BR112019013901A2 - forma de dosagem, e, métodos para melhorar a farmacocinética de um triptano ou um nsaid e para tratar dor. - Google Patents
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Abstract
são descritas aqui composições que compreendem um fármaco tal como um triptano (por exemplo, rizatriptano) e/ou um nsaid (por exemplo, meloxicam) em combinação com uma ciclodextrina e/ou um carbonato ou um bicarbonato. essas composições podem ser administradas oralmente, por exemplo, para melhorar a biodisponibilidade ou farmacocinética do fármaco para o tratamento de enfermidades tais como dor.
Description
FORMA DE DOSAGEM
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica o benefício dos pedidos de patente provisório norte-americano números 62/442.136, depositado em 4 de janeiro de 2017; 62/504.105, depositado 10 de maio de 2017; e 62/536.466, depositado em 25 de julho de 2017, que são todos incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS [002] Continua a existir uma necessidade de terapias com eficácia melhorada no tratamento de dor, inflamação e enfermidades relacionadas. SUMÁRIO [003] A descrição refere-se ao uso de um bicarbonate e/ou uma ciclodextrina, tal como sulfobutileter β-ciclodextrina (SBEpCD), para melhorar a farmacocinética ou biodisponibilidade de um fármaco, tal como um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), por exemplo, meloxicam, um triptano, por exemplo, rizatriptano, ou uma combinação dos mesmos.
[004] Por exemplo, algumas modalidades incluem formas de dosagem compreendendo um triptano (tal como rizatriptano ou frovatriptano), em combinação com uma ciclodextrina (opcionalmente como um complexo de inclusão do triptano e da ciclodextrina), e/ou urn bicarbonate, e métodos de tratamento que usam a forma de dosagem.
[005] Algumas modalidades incluem unia forma de dosagem compreendendo: meloxicam; uma sulfobutil éter β-ciclodextrina (SBEPCD); um bicarbonato; e um triptano, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral que tem um Tmax mais curto de meloxicam do que uma forma de dosagem de referência que: 1) contém a mesma quantidade de meloxicam, 2)
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2/58 não contém uma SBEpCD, e 3) não contém um bicarbonate.
[006] Algumas modalidades incluem um complexo de inclusão de um triptano tal como rizatriptano ou frovatriptano em uma ciclodextrina.
[007] Algumas modalidades incluem uma forma de dosagem compreendendo: 1) um complexo de inclusão de um triptano, tal como rizatriptano ou frovatriptano, e uma ciclodextrina, ou 2) um triptano, tal como rizatriptano ou frovatriptano, e um carbonato ou um bicarbonato.
[008] Alguns métodos incluem administração de um produto que contém uma combinação de um triptano com: 1) uma ciclodextrina e/ou 2) um agente tampão. Em algumas modalidades, o método envolve tratar um paciente com uma formulação farmacêutica compreendendo um triptano, tal como rizatriptano ou frovatriptano, e uma ciclodextrina e/ou um carbonato/bicarbonato. Algumas modalidades podem também incluir aumentar a biodisponibilidade de um triptano, tal como rizatriptano ou frovatriptano, ou aumentar a taxa em que o triptano se toma biodisponível em um sujeito em necessidade do mesmo em comparação com uma formulação sem uma ciclodextrina ou carbonato/bicarbonato.
[009] Algumas modalidades incluem um método para melhorar a farmacocinética de um triptano ou um NSAID, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem descrita no presente documento a um mamífero ou humano que tem necessidade de tratamento com o triptano ou o NSAID.
[0010] O método para tratar dor, compreendendo administrar oralmente uma forma de dosagem descrita no presente documento a um mamífero ou humano que tem necessidade da mesma.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0011] A Figura 1 é uma representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[0012] A Figura 2 é outra representação dos resultados descritos no
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Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[0013] A Figura 3 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[0014] A Figura 4 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[0015] A Figura 5 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[0016] A Figura 6 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[0017] A Figura 7 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[0018] A Figura 8 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[0019] A Figura 9 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[0020] A Figura 10 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[0021] A FIG. 11 é um gráfico de concentração plasmática de meloxicam em vários pontos no tempo pelas primeiras 24 horas para uma modalidade de uma forma de dosagem descrita no presente documento e uma forma de dosagem de meloxicam comercialmente disponível.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0022] Meloxicam e alguns outros NSAIDs têm solubilidade aquosa de baixa qualidade que pode reduzir a biodisponibilidade e desacelerar o início do alívio da dor. Um método para aumentar a solubilidade e biodisponibilidade de meloxicam é através do uso de ciclodextrinas em combinação com meloxicam.
[0023] No geral, isso pode ser conseguido usando uma forma de dosagem, tal como uma forma de dosagem oral, contendo um triptano (tal
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4/58 como rizatriptano), opcionalmente em combinação com um NSAID (tal como meloxicam), e 1) uma ciclodextrina (opcionalmente em um complexo de inclusão), e/ou 2) um agente tampão, tal como um bicarbonato. Administrar esse tipo de forma de dosagem a um paciente pode aumentar a biodisponibilidade do triptano (por exemplo, rizatriptano) ou do NSAID (por exemplo, meloxicam) no paciente ou aumentar a taxa em que o triptano (por exemplo, rizatriptano) ou o NSAID (por exemplo, meloxicam) toma-se biodisponível, ou aumentar a taxa em que a concentração plasmática do triptano ou do NSAID aumenta. Por exemplo, o triptano ou o NSAID pode ter um Tmax mais curto, ou pode ter um Cmax ou área aumentados sob a curva de concentração plasmática (AUC) como um resultado da administração desse tipo de forma de dosagem.
[0024] Qualquer triptano adequado pode ser usado, tal como sumatriptano, rizatriptano, naratriptano, eletriptano, donitriptano, almotriptano, frovatriptano, alvitriptano, zolmatriptano, etc., incluindo combinações ou sais dos mesmos. Em algumas modalidades, o triptano compreende rizatriptano, que tem a estrutura como mostrada abaixo.
Rizatriptano [0025] O NSAID pode incluir, porém sem limitação, celecoxibe, rofecoxibe, lumiracoxibe, valdecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe, CS-502, JTE522, L-745,337, NS398, aspirina, acetaminofeno (considerado ser um NSAID para os fins da presente descrição), ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina, etodolaco, indometacina, cetorolaco, lomoxicam,
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5/58 meloxicam, piroxicam, droxicam, tenoxicam, nabumetona, diclofenaco, meclofenamato, ácido mefenâmico, diflunisal, sulindaco, tolmetina, fenoprofeno, suprofeno, benoxaprofeno, aceclofenaco, ácido tolfenâmico, oxifembutazona, azapropazona, fenilbutazona, ou combinações dos mesmos. [0026] Em algumas modalidades, o NSAID é meloxicam, que tem a estrutura:
[0027] O meloxicam exibe atividades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. O mecanismo de ação do meloxicam pode ser relacionado à inibição de sintétase de prostaglandina (ciclo-oxigenase, COX) que está envolvida nas etapas iniciais da cascata do ácido araquidônico, resultando na formação reduzida de prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclina.
[0028] Uma forma de dosagem pode ser fornecida por via enteral incluindo, porém sem limitação, dispensação oral, sublingual, ou retal, ou por via parenteral incluindo, porém sem limitação, dispensação intravenosa, intramuscular, intranasal ou subcutânea.
[0029] O termo “tratar” ou “tratamento” inclui amplamente qualquer espécie de atividade de tratamento, incluindo o diagnóstico, cura, mitigação, ou prevenção de doença em ser humano ou outros animais, ou qualquer atividade que de outro modo afete a estrutura ou qualquer função do corpo do ser humano ou outros animais.
[0030] A forma de dosagem pode ser usada para tratar, ou prover alívio de, qualquer tipo de dor incluindo, porém sem limitação, enxaqueca e outros tipos de dor de cabeça, dor inflamatória, dor musculoesqueletal, dor
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6/58 neuropática, dor crônica, dor aguda, dor localizada, dor sistêmica, dor relacionada a câncer, dor aguda, dor devido a lesão, dor devido a afecção (por exemplo, febre), dor de pós-operatório, etc. Em alguns exemplos, o alívio de dor pode ser paliativo, ou o alívio de dor pode ser provido independente do melhoramento da doença ou enfermidade ou da causa subjacente da doença ou enfermidade. Por exemplo, embora a doença subjacente possa não melhorar, ou possa continuar a progredir, um indivíduo sofrendo da doença pode experimentar alívio de dor. Em algumas modalidades, a dor afeta um músculo, nervo, cartilagem, osso, ligamento, tendão, bainhas tendinosas, bolsas ou junta.
[0031] A enxaqueca é um transtorno de cefaleia distinguido por dores de cabeça recorrentes que podem ser de moderadas a graves. As dores de cabeça podem afetar uma metade da cabeça, podem ser pulsantes por natureza e podem durar de 2 a 72 horas. Sintomas associados podem incluir náusea, vômito e sensibilidade à luz (fotofobia), som (fonofobia), ou cheiro. A dor pode ser piorada por atividade física. Enxaquecas podem ser associadas com uma aura, que pode ser um curto período de perturbação visual que sinaliza que a dor de cabeça ocorrerá em breve.
[0032] Em alguns métodos, a forma de dosagem pode ser administrada para aliviar a dor inflamatória incluindo dor musculoesqueletal inflamatória, dor devido a lesão, dor de artrite e síndrome da dor regional complexa. Em outras modalidades, a dor inflamatória pode ser crônica ou aguda.
[0033] Em algumas modalidades, a forma de dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem contendo um triptano tal como rizatriptano ou frovatriptano, e/ou um NSAID tal como meloxicam) pode também ser administrada para aliviar a dor de artrite. Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode ser administrada para aliviar outros sinais e/ou sintomas de artrite. A artrite refere-se a doenças inflamatórias de junta que podem ser
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7/58 associadas com dor. Exemplos de artrite incluem, porém sem limitação, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil (curso pauciarticular e poliarticular), osteoartrite, osteoartrite erosiva, sero-negativa (não reumatoide), artropatias, reumatismo não articular, distúrbios periarticulares, espondiloartrite axial, osteoartrite transitória do quadril, fraturas por esmagamento vertebral, osteoporose e artropatias neuropáticas incluindo pé de Charcot, espondiloartrite axial incluindo espondilite anquilosante, e síndrome SAPHO. Em outras modalidades, a dor de artrite pode ser crônica ou aguda.
[0034] Em algumas modalidades, a forma de dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem contendo um triptano tal como rizatriptano ou frovatriptano, e/ou um NSAID tal como meloxicam) pode também ser administrada para aliviar dor neuropática, incluindo neuropatia periférica diabética, neuralgia pós herpética, neuralgia do trigêmeo, monoradiculopatias, dor de membro fantasma, ciática, neuralgia do pudendo e dor central. Outras causas de dor neuropática podem incluir, porém sem limitação, dor relacionada a câncer, compressão de raiz de nervo lombar, lesão da medula espinhal, dor pós acidente vascular cerebral, dor de esclerose múltipla central, neuropatia associada com HIV e radioterapia ou neuropatia associada com quimioterapia. A dor neuropática pode ser crônica ou aguda.
[0035] Para alguns métodos, a forma de dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem contendo um triptano tal como rizatriptano ou frovatriptano, e/ou um NSAID tal como meloxicam) pode ser administrada para aliviar a dor musculoesqueletal. Exemplos de dor musculoesqueletal podem incluir, porém sem limitação, dor nas costas, dor lombar (por exemplo, dor lombossacral), dor no pescoço, infecção, cãibras, tendinite, epidondilite, síndrome do túnel do carpo, dor nas juntas, fibromialgia, dor devido a lesão, síndromes do túnel, dor associada com fraturas ósseas, entorses, displasia fibrosa, osteogênese imperfeita, doença óssea de Paget, osteoporose transitória e osteoporose transitória do quadril. Em outras modalidades, a dor
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8/58 musculoesqueletal pode ser crônica ou aguda.
[0036] Para alguns métodos, a administração da forma de dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem contendo um triptano tal como rizatriptano ou frovatriptano, e/ou um NSAID tal como meloxicam) pode alcançar uma redução na dor que dure pelo menos cerca de uma hora, duas horas, três horas, quatro horas, seis horas, pelo menos cerca de oito horas, cerca de 8 a cerca de 24 horas, ou cerca de 24 horas. Em outras modalidades, a administração da forma de dosagem pode alcançar uma redução na dor que é observada em cerca de 10 minutos, em cerca de 30 minutos, em cerca de uma hora, em cerca de duas horas, em cerca de três horas, em cerca de quatro horas, em cerca de cinco horas, em cerca de seis horas, em ou menos do que cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, ou 60 minutos, em duas horas ou menos, em três horas ou menos, ou outro período limitado por essas faixas, após a administração da forma de dosagem.
[0037] Um ser humano que é tratado para uma doença ou enfermidade com qualquer uma das formas de dosagem descritas no presente documento (por exemplo, uma forma de dosagem contendo um triptano tal como rizatriptano ou frovatriptano, e/ou um NSAID tal como meloxicam) pode ser de qualquer idade. Por exemplo, a pessoa pode ter uma idade de cerca de 10-90 anos, cerca de 20-80 anos, cerca de 30-75 anos, cerca de 40-70 anos, cerca de 1-16 anos, cerca de 80-95 anos, cerca de 18 anos ou mais, cerca de 20 anos ou mais, cerca de 25 anos ou mais, cerca de 30 anos ou mais, cerca de 40 anos ou mais, cerca de 45 anos ou mais, cerca de 50 anos ou mais, cerca de 55 anos ou mais, cerca de 60 anos ou mais, cerca de 65 anos ou mais, ou qualquer outra idade em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores.
[0038] Em algumas modalidades, um ser humano que é tratado para uma doença ou enfermidade com uma forma de dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem contendo um triptano tal como rizatriptano ou
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9/58 frovatriptano, e/ou um NSAID tal como meloxicam) sofreu da dor ou da enfermidade associada com a dor por pelo menos 1 dia, pelo menos uma semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 6 semanas, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 1 ano, pelo menos 5 anos, pelo menos 10 anos, pelo menos 15 anos, pelo menos 20 anos, pelo menos 30 anos, pelo menos 40 anos, pelo menos 50 anos ou qualquer duração em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores.
[0039] Uma ciclodextrina usada em uma forma de dosagem com um fármaco (incluindo meloxicam ou outro NSAID, rizatriptano, frovatriptano, ou outro triptano) pode incluir uma ciclodextrina, um derivado de ciclodextrina, e/ou um sal dos mesmos. As ciclodextrinas (também conhecidas como cicloamiloses) são no geral polissacarídeos cíclicos que formam um formato tipo balde. As ciclodextrinas ajudam a aumentar a biodisponibilidade de outras moléculas porque as ciclodextrinas são hidrofóbicas por dentro e hidrofílicas por fora, o que ajuda a facilitar o transporte de moléculas hidrofóbicas para um meio hidrofóbico. As ciclodextrinas que ocorrem naturalmente incluem seis, sete e oito unidades de glicose (α, β, e γ-ciclodextrina, respectivamente). No entanto, as ciclodextrinas sintéticas contendo mais ou menos unidades de glicose são possíveis. Em soluções aquosas, as ciclodextrinas podem formar complexos (isto é, um complexo de inclusão) com fármacos, incorporando o fármaco à porção central/hidrofóbica do anel de ciclodextrina; embora ciclodextrinas sejam também conhecidas por agregarem-se em tomo de um fármaco em uma estrutura tipo micela. Essa capacidade das ciclodextrinas pode permitir que elas ajam como carreadores de fármacos menos solúveis para aumentar a biodisponibilidade dos fármacos.
[0040] Um complexo de inclusão de fármaco (incluindo meloxicam ou outro NSAID, rizatriptano, frovatriptano, ou outro triptano) e ciclodextrina
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10/58 pode ser mais solúvel em água em relação ao fármaco sem complexos. A ciclodextrina pode ser uma ciclodextrina que ocorre naturalmente (por exemplo, α, β, ou γ-ciclodextrinas) ou uma ciclodextrina sintética. Em algumas modalidades, a-ciclodextrinas, derivados, ou sais dos mesmos podem ser usados. As a-ciclodextrinas podem incluir, porém sem limitação, (2,3,6tri-O-acetil)-a-ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-metil)-a-ciclodextrina, (2,3,6-tri-Ooctil)-a-ciclodextrina, 6-bromo-6-deoxi-a-ciclodextrina, 6-iodo-6-deoxi-aciclodextrina, (6-O-terc-butil-dimetilsilil)-a-ciclodextrina, butil-aciclodextrina, succinil-a-ciclodextrina, (2-hidroxipropil)-a-ciclodextrina, ou combinações dos mesmos.
