BR112020001268A2

BR112020001268A2 - derivados de benzoxazinona úteis como herbicidas

Info

Publication number: BR112020001268A2
Application number: BR112020001268-8A
Authority: BR
Inventors: Christopher John Urch (Falecido); Victoria Elizabeth Jackson; Calum William MUIR
Original assignee: Redag Crop Protection Ltd.
Priority date: 2017-07-24
Filing date: 2018-07-23
Publication date: 2020-07-28
Also published as: WO2019020987A1; US11261177B2; CN111132979B; EP3658551B1; JP2020528896A; CA3070195A1; IL271793B2; AU2018307564B2; CN111132979A; IL271793A; AU2018307564A1; ZA202000464B; US20200172527A1; EP3658551A1; JP7295088B2

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos que são úteis no campo da agricultura como herbicidas. Os compostos em questão são de fórmula II II e compreendem um núcleo tricíclico espirofundido em que R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI- VADOS DE BENZOXAZINONA ÚTEIS COMO HERBICIDAS".

[0001] A presente invenção refere-se a compostos que são úteis no campo da agricultura como herbicidas

[0002] Dado o aumento global da demanda por alimentos, há uma necessidade internacional de novos tratamentos para reduzir perdas nas culturas alimentares devidas a doenças, insetos e ervas daninhas. Mais de 40% das culturas são perdidas antes da colheita em todo o mundo. As perdas realmente aumentaram a partir de meados dos anos 90.

[0003] Os documentos EP0170191, EP0176101, EP0640600 e WO2010145992 descrevem compostos de benzoxazinona que são úteis como herbicidas.

[0004] É um objetivo de certas modalidades da invenção fornecer compostos herbicidas que sejam mais ativos que os compostos da técnica anterior. É um objetivo de certas modalidades da invenção for- necer compostos herbicidas mais seletivos que os compostos da téc- nica anterior, ou seja, eles podem ter uma atividade melhor, semelhan- te ou até menor do que os compostos da técnica anterior contra espé- cies-alvo de plantas, mas são significativamente menos ativos contra espécies-não alvo de plantas (por exemplo, culturas que estão sendo protegidas).

[0005] Esta invenção fornece compostos que atingem um ou mais dos objetivos acima.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0006] Em um primeiro aspecto da invenção é fornecido um com- posto de fórmula I:

I em que

[0007] X é independentemente selecionado entre CR6R7, NR8, O, S, S(O) e S(O)2;

[0008] Y é independentemente selecionado entre O e S;

[0009] R1 é independentemente um grupo heterociclila de 5 a 7 membros; em que o referido grupo heterociclila inclui pelo menos um átomo de nitrogênio no anel; em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente insaturado e opcionalmente fundido a: um segundo anel selecionado entre benzeno, heteroarila de 5 ou 6 membros, C3- C6-cicloalquila e heterocicloalquila de 5 a 7 membros; ou um sistema em anel bicíclico em ponte; em que R1 é opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9;

[0010] ou em que R1 é –N=CR10R11 em que R10 e R11 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 9 membros, em que o refe- rido grupo heterociclila é opcionalmente insaturado; e em que o referi- do grupo heterociclila inclui pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e é opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9;

[0011] R2 é, independentemente, em cada ocorrência selecionado entre C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, OS(O)2R13, S(O)2R13, S(O)2NR13R13, S(O)(NR13)R13, S(O)R13, ciano, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, e NR13R14;

[0012] R3 é selecionado entre C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-alquenila, C3-C6-alquinila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, C2-C3-alquileno-OR13a e C1-C3-alquileno-R3a; em que R3a é selecionado entre: ciano, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, C3- C6-cicloalquila e CO2R13a;

[0013] R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico selecionado entre C3-C6- cicloalquila e uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que o refe-

rido grupo heterocicloalquila inclui pelo menos um heteroátomo seleci- onado entre N, O e S; e em que os referidos grupos cicloalquila e gru- po heterocicloalquila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos R15;

[0014] R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente seleciona- dos entre H, C1-C6-alquila e C3-C6-cicloalquila;

[0015] R9 é, independentemente, em cada ocorrência, selecionado entre: =O, =S, =NR13, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, S(O)2R13, S(O)2NR13R13 S(O)(NR13)R13, S(O)R13, C(O)R13, C(O)NR13R13, C(O)OR13, ciano, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, e NR13R14;

[0016] R12 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre: H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C6-haloalquila e hete- rocicloalquila de 4 a 6 membros;

[0017] R13 é independentemente em cada ocorrência selecionado entre: H, benzila, C3-C6-cicloalquila e C1-C6-alquila;

[0018] ou onde dois grupos R13 estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, os referidos grupos R13, em conjunto com o referido átomo de nitrogênio formam um anel heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 mem- bros;

[0019] R13a é independentemente selecionado entre: H, C3-C6- cicloalquila e C1-C6-alquila;

[0020] R14 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre; H, benzila, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C(O)-C1-C6- alquila, S(O)2-C1-C6-alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros;

[0021] ou onde um grupo R13 e um grupo R14 estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, os referidos grupos R13 e R14, em conjun- to com o referido átomo de nitrogênio formam um anel heterocicloal- quila de 4, 5, 6 o 7 membros;

[0022] R15 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona-

do entre: =O, =S, =NR13, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, S(O)2R13, S(O)2NR13R13, S(O)(NR13)R13, S(O)R13, C(O)R13, C(O)NR13R13, C(O)OR13, ciano, C2-C6-alquenila, C2-C6- alquinila, e NR13R14;

[0023] p é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2 e 3;

[0024] em que qualquer grupo R2, R3, R6, R7, R8, R9, R12, R13 ou R14 que seja alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila (incluindo onde dois grupos R13 ou um grupo R13 e um grupo R14 em conjunto com um nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocicloalquila), ou alquileno-cicloalquila é opcionalmente substituído, onde quimicamente possível, por 1 a 4 substituintes que são, cada um, independentemente selecionados, em cada ocorrência, no grupo que consiste de: =O; =NRa, =NORa, C1-C4-alquila, halo, nitro, ciano, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila, NRaRb, S(O)2Ra, S(O)Ra, S(O)(NRa)Ra, S(O)2NRaRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRa- Ra e ORa;

[0025] em que Ra é independentemente selecionado entre H e C1- C4-alquila; e Rb é, independentemente, H, C1-C4-alquila, C(O)-C1-C4- alquila, S(O)2-C1-C4-alquila; ou um sal ou N-óxido agronomicamente aceitável.

[0026] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um composto de fórmula II:

II em que

[0027] X é independentemente selecionado entre CR6R7, NR8, O, S, S(O) e S(O)2;

[0028] Y é independentemente selecionado entre O e S;

[0029] R1 é independentemente selecionado entre:

[0030] , e –N=CR10R11; em que R10 e R11 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados for- mam um grupo heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 9 mem- bros, em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente insaturado; e em que o referido grupo heterociclila inclui pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e é opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9;

[0031] em que é uma dupla ligação ou uma ligação simples;

[0032] =Y2 é =O ou =S;

[0033] X1 é independentemente ausente ou é selecionado entre NR19 e CR22R22;

[0034] X2 é independentemente ausente ou é CR21;

[0035] o anel B é um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros; em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente fundido a um anel cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros e em que o grupo R1 é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos R9;

[0036] R2 é, independentemente, em cada ocorrência, selecionado entre C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, OS(O)2R13, S(O)2R13, S(O)2NR13R13, S(O)(NR13)R13, S(O)R13, ciano, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, e NR13R14;

[0037] R3 é selecionado entre C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-alquenila, C3--C6-alquinila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, C2-C3-alquileno-OR13a e C1-C3-alquileno-R3a; em que R3a é selecionado entre: ciano, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, C3- C6-cicloalquila e CO2R13a;

[0038] R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico selecionado entre C3-C6- cicloalquila e uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que o refe-

rido grupo heterocicloalquila incluis pelo menos um heteroátomo sele- cionado entre N, O e S; e em que o referido grupo cicloalquila ou gru- po heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R15;

[0039] R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente seleciona- dos entre H, C1-C6-alquila e C3-C6-cicloalquila;

[0040] R9 é, independentemente, em cada ocorrência, selecionado entre: =O, =S, =NR13, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, S(O)2R13, S(O)2NR13R13, S(O)(NR13)R13, S(O)R13, C(O)R13, C(O)NR13R13, C(O)OR13, ciano, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, e NR13R14;

[0041] R12 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre: H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C6-haloalquila e hete- rocicloalquila de 4 a 6 membros;

[0042] R13 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre: H, benzila, C3-C6-cicloalquila e C1-C6-alquila;

[0043] ou onde dois grupos R13 estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, os referidos grupos R13, em conjunto com o referido átomo de nitrogênio formam um anel heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 mem- bros;

[0044] R13a é, independentemente, selecionado entre: H, C3-C6- cicloalquila e C1-C6-alquila;

[0045] R14 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre; H, benzila, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C(O)-C1-C6- alquila, S(O)2-C1-C6-alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros;

[0046] ou onde um grupo R13 e um grupo R14 estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, os referidos grupos R13 e R14, em conjun- to com o referido átomo de nitrogênio formam um anel heterocicloal- quila de 4, 5, 6 ou 7 membros;

[0047] R15 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona-

[0048] R19 é independentemente selecionado entre H, C1-C6- alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-alquenila, C3-C6- alquinila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, C2-C3-alquileno-OR13a e C1-C3-alquileno-R19a; em que R19a é selecionado entre: ciano, heteroci- cloalquila de 3 6 membros, C3-C6-cicloalquila e CO2R13a;

[0049] R21 é independentemente selecionado entre H, halo, C1-C4- alquila e C1-C4-haloalquila;

[0050] ou dois grupos R21, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel fenila, um anel C3-C6- cicloalquila, anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros ou um sistema em anel cicloalquila ou cicloalquenila bicíclico em ponte de 5 ou 6 membros, o referido anel ou sistema em anel sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9;

[0051] ou R19 e um grupo R21, em conjunto com os átomos de ni- trogênio e carbono aos quais eles estão ligados formam um anel hete- rocicloalquila de 5 a 7 membros, o referido anel sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9;

[0052] R22 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre H e C1-C4-alquila; e

[0053] p é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2 e 3;

[0054] em que qualquer grupo alquila, alquenila, alquinila, alquile- no, cicloalquila, heterocicloalquila (incluindo onde dois grupos R13 ou um grupo R13 e um grupo R14 em conjunto com um nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocicloalquila) acima mencio- nado é opcionalmente substituído, onde quimicamente possível, por 1 a 4 substituintes que são, cada um, independentemente selecionados,

em cada ocorrência, no grupo que consiste de: =O; =NRa, =NORa, C1- C4-alquila, halo, nitro, ciano, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4- alquinila, NRaRb, S(O)2Ra, S(O)Ra, S(O)(NRa)Ra, S(O)2NRaRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa e ORa;

[0055] em que Ra é independentemente selecionado entre H e C1- C4-alquila; e Rb é independentemente H, C1-C4-alquila, C(O)-C1-C4- alquila, S(O)2-C1-C4-alquila; ou um sal ou N-óxido agronomicamente aceitável.

[0056] Em uma modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula II é um composto de fórmula III:

III em que R1, R2, R3, R4, R5 e p são como descrito acima para compos- tos de fórmula I ou fórmula II.

[0057] Em uma modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula II é um composto de fórmula IV:

IV em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como descrito acima para compostos de fórmula I ou fórmula II.

[0058] Em uma modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula II é um composto de fórmula V:

V em que R1, R2, R3, R15 e p são como descrito acima para compostos de fórmula I ou fórmula II; em que x é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2, 3 e 4; e q é um número inteiro selecionado entre 1, 2, 3 e

4.

[0059] Em uma modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula II é um composto de fórmula VI:

VI em que R1, R2, R3 e R15 são como descrito acima para compostos de fórmula I ou fórmula II; em que x é um número inteiro selecionado en- tre 0, 1, 2, 3 e 4; e q é um número inteiro selecionado entre 1, 2, 3 e 4.

[0060] Em uma modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula II é um composto de fórmula VII:

VII em que R1, R2, R3, R15 e p são como descrito acima para compostos de fórmula I ou fórmula II; e em que x é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2, 3 e 4.

[0061] Em uma modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula II é um composto de fórmula VIII:

VIII em que R1, R2, R3 e R15 são como descrito acima para compostos de fórmula I ou fórmula II; e em que x é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2, 3 e 4.

[0062] Em uma modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula II é um composto de fórmula IX:

IX em que R1, R2, R3, R15 e p são como descrito acima para compostos de fórmula I ou fórmula II; e em que Z é independentemente selecio- nado entre -NR16-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR17- e –S-; R16 é, inde- pendentemente, selecionado entre H, C1-C4-alquila, S(O)2R13, C(O)R13, C3-C4-alquenila e C3-C4-alquinila; R17 é, independentemente, selecio- nado entre H, C1-C4-alquila, C3-C4-alquenila e C3-C4-alquinila; y é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2 e 3; r e s são, cada um, um número inteiro selecionado entre 1, 2 e 3; e em que a soma de r e s é 2, 3 ou 4.

[0063] Em uma modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula II é um composto de fórmula X:

X em que R1, R2, R3 e R15 são como descrito acima para compostos de fórmula I ou fórmula II; e em que Z é, independentemente, selecionado entre -NR16-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR17- e –S-; R16 é, independen- temente, selecionado entre H, C1-C4-alquila, S(O)2R13 C(O)R13, C3-C4- alquenila e C3-C4-alquinila; R17 é, independentemente, selecionado en- tre H, C1-C4-alquila, C3-C4-alquenila e C3-C4-alquinila; y é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2 e 3; r e s são, cada um, um número inteiro selecionado entre 1, 2 e 3; e em que a soma de r e s é 2, 3 ou

4.

[0064] Em uma modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula II é um composto de fórmula XI:

XI em que R1, R2, R3, R15, X, Y e p são como descrito acima para com- postos de fórmula I ou fórmula II; em que x é um número inteiro seleci- onado entre 0, 1, 2, 3 e 4; e q é um número inteiro selecionado entre 1, 2, 3 e 4.

[0065] Em uma modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula II é um composto de fórmula XII:

XII em que R1, R2, R3, R15, X e Y são como descrito acima para compos- tos de fórmula I ou fórmula II; em que x é um número inteiro selecio- nado entre 0, 1, 2, 3 e 4; e q é um número inteiro selecionado entre 1, 2, 3 e 4.

[0066] Em uma modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula II é um composto de fórmula XIII:

XIII em que R1, R2, R3, R15, X, Y e p são como descrito acima para com-

postos de fórmula I ou fórmula II; e em que x é um número inteiro se- lecionado entre 0, 1, 2, 3 e 4.

[0067] Em uma modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula II é um composto de fórmula XIV:

XIV em que R1, R2, R3, R15, X e Y são como descrito acima para compos- tos de fórmula I ou fórmula II; e em que x é um número inteiro selecio- nado entre 0, 1, 2, 3 e 4.

[0068] Em uma modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula II é um composto de fórmula XV:

XV em que R1, R2, R3, R15, X, Y e p são como descrito acima para com- postos de fórmula I ou fórmula II; e em que Z é, independentemente, selecionado entre -NR16-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR17 e –S-; R16 é, independentemente, selecionado entre H, C1-C4-alquila, S(O)2R13, C(O)R13, C3-C4-alquenila e C3-C4-alquinila; R17 é, independentemente, selecionado entre H, C1-C4-alquila, C3-C4-alquenila e C3-C4-alquinila; y é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2 e 3; r e s são, cada um, um número inteiro selecionado entre 1, 2 e 3; e em que a soma de r e s é 2, 3 ou 4.

[0069] Em uma modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula II é um composto de fórmula XVI:

XVI em que R1, R2, R3, R15, X e Y são como descrito acima para compos- tos de fórmula I ou fórmula II; e em que Z é independentemente sele- cionado entre -NR16-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR17 e –S-; R16 é, in- dependentemente, selecionado entre H, C1-C4-alquila, S(O)2R13, C(O)R13, C3-C4-alquenila e C3-C4-alquinila; R17 é, independentemente, selecionado entre H, C1-C4-alquila, C3-C4-alquenila e C3-C4-alquinila; y é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2 e 3; r e s são, cada um, um número inteiro selecionado entre 1, 2 e 3; e em que a soma de r e s é 2, 3 ou 4.

[0070] As seguintes modalidades se aplicam a compostos de qualquer uma das fórmulas (I) - (XVI). Essas modalidades são inde- pendentes e intercambiáveis. Qualquer modalidade pode ser combi- nada com qualquer outra modalidade, quando quimicamente permiti- do. Em outras palavras, qualquer uma das características descritas nas modalidades a seguir pode (onde quimicamente permitido) ser combinada com as características descritas em uma ou mais outras modalidades. Em particular, onde um composto é exemplificado ou ilustrado neste relatório, quaisquer duas ou mais das modalidades lis- tadas abaixo, expressas em qualquer nível de generalidade, que en- globem esse composto podem ser combinadas para fornecer uma modalidade adicional que faz parte da presente divulgação.

[0071] Pode ser que R1 seja, independentemente, um grupo hete- rociclila de 5 a 7 membros; em que o referido grupo heterociclila inclui pelo menos um átomo de nitrogênio no anel; em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente insaturado e é opcionalmente fundido a um segundo anel selecionado entre benzeno, heteroarila de 5 ou 6 membros, C5-C6-cicloalquila e heterocicloalquila de 5 a 7 membros; em que R1 é opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9. Pode ser que o grupo heterociclila de 5 a 7 membros esteja ligado ao restante da molécula por meio de um átomo de nitrogênio no anel (onde há mais de um átomo de nitrogênio no anel) ou ao átomo de nitrogênio no anel (onde existe um único átomo de nitrogênio no anel).

[0072] R1 pode ter a estrutura:

[0073] em que o anel A é um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente in- saturado e é opcionalmente fundido a um anel cicloalquila de 5 ou 6 membros, benzeno ou heterociclila de 5 ou 6 membros; =Y2 é =O ou =S e em que o grupo R1 é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R9. O anel A pode ser um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente insaturado; e em que o grupo R1 é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R9. =Y2 pode ser =O.

[0074] R1 pode ter a estrutura:

[0075] em que =A1 é independentemente seleciona- do entre =O, =S; e R20 é independentemente em cada ocorrência sele- cionado entre H e C1-C4-alquila.

[0076] =A1 pode ser = O. =A1 pode ser =S. R20 pode ser em ambas as ocorrências C1-C4-alquila, por exemplo, Me.

[0077] Em certos exemplos ilustrativos, R1 pode ser:

.

[0078] Preferivelmente, no entanto, R1 não tem a estrutura: .

[0079] R1 pode ter a estrutura: ,

[0080] em que é uma dupla ligação ou uma ligação simples; =Y2 é =O ou =S; X1 é, independentemente, ausente ou é selecionado entre NR19 e CR22R22; X2 é, independentemente, ausente ou é CR21; R19 é independentemente selecionado entre H, C1-C6-alquila, C1-C6- haloalquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-alquenila, C3--C6-alquinila, hete- rocicloalquila de 4 a 6 membros, C2-C3-alquileno-OR13a e C1-C3- alquileno-R19a; em que R19a é selecionado entre: ciano, heterocicloal- quila de 3 6 membros, C3-C6-cicloalquila e CO2R13a; R21 é independen- temente selecionado entre H, halo, C1-C4-alquila e C1-C4-haloalquila; ou dois grupos R21, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel fenila, um anel C3-C6-cicloalquila, anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros ou um sistema em anel ci- cloalquila bicíclico em ponte de 5 ou 6 membros, o referido anel ou sis- tema em anel sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9; ou R19 e um grupo R21, em conjunto com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais eles estão ligados formam um anel heterocicloalqui- la de 5 a 7 membros, o referido anel sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9; e R22 é, independentemente, em cada ocorrên- cia, selecionado entre H e C1-C4-alquila.

[0081] R1 pode ter a estrutura:

[0082] em que é uma dupla ligação carbono- carbono ou uma ligação simples carbono-carbono; =Y2 é =O ou =S; X1 é, independentemente, ausente ou é selecionado entre NR19 e CR22R22; ; R19 é, independentemente, selecionado entre H, C1-C6- alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-alquenila, C3--C6- alquinila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, C2-C3-alquileno-OR13a e C1-C3-alquileno-R19a; em que R19a é selecionado entre: ciano, heteroci- cloalquila de 3 a 6 membros, C3-C6-cicloalquila e CO2R13a; R21 é, inde- pendentemente, selecionado entre H, halo, C1-C4-alquila e C1-C4- haloalquila; ou dois grupos R21, em conjunto com os átomos de carbo- no aos quais eles estão ligados formam um anel fenila, um anel C3-C6- cicloalquila, anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros ou um sistema em anel cicloalquila bicíclico em ponte de 5 ou 6 membros, o referido anel ou sistema em anel sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9; ou R19 e um grupo R21, em conjunto com os átomos de ni- trogênio e carbono aos quais eles estão ligados formam um anel hete- rocicloalquila de 5 a 7 membros, o referido anel sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9; e R22 é, independentemente, em ca- da ocorrência, selecionado entre H e C1-C4-alquila.

