BR112018000248B1 - Compostos, composição, usos de um composto e kit - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS, COMPOSICAO, USOS DE UM COMPOSTO E KIT. A presente invenção se refere aos inibidores de dUTPase, às composições que compreendem tais compostos e aos métodos de utilização de tais compostos e composições.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] O metabolismo do timidilato é necessário para a produção de blocos de construção essenciais necessários para a replicação do DNA na divisão de células e são um alvo terapêutico importante para as drogas para o câncer de pedra angular. As drogas que visam essa via, tal como o 5- fluorouracila (5-FU), inibem a enzima timidilato sintase (TS) e atualmente são terapias críticas de cuidados com o padrão. Os agentes direcionados ao TS são utilizados para o tratamento de uma variedade de câncer, incluindo as doenças malignas de colón, gástrico, cabeça e pescoço, mama, pulmão e relacionados ao sangue entre outras. Grem, J.L., 5-Fluorouracil plus leucovorin in cancer therapy, in Principals and Practice of Oncology Update Series, J. De Vita, V. T., S. Hellman e A. Rosenberg, Editores. 1988, J.B. Lippincott: Philadelphia, Pa.

[002] Existem duas classes de drogas que visam a enzima TS: as fluoropirimidinas e os antifolatos. As fluoropirimidinas, 5-FU, S-1 e capecitabina (Xeloda®) possuem ampla utilização no tratamento de cânceres gastrointestinais e mamários, enquanto que o pemetrexed antifolato (Alimta®) é atualmente utilizado para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Desde a descoberta de 5-FU mais de cinquenta anos atrás por Charles Heidelberger, as fluoropirimidinas continuam a ser uma das drogas anticancerígenos mais comuns e eficazes utilizadas em todo o mundo. Devido a esse fato, existe uma abundante experiência clínica e uma visão do mecanismo de ação desses agentes.

[003] O inibidor de TS 5-fluorouracila (5 FU) continua a ser o fundamento de muitos regimes de primeira e segunda linha no tratamento do câncer de cólon. As terapias de agente único, incluindo a oxaliplatina, irinotecano, Erbitux e Avastin, demonstram atividade reduzida no câncer de cólon em comparação com o 5-FU. Além do câncer de cólon, os agentes inibidores de TS demonstraram eficácia em diversos outros tipos de tumores sólidos. O padrão de cuidados, no presente momento, incorpora o 5-FU como a droga principal em combinação com a oxaliplatina ou irinotecano ou outro agente.

[004]A desoxiuridina trifosfatase ("dUTPase") é uma enzima ubíqua que é essencial para a viabilidade em organismos procarióticos e eucarióticos; como o principal regulador dos agrupamentos de DUTP, a expressão de dUTPase poderia apresentar efeitos profundos na utilidade de quimioterapêuticos que inibem a biossíntese de timidilato. Normalmente, a DUTPase medeia um papel protetor limitando a expansão dos agrupamentos de DUTP e contrariando o efeito citotóxico da incorporação errônea da uracila. De acordo com este modelo, níveis elevados de dUTPase podem prevenir a acumulação de DUTP induzida por inibidores de TS e induzir a resistência às drogas. Foi demonstrado que a sobre expressão de dUTPase resulta em uma redução significativa na acumulação de DUTP e maior resistência ao tratamento de drogas quando comparado aos controles.

[005] Os agentes quimioterapêuticos que visam o metabolismo de timidilato de novo são críticos para o tratamento de uma variedade de tumores sólidos, no entanto, a eficácia clínica muitas vezes é dificultada pela resistência à droga. Uma vez que a resistência a esses agentes é uma ocorrência comum, a identificação e exploração de determinantes inovadores da sensibilidade à droga nesta via de utilidade terapêutica foram comprovadas serem importante. Conforme descrito por Ladner et al. na patente US 2011/0212467, a enzima dUTPase e a via de incorporação errônea de uracil-DNA podem desempenhar um papel de direção na mediação da citotoxicidade para as quimioterapias direcionadas por TS.

