 50 μg e 350 μg de vitamina B12; - entre 10 mg e 60 mg de ferro, preferivelmente entre 20 e 30 mg de ferro e; - um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0076] Preferivelmente, a dita composição farmacêutica compreende entre 50 e 150 μg de B12 e entre 20 e 30 mg de ferro.

[0077] Além disso, a dita composição preferivelmente compreende entre 150 μg e 1000 μg de ácido fólico, mais preferivelmente entre 400 e 600 μg.

[0078] Um quarto aspecto da invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo por dose unitária: - entre 50 μg e 150 μg de vitamina B12; - entre 20 mg e 30 mg de ferro; - menos do que 0,1 μg de vitamina K e; - um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0079] Particularmente, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é desprovida de cálcio. É preferido que a composição farmacêutica de acordo com a invenção seja desprovida de vitamina K. Também é preferido que a composição farmacêutica de acordo com a invenção seja desprovida de magnésio. Além disso, é preferido que a composição farmacêutica de acordo com a invenção seja desprovida de colina.

[0080] Sem desejar estar ligado por teoria, regularmente pacientes que foram submetidos à cirurgia de manga gástrica não estão em risco de desenvolver uma carência de magnésio, isto é, níveis muito baixos de magnésio na circulação. Primeiro, magnésio está obliquamente presente em numerosos produtos alimentares regularmente consumidos pelos ditos pacientes. Estes produtos alimentares compreendem quantidades de magnésio que proveem comumente ao paciente que consome os ditos produtos alimentares quantidades suficientes de magnésio. Segundo, sem desejar estar ligado por teoria, após a cirurgia de manga gástrica, magnésio é ainda suficiente e eficientemente absorvido pelo corpo do paciente uma vez que o duodeno e o jejuno do paciente ainda funcionam apropriadamente após a cirurgia. Portanto, a provisão de magnésio para o paciente após a cirurgia de manga gástrica pela administração da composição farmacêutica da invenção compreendendo magnésio não é uma exigência para a manutenção de níveis de magnésio no plasma suficientes. Opcionalmente, magnésio é compreendido pela composição farmacêutica da invenção, embora a composição farmacêutica da invenção desprovida de magnésio seja preferida. Além disso, magnésio provido como o sal citrato de magnésio está em sua forma seca, uma substância relativamente volumosa, que amplia o volume de, por exemplo, uma cápsula contendo uma dose unitária da composição farmacêutica compreendendo o citrato de magnésio, consideravelmente. Portanto, uma cápsula contendo uma dose unitária da composição farmacêutica da invenção sem magnésio é menor e é administrada ao paciente mais facilmente e mais convenientemente. Este aspecto contribui para a cooperação do paciente melhorada.

[0081] Particularmente preferida é uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, em que uma dose unitária da composição compreende:

- cerca de 100 μg de vitamina B12 e; - cerca de 28 mg de ferro.

[0082] Como dito, os inventores descobriram surpreendentemente uma composição farmacêutica para a administração a pacientes que sofreram cirurgia de manga gástrica, tal que a deficiência de vitamina B12 é prevenida ou revertida, e tal que a deficiência de ferro é prevenida ou revertida, enquanto ao mesmo tempo nenhuma hipervitaminose com relação a outras vitaminas compreendidas pelas composições farmacêuticas da invenção ocorre, nem hipovitaminose.

[0083] Além disso, a Tabela 1 exibe duas composições farmacêuticas da invenção típicas, as ditas composições sendo administradas aos pacientes que sofreram LSG e foram tratados com a composição farmacêutica da invenção por pelo menos seis meses. Durando o dito período de tempo de seis meses, os níveis de vitamina B12 no soro sanguíneo e níveis de ferro melhoraram e alcançaram níveis geralmente aceitos como não infligindo um risco à saúde. Além disso, em pacientes que sofreram LSG, os níveis de Hb, níveis de Ht, MCV assim como os níveis de PTH permanecem em valores destinados a, para indivíduos saudáveis, quando a composição farmacêutica da invenção é administrada aos ditos pacientes, por exemplo, por um período de tempo de pelo menos seis meses.

TABELA 1. Composição farmacêutica exemplar da invenção provendo níveis séricos no sangue aumentados de pelo menos vitamina B12 e ferro em pacientes submetidos à cirurgia de manga gástrica, tal que os níveis de vitamina B12 e os níveis de ferro alcancem os valores para indivíduos saudáveis

Composição multivitamínica exemplar ‘GS-B’ de acordo com a invenção Peso por RDA por cápsula cápsula Ingrediente Forma aplicada do (dose (dose ativo ingrediente unitária) unitária) 800 Vitamina A Retiolpalmitato microgramas 100% Vitamina B1 HCl de tiamina 2,75 mg 250% Vitamina B2 Riboflavina 2 mg 143% Niacina Nicotinamida 25 mg 156% Pantotenato de Vitamina B5 cálcio 9 mg 150% Vitamina B6 HCl de piridoxina 2 mg 143% 150 Biotina Biotina microgramas 300% Ácido Ácido pteroilmonoglutâm 500 fólico ico microgramas 250% Vitamina 100 B12 Cianocobalamina microgramas 4000% Vitamina C Ácido ascórbico 100 mg 125% 7,5 Vitamina D3 Colecalciferol microgramas 150% Tocoferolsuccinat Vitamina E o 12 mg 100%

Cloreto de cromo 40 Cromo III microgramas 100% Ferro Fumerato de ferro 28 mg 200% Iodeto de 150 Iodo potássio microgramas 100% Gluconato de Cobre cobre 1,9 mg 190%

Citrato de Manganês manganês 3 mg 150% Molibdato de 50 Molibdênio sódio microgramas 100% 55 Selênio Selenito de sódio microgramas 100%

Zinco Citrato de zinco 28 mg 280%

[0084] Preferida é uma composição farmacêutica para o uso da invenção, em que a composição compreende entre 1 mg e 3 mg de vitamina B6, tal como cerca de 2 mg de vitamina B6. Uma fonte de vitamina B6 na composição para o uso da invenção é preferivelmente HCl de piridoxina ou piridoxal 5 fosfato.

