BR112019019242A2 - composição multivitamínica para aprimoramento da fluência verbal, dimimuição dos sintomas da ansiedade de performance e seu método e preparação - Google Patents

Abstract

a presente invenção se aplica no campo das composições e suplementos e multivitamínicos. a presente invenção descreve uma composição multivitamínica que proporciona a melhora da fluência da fala e o controle da ansiedade de performance, quando administrada em pacientes em quantidades terapeuticamente eficazes.

Description

COMPOSIÇÃO MULTIVITAMÍNICA PARA APRIMORAMENTO DA FLUÊNCIA VERBAL, DIMIMUIÇÃO DOS SINTOMAS DA ANSIEDADE DE PERFORMANCE E SEU MÉTODO E PREPARAÇÃO

CAMPO DE APLICAÇÃO [0001] A presente invenção se aplica no campo das composições e suplementos e multivitamínicos.

[0002] A presente invenção descreve uma composição multivitamínica, tendo a Vitamina Bl (tiamina), a Teanina e o Magnésio como elementos principais, assim como outras vitaminas, aminoácidos e excipientes, que proporciona um aprimoramento da fluência verbal e o controle dos sintomas da ansiedade de performance. Quando administrada em pacientes em quantidades terapeuticamente eficazes (sob via oral através de pílulas, comprimidos, chicletes, balas ou sob via transdérmica) traz benefícios diretos na melhora das disfunções da fluência verbal assim como nos sintomas da ansiedade de performance.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0003] As disfunções da fluência verbal, como por exemplo, a gagueira, que é uma interrupção na fluência verbal que pode ser caracterizada por repetições ou prolongamentos de sons, em geral não possui controle e estão associadas ao desenvolvimento de diversas outras doenças e sintomas, como depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbios de humor e ansiedade de performance.

[0004] As disfunções da fluência verbal em si são conhecidas há muitos séculos e ocorrem em todas as etnias e classes sociais. Entretanto, até então, abordagens diferentes das alternativas amplamente utilizadas (psicoterapia, fonoaudiologia etc.) são extremamente raras,

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2/38 mesmo que resultem em excelentes resultados, com baixo custo e sem efeitos colaterais.

[0005] As disfunções da fluência verbal podem ser consideradas como um problema de saúde pública, já que incapacitam o indivíduo portador de maneira a limitar cronicamente suas habilidades de desenvolver relações profissionais e afetivas. Ainda não foi aprovada uma droga para o tratamento de nenhum desses distúrbios, sendo seus portadores totalmente órfãos de um tratamento medicamentoso e totalmente dependentes de soluções caras, de longa duração e de baixa eficácia, como a psicoterapia e a fonoaudiologia.

[0006] Algumas teorias indicam que uma causa provável para a principal disfunção da fluência verbal, a gagueira, é uma anormalidade estrutural ou funcional do sistema nervoso central.

[0007] Ao adentrarmos no campo das vitaminas, minerais e aminoácidos, explorando suas imensas capacidades terapêuticas e indo no caminho oposto ao da tradicional pesquisa médica, comprovamos que existem caminhos naturais para a redução, e até eliminação, de alguns dos sintomas que afligem os milhões de portadores desses distúrbios no mundo todo.

[0008] A composição multivitamínica aqui pleiteada visa aprimorar a fluência da fala, em pessoas de todos os tipos e a partir dos 5 anos de idade, portadores ou não desses distúrbios, e auxiliar no controle da ansiedade de performance, utilizando a sinergia dos insumos farmacêuticos ativos descritos, tais como vitaminas, minerais e aminoácidos, criando um efeito único e inovador.

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ESTADO DA TÉCNICA [0009] O documento brasileiro PI 0607684-0 descreve uma composição farmacêutica compreendendo, o composto (5)- N[2- ( 1 ,6,7,8-tetraidro-2Hindeno [5 ,4-b] furan-8-il)-etil] -propionamida, além de outras drogas. Este documento se difere da composição da presente invenção por não possuir qualquer classe de drogas antidepressivas descritas pela presente invenção.

[00010] O documento americano US2016271141 descreve métodos de tratamento para um indivíduo que gagueja, compreendendo a administração de uma composição compreendendo receptores de D1/D5 ou mistura dos mesmos. A presente invenção diferencia-se deste documento, pois utiliza diferentes insumos em sua composição, e não os receptores D1/D5.

[00011] Já o documento americano US7070804 descreve um comprimido com maior compatibilidade por seres humanos compreendendo: (A) pelo menos uma vitamina, (B) opcionalmente pelo menos um mineral, (C) lisina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, (D) pelo menos um adoçante e opcionalmente pelo menos um agente aromatizante que tem a capacidade de mascarar o sabor da lisina, (E) e um veículo farmaceuticamente ou dieteticamente aceitável. O referido documento descreve alguns componentes conhecidos do estado da técnica, porém, em nenhum momento cita a aplicação no aprimoramento de disfunções de fluência verbal e no controle dos sintomas da ansiedade de performance.

SÚMARIO DA INVENÇÃO [00012] A presente invenção descreve uma composição multivitamínica desenvolvida para potencializar e melhorar

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4/38 a fluência da fala, além de controlar os sintomas da ansiedade de performance, promovendo uma sensação de bem estar, possuindo os seguintes componentes: Vitamina Bl, Magnésio, Lisina, Teanina, Vitamina C e Vitamina B12.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [00013] A voz é o principal meio de comunicação entre os seres humanos e entre os seres humanos e os animais. Como atestam vários fonoaudiólogos, é quase impossível que alguém tenha uma fluência perfeita da fala, mesmo em pessoas saudáveis. A presente invenção descreve uma composição multivitamínica que melhora a fluência da fala ao introduzir os insumos farmacêuticos ativos, tais como vitaminas, minerais e aminoácidos que agem no sistema nervoso central e nos mecanismos cerebrais da fala, aprimorando a fluência verbal e diminuindo os sintomas causados por esses distúrbios.

[00014] A ansiedade de performance, também conhecida como medo do palco, atinge crianças e adultos, homens e mulheres e caracteriza-se por um conjunto de reações fisiológicas, psicológicas e comportamentais quando o indivíduo é exposto a eventos estressantes, como competições esportivas, avaliações em ambientes acadêmicos, apresentações artísticas, entre outras atividades. A presente invenção aqui revelada foi desenvolvida para amenizar e aliviar também os sintomas físicos, psicológicos e comportamentais da fala em momentos de stress e ansiedade em adultos e crianças.

[00015] A sinergia entre os elementos da presente invenção, em suas dosagens aqui pré-estabelecidas, cria um efeito único e totalmente inovador, ao apresentar eficácia

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5/38 no aprimoramento da fluência da fala, no controle dos sintomas de ansiedade de performance e ao trazer uma sensação de calma e bem estar, utilizando-se uma fórmula natural e sem efeitos colaterais.

[00016] A presente invenção descreve uma composição multivitamínica desenvolvida para potencializar e melhorar a fluência da fala e controlar os sintomas da ansiedade de perfomance, possuindo de 17% a 35% de Vitamina B1 ou Cloridrato Tiamina, de 5% a 9% Magnésio ou Glicinato de Magnésio, de 8% a 17% de Lisina ou Cloridrato de lisina, de 4% a 13% de Teanina ou L-Teanina, de 8% a 26% de Vitamina C ou ácido ascórbico, de 0,05% a 0,9% de Vitamina B12 ou metilcobalamina e excipientes.

[00017] Em uma modalidade, a composição da presente invenção compreende princípios ativos de 40% a 70% do total da composição e excipientes de 30% a 60% do total da composição.

[00018] A vitamina Bl, ou tiamina, foi a primeira vitamina do complexo B a ser identificada. A sua função no organismo é na forma de coenzima tiamina pirofosfato (TPP) e a sua transformação em coenzima é realizada pela ação da adenosina trifosfato (ATP) como doador do pirofosfato (PP). [00019] Esta vitamina age no metabolismo de carboidratos como coenzima na descarboxilação de Ct-cetoácidos e transformação de pentoses em hexose monofosfato com produção de energia.