[0083] R1 pode ter a estrutura:

[0084] em que é uma dupla ligação carbono- carbono ou uma ligação simples carbono-carbono; =Y2 é =O ou =S; X1 é, independentemente, ausente ou é selecionado entre NR19 e CR22R22; ; R19 é independentemente selecionado entre H e C1-C4- alquila; R21 é, independentemente, selecionado entre H, halo, C1-C4- alquila e C1-C4-haloalquila ou os dois grupos R21, em conjunto com os carbonos aos quais eles estão ligados formam um anel fenila ou um anel C3-C6-cicloalquila, o referido anel fenila ou cicloexila sendo opcio- nalmente substituído com 1 a 6 grupos R9; e R22 é, independentemen- te, em cada ocorrência, selecionado entre H e C1-C4-alquila. =Y2 pode ser =O. X1 pode estar ausente.

[0085] R1 pode ser

[0086] em que R18 é, independentemente, em cada ocorrência, selecionado entre C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, ciano, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila, C3-C6-cicloalquila e NR13R14; R19 é, independentemente, selecionado entre H, C1-C6- alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-alquenila, C3--C6- alquinila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, C2-C3-alquileno-OR13a e C1-C3-alquileno-R19a; em que R19a é selecionado entre: ciano, heteroci- cloalquila de 3 a 6 membros, C3-C6-cicloalquila e CO2R13a; e n é um número inteiro independentemente selecionado entre 0, 1 e 2; em que onde n é 2, os dois grupos R18 podem em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formar um anel benzeno.

[0087] Pode ser que R18 seja, independentemente, em cada ocor- rência, selecionado entre C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, ciano, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila, e NR13R14; R19 é independentemente selecionado entre H, C1-C6-alquila, C1-C6- haloalquila, C3-C6-alquenila, C3--C6-alquinila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, C2-C3-alquileno-OR13a e C1-C3-alquileno-R19a; em que R19a é selecionado entre: ciano e CO2R13a; e n é um número inteiro inde-

pendentemente selecionado entre 0, 1 e 2; em que onde n é 2, os dois grupos R18 podem em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formar um anel benzeno.

[0088] Pode ser que n seja 1. R18 pode ser, independentemente, em cada ocorrência, selecionado entre: C1-C4-alquila, C1-C4-halo- alquila e halogênio. R18 pode ser, independentemente, em cada ocor- rência, selecionado entre: C1-C4-alquila e C1-C4-haloalquila. Assim, R18 pode ser C1-C4-haloalquila, por exemplo, CF3.

[0089] Pode ser que n seja 2 e os dois grupos R18 possam, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, for- mar um anel benzeno.

[0090] R19 pode ser, independentemente, selecionado entre C1-C4- alquila, C3-C4-alquenila, C3-C4-alquinila e C1-C3-alquileno-R19a. R19a pode ser CO2R13a. R19 pode, independentemente, ser selecionado en- tre H e C1-C4-alquila. R19 pode ser C1-C4-alquila. Preferivelmente, R19 é metila.

[0091] Em certos exemplos ilustrativos, R1 pode ser selecionado entre: , , , , e .

[0092] R1 pode ter a estrutura:

[0093] em que é uma dupla ligação carbono- carbono ou uma ligação simples carbono-carbono; =Y2 é =O ou =S; e R21 é, independentemente, selecionado entre H, halo, C1-C4-alquila e C1-C4-haloalquila ou os dois grupos R21, em conjunto com os carbonos aos quais eles estão ligados formam um anel selecionado entre anel fenila, C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, o refe- rido anel sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9. =Y2 pode ser =O.

[0094] R1 pode ter a estrutura:

[0095] em que =Y2 é =O ou =S; e R21 é, indepen- dentemente, selecionado entre H, halo, C1-C4-alquila e C1-C4- haloalquila ou os dois grupos R21, em conjunto com os carbonos aos quais eles estão ligados formam um anel fenila, a referida fenila sendo opcionalmente substituída com 1 a 6 grupos R9.

[0096] =Y2 pode ser =O.

[0097] R1 pode ter a estrutura:

[0098] em que =Y2 é =O ou =S; e R21 é, indepen- dentemente, selecionado entre H, halo, C1-C4-alquila e C1-C4- haloalquila. =Y2 pode ser =O.

[0099] R1 pode ter a estrutura:

[00100] em que =Y2 é =O ou =S; e em que z é um número inteiro selecionado entre 0 a 4. =Y2 pode ser =O. Nestas modalidades, R9 pode ser, independentemente, em cada ocorrência, selecionado entre halo, OR12, C1-C4-alquila e C1-C4-haloalquila. Nestas modalidades, z pode ser selecionado entre 1 e 2. z pode ser 1.

[00101] Em certos exemplos ilustrativos, R1 pode ser:

[00102] , , , , , , , , , , , e .

O D N N

[00103] R1 pode ter a estrutura: Y2 ,

[00104] em que =Y2 é =O ou =S; e o anel D é um anel heterociclo- alquila de 5 a 7 membros, o referido anel sendo opcionalmente substi-

tuído com 1 a 6 grupos R9. =Y2 pode ser =O.

[00105] O anel D pode ser um heterociclo selecionado entre piperi- dina, pirrolidina, morfolina e tiomorfolina.

[00106] O anel D pode ser não substituído.

[00107] Em certos exemplos ilustrativos, R1 pode ser: , , e .

[00108] Outros exemplos ilustrativos de R1 incluem: , , e .

[00109] R1 pode ter a estrutura:

[00110] em que o anel B é um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros; e em que o referido grupo heterociclila é, opcionalmente, fundido a um anel cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros e em que o grupo R1 é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos R9. O anel B pode ser um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros; e em que o referido grupo heterociclila é, opcionalmente, substituído com 1 a 5 grupos R9.

[00111] Exemplos ilustrativos de R1 incluem: , , , ,

, e .

[00112] R1 pode ser –N=CR10R11 em que R10 e R11 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 9 membros, em que o refe- rido grupo heterociclila é opcionalmente insaturado; e em que o referi- do grupo heterociclila inclui pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e é, opcionalmente, substituído com 1 a 6 grupos R9.

[00113] R1 pode ter a estrutura:

[00114] em que o anel C é um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, em que o referido grupo heterociclila é, opcionalmente, insaturado; e em que o referido grupo heterociclila é, opcionalmente, fundido a um anel cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros e em que o grupo R1 é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos R9. Pode ser que o anel C seja um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente insaturado; e em que o referido grupo heterociclila é fundido a um anel cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros e em que o grupo R1 é opcio- nalmente substituído com 1 a 5 grupos R9.

[00115] Exemplos ilustrativos de R1 incluem: e .

[00116] R3 pode ser selecionado entre C1-C6-alquila, C1-C6-halo-

alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C3-alquileno-C3-C6-cicloalquila, C1-C3- alquileno-CO2R13a, C2-C3-alquileno-OR13a, C3-C6-alquenila, C3--C6- alquinila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros.

[00117] R3 pode ser selecionado entre C1-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C1-C3-alquileno-C3-C6-cicloalquila, C3-C6-alquenila, C3-C6- alquinila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros. R3 pode ser não subs- tituído. R3 pode ser selecionado entre C1-C4-alquila, C1-alquileno-C3- cicloalquila, C3-C5-alquenila e C3-C4-alquinila. R3 pode ser selecionado entre C3-C5-alquenila e C3-C4-alquinila. R3 pode ser selecionado entre alila, prenila e propargila. R3 pode ser C3-C4-alquinila. R3 pode ser propargila, que pode ser terminalmente substituída (por exemplo com um grupo halo) ou não substituída. R3 pode ser propargila não substi- tuída. R3 pode ser selecionado entre C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C3-alquileno-CO2R13a, C2-C3-alquileno-OR13a, C1-C3-alquileno-C3- C6-cicloalquila, C3-C6-alquenila, C3-C6-alquinila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros. R3 pode ser não substituído. R3 pode ser selecionado entre C1-C4-alquila, C1-alquileno-C3-C4-cicloalquila, C3-C5-alquenila e C3-C4-alquinila.

[00118] R3 pode ser C1-C3-alquileno-CO2R13a. R3 pode ser C1- alquileno-CO2R13a. R3 pode ser CH(Me)-CO2-R13a.

[00119] R3 pode ser C2-C3-alquileno-OR13a. R3 pode ser C2- alquileno-OR13a. R13a pode ser C1-C4-alquila. R13a pode ser metila ou etila.

[00120] R3 pode ser C1-alquileno-C3-C4-cicloalquila. R3 pode ser C1- alquileno-ciclopropila. R3 pode ser C1-alquileno-ciclobutila. Nestas mo- dalidades, R3 pode ser não substituído.

[00121] R3 pode ser C1-C3-alquileno-CN. R3 pode ser C1-alquileno- CN. R3 pode ser CH2CN.

[00122] R4 e R5 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formar um grupo C3-C6-cicloalquila; em que o grupo cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R15. Assim, R4 e R5 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formar um grupo ciclopropila; em que o grupo ci- clopropila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R15. R4 e R5 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão liga- dos, formar um grupo ciclopropila não substituído.

[00123] R4 e R5 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formar um grupo ciclobutila; em que o grupo ciclobutila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R15. R4 e R5 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão liga- dos, formar um grupo ciclobutila não substituído.

[00124] R4 e R5 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formar um grupo ciclopentila; em que o grupo ciclopentila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R15. R4 e R5 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão liga- dos, formar um grupo ciclopentila não substituído.

[00125] R4 e R5 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formar um grupo cicloexila; em que o grupo cicloexila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R15. R4 e R5 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão liga- dos, formar um grupo cicloexila não substituído.

[00126] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo heterocicloalquila de 4 a 6 membros; em que o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substitu- ído com 1 a 4 grupos R15.

[00127] R4 e R5 podem, em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados ter a estrutura:

[00128] em que Z é independentemente selecionado en-

tre -NR16-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR17- e –S-; R16 é independente- mente selecionado entre H, C1-C4-alquila, S(O)2R13, C(O)R13, C3-C4- alquenila e C3-C4-alquinila; R17 é, independentemente, selecionado en- tre H, C1-C4-alquila, C3-C4-alquenila e C3-C4-alquinila; y é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2 e 3; r e s são, cada um, um número inteiro selecionado entre 1, 2 e 3; e em que a soma de r e s é 2, 3 ou

4.

[00129] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo heterocicloalquila de 4 mem- bros; em que o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R15. Assim, pode ser que r seja 1 e s seja 1.

[00130] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem formar um grupo heterocicloalquila de 5- mem- bros; em que o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R15. Assim, pode ser que r seja 1 e s seja 2.

[00131] R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem formar um grupo heterocicloalquila de 6 mem- bros; em que o grupo heterocicloalquila é, opcionalmente, substituído com 1 a 4 grupos R15. Pode ser que r seja 2 e s seja 2. Pode ser que r seja 1 e s seja 3.

[00132] Pode ser que Z seja NR16. Pode ser que Z seja NR16, r seja 1 e s seja 1. Pode ser que Z seja NR16, r seja 1 e s seja 2. Pode ser que Z seja NR16, r seja 2 e s seja 2. Pode ser que Z seja NR16, r seja 1 e s seja 3. Pode ser que R16 seja selecionado entre H e C1-C4-alquila. Pode ser que R16 seja H. Pode ser que R16 seja C1-C4-alquila, por exemplo, Me.

[00133] Pode ser que Z seja O ou S. Pode ser que Z seja O. Pode ser que Z seja S. Pode ser que Z seja O, r seja 1 e s seja 1. Pode ser que Z seja O, r seja 1 e s seja 2. Pode ser que Z seja O, r seja 2 e s seja 2. Pode ser que Z seja O, r seja 1 e s seja 3. Pode ser que Z seja

S, r seja 1 e s seja 1. Pode ser que Z seja S, r seja 1 e s seja 2. Pode ser que Z seja S, r seja 2 e s seja 2. Pode ser que Z seja S, r seja 1 e s seja 3.

[00134] Pode ser que Z seja SO2. Pode ser que Z seja SO2, r seja 1 e s seja 1. Pode ser que Z seja SO2, r seja 1 e s seja 2. Pode ser que Z seja SO2, r seja 2 e s seja 2. Pode ser que Z seja SO2, r seja 1 e s seja 3. y pode ser 0. y pode ser 1.

[00135] R9 pode ser, independentemente, em cada ocorrência, se- lecionado entre: =O, =S, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila e halogênio. R9 pode ser, independentemente, em cada ocorrência selecionado en- tre: =O, =S, C1-C4-alquila e C1-C4-haloalquila. R9 pode ser, indepen- dentemente, em cada ocorrência, selecionado entre: C1-C4-alquila, C1- C4-haloalquila e halogênio.

[00136] p pode ser 1 ou p pode ser 2. R2 pode ser, independente- mente, em cada ocorrência, selecionado entre: C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila e halogênio. Pode ser que R2 seja, em cada ocorrência, halogênio. Pode ser que R2 seja, em cada ocorrência, F. Os referidos substituintes halogênio podem ser iguais ou diferentes. Se, por exem- plo, p é 2, R2 pode ser, em ambas as ocorrências, F. Como outro exemplo, se p é 2, R2 pode ser em uma ocorrência Cl e na outra ocor- rência F. Preferivelmente, p é 1 e o substituinte único R2 está situado para ao nitrogênio que está também ligado a R3. Nestas modalidades, o R2 único pode ser halogênio, por exemplo, fluoro. Mais preferivel- mente, p é 1 e o substituinte R2 único é fluoro e está situado para ao nitrogênio, que está também ligado a R3.

[00137] Pode ser que R12 seja, independentemente, em cada ocor- rência, selecionado entre: H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila e C1-C6- haloalquila; R13 seja, independentemente, em cada ocorrência, seleci- onado entre: H, C3-C6-cicloalquila e C1-C6-alquila; e R14 seja, indepen- dentemente, em cada ocorrência, selecionado entre: H, C1-C6-alquila,

C3-C6-cicloalquila, C(O)-C1-C6-alquila e S(O)2-C1-C6-alquila.

[00138] Pode ser que R12 seja, independentemente, em cada ocor- rência, selecionado entre: H, C1-C4-alquila e C1-C4-haloalquila; R13 se- ja, independentemente, em cada ocorrência, selecionado entre: H e C1-C4-alquila; e R14 seja, independentemente, em cada ocorrência, se- lecionado entre: H, C1-C4-alquila, C(O)-C1-C4-alquila e S(O)2-C1-C4- alquila.

[00139] R15 pode ser, independentemente, em cada ocorrência, se- lecionado entre =O, OR12, NR13R14, C1-C4-alquila e C1-C4-haloalquila. R15 pode ser, independentemente, em cada ocorrência, selecionado entre C1-C4-alquila e C1-C4-haloalquila.

[00140] Pode ser que X seja, independentemente, selecionado en- tre O, S, S(O) e S(O)2. Preferivelmente, X é O.

[00141] Pode ser que Y seja O.

[00142] Pode ser que X seja, independentemente, selecionado en- tre O, S, S(O) e S(O)2 e Y seja O. Preferivelmente, X é O e Y é O.

[00143] Pode ser que X seja independentemente selecionado entre O, S, S(O) e S(O)2; Y seja O; R2 seja fluoro; p seja 1 e R2 esteja situa- do para ao nitrogênio que está também ligado a R3. Preferivelmente, X é O; Y é O e R2 é fluoro; p é 1 e R2 está situado para ao nitrogênio que está também ligado a R3.

[00144] Pode ser que X seja independentemente selecionado entre O, S, S(O) e S(O)2; Y seja O e R3 seja propargila. Preferivelmente, X é O; Y é O e R3 é propargila.

[00145] Pode ser que X seja, independentemente, selecionado en- tre O, S, S(O) e S(O)2; Y seja O; R2 seja F; p seja 1 e R4 e R5, em con- junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formem um grupo cíclico selecionado entre C3-C6-cicloalquila. Preferivelmente X é O; Y é O; R2 é F; p é 1 e R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbo- no ao qual eles estão ligados, formam ciclopropila.

[00146] Pode ser que X seja independentemente selecionado entre O, S, S(O) e S(O)2; Y seja O; R2 seja F; p seja 1; R3 seja propargila e R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão liga- dos formem um grupo cíclico selecionado entre C3-C6-cicloalquila. Pre- ferivelmente X é O; Y é O; R2 é F; p é 1; R3 é propargila e R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam ciclopropila.

[00147] O composto de fórmula I ou fórmula II pode ser selecionado entre: , , , , , , ,

, ,

, , ,

, ,

, , ,

, ,

, , ,

, ,

, , ,

, ,

, , , , , , , , , e .

[00148] A invenção é também descrita nos seguintes parágrafos numerados:

[00149] 1. Um composto de fórmula Ia: Ia em que

[00150] X é independentemente selecionado entre CR6R7, NR8, O, S, S(O) e S(O)2;

[00151] Y é independentemente selecionado entre O e S;

[00152] R1 é independentemente um grupo heterociclila de 5 a 7 membros; em que o referido grupo heterociclila inclui pelo menos um átomo de nitrogênio no anel; em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente insaturado e é opcionalmente fundido a um segundo anel selecionado entre benzeno, heteroarila de 5 ou 6 membros, C5- C6-cicloalquila e heterocicloalquila de 5 a 7-membros; em que R1 é op- cionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9;

[00153] ou em que R1 é –N=CR10R11 em que R10 e R11 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 9 membros, em que o refe- rido grupo heterociclila é opcionalmente insaturado; e em que o referi- do grupo heterociclila inclui pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e é opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9;

[00154] R2 é, independentemente, em cada ocorrência, selecionado entre C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, OS(O)2R13, S(O)2R13, S(O)2NR13R13, S(O)(NR13)R13, S(O)R13, ciano, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, e NR13R14;

[00155] R3 é selecionado entre C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3- C6-cicloalquila, C1-C3-alquileno-C3-C6-cicloalquila, C3-C6-alquenila, C3-- C6-alquinila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros;

[00156] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cíclico selecionado entre C3-C6- cicloalquila e uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que o refe- rido grupo heterocicloalquila inclui pelo menos um heteroátomo seleci- onado entre N, O e S; e em que o referido grupo cicloalquila e grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R15;

[00157] R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente seleciona- dos entre H, C1-C6-alquila e C3-C6-cicloalquila;

[00158] R9 é, independentemente, em cada ocorrência, selecionado entre: =O, =S, =NR13, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, S(O)2R13, S(O)2NR13R13 S(O)(NR13)R13, S(O)R13, C(O)R13, C(O)NR13R13, C(O)OR13, ciano, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila, e NR13R14;

[00159] R12 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre: H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C6-haloalquila e hete- rocicloalquila de 4 a 6 membros;

[00160] R13 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre: H, C3-C6-cicloalquila e C1-C6-alquila;

[00161] Ou onde dois grupos R13 estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, os referidos grupos R13, em conjunto com o referido átomo de nitrogênio formam um anel heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 mem- bros;

[00162] R14 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre; H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C(O)-C1-C6-alquila, S(O)2-C1-C6-alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros;

[00163] ou onde um grupo R13 e um grupo R14 estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, os referidos grupos R13 e R14, em conjun- to com o referido átomo de nitrogênio formam um anel heterocicloal- quila de 4, 5, 6 ou 7 membros;

[00164] R15 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre: =O, =S, =NR13, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, S(O)2R13, S(O)2NR13R13, S(O)(NR13)R13, S(O)R13, C(O)R13, C(O)NR13R13, C(O)OR13, ciano, C2-C4-alquenila, C2-C4- alquinila, e NR13R14;

[00165] p é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2 e 3;

[00166] em que qualquer grupo R2, R3, R6, R7, R8, R9, R12, R13 ou

R14 que seja alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila (incluindo onde dois grupos R13 ou um grupo R13 e um grupo R14 em conjunto com um nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocicloalquila), ou alquileno-cicloalquila é opcionalmente substituído, onde quimicamente possível, por 1 a 4 substituintes que são, cada um, independentemente, selecionados, em cada ocorrência, no grupo que consiste de: =O; =NRa, =NORa, C1-C4-alquila, halo, nitro, ciano, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila, NRaRb, S(O)2Ra, S(O)Ra, S(O)(NRa)Ra, S(O)2NRaRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRa- Ra e ORa;

[00167] em que Ra é independentemente selecionado entre H e C1- C4-alquila; e Rb é, independentemente, H, C1-C4-alquila, C(O)-C1-C4- alquila, S(O)2-C1-C4-alquila; ou um sal ou N-óxido agronomicamente aceitável.

[00168] 2. Um composto do parágrafo 1 em que X é selecionado entre O e S.

[00169] 3. Um composto do parágrafo 1 ou parágrafo 2, em que Y é O.

[00170] 4. Um composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 3, em que R1 tem a estrutura:

[00171] em que o anel A é um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente in- saturado e é opcionalmente fundido a um anel cicloalquila de 5 ou 6 membros, benzeno ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros; =Y2 é =O ou =S e em que o grupo R1 é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R9.

[00172] 5. Composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 3, em que R1 tem a estrutura:

[00173] em que o anel B é um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente in- saturado; e em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente fun- dido a um anel cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros e em que o grupo R1 é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos R9.

[00174] 6. Um composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 5, em que R3 é selecionado entre C1-C4-alquila, C1-alquileno-C3-cicloalquila, C3-C4-alquenila e C3-C4-alquinila.

[00175] 7. Um composto da reivindicação 6, em que R3 é propargila.