[0085] Também preferida é uma composição farmacêutica para o uso da invenção, em que a composição compreende cerca de 75 microgramas de vitamina D3.

[0086] Em uma realização, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é uma composição, em que uma dose unitária da composição compreende: - entre 50 μg e 150 μg de vitamina B12, preferivelmente cerca de 100 μg de vitamina B12 e; - entre 20 mg e 30 mg de ferro, preferivelmente cerca de 28 mg de ferro.

[0087] Em uma realização, a composição farmacêutica de acordo com a invenção, é uma composição em que uma dose unitária da dita composição compreende ainda: - entre 400 μg e 2000 μg de vitamina A; - entre 1 mg e 5,5 mg de vitamina B1; - entre 0,5 mg e 4 mg de cobre; - entre 7 mg e 60 mg de zinco e; - entre 150 μg e 1000 μg de ácido fólico, preferivelmente entre 400 e 600 μg.

[0088] Em uma realização, a composição farmacêutica de acordo com a invenção, é uma composição em que uma dose unitária da dita composição compreende ainda: - entre 1 mg e 5,5 mg de vitamina B1;

- entre 7 mg e 60 mg de zinco e; - entre 150 μg e 1000 μg de ácido fólico, preferivelmente entre 400 e 600 μg.

[0089] Em uma realização, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é uma composição, em que uma dose unitária da dita composição compreende ainda: - entre 1 mg e 4 mg de vitamina B2; - entre 12 mg e 50 mg de niacina; - entre 4,5 mg e 18 mg de vitamina B5; - entre 1 mg e 4 mg de vitamina B6; - entre 75 μg e 300 μg de biotina; - entre 50 mg e 200 mg de vitamina C; - entre 3,5 μg e 75 μg de vitamina D3; - entre 6 mg e 24 mg de vitamina E; - entre 20 μg e 80 μg de cromo; - entre 75 μg e 300 μg de iodo; - entre 1,5 mg e 6 mg de manganês; - entre 25 μg e 100 μg de molibdênio e; - entre 27 μg e 110 μg de selênio.

[0090] Em uma realização, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é uma composição, em que uma dose unitária da composição compreende ainda: - entre 15 mg e 60 mg de magnésio, preferivelmente cerca de 30 mg e/ou; - entre 0 mg e 20 mg de colina, preferivelmente cerca de 10 mg.

[0091] É preferido que a composição farmacêutica de acordo com a invenção seja provida como uma dose unitária em que uma dose unitária da composição compreende ainda colina em uma quantidade de 20 mg ou menos. A composição farmacêutica da invenção é principalmente adequada para a administração a um paciente que sofreu cirurgia de manga gástrica. Sem desejar estar ligado por teoria, para pacientes obesos, a inclusão da colina na composição farmacêutica da invenção pode ser benéfica no pré-operatório e pós- operatório, uma vez que é sugerido que a colina pode ter atividade de redução do fígado em relação ao fígado gorduroso não alcoólico. Embora, como dito antes, seja preferido que a composição farmacêutica da invenção seja desprovida de colina.

[0092] Particularmente preferida é a composição farmacêutica de acordo com a invenção, em que uma dose unitária da composição compreende cerca de 75 microgramas de vitamina D3. Como dito aqui acima anteriormente, a vitamina D3 é comumente administrada aos pacientes submetidos à cirurgia de manga gástrica. Ou seja, pacientes são administrados, por exemplo, duas vezes ao dia um comprimido compreendendo cálcio e vitamina D acumulando uma dose diária de 500 mg de cálcio e 44 microgramas (880 IE) de vitamina D. Além disso, os pacientes recebendo duas vezes ao dia um comprimido de vitamina D ainda recebem um suplemento semanalmente compreendendo 50.000 IU de vitamina D ou 1.250 microgramas de vitamina D. É, portanto, parte da invenção que a dose unitária da composição farmacêutica compreende 75 microgramas de vitamina D3, tal que pacientes que são submetidos à cirurgia de manga gástrica não tenham que tomar ainda suplementos de vitamina D.

[0093] A quantidade de 75 microgramas de vitamina D em uma dose unitária é suficiente e bastante para fornecer ao paciente que sofreu a cirurgia níveis adequados de vitamina D no plasma similares aos indivíduos não tratados saudáveis. Incluindo uma quantidade de cerca de 75 microgramas de vitamina D3 em, por exemplo, uma cápsula contendo uma dose unitária da composição farmacêutica da invenção contribui para a cooperação do paciente melhorada uma vez que a administração de vitamina D separada ao paciente, além da administração da composição farmacêutica da invenção, não é mais necessária. Menos composições, isto é, comprimidos ou cápsulas, etc., têm que ser administrados ao paciente, contribuindo para um regime de dosagem mais conveniente e para que menos volume seja administrado ao paciente a fim de ser fornecido com a dose adequada dos minerais e vitaminas.