[006] Por exemplo, quase metade dos pacientes com câncer não se beneficiam do tratamento com base em 5-FU devido à resistência intrínseca ou adquirida à droga. Devido a isso, existe uma necessidade crítica de superar o desafio fundamental da resistência às drogas e fornecer novas estratégias terapêuticas para aprimorar o resultado do paciente. A presente invenção satisfaz esta necessidade e também oferece as vantagens relacionadas.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[007] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece os compostos, composições e métodos que inibem a dUTPase quando utilizados isoladamente ou em combinação com, pelo menos, uma quimioterapia direcionada por DUTPase. Em alguns aspectos, a presente invenção fornece os compostos, composições e métodos para o tratamento do câncer, matando as células do câncer e/ou inibindo o crescimento de células do câncer quando utilizados em combinação com, pelo menos, uma quimioterapia direcionada por TS. Os compostos desta classe incluem, sem limitação, os seguintes compostos de Fórmulas (I).

[008] Em um aspecto, é fornecido no presente um composto de Fórmula (I): - ou um seu tautômero; ou uma pró-droga de cada um deles; ou um isótopo de deutério de cada um dos anteriores, em que até 10, de preferência, até 6, de maior preferência, até 3 átomos de hidrogênio que estão ligados a um ou mais átomos de carbono são substituídos por deutério(s); ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos anteriores; ou um solvato farmaceuticamente aceitável de cada um dos mencionados acima, - em que - A é uma heterociclila opcionalmente substituída com 5 membros que contém uma porção -C(O)NZC(O)-, uma porção -C(O)OC(O), uma porção - C(O)CR10C(O) ou uma porção -C(O)NR10C(O); ou - A é uma heteroarila com 5 membros ou uma heterociclila substancialmente plana com 5 membros (isto é, uma heterociclila em que, pelo menos, 3 ou, pelo menos, 4 átomos podem estar estáveis em um mesmo plano) substituída nas posições 1,3 por substituintes selecionados a partir de halo, hidróxi opcionalmente substituído e grupos -SH opcionalmente substituídos, de preferência, dois fluoros, em que a heteroarila com 5 membros ou a heterociclila substancialmente plana ainda opcionalmente são substituídas; ou - A é - de preferência: - cada R10, independentemente, é o hidrogênio, um alcóxi C1-C10 opcionalmente substituído ou uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída, de preferência, R10 é o hidrogênio; - cada R30, independentemente, é o hidrogênio; um alcóxi C1-C10 opcionalmente substituído; amino opcionalmente substituído, tal como o -NH2 ou uma sua forma mono ou di-substituída; uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída; hidróxi opcionalmente substituído; uma porção pró-droga, ou Z; ou A e L1, de preferência, R30, em que R30 está ligado a um átomo que é adjacente ao átomo ligado a L1 e L1, em conjunto com os átomos que estão ligados, para formar um anel com 5 a 7 membros; - L1 é um ligante contendo de 2 a 8 átomos de cadeia selecionados a partir de C, N, O, S e/ou P, em que o ligante opcionalmente é substituído; - L2 é o -SO2NR50-, em que o enxofre está ligado a L1; -NR50SO2-, em que o nitrogênio está ligado a L1; -C(O)NR50-, em que o carbono está ligado a L1; -NR50C(O)-, em que o nitrogênio está ligado a L1; -NR50SO2NR50-; ou - NR50CONR50-; - cada R50, independentemente, é o hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma heteroalquila C2-C6 opcionalmente substituída, uma alquenila C2-C6 opcionalmente substituída, uma heteroalquenila C3-C6 opcionalmente substituída, uma alquinila C2-C6 opcionalmente substituída, uma heteroalquinila C3-C6 opcionalmente substituída ou Z; - Z é - cada R51 e R52, independentemente, é o hidrogênio ou uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída; - X é um grupo hidróxi opcionalmente substituído, um grupo NH2 opcionalmente substituído ou um grupo SH opcionalmente substituído; - L3 é uma ligação ou um ligante, de preferência, um ligante, contendo de 2 a 8 átomos de cadeia selecionados a partir de C, N, O, S e/ou P, em que o ligante opcionalmente é substituído, de preferência, L3 é um alquileno C1-C6 opcionalmente substituído, um heteroalquileno C2-C6 opcionalmente substituído, um alquenileno C2-C6 opcionalmente substituído, um heteroalquenileno C3-C6 opcionalmente substituído, um alquinileno C2-C6 opcionalmente substituído ou um heteroalquinileno C3-C6 opcionalmente substituído; e - B é uma arila com 6 a 10 membros opcionalmente substituída; uma heteroarila com 5 a 15 membros opcionalmente substituída; uma heterociclila com 4 a 15 membros opcionalmente substituída; ou uma cicloalquila com 3 a 15 membros opcionalmente substituída, se cicloalquila, de preferência, pelo menos, uma cicloalquila com 5 a 10 membros ou. de maior preferência, uma cicloalquila com 4 membros.