[00176] 8. Um composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 7, em que R4 e R5 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formar um grupo C3-C6-cicloalquila; em que o grupo ci- cloalquila é, opcionalmente, substituído com 1 a 4 grupos R15.

[00177] 9. Um composto do parágrafo 8, em que R4 e R5, em con- junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo ciclopropila; em que o grupo ciclopropila é opcionalmente substi- tuído com 1 a 4 grupos R15.

[00178] 10. Um composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 7, em que R4 e R5 podem, em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados ter a estrutura:

[00179] em que Z é, independentemente, selecionado entre -NR16-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR17- e –S-; R16 é, independen- temente, selecionado entre C1-C4-alquila, S(O)2R13 C(O)R13, C3-C4- alquenila e C3-C4-alquinila; R17 é, independentemente, selecionado en- tre H, C1-C4-alquila, C3-C4-alquenila e C3-C4-alquinila; y é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2 e 3; r e s são, cada um, um número inteiro selecionado entre 1, 2 e 3; e em que a soma de r e s é 2, 3 ou

4.

[00180] 11. Um composto do parágrafo 10, em que Z é NR16.

[00181] 12. Um composto do parágrafo 10, em que Z é O.

[00182] 13. Um composto de qualquer um dos parágrafos 10 a 12, em que a soma de r e s é 2.

[00183] 14. Um composto de qualquer um dos parágrafos 10 a 12, em que a soma de r e s é 3.

[00184] 15. Um composto de qualquer um dos parágrafos 10 a 12, em que a soma de r e s é 4.

[00185] 16. Um composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 3, em que p é 1 e o substituinte único R2 está situado para ao nitrogênio que está também ligado a R3.

[00186] 17. Um composto de fórmula II:

II em que

[00187] X é independentemente selecionado entre CR6R7, NR8, O, S, S(O) e S(O)2;

[00188] Y é independentemente selecionado entre O e S;

[00189] R1 é independentemente selecionado entre:

[00190] , e –N=CR10R11; em que R10 e R11, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 9 mem- bros, em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente insaturado;

e em que o referido grupo heterociclila inclui pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e é, opcionalmente, substituído com 1 a 6 grupos R9;

[00191] em que é uma dupla ligação carbono-carbono ou uma ligação simples carbono-carbono;

[00192] =Y2 é =O ou =S;

[00193] X1 é, independentemente, ausente ou é selecionado entre NR19 e CR22R22;

[00194] O anel B é um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, em que o referido grupo heterociclila é, opcionalmente, insaturado; e em que o referido grupo heterociclila é, opcionalmente, fundido a um anel cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros e em que o grupo R1 é, opcionalmente, substituído com 1 a 5 grupos R9;

[00195] R3 é selecionado entre C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3- C6-cicloalquila, C1-C3-alquileno-C3-C6-cicloalquila, C1-C3-alquileno- CO2R13a, C2-C3-alquileno-OR13a, C3-C6-alquenila, C3--C6-alquinila e he- terocicloalquila de 4 a 6 membros;

[00196] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cíclico selecionado entre C3-C6- cicloalquila e uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que o refe- rido grupo heterocicloalquila inclui pelo menos um heteroátomo seleci- onado entre N, O e S; e em que o referido grupo cicloalquila e grupo heterocicloalquila é, opcionalmente, substituído com 1 a 4 grupos R15;

[00197] R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente, seleciona- dos entre H, C1-C6-alquila e C3-C6-cicloalquila;

[00198] R9 é, independentemente, em cada ocorrência, selecionado entre: =O, =S, =NR13, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, S(O)2R13, S(O)2NR13R13, S(O)(NR13)R13, S(O)R13, C(O)R13, C(O)NR13R13, C(O)OR13, ciano, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, e NR13R14;

[00199] R12 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre: H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C6-haloalquila e hete- rocicloalquila de 4 a 6 membros;

[00200] R13 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre: H, C3-C6-cicloalquila e C1-C6-alquila;

[00201] Ou onde dois grupos R13 estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, os referidos grupos R13, em conjunto com o referido átomo de nitrogênio formam um anel heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 mem- bros;

[00202] R13a é, independentemente, selecionado entre: H, C3-C6- cicloalquila e C1-C6-alquila;

[00203] R14 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre; H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C(O)-C1-C6-alquila, S(O)2-C1-C6-alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros;

[00204] Ou onde um grupo R13 e um grupo R14 estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, os referidos grupos R13 e R14, em conjun- to com o referido átomo de nitrogênio, formam um anel heterocicloal- quila de 4, 5, 6 ou 7 membros;

[00205] R15 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre: =O, =S, =NR13, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, S(O)2R13, S(O)2NR13R13, S(O)(NR13)R13, S(O)R13, C(O)R13, C(O)NR13R13, C(O)OR13, ciano, C2-C6-alquenila, C2-C6- alquinila, e NR13R14;

[00206] R21 é, independentemente, selecionado entre H, halo, C1- C4-alquila e C1-C4-haloalquila ou dois grupos R21, em conjunto com os carbonos aos quais eles estão ligados, formam um anel fenila, um anel C3-C6-cicloalquila ou um sistema em anel cicloalquila bicíclico em pon- te de 5 ou 6 membros, o referido anel ou sistema em anel fenila ou ci- cloexila sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9;

[00207] R22 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona-

do entre H e C1-C4-alquila; e

[00208] p é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2 e 3;

[00209] em que qualquer grupo R2, R3, R6, R7, R8, R9, R12, R13 ou R14 que seja alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila (incluindo onde dois grupos R13 ou um grupo R13 e um grupo R14 em conjunto com um nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocicloalquila), ou alquileno-cicloalquila é opcionalmente substituído, onde quimicamente possível, por 1 a 4 substituintes que são, cada um, independentemente selecionados em cada ocorrência no grupo que consiste de: =O; =NRa, =NORa, C1-C4-alquila, halo, nitro, ciano, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila, NRaRb, S(O)2Ra, S(O)Ra, S(O)(NRa)Ra, S(O)2NRaRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRa- Ra e ORa;

[00210] em que Ra é, independentemente, selecionado entre H e C1-C4-alquila; e Rb é, independentemente, H, C1-C4-alquila, C(O)-C1- C4-alquila, S(O)2-C1-C4-alquila; ou um sal ou N-óxido agronomicamen- te aceitável.

[00211] 18. Um composto do parágrafo 17 em que X é selecionado entre O e S.

[00212] 19. Um composto do parágrafo 17 ou parágrafo 18, em que Y é O.

[00213] 20. Um composto de qualquer um dos parágrafos 17 a 19, em que R1 tem a estrutura: .

[00214] 21. Um composto de qualquer um dos parágrafos 17 a 19, em que R1 tem a estrutura:

.

[00215] 22. Um composto de qualquer um dos parágrafos 17 a 19, em que R1 tem a estrutura: .

[00216] 23. Um composto de qualquer um dos parágrafos 17 a 22, em que R3 é selecionado entre C1-C4-alquila, C1-alquileno-C3-C4- cicloalquila, C1-C3-alquileno-CO2R13a, C2-C3-alquileno-OR13a, C3-C4- alquenila e C3-C4-alquinila.

[00217] 24. Um composto do parágrafo 23, em que R3 é propargila.

[00218] 25. Um composto de qualquer um dos parágrafos 17 a 24, em que R4 e R5 podem em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formar um grupo C3-C6-cicloalquila; em que o grupo cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R15.

[00219] 26. Um composto do parágrafo 25, em que R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo ciclopropila; em que o grupo ciclopropila é, opcionalmente, substituído com 1 a 4 grupos R15.

[00220] 27. Um composto de qualquer um dos parágrafos 17 a 24, em que R4 e R5 podem, em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados ter a estrutura:

[00221] em que Z é, independentemente, selecionado entre -NR16-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR17- e –S-; R16 é independen- temente selecionado entre C1-C4-alquila, S(O)2R13, C(O)R13, C3-C4-

alquenila e C3-C4-alquinila; R17 é, independentemente, selecionado en- tre H, C1-C4-alquila, C3-C4-alquenila e C3-C4-alquinila; y é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2 e 3; r e s são, cada um, um número inteiro selecionado entre 1, 2 e 3; e em que a soma de r e s é 2, 3 ou

4.

[00222] 28. Um composto do parágrafo 27, em que Z é NR16.

[00223] 29. Um composto do parágrafo 27, em que Z é O.

[00224] 30. Um composto de qualquer um dos parágrafos 27 a 29, em que a soma de r e s é 2.

[00225] 31. Um composto de qualquer um dos parágrafos 27 a 29, em que a soma de r e s é 3.

[00226] 32. Um composto de qualquer um dos parágrafos 27 a 29, em que a soma de r e s é 4.

[00227] 33. Um composto de qualquer um dos parágrafos 17 a 32, em que p é 1 e o substituinte único R2 está situado para ao nitrogênio que está também ligado a R3.

[00228] 34. Um método para controlar ervas daninhas, o método compreendendo a aplicação de um composto de qualquer um dos mo- delos 1 a 33 às próprias plantas ou à área em que se pretende que as plantas cresçam.

[00229] 35. Uso de um composto de qualquer um dos parágrafos 1 ao 33 como um herbicida.

[00230] 36. Uma composição herbicida contendo uma quantidade eficaz de um composto ativo de qualquer um dos parágrafos 1 a 33.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[00231] O termo Cm-Cn refere-se a um grupo com m a n átomo (s) de carbono.

[00232] O termo "alquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto monovalente saturada linear ou ramificados. Por exemplo, C1-C6- alquila pode se referir a metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-

butila, t-butila, n-pentila e n-hexila. Os grupos alquila podem ser não substituídos

[00233] O termo “alquileno” refere-se a uma cadeia de hidrocarbo- netos saturados lineares divalentes. Por exemplo, C1-C3-alquileno po- de se referir a uma cadeia de carbono substituída ou não substituída com 1, 2 ou 3 carbonos de comprimento, por exemplo -CH2-, -CH2CH2- , ou -CH2CH2CH2-. Os grupos alquileno podem ser substituídos, inclu- sive com grupos alquila. Os grupos alquileno podem ser não substituí- dos.

[00234] O termo "haloalquila" se refere a uma cadeia de hidrocar- boneto substituída com pelo menos um átomo de halogênio, indepen- dentemente selecionado, em cada ocorrência, entre: flúor, cloro, bro- mo e iodo. O átomo de halogênio pode estar presente em qualquer posição na cadeia de hidrocarboneto. Por exemplo, C1-C6-haloalquila pode se referir a clorometila, fluorometila, trifluorometila, cloroetila, por exemplo, 1-clorometila e 2-cloroetila, tricloroetila e. 1,2,2-tricloroetila, 2,2,2-tricloroetila, fluoroetila e. 1-fluorometila e 2-fluoroetila, trifluoro- metila, por exemplo 1,2,2-trifluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila, cloropropila, tricloropropila, fluoropropila, trifluoropropila. Um grupo haloalquila pode ser um grupo fluoroalquila, isto é, uma cadeia de hidrocarboneto subs- tituída com pelo menos um átomo de flúor. Assim, um grupo haloalqui- la pode ter qualquer quantidade de substituintes halogênio. O grupo pode conter um único substituinte halogênio, pode ter dois ou três substituintes halogênio ou pode ser saturado com substituintes halo- gênio.

[00235] O termo "alquenila" refere-se a uma cadeia de hidrocarbo- neto linear ou ramificada que contém pelo menos uma ligação dupla. As ligações duplas podem estar presentes como isômeros E ou Z. A ligação dupla pode estar em qualquer posição possível da cadeia de hidrocarboneto. Por exemplo, "C2-C6-alquenila" pode se referir a eteni-

la, propenila, butenila, butadienila, pentenila, pentadienila, hexenila e hexadienila. Os grupos alquenila podem ser não substituídos. Um gru- po alila é um exemplo de um grupo propenila não substituído: -CH2-CH = CH2.

[00236] O termo "alquinila" refere-se a uma cadeia de hidrocarbone- to linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla. A liga- ção tripla pode estar em qualquer posição possível da cadeia de hidro- carboneto. Por exemplo, "C2-C6-alquinila" pode se referir a etinila, pro- pinila, butinila, pentinila e hexinila. Os grupos alquinila podem ser não substituídos. Um grupo propargila é um exemplo de um grupo propinila não substituído: -CH2-C≡CH.

[00237] O termo "cicloalquila" refere-se a um sistema em anel hi- drocarboneto saturado contendo átomos de carbono. Por exemplo, "C3-C6-cicloalquila" pode se referir a ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, ciclo-hexila. Os grupos cicloalquila podem ser não substituídos.

[00238] O termo “cicloalquenila” refere-se a um sistema em anel hidrocarboneto insaturado contendo átomos de carbono. Exemplos incluem ciclo-hexeno.

[00239] O termo “grupo heterocicloalquila de y membros” pode se referir a um grupo saturado ou parcialmente saturado monocíclico ou bicíclico, com y átomos no sistema em anel e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados, independentemente, entre O, S e N no sistema em anel (em outras palavras, 1 ou 2 dos átomos que formam o sistema em anel são selecionados entre O, S e N). Por parcialmente saturado, entende-se que o anel pode compreender uma ou duas liga- ções duplas. Isso se aplica particularmente a anéis monocíclicos com 5 ou 6 membros. A ligação dupla estará tipicamente entre dois átomos de carbono, mas pode estar entre um átomo de carbono e um átomo de nitrogênio. A menos que especificado de outra forma, o termo gru- po heterocicloalquila com y a z membros pode se referir a um grupo saturado monocíclico ou bicíclico tendo de y a z átomos no sistema em anel. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem; piperidina, pipe- razina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra- hidrotiofeno, di-hidrofurano, tetra-hidropirano, di-hidropirano, dioxano, azepina. Um grupo heterocicloalquila pode ser não substituído.

[00240] Grupos arila podem ser qualquer sistema em anel carbocí- clico aromático (isto é, um sistema em anel contendo 2 (2n + 1) π elé- trons). Os grupos arila podem ter de 6 a 12 átomos de carbono no sis- tema em anel. Grupos arila serão tipicamente grupos fenila. Grupos arila podem ser grupos naftila ou grupos bifenila.

[00241] Em qualquer um dos aspectos e modalidades acima, os grupos heteroarila podem ser qualquer sistema em anel aromático (is- to é, um sistema em anel contendo 2 (2n + 1) π elétrons ou n elétrons que podem se sobrepor ao sistema π) com 5 ou 6 membros, compre- endendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente en- tre O, S e N (em outras palavras, de 1 a 4 dos átomos que formam o sistema em anel são selecionados entre O, S e N). Assim, quaisquer grupos heteroarila podem ser, independentemente, selecionados en- tre: grupos heteroarila de 5 membros nos quais o anel heteroaromático é substituído com 1-4 heteroátomos, independentemente selecionados entre O, S e N; e grupos heteroarila de 6 membros nos quais o anel heteroaromático é substituído com 1-3 (por exemplo, 1-2) átomos de nitrogênio. Especificamente, grupos heteroarila podem ser, indepen- dentemente, selecionados entre: pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imi- dazol, oxazol, isoxazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, tetrazol; piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina.

[00242] O termo “grupo heterociclila” abrange anéis heterociclila insaturados, parcialmente saturados e totalmente saturados. Assim, grupos heterociclila podem ser grupos heterocicloalquila ou grupos he- teroarila.

[00243] Compostos da invenção contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisôme- ros. Quando um composto da invenção contém uma ligação dupla, como um grupo C = C ou C = N, são possíveis isómeros geométricos cis/trans (ou Z/E). Quando os isômeros estruturais são interconversí- veis por meio de uma barreira de baixa energia, pode ocorrer isome- rismo tautomérico ('tautomerismo'). Isto pode assumir a forma de tau- tomerismo de prótons em compostos da invenção contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima, ou o chamado tautomerismo de valência em compostos que contêm uma fração aromática. Segue- se que um único composto pode exibir mais de um tipo de isomerismo.

[00244] Incluídos no escopo da presente invenção estão todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos da invenção, incluindo compostos exibindo mais de um tipo de isomerismo e misturas de um ou mais destes. Também estão inclu- ídos sais de adição de ácido ou de base, em que o contraíon é opti- camente ativo, por exemplo, d-lactato ou l-lisina, ou racêmico, por exemplo, dl-tartarato ou dl-arginina.

[00245] Os compostos da invenção podem ser obtidos, armazena- dos e/ou utilizados na forma de um sal agronomicamente aceitável. Sais adequados incluem, mas não estão limitados a, sais de ácidos inorgânicos aceitáveis, como ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, ní- trico, carbônico, bórico, sulfâmico e bromídrico, ou sais de ácidos or- gânicos agronomicamente aceitáveis, como ácidos acético, propiônico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, cítrico, láctico, múcico, glucônico, benzoico, succínico, oxálico, fenilacético, metanossulfônico, toluenossulfônico, benzenossulfônico, salicílico, sul- fanílico, aspártico, glutâmico, edético, esteárico, palmítico, oleico, láu- rico, pantotênico, tânico, ascórbico e valérico. Sais adequados também incluem sais de bases inorgânicas e orgânicas, por exemplo, contraí-

ons como Na, Ca, K, Li, Mg, amônio, trimetilsulfônio. Os compostos também podem ser obtidos, armazenados e/ou utilizados na forma de um N-óxido.

[00246] Isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas con- vencionais bem conhecidas dos especialistas na arte, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada.

[00247] Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais, quando necessário, incluem síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta eficiência quiral (HPLC). Assim, os com- postos quirais da invenção (e seus precursores quirais) podem ser ob- tidos na forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel que consiste de um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50 % em volume de isopropanol, tipicamente de 2% a 20% e, para exemplos específicos, 0 a 5% em volume de uma alqui- lamina, por exemplo dietilamina a 0,1%. A concentração do eluato produz a mistura enriquecida.

[00248] Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode reagir com um composto opticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool ou, no caso em que o composto da invenção con- tenha uma fração ácida ou básica, uma base ou ácido como 1- feniletilamina ou ácido tartárico. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracionada e um ou ambos os diastereoisômeros convertidos no(s) enantiômero(s) puro(s) correspondente(s) por meios bem conhecidos de um especia- lista.

[00249] Quando qualquer racemato cristaliza, cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (ra-

cemato verdadeiro) referido acima, em que é produzida uma forma homogênea de cristal contendo ambos os enantiômeros em quantida- des equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglome- rado em que duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimolares, cada uma compreendendo um único enantiômero.

[00250] Embora ambas as formas de cristal presentes em uma mis- tura racêmica tenham propriedades físicas idênticas, elas podem ter propriedades físicas diferentes em comparação com o racematos ver- dadeiro. Misturas racêmicas podem ser separadas por técnicas con- vencionais conhecidas pelos especialistas na técnica - ver, por exem- plo, “Stereochemistry of Organic Compounds” ("Estereoquímica de Compostos Orgânicos") por E.L. Eliel e S.H. Wilen (Wiley, 1994).

[00251] A atividade dos compostos da presente invenção pode ser avaliada por uma variedade de ensaios in silico, in vitro e in vivo. A análise in silico de uma variedade de compostos demonstrou ser predi- tiva da atividade final in vitro e até in vivo.

[00252] A presente invenção também inclui todos os compostos iso- topicamente marcados ambientalmente aceitáveis das fórmulas I a XVI e suas sínteses, em que um ou mais átomos são substituídos por áto- mos com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou nú- mero de massa diferente da massa atômica ou número de massa usu- almente encontrado na natureza.

[00253] Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos com- postos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, como 2H e 3H, 11 13 14 36 18 carbono, como C, Ce C, cloro, como Cl, flúor, como F, iodo, 123 125 13 15 15 17 como Ie I, nitrogênio, como Ne N, oxigênio, como O, Oe 18 O, fósforo, como 32P, e enxofre, como 35S.

[00254] Compostos marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos especialis- tas na técnica ou por processos análogos aos descritos usando um reagente marcado isotopicamente apropriado no lugar do reagente não marcado anteriormente usado.

[00255] Em todo o relatório e reivindicações deste relatório, as pa- lavras "compreendem" e "contêm" e variações das palavras, por exemplo "compreendendo" e "compreende", significa "incluindo mas não limitado a" e não se destinam a excluir (e não excluem) outras porções, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.

[00256] Em toda a descrição e reivindicações deste relatório, o sin- gular abrange o plural, a menos que o contexto exija de outra forma. Em particular, quando o artigo indefinido é usado, o relatório deve ser entendido como contemplando a pluralidade e a singularidade, a me- nos que o contexto exija de outra forma.

[00257] Elementos, números inteiros, características, compostos, porções ou grupos químicos descritos em conjunto com um aspecto, modalidade ou exemplo específico da invenção devem ser entendidos como aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo aqui descrito, a menos que seja incompatível com isso.

[00258] Se apropriado, os compostos da invenção podem, em cer- tas concentrações ou taxas de aplicação, ser utilizados como herbici- das.

[00259] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é for- necido um método para controlar ervas daninhas, o método compre- endendo a aplicação de um composto de acordo com a invenção às próprias ervas daninhas ou à área onde se pretende que as plantas cultivadas cresçam. Nos locais em que as plantas cultivadas já estão em crescimento ou foram semeadas recentemente, pode ser aplicada uma quantidade agronomicamente eficaz e substancialmente não fito- tóxica (para a planta cultivada) do composto de acordo com a inven- ção.