[00020] A literatura demonstra que a ingestão de altas doses de tiamina está ligada ao aumento da habilidade de aprendizagem, a diminuição do estresse e a prevenção da perda da memória, inclusive nos pacientes com Alzheimer.

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6/38 [00021] Entretanto, pelo pouco interesse demonstrado pelas companhias farmacêuticas e pelos próprios acadêmicos em utilizar substâncias naturais para tratar disfunções da fluência verbal, principalmente indivíduos gagos, apenas um estudo científico desse tipo foi realizado. A Consideration of Thiamin Supplement in Prevention of Stuttering in Preshool Children, do médico americano Lester L Hale, publicado em 1951, apontou, mesmo que de maneira preliminar, que apenas a ingestão de Vitamina B1 (tiamina) por crianças gagas já traria benefícios diretos a esses indivíduos.

[00022] Em testes com a formulação proposta na presente invenção, a combinação entre Vitamina Bl, a Teanina e o Magnésio, nas dosagens aqui estabelecidas e em conjunto com os demais componentes, apresentou um efeito potente e incisivo em indivíduos com distúrbios de fluência da fala, variando desde indivíduos com leves alterações até indivíduos com alterações crônicas na fluência verbal.

[00023] A vitamina c, ou ácido ascórbico, age como antioxidante e, no nível tecidual, age como um cofator para várias enzimas envolvidas na biossíntese do colágeno, carnitina e neurotransmissores, proteoglicanos e outros constituintes orgânicos da matriz intercelular de diversos tecidos como dentes, ossos e endotélios.

[00024] Sua ação antioxidante atua principalmente na proteção contra os radicais livres, proteção contra a formação da catarata e degeneração da mácula em pacientes idosos.

[00025] A vitamina C é necessária para a atividade ideal de várias enzimas biosintéticas importantes e, portanto, é

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7/38 essencial para várias vias metabóliaas no corpo. Esta vitamina também atua como um eliminador eficiente de radicais oxidantes, protegendo assim outras biomoléculas de danos cxidativos. Além disso, a vitamina C pode poupar ou reciclar glutationa e vitamina E, dois outros importantes antioxidantes fisiológicos.

[00026] Além disso, a vitamina C possui efeito modulador na atividade catecolaminérgica, em particular, a conversão de dopamina em norepinefrina, diminuindo a reatividade ao estresse, a depressão, a hipocondria, as mudanças de humor, a Ixberaçao de proisctina, melhora a runçao vascular e aumenta a liberação de oxitocina. Estes processos são relevantes para o comportamento sexual e humor, distúrbios que na maioria das vezes atingem pessoas com dificuldade de comunicação. Estudos demonstraram que a administração de vitamina C em dosagens moderadas reduz significa.tivame.nte os distúrbios de humor.

[00027] Quando administrado junto com antidepressivos convencionais, a vitamina C atua produzindo efeito sinérgico como coadjuvante do tratamento da depressão, outra doença extremamente comum em indivíduos portadores de distúrbios na fluência da fala.

[00028] Já a vitamina B12, ou metilcobalamina, atua como coenzima em várias funções metabólicas de gorduras, carboidratos e síntese de proteínas, participando também na formação dos glóbulos vermelhos mediante ativação das coenzimas do ácido fólico.

[00029] A vitamina B12 é facilmente absorvida no trato intestinal na metade inferior do íleo. A presença de cálcio e fator intrínseco são indispensáveis para a sua absorção

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8/38 e, uma vez absorvida a vitamina, esta se liga às proteínas plasmáticas. [00030] A falta de vitamina B12 interfere também no mecanismo do acido fólico, causando as anormalidades hematológicas.

[00031] A deficiência de vitamina B12 tem impacto significativo no sistema nervoso causando lesões irreversíveis, com aumento progressivo de neurônios mielinizados, desmielinização e morte das células neuronais na coluna vertebral e o córtex cerebral, tendo como sintomas a parestesia das mãos e dos pés, diminuição da sensação de vibração e posição, com consequente instabilidade, confusão, mau-humor e perda da memória e da visão central, podendo ainda exibir delírio, alucinações o até psicose franca.

[00032] Estudos recentes com. pacientes depressivos mostraram um baixo nível de vitamina B1.2 e os melhores resultados no tratamento foi encontrado quando a vitamina é administrada em maiores doses. Literaturas recentes comprovaram a relação entre deficiência de vitamina B12 e depressão. É comum entre os indivíduos com depressão apresentarem respostas pobres ao tratamento com antidepressivos em comparação com o tratamento com vitamina B12 .

[00033] Outros estudos demonstram que a associação de vitamina B12 com outros micronutrientes, principalmente quando associada com sais de magnésio, um dos componentes da presente invenção, apresentaram recuperação rápida de pacientes com sintomas de depressão.

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9/38 [00034] Ao combinarmos esses dois elementos - vitamina B12 e magnésio - nas dosagens estabelecidas pela presente invenção, obtém-se um resultado direto na sensação de bem estar dos indivíduos testados, em comparação com o grupo placebo, [00035] A L-teanina, ou ácido gama-etilamida L-glutâmico ou 5-n-etil-L-glutamina, é um aminoácido análogo ao ácido glutâmico. Este composto age no organismo aumentando a produção de ácido gama amino butilico (GABA) alterando os níveis de serotonina e de dopamina no cérebro.

[00036] Sendo um análogo dos neurotransmissores excitatórios do glutamato, a teanina é capaz de se ligar aos receptores e aos transmissores de glutamato. Os receptores são encontrados nas células sinápticas e é responsável por transmitir os sinais excitatórios. Os transmissores são encontrados nas células neurais e glicais, removendo o glutamato do espaço sináptico extracelular ajudando a regular o nível de glutamato e por consequência do sinal neural.

[00037] Sua absorção ocorre no nível cerebral, possuindo facilidade de atravessar a barreira hematoencefálica, que é mediada pela leucina, aumentando as ondas alfa cerebrais e apresentando propriedades psicoativas estimulantes com efeito redutor no estresse físico e mental, melhorando a cognição e o humor, contribuído também para a melhoria dos processos de memória e aprendizagem.

[00038] Estudos em pacientes com transtornos esquizofrênicos, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo demonstraram que o aumento da L-teanina na terapia

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10/38 antipsicótica, produz redução dos sintomas positivos de ativação e ansiedade.

[00039] Estudos mostram que a ingestão de L-teanina proporciona um aumento da atividade oscilatória do cérebro na faixa alfa denominada (8-14 Hz) durante registros eletroencefalográficos em repouso em seres humanos. Concomitantemente, a atividade da banda alfa mostrou ser uma componente chave no desempenho da atenção seletiva durante a execução de tarefas mentais.

[00040] Apresenta marcante efeito ansiolitico e calmante devido a sua propriedade de regulação de neurotransmissores inibitórios e modulação da serotonina e dopamina.

[00041] Outros estudos mostraram que a ingestão de Lteanína resultou em uma redução nas respostas da frequência cardíaca e da imunoglobulina salivar A, em indivíduos submetidos a uma tarefa, de estresse agudo em relação à condição de controle placebo. Estes efeitos foram atribuíveis a uma atenuação da ativação nervosa simpática com efeitos antiestresse através da inibição da excitação neuronal cortical.

[00042] Pelo seu efeito ansiolitico potente, a L-teanina atua diretamente num dos maiores problemas de indivíduos portadores de distúrbios da fluência da fala: a ansiedade. [00043] A ansiedade não apenas piora significativamente a fluência verbal, como também provoca efeitos físicos e psicológicos devastadores em indivíduos que precisam realizar tarefas em público, como apresentar uma palestra, dar uma aula ou mesmo participar de uma apresentação de teatro. Para esse tipo de ansiedade, que surge na iminência

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11/38 de desempenhar tarefas em público, damos o nome de ansiedade de performance.