[0041] Em algumas modalidades, β-ciclodextrinas, derivados, ou sais dos mesmos podem ser usados. As β-ciclodextrinas podem incluir, porém sem limitação, hidroxipropil^-ciclodextrina, 6-monodeoxi-6-monoamino^ciclodextrina, glicosil^-ciclodextrina, maltosil^-ciclodextrina, 6-O-a-Dglicosil^-ciclodextrina, 6-O-a-maltosil^-ciclodextrina, 6-azido-6-deoxi^ciclodextrina, (2,3-di-O-acetil-6-O-sulfo)^-ciclodextrina, metil-βciclodextrina, dimetil^-ciclodextrina (ΌΜβΟΏ), trimetil^-ciclodextrina (ΤΜβΟϋ), (2,3-di-O-metil-6-O-sulfo)^-ciclodextrina, (2,6-di-O-metil)^-
| ciclodextrina, | (2,6-di-O-etil)^-ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-metil)^- |
| ciclodextrina, | (2,3,6-tri-O-acetil)^-ciclodextrina, -(2,3,6-tri-O-benzoil)^- |
| ciclodextrina, | (2,3,6-tri-O-etil)^-ciclodextrina, 6-iodo-6-deoxi^- |
| ciclodextrina, | 6-(dimetil-terc-butilsilil)-6-deoxi^-ciclodextrina, 6-bromo-6- |
deoxi^-ciclodextrina, monoacetil^-ciclodextrina, diacetil^-ciclodextrina, triacetil^-ciclodextrina, (3-O-acetil-2,6-di-O-metil)^-ciclodextrina, (6-0maltosil)^-ciclodextrina, (6-O-sulfo)^-ciclodextrina, (6-O-t-butildimetilsilil-
2,3-di-O-acetil)^-ciclodextrina, succinil-(2-hidroxipropil)^-ciclodextrina, (2,6-di-O-)etil^-ciclodextrina, (2-carboxietil)^-ciclodextrina (ΟΜΕβΟϋ), hidroxietil^-ciclodextrina (ΗΕβΟϋ), (2-hidroxipropil)^-ciclodextrina, (2hidroxipropil)^-ciclodextrina (ΗΡβΟϋ), (3-hidroxipropil)^-ciclodextrina
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11/58 (3HP3CD), (2,3-hidroxipropil)-3-ciclodextrina (DHPpCD), butil-βciclodextrina, metil-P-ciclodextrina, silil((6-O-terc-butildimetil)-2,3,-di-Oacetil)-3-ciclodextrina, succinil-P-ciclodextrina, (2-hidroxi-isobutil)-3ciclodextrina, β-ciclodextrina aleatoriamente metilada, β-ciclodextrina ramificada, ou combinações das mesmas.
[0042] Em outras modalidades, uma β-ciclodextrina pode ser uma sulfoalquil éter ciclodextrina, derivado, ou sal dos mesmos. Exemplos de derivados de sulfoalquil éter ciclodextrina podem incluir, porém sem limitação, sulfobutil éter^-ciclodextrina (por exemplo, δΒΕβΟϋ, betadex, CAPTISOL®). Em algumas modalidades, uma δΒΕβΟϋ pode ter cerca de 48, cerca de 5-8, cerca de 4-7, cerca de 6-7, ou cerca de 6,5 grupos de sulfobutil éter por molécula de ciclodextrina.
[0043] Em algumas modalidades, γ-ciclodextrinas, derivados, ou sais dos mesmos podem ser usados. As γ-ciclodextrinas podem incluir carboximetil-y-ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-acetil)-y-ciclodextrina, (2,3,6-tri-Ometil)-y-ciclodextrina, (2,6-di-O-pentil)-y-ciclodextrina, 6-(dimetil-tercbutilsilil)-6-deoxi-y-ciclodextrina, 6-bromo-6-deoxi-y-ciclodextrina, 6-iodo-6deoxi-y-ciclodextrina, (6-O-t-butildimetilsilil)-y-ciclodextrina, succinil-yciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, (2-hidroxipropil)-y-ciclodextrina, acetil-y-ciclodextrina, butil-y-ciclodextrina, ou combinações das mesmas.
[0044] Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode incluir um bicarbonato, tal como bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc. Um bicarbonato pode ajudar a aumentar a farmacocinética ou a biodisponibilidade de meloxicam ou outro fármaco, tal como rizatriptano.
[0045] Em algumas modalidades, a biodisponibilidade intensificada de um fármaco, tal como meloxicam ou um triptano (por exemplo, rizatriptano), na forma de dosagem pode ser alcançada administrando-se uma forma de dosagem compreendendo uma forma de sal do fármaco, gerando-se um complexo de inclusão do fármaco com ciclodextrina, e/ou incluindo-se
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12/58 um bicarbonato. Isso pode permitir que uma quantidade molar reduzida do fármaco seja usada em comparação com outras formas de dosagem contendo o fármaco no tratamento de doenças ou distúrbios.
[0046] A não ser que indicado em contrário, qualquer referência a um composto no presente documento, tal como meloxicam, um NSAID, um triptano, rizatriptano, ou uma ciclodextrina, por estrutura, nome, ou qualquer outro meio, inclui sais farmaceuticamente aceitáveis, formas sólidas alternativas, tais como polimorfos, solvatos, hidratos, enantiômeros, tautômeros, formas modificadas com deutério, ou qualquer outra espécie química, tal como precursores, pró-fármacos que podem converter-se rapidamente em um composto descrito no presente documento sob condições em que os compostos são usados como descrito no presente documento.
[0047] Em algumas modalidades, o uso de uma ciclodextrina ou um bicarbonato pode melhorar a biodisponibilidade oral do meloxicam em um sujeito (humano ou animal) em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, até cerca de 100%, até cerca de 200%, ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores em comparação com a administração do meloxicam sozinho.
[0048] Em algumas modalidades, o uso de uma ciclodextrina ou um bicarbonato pode melhorar a biodisponibilidade oral de um triptano, tal como rizatriptano ou frovatriptano, em um sujeito (humano ou animal) em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, até cerca de 100%, até cerca de 200%, ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores em comparação
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13/58 com a administração do triptano sozinho.
[0049] Devido à biodisponibilidade melhorada como descrito acima, a forma de dosagem pode conter, ou um sujeito pode receber, em termos de molaridade, menos do fármaco, tal como um triptano (por exemplo, rizatriptano ou frovatriptano) ou um NSAID (por exemplo, meloxicam), do que seria de outro modo administrado do fármaco sozinho. Por exemplo, uma forma de dosagem pode conter, ou um mamífero pode receber, pelo menos cerca de 10% em mol a menos, pelo menos cerca de 20% em mol a menos, pelo menos cerca de 30% em mol a menos, pelo menos cerca de 40% em mol a menos, pelo menos cerca de 50% em mol a menos, pelo menos cerca de 60% em mol a menos, pelo menos cerca de 70% em mol a menos, pelo menos cerca de 80% em mol a menos, pelo menos cerca de 85% em mol a menos, e/ou até cerca de 90% em mol a menos, 95% em mol a menos, 98% em mol a menos, ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores de meloxicam do que seria de outro modo administrado de meloxicam sozinho.
[0050] Em outras modalidades, o uso de outros NSAIDs, opioides, ou outras medicações para dor pode ser reduzido em pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90%, até cerca de 100%, ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores quando administrados com um fármaco, tal como um triptano (por exemplo, rizatriptano) ou um NSAID (por exemplo, meloxicam), com uma ciclodextrina e/ou um bicarbonato, em comparação com a administração do NSAID, o opioide ou a outra medicação para dor sozinhos.
[0051] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem pode conter
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14/58 um NSAID, tal como celecoxibe, rofecoxibe, lumiracoxibe, valdecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe, CS-502, JTE-522, L-745,337, NS398, aspirina, acetaminofeno (considerado como sendo um NSAID para os fins da presente descrição), ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina, etodolaco, indometacina, cetorolaco, lomoxicam, piroxicam, droxicam, tenoxicam, nabumetona, diclofenaco, meclofenamato, ácido mefenâmico, diflunisal, sulindaco, tolmetina, fenoprofeno, suprofeno, benoxaprofeno, aceclofenaco, ácido tolfenâmico, oxifembutazona, azapropazona, fenilbutazona, em uma quantidade de cerca de 1-1000 mg, cerca de 1-500 mg, cerca de 1-400 mg, cerca de 1-300 mg, cerca de 1-200 mg, cerca de 1-100 mg, cerca de 1-50 mg, cerca de 1-10 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 2-6 mg, cerca de 3-7 mg, cerca de 4-8 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 7-12 mg, cerca de 5-15 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 15-25 mg, cerca de 20-30 mg, cerca de 25-35 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 35-45 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 50-150 mg, cerca de 50-100 mg, cerca de 100-200 mg, cerca de 150250 mg, cerca de 200-300 mg, cerca de 250-350 mg, cerca de 300-400 mg, cerca de 350-450 mg, cerca de 400-500 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 325 mg, ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores. Essas doses podem ser uma dose segura para administração repetida, tal como 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia, ou repetida em um intervalo de 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias, 31 dias, cerca de 1 semana, cerca de 4 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 1-2 meses, cerca de 6 semanas, cerca de 2-3 meses, cerca de 3-4 meses, cerca de 4-5 meses, cerca de 5-6 meses, cerca de 6-7 meses, cerca de 7-8 meses, cerca de 8-9 meses, cerca de 9-10 meses, cerca de 10-11 meses, cerca de 11-12 meses, cerca de 2 anos, etc.
[0052] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem pode conter
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15/58 meloxicam em uma quantidade de cerca de 1-50 mg; cerca de 1-10 mg; cerca de 1-5 mg; cerca de 10-40 mg; cerca de 1-35 mg; cerca de 2-6 mg, cerca de 37 mg, cerca de 4-8 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 7-12 mg, cerca de 5-15 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 15-25 mg, cerca de 20-30 mg, cerca de 2535 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 35-45 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 125 mg; cerca de 1-15 mg; cerca de 5-20 mg; cerca de 5 mg; cerca de 7,5 mg; cerca de 10 mg; cerca de 15 mg; cerca de 30 mg; ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores. Essas doses podem ser uma dose segura para administração repetida, tal como 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia, ou repetida em um intervalo de 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias, 31 dias, cerca de 1-2 meses, cerca de 4 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 2-3 meses, cerca de 3-4 meses, cerca de 4-5 meses, cerca de 5-6 meses, cerca de 6-7 meses, cerca de 7-8 meses, cerca de 8-9 meses, cerca de 9-10 meses, cerca de 10-11 meses, cerca de 1112 meses, cerca de 2 anos, etc.
[0053] Para algumas formas de dosagem, um fármaco (tal como meloxicam, frovatriptano ou rizatriptano) forma um complexo com a βciclodextrina substituída ou outra ciclodextrina que pode ser formulada em uma forma de dosagem sólida. Uma forma de dosagem como essa pode ser adequada para administração oral. Um complexo de inclusão fármacociclodextrina pode também ser dissolvido em água ou outro solvente para formar uma formulação parenteral. No entanto, misturas físicas de fármaco e a β-ciclodextrina substituída ou outras ciclodextrinas que não são complexos de inclusão podem também ser usadas em formas de dosagem oral ou parenteral.
[0054] A formação de um complexo de inclusão de um fármaco (tal como meloxicam, frovatriptano ou rizatriptano) e uma ciclodextrina pode
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16/58 ajudar a melhorar as propriedades de uma forma de dosagem. Para alguns complexos de inclusão, o fármaco e a ciclodextrina (por exemplo, SBEpCD) podem ter uma razão molar de cerca de 0,5-2 (uma razão molar de 0,5 é 0,5 mol do fármaco para 1 mol de ciclodextrina), cerca de 0,5-0,7, cerca de 0,60,8, cerca de 0,7-0,9, cerca de 0,8-1, cerca de 0,9-1,1, cerca de 1-1,2, cerca de 1,1-1,3, cerca de 1,2-1,4, cerca de 1,3-1,5, cerca de 1,4-1,6, cerca de 1,5-1,7, cerca de 1,6-1,8, cerca de 1,7-1,9, cerca de 1,8-2, cerca de 1,9-2,1, cerca de 2-
2,2, cerca de 0,8-1,2, cerca de 1, ou qualquer razão em uma faixa limitada por quaisquer desses valores.
[0055] Em algumas modalidades, um complexo de inclusão é formado (1) misturando-se uma solução homogênea de um fármaco, tal como meloxicam ou um triptano, com uma solução homogênea da ciclodextrina para formar uma solução homogênea do fármaco e da ciclodextrina, e (2) evaporando-se o solvente da solução homogênea do fármaco e da ciclodextrina para formar o complexo compreendendo o complexo de inclusão do fármaco em uma ciclodextrina. Em algumas modalidades, as soluções podem ser soluções aquosas com pH ajustado. O pH pode ser ajustado usando-se um agente tampão. Em algumas modalidades, a evaporação compreende liofilização. Em outras modalidades, a evaporação compreende secagem por pulverização. Em algumas modalidades, a evaporação compreende secagem a vácuo.
[0056] Para algumas formas de dosagem, uma ciclodextrina (por exemplo, SBEpCD) pode ser empregada em uma razão em peso para o meloxicam dentro da faixa de cerca de 1-1000 (por exemplo, 1 g de ciclodextrina por 1 g de meloxicam é uma razão em peso de 1); cerca de 1500, cerca de 1-5, cerca de 1-20; cerca de 1-10; cerca de 1-15; cerca de 2-4, cerca de 3-5, cerca de 4-6, cerca de 5-7, cerca de 6-8, cerca de 7-9, cerca de 810, cerca de 0,01-1; cerca de 0,05-1; cerca de 0,1-1; cerca de 0,2-1; cerca de 0,3-1, cerca de 0,4-1, cerca de 0,5-1, cerca de 0,6-1, cerca de 0,7-1, cerca de
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0,8-1, ou qualquer razão em peso em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores. Cada tipo de ciclodextrina empregada pode ter uma razão em peso diferente para o meloxicam na forma de dosagem.
[0057] Para algumas formas de dosagem, uma ciclodextrina (por exemplo, SBEpCD) pode ser empregada em uma razão em peso para o triptano, por exemplo, rizatriptano ou frovatriptano, dentro da faixa de cerca de 1-1000 (por exemplo, 10 g de ciclodextrina por 1 g de rizatriptano ou frovatriptano é uma razão em peso de 10); cerca de 1-500; cerca de 1-100; cerca de 1-50; cerca de 1-20; cerca de 1-10; cerca de 1-15; cerca de 1-5, cerca de 2-4, cerca de 3-5, cerca de 4-6, cerca de 5-7, cerca de 6-8, cerca de 7-9, cerca de 8-10, cerca de 0,01-1; cerca de 0,05-1; cerca de 0,1-1; cerca de 0,2-1; cerca de 0,3-1; cerca de 0,4-1; cerca de 0,5-1; cerca de 0,6-1; cerca de 0,7-1; cerca de 0,8-1; ou qualquer razão em peso em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores. Cada tipo de ciclodextrina empregada pode ter uma razão em peso diferente para o triptano na forma de dosagem.
[0058] Para algumas formas de dosagem, uma ciclodextrina (por exemplo, SBEpCD) pode ser empregada em um razão em peso para rizatriptano dentro da faixa de cerca de 1-1000 (por exemplo, 10 g de ciclodextrina por 1 g de rizatriptano é uma razão em peso de 10); cerca de 1500; cerca de 1-100; cerca de 1-50; cerca de 1-20; cerca de 1-10; cerca de 115; cerca de 2-4, cerca de 3-5, cerca de 4-6, cerca de 5-7, cerca de 6-8, cerca de 7-9, cerca de 8-10, cerca de 9-11, cerca de 10-12, cerca de 11-13, cerca de 12-14, cerca de 13-15, cerca de 14-16, cerca de 15-17, cerca de 16-18, cerca de 17-19, cerca de 18-20, cerca de 19-21, cerca de 0,001-1; cerca de 0,01-1; cerca de 0,05-1; cerca de 0,1-1; cerca de 0,2-1; cerca de 0,3-1, cerca de 0,4-1, cerca de 0,5-1, cerca de 0,6-1, cerca de 0,7-1, cerca de 0,8-1, ou qualquer razão em peso em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores. Cada tipo de ciclodextrina empregada pode ter uma razão em peso diferente para rizatriptano na forma de dosagem.