[00260] O herbicida pode ser aplicado como aplicação foliar, aplica-

ção de caule, aplicação de encharcamento ou gotejamento (quimiga- ção) na planta ou no fruto da planta ou no solo ou em substrato inerte (por exemplo, substratos inorgânicos como areia, lã de rocha, lã de vidro; minerais expandidos como perlita, vermiculita, zeólita ou argila expandida), Pumbe, materiais piroclásticos, substratos orgânicos sinté- ticos (por exemplo, poliuretano) substratos orgânicos (por exemplo, turfa, compostagem, resíduos de árvores, como fibra de coco, fibra ou cavacos de madeira, casca de árvore) ou substrato líquido (por exem- plo, sistemas hidropônicos flutuantes, Nutrient Film Technique, Aero- ponics).

[00261] Em um aspecto adicional, a presente invenção também se refere a uma composição herbicida compreendendo uma quantidade eficaz de um composto ativo da invenção. A composição pode ainda conter um ou mais herbicidas adicionais.

[00262] O termo "quantidade eficaz e não fitotóxica" significa uma quantidade de pesticida de acordo com a invenção, que é suficiente para controlar ou destruir quaisquer ervas daninhas alvo presentes ou passíveis de aparecer nas culturas e que não tem nenhum efeito pre- judicial significativo sobre as culturas, e de fato, tem um efeito positivo no vigor e no rendimento das plantas na ausência do organismo-alvo. A quantidade variará dependendo da erva daninha ou ervas daninhas a serem controladas, do tipo de cultura, das condições climáticas e dos compostos incluídos na composição herbicida. Esta quantidade pode ser determinada por ensaios sistemáticos de campo, que estão dentro das capacidades de um especialista na técnica.

[00263] Dependendo de suas propriedades físicas e/ou químicas particulares, os compostos ativos da invenção podem ser formulados como soluções, emulsões, suspensões, pós, espumas, pastas, grânu- los, aerossóis, microencapsulações em substâncias poliméricas e também como formulações de nebulização de volume ultrabaixo (ultra-

low volume – ULV) a frio e a quente.

[00264] Os compostos ativos podem ser usados puros, ou na forma de uma fórmula, por exemplo, soluções prontas para uso, emulsões, suspensões à base de água ou óleo, pós, pós molháveis, pastas, pós solúveis, pós finos, grânulos solúveis, grânulos para difusão, concen- trados de suspoemulsão, substâncias naturais impregnadas de com- posto ativo, substâncias sintéticas impregnadas de composto ativo, fertilizantes e também microencapsulações em substâncias poliméri- cas. A aplicação pode ser realizada, por exemplo, por aguamento, pul- verização, atomização, difusão, polvilhamento, formação de espuma, espalhamento, etc. Também é possível aplicar os compostos ativos pelo método de volume ultrabaixo ou injetar a preparação do composto ativo ou o próprio composto ativo no solo.

[00265] Formulações contendo os compostos da invenção são pro- duzidas de uma maneira conhecida, por exemplo, misturando os com- postos com extensores (por exemplo, solventes líquidos e/ou veículos sólidos), opcionalmente com o uso de tensoativos (por exemplo, emul- sificantes e/ou dispersantes e/ou formadores de espuma). As formula- ções são preparadas em fábricas/plantas de produção ou, alternativa- mente, antes ou durante a aplicação.

[00266] Auxiliares são substâncias que são apropriadas para confe- rir à própria composição e/ou a preparações delas derivadas (por exemplo, líquidos de pulverização) propriedades particulares, tais co- mo certas propriedades técnicas e/ou também propriedades biológicas específicas. Auxiliares adequados típicos são: extensores, solventes e transportadores.

[00267] Extensores adequados são, por exemplo, água, líquidos químicos orgânicos polares e não polares, por exemplo, das classes de hidrocarbonetos aromáticos e não aromáticos (como parafinas, al- quilbenzenos, alquilnaftalenos, clorobenzenos), álcoois e polióis (que,

se apropriado , também podem ser substituídos, eterificados e/ou este- rificados), as cetonas (como acetona, ciclo-hexanona), ésteres (inclu- indo gorduras e óleos) e (poli) éteres, as aminas, amidas, lactamas (como N- alquilpirrolidonas) e lactonas não substituídas e substituídas, as sulfonas e sulfoxidos (como dimetilsulfoxido).

[00268] Se o extensor usado for água, também é possível usar, por exemplo, solventes orgânicos como solventes auxiliares. Essencial- mente, solventes líquidos adequados são: aromáticos como xileno, tolueno ou alquilanaftalenos, aromáticos clorados e hidrocarbonetos alifáticos clorados como clorobenzenos, cloroetilenos ou cloreto de metileno, hidrocarbonetos alifáticos como cicloexano ou parafinas, por exemplo, frações de petróleo, álcoois como butanol ou glicol e também os seus éteres e ésteres, cetonas como acetona, metiletilcetona, metil isobutil cetona ou ciclo-hexanona, solventes fortemente polares, como dimetilformamida e dimetil sulfoxido.

[00269] Veículos sólidos adequados são: por exemplo, sais de amônio e minerais naturais moídos, como caulim, argila, talco, giz, quartzo, atapulgita, montmorilonita ou terra diatomácea e minerais sin- téticos moídos, como sílica finamente dividida, alumina e silicatos; veí- culos sólidos adequados para grânulos são: por exemplo, rochas natu- rais trituradas e fracionadas, como calcita, mármore, pedra-pomes, sepiolita e dolomita, e também grânulos sintéticos de farinhas inorgâ- nicas e orgânicas e grânulos de material orgânico, como papel, serra- gem, cascas de coco, espigas de milho e caules de tabaco; emulsifi- cantes e/ou formadores de espuma adequados são: por exemplo, emulsificantes não-iônicos e aniônicos, como ésteres de ácido graxo - polioxietileno, éteres de álcool graxo-polioxietileno, por exemplo alqui- laril-poliglicol éteres, alquilsulfonatos, alquilsulfatos, arilsulfonatos e também hidrolisados de proteínas; dispersantes adequados são subs- tâncias não iônicas e/ou iônicas, por exemplo, das classes dos éteres álcool-POE e/ou -POP, ésteres de ácidos e/ou POP-POE, alquilaril e/ou POP-POE éteres, adutos de ácido graxo e/ou POP-POE, deriva- dos de POE e/ou POP-poliol, adutos de POE e/ou POP-sorbitano ou - açúcar, sulfatos de alquila ou arila, sulfonatos de alquila ou arila e fos- fatos de alquila ou arila ou os adutos PO-éter correspondentes. Além disso, oligo- ou polímeros adequados, por exemplo, aqueles derivados de monômeros vinílicos, de ácido acrílico, de EO e/ou PO isoladamen- te ou em combinação com, por exemplo, (poli) álcoois ou (poli) ami- nas. Também é possível usar lignina e seus derivados de ácido sulfô- nico, celuloses não modificadas e modificadas, ácidos sulfônicos aro- máticos e/ou alifáticos e seus adutos com formaldeído.

[00270] Agentes de pegajosidade como carboximetilcelulose e po- límeros naturais e sintéticos na forma de pós, grânulos ou látices, co- mo goma arábica, álcool polivinílico e acetato de polivinila, assim como fosfolipídios naturais como cefalinas e lecitinas e fosfolipídios sintéti- cos, podem ser utilizados nas formulações.

[00271] Aditivos adicionais podem ser óleos minerais e vegetais. Também é possível adicionar corantes como pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxido de ferro, óxido de titânio e azul da Prússia e coran- tes orgânicos, como corantes de alizarina, corantes azo e corantes metálicos de ftalocianina e nutrientes traço como sais de ferro, man- ganês, boro, cobre, cobalto, molibdênio e zinco. Outros aditivos possí- veis são perfumes, minerais ou vegetais, óleos e ceras opcionalmente modificados.

[00272] As formulações também podem conter estabilizantes, por exemplo, estabilizantes de baixa temperatura, conservantes, antioxi- dantes, estabilizadores de luz ou outros agentes que melhoram a es- tabilidade química e/ou física.

[00273] As formulações compreendem geralmente entre 0,01 e 98% em peso de composto ativo, preferivelmente entre 0,1 e 95% e com particular preferência entre 0,5 e 90%.

[00274] Os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser utilizados como uma mistura com outros herbicidas conhe- cidos por exemplo, para melhorar o espectro de atividade ou reduzir ou retardar o desenvolvimento de resistência.

[00275] Também é possível uma mistura com outros compostos ativos conhecidos, como nematicidas, acaricidas, fungicidas, insetici- das ou bactericidas, ou com fertilizantes e reguladores de crescimento, agentes de segurança ou semioquímicos.

[00276] Taxas de aplicação exemplares dos compostos ativos de acordo com a invenção são: no tratamento de folhas: de 0,1 a 10 000 g/ha, preferivelmente de 10 a 1000 g/ha, com particular preferência de 50 a 300 g/ha (quando a aplicação é realizada por rega ou gotejamen- to, é ainda possível reduzir a taxa de aplicação, especialmente quando substratos inertes, como lã de rocha ou perlita, são usados); no trata- mento do solo: de 0,1 a 10 000 g/ha, preferivelmente de 1 a 5000 g/ha.

[00277] Uma formulação que poderia ser usada para administrar os compostos, particularmente no contexto de teste de atividade, seria fornecer todos os compostos como uma solução a 10% em DMSO. Se houver problemas de solubilidade, isso pode ser ajudado pela adição de acetona (por exemplo, para diluir uma solução/suspensão de DMSO em 50%, resultando em uma solução de 5% do composto em DMSO/acetona. A formulação de administração é obtida pela adição de DMSO (ou DMSO/acetona) a uma solução a 0,1% de Tween 20TM em água para obter a concentração necessária. O resultado provavel- mente é uma emulsão que pode ser pulverizada. Se ocorrer cristaliza- ção, resultando em resultados inconsistentes, mais DMSO poderá ser adicionado à solução de teste.

[00278] As composições de acordo com a invenção são adequadas para proteger qualquer variedade de planta usada na agricultura, na estufa, em florestas ou em horticultura e, em particular, cereais (por exemplo, trigo, cevada, centeio, milho e aveia), milho, algodão, soja, arroz, batata, girassol, feijão, café, beterraba (por exemplo, beterraba sacarina e beterraba forrageira), amendoim, legumes (por exemplo, tomate, pepino, cebola e alface), gramados, árvores de fruto e nozes (por exemplo, maçã, pera, pêssego, nectarina, damasco, avelã, pecan, macadâmia, pistache), frutas moles (por exemplo, morangos, frambo- esas, groselhas pretas, groselhas), videiras, bananas, cacau e plantas ornamentais.

[00279] Os compostos ativos da invenção, em combinação com boa tolerância às plantas e toxicidade favorável a animais de sangue quen- te e sendo bem tolerados pelo meio ambiente, são adequados para proteger plantas e órgãos de plantas, aumentar os rendimentos da co- lheita, melhorar a qualidade do material colhido e para controle de pragas animais, em particular nematoides, encontrados na agricultura, na horticultura, na pecuária, em florestas, em jardins e nas instalações de lazer, na proteção de produtos e materiais armazenados e no setor de higiene. Eles podem ser preferivelmente usados como agentes de proteção de culturas. Uso como Herbicidas

[00280] Os compostos da invenção podem ser utilizados como her- bicidas. Alguns compostos da invenção também podem ter atividade herbicida contra um amplo espectro de plantas nocivas mono- e dicoti- ledôneas economicamente importantes. Alguns compostos da inven- ção podem ter atividade herbicida contra plantas monocotiledôneas, mas nenhuma atividade ou pouca atividade contra culturas dicotiledô- neas. Outros compostos da invenção podem ser seletivos, tendo exce- lente atividade herbicida contra plantas dicotiledôneas, mas sem ativi- dade ou com pouca atividade contra culturas monocotiledôneas.

[00281] Ervas daninhas perenes de difícil controle que produzem brotos a partir de rizomas, estoques de raízes ou outros órgãos pere- nes também podem ser controladas por compostos herbicidas. Aqui, as substâncias podem ser aplicadas pelo método de pré-semeadura, método de pré-emergência e/ou método de pós-emergência.

[00282] A seguir, são apresentados exemplos ilustrativos de plantas daninhas monocotiledôneas que podem ser controladas por compos- tos herbicidas: Avena spp., Alopecurus spp., Brachiaria spp., Digitaria spp., Lolium spp., Echinochloa spp., Panicum spp., Phalaris spp., Poa spp. ., Setaria spp. e também Bromus spp. como as espécies Bromus catharticus, Bromus secalinus, Bromus erectus, Bromus tectorum e Bromus japonicus e Cyperus do grupo anual e Agropyron, Cynodon, Imperata e Sorghum e também espécies perenes de Cyperus, do gru- po perene.

[00283] A seguir, são apresentados exemplos ilustrativos de plantas daninhas dicotiledôneas que podem ser controladas por compostos herbicidas: Abutilon spp., Amaranthus spp., Chenopodium spp., Chrysanthemum spp., Galium spp. como Galium aparine, Ipomoea spp., Kochia spp., Lamium spp., Matricaria spp., Pharbitis spp., Polygonum spp., Sida spp., Sinapis spp., Solanum spp., Stellaria spp., Veronica spp. e Viola spp., Xanthium spp., no caso de plantas anuais, e Convolvulus, Cirsium, Rumex e Artemisia, no caso de plantas pere- nes.

[00284] Se compostos herbicidas são aplicados à superfície do solo antes ou durante a germinação, as mudas de plantas daninhas são inibidas ou impedidas, completamente, de emergir, ou ainda as ervas daninhas crescem até atingirem o estágio do cotilédone, mas seu crescimento é interrompido e, eventualmente, elas morrem completa- mente.

[00285] Se compostos herbicidas forem aplicados após a emergên- cia nas partes verdes das plantas, o crescimento normalmente para após o tratamento, e as plantas daninhas permanecem substancial- mente no estágio de crescimento do ponto de tempo da aplicação, ou morrem completamente, de modo que nesse caso a competição das ervas daninhas é eliminada rapidamente e de maneira sustentada.

[00286] O teste de herbicidas geralmente não é realizado em um teste de laboratório estéril in vitro. Herbicidas são tipicamente testados pulverizando plantas vivas ou solo onde sementes foram semeadas. Normalmente, há uma variação maior nos resultados obtidos com es- ses testes do que poderia ser o caso em regimes de testes mais con- trolados realizados in vitro. Descrição Detalhada – Síntese

[00287] O especialista compreenderá que a adaptação de métodos conhecidos na técnica pode ser aplicada na fabricação dos compostos da presente invenção.

[00288] Por exemplo, o especialista estará familiarizado imediata- mente com os livros-texto padrão, como "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations" (Transformações orgânicas abrangentes - Um Guia para Transforma- ções Funcionais de Grupos), RC Larock, Wiley-VCH (edições de 1999 ou posteriores); "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure” (Química Orgânica Avançada de March - Reações, Mecanismos e Estrutura), MB Smith, J. March, Wiley, (5ª edição ou posteriores); “Advanced Organic Chemistry, Part B, Reac- tions and Synthesis” (Química Orgânica Avançada, Parte B, Reações e Sínteses), FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publi- cations, (edições de 2001 ou posteriores); "Organic Synthesis - The Disconnection Approach" (Síntese orgânica - A abordagem da desco- nexão), S Warren (Wiley), (edições de 1982 ou posteriores); "Desig- ning Organic Syntheses" (Projetando Sínteses Orgânicas) S Warren (Wiley) (edições de 1983 ou posteriores); "Heterocyclic Chemistry"

(Química Heterocíclica), J. Joule (edição de Wiley 2010 ou posterior); "Guidebook To Organic Synthesis" (Guia de Síntese Orgânica) RK Mackie e DM Smith (Longman) (edições de 1982 ou posteriores), etc., e suas referências como guia.

[00289] O especialista está familiarizado com uma série de estraté- gias para sintetizar moléculas orgânicas e particularmente heterocícli- cas, e estas representam conhecimentos gerais comuns, conforme expostos em livros de texto como Warren, "Organic Synthesis: The Disconnection Approach"; Mackie e Smith "Guia de Química Orgâni- ca"; e Clayden, Greeves, Warren e Wothers "Organic Chemistry".

[00290] O químico qualificado exercitará seu julgamento e habilida- de quanto à sequência mais eficiente de reações para síntese de um determinado composto alvo e usará grupos de proteção, conforme ne- cessário. Isso dependerá, inter alia, de fatores como a natureza de ou- tros grupos funcionais presentes em um substrato específico. Clara- mente, o tipo de química envolvida influenciará a escolha do reagente que é usado nas etapas de síntese, a necessidade e o tipo de grupos de proteção que são usados e a sequência para realizar as etapas de proteção/desproteção. Estes e outros parâmetros de reação serão evi- dentes para o especialista por referência a livros didáticos padrão e aos exemplos aqui fornecidos.

[00291] Grupos funcionais sensíveis podem precisar ser protegidos e desprotegidos durante a síntese de um composto da invenção. Isso pode ser conseguido por métodos convencionais, por exemplo, como descrito em “Protective Groups in Organic Synthesis” (Grupos de pro- teção em síntese orgânica), por TW Greene e PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999), e suas referências.

[00292] Ao longo deste relatório, estas abreviações têm os seguin- tes significados: Boc - t-Butilpxicarbonila DCM - diclorometano DMF - N,N-dimetilformamida DIPEA – di-isopropiletilamina DMAP - N, N-dimetilaminopiridina DMSO - dimetilsulfoxido

EtOAc - acetato de etila conc. - concentrado PE - éter de petróleo THF - tetra-hidrofurano TFA - ácido trifluoroacético MeOH - metanol HPLC - cromatografia líquida de RT- temperatura ambiente alta eficiência h-hora HATU - 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b] piridínio 3-óxido-hexafluorofosfato

[00293] Certos compostos da invenção podem ser feitos de acordo com os esquemas gerais de síntese a seguir.

[00294] Certos compostos da invenção podem ser feitos de acordo ou analogamente aos métodos descritos nos Exemplos 1 a 34. Esquemas Gerais de Síntese Esquema A

[00295] Certos intermediários úteis na síntese de compostos da in- venção podem ser feitos de acordo com o esquema A. Um composto de fórmula A pode reagir com um composto de fórmula B (onde X é O, S ou NR8) na presença de uma base (por exemplo, hidreto de sódio e 15-coroa-5 (15-crown-5) a 0°C até temperatura ambiente) para formar um composto de fórmula C. O composto C pode sofrer redução (por exemplo, usando Fe e ácido acético a 60°C) e, subsequentemente, cicliza para formar um composto de fórmula D. O composto D pode ser nitrado (por exemplo, usando ácido nítrico e ácido sulfúrico a 0°C) para formar um composto de fórmula E. O composto E pode reagir com R3- LG (LG é um grupo de saída, por exemplo, Cl ou Br) na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio em DMF à temperatura ambiente) para formar um composto de fórmula F. O grupo nitro do composto F pode ser reduzido a um grupo amino que produz um com- posto de fórmula G (por exemplo , usando Fe, NH4Cl em metanol, THF, H2O a 70°C). Esquema B

[00296] Outros intermediários úteis na síntese de compostos da in- venção podem ser feitos de acordo com o esquema B. Um composto nitrofenol de fórmula H pode reagir com um éster dibromo de fórmula J na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio em DMF em temperatura ambiente) para formar um composto da fórmula K. O composto K pode sofrer uma reação de ciclização na presença de uma base (por exemplo, t-butoxido de potássio em THF à tempera- tura ambiente) para formar um composto de fórmula L. O composto L pode sofrer redução na presença de um agente redutor (por exemplo, Fe e ácido acético a 60 °C) e ciclização in situ para formar um com- posto de fórmula M (um subconjunto de compostos de fórmula D do Esquema A e que pode ser convertido no correspondente amino ben- zeno descrito no Esquema A). Esquema C

[00297] Outros intermediários úteis na síntese de compostos da in- venção podem ser feitos de acordo com o esquema C. Um composto de fórmula N pode reagir com um composto de fórmula O (onde X é O, S ou NR8) na presença de uma base (por exemplo, trietilamina em di- clorometano à temperatura ambiente) para formar um composto de fórmula P. O composto P pode sofrer redução (usando, por exemplo, paládio sobre carbono e hidrogênio em etanol e dioxano à temperatura ambiente) e a subsequente ciclização pode formar um composto de fórmula Q. O composto Q pode reagir com R3-X na presença de uma base (por exemplo, hidreto de sódio em DMF à temperatura ambiente) para formar um composto de fórmula R. Esquema D

[00298] Intermediários adicionais úteis na síntese de compostos da invenção podem ser feitos de acordo com o esquema D. Um compos- to de fórmula S pode reagir com um composto de fórmula T (por exemplo, na presença de KF em DMF à temperatura ambiente) para formar um composto de fórmula U (um subconjunto de compostos de fórmula D do Esquema A e que pode ser convertido no amino benze- no correspondente conforme descrito no Esquema A). Esquema E

[00299] Certos compostos da invenção podem ser feitos de acordo com o esquema E. Um composto de fórmula W (que pode, por exem- plo, ser produzido de acordo com o esquema A ou esquema C) pode reagir com um composto de fórmula Y na presença de ácido acético a 120 °C para formar compostos de fórmula Z (um subconjunto de com- postos de fórmula I e fórmula II).