[00044] A L-lisina é um aminoácido essencial envolvido na síntese de proteínas no organismo, sendo necessária juntamente com os outros aminoácidos para o crescimento e reparação dos tecidos.

[00045] Tem ação ansiolítica através de seus efeitos sobre os receptores de serotonina e reduz a ansiedade através da regulação da serotonina na amígdala, agindo também como agonista dos benzodiazepínicos.

[00046] Estudos avaliaram positivamente a capacidade da Lisina no bloqueio dos efeitos do estresse e na redução da ansiedade. Resultados de estudo duplo-cego, controlado por placebo e aleatorizado, confirmam o efeito modulador do tratamento com Lisina em indivíduos saudáveis com altos níveis subjetivos de perturbação mental, estresse e ansiedade crônica, sintomas comuns em pessoas com disfunções de fluência verbal.

[00047] Em testes conduzidos com a composição da presente invenção, a L-lisina se fez um componente essencial, tendo demonstrado efeito positivo na amenização da ansiedade e, consequentemente, na melhora da fluência da fala, assim como, em conjunto com as outras substâncias, provocar uma sensação de bem estar em indivíduos com ansiedade de performance.

[00048] Em relação ao magnésio, seu mecanismo de ação está relacionado com a atividade de troca iônica e na atividade osmótica.

[00049] O magnésio é o quarto mineral em maior abundância no organismo humano e está envolvido em cerca de 325

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12/38 reações enzimáticas, incluindo a produção de energia celular via formação do complexo ATP-Mg, estabilização da membrana celular, síntese de ácidos nucléicos, proteínas e organelas citoplasmáticas. Logo, este mineral desempenha importante papel na estabilidade elétrica e integridade da membrana celular, contração muscular, condução nervosa, regulação dos tônus vasculares entre outros. Tem sido também associado a distúrbios relacionados à ansiedade.

[00050] A deficiência (hipomagnesemia) provoca irritabiliciade do srstema nervoso com tetama, fadrga, vasodilatação, espasmos musculares ou câimbras, convulsões, tremores, depressão e comportamento psicótico.

[00051] Estudos demonstram que a associação de vitamina B12 com outros mioronutrientes, principalmente quando associa com sais de magnésio (glicinato ou taurinauc), apresentaram recuperação rápida de pacientes com. sintomas de depressão.

[00052] Sessenta por cento dos casos de depressão clínica são considerados como depressão resistente ao tratamento. A deficiência de magnésio faz com que os canais de cálcio acoplados a N~metil~D~aspartato sejam inclinados para a abertura, causando lesão neuronal e disfunção neurológica, o que pode parecer como depressão maior. A administração de magnésio conduziu a efeitos semelhantes a antidepressivos que eram comparáveis aos dos antidepressivos fortes. Uma quantidade de magnésio existente no líquido cefalorraquidiano foi considerada baixa nos casos de depressão suicida resistente ao tratamento e em pacientes que tentaram suicídio.

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13/38 [00053] Ensaios clínicos random!zados mostraram que o magnésio é tão eficaz quanto o antidepressivo triciclico imipramina no tratamento da depressão em diabéticos e sem qualquer dos efeitos colaterais da imipramina.

[00054] O magnésio intravenoso e oral, em protocolos específicos, tem sido relatado para rapidamente tratar a depressão com segurança e sem efeitos colaterais. Estudos demonstram que a insuficiência de magnésio cerebral é capaz de reduzir os níveis de serotonina, uma vez que os an r. idepre s s i vo s tem demons tract o ter a açao cie elevar o magnésio cerebral, hipótese adicional de que o tratamento com magnésio é benéfico para quase todos os deprimidos.

[00055] Estudos realizados utilizando a Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão demonstraram que a ingestão padronizada de magnésio tem íntima relação na redução dos sintomas de depressão e ansiedade na comunidade e por consequência implicações na política de saúde.

[00056] Além disso, a vitamina BI depende do magnésio para funcionar. Sem a quantidade adequada de magnésio, a vitamina B1 não é capaz de desempenhar tarefas essenciais no sistema nervoso central. Nossos estudos em indivíduos gagos concluíram que a administração de magnésio em conjunto com vitamina BI apresentou resultados melhores em comparação com a administração apenas de vitamina BI.

[00057] Por seu papel crucial em mais de 400 mecanismos do corpo, c magnésio, em conjunto com outros componentes apresentados na presente invenção, funciona como um capacitador, permitindo que todas as substâncias sejam absorvidas e entregues da maneira correta, corrigindo possíveis deficiências que culminam em efeitos prejudiciais

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14/38 para a fluência da fala, a ansiedade de performance e a sensação de mal estar relacionada a essas mazelas.

[00058] Com base em estudos realizados com os insumos farmacêuticos descritos, evidenciados principalmente pelas ações sobre o sistema nervoso, mormente na relação dos distúrbios de depressão e transtornos de ansiedade, que estão intimamente ligados aos distúrbios da fala, a sinergia de uso dos mesmos quando utilizados em conjunto e nas condições desta invenção, demonstraram uma potencialização considerável dos seus efeitos, sendo benéfica e não apresentando efeitos colaterais em indivíduos portadores de distúrbios da fala e/ou ansiedade de performance.

[00059] Alguns exemplos de excipientes utilizados na composição da presente invenção são lactose mono hidratada, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, croscarmelose sódica, estearato de cálcio, porém, não se limitando aos mesmos.

[00060] Os referidos componentes da presente composição são adquiridos no mercado de fabricantes e fornecedores credenciados pelos órgãos oficiais competentes, e possuem qualidade assegurada e em conformidade aos compêndios oficiais, principalmente as farmacopeias brasileira e americana.

[00061] O termo insumo farmacêutico ativo se refere a qualquer substância ou mistura de substâncias destinadas a serem utilizadas na fabricação de uma formulação farmacêutica e, quando utilizado nesta forma, torna-se um ingrediente ativo da forma farmacêutica. Estas substâncias têm por objetivo fornecer atividade farmacológica ou outro

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15/38 efeito direto no diagnóstico, cura, alívio, tratamento ou prevenção de uma doença ou afetar a estrutura e funcionamento do corpo.

[00062] O termo excipiente se refere a qualquer substância distinta dos insumos farmacêuticos ativos, que tenha sido avaliada de maneira apropriada quanto a sua segurança e que está incluída em um sistema de liberação do ativo, para ajudar no processamento do sistema de liberação do mesmo durante sua fabricação; proteger, manter ou aumentar a estabilidade, biodisponibilidade ou aceitação por parte do paciente; ajudar na identificação dos ativos; e/ou melhorar a qualidade de outro atributo geral de segurança e eficácia do produto farmacêutico durante seu armazenamento ou uso.

[00063] O termo quantidade terapeuticamente eficaz se refere a uma quantidade que é eficaz na redução, eliminação, tratamento, prevenção ou controle dos sintomas das doenças e condições aqui descritas.

[00064] O termo controle pretende referir-se a todos os processos em que pode haver um abrandamento, interrupção, paralização ou interrupção da progressão das doenças e condições aqui descritas, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas da doença.

[00065] O termo dose unitária significa uma dose única que é capaz de ser administrada a um indivíduo e que pode ser facilmente manuseada e embalada, permanecendo como uma dose unitária fisicamente e quimicamente estável compreendendo a composição farmaceuticamente aceitável.

[00066] Para a formulação da composição da presente invenção, utiliza-se um ou mais diluentes, cada um

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16/38 independentemente escolhido a partir de um amido, um monohidrato de lactose ou uma celulose microcristalina. Um ou mais desintegrantes, cada um deles escolhido independentemente entre um amido pré-gelatinizado ou uma carboximetilcelulose de sódio reticulada; um aglutinante e um lubrificante, porém, não se limitando aos exemplos fornecidos.