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18/58 [0059] Em algumas modalidades; uma forma de dosagem pode conter rizatriptano em uma quantidade de cerca de 1-50 mg; cerca de 1-10 mg; cerca de 20-30 mg; cerca de 30-40 mg; ou cerca de 40-50 mg; cerca de 10-40 mg; cerca de 1-35 mg; cerca de 1-25 mg; cerca de 1-15 mg; cerca de 1-10 mg; cerca de 5-20 mg; cerca de 1-50 mg; cerca de 1-5 mg; cerca de 2-6 mg; cerca de 3-7 mg; cerca de 4-8 mg; cerca de 5-10 mg; cerca de 6-11 mg; cerca de 712 mg; cerca de 8-13 mg; cerca de 9-11 mg; cerca de 9-14 mg; cerca de 10-15 mg; cerca de 11-16 mg; cerca de 12-17 mg; cerca de 13-18 mg; cerca de 1419 mg; cerca de 15-20 mg; cerca de 5-15 mg; cerca de 10-20 mg; cerca de 2030 mg; cerca de 30-40 mg; cerca de 40-50 mg; cerca de 0,5 mg; cerca de 1 mg; cerca de 1,5 mg; cerca de 2 mg; cerca de 2,5 mg; cerca de 3 mg; cerca de
3,5 mg; cerca de 4 mg; cerca de 4,5 mg; cerca de 5 mg; cerca de 6 mg; cerca de 7 mg; cerca de 7,5 mg; cerca de 10 mg; cerca de 15 mg; cerca de 30 mg; ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores. Essas doses podem ser uma dose segura para administração repetida, tal como 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia, ou repetida em um intervalo de 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias, 31 dias, 4 semanas, 4-6 semanas, cerca de 1-2 meses, cerca de 6 semanas, cerca de 2-3 meses, cerca de 3-4 meses, cerca de 4-5 meses, cerca de 5-6 meses, cerca de 6-7 meses, cerca de 7-8 meses, cerca de 8-9 meses, cerca de 9-10 meses, cerca de 10-11 meses, cerca de 11-12 meses, etc.
[0060] Os outros triptanos podem ser administrados a pacientes em quaisquer dosagens eficazes no alívio da dor. Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode conter o triptano em qualquer quantidade em uma faixa limitada por qualquer dos valores descritos acima.
[0061] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem pode conter frovatriptano ou outro triptano em uma quantidade de cerca de 1-50 mg; cerca
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19/58 de 1-10 mg; cerca de 20-30 mg; cerca de 30-40 mg; ou cerca de 40-50 mg; cerca de 10-40 mg; cerca de 1-35 mg; cerca de 1-25 mg; cerca de 1-15 mg; cerca de 5-20 mg; cerca de 1-5 mg; cerca de 2-6 mg; cerca de 3-7 mg; cerca de 4-8 mg; cerca de 5-10 mg; cerca de 6-11 mg; cerca de 7-12 mg; cerca de 813 mg; cerca de 9-11 mg; cerca de 9-14 mg; cerca de 10-15 mg; cerca de 1116 mg; cerca de 12-17 mg; cerca de 13-18 mg; cerca de 14-19 mg; cerca de 15-20 mg; cerca de 5-15 mg; cerca de 10-20 mg; cerca de 0,5 mg; cerca de 1 mg; cerca de 1,5 mg; cerca de 2 mg; cerca de 2,5 mg; cerca de 3 mg; cerca de
3,5 mg; cerca de 4 mg; cerca de 4,5 mg; cerca de 5 mg; cerca de 6 mg; cerca de 7 mg; cerca de 7,5 mg; cerca de 10 mg; cerca de 15 mg; cerca de 30 mg; ou qualquer quantidade em um faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores. Essas doses pode ser uma dose segura para administração repetida, tal como 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia, ou repetida em um intervalo de 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias,22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias,31 dias, cerca de 4 semanas, cerca de 4-6 semanas, cerca de 1-2 meses, cercade semanas, cerca de 2-3 meses, cerca de 3-4 meses, cerca de 4-5 meses, cerca de 5-6 meses, cerca de 6-7 meses, cerca de 7-8 meses, cerca de 8-9 meses, cerca de 9-10 meses, cerca de 10-11 meses, cerca de 11-12 meses, cerca de 2 anos, etc.
[0062] Para algumas formas de dosagem, a ciclodextrina pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1-200 mg; cerca de 1-100 mg; 25175 mg; cerca de 50-150 mg; cerca de 50-100 mg; cerca de 25-100 mg; cerca de 75-150 mg; cerca de 100-175 mg; cerca de 20-80 mg; cerca de 25-50 mg; cerca de 60-100 mg; cerca de 80-100 mg; cerca de 80-120 mg; cerca de 100120 mg; cerca de 100-140 mg; cerca de 120-160 mg; cerca de 140-180 mg; cerca de 150-200 mg, cerca de 100-150 mg; cerca de 30-90 mg; cerca de 4060 mg; cerca de 40-80 mg; cerca de 50-70 mg, cerca de 55-65 mg, cerca de
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60-62 mg, ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores.
[0063] Para algumas formas de dosagem, um complexo de inclusão de um fármaco (tal como meloxicam ou outro NSAID, ou rizatriptano, frovatriptano ou outro triptano) e ciclodextrina é cerca de 1-10%, 5-20%, 515%, 6-16%, 7-17%, 8-18%, 9-19%, 10-20%, 15-30%, 30-40%, 40-50%, 5070%, ou 70-90% do peso total da forma de dosagem, ou qualquer porcentagem em uma faixa limitada por quaisquer desses valores.
[0064] Algumas formas de dosagem contêm um bicarbonato (por exemplo, bicarbonato de sódio) em uma quantidade de cerca de 1-2000 mg; cerca de 1-1000 mg; cerca de 100-1000 mg; cerca de 200-800 mg; cerca de 1500 mg; cerca de 1-200 mg; cerca de 1-100 mg; cerca de 50-750 mg; cerca de 500-1000 mg; cerca de 100-500 mg; cerca de 100-300 mg; cerca de 500-1000 mg; cerca de 300-700 mg; cerca de 400-600 mg; cerca de 50-250 mg; cerca de 50-100 mg; cerca de 250-750 mg; cerca de 100-200 mg; cerca de 200-300 mg; cerca de 300-400 mg; cerca de 400-500 mg; cerca de 410-510 mg; cerca de 420-520 mg; cerca de 430-530 mg; cerca de 440-540 mg; cerca de 450-550 mg; cerca de 460-560 mg; cerca de 470-570 mg; cerca de 480-580 mg; cerca de 490-590 mg; cerca de 500-600 mg; cerca de 600-700 mg; cerca de 700-800 mg; cerca de 800-900 mg; cerca de 900-1000 mg; cerca de 150-650 mg; cerca de 350-850 mg; cerca de 400 mg; cerca de 450 mg; cerca de 500 mg, cerca de 550 mg; cerca de 600 mg; ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores. Um bicarbonato, tal como bicarbonato de sódio, pode ser pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, cerca de 20-40%, cerca de 30-50%, cerca de 40-60%, cerca de 50-70%, cerca de 60-80%, ou cerca de 70-90%, ou qualquer porcentagem em uma faixa limitada por quaisquer desses valores, do peso total da forma de dosagem.
[0065] Em algumas modalidades, a dose diária de meloxicam, ou a
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21/58 quantidade de meloxicam administrada em um único dia (ou em uma administração, ou por mais de uma dose dividida chegando à dose diária) é cerca de 2-5 mg, cerca de 2-6 mg, cerca de 2-7 mg, cerca de 2-8 mg, cerca de
2-9 mg, cerca de 2-10 mg, cerca de 2-11 mg, cerca de 2-12 mg, cerca de 2-13 mg, cerca de 2-14 mg, cerca de 2-15 mg, cerca de 2-16 mg, cerca de 2-17 mg, cerca de 2-18 mg, cerca cerca de 2-22 mg, cerca cerca de 2-26 mg, cerca cerca de 2-30 mg, cerca cerca de 2-50 mg, cerca de 2-19 mg, cerca de 2-20 de 2-23 mg, cerca de 2-24 de 2-27 mg, cerca de 2-28 de 2-35 mg, cerca de 2-40 de 2-55 mg, cerca de 2-60 mg, cerca de 2-21 mg mg, cerca de 2-25 mg mg, cerca de 2-29 mg mg, cerca de 2-45 mg mg, cerca de 2-65 mg cerca de 2-70 mg, cerca de 2-75 mg, cerca de 3-8 mg, cerca de 4-9 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 6-11 mg, cerca de 7-12 mg, cerca de 8-13 mg, cerca de 9-14 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 11-16 mg, cerca de 12-17 mg, cerca de 13-18 mg, cerca de 14-19 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 16-21 mg, cerca de 17-22 mg, cerca de 18-23 mg, cerca de 19-24 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 21-26 mg, cerca de 22-27 mg, cerca de 23-28 mg, cerca de 24-29 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 26-31 mg, cerca de 27-32 mg, cerca de 2833 mg, cerca de 29-34 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 31-36 mg, cerca de 32-37 mg, cerca de 33-38 mg, cerca de 34-39 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 36-41 mg, cerca de 37-42 mg, cerca de 38-43 mg, cerca de 39-44 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 41-46 mg, cerca de 42-47 mg, cerca de 43-48 mg, cerca de 44-49 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 46-51 mg, cerca de 4752 mg, cerca de 48-53 mg, cerca de 49-54 mg, cerca de 50-55 mg, cerca de 51-56 mg, cerca de 52-57 mg, cerca de 53-58 mg, cerca de 54-59 mg, cerca de 55-60 mg, cerca de 56-61 mg, cerca de 57-62 mg, cerca de 58-63 mg, cerca de 59-64 mg, cerca de 60-65 mg, cerca de 61-66 mg, cerca de 62-67 mg, cerca de 63-68 mg, cerca de 64-69 mg, cerca de 65-70 mg, cerca de 6671 mg, cerca de 67-72 mg, cerca de 68-73 mg, cerca de 69-74 mg, cerca de 70-75 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de
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20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por quaisquer desses valores. A dose diária pode ser dada como uma dose única, dada uma vez ao dia, ou pode ser dada em 2, 3, 4, ou mais doses divididas durante um dia.
[0066] Em algumas modalidades, a dose semanal de meloxicam ou a quantidade de meloxicam administrada em uma semana (ou em uma administração, ou por mais de uma dose dividida chegando à dose semanal) é cerca de 1-1000 mg; cerca de 1-500 mg; cerca de 10-250 mg; cerca de 100300 mg; cerca de 10-100 mg; cerca de 10-150 mg; cerca de 10-300 mg; cerca de 20-150 mg; cerca de 20-60 mg; cerca de 30-70 mg; cerca de 40-60 mg; cerca de 50-70 mg; cerca de 70-90 mg; cerca de 90-110 mg; cerca de 80-450 mg; cerca de 80-100 mg; cerca de 90-110 mg; cerca de 100-120 mg; cerca de 110-130 mg; cerca de 120-140 mg; cerca de 130-150 mg; cerca de 140-160 mg; cerca de 150-170 mg; cerca de 160-180 mg; cerca de 170-190 mg; cerca de 180-200 mg; cerca de 190-210 mg; cerca de 200-220 mg; cerca de 210-230 mg; cerca de 220-240 mg; cerca de 230-250 mg; cerca de 240-260 mg; cerca de 250-270 mg; cerca de 260-280 mg; cerca de 270-290 mg; cerca de 280-300 mg; cerca de 290-310 mg; cerca de 300-320 mg; cerca de 310-330 mg; cerca de 340-360 mg; cerca de 350-370 mg; cerca de 360-380 mg; cerca de 370-390 mg; cerca de 380-400 mg; cerca de 390-410 mg; cerca de 400-420 mg; cerca de 410-430 mg; cerca de 420-440 mg; cerca de 430-450 mg; cerca de 50 mg; cerca de 55 mg; cerca de 100-150 mg; cerca de 30-100 mg; ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores. A dose semanal pode ser dada como uma dose única, dada uma vez por semana, ou pode ser dada em 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 doses individuais durante uma semana.