Esquema F

O O

O R3 R3 O R3 H B1 H H2N N Y N N Y N N Y H 2N N R5 R5 H R5 2 (R )p X 4 2 (R )p X R4 (R2)p X 4

R R A1 C1

W

O Br F E1 F Br F O O R3

N N Y

N R3 R5

H N N Y (R2)p X 4

N R F 3C R5 O X R4 (R2)p D 1 F1

O

P G1

O Me F 3C O R3

N N Y

N R5 (R2)p X 4

R H1

[00300] Certos compostos da invenção podem ser feitos de acordo com o esquema F. Um composto de fórmula W (que pode, por exem- plo, ser produzido de acordo com o esquema A ou o esquema C) po- de ser convertido (por exemplo, com i) NaNO2, HCl a 0 °C e ii) SnCl2, HCl a 0 °C) em um composto de fórmula A1. O composto A1 pode re- agir com um composto de fórmula B1 na presença de uma base (por exemplo, trietilamina em diclorometano à temperatura ambiente) para formar um composto de fórmula C1. O composto C1 pode reagir com trifosgênio em tolueno a 110 °C para formar compostos de fórmula D1 (um subconjunto de compostos de fórmula I e de fórmula II). Alternati- vamente, o composto A1 pode reagir com um composto de fórmula E1 (por exemplo, na presença de acetato de sódio a 0°C) para formar um composto de fórmula F1. O composto F1 pode reagir com um compos-

to de trifenilfosfina de fórmula G1 (por exemplo, em tolueno em um mi- cro-ondas a 110°C) para formar compostos de fórmula H1 (um sub- conjunto de compostos de fórmula I e fórmula II). Esquema G

[00301] Certos compostos da invenção podem ser feitos de acordo com o esquema G. Um composto de fórmula A1 pode reagir com o composto J1 em água à temperatura ambiente para formar um com- posto de fórmula K1. O composto K1 pode ser rearranjado e ciclizado usando difenilfosforil azida, trietilamina em tolueno a 100°C para for- mar um composto de fórmula L1. O composto L1 pode reagir com CHClF2, carbonato de potássio em DMF a 100°C para formar um com- posto da fórmula M1 (um subconjunto de compostos de fórmula I e fórmula II). Esquema H

[00302] Certos compostos da invenção podem ser feitos de acordo com o esquema H. Um composto de fórmula W (que pode, por exem- plo, ser produzido de acordo com o esquema A ou C) pode ser tratado com trifosgênio e propilamina (por exemplo, na presença de NaHCO3, THF, a 0°C) e subsequentemente tratado com cloreto de oxalila (por exemplo, na presença de trimetilamina em THF à temperatura ambien- te) para formar um composto de fórmula N1 (um subconjunto de com- postos da fórmula (I)). Esquema I

[00303] Certos compostos da invenção podem ser feitos de acordo com o esquema I. Um composto de fórmula W (que pode, por exem- plo, ser feito de acordo com o esquema A ou C) pode ser tratado com trifosgênio ou CDI e aminoácido O1 (por exemplo, na presença de DI- PEA e um solvente, por exemplo, DCM ou THF) e subsequentemente tratado com um ácido (por exemplo, HCl 4M em dioxano a 70°C) para formar um composto de fórmula P1 (um subconjunto de compostos de fórmula (I)).

EXEMPLOS Métodos Gerais

[00304] Cromatografia rápida (flash) foi realizada usando um Biota- ge Isolera 4, com cartuchos Biotage® SNAP KP-Sil, recheados com partículas de sílica de 50 μm com uma área superficial de 500 m2/g ou cartuchos alternativos (por exemplo, Puriflash, produzido pela Inter- chim), onde indicado, ou usando sílica gel (partículas de 40-63 µm). A visualização foi realizada com luz UV (254 nm) e por coloração com permanganato de potássio, ácido fosfomolíbdico (PMA) ou soluções de ninidrina.

[00305] Todos os espectros de 1HRMN foram obtidos em um Bruker

AVIII 400 com sonda QNP de 5 mm ou Bruker AVI 500 com QNP de 5 mm. Os deslocamentos químicos são expressos em partes por milhão (δ) e são referenciados ao solvente. As constantes de acoplamento J são expressas em Hertz (Hz).

[00306] Espectrometria de massa ( Mass Spectrometry -MS) foi rea- lizada em um ZQ MS da Waters Alliance, utilizando uma coluna de cromatografia líquida (liquid cromatography – LC) de 50 x 2 mm, 5 mí- crons YMC-Triart C18 (solvente: gradiente de 5-90% de acetonitrila em água (com 1% em volume de solução aquosa de amônia a 28% (em volume)) pelo método A ou B, ou (solvente: gradiente de 5-90% de acetonitrila em água (com ácido fórmico a 1%) pelo método C ou D. Vazão de 0,8 mL/min. Os comprimentos de onda eram 254 e 210 nm. Método A (5 minutos- pH básico)

[00307] Coluna: YMC-Triart C18 50 x 2 mm, 5 μm. Vazão: 0,8 mL/min. Volume de injeção: 5 μL. Fase móvel A H2O B CH3CN C 50%H2O/50% CH3N+1% amônia (aq.) Tempo (min) A (%) B (%) C (%) 0 95 0 5 4 0 95 5 4,4 0 95 5 4,5 95 5 0 4,5 Parada Método B (15 minutos - pH básico)

[00308] Coluna: YMC-Triart C18 50 x 2 mm, 5 μm. Vazão: 0,8 mL/min. Volume de injeção: 5 μL. Fase móvel A H2O B CH3CN C 50%H2O/50% CH3N+1% NH3 Tempo (min) A (%) B (%) C (%) 0 95 0 5

2,0 95 0 5 12,0 0 95 5 14,0 0 95 5 14,2 95 0 5 Método C (5 minutos – pH ácido)

[00309] Coluna: YMC-Triart C18 50 x 2 mm, 5 μm. Vazão: 0,8 mL/min. Volume de injeção: 5 μL. Fase móvel A H2O B CH3CN C 50%H2O/50% CH3N+1% ácido fórmico Tempo (min) A (%) B (%) C (%) 0 95 0 5 4 0 95 5 4,4 0 95 5 4,5 95 5 0 4,5 PARADA Método D (15 minutos – pH ácido)

[00310] Coluna: YMC-Triart C18 50 x 2 mm, 5 μm. Vazão: 0,8 mL/min. Volume de injeção: 5 μL. Fase móvel A H2O B CH3CN C 50%H2O/50% CH3N+1% ácido fórmico Tempo (min) A (%) B (%) C (%) 0 95 0 5 2,0 95 0 5 12,0 0 95 5 14,0 0 95 5 14,2 95 0 5

[00311] Alternativamente, a MS foi realizada em um sistema Waters Acquity UPLC-QDA UV-MS usando o Método E (pH alto) ou o Método F (pH baixo): Método E (3,5 minutos - pH básico)

[00312] Fases móveis: Água (A)/Acetonitrila (B), ambas com 0,1%

(v / v) de amônia Tempo %A %B Vazão (mL/min) Inicial 98 2 1,0 0,2 98 2 1,0 2,5 2 98 1,0 3,0 2 98 1,0 3,1 98 2 1,0 3,5 98 2 1,0 Coluna: BEH C18 2,1 x 50mm, 1,7µm @ 50oC Método F (3,5 minutos – pH ácido)

[00313] Fases móveis: Água (A)/Acetonitrila (B), ambas com 0,1% (v / v) de ácido fórmico Tempo %A %B Vazão (mL/min) Inicial 98 2 1,0 0,2 98 2 1,0 2,5 2 98 1,0 3,0 2 98 1,0 3,1 98 2 1,0 3,5 98 2 1,0 Coluna: CSH C18 2,1 x 50mm, 1,7µm @ 50oC

[00314] Todos os reagentes foram obtidos de fornecedores comer- ciais e utilizados como fornecidos, salvo indicação em contrário.

[00315] Todos os exemplos são nomeados usando o ChemBioDraw Ultra 14.0. Intermediário 1: 1-(5-Fluoro-2-nitrofenóxi)ciclopropano-1-carbo- xilato de etila

[00316] 1-hidroxiciclopropanocarboxilato de etila (0,491 g, 3,77 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e resfriado a 0°C. Foi adicionado hidreto de sódio (0,181 g, 4,53 mmol) e a reação foi agitada por 20 mi- nutos. 2,4-Difluoronitrobenzeno (0,414 mL, 3,77 mmol) foi, então, adi- cionado, seguido por 15-coroa-5 (0,015 mL, 0,075 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi tratada com NH4Cl aquoso e extraída com DCM. Os orgânicos foram secos com MgSO4 e concentrados em vácuo. O produto bruto foi puri- ficado por cromatografia (SiO2, 0-50% EtOAc em PE) e o composto do título foi isolado como um sólido amarelo (622 mg, 61%).1HRMN δH (500 MHz, CDCl3) δ 7,94 (dd, J = 9,1, 5,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 10,1, 2,5 Hz, 1H), 6,78 (ddd, J = 9,1, 7,3, 2,5 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,74 – 1,64 (m, 2H), 1,49 – 1,38 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Intermediário 2: 7-Fluorospiro [benzo [b] [1,4] oxazina-2,1'-ciclo- propan] -3 (4H) -ona

[00317] O intermediário 1 (394 mg, 1,46 mmol) foi dissolvido em ácido acético (5 mL) e pó de ferro (817 mg, 14,6 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 3 horas. A mistura de re- ação foi resfriada, filtrada através de Celite® e lavada com DCM. Os orgânicos foram lavados com NaHCO3 e salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados in vacuo para dar o composto em epígrafe co- mo um sólido creme (283 mg, rendimento quantitativo). 1HRMN δH (500 MHz, CDCl3) 8,87 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 1H), 6,68 (td, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,28-1,21 (m, 2H).

[00318] Intermediário 3: 7-Fluoro-6-nitro-4-(prop-2-in-1-il)espiro [benzo[b][1,4] oxazina-2,1'-ciclopropan]-3 (4H) -ona

[00319] Etapa 1: O Intermediário 2 (250 mg, 1,29 mmol) foi dissolvi- do em ácido sulfúrico conc. (2,5 mL, 47 mmol) e resfriado a 0°C. Ácido nítrico conc. (85 µL, 1,3 mmol) foi adicionado, seguido de ácido sulfúri-

co conc. (2,5 mL, 47 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min. A mistura reacional foi vertida sobre água gelada e formou-se um precipitado amarelo. Após agitação durante 10 min, a suspensão foi filtrada e o sólido lavado com água. O sólido foi seco à temperatura ambiente sob vácuo por 1 h (com uma corrente de nitrogênio) para produzir 7-fluoro-6-nitrospiro [benzo [b] [1,4] oxazina-2,1'-ciclopropan] - 3 (4H ) -ona como um sólido amarelo (252 mg, 82%).

[00320] Etapa 2: O produto da Etapa 1 (252 mg, 1,06 mmol) foi dis- solvido em DMF (2,5 mL). Foi adicionado carbonato de potássio (175 mg, 1,27 mmol), seguido de brometo de propargila, 80% em tolueno (137 µL, 1,27 mmol). Após agitação à RT por 18 h, a mistura de rea- ção foi particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 3). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas (salmoura), secas (MgSO4) e concentradas in vácuo. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia (SiO2, 0-25% EtOAc em PE) e o composto do título foi isolado como um óleo laranja (189 mg, 65%) 1HRMN δH (500 MHz, CDCl3) 7,96 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 1,58 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 1,34 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 2H), Intermediário 4: 6-Amino-7-fluoro-4- (prop-2-in-1-il) espiro [benzo [b] [1,4] oxazina-2,1'-ciclopropan] -3 (4H) - ona

[00321] O Intermediário 3 (189 mg, 0,684 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (4 mL) e MeOH (2 mL). Cloreto de amônio (110 mg, 2,05 mmol) foi dissolvido em água (0,75 mL) e adicionado à rea- ção junto com pó de ferro (115 mg, 2,05 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 5 h, e depois resfriada à temperatura ambien- te. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água e filtrada através de dicalite®. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 3). As ca- madas de EtOAc combinadas foram lavadas (salmoura), secas (MgSO4) e concentradas in vacuo para produzir o composto do título como um sólido marrom (135 mg, 80%). 1HRMN δH (500 MHz, CDCl3) 6,67 (s, 1H), 6,65 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,55 (v br s, 2H), 2,29 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 1,41 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 2H), 1,21 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 2H). Intermediário 5: 7-Fluoro-6-hidrazineil-4- (prop-2-in-1-il) espiro [benzo [b] [1,4] oxazina-2,1'-ciclopropan] -3 (4H) – ona

[00322] O Intermediário 4 (100 mg, 0,406 mmol) e ácido clorídrico (solução aquosa a 37%, 580 µL) foram adicionados a um balão de fundo redondo. O balão foi resfriado a 0°C por submersão em banho de gelo e nitrito de sódio (33,6 mg, 0,487 mmol) foi adicionado gota a gota como uma solução em água (1,25 mL) e a reação foi deixada prosseguir por 1 h a 0°C. O balão foi resfriado a -35 °C submergindo-o em um banho de gelo seco/IPA e uma solução de cloreto de estanho (II) di-hidratado (458 mg, 2,03 mmol) em ácido clorídrico (solução aquosa a 37%, 499 µL, 16,2 mmol) foi adicionado e a reação foi então deixada aquecer até temperatura ambiente para prosseguir por 2 ho- ras com agitação vigorosa. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com dietil éter (15 mL) para fornecer o composto em epígrafe como um pó branco (64 mg, 61% de rendimento). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,28 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 2H), 1,24 (dd, J = 8,2, 5,3 Hz, 2H). Intermediário 6: N '- (7-Fluoro-3-oxo-4- (prop-2-in-1-il) -3,4-di- hidroespiro [benzo [b] [1,4] oxazina-2,1' -ciclopropan] -6-il) pivalo-

hidrazida

[00323] O Intermediário 5 (106 mg, 0,406 mmol) e DCM (4 mL) fo- ram adicionados a um balão de fundo redondo. Foi adicionada trietila- mina (62 µL, 0,45 mmol) antes da adição gota a gota de anidrido trime- tilacético (86 µL, 0,43 mmol). A mistura de reação foi deixada prosse- guir à temperatura ambiente durante aprox. 16 horas. Água (10 mL) e EtOAc (10 mL) foram adicionados à mistura de reação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e os orgânicos combinados foram secos usando Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (140 mg,> 99%). LCMS (Método F): 1,61 min (346,1, MH+). Intermediário 7: (E)-7-Fluoro-4- (prop-2-in-1-il) -6- (2- (3,3,3- trifluoro-2-oxopropilideno) hidrazineil) espiro [benzo [b] [1,4] oxa- zina-2,1'-ciclopropan]-3 (4H)-ona

[00324] Acetato de sódio anidro (57 mg, 0,69 mmol) e água (1,3 mL) foram adicionados a um frasco de reação de micro-ondas. O fras- co foi tapado e resfriado a 0°C submergindo-o em um banho de gelo. 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacetona (0,04 mL, 0,3 mmol) foi, então, adi- cionado e a reação foi aquecida a 80°C por 1 hora. A mistura de rea- ção foi, então, resfriada a 0°C novamente antes da adição do Interme- diário 5 (64,8 mg, 0,248 mmol) em uma porção e a mistura de reação foi então deixada aquecer até a temperatura ambiente para prosseguir por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de papel de filtro e o precipitado foi lavado com água (15 mL) e heptano (15 mL) e deixa- do secar. Isto produziu o composto do título como um sólido amarelo (44 mg, 48%). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 1,31 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 2H), 1,26 (dd, J = 8,2, 5,3 Hz, 2H). Intermediário 8: 1- (7-Fluoro-3-oxo-4- (prop-2-in-1-il) -3,4-di-hidro- espiro [benzo [b] [1,4] oxazina-2,1'- ciclopropan] -6-il) -3-propil- tioureia

[00325] O Intermediário 4 (100 mg, 0,406 mmol), hidrogenocarbo- nato de sódio (119 mg, 1,42 mmol) e THF (2,0 mL) foram adicionados a um balão de fundo redondo. O balão foi resfriado a 0°C por submer- são em um banho de gelo e foi equipado com um septo e purgado com nitrogênio. Foi adicionado tiofosgênio (0,034 mL, 0,45 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura de reação interna abaixo de 10°C. A reação foi, então, deixada aquecer até temperatura ambiente antes de ser deixada prosseguir por 2 horas. Propilamina (100 µL, 1,22 mmol) foi então adicionada gota a gota e a reação foi deixada prosseguir por 2 horas. 1 M aq. HCl aq 1 M (3 mL) foi adicionado à reação e as ca- madas foram separadas. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e os orgânicos combinados foram secos usando Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (131 mg, 93%). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,43 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,60 – 1,45 (m, 2H), 1,43 – 1,18 (m, 5H), 0,89-0,80 (m, 4H),

LCMS (Método F): 1,70 min (348,2, MH+). Intermediário 9: 1-Hidroxiciclobutano-1-carbonitrila

[00326] Uma solução de bissulfito de sódio (9,65 g, 93,0 mmol) em água (10 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de ciclobuta- nona (5,33 mL, 71,3 mmol) e cianeto de sódio (4,54 g, 93,0 mmol) em água (25 mL) a 0°C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 90 minutos. A solução aquosa foi, então, extraída em éter e as frações orgânicas combinadas foram então secas (MgSO4) e concentradas in vacuo para fornecer o composto do título como um óleo amarelo pálido (5,45 g, 78%) 1HRMN δH (500 MHz, CDCl3) 2,72 – 2,62 (m, 2H), 2,41 – 2,31 (m, 2H), 2,06 – 1,91 (m, 2H). Intermediário 10: 3-ciano-3-hidróxiazetidina-1-carboxilato de ben- zila

[00327] Preparado de acordo com o procedimento experimental descrito para o Intermediário 9, utilizando bissulfito de sódio (3,30 g, 31,7 mmol) em água (10 mL), 3-oxoazetidina-1-carboxilato de benzila (5,000 g, 24,36 mmol) e cianeto de sódio (1,55 g, 31,7 mmol) em água (20 mL) para fornecer o composto do título como um óleo laranja vis- coso (4,41 g, 78%). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 7,60 (s, 1H), 7,44 – 7,27 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 4,41 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 6,9 Hz, 2H). Intermediário 11: 1- (5-Fluoro-2,4-dinitrofenóxi) ciclobutano-1- carbonitrila

[00328] Trietilamina (3,44 mL, 24,7 mmol) foi adicionada a uma so- lução de 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzeno (5,04 g, 24,7 mmol) e Inter- mediário 9 (2,00 g, 20,6 mmol) em DCM (25 mL) à temperatura ambi- ente e a mistura de reação agitada por 18 h. A mistura de reação foi então concentrada in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia rápida (SiO2, 0-66% EtOAc em PE) para fornecer o composto do título como um sólido laranja (4,53 g, 78%). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,17 – 3,02 (m, 2H), 2,72 – 2,61 (m, 2H), 2,12 – 2,00 (m, 2H). Intermediários 12-13:

[00329] Os seguintes intermediários foram preparados usando o método geral descrito para o Intermediário 11, a partir do intermediário apropriado: 1HRMN/LCMS Intermediário No. Composto 12 3-ciano-3-(5-fluoro-2,4-di- (500 MHz, CDCl3): A partir do inter- nitrofenóxi)azetidina-1- δ 8,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 – 7,34 (m, mediário 10 carboxilato de benzila 5H), 6,88 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,75 (dd, J = 10,3, 1,0 Hz, 2H), 4,50 (dd, J = 10,4, 0,7 Hz, 2H), 13 1-(5-fluoro-2,4-dinitrofe- (500 MHz, DMSO-d6): nóxi)ciclopropano-1-car- δ 8,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 11,7 boxilato de metila Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,88 – 1,78 (m, 2H), 1,56 – 1,46 (m, 2H).

Intermediário 14: 6-Amino-7-fluorospiro [benzo [b] [1,4] oxazina- 2,1'-ciclopropan] -3 (4H) -ona

[00330] A um balão de fundo redondo de 50 mL foi adicionado pa- ládio sobre carvão ativado (89 mg, 0,083 mmol) e Intermediário 13 (500 mg, 1,67 mmol). O balão foi selado com um septo de borracha e purgado com nitrogênio antes da adição de etanol (11 mL) e dioxano (11 mL). O balão foi evacuado, equipado com um balão de hidrogênio, enchendo o vaso de reação com hidrogênio, e a reação foi então dei- xada prosseguir à temperatura ambiente por aprox. 22 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, lavando com EtOAc (100 mL) para fornecer um filtrado que foi seco usando Na2SO4 anidro e concen- trado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido marrom (635 mg, 91%). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,56 (s, 1H), 6,64 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 1,22 – 1,07 (m, 4H). Intermediário 15: 6-Amino-7-fluorospiro [benzo [b] [1,4] oxazina- 2,1'-ciclobutan] -3 (4H) -ona

[00331] Ácido clorídrico (37% aq., 19,92 mL, 645,0 mmol) foi adici- onado lentamente a uma solução de Intermediário 11 (4,53 g, 16,1 mmol) e pó de ferro (5,40 g, 97,0 mmol) em THF (40 mL), metanol (20 mL) e água (10 mL) e agitada a 70°C por 18 h. A mistura de reação foi, então, neutralizada com NaOH (1 M) e filtrada através de uma camada de Celite®. A torta do filtro foi então lavada com 10% MeOH: EtOAc antes de ser concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia (SiO2, 0 - 66% EtOAc em PE) para fornecer o composto do título como um sólido cinza (0,621 g, 17%).1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,40 (s, 1H), 6,76 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,9 Hz,

1H), 4,88 (s, 2H), 2,46 – 2,38 (m, 2H), 2,15 (ddd, J = 13,2, 10,3, 5,2 Hz, 2H), 1,88 (dd, J = 10,3, 4,8 Hz, 1H), 1,80 – 1,72 (m, 1H). Intermediário 16: 6'-amino-7'-fluoro-3'-oxo-3',4'-di-hidroespiro [azetidina-3,2'-benzo[b][1,4] oxazina]-1-carboxilato de benzila

[00332] Preparado de acordo com o procedimento experimental descrito para o Intermediário 15, utilizando ácido clorídrico (37% aq., 6,88 mL, 223 mmol), Intermediário 12 (2,32 g, 5,57 mmol), pó de ferro (1,87 g, 33,4 mmol), THF (40 mL), MeOH (20 mL) e água (10 mL). O resíduo bruto foi purificado por cromatografia (SiO2, 0 - 66% de PE:EtOAc) para fornecer o composto do título como um sólido cinza (0,711 g, 36%). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,80 (s, 1H), 7,45 – 7,24 (m, 5H), 6,87 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,35 (d, J = 18,3 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 14,2, 7,1 Hz, 2H). Intermediário 17: 6-Amino-7-fluoro-4- (prop-2-in-1-il)espiro [ben- zo[b] [1,4]oxazina-2,1'-ciclobutan]-3(4H)-ona.