[0094] Para ainda diminuir o risco de hipervitaminose de vitamina B6, uma dose unitária da composição farmacêutica para o uso da invenção preferivelmente compreende menos do que 3 mg de vitamina B6, e cerca de 2 mg de vitamina B6 por dose unitária são tipicamente aplicados.

[0095] A fim de evitar interações entre a vitamina B12, ferro e cálcio, o teor do último é preferivelmente mantido baixo, mais preferivelmente, cálcio é ausente na composição farmacêutica da invenção.

[0096] A vitamina K é um coagulante conhecido e pode ter um efeito negativo sobre os anticoagulantes fornecidos aos pacientes que sofreram LSG após eles terem sido operados. Além disso, com relação à vitamina K, observa- se que uma pequena quantidade pode ser necessária para o corpo para que ele seja capaz de absorver cálcio. No entanto, muita vitamina K pode prejudicar a função dos anticoagulantes fornecidos após o procedimento de manga gástrica. Consequentemente, de uma perspectiva de segurança, a quantidade de vitamina K na composição de acordo com a presente invenção é preferivelmente menor do que 0,1 μg.

[0097] Embora pacientes tendo sido submetidos a uma operação de manga gástrica frequentemente sofram de uma carência ou deficiência de vitamina B12 e frequentemente sofram de deficiência de ferro, os ditos pacientes estão também em risco de desenvolver outras deficiências com relação aos minerais e vitaminas. A fim de prevenir isto, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção e, em particular, uma dose unitária desta, também compreende as vitaminas e minerais mencionadas acima.

[0098] Com relação ao uso de zinco, observa-se que zinco adicional é preferido a fim de evitar a perda de cabelo após a cirurgia ter sido realizada.

[0099] Além dos minerais e vitaminas mencionados acima, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção também compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00100] Tal excipiente é escolhido de ingredientes que são comumente usados na tecnologia farmacêutica para a preparação de formulações de dosagem oral granuladas, sólidas ou líquidas.

[00101] Exemplos de categorias de excipientes incluem, entre outros, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes de deslizamento, materiais de enchimento e diluentes. Um técnico no assunto pode selecionar um ou mais dos excipientes mencionados acima com relação às propriedades particulares desejadas do granulado, por exemplo, de cujas cápsulas/comprimidos são produzidos e/ou forma de dosagem oral sólida por experimentação de rotina e sem qualquer encargo indevido. A quantidade de cada excipiente usado pode variar dentro de faixas convencionais na técnica. As referências a seguir as quais são todas por meio deste incorporadas por referência revelam técnicas e excipientes usados para formular formas de dosagem oral. Vide “The Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); e “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000).

[00102] A provisão de vitamina D, cálcio e opcionalmente vitamina K extras pode ser de importância para os pacientes que foram submetidos a um procedimento de cirurgia bariátrica porque, após a operação, a pressão nos ossos de sustentação de peso é reduzida pela perda rápida de peso. Esta redução causa estímulo menor dos osteoclastos, o que por sua vez faz com que os osteoblastos produzam menos osso. Esta primeira fase dura cerca de três meses. Uma segunda fase de reabsorção óssea ocorre seis meses após a operação. Esta fase é devido a uma carência de ingestão de vitamina D e uma absorção insuficiente de cálcio. A resposta do corpo à falta de cálcio é absorver cálcio do esqueleto reduzindo sua resistência. Após um ano, a perda óssea em todos os ossos, especialmente nos ossos de sustentação de peso como a pelve e região lombar, se tornou significativamente grande em 7,8% a 10,5%. A longo prazo, isto é muito prejudicial para os pacientes visto que eles desenvolvem um risco significativamente maior de fraturas.

Consequentemente, vitamina D adicional pode ser necessária para este grupo de pacientes.

[00103] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é preferivelmente administrada pelo menos uma vez por dia. Em casos especiais, a combinação pode ser administrada mais vezes por dia, embora seja assumido que isto é apenas benéfico por uma duração de tempo limitada, por exemplo, um a três meses.

[00104] Uma realização preferida é a composição farmacêutica de acordo com a invenção em que uma dose unitária da dita composição compreende: Peso por Ingrediente cápsula (dose ativo Forma aplicada do ingrediente unitária) Vitamina A Retiolpalmitato 800 microgramas Vitamina B1 HCl de tiamina 2,75 mg Vitamina B2 Riboflavina 2 mg Niacina Nicotinamida 25 mg Vitamina B5 Pantotenato de cálcio 9 mg Vitamina B6 HCl de piridoxina 2 mg Biotina Biotina 150 microgramas Ácido fólico Ácido pteroilmonoglutâmico 500 microgramas Vitamina B12 Cianocobalamina 100 microgramas Vitamina C Ácido ascórbico 100 mg Vitamina D3 Colecalciferol 75 microgramas Vitamina E Tocoferolsuccinato 12 mg Cromo Cloreto de cromo III 40 microgramas Ferro Fumerato de ferro 28 mg Iodo Iodeto de potássio 150 microgramas Cobre Gluconato de cobre 1,9 mg Manganês Citrato de manganês 3 mg Molibdênio Molibdato de sódio 50 microgramas

Selênio Selenito de sódio 55 microgramas Zinco Citrato de zinco 28 mg

[00105] Assim, é preferido que a composição farmacêutica da invenção seja provida como uma dose unitária, tal como uma cápsula, em que a quantidade de vitamina D3 representa 1.500% da RDA por dose unitária (cápsula).