[0067] Em algumas modalidades, a dose mensal de meloxicam (por exemplo, uma dose oral), ou uma dose administrada por um período de um mês, é cerca de 5000 mg ou menos; cerca de 4000 mg ou menos; cerca de 3000 mg ou menos; cerca de 2000 mg ou menos; cerca de 1000 mg ou menos;
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23/58 cerca de 700 mg ou menos; cerca de 600 mg ou menos; cerca de 300-2400 mg; cerca de 300-350 mg; cerca de 310-360 mg; cerca de 320-370 mg; cerca de 330-380 mg; cerca de 340-390 mg; cerca de 350-400 mg; cerca de 360-410 mg; cerca de 370-420 mg; cerca de 380-430 mg; cerca de 390-440 mg; cerca de 400-450 mg; cerca de 410-460 mg; cerca de 420-470 mg; cerca de 430-480 mg; cerca de 440-490 mg; cerca de 450-500 mg; cerca de 460-510 mg; cerca de 470-520 mg; cerca de 480-530 mg; cerca de 490-540 mg; cerca de 500
550 mg; cerca de 510-560 mg; cerca de 520-570 mg; cerca de 530-580 mg;
cerca de 540-590 mg; cerca de 550-600 mg; cerca de 560-610 mg; cerca de
570-620 mg; cerca de 580-630 mg; cerca de 590-640 mg; cerca de 600-650 mg; cerca de 610-660 mg; cerca de 620-670 mg; cerca de 630-680 mg; cerca de 640-690 mg; cerca de 650-700 mg; cerca de 660-710 mg; cerca de 670-720 mg; cerca de 680-730 mg; cerca de 690-740 mg; cerca de 700-750 mg; cerca de 710-760 mg; cerca de 720-770 mg; cerca de 730-780 mg; cerca de 740-790 mg; cerca de 750-800 mg; cerca de 760-810 mg; cerca de 770-820 mg; cerca de 780-830 mg; cerca de 790-840 mg; cerca de 800-850 mg; cerca de 810-860 mg; cerca de 820-870 mg; cerca de 830-880 mg; cerca de 840-890 mg; cerca de 850-900 mg; cerca de 860-910 mg; cerca de 870-920 mg; cerca de 880-930 mg; cerca de 890-940 mg; cerca de 900-950 mg; cerca de 910-960 mg; cerca de 920-970 mg; cerca de 930-980 mg; cerca de 940-990 mg; cerca de 9501000 mg; cerca de 960-1010 mg; cerca de 970-1020 mg; cerca de 980-1030 mg; cerca de 990-1040 mg; cerca de 1000-1050 mg; cerca de 1010-1060 mg;
cerca de 1020-1070 mg;
cerca de 1050-1100 mg;
cerca de 1080-1130 mg;
cerca de 1110-1160 mg;
cerca de 1140-1190 mg;
cerca de 1170-1220 mg;
cerca de 1200-1250 mg;
cerca de 1030-1080 mg;
cerca de 1060-1110 mg;
cerca de 1090-1140 mg;
cerca de 1120-1170 mg;
cerca de 1150-1200 mg;
cerca de 1180-1230 mg;
cerca de 1210-1260 mg;
cerca de 1040-1090 mg;
cerca de 1070-1120 mg;
cerca de 1100-1150 mg;
cerca de 1130-1180 mg;
cerca de 1160-1210 mg;
cerca de 1190-1240 mg;
cerca de 1220-1270 mg;
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| cerca | de | 1230-1280 mg; cerca de 1240-1290 mg; | cerca de | 1250-1300 mg; |
| cerca | de | 1260-1310 mg; cerca de 1270-1320 mg; | cerca de | 1280-1330 mg; |
| cerca | de | 1290-1340 mg; cerca de 1300-1350 mg; | cerca de | 1310-1360 mg; |
| cerca | de | 1320-1370 mg; cerca de 1330-1380 mg; | cerca de | 1340-1390 mg; |
| cerca | de | 1350-1400 mg; cerca de 1360-1410 mg; | cerca de | 1370-1420 mg; |
| cerca | de | 1380-1430 mg; cerca de 1390-1440 mg; | cerca de | 1400-1450 mg; |
| cerca | de | 1410-1460 mg; cerca de 1420-1470 mg; | cerca de | 1430-1480 mg; |
| cerca | de | 1440-1490 mg; cerca de 1450-1500 mg; | cerca de | 1460-1510 mg; |
| cerca | de | 1470-1520 mg; cerca de 1480-1530 mg; | cerca de | 1490-1540 mg; |
| cerca | de | 1500-1550 mg; cerca de 1510-1560 mg; | cerca de | 1520-1570 mg; |
| cerca | de | 1530-1580 mg; cerca de 1540-1590 mg; | cerca de | 1550-1600 mg; |
| cerca | de | 1560-1610 mg; cerca de 1570-1620 mg; | cerca de | 1580-1630 mg; |
| cerca | de | 1590-1640 mg; cerca de 1600-1650 mg; | cerca de | 1610-1660 mg; |
| cerca | de | 1620-1670 mg; cerca de 1630-1680 mg; | cerca de | 1640-1690 mg; |
| cerca | de | 1650-1700 mg; cerca de 1660-1710 mg; | cerca de | 1670-1720 mg; |
| cerca | de | 1680-1730 mg; cerca de 1690-1740 mg; | cerca de | 1700-1750 mg; |
| cerca | de | 1710-1760 mg; cerca de 1720-1770 mg; | cerca de | 1730-1780 mg; |
| cerca | de | 1740-1790 mg; cerca de 1750-1800 mg; | cerca de | 1760-1810 mg; |
| cerca | de | 1770-1820 mg; cerca de 1780-1830 mg; | cerca de | 1790-1840 mg; |
| cerca | de | 1800-1850 mg; cerca de 1810-1860 mg; | cerca de | 1820-1870 mg; |
| cerca | de | 1830-1880 mg; cerca de 1840-1890 mg; | cerca de | 1850-1900 mg; |
| cerca | de | 1860-1910 mg; cerca de 1870-1920 mg; | cerca de | 1880-1930 mg; |
| cerca | de | 1890-1940 mg; cerca de 1900-1950 mg; | cerca de | 1910-1960 mg; |
| cerca | de | 1920-1970 mg; cerca de 1930-1980 mg; | cerca de | 1940-1990 mg; |
| cerca | de | 1950-2000 mg; cerca de 1960-2010 mg; | cerca de | 1970-2020 mg; |
| cerca | de | 1980-2030 mg; cerca de 1990-2040 mg; | cerca de | 2000-2050 mg; |
| cerca | de | 2010-2060 mg; cerca de 2020-2070 mg; | cerca de | 2030-2080 mg; |
| cerca | de | 2040-2090 mg; cerca de 2050-2100 mg; | cerca de | 2060-2110 mg; |
| cerca | de | 2070-2120 mg; cerca de 2080-2130 mg; | cerca de | 2090-2140 mg; |
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25/58 cerca de 2100-2150 mg; cerca de 2110-2160 mg; cerca de 2120-2170mg;
cerca de 2130-2180 mg; cerca de 2140-2190 mg; cerca de 2150-2200mg;
cerca de 2160-2210 mg; cerca de 2170-2220 mg; cerca de 2180-2230mg;
cerca de 2190-2240 mg; cerca de 2200-2250 mg; cerca de 2210-2260mg;
cerca de 2220-2270 mg; cerca de 2230-2280 mg; cerca de 2240-2290mg;
cerca de 2250-2300 mg; cerca de 2260-2310 mg; cerca de 2270-2320mg;
cerca de 2280-2330 mg; cerca de 2290-2340 mg; cerca de 2300-2350mg;
cerca de 2310-2360 mg; cerca de 2320-2370 mg; cerca de 2330-2380mg;
cerca de 2340-2390 mg; cerca de 2350-2400 mg; cerca de 1-4000 mg; cerca de 1-1000 mg; cerca de 10-1000 mg; cerca de 50-1000 mg; cerca de 10-600 mg; cerca de 40-600 mg; cerca de 50-600 mg; cerca de 40-400 mg; cerca de 50-200 mg; cerca de 200-240 mg; cerca de 240-280 mg; cerca de 280-320 mg; cerca de 320-360 mg; cerca de 360-400 mg; cerca de 400-450 mg; cerca de 450-500 mg; cerca de 500-600 mg; cerca de 250-350 mg; cerca de 100-600 mg; cerca de 40-2000 mg; cerca de 40-800 mg; cerca de 100-900 mg; cerca de 100-800 mg; cerca de 40-1000 mg; cerca de 50-1000 mg; cerca de 1001000 mg; ou qualquer dose mensal em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores. Uma dose mensal pode ser dada como uma dose única, ou como duas ou mais doses individuais administradas durante o mês.
Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada quinzenalmente em 2 ou 3 doses divididas. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada semanalmente em 4 ou 5 doses divididas. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada diariamente em 28 a 31 doses divididas, ou em 56 a 62 doses divididas ou mais. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada em 5 a 15 doses individuais durante o mês. A dose mensal pode ser administrada por somente 1 mês, ou pode ser administrada repetidamente por 2, 3, 4, 5, 6 ou mais meses.
[0068] Em algumas modalidades, a dose diária de frovatriptano ou outro triptano (por exemplo, uma dose oral, uma dose parenteral, etc.) é cerca
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26/58 de 0,5-1 mg, cerca de 1-2 mg, cerca de 2-3 mg, cerca de 3-4 mg, cerca de 2-5 mg, cerca de 2-6 mg, cerca de 2-7 mg, cerca de 2-8 mg, cerca de 2-9 mg, cerca de 2-10 mg, cerca de 2-11 mg, cerca de 2-12 mg, cerca de 2-13mg, cerca de 2-14 mg, cerca de 2-15 mg, cerca de 2-16 mg, cerca de 2-17mg, cerca de 2-18 mg, cerca de 2-19 mg, cerca de 2-20 mg, cerca de 2-21mg, cerca de 2-22 mg, cerca de 2-23 mg, cerca de 2-24 mg, cerca de 2-25mg, cerca de 2-26 mg, cerca de 2-27 mg, cerca de 2-28 mg, cerca de 2-29mg, cerca de 2-30 mg, cerca de 2-35 mg, cerca de 2-40 mg, cerca de 5-10mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 30-35 mg, ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por quaisquer desses valores.
[0069] Em algumas modalidades, a dose diária de rizatriptano é cerca de 0,5-100 mg, cerca de 5-50 mg, cerca de 1-10 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 20-30 mg, cerca de 30-40 mg, cerca de 40-50 mg, cerca de 1-5 mg, cerca de 1-6 mg, cerca de 2-7 mg, cerca de 3-8 mg, cerca de 4-9 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 6-11 mg, cerca de 7-12 mg, cerca de 8-13 mg, cerca de 9-14 mg, cerca de 10-15 mg, cerca de 11-16 mg, cerca de 12-17 mg, cerca de 13-18 mg, cerca de 14-19 mg, cerca de 15-20 mg, cerca de 16-21 mg, cerca de 1722 mg, cerca de 18-23 mg, cerca de 19-24 mg, cerca de 20-25 mg, cerca de 21-26 mg, cerca de 22-27 mg, cerca de 23-28 mg, cerca de 24-29 mg, cerca de 25-30 mg, cerca de 26-31 mg, cerca de 27-32 mg, cerca de 28-33 mg, cerca de 29-34 mg, cerca de 30-35 mg, cerca de 31-36 mg, cerca de 32-37 mg, cerca de 33-38 mg, cerca de 34-39 mg, cerca de 35-40 mg, cerca de 3641 mg, cerca de 37-42 mg, cerca de 38-43 mg, cerca de 39-44 mg, cerca de 40-45 mg, cerca de 41-46 mg, cerca de 42-47 mg, cerca de 43-48 mg, cerca de 44-49 mg, cerca de 45-50 mg, cerca de 46-51 mg, cerca de 47-52 mg, os 48-53 mg, cerca de 49-54 mg, cerca de 50-55 mg, ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por quaisquer desses valores. A dose diária pode ser dada como uma dose única, dada uma vez ao dia, ou pode ser dada em 2, 3, 4, ou
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27/58 mais doses divididas durante um dia.
[0070] Em algumas modalidades, a dose semanal de frovatriptano ou outro triptano (por exemplo, uma dose oral) é cerca de 1-1000 mg; cerca de 1500 mg; cerca de 10-250 mg; cerca de 100-300 mg; cerca de 10-100 mg; cerca de 10-150 mg; cerca de 10-300 mg; cerca de 20-150 mg; cerca de 20-60 mg; cerca de 30-70 mg; cerca de 40-60 mg; cerca de 50-70 mg; cerca de 7090 mg; cerca de 90-110 mg; cerca de 50 mg; cerca de 55 mg; cerca de 100150 mg; cerca de 30-100 mg; cerca de 1-20 mg; cerca de 1-10 mg; cerca de 210 mg; cerca de 2-5 mg; cerca de 5-10 mg; cerca de 2,5 mg; cerca de 5 mg; cerca de 7,5 mg; ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores. A dose semanal pode ser dada como uma dose única, dada uma vez por semana, ou pode ser dada em 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 doses individuais durante uma semana.
[0071] Em algumas modalidades, a dose semanal de rizatriptano é cerca de 1-1000 mg; cerca de 10-400 mg, cerca de 50-250 mg, cerca de 1-500 mg; cerca de 10-250 mg; cerca de 100-300 mg; cerca de 10-100 mg; cerca de 10-150 mg; cerca de 10-300 mg; cerca de 20-150 mg; cerca de 20-60 mg; cerca de 30-70 mg; cerca de 40-60 mg; cerca de 50-70 mg; cerca de 70-90 mg; cerca de 90-110 mg; cerca de 50 mg; cerca de 55 mg; cerca de 100-150 mg; cerca de 30-100 mg; cerca de 1-20 mg; cerca de 1-10 mg; cerca de 2-10 mg; cerca de 2-5 mg; cerca de 5-10 mg; cerca de 1-50 mg; cerca de 10-60 mg; cerca de 20-70 mg; cerca de 30-80 mg; cerca de 40-90 mg; cerca de 50-100 mg; cerca de 60-110 mg; cerca de 70-120 mg; cerca de 80-130 mg; cerca de 90-140 mg; cerca de 100-150 mg; cerca de 110-160 mg; cerca de 120-170 mg; cerca de 130-180 mg; cerca de 140-190 mg; cerca de 150-200 mg; cerca de 160-210 mg; cerca de 170-220 mg; cerca de 180-230 mg; cerca de 190-240 mg; cerca de 200-250 mg; cerca de 210-260 mg; cerca de 220-270 mg; cerca de 230-280 mg; cerca de 240-290 mg; cerca de 250-300 mg; cerca de 260-310 mg; cerca de 270-320 mg; cerca de 280-330 mg; cerca de 290-340 mg; cerca
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28/58 de 300-350 mg; cerca de 310-360 mg; cerca de 320-370 mg; cerca de 330-380 mg; cerca de 340-390 mg; cerca de 350-400 mg; cerca de 2,5 mg; cerca de 5 mg; cerca de 7,5 mg; ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores. A dose semanal pode ser dada como uma dose única, dada uma vez por semana, ou pode ser dada em 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 doses individuais durante uma semana.
[0072] Em algumas modalidades, a dose mensal de frovatriptano ou outro triptano (por exemplo, uma dose oral), ou uma dose administrada por um período de um mês, é cerca de 5000 mg ou menos; cerca de 4000 mg ou menos; cerca de 3000 mg ou menos; cerca de 2000 mg ou menos; cerca de 1000 mg ou menos; cerca de 700 mg ou menos; cerca de 600 mg ou menos; cerca de 1-4000 mg; cerca de 1-1000 mg; cerca de 10-1000 mg; cerca de 5ΟΙ 000 mg; cerca de 10-600 mg; cerca de 40-600 mg; cerca de 50-600 mg; cerca de 40-400 mg; cerca de 50-200 mg; cerca de 200-240 mg; cerca de 240280 mg; cerca de 280-320 mg; cerca de 320-360 mg; cerca de 360-400 mg; cerca de 400-450 mg; cerca de 450-500 mg; cerca de 500-600 mg; cerca de 250-350 mg; cerca de 100-600 mg; cerca de 40-2000 mg; cerca de 40-800 mg; cerca de 100-900 mg; cerca de 100-800 mg; cerca de 40-1000 mg; cerca de 50-1000 mg; cerca de 100-1000 mg; cerca de 10-80 mg; cerca de 10-40 mg; cerca de 20-30 mg; ou qualquer dose mensal em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores. Uma dose mensal pode ser dada como uma dose única, ou como duas ou mais doses individuais administradas durante o mês. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada quinzenalmente em 2 ou 3 doses divididas. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada semanalmente em 4 ou 5 doses divididas. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada diariamente em 28 a 31 doses divididas, ou em 56 a 62 doses divididas ou mais. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada em 5 a 15 doses individuais durante o mês. A dose mensal pode ser administrada por somente 1 mês, ou pode ser
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29/58 administrada repetidamente por 2, 3, 4, 5, 6 ou mais meses.