[009] Em algumas realizações, o composto é fornecido no presente uma pró-droga. Conforme utilizado no presente, "pró-droga" se refere a um composto que, após a administração, é metabolizado ou de outra maneira convertido em um composto (ou droga) biologicamente ativo ou mais ativo em relação a, pelo menos, uma propriedade. Uma pró-droga, em relação à droga, é quimicamente modificada de uma maneira que a torna, em relação à droga, menos ativa ou inativa, mas a modificação química é tal que a droga correspondente é gerada através de processos metabólicos ou biológicos após a pró-droga ser administrada. Uma pró-droga pode possuir, em relação ao medicamento ativo, a estabilidade metabólica alterada ou características de transporte, menos efeitos colaterais ou menor toxicidade, ou sabor aprimorado (por exemplo, vide a referência Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388-392, incorporada no presente como referência). Uma pró-droga pode ser sintetizada utilizando reagentes diferentes da droga correspondente. Os exemplos de pró- drogas e métodos de sua fabricação também são fornecidos na publicação do pedido de patente US 2016/0.024.127, que está incorporada no presente na sua totalidade como referência.

[010] Em algumas realizações, o composto fornecido no presente contém um ou mais deutério. Os exemplos de um composto que contém o deutério, fornecido no presente, em que até 10, de preferência, até 6, de maior preferência, até 3 átomos de hidrogênio que estão ligados aos átomos de carbono são substituídos por um deutério, incluem, sem limitação: um composto em que um grupo metila é convertido em -CH2D, -CHD2 ou -CD3; um composto em que um grupo metileno é convertido em um -CHD- ou -CD2-, um anel fenila em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de deutério, e assim por diante.

[011] Em algumas realizações, A é uma heterociclila opcionalmente substituída com 5 membros que contém uma porção - C(O)NZC(O)-. Em algumas realizações, A é uma heterociclila opcionalmente substituída com 5 membros que contém uma porção -C(O)OC(O). Em algumas realizações, A é uma heterociclila opcionalmente substituída com 5 membros que contém uma porção -C(O)CR10C(O). Em algumas realizações, A é uma heterociclila opcionalmente substituída com 5 membros que contém uma porção -C(O)NR10C(O).

[012] Em algumas realizações, R10 é o hidrogênio. Em algumas realizações, R10 é um alcóxi C1-C10 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R10 é uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída.

[013] Em algumas realizações, A é uma heteroarila com 5 membros substituída nas posições 1,3 por substituintes selecionados a partir de halo, hidróxi opcionalmente substituído e grupos -SH opcionalmente substituídos, de preferência, dois fluoros, em que a heteroarila com 5 membros opcionalmente é substituída. Em algumas realizações, A é uma heteroarila com 5 membros substituída nas posições 1,3 por halo, em que a heteroarila com 5 membros opcionalmente ainda é substituída. Em algumas realizações, a heteroarila com 5 membros é substituída nas posições 1,3 por dois fluoros, em que a heteroarila com 5 membros opcionalmente ainda é substituída. Em algumas realizações, A é uma heteroarila com 5 membros substituída nas posições 1,3 por hidróxi opcionalmente substituído, em que a heteroarila com 5 membros opcionalmente ainda é substituída. Em algumas realizações, A é uma heteroarila com 5 membros substituída nas posições 1,3 por grupos -SH opcionalmente substituídos, em que a heteroarila com 5 membros opcionalmente ainda é substituída.