[00106] Preferida é a composição farmacêutica de acordo com a invenção, em que a composição compreende cerca de 75 microgramas de vitamina D3. Também preferida é a composição farmacêutica de acordo com a invenção, em que a composição compreende entre 1 mg e 3 mg de vitamina B6, tal como cerca de 2 mg de vitamina B6. Uma fonte de vitamina B6 na composição da invenção é preferivelmente HCl de piridoxina ou piridoxal 5 fosfato. Em realizações preferidas da invenção, a composição farmacêutica da invenção não compreende qualquer um ou mais de cálcio, magnésio, colina, vitamina K, e a composição farmacêutica de acordo com a invenção é preferivelmente desprovida de cálcio, magnésio, colina e vitamina K. Tipicamente, tal composição farmacêutica da invenção a seguir compreende cerca de 75 microgramas de vitamina D3 e cerca de 2 mg de vitamina B6. É preferido que tal composição farmacêutica de acordo com a invenção compreenda cerca de 100 microgramas de vitamina B12 e cerca de 28 mg de ferro. Também preferida é a composição farmacêutica da invenção, compreendendo cerca de 100 microgramas de vitamina B12 e cerca de 28 mg de ferro, cerca de 75 microgramas de vitamina D3, e que seja desprovida de qualquer um ou mais de cálcio, magnésio, colina, vitamina K, e preferivelmente a dita composição é desprovida de todos de cálcio, magnésio, colina, vitamina K.

[00107] Um quinto aspecto da presente invenção é um método para o tratamento ou prevenção de deficiências de vitamina e minerais em um paciente que foi submetido a uma cirurgia de manga gástrica, em que o método compreende a administração diária de: - entre 50 μg e 350 μg de vitamina B12 e; - entre 10 mg e 60 mg de ferro.

[00108] Preferivelmente, a dita administração diária compreende entre 50 e 150 μg de B12 e entre 20 e 30 mg de ferro.

[00109] Em uma realização, o método de acordo com a invenção compreende ainda a administração diária de: - entre 400 μg e 2000 μg de vitamina A; - entre 1 mg e 5,5 mg de vitamina B1; - entre 0,5 mg e 4 mg de cobre; - entre 7 mg e 60 mg de zinco e; - entre 150 μg e 1000 μg de ácido fólico.

[00110] Em uma realização, o método de acordo com a invenção compreende a administração de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção a um paciente que sofreu cirurgia de manga gástrica.

[00111] Um aspecto adicional da invenção se refere a um método de tratamento de deficiências de vitamina e minerais em pacientes que sofreram cirurgia de manga gástrica, em que a composição farmacêutica da invenção é administrada a um paciente em necessidade desta.

[00112] Ainda um aspecto adicional da presente invenção se refere ao uso da composição farmacêutica da invenção para o tratamento de deficiências de vitamina e minerais em pacientes que sofreram cirurgia de manga gástrica.

[00113] Outro aspecto da invenção se refere a um método de tratamento de um paciente que sofreu cirurgia de manga gástrica e que está sofrendo de deficiências de vitamina e minerais, compreendendo a administração da composição farmacêutica da invenção ao paciente.

[00114] Um aspecto adicional da invenção se refere à administração da composição farmacêutica da invenção para o tratamento de deficiências de vitamina e minerais em pacientes que sofreram cirurgia de manga gástrica.

[00115] Um último aspecto da invenção se refere à composição farmacêutica da invenção para o tratamento de deficiências de vitamina e minerais em pacientes que sofreram cirurgia de manga gástrica.

[00116] A invenção é ilustrada ainda pelos seguintes exemplos, que não devem ser interpretados como limitantes da presente invenção de qualquer maneira.

EXEMPLOS Estudo randomizado, duplo cego comparando duas composições farmacêuticas ‘GS-B’), de acordo com a presente invenção com um suplemento multivitamínico padrão (‘R’)

[00117] Um estudo randomizado, duplo cego de seis meses foi conduzido comparando composições multivitamínicas/multiminerais ‘GS-B’ da invenção com um suplemento multivitamínico padrão (‘R’) contendo aproximadamente 100% da dose diária recomendada (RDA) de ferro, vitamina B12 e ácido fólico (vide a Tabela 1 e Tabela 2 para detalhes). GS-B contém vitamina B12 em um nível de

4000% de RDA, ferro em 200% de RDA e ácido fólico em 250% de RDA por cápsula. Pacientes