[0073] Em algumas modalidades, a dose mensal de rizatriptano, ou uma dose total administrada dentro de um período de um mês, é cerca de 5000 mg ou menos; cerca de 4000 mg ou menos; cerca de 3000 mg ou menos; cerca de 2000 mg ou menos; cerca de 1000 mg ou menos; cerca de 700 mg ou menos; cerca de 600 mg ou menos; cerca de 1-4000 mg; cerca de 1-1000 mg; cerca de 10-1000 mg; cerca de 50-1000 mg; cerca de 10-600 mg; cerca de 40600 mg; cerca de 50-600 mg; cerca de 150-2400 mg, cerca de 150-200 mg; cerca de 160-210 mg; cerca de 170-220 mg; cerca de 180-230 mg; cerca de 190-240 mg; cerca de 200-250 mg; cerca de 210-260 mg; cerca de 220-270 mg; cerca de 230-280 mg; cerca de 240-290 mg; cerca de 250-300 mg; cerca de 260-310 mg; cerca de 270-320 mg; cerca de 280-330 mg; cerca de 290-340 mg; cerca de 300-350 mg; cerca de 310-360 mg; cerca de 320-370 mg; cerca de 330-380 mg; cerca de 340-390 mg; cerca de 350-400 mg; cerca de 360-410 mg; cerca de 370-420 mg; cerca de 380-430 mg; cerca de 390-440 mg; cerca de 400-450 mg; cerca de 410-460 mg; cerca de 420-470 mg; cerca de 430-480 mg; cerca de 440-490 mg; cerca de 450-500 mg; cerca de 460-510 mg; cerca de 470-520 mg; cerca de 480-530 mg; cerca de 490-540 mg; cerca de 500550 mg; cerca de 510-560 mg; cerca de 520-570 mg; cerca de 530-580 mg; cerca de 540-590 mg; cerca de 550-600 mg; cerca de 560-610 mg; cerca de 570-620 mg; cerca de 580-630 mg; cerca de 590-640 mg; cerca de 600-650 mg; cerca de 610-660 mg; cerca de 620-670 mg; cerca de 630-680 mg; cerca de 640-690 mg; cerca de 650-700 mg; cerca de 660-710 mg; cerca de 670-720 mg; cerca de 680-730 mg; cerca de 690-740 mg; cerca de 700-750 mg; cerca de 710-760 mg; cerca de 720-770 mg; cerca de 730-780 mg; cerca de 740-790 mg; cerca de 750-800 mg; cerca de 760-810 mg; cerca de 770-820 mg; cerca de 780-830 mg; cerca de 790-840 mg; cerca de 800-850 mg; cerca de 810-860 mg; cerca de 820-870 mg; cerca de 830-880 mg; cerca de 840-890 mg; cerca de 850-900 mg; cerca de 860-910 mg; cerca de 870-920 mg; cerca de 880-930
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30/58 mg; cerca de 890-940 mg; cerca de 900-950 mg; cerca de 910-960 mg; cerca de 920-970 mg; cerca de 930-980 mg; cerca de 940-990 mg; cerca de 9501000 mg; cerca de 960-1010 mg; cerca de 970-1020 mg; cerca de 980-1030
| mg; cerca de 990-1040 mg; cerca de 1000-1050 mg; cerca de 1010-1060 mg; | |||||||||
| cerca | de | 1020-1070 | mg; | cerca de | 1030-1080 mg; | cerca | de | 1040-1090 | mg; |
| cerca | de | 1050-1100 | mg; | cerca de | 1060-1110 mg; | cerca | de | 1070-1120 | mg; |
| cerca | de | 1080-1130 | mg; | cerca de | 1090-1140 mg; | cerca | de | 1100-1150 | mg; |
| cerca | de | 1110-1160 | mg; | cerca de | 1120-1170 mg; | cerca | de | 1130-1180 | mg; |
| cerca | de | 1140-1190 | mg; | cerca de | 1150-1200 mg; | cerca | de | 1160-1210 | mg; |
| cerca | de | 1170-1220 | mg; | cerca de | 1180-1230 mg; | cerca | de | 1190-1240 | mg; |
| cerca | de | 1200-1250 | mg; | cerca de | 1210-1260 mg; | cerca | de | 1220-1270 | mg; |
| cerca | de | 1230-1280 | mg; | cerca de | 1240-1290 mg; | cerca | de | 1250-1300 | mg; |
| cerca | de | 1260-1310 | mg; | cerca de | 1270-1320 mg; | cerca | de | 1280-1330 | mg; |
| cerca | de | 1290-1340 | mg; | cerca de | 1300-1350 mg; | cerca | de | 1310-1360 | mg; |
| cerca | de | 1320-1370 | mg; | cerca de | 1330-1380 mg; | cerca | de | 1340-1390 | mg; |
| cerca | de | 1350-1400 | mg; | cerca de | 1360-1410 mg; | cerca | de | 1370-1420 | mg; |
| cerca | de | 1380-1430 | mg; | cerca de | 1390-1440 mg; | cerca | de | 1400-1450 | mg; |
| cerca | de | 1410-1460 | mg; | cerca de | 1420-1470 mg; | cerca | de | 1430-1480 | mg; |
| cerca | de | 1440-1490 | mg; | cerca de | 1450-1500 mg; | cerca | de | 1460-1510 | mg; |
| cerca | de | 1470-1520 | mg; | cerca de | 1480-1530 mg; | cerca | de | 1490-1540 | mg; |
| cerca | de | 1500-1550 | mg; | cerca de | 1510-1560 mg; | cerca | de | 1520-1570 | mg; |
| cerca | de | 1530-1580 | mg; | cerca de | 1540-1590 mg; | cerca | de | 1550-1600 | mg; |
| cerca | de | 1560-1610 | mg; | cerca de | 1570-1620 mg; | cerca | de | 1580-1630 | mg; |
| cerca | de | 1590-1640 | mg; | cerca de | 1600-1650 mg; | cerca | de | 1610-1660 | mg; |
| cerca | de | 1620-1670 | mg; | cerca de | 1630-1680 mg; | cerca | de | 1640-1690 | mg; |
| cerca | de | 1650-1700 | mg; | cerca de | 1660-1710 mg; | cerca | de | 1670-1720 | mg; |
| cerca | de | 1680-1730 | mg; | cerca de | 1690-1740 mg; | cerca | de | 1700-1750 | mg; |
| cerca | de | 1710-1760 | mg; | cerca de | 1720-1770 mg; | cerca | de | 1730-1780 | mg; |
| cerca | de | 1740-1790 | mg; | cerca de | 1750-1800 mg; | cerca | de | 1760-1810 | mg; |
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31/58 cerca de 1770-1820 mg;
cerca de 1800-1850 mg;
cerca de 1830-1880 mg;
cerca de 1860-1910 mg;
cerca de 1890-1940 mg;
cerca de 1920-1970 mg;
cerca de 1950-2000 mg;
cerca de 1980-2030 mg;
cerca de 2010-2060 mg;
cerca de 2040-2090 mg;
cerca de 2070-2120 mg;
cerca de 2100-2150 mg;
cerca de 2130-2180 mg;
cerca de 2160-2210 mg;
cerca de 2190-2240 mg;
cerca de 2220-2270 mg;
cerca de 2250-2300 mg;
cerca de 2280-2330 mg;
cerca de 2310-2360 mg;
cerca de 1780-1830 mg;
cerca de 1810-1860 mg;
cerca de 1840-1890 mg;
cerca de 1870-1920 mg;
cerca de 1900-1950 mg;
cerca de 1930-1980 mg;
cerca de 1960-2010 mg;
cerca de 1990-2040 mg;
cerca de 2020-2070 mg;
cerca de 2050-2100 mg;
cerca de 2080-2130 mg;
cerca de 2110-2160 mg;
cerca de 2140-2190 mg;
cerca de 2170-2220 mg;
cerca de 2200-2250 mg;
cerca de 2230-2280 mg;
cerca de 2260-2310 mg;
cerca de 2290-2340 mg;
cerca de 2320-2370 mg;
cerca de 1790-1840 mg;
cerca de 1820-1870 mg;
cerca de 1850-1900 mg;
cerca de 1880-1930 mg;
cerca de 1910-1960 mg;
cerca de 1940-1990 mg;
cerca de 1970-2020 mg;
cerca de 2000-2050 mg;
cerca de 2030-2080 mg;
cerca de 2060-2110 mg;
cerca de 2090-2140 mg;
cerca de 2120-2170 mg;
cerca de 2150-2200 mg;
cerca de 2180-2230 mg;
cerca de 2210-2260 mg;
cerca de 2240-2290 mg;
cerca de 2270-2320 mg;
cerca de 2300-2350 mg;
cerca de 2330-2380 mg;
cerca de 2340-2390 mg; cerca de 2350-2400 mg; cerca de 40-400 mg; cerca de 50-200 mg; cerca de 200-240 mg; cerca de 240-280 mg; cerca de 280-320 mg; cerca de 320-360 mg; cerca de 360-400 mg; cerca de 400-450 mg; cerca de 450-500 mg; cerca de 500-600 mg; cerca de 250-350 mg; cerca de 100-600 mg; cerca de 40-2000 mg; cerca de 40-800 mg; cerca de 100-900 mg; cerca de 100-800 mg; cerca de 40-1000 mg; cerca de 50-1000 mg; cerca de 1001000 mg; cerca de 10-80 mg; cerca de 10-40 mg; cerca de 20-30 mg; ou qualquer dose mensal em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores. Uma dose mensal pode ser dada como uma dose única, ou como duas ou mais doses individuais administradas durante o mês. Em algumas
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32/58 modalidades, a dose mensal é administrada quinzenalmente em 2 ou 3 doses divididas. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada semanalmente em 4 ou 5 doses divididas. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada diariamente em 28 a 31 doses divididas, ou em 56 a 62 doses divididas ou mais. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada em 5 a 15 doses individuais durante o mês. A dose mensal pode ser administrada por somente 1 mês, ou pode ser administrada repetidamente por 2, 3, 4, 5, 6 ou mais meses.
[0074] Em outras modalidades, a forma de dosagem pode ser administrada semanalmente por cerca de uma, duas, três, quatro, ou mais semanas consecutivas, a cada duas semanas ou quinzenalmente, ou uma vez a cada três semanas. Esse regime pode ser repetido uma vez por semana, duas vezes em um mês, três vezes em um mês, uma vez por mês, uma vez a cada dois meses, uma vez a cada três meses, ou como orientado por um profissional médico.
[0075] Em certas modalidades, administrar a composição farmacêutica resulta na melhora da farmacocinética, tal como biodisponibilidade aumentada (por exemplo, Tmax reduzido, Cmax aumentado, AUC aumentada, etc.) de um fármaco, tal como meloxicam ou outro NSAID, rizatriptano, frovatriptano, ou outro triptano, na forma de dosagem em comparação com uma forma de dosagem contendo o fármaco, mas não contendo uma ciclodextrina, um inibidor de ácido, ou um agente tampão (tal como um bicarbonato). Em algumas modalidades, a biodisponibilidade do fármaco aumenta com dosagem repetida. Por exemplo, a biodisponibilidade do fármaco (tal como meloxicam ou outro NSAID, rizatriptano, frovatriptano, ou outro triptano) na forma de dosagem pode aumentar após cerca de 1-10 dias de dosagem repetida; cerca de 2-6 dias de dosagem repetida; cerca de 3-5 dias de dosagem repetida; cerca de 4-6 dias de dosagem repetida; cerca de 5-8 dias de dosagem repetida; cerca de 5 dias de dosagem repetida; cerca de 6
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33/58 dias de dosagem repetida; cerca de 7 dias de dosagem repetida; cerca de 8 dias de dosagem repetida; cerca de 10 dias de dosagem repetida; cerca de 15 dias de dosagem repetida; ou um período em qualquer faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores; em comparação com a biodisponibilidade do fármaco em uma forma de dosagem não contendo uma ciclodextrina, um inibidor de ácido, ou um agente tampão (tal como um bicarbonato).
[0076] Administrar algumas das formas de dosagem a um ser humano pode resultar em uma faixa desejada para uma área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de meloxicam. Por exemplo, as formas de dosagem com meloxicam pode resultar em uma AUC de meloxicam de cerca de 1-150 pg-h/mL; cerca de 10-30 pg-h/mL; cerca de 20-40 pg-h/mL; cerca de 30-50 pg-h/mL; cerca de 40-60 pg-h/mL; cerca de 50-70 pg-h/mL; cerca de 60-80 pg-h/mL; cerca de 70-90 pg-h/mL; cerca de 80-100 pg-h/mL; cerca de 10-100 pg-h/mL; cerca de 50-150 pg-h/mL; cerca de 25-125 pg-h/mL; cerca de 75-150 pg-h/mL; cerca de 20-50 pg-h/mL; cerca de 40-70 pg-h/mL; cerca de 60-90 pg-h/mL; cerca de 80-110 pg-h/mL; cerca de 100-130 pg-h/mL; cerca de 120-150 pg-h/mL; cerca de 100-150 pg-h/mL; ou qualquer AUC em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores.
[0077] Administrar algumas das formas de dosagem a um ser humano pode resultar em uma faixa desejada para uma área sob a curva de concentração plasmática (AUC) do frovatriptano. Por exemplo, as formas de dosagem com frovatriptano ou outro triptano pode resultar em uma AUC de frovatriptano ou outro triptano de cerca de 1-150 pg-h/mL; cerca de 10-30 pg-h/mL; cerca de 20-40 pg-h/mL; cerca de 30-50 pg-h/mL; cerca de 40-60 pg-h/mL; cerca de 50-70 pg-h/mL; cerca de 60-80 pg-h/mL; cerca de 70-90 pg-h/mL; cerca de 80-100 pg-h/mL; cerca de 10-100 pg-h/mL; cerca de 50150 pg-h/mL; cerca de 25-125 pg-h/mL; cerca de 75-150 pg-h/mL; cerca de 20-50 pg-h/mL; cerca de 40-70 pg-h/mL; cerca de 60-90 pg-h/mL; cerca de 80-110 pg-h/mL; cerca de 100-130 pg-h/mL; cerca de 120-150 pg-h/mL; ou
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34/58 qualquer AUC em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores. [0078] A não ser que indicado em contrário, a AUC refere-se à AUC calculada em relação à última concentração medida (AUCO-t), por um período de 24 horas (AUCO-24), ou extrapolada até o infinito (AUCO-inf).
[0079] Para algumas enfermidades de dor aguda, tal como enxaqueca e outros tipos de dor de cabeça, a AUC por um curto período após a administração oral, tal como uma AUC medida por 6 horas (ou AUCO-6), pode ser de particular interesse, por exemplo, para o rápido alívio da dor. Por exemplo, algumas formas de dosagem podem resultar em uma AUCO-6 de meloxicam pelo menos cerca de 6 pg-h/mL; pelo menos cerca de 7 pg-h/mL; pelo menos cerca de 8 pg-h/mL; pelo menos cerca de 9 pg-h/mL; cerca de 610 pg-h/mL; cerca de 7-11 pg-h/mL; cerca de 8-12 pg-h/mL; cerca de 9-13 pg-h/mL; ou qualquer AUCO-6 em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores.
[0080] Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode resultar em um Cmax de meloxicam de cerca de 10-2500 ng/mL; cerca de 100-2250 ng/mL; cerca de 500-2000 ng/mL; cerca de 1000-2500 ng/mL; cerca de 10002000 ng/mL; cerca de 100-900 ng/mL; cerca de 750-1500 ng/mL; cerca de 1250-2000 ng/mL; cerca de 1500-2300 ng/mL; cerca de 800-1200 ng/mL; cerca de 1900-2400 ng/mL; cerca de 50-500 ng/mL; cerca de 400-950 ng/mL; cerca de 900-1500 ng/mL; cerca de 1100-2200 ng/mL; cerca de 1300-1600 ng/mL; cerca de 1200-1500 ng/mL; cerca de 1400-2100 ng/mL; cerca de 1500-1900 ng/mL; cerca de 1600-2100 ng/mL; cerca de 1700-2000 ng/mL; cerca de 1800-2000 ng/mL; cerca de 1900-2500 ng/mL; cerca de 150-1700 ng/mL; cerca de 1600-1800 ng/mL; cerca de 1700-1900 ng/mL; cerca de 1800-2000 ng/mL; cerca de 1900-2100 ng/mL; cerca de 2000-2200 ng/mL; cerca de 2100-2300 ng/mL; cerca de 2200-2400 ng/mL; cerca de 2300-2500 ng/mL; cerca de 2500-3000 ng/mL; ou qualquer Cmax em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores.
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35/58 [0081] Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode resultar em um Cmax de frovatriptano de cerca de 10-2500 ng/mL; cerca de 100-2250 ng/mL; cerca de 500-2000 ng/mL; cerca de 1000-2500 ng/mL; cerca de 10002000 ng/mL; cerca de 100-900 ng/mL; cerca de 750-1500 ng/mL; cerca de 1250-2000 ng/mL; cerca de 1500-2300 ng/mL; cerca de 800-1200 ng/mL; cerca de 1900-2400 ng/mL; cerca de 50-500 ng/mL; cerca de 400-950 ng/mL; cerca de 900-1500 ng/mL; cerca de 1100-2200 ng/mL; cerca de 1300-1600 ng/mL; cerca de 1200-1500 ng/mL; cerca de 1400-2100 ng/mL; cerca de 1500-1900 ng/mL; cerca de 1600-2100 ng/mL; cerca de 1700-2000 ng/mL; cerca de 1800-2000 ng/mL; cerca de 1900-2500 ng/mL; cerca de 150-1700 ng/mL; cerca de 1600-1800 ng/mL; cerca de 1700-1900 ng/mL; cerca de 1800-2000 ng/mL; cerca de 1900-2100 ng/mL; cerca de 2000-2200 ng/mL; cerca de 2100-2300 ng/mL; cerca de 2200-2400 ng/mL; cerca de 2300-2500 ng/mL; cerca de 2500-3000 ng/mL; ou qualquer Cmax em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores.
[0082] Por exemplo, um método descrito no presente documento pode reduzir o Tmax de meloxicam. Em algumas modalidades, o método pode incluir tratar um paciente para alcançar o Tmax de meloxicam no paciente dentro de cerca de 10 minutos; cerca de 20 minutos; cerca de 30 minutos; cerca de 40 minutos; cerca de 50 minutos; cerca de 60 minutos; cerca de 70 minutos; cerca de 80 minutos; cerca de 90 minutos; cerca de 100 minutos; cerca de 110 minutos; cerca de 120 minutos; cerca de 180 minutos; cerca de 10-30 minutos; cerca de 20-40 minutos, cerca de 30-50 minutos, cerca de 4060 minutos; cerca de 50-70 minutos; cerca de 60-90 minutos; cerca de 70-100 minutos; cerca de 80-110 minutos; cerca de 90-120 minutos; cerca de 1-10 h; cerca de 2-9 h; cerca de 3-7 h; cerca de 4-6 h; cerca de 1-5 h; cerca de 2-7 h; cerca de 3-8 h; cerca de 4-9 h; cerca de 1-4 h; cerca de 2-5 h; cerca de 3-6 h; cerca de 4-7 h; cerca de 5-8 h; cerca de 6-9 h; cerca de 7-10 h; ou qualquer Tmax em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores; após a
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36/58 administração das formas de dosagem descritas acima.