[014] Os exemplos não limitantes e ilustrativos de uma heteroarila com 5 membros substituída nas posições 1,3 por substituintes selecionados a partir de halo, hidróxi opcionalmente substituídos, grupos -SH opcionalmente substituídos incluem, sem limitação:- tal como - em que Y10 e Y11, independentemente, são selecionados a partir de um halo, de preferência, o cloro ou fluoro, hidróxi, -SH, hidróxi substituído e -SH substituído; Z20-Z22, independentemente, são selecionados a partir de CH opcionalmente substituído, NH, N, S, SO2, SO e O, opcionalmente substituídos, desde que a combinação de Z20-Z22 forneça uma heteroarila combinada de valência planar ou um seu tautômero; e cada Z23, independentemente, é o CH ou N.

[015] Em algumas realizações, Y10 é um halo. Em algumas realizações, Y10 é um cloro. Em algumas realizações, Y10 é um fluoro. Em algumas realizações, Y10 é o hidróxi. Em algumas realizações, Y10 é o -SH. Em algumas realizações, Y10 é um hidróxi substituído. Em algumas realizações, Y10 é um -SH substituído.

[016] Em algumas realizações, Y11 é um halo. Em algumas realizações, Y11 é um cloro. Em algumas realizações, Y11 é um fluoro. Em algumas realizações, Y11 é o hidróxi. Em algumas realizações, Y11 é o -SH. Em algumas realizações, Y11 é um hidróxi substituído. Em algumas realizações, Y11 é um -SH substituído.

[017] Em algumas realizações, Z20 é um CH opcionalmente substituído. Em algumas realizações, Z20 é um NH opcionalmente substituído. Em algumas realizações, Z20 é o N. Em algumas realizações, Z20 é o S. Em algumas realizações, Z20 é o SO2. Em algumas realizações, Z20 é o SO. Em algumas realizações, Z20 é o O.

[018] Em algumas realizações, Z21 é um CH opcionalmente substituído. Em algumas realizações, Z21 é um NH opcionalmente substituído. Em algumas realizações, Z21 é o N. Em algumas realizações, Z21 é o S. Em algumas realizações, Z21 é o SO2. Em algumas realizações, Z21 é o SO. Em algumas realizações, Z21 é o O.

[019] Em algumas realizações, Z22 é um CH opcionalmente substituído. Em algumas realizações, Z22 é um NH opcionalmente substituído. Em algumas realizações, Z22 é o N. Em algumas realizações, Z22 é o S. Em algumas realizações, Z22 é o SO2. Em algumas realizações, Z22 é o SO. Em algumas realizações, Z22 é o O.

[020] Em algumas realizações, Z23 é um CH opcionalmente substituído. Em algumas realizações, Z23 é o N.

[021] Em algumas realizações, A é uma heterociclila substancialmente plana com 5 membros (isto é, uma heterociclila em que, pelo menos, 3 ou, pelo menos, 4 átomos podem estar estáveis em um mesmo plano) substituída nas posições 1,3 por substituintes selecionados a partir de halo, hidróxi opcionalmente substituído e grupos -SH opcionalmente substituídos, de preferência, dois fluoros, em que a heterociclila substancialmente plana com 5 membros opcionalmente ainda é substituída. Em algumas realizações, A é uma heterociclila substancialmente plana com 5 membros substituída nas posições 1,3 por halo, em que a heterociclila substancialmente plana com 5 membros opcionalmente ainda é substituída.Em algumas realizações, a heterociclila substancialmente plana com 5 membros é substituída nas posições 1,3 por dois fluoros, em que a heterociclila substancialmente plana com 5 membros opcionalmente ainda é substituída. Em algumas realizações, A é uma heterociclila substancialmente plana com 5 membros substituída nas posições 1,3 por hidróxi opcionalmente substituído, em que a heterociclila substancialmente plana com 5 membros opcionalmente ainda é substituída. Em algumas realizações, A é uma heterociclila substancialmente plana com 5 membros substituída nas posições 1,3 por grupos -SH opcionalmente substituídos, em que a heterociclila substancialmente plana com 5 membros opcionalmente ainda é substituída.