[00333] Uma solução de Intermediário 11 (295 mg, 1,33 mmol) em DMF (4,5 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 53 mg, 1,3 mmol) em DMF (2 mL) em temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. Bro- meto de propargila (0,126 mL, 1,33 mmol, solução a 80% em PhMe) foi, então, adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada por 18 h. A reação foi então extinta com água e extraída em EtOAc antes de ser seca (MgSO4) e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título (0,338 g, 99%). 1HRMN δH (500 MHz, CDCl3) 6,61 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 2,49 – 2,35 (m, 2H), 2,16 – 2,04 (m, 3H), 1,79 (tdd, J = 11,2, 9,8, 4,4 Hz, 2H), LCMS (método B): 2,62 mins (261,3, MH+). Intermediários 18-22:

[00334] Os seguintes intermediários foram preparados usando o método geral descrito para o Intermediário 17, a partir do intermediário apropriado e do halogeneto de alquila 1 Interme- Composto HRMN/LCMS diário No. 18 6'-amino-7'-fluoro-3'-oxo-4'-(prop-2-in-1- (500 MHz, DMSO-d6): il)-3',4'-di-hidroespiro[azetidina-3,2'- δ 7,41 – 7,27 (m, 5H), 6,97 (d, J = 11,1 Hz, 1H), benzo[b][1,4]oxazina]-1-carboxilato de 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,63 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,39 – 3,31 (m, 1H).

benzila 19 6-Amino-4-(ciclobutilmetil)-7-fluoro- (500 MHz, DMSO-d6): espiro[benzo[b][1,4]oxazina-2,1'- δ 6,69 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), ciclopropan]-3(4H)-ona 4,92 (s, 2H), 3,89 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,84 – 1,78 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,11 (m, 2H).

20 6-Amino-7-fluoro-4-propilespiro [benzo (500 MHz, DMSO-d6): [b][1,4] oxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)- δ 6,72 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), ona 5,09 (s, 2H), 3,78 – 3,72 (m, 2H), 1,63 – 1,54 (m, 2H), 1,20 – 1,15 (m, 2H), 1,14 – 1,09 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

21 2-(6-amino-7-fluoro-3-oxoespiro[benzo (500 MHz, DMSO-d6): [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-4(3H)- δ 6,76 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), il)propanoato de metila 5,02 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 – 1,22 (m, 1H), 1,20 – 1,16 (m, 1H), 1,14 – 1,10 (m, 1H), 1,07 (m, 1H).

22 2-(6-amino-7-fluoro-3-oxoespiro[benzo (500 MHz, DMSO-d6): [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-4(3H)- δ 6,76 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), il)propanoato de etila 4,99 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,16 – 4,02 (m, 2H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 – 1,06 (m, 7H).

Intermediário 23: 2-(Dimetilamino)-4-(trifluorometil)-6H-1,3-oxazin- 6-ona

[00335] Cloreto de fosgênio dimetilimínio (4,97 g, 30,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-amino-4,4,4-trifluorocrotonato (4,00 g, 21,8 mmol) em CHCl3 (14,5 mL) e a mistura de reação foi agitada a 60°C por 18 h. A mistura de reação foi então diluída com DCM (20 mL) e lavada com HCl (1 M). A fase orgânica foi então seca (MgSO4) e concentrada in vacuo para dar o composto do título como um pó ama- relo (3,608 g, 64%) 1HRMN δH (500 MHz, CDCl3) 5,88 (s, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,20 (s, 3H). Intermediário 24: Ácido 4-((7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in-1-il)-3,4-di- hidroespiro[benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6-il)amino)-4- oxobutanoico.

[00336] Intermediário 4 (30 mg, 0,12 mmol), di-hidrofuran-2,5-diona (14,6 mg, 0,146 mmol) e ácido acético (1,6 mL) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 10 mL. A reação foi aquecida a 80°C por 6 h. A reação foi deixada esfriar até temperatura ambiente e água (20 mL) e EtOAc (20 mL) foram adicionados à mistura de reação e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL) e os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e concen- trados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido alaranjado/marrom contendo EtOAc (47,6 mg, 113% (em massa; produto não puro)), 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,11 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 2,5 Hz, 1H), δ 2,66 – 2,61 (m, 2H), 1,35 – 1,22 (m, 6H), Intermediário 25: Ácido 5-((7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in-1-il)-3,4-di- hidroespiro[benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6-il)amino)-3- metil-5-oxopentanoico

[00337] Preparado de acordo com o procedimento experimental uti- lizado para o Intermediário 24, usando o Intermediário 4 (30 mg, 0,12 mmol), anidrido metilglutárico (18,7 mg, 0,146 mmol) e ácido acético (1,6 mL) para fornecer o composto do título como alcatrão laran- ja/marrom contendo EtOAc (62 mg) 1

[00338] HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,08 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 2,5 Hz, 1H), δ 2,40 – 2,25 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,28

(dd, J = 3,9, 2,2 Hz, 2H), 1,25 (dd, J = 3,8, 2,1 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 5,9 Hz, 3H), Intermediário 26: 5-Fluoro-2-(7-fluoro-3-oxo-3,4-di-hidroespiro [benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6-il)isoindolina-1,3-diona

[00339] Preparado de acordo com o procedimento experimental usado para o exemplo 1, usando anidrido 4-fluoroftálico (144 mg, 0,865 mmol), Intermediário 14 (150 mg, 0,721 mmol) e ácido acético (7,2 mL) para obter o composto do título como um sólido marrom ( 237,8 mg, 93%) 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,06 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,3, 4,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,78 – 7,73 (m, 1H), 7,12 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,30 (dd, J = 6,5, 2,7 Hz, 2H), 1,26 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 2H), Intermediários 27-30:

[00340] Os seguintes intermediários foram preparados usando o método geral descrito para o Intermediário 17, a partir do intermediário apropriado e do halogeneto de alquila: Interme- Composto 1HRMN/LCMS diário No. 27 6-Amino-4-(ciclopropilmetil)-7- (500 MHz, DMSO-d6): fluoroespiro[benzo[b][1,4]oxazina- δ 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 11,1 2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,72 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,24 – 1,05 (m, 5H), 0,54 – 0,42 (m, 2H), 0,41 – 0,29 (m, 2H), LCMS (Método F): 1,63 min (263,1, [MH]+).

28 2-(6-Amino-7-fluoro-3-oxoespiro (500 MHz, DMSO-d6): [bemzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclo- δ 6,81 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 propan]-4(3H)- Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 1,27-1,23 il)acetonitrila (m, 4H), LCMS (Método F): 1,44 min (246,1, [MH]-).

29 6-Amino-7-fluoro-4-(3-metilbut-2- LCMS (Método F): 1,83 min (277,1, [MH]+). en-1-il)espiro[benzo[b][1,4]oxazina- 2,1'-ciclopropan]-3(4H)- ona 30 6-Amino-7-fluoro-4-(óxiran-2-ilme- (500 MHz, DMSO-d6): til)espiro[benzo[b][1,4]oxazina-2,1'- δ 6,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 4,4 Hz, ciclopropan]-3(4H)-ona 1H), 4,94 (s, 2H), 4,16 (dd, J = 15,2, 3,6 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 15,2, 5,3 Hz, 1H), 3,18 – 3,15 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 4,9, 4,1 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 5,0, 2,6 Hz, 1H), 1,20 – 1,12 (m, 4H). LCMS (Método F): 1,36 min (265,0, [MH]+).

Intermediário 31: Ácido 2-(6-Amino-7-fluoro-3-oxoespiro [ben- zo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-4(3H)-il)propanoico

[00341] Metanol (1,6 mL) foi adicionado ao Intermediário 21 (147 mg, 0,500 mmol) e hidróxido de sódio (100 mg, 2,50 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 20 h. Água (30 mL), salmoura saturada (2 mL), HCl aq 1 M. (2 mL) e EtOAc (20 mL) foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi ex- traída com EtOAc (3 x 10 mL) e os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e concentrados in vácuo para fornecer o composto do título como um sólido laranja claro (102 mg, 73%). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,82 (s, 1H), 6,74 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,00 – 4,90 (m, 3H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 – 1,05 (m, 4H), LCMS (Método F): 1,34 min (281,0, MH+). Intermediário 32: 4-(Ciclopropilmetil)-7-fluoro-6-iodoespiro [ben- zo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona

[00342] Intermediário 27 (500 mg, 1,91 mmol), HCl aq. (solução a 37%, 1,5 mL) e MeCN (8 mL) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 25 mL. O balão foi resfriado a 0°C e nitrito de t-butila (230 µL, 1,91 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi deixada pros- seguir por 1h a 0°C. Iodeto de potássio (633 mg, 3,81 mmol) foi adici- onado gota a gota como uma solução em água (5 mL) antes da adição de MeCN (5 mL) e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambi- ente por 2 h. A mistura de reação foi adicionada à Na2S2O3 aq. a 20% (100 mL) e EtOAc (50 mL); a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) e os orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e con- centrados in vacuo. O resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc (10 mL) e um precipitado branco se formou. O precipitado foi removido por filtra- ção e descartado e o filtrado foi novamente concentrado in vacuo para fornecer um sólido esbranquiçado (644 mg, 91%).1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,68 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,32 – 1,15 (m, 4H), 1,14 – 1,00 (m, 1H), 0,52 – 0,38 (m, 2H), 0,37 – 0,24 (m, 2H), LCMS (Método F): 2,27 min (374,0, MH+). Intermediários 33-34

[00343] Os seguintes intermediários foram preparados usando o método geral descrito no Exemplo 32 a partir do Intermediário apropri- ado e do Intermediário 23:

Interme- Composto 1HRMN/LCMS diário No. 33 3-(4-(Ciclopropilmetil)-7-fluoro-3- (500 MHz, CDCl3) 6,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H), oxo-3,4-di-hidroespiro[benzo[b] 6,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 10,8 Hz, [1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6-il)- 1H), 6,23 (s, 1H), 3,86 – 3,76 (m, 2H), 1,39 6-(trifluorometil)pirimidina-2,4 (ddd, J = 20,7, 8,0, 4,7 Hz, 5H), 1,32 – 1,20 (1H,3H)-diona (m, 2H), 1,17 (d, J = 5,1 Hz, 2H), LCMS (Mé- todo C): 3,10 min, (426,1 MH+).

34 2-(6-(2,6-dioxo-4-(trifluorometil)- (500 MHz, CDCl3) δ 6,84 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,6-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-7- 6,66 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 4,4 Hz, fluoro-3-oxoespiro[benzo[b][1,4] 1H), 5,30 – 5,26 (m, 1H), 3,72 (d, J = 3,6 Hz, oxazina-2,1'-ciclopropan]-4(3H)- 3H), 1,61 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 3H), 1,32 – il)propanoato de metila 1,20 (m, 4H), LCMS (Método C): 2,89 min, (458,1 MH+).

Exemplo 1: 2-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in-1-il)-3,4-di-hidroespiro [benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- isoindol-1,3(2H)-diona

[00344] Anidrido 3,4,5,6-Tetra-hidroftálico (37 mg, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 4 (50 mg, 0,20 mmol) em ácido acético (2,0 mL, 35 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 120°C durante 2 h, e depois resfriada até temperatura ambiente e dilu- ída com água. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (x 3). As ca- madas de EtOAc combinadas foram lavadas (NaHCO3 aq.), secas (MgSO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia (SiO2, 0-25% EtOAc em PE) e o composto do título foi isolado como um sólido amarelo (63 mg, 82%).1HRMN δH (500 MHz, CDCl3) 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,5 Hz,

2H), 2,51 – 2,44 (m, 4H), 2,31 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 1,90 – 1,82 (m, 4H), 1,49 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 2H), 1,28 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), LCMS (Método A): 3,29 min (381,1, MH+). Exemplo 2: 1-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in-1-il)-3,4-di-hidroespiro [benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6-il)-3-propil-2-tioxoimida- zolidina-4,5-diona

[00345] Intermediário 8 (50 mg, 0,14 mmol) foi adicionado a um ba- lão contendo trietilamina (44 µL, 0,32 mmol) e THF (2,5 mL). O balão foi equipado com um septo de borracha e purgado com nitrogênio an- tes da adição gota a gota de cloreto de oxalila (13,4 µL, 0,158 mmol). A reação foi deixada prosseguir à temperatura ambiente durante aprox. 20 horas. Água (10 mL) e EtOAc (10 mL) foram adicionados à mistura de reação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e os orgânicos combinados fo- ram secos usando Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzi- da para fornecer um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia (SiO2, 0-20% EtOAc em PE) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (42 mg, 73%). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 7,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,65 – 4,55 (m, 2H), 3,85 (td, J = 7,0, 1,9 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,74 – 1,65 (m, 2H), 1,39 – 1,30 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), LCMS (Método F): 2,06 min (402,2, MH+).

[00346] Exemplo 3: 6-(5-(t-Butil)-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-il)- 7-fluoro-4-(prop-2-in-1-il)espiro[benzo[b][1,4]oxazina-2,1'- ciclopropan]-3(4H)-ona

[00347] O intermediário 6 (140 mg, 0,405 mmol) e tolueno anidro (4 mL) foram adicionados a um frasco de reação de micro-ondas. O fras- co foi tapado, purgado com nitrogênio, e trifosgênio (120 mg, 0,405 mmol) foi adicionado gota a gota como uma solução em tolueno anidro (0,5 mL). A reação foi então aquecida a 110°C por 4 horas. A reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente; água (10 mL) e salmou- ra sat. (3 mL) foram adicionadas à mistura de reação e as camadas separadas. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e os orgânicos combinados foram secos usando MgSO4 anidro e con- centrados em pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo páli- do. O resíduo bruto foi passado através de uma pequena camada de sílica, eluindo com EtOAc a 50% em PE (10 mL) para fornecer o com- posto do título como um sólido amarelo (59 mg, 39%). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 7,54 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 1H), 1,39 - 1,21 (m, 13H), LCMS (Mé- todo F): 2,01 min (372,1, MH+).

[00348] Exemplo 4: 7-Fluoro-6-(5-metil-6-oxo-4-(trifluorometil) piridazin-1(6H)-il)-4-(prop-2-in-1-il)espiro[benzo[b][1,4]oxazina- 2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona

[00349] O intermediário 7 (44 mg, 0,12 mmol), (carbetoxietilide- no)trifenilfosforano (64,8 mg, 0,179 mmol), tolueno anidro (1,2 mL) e peneiras moleculares em pó (50 mg) foram adicionados a um frasco de reação de micro-ondas. O frasco foi tapado, purgado com nitrogê-

nio e a reação foi, então, aquecida a 110°C por aprox. 16 horas. A mis- tura de reação foi filtrada, lavada com EtOAc (10 mL) para fornecer um filtrado que foi concentrado em pressão reduzida para fornecer um só- lido amarelo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia (SiO2, 0- 25% EtOAc em PE) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (28 mg, 58%). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,33 (s, 1H), 7,47 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,32- 3,30 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,36-1,33 (m, 4H), LCMS (Método F): 1,95 min (408,1, MH+). Exemplo 5:

[00350] Os seguintes exemplos foram preparados usando o método geral descrito no Exemplo 1 a partir do Intermediário 4 e o derivado anidrido apropriado. 1 Exemplo Composto HRMN/LCMS No. 5 5-Fluoro-2-(7-fluoro-3-oxo-4- (500 MHz, CDCl3): (prop-2-in-1-il)-3,4-di-hidroes- δ 7,99 (dd, J = 8,2, 4,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, piro[benzo[b][1,4]oxazina-2,1'- J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,49 (td, J = 8,5, 2,1 ciclopropan]-6-il)isoindolina- Hz, 1H), 7,11 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,85 (d, 1,3-diona J = 9,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 2,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,50 – 1,47 (m, 2H), 1,27 (dd, J = 9,9, 4,3 Hz, 2H). LCMS (Método F): 1,92 min (395,1, [MH]+).

Exemplos 6-26:

[00351] Os seguintes exemplos foram preparados usando o método geral descrito para o exemplo 1, a partir do intermediário e derivado anidrido apropriados:

Exemplo Composto HRMN/LCMS No. 6 4-Fluoro-2-(7-fluoro-3-oxo-4- (500 MHz, CDCl3): (prop-2-in-1-il)-3,4-di-hidroes- δ 7,83 (m, 2H), 7,51 – 7,46 (m, 1H), 7,11 piro[benzo[b][1,4]oxazina-2,1'- (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,6 Hz, ciclopropan]-6-il)isoindolina- 1H), 4,67 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 1,3-diona 2,4 Hz, 1H), 1,49 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), 1,28 (dd, J = 8,3, 5,4 Hz, 2H). LCMS (Método F): 1,88 min (395,1, MH+).

7 2-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in- (500 MHz, DMSO-d6): 1-il)-3,4-di-hidroespiro [benzo δ 8,03 (dd, J = 5,5, 3,0 Hz, 2H), 7,96 (dd, [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopro- J = 5,5, 3,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,0 Hz, pan] -6-il)isoindolina-1,3-diona 1H), 7,23 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,42 – 1,29 (m, 4H). LCMS (Método F): 1,90 min (377,1, MH+).

8 2-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in- (500 MHz, CDCl3): 1-il)-3,4-di-hidroespiro[benzo δ 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopro- 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,7 pan]-6-il)-5-metil-isoindolina- Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,67 (d, 1,3-diona J = 2,5 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,28 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 1,48 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 2H), 1,27 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H). LCMS (Método F): 2,04 min (391,1, MH+).

9 2-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in- (500 MHz, DMSO-d6): 1-il)-3,4-di-hidroespiro[benzo δ 11,31 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopro- 1H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = pan]-6-il)-5-hidróxi-isoindolina- 6,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 1,3-diona (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,34 (m, 4H). LCMS (Método F): 1,81 min (393,1, MH+).

10 2-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in- (500 MHz, DMSO-d6): 1-il)-3,4-di-hidroespiro[benzo δ 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,3 [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopro- Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,43 pan]-6-il)-5-metóxi-isoindolina- (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,9 1,3-diona Hz, 1H), 4,66 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,30 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,39 – 1,29 (m, 4H). LCMS (Método F): 1,96 min (407,2, MH+).

11 2-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in- (500 MHz, DMSO-d6): 1-il)-3,4-di-hidroespiro[benzo δ 7,30 – 7,16 (m, 2H), 6,37 (s, 2H), 4,71 [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopro- (s, 2H), 3,33 – 3,28 (m, 1H), 3,23 (s, 2H), pan]-6-il)-3a,4,7,7a-tetra-hidro- 2,95 (s, 2H), 1,61 – 1,41 (m, 2H), 1,36 – 1H-4,7-metanoisoindol-1,3(2H)- 1,28 (m, 4H), diona LCMS (Método F): 1,83 min (393,1, MH+).

12 1-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in- (500 MHz, CDCl3): 1-il)-3,4-di-hidroespiro[benzo δ 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopro- 6,81 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 2,5 pan]-6-il)-1H-pirrol-2,5-diona Hz, 2H), 2,29 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 1,47 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 2H), 1,26 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H). LCMS (Método F): 1,70 min (327,0, MH+).

13 3-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in- (500 MHz, DMSO-d6): 1-il)-3,4-di-hidroespiro[benzo δ 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopro- 10,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 2,4 Hz, 2H), pan]-6-il)-3-azabiciclo [3.1.0] 3,31 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 8,1, 3,6 Hz, hexano-2,4-diona 2H), 2,53 – 2,51 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,32 (t, J = 2,5 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 2,4 Hz, 2H). LCMS (Método F): 1,62 min (341,2, MH+).

14 1-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in- (500 MHz, DMSO-d6): 1-il)-3,4-di-hidroespiro[benzo δ 7,22 (q, J = 1,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,7 [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopro- Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,67 (d, pan]-6-il)-3-(trifluorometil)-1H- J = 2,5 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 2,5 Hz, 1H), pirrol-2,5-diona 1,49 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 2H), 1,28 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), LCMS (Método F): 1,91 min (395,1, MH+).