[0083] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem oral pode ter um Tmax de meloxicam que é mais curto do que seria alcançado administrando meloxicam por injeção intramuscular. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem oral pode ter um Tmax de meloxicam que é mais curto, ou pode aumentar os níveis plasmáticos de meloxicam em uma taxa mais rápida, em um fator de pelo menos cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 15, cerca de 20, ou por um fator de cerca de 1,12, cerca de 1,5-3, cerca de 2-4, cerca de 3-5, cerca de 4-6, cerca de 1,5-1000, cerca de 2-100, cerca de 3-100, cerca de 4-100, cerca de 5-100, cerca de 6100, cerca de 7-100, cerca de 8-100, cerca de 9-100, cerca de 10-100, cerca de 12-100, cerca de 15-100, cerca de 20-100, ou em um fator em uma faixa limitada por quaisquer desses valores, em comparação com aquele observado por injeção intramuscular.
[0084] Por exemplo, um método descrito no presente documento pode reduzir o Tmax de frovatriptano. Em algumas modalidades, o método pode incluir tratar um paciente para alcançar o Tmax de frovatriptano no paciente dentro de cerca de 10 minutos; cerca de 20 minutos; cerca de 30 minutos; cerca de 40 minutos; cerca de 50 minutos; cerca de 60 minutos; cerca de 70 minutos; cerca de 80 minutos; cerca de 90 minutos; cerca de 100 minutos; cerca de 110 minutos; cerca de 120 minutos; cerca de 180 minutos; cerca de 10-30 minutos; cerca de 20-40 minutos; cerca de 30-50 minutos; cerca de 4060 minutos; cerca de 50-70 minutos; cerca de 60-80 minutos; cerca de 70-90 minutos; cerca de 0,1-1 hora; cerca de 0,1-0,5 hora; cerca de 0,5-1 hora; cerca de 1-10 h; cerca de 2-9 h; cerca de 3-7 h; cerca de 4-6 h; cerca de 1-5 h; cerca de 2-7 h; cerca de 3-8 h; cerca de 4-9 h; cerca de 1-4 h; cerca de 2-5 h; cerca de 3-6 h; cerca de 4-7 h; cerca de 5-8 h; cerca de 6-9 h; cerca de 7-10 h; após administração ou qualquer Tmax em uma faixa limitada por, ou entre,
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37/58 quaisquer desses valores.
[0085] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem compreendendo meloxicam pode resultar em uma concentração plasmática de meloxicam em 12 horas que seja cerca de 0,01-0,5 pg/mL; cerca de 0,5-0,7 pg/mL; cerca de 0,6-0,8 pg/mL; cerca de 0,7-0,9 pg/mL; cerca de 0,8-1 pg/mL; cerca de 0,9-1,1 pg/mL; cerca de 1-1,2 pg/mL; cerca de 1,1-1,3 pg/mL; cerca de 1,2-1,4 pg/mL; cerca de 1,3-1,5 pg/mL; cerca de 1,4-1,6 pg/mL; cerca de 1,5-1,7 pg/mL; cerca de 1,6-1,8 pg/mL; cerca de 1,7-1,9 pg/mL; cerca de 1,8-2 pg/mL; cerca de 1,9-2,1 pg/mL; cerca de 2-2,2 pg/mL; cerca de 2,1-2,3 pg/mL; cerca de 2,2-2,4 pg/mL; cerca de 2,3-2,5 pg/mL; cerca de 2,4-2,6 pg/mL; cerca de 2,5-2,7 pg/mL; cerca de 2,6-2,8 pg/mL; cerca de 2,7-2,9 pg/mL; cerca de 2,8-3 pg/mL; cerca de 2,9-3,1 pg/mL; cerca de 3-3,2 pg/mL; cerca de 3,1-3,3 pg/mL; cerca de 3,2-3,4 pg/mL; cerca de
3,3-3,5 pg/mL; cerca de 3,4-3,6 pg/mL; cerca de 3,5-3,7 pg/mL; cerca de 3,6-
3,8 pg/mL; cerca de 3,7-3,9 pg/mL; cerca de 3,8-4 pg/mL; ou qualquer concentração plasmática de meloxicam em 12 horas em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores.
[0086] Em algumas modalidades, meloxicam é administrado em uma dose que resulta em um nível plasmático médio de meloxicam (tal como um Cave, ou nível plasmático médio) de cerca de 0,01-0,5 pg/mL; cerca de 0,50,7 pg/mL; cerca de 0,6-0,8 pg/mL; cerca de 0,7-0,9 pg/mL; cerca de 0,8-1 pg/mL; cerca de 0,9-1,1 pg/mL; cerca de 1-1,2 pg/mL; cerca de 1,1-1,3 pg/mL; cerca de 1,2-1,4 pg/mL; cerca de 1,3-1,5 pg/mL; cerca de 1,4-1,6 pg/mL; cerca de 1,5-1,7 pg/mL; cerca de 1,6-1,8 pg/mL; cerca de 1,7-1,9 pg/mL; cerca de 1,8-2 pg/mL; cerca de 1,9-2,1 pg/mL; cerca de 2-2,2 pg/mL; cerca de 2,1-2,3 pg/mL; cerca de 2,2-2,4 pg/mL; cerca de 2,3-2,5 pg/mL; cerca de 2,4-2,6 pg/mL; cerca de 2,5-2,7 pg/mL; cerca de 2,6-2,8 pg/mL; cerca de 2,7-2,9 pg/mL; cerca de 2,8-3 pg/mL; cerca de 2,9-3,1 pg/mL; cerca de 3-3,2 pg/mL; cerca de 3,1-3,3 pg/mL; cerca de 3,2-3,4 pg/mL; cerca de
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3,3-3,5 pg/mL; cerca de 3,4-3,6 pg/mL; cerca de 3,5-3,7 pg/mL; cerca de 3,6-
3,8 pg/mL; cerca de 3,7-3,9 pg/mL; cerca de 3,8-4 pg/mL; cerca de 0,1-20 pg/mL; cerca de 0,5-15 pg/mL; cerca de 0,5-10 pg/mL; cerca de 5-15 pg/mL; cerca de 10-20 pg/mL; cerca de 7,5-15 pg/mL; cerca de 2-10 pg/mL; cerca de 1-8 pg/mL; cerca de 1-6 pg/mL; cerca de 1-2 pg/mL; cerca de 0,5-3,5 pg/mL; cerca de 0,5-7 pg/mL; cerca de 12-20 pg/mL; cerca de 8-12 pg/mL; cerca de 1-4 pg/mL; cerca de 4-7 pg/mL; cerca de 7-11 pg/mL; cerca de 11-15 pg/mL; cerca de 15-19 pg/mL; cerca de 16-20 pg/mL; ou qualquer quantidade de nível plasmático médio de meloxicam em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores.
[0087] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem compreendendo frovatriptano pode resultar em uma concentração plasmática de frovatriptano em 12 horas que seja cerca de 0,01-0,5 pg/mL; cerca de 0,50,7 pg/mL; cerca de 0,6-0,8 pg/mL; cerca de 0,7-0,9 pg/mL; cerca de 0,8-1 pg/mL; cerca de 0,9-1,1 pg/mL; cerca de 1-1,2 pg/mL; cerca de 1,1-1,3 pg/mL; cerca de 1,2-1,4 pg/mL; cerca de 1,3-1,5 pg/mL; cerca de 1,4-1,6 pg/mL; cerca de 1,5-1,7 pg/mL; cerca de 1,6-1,8 pg/mL; cerca de 1,7-1,9 pg/mL; cerca de 1,8-2 pg/mL; cerca de 1,9-2,1 pg/mL; cerca de 2-2,2 pg/mL; cerca de 2,1-2,3 pg/mL; cerca de 2,2-2,4 pg/mL; cerca de 2,3-2,5 pg/mL; cerca de 2,4-2,6 pg/mL; cerca de 2,5-2,7 pg/mL; cerca de 2,6-2,8 pg/mL; cerca de 2,7-2,9 pg/mL; cerca de 2,8-3 pg/mL; cerca de 2,9-3,1 pg/mL; cerca de 3-3,2 pg/mL; cerca de 3,1-3,3 pg/mL; cerca de 3,2-3,4 pg/mL; cerca de
3,3-3,5 pg/mL; cerca de 3,4-3,6 pg/mL; cerca de 3,5-3,7 pg/mL; cerca de 3,6-
3,8 pg/mL; cerca de 3,7-3,9 pg/mL; cerca de 3,8-4 pg/mL; ou qualquer concentração plasmática de frovatriptano em 12 horas em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores.
[0088] Em algumas modalidades, o frovatriptano é administrado em uma dose que resulta em um nível plasmático médio de frovatriptano (tal como um Cave, ou nível plasmático médio) de cerca de 0,01-0,5 pg/mL;
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39/58 cerca de 0,5-0,7 pg/mL; cerca de 0,6-0,8 pg/mL; cerca de 0,7-0,9 pg/mL; cerca de 0,8-1 pg/mL; cerca de 0,9-1,1 pg/mL; cerca de 1-1,2 pg/mL; cerca de 1,1-1,3 pg/mL; cerca de 1,2-1,4 pg/mL; cerca de 1,3-1,5 pg/mL; cerca de
1,4-1,6 pg/mL; cerca de 1,5-1,7 pg/mL; cerca de 1,6-1,8 pg/mL; cerca de 1,7-
1,9 pg/mL; cerca de 1,8-2 pg/mL; cerca de 1,9-2,1 pg/mL; cerca de 2-2,2 pg/mL; cerca de 2,1-2,3 pg/mL; cerca de 2,2-2,4 pg/mL; cerca de 2,3-2,5 pg/mL; cerca de 2,4-2,6 pg/mL; cerca de 2,5-2,7 pg/mL; cerca de 2,6-2,8 pg/mL; cerca de 2,7-2,9 pg/mL; cerca de 2,8-3 pg/mL; cerca de 2,9-3,1 pg/mL; cerca de 3-3,2 pg/mL; cerca de 3,1-3,3 pg/mL; cerca de 3,2-3,4 pg/mL; cerca de 3,3-3,5 pg/mL; cerca de 3,4-3,6 pg/mL; cerca de 3,5-3,7 pg/mL; cerca de 3,6-3,8 pg/mL; cerca de 3,7-3,9 pg/mL; cerca de 3,8-4 pg/mL; cerca de 0,1-20 pg/mL; cerca de 0,5-15 pg/mL; cerca de 0,5-10 pg/mL; cerca de 5-15 pg/mL; cerca de 10-20 pg/mL; cerca de 7,5-15 pg/mL; cerca de 2-10 pg/mL; cerca de 1-8 pg/mL; cerca de 1-6 pg/mL; cerca de 1-2 pg/mL; cerca de 0,5-3,5 pg/mL; cerca de 0,5-7 pg/mL; cerca de 12-20 pg/mL; cerca de 8-12 pg/mL; cerca de 1-4 pg/mL; cerca de 4-7 pg/mL; cerca de 7-11 pg/mL; cerca de 11-15 pg/mL; cerca de 15-19 pg/mL; cerca de 16-20 pg/mL; ou qualquer quantidade de nível plasmático médio de frovatriptano em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores.
[0089] Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode ser formulada para administração oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um carreador comestível, ou pode ser encerrada em cápsulas de gelatina de invólucro rígido ou macio, comprimida em comprimidos, ou incorporada diretamente com o alimento da dieta. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com um excipiente e usado na forma de comprimidos que podem ser ingeridos, comprimidos bucais, comprimidos revestidos, pastilhas, cápsulas, elixires, dispersões, suspensões, soluções, xaropes, hóstias, emplastros e similares.
[0090] Comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas e similares podem
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40/58 também conter um ou mais do seguinte: um aglutinante tal como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; um excipiente, tal como fosfato dicálcico; um agente desintegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um agente adoçante tal como sucrose, lactose ou sacarina; ou um agente flavorizante tal como hortelã, óleo de gaultéria ou flavorizante de cereja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode conter, além de materiais do tipo acima, um carreador líquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimento, por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sucrose como um agente adoçante, metil e propilparabeno como conservantes, um corante e flavorizante, tal como sabor de cereja ou laranja. Pode ser desejável que material em uma forma de dosagem ou composição farmacêutica seja farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas.
[0091] Algumas composições ou formas de dosagem podem ser um líquido, ou podem compreender uma fase sólida dispersa em um líquido.
[0092] A forma de dosagem pode compreender adicionalmente um agente terapeuticamente ativo adicional, tal como um inibidor de ácido ou um analgésico.
[0093] Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode compreender adicionalmente um inibidor de ácido presente em uma quantidade eficaz para elevar o pH gástrico de um paciente a pelo menos 2, a pelo menos 2,5, a pelo menos 3, a pelo menos 3,5, a pelo menos 4 e mais a pelo menos 5, quando uma ou mais formas de dosagem unitárias forem administradas. O termo “inibidor de ácido” refere-se a agentes que inibem a secreção de ácido gástrico e aumentam o pH gástrico. Bloqueadores de H2 específicos, também chamados de antagonistas de H2 ou bloqueadores ou
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41/58 antagonistas de histamina H2, que podem ser usados incluem, porém sem limitação, cimetidina, ranitidina, ebrotidina, pabutidina, lafutidina, loxtidina, famotidina, ou combinações dos mesmos.
[0094] Outros agentes que podem ser usados de maneira eficaz como inibidores de ácido são os inibidores de bomba de prótons, tais como omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol, pariprazol, leminoprazol e tenatoprazol. Em algumas modalidades, a dose diária do inibidor de ácido é cerca de 1-200 mg, cerca de 1-100 mg, cerca de 50-100 mg, cerca de 1-50 mg, cerca de 40-80 mg, cerca de 5-50 mg, cerca de 20-40 mg, cerca de 10-50 mg, cerca de 10-20 mg, cerca de 20-40 mg, cerca de 15-50 mg, cerca de 30-60 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg ou qualquer outra quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, quaisquer desses valores.
[0095] Exemplos de inibidores de bomba de prótons incluem esomeprazol, presentes em formas de dosagem unitárias em uma quantidade de entre 5 mg e 50 mg; omeprazol, presente em formas de dosagem unitárias em uma quantidade de entre 5 mg e 50 mg; lansoprazol, presente em formas de dosagem unitárias em uma quantidade de entre 5 mg e 150 mg (e preferivelmente em entre 5 mg e 30 mg); e pantoprazol, presente em formas de dosagem unitárias em uma quantidade de entre 10 mg e 200 mg. Em algumas modalidades, o inibidor de bomba de prótons está presente na forma de dosagem em uma quantidade de cerca de 10-30 mg, cerca de 20-40 mg, cerca de 30-50 mg, cerca de 40-60 mg, cerca de 50-70 mg, cerca de 60-80 mg, cerca de 70-90 mg, ou cerca de 80-100 mg. Recentemente, foi desenvolvida uma classe mais nova de inibidor de ácido que compete com o potássio na bomba de ácido. Os compostos nessa classe foram chamados de “inibidores de bomba de prótons reversíveis” ou “antagonistas de bomba de ácido” e podem também ser usados. Exemplos incluem AZD-0865, ARH047108, CS-526, pumaprazol, revaprazan e soraprazan (vide WO9605177 e
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WO9605199). Outros compostos nesse grupo são H-335/25 (AstraZeneca, Arquivo de diálogo 128, número de acesso 020806); Sch-28080 (Schering Plough, Arquivo de diálogo 128, número de acesso 009663); Sch-32651 (Schering Plough, Arquivo de diálogo 128, número de acesso 006883) e SK&F-96067 (Registro CAS n° 115607-61-9).
[0096] Agentes terapeuticamente ativos adicionais podem incluir um analgésico, tal como um segundo fármaco anti-inflamatório não esteroidal, um opioide, um esteroide, um triptano, etc. Em algumas modalidades, a forma de dosagem ou tratamento também compreende adicionalmente administrar um segundo fármaco anti-inflamatório não esteroidal em uma quantidade eficaz para reduzir ou eliminar a dor ou inflamação. Será entendido que, para os fins da presente descrição, referência a um inibidor de ácido, NSAID, ou agente analgésico inclui todas as formas comuns desses compostos e, em particular, seus sais farmaceuticamente aceitáveis. As quantidades de NSAIDs que são terapeuticamente eficazes podem ser mais baixas nas modalidades atuais do que de outro modo verificado na prática devido a uma possível interação cinética positiva e absorção de NSAID na presença de um inibidor de ácido e/ou na presença de um agente tampão.