[022] Os exemplos de uma heterociclila substancialmente plana com 5 membros substituída nas posições 1,3 por halo, hidróxi opcionalmente substituído e grupos -SH opcionalmente substituídos, possui estruturas similares à heteroarila correspondente com 5 membros exceto que o anel com 5 membros não é um anel aromático.

[023] Em algumas realizações, A é:

[024] Em algumas realizações, A é:

[025] Em algumas realizações, A é:

[026] Em algumas realizações, A é:

[027] Em algumas realizações, A é:

[028] Em algumas realizações, A é:

[029] Em algumas realizações, A é:

[030] Em algumas realizações, A é:

[031] Em algumas realizações, A é:

[032] Em algumas realizações, A é:

[033] Em algumas realizações, A é:

[034] Em algumas realizações, A é:

[035] Em algumas realizações, A é:

[036]Em algumas realizações, A é:

[037] Em algumas realizações, R30 é o hidrogênio. Em algumas realizações, R30 é um alcóxi C1-C10 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R30 é amino opcionalmente substituído, tal como o -NH2 ou uma sua forma mono ou di-substituída. Em algumas realizações, R30 é uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R30 é um hidróxi opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R30 é uma porção pró- droga. As porções de pró-droga não limitanyes e ilustrativas incluem os éteres de formila e ésteres de formila conforme descrito no presente. Em algumas realizações, R30 é o Z.

[038] Os exemplos ilustrativos e não limitantes de R30 incluem um hidróxi substituído ou -CH2OC(O) R80, em que R80 é o H ou uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R80 é o hidrogênio. Em algumas realizações, R80 é uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída.

[039] Em algumas realizações, A e L1, de preferência, R30 e L1, em conjunto com os átomos estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros.

[040] Em algumas realizações, A é selecionado a partir do grupo que consiste em:

[041] Em algumas realizações, A é

[042] Em algumas realizações, A é

[043] Em algumas realizações, A é

[044]As porções A descritas no presente, incluindo acima no presente, em algumas realizações, de maneira adicional, podem ser substituídas por 1 a 3, de preferência, 1 ou 2, de maior preferência, 1 substituinte R30 conforme fornecido no presente. Em algumas realizações, em que R30 e L1 estão ligados aos átomos adjacentes (isto é, os átomos que possuem uma relação de posição 1,2), R30 e uma porção de L1, em conjunto, com os átomos intervenientes podem formar uma cicloalquila com 5 a 6 membros, opcionalmente substituída ou anel heterocíclico.

[045] Em algumas realizações, A não é:

[046] Em algumas realizações, A não é:

[047] Em algumas realizações, L1 é um ligante com 2 a 8 átomos de cadeia selecionados a partir de C, N, O, S e/ou P, em que o ligante opcionalmente é substituído. Em diversas realizações, L1 contendo de 2 a 8 átomos de cadeia selecionados a partir de C, N, O, S e/ou P podem ser: o alquileno, alquenileno, alquinileno, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por O, S, SO, SO2, NH substituído opcionalmente,- ou- porções em que RQ é o H ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída -CO-NH-, SO2-NH-, -P(O)(OH)- opcionalmente substituído, fosforamida opcionalmente substituída e fosforamidato opcionalmente substituído (tal como o -P(O)NH2-, -P(O)(OH)NH-, e similares), oligoetileno glicol opcionalmente substituído, oligoetanolamina opcionalmente substituída e similares, conforme será evidente para o técnico no assunto com base na descrição fornecida no presente.

[048] Em algumas realizações, L1 é o -(CH2)q-. Em algumas realizações, um ou mais hidrogênios opcionalmente são substituídos por alquila C1-C3. Em algumas realizações, pelo menos, dois ou mais hidrogênios geminais, opcionalmente, são substituídos por uma heterociclila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída. Em algumas realizações, pelo menos, dois ou mais hidrogênios geminais opcionalmente são substituídos por uma cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um ciclopropano opcionalmente substituído. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um ciclobutano opcionalmente substituído. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um ciclopentano opcionalmente substituído. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um tetraidrofurano opcionalmente substituído.