[00067] Em outra modalidade, o ligante é uma polivinilpirrolidona, e o lubrificante é estearato de magnésio. Em outra modalidade, a presente invenção utiliza um diluente, tal como a lactose; um segundo diluente, tal como a celulose microcistalina; um desintegrante, tal como um amido pré-gelatinizado; um segundo desintegrante, tal como um uma croscarmelose sódica e um ligante, tal como a polivinil pirrolidona, porém não se limitando aos mesmos. [00068] Os excipientes são selecionados para assegurar a liberação dos insumos farmacêuticos ativos numa dosagem unitária conveniente e para otimizar o custo, facilidade e viabilidade do processo de fabricação. Todos os excipientes devem ter a qualidade descrita nos compêndios oficias, tais como farmacopeias americana, brasileira, europeia, além de serem inertes, organolépticamente aceitáveis e compatíveis com os insumos farmacêuticos ativos. Os excipientes utilizados numa formulação em comprimidos incluem, normalmente, agentes diluentes; aglutinantes; desintegrantes; lubrificantes; antiaderentes; agentes deslizantes, tais como talco e dióxido de silício; agentes molhantes, tais como álcool, água, propilenoglicol e glicerina; e tensoativos, tais como laurel sulfato de sódio e quaternários de amônio; corantes e pigmentos, tais como

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17/38 aqueles selecionados dentre os incluídos na lista (FD&C) aprovados pelos órgãos competentes; agentes aromatizantes, tais como aroma de laranja, xarope de glicose, manitol, lactose, açúcar; edulcorantes e mascaradores de sabor, porém não se limitando aos mesmos. [00069] Diluentes são tipicamente adicionados aos insumos farmaceuticamente ativos da formula para dar massa, fluidez e compactação ao comprimido. O diluente mais comum é a lactose, que existe em diferentes formas disponíveis para ser utilizada como diluente e promover a formulação adequada. Vários tipos de lactose podem ser utilizados tais como lactose monohidratada seca por pulverização, monohidrato de alfa-lactose, alfa-lactose anidra, betalactose anidra e lactose aglomerada. Outros diluentes incluem açúcares, como o açúcar compressível, excipiente dextrose. Um diluente preferido é mono-hidrato de lactose. Outros diluentes preferidos incluem celulose microcristalina e celulose microfina. Como diluentes podem incluir amido e derivados de amido. Os amidos incluem amidos nativos obtidos a partir de trigo, milho, arroz e batatas. Outros amidos incluem amido pré-gelatinizado e glicolato de amido de sódio. Os amidos e derivados de amido também funcionam como desintegrantes. Outros diluentes incluem sais inorgânicos, tais como fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico e sulfato de cálcio. Tais polióis como manitol, sorbitol e xilitol podem também servir como diluentes. Muitos diluentes também funcionam como desintegrantes e ligantes.

[00070] Os desintegrantes estão incluídos nas formulações para fracionar em pequenas partículas dos insumos

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18/38 farmacêuticos ativos e excipientes que constituem os comprimidos facilitando a dissolução e aumentando a biodisponibilidade do ingrediente ativo. Os derivados de amido, incluindo o sal de sódio reticulado de um éter carboximetilico de amido, tal como glicolato de amido de sódio, que são desintegrantes comumente utilizados. Um desintegrante preferencial é amido pré-gelatinizado. Outro desintegrante preferencial é a carboximetil celulose de sódio reticulada, tal como Croscarmelose Sódio. Outros desintegrantes incluem polivinilpirrolidona reticulada, tal como Crospovidona. e a celulose microcristalma.

[00071] Os ligantes são utilizados como um excipiente de granulação úmida para aglomerar o ingrediente farmacêutico ativo e os outros excipientes« Os Irgantes incluem derivaaos de celulose tais como celulose mrcrocristalina, met iIcelulose, carboximeti1celulose s ódica, h i d r o x i p r op i 1 me t i 1 celulose, h .1 d r o x i e t .11. c e 1 u 1 o s e e hidroxipropilcelulose. Outros aglutinantes incluem polividona, polivinilpirrolidona, gelatina, gomas naturais, tais como acácia, tragacanto, guar e pectina, pasta de amido, amido pré-gelatinizado, sacarose, xarope de milho, polietilenoglicóis e alginato de sódio, alginato de cálcio e amônio, Silicato de magnésio e alumínio, polietilenoglicóis. Um aglutinante preferencial é a polivinilpirrolidona.

[00072] Os lubrificantes são utilizados na formulação de comprimidos para evitar a aderência do comprimido às faces da punção e para reduzir o atrito durante as fases de compressão. Os lubrificantes incluem, tipicamente, óleos vegetais, tais como óleo de milho, óleos minerais,

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19/38 polietilenoglicóis, tais como PEG-4000 e PEG-6000, sais de ácido esteárico, tais como estearato de cálcio e estearilfumarato de sódio, sais minerais, sais inorgânicos, tais como cloreto de sódio, sais orgânicos, tais como benzoato de sódio, acetato de sódio e oleato de sódio e álcoois polivinílicos. Um lubrificante preferencial é o estearato de cálcio.

[00073] A composição multivitamínica aqui pleiteada pode ser desenvolvida sob diversas formas farmacêuticas, tais como comprimido, cápsulas, drágeas, soluções, suspensões, comprimidos efervescentes, goma de mascar, adesivos transdérmicos, sendo a forma farmacêutica em comprimido a preferencial da presente invenção, porém, não se limitando às formas farmacêuticas aqui descritas.

[00074] Para que se apresentem resultados significativos, a composição deve ser, preferencialmente, ingerida diariamente, mais preferencialmente três vezes ao dia e junto às refeições, em indivíduos adultos, três vezes ao dia em crianças de 7 e 10 anos de idade e três vezes ao dia em crianças de 4 a 6 anos de idade, em quantidades terapeuticamente eficazes, dependendo da forma farmacêutica administrada.

EXEMPLOS ILUSTRATIVOS [00075] Um exemplo preferencial de formulação para administração em indivíduos adultos da presente invenção possui a composição:

Componentes Quantidade

Cloridrato de tiamina (Vitamina Bl) 1200,0 mg

Glicinato de magnésio 300,0 mg

Cloridrato de lisina 450,0 mg

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L-Teanina

Ácido ascórbico (Vitamina C)

Metilcobalamina (Vitamina B12)

Dose diária

600,0 mg

900,0 mg

3,0 mg

3453,0 mg [00076] Para que se apresentem resultados significativos, a composição descrita acima deve ser, preferencialmente, ingerida diariamente, mais preferencialmente em três doses ao dia de 1151 mg para cada dose administrada para indivíduos adultos, e junto às refeições.

[00077] Outro exemplo de formulação básica da presente invenção para administração em crianças entre 7 e 10 anos de idade possui a composição:

Componentes	Quantidade
Cloridrato de tiamina (Vitamina Bl)	800,0 mg
Glicinâto et©	200,0 mg
Cloridrato de lisina	300,0 mg
L-Teanina	400,0 mg
Ácido ascórbico (Vitamina C)	600,0 mg
Metilcobalamina (Vitamina B12)	2,0 mg
Dose diária	2302,0 mg

[00078] Para que se apresentem resultados significativos, a composição descrita acima deve ser, preferencialmente, ingerida diariamente, mais preferencialmente em três doses ao dia de 7 67,33 mg para cada dose administrada para crianças de 7 a 10 anos de idade, e junto às refeições.

[00079] Outro exemplo de formulação básica da presente invenção para administração em crianças entre 4 e 6 anos de idade possui a composição:

Componentes Quantidade

Cloridrato de tiamina (Vitamina Bl) 400,0 mg

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Glicinato de magnésio	100,0 mg
Cloridrato de lisina	150,0 mg
L-Teanina	200,0 mg
Ácido ascórbico (Vitamina C)	300,0 mg
Metilcobalamina (Vitamina B12)	1,0 mg
Dose diária	1151,0 mg

[00080] Para que se apresentem resultados significativos, a composição descrita acima deve ser, preferencialmente, ingerida diariamente, mais preferencialmente três doses ao dia de 383,66 mg para cada dose administrada para crianças de 4 a 6 anos de idade, e junto às refeições.