[00118] Um total de 98 pacientes que foram programados para a cirurgia de manga gástrica foram randomizados para suplementação multivitamínica/multimineral pós-operatória por uma duração de seis meses. Todos os pacientes satisfizeram os critérios para a cirurgia bariátrica de acordo com o Painel da Conferência de Desenvolvimento de Consenso do NIH (“NIH Consensus Development Conference Panel”) para cirurgia bariátrica. Os pacientes foram randomizados para receber um suplemento multivitamínico padrão (vide a Tabela 2 para a composição referida como ‘R’) ou suplementos multivitamínicos específicos do procedimento cirúrgico de manga gástrica (GS- B, vide a Tabela 1 e Tabela 2 para as composições). Uma programação de blocos variáveis gerados por computador foi usada para a randomização. Pacientes, cirurgiões e pesquisadores foram cegos para os suplementos. Os suplementos foram similares para cor, tamanho e embalagem e todos os três foram dosados como uma cápsula diariamente. A composição R servia como controle e continha os compostos de interesse em uma dose aproximadamente equivalente à dose diária recomendada (RDA), enquanto GS-B continha doses aumentadas para vários dos minerais e vitaminas, em particular, de ferro (1,5 ou 2,0 vezes de RDA) e vitamina B12 (4 ou 40 vezes de RDA). Procedimento Cirúrgico

[00119] Todos os procedimentos foram realizados por um dos três cirurgiões bariátricos. Eles realizaram um procedimento cirúrgico de manga gástrica. Todos os pacientes receberam heparina com baixo peso molecular (Nadroparina 5700IU diariamente) por seis semanas e inibidor de bomba de prótons (Omeprazol 40 mg diariamente) por seis meses, como uma parte de um protocolo pós-operatório padrão. Acompanhamento e Resultado

[00120] Todos os pacientes seguiram um programa pós-operatório rigoroso consistindo em várias visitas nos primeiros seis meses e, em cada visita, os pacientes foram encorajados a continuar a tomar seus suplementos. O teste de sangue de laboratório padrão foi realizado em base de referência, e em 6 meses. Isto incluiu uma contagem sanguínea completa (CBC, (faixa normal (NR) de hemoglobina: fêmeas: 7,4 – 9,9 mmols/L, machos: 8,4 – 10,8 mmols/L), volume celular médio (MCV, [NR: 80 – 100 fL]), creatinina [NR: 45 – 90 μmols/L], sodium [NR: 135 – 145 mmols/L], potássio [NR: 3,5 – 4,7 mmols/L], cálcio [NR: 2,10 – 2,55 mmols/L], fosfato [NR: 0,87 – 1,45 mmol/L], magnésio [NR: 0,71 – 0,93 mmol/L], zinco [NR 9,2 – 18,4 μmols/L], albumina [35 – 50 g/L], glicose em jejum (FG, [NR: 4,0 – 5,6 mmols/L]), Hb1Ac [NR: 20 – 42 mmols/mol], colesterol total [NR <6,50 mmols/L], colesterol HDL [NR >1,10 mmol/L], colesterol LDL [NR: 3,50 – 4,50 mmols/L] e triglicerídeos [NR: 0,8 – 2,0 mmols/L]), ferro [NR: 9,0 – 31,0 μmols/L], capacidade de ligação de ferro total (TIBC, [NR: 45,0 – 81,0 μmols/L]), ferritina [NR 20 - 200 μg/L], ácido fólico [NR: 9,0 – 36,0 nmols/L], vitamina B12 [NR: 150 – 640 pmols/L], 25-hidroxivitamina D (25-OHD, [NR: >50 nmols/L]), hormônio da paratireoide (PTH, [NR: 1,3 – 6,8 pmol/L]), vitamina B1 [NR: 95 – 175 nmols/L], vitamina B6 [NR: 25 – 100 nmols/L].

[00121] As variáveis de resultado primário foram a porcentagem de deficiências de ferro e vitamina B12 desenvolvidas durante os seis meses após a cirurgia de manga gástrica. A deficiência de ferro (ID) foi definida como uma ferritina sérica < 20 μg/L e deficiência de vitamina B12 se o nível foi de <150 pmols/L). A deficiência de vitamina D foi diagnosticada se 25-OHD < 50 nmols/L, hipocalcemia se cálcio sérico < 2,1 mmols/L) e a deficiência de zinco do nível sérico foi de < 9,2 μmols/L. Os dados de cálcio são mostrados como níveis de cálcio corrigidos para albumina 130 (Cacorr), de acordo com a seguinte equação: Cacorr = Cálcio total – (0,025 x albumina) + 1. Análise estatística

[00122] O cálculo do tamanho da amostra foi realizado pelo epidemiologista do Departamento de Pesquisa do Hospital Rijnstate em Arnhem (“Research Department of Rijnstate Hospital in Arnhem”) (NL) usando Openepi.com. O cálculo do tamanho da amostra foi baseado no número de pacientes desenvolvendo ID.

[00123] Todos os dados foram analisados usando IBM® SPSS® Statistics 22.0 para Windows. Os dados foram expressos em (± desvio padrão) médio, a menos que especificado o contrário. A diferença entre grupos foi calculada usando teste t de Student para dados contínuos e teste de qui-quadrado para dados ordinais/nominais. Um valor P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

[00124] As Tabelas 3-5 mostram os valores iniciais de soro sanguíneo para as vitaminas, minerais, proteínas listadas, determinadas no início do teste dos efeitos da composição farmacêutica SG-B sobre pacientes que sofreram cirurgia de manga gástrica.