[0097] Em outras modalidades, a forma de dosagem ou tratamento pode compreender adicionalmente administrar um opioide em uma quantidade eficaz para reduzir ou eliminar a dor ou inflamação. O opioide pode incluir, porém sem limitação, (dextro)propoxifeno, A-metilfentanil, alfentanil, alilprodina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, carfentanil, desmetilprodina, dextromoramida, dezocina, diacetilmorfina, dihidrocodeinona, di-hidroetorfina, dimorfona, difenoxilato, dipipanona, etorfina, fentanil, cetobemidona, lefetamina, levacetilmetadol, levometorfano, levorfanol, loperamida, meperidina, meptazinol, metadona, metilmorfina, morfina, nalbufina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, nicomorfina, omefentanil, oripavina, oxicodona, oximorfona, PEPAP, paramorfina,
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43/58 pentazocina, fenazocina, piritramida, prodina, remifentanil, sufentanil, tapentadol, tilidina, tramadol, ou combinações dos mesmos.
[0098] O termo “forma de dosagem unitária” como usado no presente documento refere-se a uma única entidade para administração de fármaco. Por exemplo, um único comprimido ou cápsula que combine um triptano e um NSAID pode ser uma forma de dosagem unitária. Uma “forma de dosagem unitária” (ou “forma de dose unitária”) pode também ser chamada de uma “forma de dosagem fixa” (ou “forma de dose fixa”) ou “combinação de dosagem fixa” (ou “combinação de dose fixa”), que são de outro modo intercambiáveis. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária é um comprimido de múltiplas camadas.
[0099] Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária é adequada para administração oral a um paciente. Em ainda outra modalidade, a forma de dosagem unitária é um comprimido. Em uma outra modalidade, a forma de dosagem unitária é um comprimido de múltiplas camadas compreendendo um único núcleo e uma ou mais camadas fora do núcleo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ter uma quantidade eficaz de um triptano (tal como rizatriptano ou frovatriptano), uma ciclodextrina e um bicarbonato para aumentar a biodisponibilidade de frovatriptano. Em outras modalidades, a composição farmacêutica pode ter uma quantidade eficaz do triptano, sulfobutileter-P-ciclodextrina (SBEpCD), e bicarbonato de sódio para aumentar a biodisponibilidade do triptano ou reduzir o Tmax do triptano.
[00100] Algumas formas de dosagem podem compreender uma primeira camada compreendendo meloxicam, uma SBEpCD, e um bicarbonato; e uma segunda camada compreendendo um triptano e um bicarbonato.
[00101] A primeira camada pode conter, por exemplo, qualquer quantidade de meloxicam em uma das faixas citadas acima. Por exemplo, todo o meloxicam na forma de dosagem pode estar presente na primeira
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44/58 camada. A segunda camada pode conter todo o triptano, de modo que qualquer quantidade nas faixas citadas acima com relação ao triptano podem aplicar-se à segunda camada.
[00102] Em algumas modalidades, a primeira camada contém cerca de 10-200 mg, cerca de 50-150 mg, cerca de 50-100 mg, cerca de 70-120 mg, cerca de 90-140 mg, ou cerca de 100 mg do bicarbonato, tal como bicarbonato de sódio, ou qualquer quantidade do bicarbonato em uma faixa limitada por quaisquer desses valores.
[00103] Em algumas modalidades, a segunda camada contém cerca de 100-500 mg, cerca de 200-500 mg, cerca de 300-500 mg, cerca de 350-450 mg, cerca de 380-420 mg, ou cerca de 400 mg do bicarbonato, tal como bicarbonato de sódio, ou qualquer quantidade do bicarbonato em uma faixa limitada por quaisquer desses valores.
[00104] Algumas formas de dosagem orais podem ter revestimentos entéricos ou revestimentos de película. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem pode compreender um comprimido ou uma cápsula com um revestimento entérico. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem pode compreender um comprimido ou uma cápsula com um revestimento de película.
[00105] Uma modalidade da presente descrição é dirigida a uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária adequada para administração a um paciente, compreendendo:
(a) dexcetoprofeno, que pode ou não ser circundado por um revestimento entérico;
(b) bicarbonato de sódio ou de potássio e/ou carbonato de sódio ou de potássio; e (c) frovatriptano, que pode ou não ser formulado com uma ciclodextrina e que pode ou não ser circundado por um revestimento entérico. [00106] Em certas modalidades, a composição farmacêutica resulta em
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45/58 liberação ou dissolução mais rápida de um fármaco (por exemplo, meloxicam ou outro NSAID, rizatriptano, frovatriptano, ou outro triptano) da forma de dosagem em comparação com uma forma de dosagem contendo o mesmo fármaco, mas não contendo o inibidor de ácido, ou não contendo o agente tampão.
[00107] As seguintes modalidades são contempladas:
Modalidade 1. um complexo de inclusão de meloxicam em uma ciclodextrina.
[00108] Modalidade 2. Uma forma de dosagem compreendendo: 1) o complexo de inclusão da modalidade 1, ou 2) meloxicam e um carbonato ou um bicarbonato.
[00109] Modalidade 3. A forma de dosagem da modalidade 2 compreendendo o complexo de inclusão, em que a ciclodextrina compreende β-ciclodextrina substituída.
[00110] Modalidade 4. A forma de dosagem da modalidade 3, em que a β-ciclodextrina substituída é uma sulfobutil éter β-ciclodextrina (δΒΕβΟϋ) ou hidroxipropil β-ciclodextrina (HPBCD).
[00111] Modalidade 5. A forma de dosagem da modalidade 4, em que a ciclodextrina é a δΒΕβΟϋ.
[00112] Modalidade 6. A forma de dosagem da modalidade 5, em que a δΒΕβΟϋ tem cerca de 6 a cerca de 7 grupos sulfobutil éter para cada molécula de β-ciclodextrina.
[00113] Modalidade 7. A forma de dosagem da modalidade 6, em que o meloxicam e a δΒΕβΟϋ têm uma razão molar de cerca de 0,8 a cerca de
1,2.
[00114] Modalidade 8. A forma de dosagem da modalidade 6, em que o meloxicam e a δΒΕβΟϋ têm uma razão molar de cerca de 1.
[00115] Modalidade 9. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8, compreendendo um bicarbonato.
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46/58 [00116] Modalidade 10. A forma de dosagem da modalidade 9, em que o bicarbonato compreende bicarbonato de sódio.
[00117] Modalidade 11. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, que é uma forma de dosagem oral.
[00118] Modalidade 12. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, ou 11, em que cerca de 50 mg a cerca de 200 mg de SBEpCD está presente na forma de dosagem.
[00119] Modalidade 13. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12, em que o carbonato ou bicarbonato está presente em uma quantidade em uma faixa de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg.
[00120] Modalidade 14. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou 13, em que o Tmax de meloxicam é diminuído em comparação com uma forma de dosagem que não tem um carbonato, um bicarbonato, ou uma ciclodextrina.
[00121] Modalidade 15.0 método da modalidade 14, em que o Tmax de meloxicam é alcançado no paciente em um tempo em uma faixa de cerca de 10 minutos a cerca de 180 minutos após a administração.
[00122] Modalidade 16. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ou 15, que tem uma biodisponibilidade oral de meloxicam que é mais alta que uma forma de dosagem que não tem um carbonato, um bicarbonato, ou uma ciclodextrina.
[00123] Modalidade 17. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ou 16, que compreende adicionalmente um inibidor de ácido.
[00124] Modalidade 18. A forma de dosagem da modalidade 17, em que o inibidor de ácido é um inibidor de bomba de prótons.
[00125] Modalidade 19. A forma de dosagem da modalidade 18, em que o inibidor de bomba de prótons é esomeprazol.
[00126] Modalidade 20. A forma de dosagem da modalidade 19, em
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47/58 que cerca de 30 mg a cerca de 50 mg de esomeprazol está presente na forma de dosagem.
[00127] Modalidade 21. Um método para administrar meloxicam oralmente, que compreende administrar oralmente uma forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 a um paciente em necessidade de tratamento.
[00128] Modalidade 22. O método da modalidade 21, em que a forma de dosagem é administrada para tratar dor.
[00129] Modalidade 23. O método da modalidade 21, em que a forma de dosagem é administrada para tratar dor inflamatória.
[00130] Modalidade 24. O método da modalidade 21, em que a forma de dosagem é administrada para tratar osteoartrite, artrite reumatoide, ou artrite reumatoide juvenil.
[00131] Modalidade 25. Um método para administrar meloxicam por via intravenosa, que compreende administrar por via intravenosa uma forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, ou 15, a um paciente em necessidade de tratamento.
[00132] Modalidade 26. Um complexo de inclusão de frovatriptano em uma ciclodextrina.
[00133] Modalidade 2-1. Uma forma de dosagem compreendendo: 1) o complexo de inclusão de frovatriptano em uma ciclodextrina, ou 2) frovatriptano e um carbonato ou um bicarbonato.
[00134] Modalidade 2-2. A forma de dosagem da modalidade 2-1, que compreende o complexo de inclusão, em que a ciclodextrina compreende uma sulfobutil éter β-ciclodextrina (SBEPCD) ou uma hidroxipropil βciclodextrina (ΗΡβΟΟ).
[00135] Modalidade 2-3. A forma de dosagem da modalidade 2-2, em que a ciclodextrina é a 8ΒΕβυϋ e tem cerca de 6 a cerca de 7 grupos sulfobutil éter para cada molécula de β-ciclodextrina.
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48/58 [00136] Modalidade 2-4. A forma de dosagem da modalidade 2-3, que compreende adicionalmente um bicarbonato.
[00137] Modalidade 2-5. A forma de dosagem da modalidade 2-4, em que o bicarbonato compreende bicarbonato de sódio.
[00138] Modalidade 2-6. A forma de dosagem da modalidade 2-3, em que o frovatriptano e a SBEpCD têm uma razão molar de cerca de 0,8 a cerca de 1,2.
[00139] Modalidade 2-7. A forma de dosagem da modalidade 2-6, que compreende adicionalmente um bicarbonato.
[00140] Modalidade 2-8. A forma de dosagem da modalidade 2-7, em que o bicarbonato compreende bicarbonato de sódio.
[00141] Modalidade 2-9. A forma de dosagem da modalidade 2-1, que é uma forma de dosagem oral.
[00142] Modalidade 2-10. A forma de dosagem da modalidade 2-2, que compreende o complexo de inclusão, em que cerca de 50 mg a cerca de 200 mg da SBEpCD está presente em uma forma de dosagem unitária.
[00143] Modalidade 2-11. A forma de dosagem da modalidade 2-1, que compreende frovatriptano e o carbonato ou o bicarbonato.
[00144] Modalidade 2-12. A forma de dosagem da modalidade 2-1, em que o Tmax de frovatriptano é diminuído em comparação com uma forma de dosagem sem um carbonato, um bicarbonato, ou uma ciclodextrina.
[00145] Modalidade 2-13. O método da modalidade 2-1, em que the Tmax de frovatriptano é alcançado no paciente em um tempo em uma faixa de cerca de 10 minutos a cerca de 180 minutos após a administração.
[00146] Modalidade 2-14. A forma de dosagem da modalidade 2-1, que tem uma biodisponibilidade oral de frovatriptano que é mais alta que uma forma de dosagem sem um carbonato, um bicarbonato, ou uma ciclodextrina.
[00147] Modalidade 2-15. A forma de dosagem da modalidade 2-11, em que o carbonato ou o bicarbonato está presente em uma forma de dosagem
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49/58 unitária em uma quantidade em uma faixa de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg.
[00148] Modalidade 2-16. A forma de dosagem da modalidade 2-15, em que o carbonato ou o bicarbonato é bicarbonato de sódio.
[00149] Modalidade 2-17. A forma de dosagem da modalidade 2-11, que compreende adicionalmente um NSAID.
[00150] Modalidade 2-18. A forma de dosagem da modalidade 2-17, em que o NSAID é um dexcetoprofeno ou meloxicam.
[00151] Modalidade 2-19. A forma de dosagem da modalidade 2-18, em que o NSAID é dexcetoprofeno.
[00152] Modalidade 2-20. A forma de dosagem da modalidade 2-19, em que cerca de 10 mg a cerca de 50 mg de dexcetoprofeno está presente em uma forma de dosagem unitária.
[00153] Modalidade 2-21. Um método para administrar frovatriptano oralmente, que compreende administrar oralmente a forma de dosagem da modalidade 2-1 a um paciente em necessidade de tratamento.
[00154] Modalidade 2-22. O método da modalidade 2-21, em que a forma de dosagem compreende o complexo de inclusão, em que a ciclodextrina é SBEpCD, e compreende adicionalmente um bicarbonato.
[00155] Modalidade 2-23. O método da modalidade 2-22, em que o bicarbonato é bicarbonato de sódio.
[00156] Modalidade 2-24. O método da modalidade 2-23, em que uma forma de dosagem unitária contém cerca de 300 mg a cerca de 600 mg de bicarbonato de sódio.
[00157] Modalidade 2-25. O método da modalidade 2-22, em que a forma de dosagem compreende adicionalmente um NSAID.
[00158] Modalidade 2-26. O método da modalidade 2-25, em que o NSAID é dexcetoprofeno, meloxicam, naproxeno, ibuprofeno ou celecoxibe.
[00159] Modalidade 2-27. O método da modalidade 2-21, em que a
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50/58 forma de dosagem é administrada para tratar dor.
[00160] Modalidade 2-28. O método da modalidade 2-21, em que a forma de dosagem é administrada para tratar dor inflamatória.
[00161] Modalidade 2-29. O método da modalidade 2-21, em que a forma de dosagem é administrada para tratar osteoartrite, artrite reumatoide, ou artrite reumatoide juvenil.
[00162] Modalidade P-1. Uma forma de dosagem compreendendo:
meloxicam;
uma sulfobutil éter β-ciclodextrina (δΒΕβΟϋ);
um bicarbonate; e um triptano em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral que tem um Tmax mais curto de meloxicam que uma forma de dosagem de referência que: 1) contém a mesma quantidade de meloxicam, 2) não contém uma δΒΕβΟϋ, e 3) não contém um bicarbonate.
[00163] Modalidade P-2. A forma de dosagem da modalidade P-l, que compreende um complexo de inclusão 1) do meloxicam ou do triptano e 2) da δΒΕβυϋ.
[00164] Modalidade P-3. A forma de dosagem da modalidade P-l ou 2, que contém cerca de 10 mg a cerca de 20 mg de meloxicam.
[00165] Modalidade P-4. A forma de dosagem da modalidade P-3, que contém cerca de 15 mg de meloxicam.
[00166] Modalidade P-5. A forma de dosagem da modalidade P-l, P-2, P-3, ou P-4, em que a δΒΕβΟϋ tem cerca de 6 a cerca de 7 grupos sulfobutil éter para cada molécula de β-ciclodextrina.
[00167] Modalidade P-6. A forma de dosagem da modalidade P-l, P-2, P-3, P-4, ou P-5, que contém cerca de 50 mg a cerca de 200 mg da δΒΕβΟϋ.
[00168] Modalidade P-7. A forma de dosagem da modalidade P-l, P-2, P-3, P-4, P-5, ou P-6, em que o triptano é rizatriptano.
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51/58 [00169] Modalidade P-8. A forma de dosagem da modalidade P-7, que contém cerca de 5 mg a cerca de 20 mg de rizatriptano.
[00170] Modalidade P-9. A forma de dosagem da modalidade P-8, que contém cerca de 10 mg de rizatriptano.
[00171] Modalidade P-10. A forma de dosagem da modalidade P-6, que contém cerca de 100 mg de SBEpCD.
[00172] Modalidade P-11. A forma de dosagem da modalidade P-1, P2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, ou P-10, em que o bicarbonato compreende bicarbonato de sódio.
[00173] Modalidade P-12. A forma de dosagem da modalidade P-10, que contém cerca de 400 mg a cerca de 600 mg do bicarbonato.
[00174] Modalidade P-13. A forma de dosagem da modalidade P-12, que contém cerca de 500 mg de bicarbonato de sódio.
[00175] Modalidade P-14. A forma de dosagem da modalidade P-1, P2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-11, ou P-12, em que a forma de dosagem oral mostrou ter um Tmax mediano de meloxicam que é menor que cerca de 3 horas.