[00081] Um exemplo de formulação básica de comprimido para a presente invenção possui a composição:

Componentes Quantidade

Cloridrato de tiamina (Vitamina Bl)	O O O	mg
Glicinato de magnésio	50,0	mg
Cloridrato de lisina	75, 0	mg
L-Teanina	100,0	mg
Ácido ascórbico (Vitamina C)	150,0	mg
Metilcobalamina (Vitamina B12)	0,5	mg
Lactose mono hidratada	139, 0	mg
Celulose microcristalina	125, 0	mg
Amido	150,0	mg
Polivinilpirrolidona	60,0	mg
Croscarmelose sódica	40,0	mg
Estearato de cálcio	10,5	mg
Peso total do comprimido	1100,(	j mg

[00082] Em linhas gerais o processo tecnológico farmacêutico desenvolvido para a preparação da mistura a ser compactada em comprimidos de forma oblonga é realizado

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22/38 por dois caminhos: mistura por granulação úmida ou mistura seca.

[00083] A mistura por granulação úmida compreende em linhas gerais as etapas descritas a seguir;

(A) misturar os ingredientes farmacêuticos ativos e os excipientes para formar uma mistura seca;

(B) umedecer a mistura seca com água, de preferência com água purificada, para formar uma mistura de granulação úmida;

(C) secar a mistura de granulação úmida para formar uma mistura de granulaçao seca;

(D) moer a mistura de granulação seca para formar uma mistura de granulaçao morda;

(E) misturar um lubrificante na mistura de granulação morda para dar uma misuura final;

(F) comprimir a mistura final em comprimidos de formato adequado para administração oral.

[00084] Descritivamente na etapa (A) , os ingredientes ativos farmacêuticos são misturados com todos os excipientes na formulação final, com exceção do lubrificante, para formar uma mistura seca uniforme. Misturadores apropriados para mistura em grande escala incluem misturadores em forma de V, duplo cone, sigma Z, planetários e outros podem também ser utilizados como os misturadores de alta velocidade, de alto cisalhamento e oferecem a vantagem de tempos de mistura mais curtos. A mistura seca pode também ser granulada, moida num pó fino, passada através de uma malha, ou micronizada, se necessário. De preferência, a mistura seca deve ser realizada em granuladores de alto corte.

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23/38 [00085] A mistura seca resultante é então umedecida com um agente molhante para formar uma mistura de granulação úmida na etapa (B) . O agente umectante é adicionado ao longo do tempo até formar uma mistura homogênea. Tipicamente, o agente umectante é adicionado ao misturador utilizado na etapa de mistura a seco. De preferência, a granulação úmida é levada a cabo num granulador de elevado porte. De preferência, o agente umectante é água sem quaisquer solventes adicionais, e em particular, sem solventes orgânicos. Mais preferencialmente, a agua e a agua purificada.

[00086] O tipo e a quantidade de agente umectante, a velocidade de adiçao e o tempo de misuura influenciam a estrutura dos grânulos. Os diferentes tipos de grânulos, tais como pendulares, funiculares, capilares, etc., podem ser manipulados para se obter a densidade, porosidade, textura e padrão de dissolução desejados dos grânulos, o que por sua vez determina as características de compressibilidade, dureza, desintegração e consolidação da mistura seca final.

[00087] A mistura de granulação úmida é então seca na etapa (C) para formar uma mistura de granulação seca com um teor de umidade apropriado. Em certas formas de realização, os meios de secagem incluem um secador de leito fluido ou de tabuleiro. A secagem em leito fluido produz tempos de secagem mais curtos, enquanto a secagem em tabuleiro é maior. De preferência, a mistura de granulação úmida é seca num leito fluidizado.

[00088] A secagem de leito fluido tem as vantagens adicionais de um melhor controle de temperatura e custos

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24/38 diminuídos. 0 método de secagem, tempo de secagem e teor de umidade são críticos para evitar a decomposição, migração química e outras características físicas adversas da mistura final seca que podem afetar a qualidade do comprimido.

[00089] A mistura de granulação seca é subsequentemente moída na etapa (D) para formar uma mistura de granulação moída. O tamanho de partícula da mistura de granulação seca é reduzido para se obter uma distribuição de tamanho de partícula apropriada para os processos subsequentes. Em certas formas de realizaçao, a moagem e conseguida utilizando um moinho de alto impacto por cisalhamento (por exemplo, Fitzpatrick) ou um moinho de peneiramento de baixo corte (por exemplo, Comil) . A mistura de granulação seca também pode ser peneirada para selecionar o tamanho de grânulo desejado.

[000 90] Na etapa (Ε) , o lubrificante é misturado com a mistura de granulação seca para dar uma mistura final. Em certos processos, são utilizados misturadores de misturador de V ou bin. Um misturador preferido é um misturador de PK V-shell. É preferida uma mistura suave, de medo que cada grânulo seja coberto com o lubrificante, enquanto se minimiza a quebra dos grânulos. O rompimento aumentado dos grânulos resulta em pó fino. Um elevado conteúdo de pó resulta em variações de peso e densidade durante a compressão num comprimido, assim como aumenta a necessidade de limpeza da máquina de compressão.

[00091] A mistura final é então transferida para uma máquina de compressão que contém tipicamente dois punções de forma oblonga de aço dentro de uma cavidade matriz de

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25/38 aço. 0 comprimido é formado quando é exercida pressão sobre a mistura de granulação seca pelas punções na cavidade ou célula. As máquinas de fazer comprimidos incluem máquinas de punção única, máquinas de comprimidos rotativos, alimentação por gravidade e máquinas assistidas em pó. As máquinas giratórias que funcionam a altas velocidades, adequadas para produção em larga escala, incluem máquinas de rotação dupla e máquinas rotativas simples.

[00092] Os comprimidos resultantes do processo descrito apresentaram as especrfreações caracterizadas nos compêndios oficiais incluindo: forma, espessura, peso, variaçao de peso, dureza, fraabiridade, uempo de desintegração, tempo de dissolução, unrtormidade de conteúdo, quantificação dos insumos farmacêuticos ativos, controle microbiologico e estabiliciade» [00093] Dependendo do uso de diferentes tipos de equipamentos empregados no processo descrito o especialista com conhecimento da arte em. tecnologia. farmacêutica necessita realizar pequenas variações do processo para que se obtenha comprimidos que satisfaçam as normas descritas nos compêndios oficiais seguindo as boas práticas de fabricação definidas para este processo.

[00094] A mistura seca com compressão direta compreende em linhas gerais as etapas descritas a seguir:

(A) misturar os ingredientes farmacêuticos ativos com os excipientes para formar uma mistura seca;

(B) misturar um lubrificante na mistura seca para dar uma mistura final;

(C) comprimir a mistura final em comprimidos de formato oblongo adequado para administração oral.

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26/38 [00095] Descritivamente na etapa (A), os ingredientes farmaceuticamente ativos são misturados com todos os excipientes na formulação final, com exceção do lubrificante. Os misturadores apropriados para mistura em grande escala seca incluem misturadores de concha dupla, misturadores de cone duplo, misturadores V ou misturadores de recipientes. Um misturador preferido é um misturador de PK V-shell. Podem também ser utilizados misturadores de alta velocidade e de alto cisalhamento. A mistura seca pode também ser moída num pó fino, passada através de uma malha especifica, ou micronizada, se necessário.

[00096] Na etapa (B) , o lubrificante é misturado com a mistura seca para dar uma mistura final. Em certas concretizações, sao utrlxzados misturadores de misturador de V ou bin. Um misturador preferido é um misturador de PK V-shell.