15 2-(6-(1,3-dioxo-1,3,4,5,6,7-hexa- (500 MHz, DMSO-d6): hidro-2H-isoindol-2-il)-7-fluoro- δ 7,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,9 3-oxoespiro[benzo[b][1,4 ]oxa- Hz, 1H), 5,05 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,63 (s, zina-2,1'-ciclopropan]-4(3H)- 3H), 2,38 – 2,32 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), il)propanoato de metila 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,34 – 1,20 (m, 4H). LCMS (Método F): 2,01 min (429,2, MH+).

16 2-(7-fluoro-6-(5-fluoro-1,3-dio- (500 MHz, CDCl3): xoisoindolin-2-il)-3-oxoespiro δ 7,98 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, [benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ci- J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,51 – 7,46 (m, 1H), clopropan]-4(3H)-il)propanoato 6,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 6,6 de metila Hz, 1H), 5,30 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,64 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55 – 1,52 (m, 1H), 1,39 – 1,22 (m, 3H). LCMS (Método F): 1,98 min (443,2, MH+).

17 2-(6-(2,5-dioxo-3-(trifluorome- (500 MHz, CDCl3): til)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-il)-7- δ 7,20 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,6 fluoro-3-oxoespiro[benzo[b] Hz, 1H), 6,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,29 (q, [1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]- J = 7,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,63 (d, J = 4(3H)-il)propanoato de metila 7,2 Hz, 3H), 1,55 – 1,51 (m, 1H), 1,40 – 1,34 (m, 1H), 1,33 – 1,21 (m, 2H). LCMS (Método F): 1,97 min (443,2, MH+).

18 2-(6-(1,3-dioxo-1,3,4,5,6,7-hexa- (500 MHz, CDCl3): hidro-2H-isoindol-2-il)-7-fluoro- δ 6,81 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 6,7 3-oxoespiro[benzo[b][1,4] oxa- Hz, 1H), 5,23 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,26 – zina-2,1'-ciclopropan]-4(3H)- 4,14 (m, 2H), 2,46 – 2,41 (m, 4H), 1,86 – il)propanoato de etila 1,81 (m, 4H), 1,62 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,37 – 1,31 (m, 1H), 1,30 – 1,21 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (Método F): 2,06 min (443,2, MH+).

19 2-(7-fluoro-6-(5-fluoro-1,3- (500 MHz, CDCl3): dioxoisoindolin-2-il)-3-oxo- δ 7,98 (dd, J = 8,3, 4,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, espiro[benzo[b][1,4]oxazina- J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,51 – 7,46 (m, 1H), 2,1'-ciclopropan]-4(3H)- 6,86 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 6,6 il)propanoato de etila Hz, 1H), 5,25 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,27 – 4,15 (m, 2H), 1,64 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,54 – 1,50 (m, 1H), 1,39 – 1,34 (m, 1H), 1,33 – 1,22 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), LCMS (Método F): 2,06 min (457,2, MH+).

20 2-(6-(2,5-dioxo-3-(trifluoro- (500 MHz, CDCl3): metil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1- δ 7,20 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,6 il)-7-fluoro-3-oxoespiro[benzo Hz, 1H), 6,69 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,26 (q, [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopro- J = 7,2 Hz, 1H), 4,27 – 4,14 (m, 2H), 1,63 pan]-4(3H)-il)propanoato de (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,40 – etila 1,34 (m, 1H), 1,33 – 1,23 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), LCMS (Método F): 2,02 min (457,1, MH+).

21 2-(4-(Ciclobutilmetil)-7-fluoro-3- (500 MHz, CDCl3): oxo-3,4-di-hidroespiro[benzo[b] δ 7,99 (dd, J = 8,2, 4,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, [1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]- J = 6,9, 2,1 Hz, 1H), 7,51 – 7,46 (m, 1H), 6-il)-5-fluoroisoindolina-1,3- 6,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,6 diona Hz, 1H), 3,98 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,74 – 2,66 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,90 – 1,76 (m, 4H), 1,43 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), 1,23 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 2H). LCMS (Método D): 9,78 min (425,2, MH+).

22 5-Fluoro-2-(7-fluoro-3-oxo-4- (500 MHz, CDCl3): propil-3,4-di-hidroespiro[benzo δ 7,99 (dd, J = 8,2, 4,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, [b] [1,4]oxazina-2,1'-ciclopro- J = 6,9, 2,1 Hz, 1H), 7,51 – 7,47 (m, 1H), pan]-6-il)isoindolina-1,3-diona 6,86 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,89 – 3,83 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,44 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), 1,23 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS (Método D): 9,26 min (399,2, MH+).

23 5-Fluoro-2-(7-fluoro-3-oxo-4- (500 MHz, CDCl3): (prop-2-in-1-il)-3,4-di-hidroespi- δ 8,01 (dd, J = 8,2, 4,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, ro [benzo [b][1,4]oxazina-2,1'- J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 8,6, 2,3 ciclobutan]-6-il)isoindolina-1,3- Hz, 1H), 7,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,99 (d, diona J = 9,7 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,75 – 2,62 (m, 2H), 2,44 – 2,32 (m, 2H), 2,30 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,06 – 1,97 (m, 2H). LCMS (Método B): 3,57 mins (409,2, MH+).

24 1-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in- (500 MHz, CDCl3): 1-il)-3,4-di-hidroespiro[benzo δ 7,24 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 5,8 [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclobutan]- Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,68 (d, 6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol- J = 2,5 Hz, 2H), 2,74 – 2,60 (m, 2H), 2,44 2,5-diona – 2,32 (m, 2H), 2,31 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,05 – 1,94 (m, 2H). LCMS (Método B): 3,56 min (409,2, MH+).

25 7'-fluoro-6'-(5-fluoro-1,3-dio- (500 MHz, CDCl3): xoisoindolin-2-il)-3'-oxo-4'- δ 7,96 – 7,88 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 6,9, (prop-2-in-1-il)-3',4'-di-hidro- 2,2 Hz, 1H), 7,43 (td, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), espiro[azetidina-3,2'-benzo 7,34 – 7,24 (m, 5H), 7,07 (d, J = 6,6 Hz, [b][1,4]oxazina]-1-carboxilato 1H), 6,98 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,07 (s, de benzila 2H), 4,63 (s, 2H), 4,49 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 9,7, 0,9 Hz, 2H), 2,23 (t, J = 2,5 Hz, 1H). LCMS (Método A): 3,60 min (544,3, MH+).

Exemplos 26-27:

[00352] Os seguintes exemplos foram preparados usando o método geral descrito para o Intermediário 17, a partir do intermediário e halo- geneto de alquila apropriados: 1HRMN/LCMS Exemplo Composto No. 26 2-(4-(Ciclopropilmetil)-7-fluoro-3- (500 MHz, CDCl3): oxo-3,4-di-hidroespiro[benzo δ 7,99 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6- 7,0, 2,1 Hz, 1H), 7,51 – 7,46 (m, 1H), 7,02 (d, il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona J = 6,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,44 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), 1,24 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 2H), 1,19 – 1,13 (m, 1H), 0,57 – 0,52 (m, 2H), 0,43 – 0,39 (m, 2H). LCMS (Método D): 9,41 min (411,2, MH+).

27 5-Fluoro-2-(7-fluoro-4-(2-metoxi- (500 MHz, CDCl3): etil)-3-oxo-3,4-di-hidroespiro [ben- δ 7,98 (dd, J = 8,2, 4,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = zo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]- 6,9, 2,3 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6-il)isoindolina-1,3-diona 7,21 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,44 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), 1,25 (dd, J = 8,4, 5,3 Hz, 2H). LCMS (Método D): 8,67 min (415,2, MH+).

Exemplo 28: 1-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in-1-il)-3,4-di-hidroespiro [benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6-il)pirrolidina-2,5-diona

[00353] Intermediário 24 (126 mg, 0,336 mmol), HATU (173 mg, 0,454 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,190 mL, 1,09 mmol) foram dissolvidos em DCM (2,4 mL) em um balão de fundo redondo de 10 mL. O balão foi selado com um septo de borracha e a reação foi dei- xada prosseguir por aprox. 18 h. a temperatura ambiente. A reação foi diluída com DCM (10 mL) e adicionada a uma mistura de água (10 mL), HCl aq. 1M (4 mL) e salmoura saturada (2 mL). As camadas se separaram e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concen- trados em pressão reduzida para fornecer um alcatrão incolor. O resí- duo bruto foi purificado por cromatografia (SiO2, 0-40% EtOAc em PE) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (73 mg, 61%). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 6,99 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 4,2 Hz, 4H), 2,29 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 1,46 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 2H), 1,26 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H). LCMS (Método F): 1,52 min (329,1, MH+).

[00354] Exemplo 29: 1-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in-1-il)-3,4-di- hidroespiro[benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6-il)-4- metilpiperidina-2,6-diona

[00355] Preparado de acordo com o procedimento usado no exem- plo 28, utilizando o Intermediário 25 (152 mg, 0,406 mmol), HATU (193 mg, 0,508 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,212 mL, 1,21 mmol) e

DCM (2,7 mL) para fornecer um alcatrão amarelo bruto. O resíduo bru- to foi purificado por cromatografia (SiO2, 0-35% EtOAc em PE) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (89 mg, 62%). 1 HRMN δH (500 MHz, CDCl3) 6,88 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 9,5, 2,9 Hz, 1H), 4,65 – 4,61 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,61 – 2,41 (m, 3H), 2,26 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,46 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 2H), 1,25 (dd, J = 8,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 6,4 Hz, 3H), LCMS (Método F): 1,67 min (357,2, MH+). Exemplo 30: 5-Fluoro-2-(7-fluoro-4-(3-iodoprop-2-in-1-il)-3-oxo-3,4- di-hidroespiro[benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6-il)isoin- dolina-1,3-diona

[00356] Nitrato de prata (2,58 mg, 0,015 mmol) seguido de N- iodosuccinimida (35,9 mg, 0,160 mmol) foram adicionados a uma solu- ção do Exemplo 5 (60 mg, 0,15 mmol) em DMF anidro (0,3 mL). A rea- ção foi deixada prosseguir à temperatura ambiente por 4 h. À mistura reacional foram adicionados água (3 mL), salmoura saturada (0,5 mL) e EtOAc (3 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 3 mL). Os orgânicos combinados foram lava- dos com NaHCO3 saturado (3 mL) e salmoura (3 mL), secos sobre MgSO4 e concentrados in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido. 1HRMN δH (500 MHz, CDCl3) 8,00 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,49 (td, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 1,49 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 2H), 1,28 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H),

[00357] LCMS (Método D): 9,34 min (521,1, MH+). Exemplo 31: (Z)-7-Fluoro-6-((3-oxotetrahidro-1H,3H-[1,3,4]tiadia- zolo [3,4-a]piridazin-1-ilideno)amino)-4-(prop-2-in-1-il)espiro[benzo

[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona

[00358] Intermediário 4 (100 mg, 0,414 mmol), hidrogenocarbonato de sódio (119 mg, 1,42 mmol) e THF (2 mL) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 10 mL. O balão foi resfriado a 0 °C por submersão em um banho de gelo e foi purgado com nitrogênio. Tio- fosgênio (0,034 mL, 0,45 mmol) foi, então, adicionado gota a gota. A mistura de reação foi então deixada aquecer até temperatura ambiente antes de poder prosseguir por 2 h. Dicloridrato de hexa-hidropiridazina (71,1 mg, 0,447 mmol) foi então adicionado e a reação foi deixada prosseguir por 1 h. THF (2 mL) e trifosgênio (181 mg, 0,609 mmol) fo- ram, então, adicionados à mistura de reação e a reação foi deixada prosseguir por 18 h. Foi adicionada água (10 mL) à reação e as cama- das foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e os orgânicos combinados foram secos usando Na2SO4 ani- dro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo inco- lor. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia (SiO2, 0-25% EtO- Ac em PE) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (57 mg, 35%) 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 7,01 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 3,81 – 3,73 (m, 2H), 3,73 – 3,64 (m, 2H), 1,89 – 1,79 (m, 2H), 1,79 – 1,65 (m, 2H), 1,30 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 2H), 1,26 (dd, J = 8,3, 5,2 Hz, 2H). LCMS (Método F): 1,97 min (401,2, MH+). Exemplo 32: 3-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in-1-il)-3,4-di-hidroes- piro[benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6-il)-6-(trifluorometil) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00359] Intermediário 4 (80 mg, 0,33 mmol), Intermediário 23 (81 mg, 0,39 mmol) e ácido acético (3,3 mL) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 10 mL. A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 2 h. A reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente e foi diluída com água (5 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução sat. aq. de NaHCO3 (10 mL) e salmoura sat. (10 mL), seca sobre MgSO4 e con- centrada em pressão reduzida para fornecer o composto do título co- mo um sólido marrom (119 mg, 89%). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,77 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,64 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,33 (m, 4H). Exemplo 33: 3-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in-1-il)-3,4-di-hidroespiro [benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclobutan]-6-il)-6-(trifluorometil) piri- midina-2,4(1H,3H)-diona

[00360] Preparado de acordo com o procedimento experimental uti- lizado no exemplo 32, usando o Intermediário 17 (0,050 g, 0,19 mmol), ácido acético (2 mL) e 2-dimetilamino)-4-(trifluorometil)-6H-1,3-oxazin- 6-ona (0,048 g, 0,23 mmol). Cromatografia (SiO2, 0-33% EtOAc- em PE) do resíduo forneceu o composto do título como um óleo cremoso (0,04 g, 49%).1HRMN δH (500 MHz, CDCl3) 9,61 (s, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,67 (d, J = 3,9, 2,5 Hz, 2H), 2,75 – 2,62 (m, 2H), 2,44 – 2,32 (m, 2H), 2,28 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,04 – 1,90 (m, 2H), LCMS (Método B): 3,01 min (422,4, MH-). Exemplo 34: 3-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in-1-il)-3,4-di-hidroespiro

[benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6-il)-1-metil-6-(trifluoro- metil) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[00361] Exemplo 32 (80 mg, 0,33 mmol), carbonato de potássio (100 mg, 0,726 mmol), iodometano (90,0 µL, 1,45 mmol) e DMF (2,9 mL) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 20 mL. O ba- lão foi equipado com um septo de borracha e a reação foi deixada prosseguir à temperatura ambiente por aprox. 18 h. Água (30 mL) e DCM (20 mL) foram adicionados à mistura de reação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com 3 x 20 mL de DCM e os orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL), secos com Na2SO4 e concentrados em pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (76 mg, 62%). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 7,37 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,62 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,31 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,39 – 1,28 (m, 4H), LCMS (Método F): 1,86 min (424,1, MH+). Exemplo 35:

[00362] O exemplo a seguir foi preparado usando o método geral descrito no exemplo 1, a partir do intermediário e derivado anidrido apropriados: Exemplo Composto 1HRMN/LCMS No. 35 Ácido 2-(7-Fluoro-6-(5-fluoro-1,3-dio- (500 MHz, DMSO-d6): xoisoindolin-2-il)-3-oxoespiro[benzo δ 12,92 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]- 7,95 (dd, J = 7,4, 2,3 Hz, 1H), 7,82 – 7,77 (m, 4(3H)-il) propanoico 1H), 7,47 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,94 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38 – 1,19 (m, 4H). LCMS (Método D): 8,18 min (429,1, MH+).

Exemplo 36: 5-Fluoro-2-(7-fluoro-4-(oxiran-2-ilmetil)-3-oxo-3,4-di- hidroespiro[benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6- il)isoindolina-1,3-diona

[00363] N, N-di-isopropiletilamina (0,765 mL, 4,39 mmol) foi adicio- nada a uma solução de Intermediário 30 (193 mg, 0,732 mmol), HATU (835 mg, 2,20 mmol) e ácido 4-fluoroftálico (135 mg, 0,732 mmol) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e adicionada à água (10 mL), HCl aq. 1M (4 mL) e salmoura saturada (2 mL). As ca- madas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com HCl aq. 1M (2 x 5 mL), secos sobre MgSO4, e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 0 - 60% EtOAc + 1% NEt3 em PE) para fornecer o composto do título como um sólido es- branquiçado (52 mg, 17%). 1HRMN δH (500 MHz, CDCl3) 7,98 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 15,3, 2,4 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 15,3, 6,4 Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,86 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 1,38 – 1,23 (m, 4H), LCMS (Método D): 8,75 min (413,1, MH+). Exemplos 37-38

[00364] Os exemplos a seguir foram preparados usando o método geral descrito no Exemplo 31 a partir do Intermediário apropriado:

Exemplo Composto HRMN/LCMS No. 37 (Z)-4-(Ciclopropilmetil)-7-fluoro- (500 MHz, DMSO-d6): 6-((3-oxotetrahidro-1H,3H-[1,3,4] δ 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = tiadiazolo[3,4-a]piridazin-1- 10,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 6,9 Hz, 2H), ilideno)amino)espiro[benzo 3,77 – 3,72 (m, 2H), 3,72 – 3,62 (m, 2H), [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopro- 1,87 – 1,79 (m, 2H), 1,78 – 1,71 (m, 2H), pan]-3(4H)-ona 1,28 – 1,24 (m, 2H), 1,23 – 1,19 (m, 2H), 1,16 – 1,09 (m, 1H), 0,50 – 0,42 (m, 2H), 0,35 – 0,28 (m, 2H). LCMS (Método F): 2,05 min (417,2, MH+).

38 (Z)-2-(7-fluoro-3-oxo-6-((3-oxote- (500 MHz, DMSO-d6): tra-hidro-1H,3H-[1,3,4]tiadiazolo δ 7,02 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = [3,4-a]piridazin-1-ilideno)amino) 7,8 Hz, 1H), 5,10 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,77 espiro [benzo[b][1,4]oxazina- – 3,71 (m, 2H), 3,68 (td, J = 5,8, 1,4 Hz, 2,1'-ciclopropan]-4(3H)-il)propa- 2H), 3,62 (s, 3H), 1,86 – 1,79 (m, 2H), noato de metila 1,78 – 1,71 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,31 – 1,16 (m, 4H). LCMS (Método F): 1,96 min (449,1, MH+).

Exemplos 39-43

[00365] Os seguintes exemplos foram preparados usando o método geral descrito no Exemplo 34 a partir do Intermediário e halogeneto de alquila apropriados: 1 Exemplo Composto HRMN/LCMS No. 39 3-(4-(Ciclopropilmetil)-7-fluoro- (500 MHz, CDCl3): 3-oxo-3,4-di-hidroespiro[benzo δ 6,83 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopro- 8,3, 6,7 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 3,1 Hz, 1H), pan]-6-il)-1-metil-6-(trifluoro- 5,31 – 5,20 (m, 1H), 3,72 (d, J = 2,2 Hz, metil)pirimidina-2,4(1H,3H)- 3H), 3,58 – 3,54 (m, 3H), 1,61 (d, J = 7,2 diona Hz, 3H), 1,55 – 1,49 (m, 2H), 1,41 – 1,20 (m, 2H) LCMS (Método C): 3,30 min (472,0, MH+).

40 2-(7-fluoro-6-(3-metil-2,6-dioxo- (500 MHz, DMSO-d6): 4-(trifluorometil)-3,6-di-hidro- δ 7,49 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,9 pirimidin-1(2H)-il)-3-oxoespiro Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,83 – 3,65 (m, [benzo [b][1,4] oxazina-2,1'-ci- 2H), 3,43 (s, 3H), 1,29 (dd, J = 7,8, 4,6 clopropan]-4(3H)-il)propanoato Hz, 4H), 1,10 (tt, J = 7,8, 4,3 Hz, 1H), de metila 0,47-0,44 (m, 2H), 0,34-0,31 (m, 2H). LCMS (Método C): 3,55 min (440,1, MH+).

41 3-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in- (500 MHz, DMSO-d6): 1-il)-3,4-di-hidroespiro[benzo δ 7,44 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,9 [b][1,4] oxazina-2,1'-ciclopro- Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,74 – 4,50 (m, pan]-6-il)-1-(prop-2-in-1-il)-6- 4H), 3,45 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,30 (t, J = (trifluorometil)pirimidina- 2,4 Hz, 1H), 1,37 – 1,30 (m, 4H). 2,4(1H,3H)-diona LCMS (Método F): 1,82 min (446,1, MH-).

42 2-(3-(7-fluoro-3-oxo-4-(prop-2- (500 MHz, DMSO-d6): in-1-il)-3,4-di-hidroespiro [ben- δ 7,39 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,9 zo[b] [1,4]oxazina-2,1'-ciclopro- Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,86 – 4,53 (m, pan]-6-il)-2,4-dioxo-6-(trifluoro- 4H), 3,71 (s, 3H), 3,31 (t, J = 2,3 Hz, 1H), metil)-3,4-di-hidropirimidin- 1,41 – 1,25 (m, 4H). 1(2H)-il)acetato de metila LCMS (Método F): 1,79 min (482,1, MH+).

43 3-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in- (500 MHz, DMSO-d6): 1-il)-3,4-di-hidroespiro[benzo δ 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,8 [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopro- Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,71 – 4,33 (m, pan]-6-il)-1-propil-6-(trifluoro- 1H), 3,86 – 3,68 (m, 2H), 1,75 – 1,54 (m, metil)pirimidina-2,4(1H,3H)- 4H), 1,38 – 1,29 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,4 diona Hz, 3H). LCMS (Método F): 2,00 min (452,1, MH+).