[00125] Nas Tabelas 6 e 7, os níveis séricos no sangue medidos para as vitaminas, minerais, proteínas listadas são providos, como determinado no ponto no tempo de seis meses após o início do ensaio clínico, o dito ensaio compreendendo a administração da composição multivitamínica R padrão aos pacientes que sofreram LSG ou da composição multivitamínica/multimineral da invenção, isto é, GS-B. Resultados

[00126] No total 98 pacientes, 70 no grupo de controle ‘R’; 28 no grupo GS-B) sofreram um procedimento cirúrgico de manga gástrica e foram incluídos para análise. Os dois grupos foram similares com relação à idade, sexo, peso, índice de massa corporal (BMI) e deficiências pré- operatórias. Perda de Peso

[00127] O grau de perda de peso durante seis meses foi similar nos dois grupos. O peso caiu de 142,2 (±31,8) a 108,7 (±27,0) no grupo de controle ‘R’ e de 139,8 (±26,8) a 104,1 (±23,3) no grupo GS-B. A perda percentual do excesso de peso (%EWL), definida como perda de peso dividida pelo excesso de peso com base no peso corporal ideal em BMI 25 kg/m2 após seis meses foi de 52,4% (±19,7) e 57,1 (±16,6) para o grupo de controle ‘R’ e grupo GS-B, respectivamente. Ferro

[00128] O número total de pacientes que desenvolvem a deficiência de ferritina durante o acompanhamento foi de 1 paciente no grupo R e nenhum no grupo GS-B. Os níveis médios de ferritina no soro aumentaram levemente (diferença (delta) entre o início e após 6 meses foi de 5,8 μg/L) em pacientes no grupo de controle ‘R’, enquanto os níveis de ferritina aumentaram consideravelmente nos pacientes do grupo GS-B (diferença (delta) entre o início e após 6 meses foi de 56,8 μg/L). Vitamina B12

[00129] No grupo de controle ‘R’, cinco pacientes desenvolveram deficiências de vitamina B12 durante o ensaio. No grupo GS-B, nenhum dos pacientes desenvolveu uma deficiência de B12. Além disso, os níveis médios de vitamina B12 nos pacientes do grupo de controle ‘R’ diminuíram de 317,3 (±110,7) pmols/L a 292,3 (±93,4) pmols/L, enquanto os níveis de B12 no grupo GS-B aumentaram de 312,4 (±228,5) pmols/L a 343,9 (±97,9) pmols/L. Claramente, os pacientes no grupo de controle ‘R’ estavam em um risco considerável de desenvolver deficiências de B12 e de fato alguns deles já desenvolveram. Isto não ocorreu no grupo GS-B. TABELA 2. As composições multivitamínicas e multiminerais incluídas em testes clínicos com pacientes anteriormente submetidos à cirurgia de manga gástrica. Cápsula multivitamínica de referência ‘R’ (dose unitária) recomendada para o Composição uso diário por multivitamínica indivíduos exemplar ‘GS-B’ de saudáveis acordo com a invenção Peso por RDA por Peso por cápsula cápsula cápsula RDA por (dose (dose (dose cápsula (dose unitária unitária unitária unitária) Ingrediente )† )† ) ativo‡ Vitamina A 600 µg 75% 800 µg 100%

Vitamina B1 1,1 mg 100% 2,75 mg 250% Vitamina B2 1,4 mg 100% 2 mg 143% Niacina 16 mg 100% 25 mg 156% Vitamina B5 6 mg 100% 9 mg 150% Vitamina B6 1,4 mg 100% 2 mg 143% Biotina 25 µg 50% 150 µg 300% Ácido fólico 200 µg 100% 500 µg 250% Vitamina B12 2,5 µg 100% 100 µg 4000% Vitamina C 80 mg 100% 100 mg 125% Vitamina D3 4 µg 80% 7,5 µg 150% Vitamina E 10 mg 83% 12 mg 100% Vitamina K1 25 µg 33% x x Cromo 40 µg 100% 40 µg 100% Ferro (Fe) 14 mg 100% 28 mg 200% Iodo (I) 154 µg 103% 150 µg 100% Cobre (Cu) 1 mg 100% 1,9 mg 190% Magnésio (Mg) 16 mg 4% x x Manganês 2 mg 100% 3 mg 150% Molibdênio 50 µg 100% 50 µg 100% Selênio (Se) 55 µg 100% 55 µg 100% Zinco(Zn) 10 mg 100% 28 mg 280% Cálcio (Ca) 40 mg 5% x x Q10 10 mg x x x ‡ Vide a Tabela 1 para a forma aplicada dos ingredientes ativos † ‘x’ se refere à ausência do ingrediente ativo indicado em uma composição d TABELA 3. Níveis sanguíneos de vitaminas, minerais antes do tratamento de pacientes com manga gástrica com a cápsula multivitamínica de referência ‘R’, compreendendo cerca de 100% da RDA de vitaminas e minerais (Vide a Tabela 2) Estatística Descritiva N Mínima Máxima Média Desvio padrão Hemoglobina 40 6,1 10,3 8,743 ,8409 (Hb) (mM/L) Hematócrito 40 ,32 ,49 ,4273 ,03559 (Ht) Volume corpuscular 39 58,0 101,0 88,282 7,0560 médio (MCV)