[00097] A mistura final é então transferida para uma máquina de compressão contendo tipicamente dois punções de forma oblonga de aço dentro de uma cavidade matriz de aço. O comprimido é formado quando é exercida pressão sobre a mistura de granulação seca pelas punções na cavidade ou célula. As máquinas de fazer comprimidos incluem máquinas de punção única, máquinas de comprimidos rotativos, alimentação por gravidade e máquinas assistidas em pó. As máquinas giratórias que funcionam a altas velocidades, adequadas para produção em larga escala, incluem máquinas de rotação dupla e máquinas rotativas simples.

[00098] Os comprimidos resultantes do processo descrito apresentaram as especificações caracterizadas nos compêndios oficiais incluindo: forma, espessura, peso,

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27/38 variação de peso, dureza, friabilidade, tempo de desintegração, tempo de dissolução, umidade, uniformidade de conteúdo, quantificação dos insumos farmacêuticos ativos, controle microbiológico e estabilidade.

[00099] Dependendo do uso de diferentes tipos de equipamentos empregados no processo descrito o especialista com conhecimento da arte em tecnologia farmacêutica necessita realizar pequenas variações do processo para que se obtenha comprimidos que satisfaçam as normas descritas nos compêndios oficiais seguindo as boas práticas de rabricaçao definidas para este processo.

[000100] Outra alternativa de forma farmacêutica utilizada é o produto na forma de comprimidos revestidos. Os comprimidos são revestidos com um filme de várias substancias polimericas que desempennam varias funções, por exemplo: permitem resistir ao suco gástrico, mas desintegram no intestino liberando os insumos farmacêuticos ativos; mascaram o possível odor e sabor; promovem maior proteção ao comprimido aumentando a estabilidade dos insumos ativos; facilitam a administração; tornam os comprimidos mais resistentes.

[000101] Existem várias composições da solução de revestimento disponíveis, sendo os mais comuns revestimentos entéricos, ou seja, que não se dissolvem no meio ácido estomacal, mas se dissolve quando em pH superior a 5.

[000102] Polímeros utilizados no revestimento incluem: acetato ftalato de celulose, polivinil acetato ftalato, copolímero acrílicos, metacrilato, polivinil álcool polietileno glicol copolímero; utilizando os

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28/38 plastificantes: glicerina, propilenoglicol, glicóis; adicionado de um corante e substancias flavorizantes em solventes orgânicos voláteis.

[000103] A aplicação do filme de revestimento pode ser realizada de várias maneiras, desde aplicação manual até em equipamentos sofisticados de alta produção disponíveis no mercado (Nicomed, Pelegrini, IMA) . Em linhas gerais os comprimidos se movimentam constantemente e a solução de revestimento é atomizada sobre a superfície do mesmo, depositando o polímero em finas camadas. O solvente é evaporado e retirado do sistema por exaustão. No processo manual se utiliza uma coating pan em movimento circular contendo os comprimidos onde solução é atomizada com uma pistola de ar comprimido. Na presente composição, se, preferencialmente, a solução de acido polimetacrilico/metil metacrilato 1/1 91.

[000104] Os comprimidos revestidos foram inspecionados em todo processo produtivo principalmente quanto ao aspecto e peso, em conformidade com os compêndios oficiais.

[000105] Para que se apresentem resultados significativos, os comprimidos devem ser ingeridos três vezes ao dia, junto às refeições, em indivíduos adultos, três vezes ao dia em crianças entre 7 e 10 anos de idade e três vezes ao dia entre crianças de 4 a 6 anos de idade.

[000106] Em outra alternativa de forma farmacêutica, o composto é apresentado sob a forma de cápsulas gelatinosas duras, que é um método usual de apresentação preferida por muitos pacientes que percebem maior facilidade de deglutição além de ser insípida. É um processo de fácil produção extemporânea ou em larga escala.

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29/38 [000107] As cápsulas consistem em duas seções, em que uma desliza sobre a outra, englobando totalmente a formulação em seu interior. A cápsula é cheia com a composição na sua parte inferior mais longa ou o corpo da capsula e então fechada com a parte superior ou tampa. Existem vários equipamentos de enchimento das capsulas, que são disponíveis no mercado em diversos tamanhos variando de capacidade ou volume de cápsula de 000 a 5, estes podem ser manuais ou equipamentos de alta produção com enchimento por compressão ou por vácuo.

[000108] Nesta alternativa as capsulas foram produzidas por processo de enchimento com dosador por compactação, utilizando a mesma mistura seca de compressão drreta descrita anteriormente, com um peso por capsula de 1100,Omg utilizando capsulas numero 00. A produção foi realizada em ambiente com controle de umidade e foi controlada durante todo o processo quanto a uniformidade de peso. As capsulas produzidas são limpas de pó gerado no enchimento.

[000109] As cápsulas devem apresentar as especificações caracterizadas dos compêndios oficiais incluindo: forma, peso, variação de peso, tempo de desintegração, tempo de dissolução, umidade, uniformidade de conteúdo, quantificação dos insumos farmacêuticos ativos, controle microbiológico e estabilidade.

[000110] Para que se apresentem resultados significativos, as cápsulas devem ser ingeridas três vezes ao dia e junto às refeições, em indivíduos adultos, três vezes ao dia em crianças entre 7 e 10 anos de idade e três vezes ao dia em crianças entre de 4 a 6 anos de idade.

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30/38 [000111] Outra alternativa de forma farmacêutica é apresentada em cápsula mole de gelatina. Neste processo as cápsulas são fabricadas e cheias com os insumos farmacêuticos ativos ao mesmo tempo.

[000112] O invólucro da cápsula é fabricado em área com condições especiais de temperatura e com umidade relativa em torno de 20%, usando reatores que dissolvem sob aquecimento os componentes do filme que nesta apresentação foi constituído de gelatina, sorbitol, polietileno glicol, preservativos como metilparabeno e propilprabeno, corante como amarelo FD&C n°6 e dióxido de titânio. A mistura resultante for morda e desaerada para formar uma solução homogenea. Esta mrstura foi transfericia para a maquma formando um filme então regulado para a espessura adequada. [000113] O filme passou por rolos em banho de óleo caindo entre o cunho e os rolos das matrizes. A solução da composição formulada foi. então rigorosamente dosada através pistão dosador na matriz e as capsulas foram então fechadas por ação mecânica sobre o filme. A seguir as capsulas foram lavadas com nafta para retirada do óleo usado como lubrificante e finalmente secas.

[000114] A composição das cápsulas gelatinosas moles (glóbulos) foi formulada com as quantidades: Cloridrato de tiamina 200mg, glicinato de magnésio 50mg, L-teanina lOOmg, metilcobalamina 0,5mg, cloridrato de lisina 75mg, ácido ascórbico 150mg, dissolvidos em quantidades suficientes de solução de excipientes para 1 mL contendo mistura álcool/agua (85/15), óleo de castor 35, ácido oleico, gelatina, glicerina e propilparabeno· Da mesma forma que a fabricação do filme a composição foi realizada em reator

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31/38 adequado e em ambiente com temperatura e umidade relativa controlados.

[000115] Todo o processo foi controlado de acordo com as normas de boas práticas correntes e, finalmente, analisadas quanto às especificações estabelecidas pelos compêndios oficias.

[000116] Outros processos de alta produção podem ser utilizados com a mesma composição através de equipamentos automáticos disponíveis no mercado.

[000117] Para que se apresentem resultados significativos, as cápsulas devem ser ingeridas três vezes ao dia e junto às refeições, em indivíduos adultos, três vezes ao dia em crianças entre 7 e 10 anos de idade e três vezes ao dia entre crianças de 4 a 6 anos de idade.

[000118] Outra alternativa de forma farmacêutica foi realizada através de comprimidos efervescentes. As matérias primas existentes nas formulações efervescentes têm a capacidade de tamponar a solução onde se encontram, e, consequentemente, elevar o pH gástrico quando da ingestão da solução efervescente. Por outro lado, este efeito tampão induz o esvaziamento mais rápido do estômago, o que vai maximizar a absorção do insumo farmacêutico ativo no nível do intestino.