[00176] Modalidade P-15. A forma de dosagem da modalidade P-14, em que a forma de dosagem oral mostrou ter um Tmax mediano de meloxicam que é menor que cerca de 2 horas.
[00177] Modalidade P-16. A forma de dosagem da modalidade P-14, em que a forma de dosagem oral mostrou ter um Tmax mediano de meloxicam que é menor que cerca de 1 hora.
[00178] Modalidade P-17. A forma de dosagem da modalidade P-1, P2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-11, P-12, P-13, P-14, P-15, ou P16, em que a forma de dosagem oral tem biodisponibilidade aumentada de meloxicam em comparação com a forma de dosagem de referência quando administrada a um mamífero.
[00179] Modalidade P-18. A forma de dosagem da modalidade P-l, PPetição 870190076324, de 08/08/2019, pág. 57/74
52/58
2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-11, P-12, P-13, P-14, P-15, P-16, ou P-17, em que a forma de dosagem oral tem farmacocinética melhorada de meloxicam em comparação com a forma de dosagem de referência quando administrada a um mamífero.
[00180] Modalidade P-19. A forma de dosagem da modalidade P-l, P2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-ll, P-12, P-13, P-14, P-15, P-16, P-17, ou P-l8, em que a forma de dosagem oral tem biodisponibilidade aumentada do triptano em comparação com a forma de dosagem de referência quando administrada a um mamífero.
[00181] Modalidade P-20. A forma de dosagem da modalidade P-l, P2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-ll, P-12, P-13, P-14, P-15, P-16, P-17, P-l8, ou P-19, em que a forma de dosagem oral tem farmacocinética melhorada do triptano em comparação com a forma de dosagem de referência quando administrada a um mamífero.
[00182] Modalidade P-21. Um método para melhorar a farmacocinética de um triptano ou um NSAID, que compreende administrar oralmente uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 a um mamífero ou ser humano em necessidade de tratamento com o triptano ou o NSAID.
[00183] Modalidade P-22. O método para tratar dor, que compreende administrar oralmente uma forma de dosagem da modalidade P-l, P-2, P-3, P4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-ll, P-12, P-13, P-14, P-15, P-16, P-17, P18, P-19, ou P-20 a um mamífero ou ser humano em necessidade da mesma.
[00184] Modalidade P-23. O método da modalidade P-22, em que a dor é enxaqueca.
[00185] Modalidade P-24. O método da modalidade P-22, em que a dor é dor inflamatória.
Exemplo 1 [00186] O efeito de variar quantidades de carbonato de potássio
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53/58 (K2CO3) e bicarbonate de sódio (NaHC03) no pH de meios ácidos foi testado. Os meios ácidos foram escolhidos para simular enfermidades gástricas. K2CO3 ou NaHC03 foi adicionado a 50 mL de uma solução de 0,01 N HC1 (pH 2). O pH da solução foi medido após a adição do K2CO3 ou NaHCO3. Agua desionizada (240 mL) foi então adicionada à mistura e o pH foi medido novamente. Os resultados são mostrados nas Tabelas 1-4.
Tabela 1. Resultados com K2CO3 (0,01 N HC1)________
| K2CO3 (mg) | PH |
| 25 | 2,84 |
| 35 | 6,29 |
| 45 | 8,05 |
| 50 | 8,29 |
| 100 | 9,43 |
| 200 | 10,14 |
| 300 | 10,39 |
| 400 | 10,55 |
| 450 | 10,58 |
Tabela 2. Resultados com K2CO3 (0,01 N HC1 + água)
| K2CO3 (mg) | PH |
| 200 | 10,27 |
| 300 | 10,46 |
| 400 | 10,57 |
| 450 | 10,63 |
Tabela 3. Resultados com NaHCO3 (0,01 N HC1)
| XaHCCh (mg) | PH |
| 200 | 5,28 |
| 300 | 5,90 |
| 400 | 6,44 |
| 450 | 6,86 |
| 500 | 8,23 |
| 750 | 8,30 |
| 1000 | 8,36 |
Tabela 4. Resultados com NaHCO3 (0,01 N HC1 + água)
| \aHCO3 (mg) | PH |
| 200 | 5,41 |
| 300 | 5,89 |
| 400 | 6,11 |
| 450 | 6,46 |
| 500 | 8,33 |
| 750 | 8,54 |
| 1000 | 8,60 |
Exemplo 2 [00187] Comprimidos contendo meloxicam e combinações de ciclodextrina, K2CO3, ou NaHCO3 foram fabricados e testados quanto à dissolução. Comprimidos contendo só meloxicam (MOBIC®) foram
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54/58 adquiridos e também testados quanto à dissolução. Os comprimidos testados são listados na Tabela 5. O meloxicam na forma de complexos de inclusão de meloxicam/ciclodextrina foi usado nos comprimidos contendo meloxicam e ciclodextrina. Os complexos de inclusão foram formados misturando-se meloxicam e ciclodextrina em uma solução aquosa com pH ajustado. O pH da solução foi ajustado usando-se agentes tampão. Os complexos de inclusão solúveis de meloxicam/ciclodextrina resultantes foram então secados por pulverização. Essa dispersão seca por pulverização foi usada na fabricação dos comprimidos contendo ciclodextrina.
Tabela 5. Comprimidos________________________________________
| Comprimido A | 15 mg de meloxicam + 25 mg de K1CO3 |
| Comprimido B | 15 mg de meloxicam + 50 mg de K1CO3 |
| Comprimido C | 15 mg de meloxicam +100 mg de K1CO3 |
| Comprimido D | 15 mg de meloxicam +150 mg de K1CO3 |
| Comprimido E | 15 mg de meloxicam + 500 mg de NaHCO3 |
| Comprimido F | 15 mg de meloxicam + 100 mg de SBE3CD |
| Comprimido G | 15 mg de meloxicam + 100 mg de SBE3CD + 25 mg de K1CO3 |
| Comprimido H | 15 mg de meloxicam + 100 mg de SBE3CD + 50 mg de K1CO3 |
| Comprimido I | 15 mg de meloxicam +100 mg de SBEfíCD +100 mg de K1CO3 |
| Comprimido J | 15 mg de meloxicam +100 mg de SBE3CD +150 mg de K1CO3 |
| Comprimido K | 15 mg de meloxicam + 100 mg de SBE3CD + 500 mg de NaHCO3 |
| Comprimido L | 15 mg de meloxicam (MOBIC®) |
[00188] Os testes de dissolução em meio ácido (escolhido para simular enfermidades gástricas) foram realizados colocando-se os comprimidos em uma solução de 0,01 N HCI, em uma taxa de 75 RPM, e temperatura de vaso de aproximadamente 37 °C. Os resultados estão apresentados nas Tabelas 6 e nas Figuras 1-10. Os resultados em vários pontos no tempo (0, 15, 30, 45, 60, 90, e 120 minutos) são apresentados como porcentagem (%) de meloxicam dissolvido.
Tabela 6. Resultados de dissolução
| 0 min | 15 min | 30 min | 45 min | 60 min | 90 min | 120 min | |
| Comprimido A | 0% | 23% | 17% | 15% | 13% | 12% | 11% |
| Comprimido B | 0% | 27% | 20% | 17% | 16% | 17% | 15% |
| Comprimido C | 0% | 31% | 26% | 25% | 24% | 23% | 21% |
| Comprimido D | 0% | 30% | 26% | 25% | 24% | 23% | 22% |
| Comprimido E | 0% | 50% | 66% | 77% | 84% | 92% | 95% |
| Comprimido F | 0% | 26% | 17% | 14% | 12% | 11% | 10% |
| Comprimido G | 0% | 48% | 39% | 26% | 20% | 16% | 14% |
| Comprimido H | 0% | 44% | 30% | 22% | 17% | 16% | 13% |
| Comprimido I | 0% | 32% | 33% | 27% | 21% | 16% | 15% |
| Comprimido J | 0% | 26% | 27% | 19% | 15% | 12% | 11% |
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Comprimido K 0% 85% 86% 86% 86% 86% 86%
Comprimido L 0% 2% 2% 2% 2% 2% 2% [00189] A dissolução de meloxicam foi maior com os comprimidos contendo várias combinações de meloxicam e ciclodextrina, K2CO3, ou NaHCO3, em comparação com comprimidos contendo só meloxicam. Por exemplo, após 120 minutos, a dissolução de comprimidos de meloxicam contendo NaHCO3 foi 95% em comparação com 2% para comprimidos contendo só meloxicam.
[00190] A dissolução de meloxicam aumenta com quantidades crescentes de K2CO3 na ausência de ciclodextrina. No entanto, na presença de ciclodextrina, as quantidades crescentes de K2CO3 não pareceram aumentar a dissolução de meloxicam. Na dose mais alta de bicarbonato de potássio testado, dissolução de meloxicam na presença de ciclodextrina foi reduzida em aproximadamente 50% em comparação com a dissolução de meloxicam na ausência de ciclodextrina em 120 minutos.
[00191] A dissolução de meloxicam com NaHCO3 foi significativamente maior que a observada com a dose mais alta de K2CO3 em 15 minutos (50% versus 30%), e em 120 minutos (92% versus 23%). A dissolução de meloxicam na presença de ciclodextrina foi também significativamente maior com NaHCO3 em comparação com a dose mais alta de K2CO3 em 15 minutos (85% versus 26%), e em 120 minutos (86% versus 12%). NaHCO3 na presença de ciclodextrina aumentou a dissolução de meloxicam em 15 minutos em comparação com bicarbonato de potássio que resultou em uma redução na dissolução.
Exemplo 3 [00192] Um comprimido de dupla camada contendo 1) um complexo de inclusão de SBEpCD com meloxicam, e 2) bicarbonato de sódio que foi preparado (SBEpCD-Meloxicam/bicarbonato). A primeira camada continha um complexo de inclusão de 15 mg de meloxicam e 100 mg de SBEpCD, e 100 mg de bicarbonato de sódio. A segunda camada continha 40 mg de
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56/58 esomeprazol e 400 mg de bicarbonato de sódio.
[00193] Um total de 20 sujeitos humanos foram aleatoriamente atribuídos em uma razão de 1:1 ao tratamento com os comprimidos de SBEpCD-Meloxicam/bicarbonato descritos acima ou comprimidos Mobic® (15 mg de meloxicam), uma vez ao dia por 6 dias sob condições de jejum.
[00194] No primeiro dia de dosagem, as amostras de plasma foram coletadas para análise de concentração de meloxicam em diversos pontos no tempo. As concentrações de meloxicam foram determinadas using LCMS/MS. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados. Os resultados são representados na FIG. 11 [00195] O Tmax mediano para meloxicam, o intuito principal do ensaio, foi 9 vezes mais rápido para os comprimidos de δΒΕβΟϋMeloxicam/bicarbonato em comparação com Mobic® (0,5 hora versus 4,5 horas respectivamente, p<0,0001).
[00196] Os comprimidos de SBEpCD-Meloxicam/bicarbonato também demonstraram uma concentração plasmática máxima mediana (Cmax) mais alta (p=0,0018), tempo mais rápido até a concentração plasmática terapêutica (p<0,0001), e tempo mais rápido até a concentração plasmática semimáxima (p<0,0001) em comparação com Mobic®.
[00197] A não ser que indicado de outro modo, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades, tais como peso molecular, condições de reação e assim por diante, usados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos em todos os casos como indicando tanto os valores exatos como mostrado quanto como sendo modificados pelo termo “cerca de”. Por conseguinte, a não ser que indicado em contrário, os parâmetros numéricos apresentados no relatório descritivo e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se busca obter. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das
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57/58 reivindicações, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser interpretado à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando-se técnicas comuns de arredondamento.
[00198] Os termos “um”, “uma”, “o”, “a” e referentes similares usados no contexto de descrever a invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) devem ser interpretados como cobrindo tanto o singular quanto o plural, a não ser que indicado de outro modo no presente documento ou claramente contradito pelo contexto. Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada a não ser que indicado de outro modo no presente documento ou claramente de outro modo contradito pelo contexto. O uso de todo e qualquer exemplo ou linguagem exemplificativa (por exemplo, “tal como”) providos no presente documento é destinado meramente a iluminar melhor a invenção e não constitui uma limitação ao escopo de qualquer reivindicação. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial à prática da invenção.
[00199] Agrupamentos de modalidades ou elementos alternativos descritos no presente documento não devem ser interpretados como limitações. Cada membro do grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo ou outros elementos verificados no presente documento. E esperado que um ou mais membros de um grupo possam ser incluídos em, ou deletados de, um grupo por motivos de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando qualquer inclusão ou deleção como essa ocorrer, o relatório descritivo é considerado como contendo o grupo como modificado, cumprindo, assim, a descrição escrita de todos os grupos Markush usados nas reivindicações anexas.
[00200] Certas modalidades são descritas no presente documento, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. Obviamente, variações nessas modalidades descritas ficarão aparentes aos
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58/58 versados ordinariamente na técnica mediante a leitura da descrição precedente. O inventor espera que os versados na técnica empreguem as variações apropriadas, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outro modo além do especificamente descrito no presente documento. Por conseguinte, as reivindicações incluem todas as modificações e os equivalentes da matéria citada nas reivindicações conforme permitido pela lei aplicável. Ademais, qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as variações possíveis dos mesmos é contemplada a não ser que indicado de outro modo no presente documento ou claramente de outro modo contradito pelo contexto.
[00201] Encerrando, deve-se entender que as modalidades descritas no presente documento são ilustrativas dos princípios das reivindicações. Outras modificações que podem ser empregadas estão dentro do escopo das reivindicações. Assim, a título de exemplo, mas não de limitação, modalidades alternativas podem ser utilizadas de acordo com os ensinamentos no presente documento. Por conseguinte, as reivindicações não são limitadas às modalidades precisamente como mostradas e descritas.
Claims (20)
1. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de que compreende:
meloxicam;
uma sulfobutil-éter-P-ciclodextrina (SBEpCD);
um bicarbonato; e um triptano em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral tendo um Tmax mais curto de meloxicam do que uma forma de dosagem de referência que: 1) contém a mesma quantidade de meloxicam, 2) não contém uma SBEpCD, e 3) não contém um bicarbonato.
2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um complexo de inclusão 1) do meloxicam ou do triptano e 2) da SBEPCD.
3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém cerca de 10 mg a cerca de 20 mg de meloxicam.
4. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que contém cerca de 15 mg de meloxicam.
5. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação I, caracterizada pelo fato de que a SBEPCD tem cerca de 6 a cerca de 7 grupos sulfobutil éter para cada molécula de β-ciclodextrina.
6. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém cerca de 50 mg a cerca de 200 mg da SBEpCD.
7. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação I, caracterizada pelo fato de que o triptano é rizatriptano.
8. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que contém cerca de 5 mg a cerca de 20 mg de
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2/3 rizatriptan ο.
9. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o bicarbonato compreende bicarbonate de sódio.
10. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que contém cerca de 400 mg a cerca de 600 mg de bicarbonato de sódio.
11. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral foi mostrada como tendo um Tmax médio de meloxicam que é menor do que cerca de 3 horas.
12. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral foi mostrada como tendo um Tmax médio de meloxicam que é menor do que cerca de 2 horas.
13. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral aumentou a biodisponibilidade de meloxicam se comparada com a forma de dosagem de referência quando administrada a um mamífero.
14. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral melhorou a farmacocinética do meloxicam se comparada com a forma de dosagem de referência quando administrada a um mamífero.
15. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral aumentou a biodisponibilidade do triptano se comparada com a forma de dosagem de referência quando administrada a um mamífero.
16. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral melhorou a farmacocinética do triptano se comparada à forma de dosagem de referência quando administrada a um mamífero.
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3/3
17. Forma de dosagem para uso no melhoramento da farmacocinética de um triptano ou um NSAID, caracterizada pelo fato de que compreende administrar oralmente a forma de dosagem como definida na reivindicação 1 a um mamífero ou um ser humano em necessidade de tratamento com o triptano ou o NSAID.
18. Forma de dosagem para uso no tratamento de dor, caracterizada pelo fato de que compreende administrar oralmente uma forma de dosagem como definida na reivindicação 1 a um mamífero ou um ser humano em necessidade da mesma.
19. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a dor é enxaqueca.
20. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a dor é dor inflamatória.
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| US62/536,466 | 2017-07-25 | ||
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