fosfato 36 ,65 1,39 ,9450 ,17785 Ca 37 2,09 2,45 2,2884 ,08700 Mg 36 ,66 ,89 ,8022 ,04794 Albumina 37 31,0 42,0 37,405 2,6922 Zinco 34 7,2 14,4 11,418 1,5797 Hormônio da paratireoide 40 ,8 11,2 3,818 2,3881 (PTH) Vitamina D 40 16,0 87,0 37,575 15,6039 Vitamina B11 40 6,5 41,0 16,580 6,0882 Vitamina B12 37 200,0 538,0 334,919 103,1494 (pmol/L) Ferro (Fe) 38 21,0 406,0 118,661 89,5438 Vitamina B1 36 95,0 240,0 159,417 33,2406 Vitamina B6 36 43,0 200,0 75,250 31,8383 Vitamina A 0 N válido (em 0 lista) TABELA 4. Níveis sanguíneos de vitaminas, minerais antes do tratamento de pacientes com manga gástrica com a composição multivitamínica exemplar GS-B de acordo com a invenção, compreendendo níveis ajustados de minerais e vitaminas comparado à cápsula multivitamínica de referência ‘R’ (Vide a Tabela 2) Estatística Descritiva N Mínima Máxima Média Desvio padrão Hemoglobina 26 7,6 10,3 8,973 ,7286 (Hb) Hematócrito 26 ,38 ,50 ,4477 ,03362 (Ht) Volume corpuscular 26 78,0 97,0 88,962 4,3770 médio (MCV) fosfato 20 ,70 73,00 4,4725 16,12996 Ca 23 2,17 2,48 2,3183 ,07744 Mg 20 ,64 ,88 ,7985 ,05441 Albumina 23 31,0 43,0 38,000 3,0000 Zinco 25 5,4 81,0 13,476 14,2658 Hormônio da paratireoide 26 1,4 6,1 3,158 1,2455 (PTH) Vitamina D 26 10,0 101,0 42,692 24,4913 Vitamina B11 26 9,4 35,9 16,762 6,3392 Vitamina B12 21 202,0 407,0 307,524 61,3381

Ferro (Fe) 26 22,0 415,0 137,885 113,2496 Vitamina B1 25 137,0 234,0 170,520 26,7319 Vitamina B6 25 47,0 96,0 72,200 12,8906 Vitamina A 15 1,09 3,68 1,7807 ,68037 N válido (em 13 lista) TABELA 5. Diferenças em níveis sanguíneos de vitaminas, minerais após o tratamento de pacientes com manga gástrica por seis meses com, a composição multivitamínica exemplar GS-A de acordo com a invenção ou a composição multivitamínica exemplar GS-B de acordo com a invenção Estatística do Grupo Desvio Erro médio Grupo N † Média padrão padrão DeltaHb GS-B 24 -,346 ,4672 ,0954 Ht GS-B 23 -,018 ,0229 ,0048 MCV GS-B 23 1,000 2,8123 ,5864 fosfato GS-B 11 ,182 ,1722 ,0519 Ca GS-B 23 ,061 ,0871 ,0182 Mg GS-B 11 ,044 ,0450 ,0136 Albumina GS-B 23 ,696 2,4760 ,5163 Zinco GS-B 15 -1,980 18,8063 4,8558 PTH GS-B 22 ,100 1,4648 ,3123 Vitamina D GS-B 22 43,727 26,6783 5,6878 Vitamina GS-B 22 3,314 9,6242 2,0519 B11 Vitamina GS-B 17 35,176 92,4866 22,4313 B12 Fe GS-B 22 34,591 84,1844 17,9482 Vitamina B1 GS-B 15 -18,800 35,7775 9,2377 Vitamina B6 GS-B 15 13,933 32,0033 8,2632 GS-B 15 13,933 32,0033 8,2632

TABELA 6. Diferenças nos níveis sanguíneos de vitaminas, minerais após o tratamento de pacientes com manga gástrica por seis meses com a cápsula multivitamínica de referência ‘R’ ou a composição multivitamínica exemplar GS-B de acordo com a invenção Estatística do Grupo Erro médio Grupo N Média Desvio padrão padrão DeltaHb R 40 -,260 ,5592 ,0884 GS-B 24 -,346 ,4672 ,0954

Ht R 40 -,008 ,0286 ,0045 GS-B 23 -,018 ,0229 ,0048 MCV R 39 1,949 2,5541 ,4090 GS-B 23 1,000 2,8123 ,5864 fosfato R 29 ,017 ,1727 ,0321 GS-B 11 ,182 ,1722 ,0519 Ca R 37 ,060 ,1075 ,0177 GS-B 23 ,061 ,0871 ,0182 Mg R 27 ,020 ,0696 ,0134 GS-B 11 ,044 ,0450 ,0136 Albumina R 37 ,811 3,9919 ,6563 GS-B 23 ,696 2,4760 ,5163 Zinco R 24 ,204 2,5463 ,5198 GS-B 15 -1,980 18,8063 4,8558 PTH R 39 -,149 2,5837 ,4137 GS-B 22 ,100 1,4648 ,3123 Vitamina D R 39 61,026 43,9279 7,0341 GS-B 22 43,727 26,6783 5,6878 Vitamina B11 R 37 3,319 7,1877 1,1816 GS-B 22 3,314 9,6242 2,0519 Vitamina B12 R 31 -38,226 73,6097 13,2207 GS-B 17 35,176 92,4866 22,4313 Fe R 31 -5,484 58,1532 10,4446 GS-B 22 34,591 84,1844 17,9482 Vitamina B1 R 26 -25,346 32,9921 6,4703 GS-B 15 -18,800 35,7775 9,2377 Vitamina B6 R 25 12,120 28,7899 5,7580 GS-B 15 13,933 32,0033 8,2632 † ‘GS-B’ se refere ao grupo de pacientes que foi submetido à cirurgia de manga gástrica e foi subsequentemente administrado uma composição farmacêutica ‘GS-B’ de acordo com a invenção por seis meses; ‘R’ se refere ao grupo de pacientes que foi submetido à cirurgia de manga gástrica e foi subsequentemente administrado por seis meses uma composição multimineral e multivitamínica ‘R’ padrão compreendendo vitaminas e minerais em cerca de 100% da RDA (Vide a Tabela 2).