[000119] Um exemplo de formulação de comprimidos efervescentes para a composição da presente invenção é a seguinte:

Cloridrato de tiamina 400,0 mg Glicinato de magnésio 100,0 mg L-teanina 200,0 mg Metilcobalamina 1,0 mg

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Cloridrato de lisina	150, 0	mg
Ácido ascórbico	300, 0	mg
Ácido tartárico	350, 0	mg
Bicarbonato de sódio	450, 0	mg
Aroma de laranja	19, 0	mg
Polivinilpirrolidona	30, 0	mg
Sacarina	3, 0	mg
Ciclamato de sódio	7,0	mg
Polietilenoglicol 6000	50,0	mg
Corante amarelo FD&C n°6	20, 0	mg
Açúcar	420, 0	mg
Total	2500	mg
[000120] Processo de produção:
[000121] Em um misturador dupla	hélice foi misturado o
clozrí cis ti n g±icine.to	ClS fflcLÇfnGSiOf L·· ΙθΙΙΟ iílâ
cloridrato de lisina, ácido ta	.rtáric	:o, bicarbonato de
sódio, açúcar e a polivinilpirrolidona. A mistura foi
granulada com auxílio de álcool	isopropílico e seca. A
mistura seca foi homogeneizada	passando por peneira de
malha 0,8mm.
[000122] Ao granulado homogêneo	obtido foi adicionado a

metilcobalamina, ácido ascórbico, aroma de laranja, sacarina, ciclamato, corante e o polietilenoglicol. A mistura final foi então comprimida em máquinas rotativas com punções de 20mm de diâmetro e com o peso de 2,5g.

[000123] Todo o processo foi realizado em atmosfera controlada com umidade relativa máxima de 30%, uma vez que os comprimidos efervescentes devem possuir no máximo uma umidade residual de 0,5% para que a estabilidade seja mantida. Desta forma os comprimidos produzidos foram

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embalados nas mesmas condições

ambientais imediatamente

após a produção em embalagens, de preferência, em alumínio ou plástico, mantendo os comprimidos secos e os protegendo da luz e do oxigênio.

[000124] Todo o processo foi controlado segundo as normas de boas praticas de fabricação correntes e, finalmente, os comprimidos analisados quanto às especificações estabelecidas pelos compêndios oficias.

[000125] Para que se apresentem resultados significativos, os comprimidos efervescentes devem ser ingeridos três vezes ao dia e junto às refeições, em indivíduos adultos, três vezes ao dia em crianças entre 7 e 10 anos de idade e três vezes ao dia entre crianças de 4 a 6 anos de idade.

[000126] Outro exemplo de forma farmacêutica para a presente composição e realizada através cie goma cie mascar, apresentando a seguinte composição:

Cloridrato de tiamina	400,0 mg
Glicinato de magnésio	100,0 mg
L-teanina	200,0 mg
Metilcobalamina	1, 0 mg
Cloridrato de lisina	150,0 mg
Ácido ascórbico	300,0 mg
Corante amarelo FD&C n°6	2 0,0 mg
Xarope de glicose	337,0 mg
Aroma de laranja	2 9,0 mg
Metil parabeno	3,0 mg
Propilparabeno	10,0 mg
Goma base	950, 0 mg

[000127] Processo de produção:

[000128] A goma base é composta

dos seguintes componentes:

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34/38 elastômeros (butadieno-estireno, acetato de polivinila, poliisobutileno, poliisopreno e látex natural); resina; solvente do elastômero (estergum - Breu e resinas terpênicas); antiaderentes (parafinas, ceras micro cristalinas, cera de abelha, cera de carnaúba, acetato de polivinila e outros); emulsificantes e/ou plastificantes (monoestearato de glicerina, lecitina de soja, triacetina, gorduras vegetais hidrogenadas e outros); texturizantes (carbonato de cálcio e talco); antioxidantes e conservantes (hidroxianisol butilado (BHA), hidroxi-tolueno butilado (BHT), sorbato de potássio), aromas.

[000129] A fabricação das gomas de mascar pelo método tradicional envolve as seguintes fases: mistura, extrusão, resfriamento, moldagem e embalagem.

[000130] O equipamento usado para fabricação da goma de mascar foi do tipo Duplo Sigma ou Duplo Z, que é adequado para misturas de materiais de alta viscosidade: duas lâminas inseridas em um tacho, cada uma no formato de letra Z, podendo ter ação tangencial ou sobreposta. O perfil dos braços assegura uma perfeita dispersão dos produtos em um menor período de tempo. As duas lâminas apresentam-se em direções opostas para cada camada durante a mistura das fases. O misturador caracteriza-se por ser de construção muito robusta e possui uma camisa de aquecimento que pode atuar com óleo, água ou vapor. Os componentes da goma base foram adicionados na temperatura entre 45 e 55 °C; e misturados com os insumos ativos nas quantidades descritas na fórmula, adicionados do corante, aroma e do xarope de glicose, até a formação de uma massa homogênea.

[000131] A massa foi então descarregada do misturador e

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35/38 colocada em uma extrusora, formando os cordões que foram resfriados e que vão ser moldados. A temperatura da extrusora foi controlada e mantida em aproximadamente 45°C para assegurar que a massa não resfriasse e que os cordões ficassem bem formados.

[000132] Os cordões formados na saída do extrusora foram continuamente transferidos para um túnel de resfriamento. A temperatura interna do túnel foi também controlada para 20°C. O tempo de permanência no túnel foi de 20 minutos. A umidade relativa também foi controlada não ultrapassando a 65%.

[000133] Os cordões resfriados foram então moldados em unidades pesando 2,5g e embalados em papel aluminizado que o protegerão da umidade e proporcionarão maior estabilidade.

[000134] Todo o processo foi controlado segundo as normas de boas praticas de fabricação correntes e finalmente os comprimidos analisados quanto as especificações estabelecidas pelos compêndios oficias.

[000135] Para que se apresentem resultados significativos, mascar uma goma três vezes ao dia, para indivíduos adultos, três vezes ao dia para crianças entre 7 e 10 anos de idade. [000136] Outro exemplo de forma farmacêutica utilizada para a presente composição é o adesivo transdérmico, apresentando a composição, que possui dose única:

Cloridrato de tiamina 20,0mg

Glicinato de magnésio 5,0mg

L-Teanina 10,0mg

Metilcobalamina 0,1mg

Cloridrato de L-lisina 7,5mg

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Ácido ascórbico 14,9 mg

Base suficiente para adesivos de 2 cm² ou 52,5 mg TOTAL 110 mg [000137] Os adesivos transdérmicos, quando aplicados sobre a pele, liberam os insumos farmacêuticos ativos que, após atravessar as diversas camadas da pele, alcançam a corrente sanguínea numa velocidade constante durante o período da administração. Os adesivos transdérmicos, de maneira geral, apresentam uma membrana externa, um reservatório com os insumos ativos, uma membrana porosa, uma camada adesiva e uma película descartável. Os referidos adesivos são geralmente aplicados em áreas de maior fluxo sanguíneo e de espessura constante da pele, tal como na parte superior do braço ou no tórax.

[000138] Os adesivos transdérmicos apresentam como principais vantagens o alcance direto na corrente sanguínea, a aplicação em diferentes locais do corpo, além de aumentarem a adesão do paciente ao tratamento devido à facilidade de administração e diminuição da toxicidade sistêmica, fornecendo absorção adequada e níveis plasmáticos controlados de ativos, além de possuírem menor frequência de administração e ainda evitarem riscos de outras administrações, através de sua remoção.

[000139] A composição aqui pleiteada foi constituída de uma camada revestida do adesivo e se refere à superfície com que a composição foi aplicada e que estará em contato com a pele. Os compostos da camada revestida adesiva descritos neste relatório com referência a uma superfície da pele a qual na composição deve ser aplicada (1 cm² e 2 cm²) .