Exemplo 44: 2-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in-1-il)-3,4-di-hidroespiro [benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6-il)tetra-hidro-1H-pirrolo [1,2-c]imidazol-1,3(2H)-diona

[00366] N, N'-carbonil di-imidazol (296 mg, 1,83 mmol) foi adiciona- do a uma solução de Intermediário 4 (150 mg, 0,609 mmol) e trietila- mina (0,127 mL, 0,914 mmol) em MeCN (10 mL). A reação foi aqueci- da a 80°C por 1 h. DL-prolina (70,1 mg, 0,609 mmol) foi, então, adicio- nada e a reação continuou a 80°C por 2 h. A mistura de reação foi dei- xada resfriar até a temperatura ambiente e foi despejada sobre HCl aq. 1M e extraída com EtOAc (3x20 mL). Os orgânicos foram secos sobre MgSO4 e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi dissolvido em dioxano (5 mL) e HCl (solução em dioxano 4 M, 0,30 mL, 1,22 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 2 h. A mis- tura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia (SiO2, 0-50% EtOAc em PE) para fornecer o composto do título como um sólido branco (52 mg, 23%). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO-d6) 7,37 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,74 – 4,60 (m, 2H), 4,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,61 – 3,52 (m, 1H), 3,33 (s, 1H), 3,31 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,25 (ddt, J = 10,9, 8,5, 3,9 Hz, 1H), 2,21 (s, 1H), 2,11 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,10 – 2,01 (m, 1H), 1,35 – 1,28 (m, 4H). LCMS (Método C): 2,93 min (370,1, MH+).

[00367] Exemplo 45: 2-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in-1-il)-3,4-di- hidroespiro[benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6-il)tetra-hidro- 1H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina-1,3(2H)-diona

[00368] Intermediário 4 (50,0 mg, 0,203 mmol) e THF anidro (2 mL)

foram adicionados a um balão de fundo redondo de 5 mL. O balão foi equipado com septo de borracha e purgado com nitrogênio antes da adição de trietilamina (0,059 mL, 0,42 mmol) e trifosgênio (63,3 mg, 0,213 mmol) como solução em THF anidro (0,4 mL) e a reação foi dei- xada prosseguir à temperatura ambiente por 2 h. Foram adicionados ácido 3-morfolinocarboxílico (32,0 mg, 0,244 mmol), DCM anidro (5 mL) e trietilamina (0,0590 mL, 0,426 mmol) e a reação foi deixada prosseguir por 18 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada à HCl aq. 1M (20 mL) e EtOAc (10 mL) e as camadas se- paradas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e os orgânicos combinados foram secos usando MgSO4 e concentrados in vacuo para fornecer um óleo marrom bruto. O resíduo bruto foi dissol- vido em dioxano (12 mL); foi adicionado HCl (solução 4 M em dioxano, 0,609 mL, 2,44 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 70°C por 3 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para fornecer um sóli- do marrom bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia (SiO2, 0-60% EtOAc em PE) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (62 mg, 80%). 1HRMN δH (500 MHz, DMSO- d6) 7,36 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,73 – 4,59 (m, 2H), 4,54 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 10,8, 4,5 Hz, 1H), 3,96 – 3,85 (m, 2H), 3,68 – 3,38 (m, 2H), 3,31 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 3,20 (td, J = 13,4, 4,0 Hz, 1H), 1,38 – 1,27 (m, 4H). LCMS (Método F): 0,96 min (386,1, MH+). Exemplos 46-52

[00369] Os seguintes exemplos foram preparados usando o método geral descrito no Exemplo 45 a partir do intermediário e derivado ami- noácido apropriados:

Exemplo Composto 1HRMN/LCMS No. 46 2-(4-(Ciclopropilmetil)-7-fluoro-3- (500 MHz, DMSO-d6): oxo-3,4-di-hidroespiro[benzo[b] δ 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 10,0 [1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6- Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,87 – 3,68 il)-6-hidroxitetra-hidro-1H-pirro- (m, 3H), 3,09 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,54 (t, J = lo[1,2-c]imidazol-1,3(2H)-diona 5,6 Hz, 1H), 2,09 (s, 1H), 1,36 – 1,04 (m, 6H), 0,55 – 0,41 (m, 2H), 0,40 – 0,26 (m, 2H). LCMS (Método F): 1,55 min (402,2, MH+).

47 2-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in-1- (500 MHz, CDCl3): il)-3,4-di-hidroespiro[benzo[b] δ 7,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,7 Hz, [1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6- 1H), 4,66 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 4,33 – 4,21 (m, il)tetra-hidroimidazo[1,5-a]piridi- 1H), 4,05 – 3,93 (m, 1H), 2,94 (td, J = 12,5, na-1,3(2H,5H)-diona 3,6 Hz, 1H), 2,38 – 2,24 (m, 2H), 2,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,65- 1,56 (m, 3H), 1,48 – 1,40 (m, 2H), 1,30 – 1,18 (m, 2H). LCMS (Método C): 3,14 min (384,1, MH+).

48 2-(4-(Ciclopropilmetil)-7-fluoro-3- (500 MHz, DMSO-d6): oxo-3,4-di-hidroespiro[benzo[b] δ 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 10,0 [1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6- Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,94 – 3,88 il)tetra-hidro-1H-imidazo[5,1-c] (m, 2H), 3,86 – 3,75 (m, 2H), 3,43 (td, J = [1,4]oxazina-1,3(2H)-diona 11,7, 3,2 Hz, 1H), 3,20 (td, J = 13,4, 4,0 Hz, 1H), 1,34 – 1,10 (m, 6H), 0,50 – 0,45 (m, 2H), 0,38 – 0,34 (m, 2H). LCMS (Método F): 1,66 min (402,2, MH+).

49 2-(6-(1,3-dioxotetra-hidro-1H- LCMS (Método F): 1,50 min (434,1, MH-). imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-2(3H)-il)- 7-fluoro-3-oxoespiro[benzo[b] [1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]- 4(3H)-il)propanoato de metila

50 2-(6-(1,3-Dioxotetra-hidro-1H-imi- (500 MHz, DMSO-d6): dazo[5,1-c][1,4]oxazin-2(3H)-il)-7- δ 7,49 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,9 Hz, fluoro-3-oxoespiro[benzo[b] 1H), 5,02 (s, 2H), 4,57 (tt, J = 14,6, 7,5 Hz, [1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]- 1H), 4,23 (dd, J = 10,7, 4,7 Hz, 1H), 3,99 – 4(3H)-il)acetonitrila 3,85 (m, 2H), 3,67 – 3,38 (m, 2H), 3,28 – 3,15 (m, 1H), 1,47 – 1,29 (m, 4H). LCMS (Método F): 1,48 min (387,1, MH+).

51 2-(7-Fluoro-4-(3-metilbut-2-en-1- (500 MHz, DMSO-d6): il)-3-oxo-3,4-di-hidroespiro[benzo δ 7,19 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 10,0 [b] [1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]- Hz, 1H), 5,10 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,63 – 4,39 6-il)tetra-hidro-1H-imidazo[5,1- (m, 3H), 4,19 (dd, J = 10,7, 4,4 Hz, 1H), 3,91 c][1,4]oxazina-1,3(2H)-diona (dd, J = 11,5, 3,4 Hz, 2H), 3,41 (td, J = 11,8, 3,1 Hz, 1H), 3,19 (td, J = 13,2, 4,0 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,39 – 1,19 (m, 5H). LCMS (Método F): 1,80 min (416,2, MH+).

52 2-(4-(Ciclopropilmetil)-7-fluoro-3- LCMS (Método F): 1,73 min (386,2, MH+). oxo-3,4-di-hidroespiro[benzo [b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]- 6-il)tetra-hidro-1H-pirrolo[1,2- c]imidazol-1,3(2H)-diona 53 2-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in-1- (500 MHz, DMSO-d6): il)-3,4-di-hidroespiro[benzo[b] δ 7,33 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 10,0 [1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6- Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,29 (dt, J il)tetra-hidro-1H-imidazo[5,1- = 13,2, 2,8 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 2,4 Hz, 1H), c][1,4]tiazina-1,3(2H)-diona 3,13 (td, J = 13,3, 2,9 Hz, 1H), 3,01 – 2,94 (m, 1H), 2,80 – 2,71 (m, 1H), 2,69 – 2,62 (m, 2H), 1,36 – 1,28 (m, 4H). LCMS (Método F): 1,71 min (402,2, MH+).

Exemplo Comparativo: 3-(7-Fluoro-3-oxo-4-(prop-2-in-1-il)-3,4-di-

hidroespiro[benzo[b][1,4]oxazina-2,1'-ciclopropan]-6-il)-1,5- dimetil-6-tioxo-1,3,5-triazinano-2,4-diona

[00370] Cloroformato de triclorometila (36 L, 0,30 mmol) foi adicio- nado a uma solução de Intermediário 4 (66 mg, 0,27 mmol) em tolueno (2,5 mL), e a mistura de reação foi aquecida a 110°C por 6 h. A mistu- ra de reação foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi redissolvido em tolueno (2,5 mL). Foram adicionados N,N'-Dimetiltioureia (34 mg, 0,32 mmol), trietilamina (37 L, 0,27 mmol) e N,N'-carbonil di-imidazol (87 mg, 0,54 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 18 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi par- ticionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 3). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas (NaHCO3 aq. e, então, salmoura), secas (MgSO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, 0-40% EtOAc em PE) e o composto do título foi isolado como um sólido amarelo (54 mg, 50%). 1HRMN δH (500 MHz, CDCl3) 7,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,82 (s, 6H), 2,31 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 1,51 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 2H), 1,30 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H). LCMS (Método E): 1,91 min (sem ionização). Exemplo 54 - Teste da atividade herbicida de compostos da in- venção

[00371] Os compostos foram rastreados em três concentrações (0,2, 1 e 5 kg/ha) contra duas espécies de plantas daninhas (Stellaria media - morugem e Lolium perenne).

[00372] As sementes foram semeadas nas células de bandejas com 96 células (4-6 sementes por célula). Para o ensaio de pré-emer- gência, 75 µL de uma suspensão do composto de teste, nas doses acima, foram adicionados ao solo 1 dia após a semeadura. Para o en- saio pós-emergência, as plântulas foram pulverizadas com 200 µL de uma suspensão do composto de teste duas semanas após a semea- dura. A formulação utilizada é 25% acetona e 75% água / 0,01% Tween 20.

[00373] Cada tratamento foi replicado três vezes. As plantas foram mantidas em estufa (condições não controladas) e avaliadas 7 dias após o tratamento. Um pequeno número de compostos foi testado em um primeiro ensaio. Os resultados do primeiro ensaio são mostrados na Tabela 1. Um número maior de compostos foi testado em um se- gundo ensaio. Os resultados do segundo ensaio são mostrados na Tabela 2.

[00374] A avaliação foi baseada na % de controle do crescimento das plantas em cada célula. Os dados são apresentados nas Tabelas 1 e 2, nas quais A representa um controle percentual entre 80 e 100%; B representa um controle percentual de 20-80%; C representa um con- trole percentual abaixo de 20% e D indica que o composto não foi tes- tado nessa concentração.

[00375] Todos os compostos apresentaram alguma atividade herbi- cida contra as espécies de plantas daninhas. Tabela 1 Pré-Emergência Pós-Emergência Stellaria Lollium Stellaria Lollium Exemplo\ kg/ha 0,2 1 5 0,2 1 5 0,2 1 5 0,2 1 5 Exemplo

C C C C B A C B B B B A Comparativo 1 C C C B B B C B B C B A 2 B B B C C C B B B C C C 3 B A A C B A B B B B A A 4 A A A A A A B B B A A A

Tabela 2 Pré-Emergência Pós-Emergência Stellaria Lollium Stellaria Lollium Exemplo\ kg/ha 0,2 1 5 0,2 1 5 0,2 1 5 0,2 1 5 Exemplo

B A A C B A B A A B B A comparativo 1 B A A B B A A A A B A A 2 B B B C C C B B B C C C 4 A A A A A A A A A A A A 5 D A A D B A A A A B B A 6 B B A C C B B A A B A A 7 A A A B A A A A A C B B 8 A A A B A A A A A B A A 9 C C B C C B C C B C C B 10 B A A C C C B A A C C C 13 B A A C C B A A A C C C 14 C C C C C C C C C C C C 15 A A A B A A A A A B A A 16 A A A C B B A A A B B A 17 B B A C B B C B B C C C 18 A A A A A A A A A B A A 19 A A A B A A A A A B A A 20 C B B C C C B A A C C C 21 A A A C C B A A A C B B 22 A A A C B B A A A B B A 23 C A A C C B A A A C C C 24 C B B C B B C C C C C C 25 B B B C C C C C C C C C 26 A A A A A A A A A A A A 27 A A A B A A A A A B A A 28 A A A A A A A A A B A A 29 A A A A A A A A A C B B 30 A A A B B A A A A C C C 31 A A A A A A A A A A A A 33 C B B C C C C C B C C C 34 A A A B A A A A A B A A 35 C B B C B B A A A C B B 36 C B A C B B A A A C B B

37 D D D D D D A A A B B A 38 D D D D D D A A A B B A 39 A A A A A A A A A A A A 40 A A A B B A A A A B B A 41 A A A A A A A A A C B A 42 B A A C B B A A A B B A 43 B A A B A A A A A B B A 44 A A A C B A A A A A A A 45 D D D D D D A A A A A A 46 D D D D D D C C C C C C 47 A A A B A A A A A A A A 48 D D D D D D A A A C C B 49 D D D D D D A A A C C C 50 D D D D D D A A A C C C 51 D D D D D D A A A C C C 52 D D D D D D A A A C B B

[00376] Muitos dos compostos apresentaram excelente atividade herbicida contra todas as espécies testadas (Exemplo 4, 8, 15, 18, 19, 26, 27, 28, 29, 31, 34, 39, 41, 43, 44 e 47).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula II: II , caracterizado pelo fato de que X é independentemente selecionado entre CR6R7, NR8, O, S, S(O) e S(O)2; Y é independentemente selecionado entre O e S; R1 é independentemente selecionado entre: , e –N=CR10R11; em que R10 e R11 em con- junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 9 membros, em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente insaturado; e em que o referido grupo heterociclila inclui pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e é, opcionalmente, substituído com 1 a 6 grupos R9; em que é uma dupla ligação carbono-carbono ou uma ligação simples carbono-carbono; =Y2 é =O ou =S; X1 é, independentemente, ausente ou é selecionado entre NR19 e CR22R22; X2 é, independentemente, ausente ou é CR21; o anel B é um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros; e em que o referido grupo heterociclila é, opcionalmente, fundido a um anel cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros e em que o grupo R1 é, opcionalmente, substituído com 1 a 5 grupos R9; R2 é, independentemente, em cada ocorrência, selecionado entre C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, OS(O)2R13, S(O)2R13, S(O)2NR13R13, S(O)(NR13)R13, S(O)R13, ciano, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, e NR13R14; R3 é selecionado entre C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-alquenila, C3-C6-alquinila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, C2-C3-alquileno-OR13a e C1-C3-alquileno-R3a; em que R3a é selecionado entre: ciano, heterocicloalquila de 3 6 membros, C3-C6- cicloalquila e CO2R13a, R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cíclico selecionado entre C3-C6- cicloalquila e uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em que o refe- rido grupo heterocicloalquila inclui pelo menos um heteroátomo seleci- onado entre N, O e S; e em que o referido grupo cicloalquila ou grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R15; R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente, seleciona- dos entre H, C1-C6-alquila e C3-C6-cicloalquila; R9 é, independentemente, em cada ocorrência, selecionado entre: =O, =S, =NR13, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, S(O)2R13, S(O)2NR13R13, S(O)(NR13)R13, S(O)R13, C(O)R13, C(O)NR13R13, C(O)OR13, ciano, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, e NR13R14; R12 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre: H, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C6-haloalquila e hete- rocicloalquila de 4 a 6 membros; R13 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre: H, benzila, C3-C6-cicloalquila e C1-C6-alquila; ou onde dois grupos R13 estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, os referidos grupos R13, em conjunto com o referido átomo de nitrogênio formam um anel heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 mem- bros;

R13a é, independentemente, selecionado entre: H, C3-C6- cicloalquila e C1-C6-alquila; R14 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre; H, benzila, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C(O)-C1-C6- alquila, S(O)2-C1-C6-alquila e heterocicloalquila de 4 a 6 membros; ou onde um grupo R13 e um grupo R14 estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, os referidos grupos R13 e R14, em conjun- to com o referido átomo de nitrogênio, formam um anel heterocicloal- quila de 4, 5, 6 ou 7 membros; R15 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre: =O, =S, =NR13, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, S(O)2R13, S(O)2NR13R13, S(O)(NR13)R13, S(O)R13, C(O)R13, C(O)NR13R13, C(O)OR13, ciano, C2-C6-alquenila, C2-C6- alquinila, e NR13R14; R19 é, independentemente, selecionado entre H, C1-C6- alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-alquenila, C3--C6- alquinila, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, C2-C3-alquileno-OR13a e C1-C3-alquileno-R19a; em que R19a é selecionado entre: ciano, heteroci- cloalquila de 3 a 6 membros, C3-C6-cicloalquila e CO2R13a; R21 é, independentemente, selecionado entre H, halo, C1- C4-alquila e C1-C4-haloalquila; ou dois grupos R21, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel fenila, um anel C3-C6- cicloalquila, anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros ou um sistema de anel cicloalquila ou cicloalquenila bicíclico em ponte de 5 ou 6 membros, o referido anel ou sistema de anel sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9; ou R19 e um grupo R21, em conjunto com os átomos de ni- trogênio e carbono aos quais eles estão ligados formam um anel hete- rocicloalquila de 5 a 7 membros, o referido anel sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9; R22 é, independentemente, em cada ocorrência, seleciona- do entre H e C1-C4-alquila; e p é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2 e 3; em que qualquer grupo alquila, alquenila, alquinila, alquile- no, cicloalquila, heterocicloalquila (incluindo onde dois grupos R13 ou um grupo R13 e um grupo R14 em conjunto com um nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocicloalquila) acima mencio- nado é, opcionalmente, substituído, onde quimicamente possível, com 1 a 4 substituintes que são, cada um, independentemente, seleciona- dos, em cada ocorrência, no grupo que consiste de: =O; =NRa, =NORa, C1-C4-alquila, halo, nitro, ciano, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2- C4-alquinila, NRaRb, S(O)2Ra, S(O)Ra, S(O)(NRa)Ra, S(O)2NRaRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa e ORa; em que Ra é, independentemente, selecionado entre H e C1-C4-alquila; e Rb é, independentemente, H, C1-C4-alquila, C(O)-C1- C4-alquila, S(O)2-C1-C4-alquila; ou um sal ou N-óxido agronomicamen- te aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que X é selecionado entre O e S.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que Y é O.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 tem a estrutura: em que R18 é, independentemente, em cada ocorrên- cia, selecionado entre C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, halogênio, nitro, OR12, SR13, ciano, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila e NR13R14; e n é um número inteiro independentemente selecionado entre 0, 1 e 2; em que onde n é 2, os dois grupos R18 podem, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formar um anel benzeno.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 tem a estrutura: .

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 tem a estrutura:

O

D

N

N R1 pode ter a estrutura: Y2 , em que o anel D é um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros, o referido anel sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 grupos R9.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 tem a estrutura: .

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado entre C1- C6-alquila, C3-C6-alquenila, C3--C6-alquinila, C2-C3-alquileno-OR13a e C1-C3-alquileno-R3a; em que R3a é selecionado entre: ciano, heteroci- cloalquila de 3 a 6 membros, C3-C6-cicloalquila e CO2R13a.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracteriza- do pelo fato de que R3 é selecionado entre propargila, CH2-ciclo- propila, CH(Me)C(O)OR13a e CH2CH2OMe.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 podem em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formar um grupo C3-C6-cicloalquila; em que o grupo cicloalquila é, opcionalmente, substituído com 1 a 4 grupos R15.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo ciclopropila; em que o grupo ciclopropila é, opcionalmente, substituído com 1 a 4 grupos R15.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 podem, em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados ter a estrutura: em que Z é, independentemente, selecionado entre -NR16-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR17- e –S-; R16 é independentemente sele- cionado entre H, C1-C4-alquila, S(O)2R13, C(O)R13, C3-C4-alquenila e C3-C4-alquinila; R17 é, independentemente, selecionado entre H, C1-C4- alquila, C3-C4-alquenila e C3-C4-alquinila; y é um número inteiro seleci- onado entre 0, 1, 2 e 3; r e s são, cada um, um número inteiro selecio- nado entre 1, 2 e 3; e em que a soma de r e s é 2, 3 ou 4.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracteri- zado pelo fato de que Z é NR16.

14. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracteri- zado pelo fato de que Z é O.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 12 a 14, caracterizado pelo fato de que a soma de r e s é 2.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 12 a 14, caracterizado pelo fato de que a soma de r e s é 3.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-

ções 12 a 14, caracterizado pelo fato de que a soma de r e s é 4.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17, caracterizado pelo fato de que p é 1 e o substituinte único R2 está situado para ao nitrogênio que está também ligado a R3.

19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado entre: , , , , , , , , , , , ,

, ,

, , ,

, ,

, , ,

, ,

, , ,

, ,

, , , , , , , e .

20. Método para controlar ervas daninhas, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 às próprias plantas ou à área em que se pretende que as plantas cresçam.

21. Uso de um composto como definido qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é como herbicida.

22. Composição herbicida, caracterizado pelo fato de que contém uma quantidade eficaz de um composto ativo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.