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O USO NO TRATAMENTO

OU PREVENÇÃO DE DEFICIÊNCIAS VITAMÍNICAS E DEFICIÊNCIAS

MINERAIS EM UM PACIENTE QUE FOI SUBMETIDO À CIRURGIA DE MANGA GÁSTRICA, caracterizada por compreender: - vitamina B12 ou uma fonte desta; - ferro ou uma fonte deste; - um veículo farmaceuticamente aceitável e; em que o paciente em necessidade destes é administrado por meio da dita composição por dia entre 50 μg e 150 μg de vitamina B12, entre 20 mg e 30 mg de ferro e menos do que 0,1 μg de vitamina K e; em que uma dose unitária da composição farmacêutica compreende: - entre 50 μg e 150 μg de vitamina B12; - entre 20 mg e 30 mg de ferro e; - um veículo farmaceuticamente aceitável; em que a composição farmacêutica é desprovida de cálcio e é desprovida de magnésio.

2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela composição farmacêutica ser desprovida de vitamina K.

3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que uma dose unitária da composição é caracterizada por compreender: - 100 μg de vitamina B12 e; - 28 mg de ferro.

4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que uma dose unitária da composição é caracterizada por compreender cerca de 2 mg de vitamina B6.

5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que uma dose unitária da composição é caracterizada por compreender cerca de 75 microgramas de vitamina D3.

6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que uma dose unitária da composição é caracterizada por compreender ainda: - entre 400 μg e 2000 μg de vitamina A; - entre 1 mg e 5,5 mg de vitamina B1; - entre 0,5 mg e 4 mg de cobre; - entre 20 mg e 60 mg de zinco e; - entre 150 μg e 1000 μg de ácido fólico.

7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 6, em que uma dose unitária da composição é caracterizada por compreender ainda: - entre 1 mg e 4 mg de vitamina B2; - entre 12 mg e 50 mg de niacina; - entre 4,5 mg e 18 mg de vitamina B5; - entre 1 mg e 4 mg de vitamina B6; - entre 75 μg e 300 μg de biotina; - entre 50 mg e 200 mg de vitamina C; - entre 3,5 μg e 75 μg de vitamina D3; - entre 6 mg e 24 mg de vitamina E; - entre 20 μg e 80 μg de cromo; - entre 75 μg e 300 μg de iodo; - entre 1,5 mg e 6 mg de manganês; - entre 25 μg e 100 μg de molibdênio e;

- entre 27 μg e 110 μg de selênio.

8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que uma dose unitária da composição é caracterizada por compreender ainda colina em uma quantidade de 20 mg ou menos.

9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pela composição farmacêutica ser desprovida de colina.

10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição ser administrada pelo menos uma vez diariamente a pacientes em necessidade deste.

11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição ser formulada como uma combinação de dose fixa, preferivelmente como uma combinação oral de dose fixa.

12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O USO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pela combinação oral de dose fixa ser uma forma de dosagem sólida, tal como uma cápsula, um comprimido ou um pó.

13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender por dose unitária: - entre 50 μg e 150 μg de vitamina B12; - entre 20 mg e 30 mg de ferro e; - um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica é desprovida de vitamina K e em que a composição farmacêutica é desprovida de magnésio e em que a composição é desprovida de cálcio, em que uma dose unitária da dita composição compreende ainda:

- entre 400 μg e 2000 μg de vitamina A; - entre 1 mg e 5,5 mg de vitamina B1; - entre 0,5 mg e 4 mg de cobre; - entre 7 mg e 60 mg de zinco e; - entre 150 μg e 1000 μg de ácido fólico.

14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pela composição farmacêutica ser desprovida de colina.

15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 ou 14, em que uma dose unitária da composição é caracterizada por compreender: - 100 μg de vitamina B12 e; - 28 mg de ferro.

16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, em que uma dose unitária da dita composição é caracterizada por compreender ainda: - entre 1 mg e 4 mg de vitamina B2; - entre 12 mg e 50 mg de niacina; - entre 4,5 mg e 18 mg de vitamina B5; - entre 1 mg e 4 mg de vitamina B6; - entre 75 μg e 300 μg de biotina; - entre 50 mg e 200 mg de vitamina C; - entre 6 mg e 24 mg de vitamina E; - entre 20 μg e 80 μg de cromo; - entre 75 μg e 300 μg de iodo; - entre 1,5 mg e 6 mg de manganês; - entre 25 μg e 100 μg de molibdênio e; - entre 27 μg e 110 μg de selênio.

17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13, 15 ou 16, em que uma dose unitária da composição é caracterizada por compreender ainda colina em uma quantidade de 20 mg ou menos.

18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17, em que uma dose unitária da composição é caracterizada por compreender cerca de 75 microgramas de vitamina D3.

19. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18, em que uma dose unitária da composição é caracterizada por compreender cerca de 2 mg de vitamina B6.