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37/38 [000140] A camada mais distal da composição é uma camada de suporte que é flexivelmente conformada à superfície da pele usando como material um filme de polímero etil vinil acetado. A camada de suporte é à prova d'água contendo poros na área em contato com a pele, utilizando a administração do tipo bandagem no qual os insumos farmacêuticos ativos se encontram na camada revestida. [000141] O revestimento do filme é um elemento removível e descartável que serve apenas para proteger o dispositivo transdérmico antes da aplicação na pele. Tipicamente o revestimento removível é formado de um material impermeável ao ingrediente ativo. [000142] A base foi formulada em equipamentos específicos contendo 20% de tween 80, 5% de isobutanol, 5% de pirrolidona, 30%de miristado de isopropila, 20% de span 20 e 20% de água. [000143] Procedimento da fabricação [000144] Primeiramente os ingredientes foram preparados e misturados intensivamente para que se obtenha uma uniformidade e a distribuição homogênea dos insumos farmacêuticos ativos em todos os pontos do adesivo. A mistura foi fixada na camada de suporte do adesivo em tamanhos predeterminados e secas. Após isto, foi aplicada a camada de revestimento externo e finalmente cortada e embalada. [000145] Todo o processo foi controlado de acordo com as normas de boas praticas de fabricação correntes e finalmente os adesivos foram analisados quanto as especificações estabelecidas pelos compêndios oficiais. [000146] Existem vários tipos de preparações de adesivos

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38/38 transdérmicos possíveis de serem usados como os dispositivos utilizando o sistema de reservatório, os sistemas matriciais, os micro reservatórios e os de múltipla camada.

[000147] Para que se apresentem resultados significativos, deve ser aplicado um adesivo de 2cm² a cada 24 horas para indivíduos adultos e um adesivo de lcm² a cada 24 horas para crianças de 7 a 10 anos.

[000148] A presente invenção foi revelada neste relatório descritivo em termos de sua modalidade preferida. Entretanto, outras modificações e variações são possíveis a partir da presente descrição, estando ainda inseridas no escopo da invenção aqui revelada.

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composição multivitamínica CARACTERIΖΑΡΑ pelo fato de compreender a seguinte formulação: de 17% a 35% de Vitamina Bl ou Cloridrato Tiamina, de 5% a 9% Magnésio ou Glicinato de Magnésio, de 8% a 17% de Lisina ou Cloridrato de lisina, de 4% a 13% de Teanina ou L-Teanina, de 8% a 26% de Vitamina C ou ácido ascórbico, de 0,05% a 0,9% de Vitamina B12 ou metilcobalamina e excipientes.
2. 2. Composição multivitamínica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERI ΖΑΡΑ pelo fato de compreender princípios ativos de 40% a 70% do total da composição e excipientes de 30% a 60% do total da composição.
3. 3. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, CARACTERIΖΑΡΑ pelo fato de os excipientes utilizados compreenderem agentes diluentes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, ligantes, antiaderentes, agentes deslizantes, agentes molhantes e tensoativos, corantes e pigmentos, agentes aromatizantes, edulcorantes e mascaradores de sabor, porém não se limitando aos mesmos.
4. 4. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, CARACTERI ΖΑΡΑ pelo fato de compreender um ou mais agentes diluentes, escolhidos dentre amido e seus derivados, mono-hidrato de lactose, celulose microcristalina, lactose e seus derivados, tais como lactose monohidratada seca por pulverização, monohidrato de alfa-lactose, alfa-lactose anidra, beta-lactose anidra e lactose aglomerada, açúcares, dextrose, sais inorgânicos, tais como fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio,

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   2/5 polióis tais como manitol, sorbitol e xilitol, porém não se limitando aos mesmos.
5. 5. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, CARACTERIΖΑΡΑ por compreender um ou mais agentes ligantes, selecionados dentre celulose microcristalina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropiimetilceiulose,

   hidroxiet :ilcelulose e hidroxipropilcelulose, Povidona K- 29/32 e polivinilpirrolidona, porém não se limitando aos mesmos. 6. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, CARACTERIΖΑΡΑ por

   compreender um ou mais agentes aglutinantes, selecionados dentre polividona, polivinilpirrolidona, gelatina, gomas naturais, taxs como acacia, tragacanto, guar e pectina, pasta de amido, amido pré-gelatinizado, sacarose, xarope de milho, polietilenoglicóis e alginato de sódio, alginato de cálcio e amônio, silicato de magnésio e alumínio, polietilenoglicóis, povidona e povidona K-29/32, porém não se limitando aos mesmos.
6. 7. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, CARACTERI ΖΑΡΑ pelo fato de compreender um ou mais agentes lubrificantes, selecionados dentre óleos vegetais, tais como óleo de milho, óleos minerais, polietilenoglicóis, tais como PEG4000 e PEG-6000, sais de ácido esteárico, tais como estearato de cálcio e estearilfumarato de sódio, sais minerais, sais inorgânicos, tais como cloreto de sódio, sais orgânicos, tais como benzoato de sódio, acetato de sódio e oleato de sódio e álcoois polivinílicos, estearato

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   3/5 de cálcio e estearato de magnésio, porém não se limitando aos mesmos.
7. 8. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, CARACTERI ΖΑΡΑ pelo fato de compreender um ou mais agentes desintegrantes, selecionados dentre derivados de amido, tais como sal de sódio reticulado de um éter carboximetílico de amido, tal como glicolato de amido de sódio, amido pré-gelatinizado, carboximetil celulose de sódio reticulada, tal como croscarmelose Sódio, polivinilpirrolidona reticulada, tal como Crospovidona e a celulose microcristalina, porém não se limitando aos mesmos.
8. 9. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, CARACTERI ΖΑΡΑ pelo fato de compreender um ou mais agentes antiaderentes, selecionados dentre parafinas, ceras micro cristalinas, cera de abelha, cera de carnaúba, acetato de polivinila, porém, não se limitando aos mesmos.
9. 10. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, CARACTERI ΖΑΡΑ pelo fato de compreender um ou mais agentes deslizantes, selecionados dentre talco e dióxido de silício, porém, não se limitando aos mesmos.
10. 11. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, CARACTERIΖΑΡΑ pelo fato de compreender um ou mais agentes molhantes, selecionados dentre álcool, água, propilenoglicol e glicerina, porém, não se limitando aos mesmos.
11. 12. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, CARACTERI ΖΑΡΑ

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    4/5 pelo fato de compreender um ou mais tensoativos, selecionados dentre laurel sulfato de sódio e quaternários de amônio, porém, não se limitando aos mesmos.
12. 13. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, CARACTERI ΖΑΡΑ pelo fato de compreender um ou mais corantes e pigmentos, selecionados dentre os incluídos na lista (FD&C) aprovados pelos órgãos competentes, porém, não se limitando aos mesmos.
13. 14. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, CARACTERI ΖΑΡΑ pelo fato de compreender um ou mais aromatizantes, edulcorantes e mascaradores de sabor, selecionados dentre aroma de laranja, xarope de glicose, manitol, lactose, açúcar, porém, não se limitando aos mesmos.
14. 15. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, CARACTERI ΖΑΡΑ pelo fato de ser utilizado na melhora da fluência verbal e ansiedade de performance em adultos e crianças e na amenização e alivio dos sintomas físicos, psicológicos e comportamentais causados por esses.
15. 16. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, CARACTERI ΖΑΡΑ pelo fato de ser administrada em dose única.
16. 17. Composição multivitamínica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERI ΖΑΡΑ pelo fato a forma farmacêutica de adesivo transdérmico ser administrada em dose única.
17. 18. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, CARACTERI ΖΑΡΑ

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    5/5 pelo fato de ser, preferencialmente, administrada em três doses diárias.
18. 19. Composição multivitamínica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, CARACTERIΖΑΡΑ pelo fato de poder ser administrada sob as seguintes formas farmacêuticas: comprimido, goma de mascar, adesivos transdérmicos, comprimidos efervescentes, cápsulas, drágeas, soluções, suspensões, porém não se limitando às mesmas.