[049] Em algumas realizações, q é 3. Em algumas realizações, q é 4. Em algumas realizações, q é 5. Em algumas realizações, q é 6. Em algumas realizações, q é 7. Em algumas realizações, q é 8.

[050] Em algumas realizações, L1 é:- Em algumas realizações relacionadas, um ou mais hidrogênios opcionalmente são substituídos por alquila C1-C3. Em algumas realizações, pelo menos, dois ou mais hidrogênios geminais, opcionalmente, são substituídos por uma heterociclila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída. Em algumas realizações, pelo menos, dois ou mais hidrogênios geminais opcionalmente são substituídos por uma cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um ciclopropano opcionalmente substituído. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um ciclobutano opcionalmente substituído. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um ciclopentano opcionalmente substituído. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um tetraidrofurano opcionalmente substituído.

[051] Em algumas realizações, p é 0. Em algumas realizações, p é 1. Em algumas realizações, p é 2. Em algumas realizações, p é 3. Em algumas realizações, p é 4. Em algumas realizações, p é 5.

[052] Em algumas realizações, z é 0. Em algumas realizações, z é 1. Em algumas realizações, z é 2. Em algumas realizações, z é 3. Em algumas realizações, z é 4. Em algumas realizações, z é 5.

[053] Em algumas realizações, L1 é o -(CH2)m-X15-(CH2)n-. Em algumas realizações, um ou mais hidrogênios opcionalmente são substituídos por alquila C1-C3. Em algumas realizações, pelo menos, dois ou mais hidrogênios geminais, opcionalmente, são substituídos por uma heterociclila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída. Em algumas realizações, pelo menos, dois ou mais hidrogênios geminais opcionalmente são substituídos por uma cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um ciclopropano opcionalmente substituído. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um ciclobutano opcionalmente substituído. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um ciclopentano opcionalmente substituído. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um tetraidrofurano opcionalmente substituído.

[054] Em algumas realizações, m é 0. Em algumas realizações, m é 1. Em algumas realizações, m é 2. Em algumas realizações, m é 3.

[055] Em algumas realizações, n é 0. Em algumas realizações, n é 1. Em algumas realizações, n é 2. Em algumas realizações, n é 3. Em algumas realizações, n é 4. Em algumas realizações, n é 5. Em algumas realizações, n é 6. Em algumas realizações, n é 7.

[056] Em algumas realizações, X15 é o NR40. Em algumas realizações, X15 é o NR40(+)-O(-). Em algumas realizações, R40 é o H. Em algumas realizações, R40 é a alquila C1-C3. Em algumas realizações, X15 é o O. Em algumas realizações, X15 é o S. Em algumas realizações, X15 é o SO. Em algumas realizações, X15 é o SO2.

[057] Em algumas realizações, L1 é: - em que X15 é definido como acima. - Em algumas realizações relacionadas, um ou mais hidrogênios opcionalmente são substituídos por alquila C1-C3. Em algumas realizações, pelo menos, dois ou mais hidrogênios geminais, opcionalmente, são substituídos por uma heterociclila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída. Em algumas realizações, pelo menos, dois ou mais hidrogênios geminais opcionalmente são substituídos por uma cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um ciclopropano opcionalmente substituído. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um ciclobutano opcionalmente substituído. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um ciclopentano opcionalmente substituído. Em algumas realizações, a cicloalquila com 3 a 5 membros opcionalmente substituída é um tetraidrofurano opcionalmente substituído.

[058] Em algumas realizações, o é 0. Em algumas realizações, o é 1. Em algumas realizações, o é 2. Em algumas realizações, o é 3.

[059] Em algumas realizações, r é 1. Em algumas realizações, r é 2. Em algumas realizações, r é 3.

[060] Em algumas realizações, s é 0. Em algumas realizações, s é 1. Em algumas realizações, s é 2. Em algumas realizações, s é 3. Em algumas realizações, s é 4.

[061] Em algumas realizações, L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: - Em algumas realizações relacionadas, de 1 a 5, de preferência,de 1 a 3 átomos de hidrogênio de L1 são substituintes opcionalmente substituídos, incluindo, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituída por 1 a 3 halo, tais como o fluoro e/ou alcóxi C1-C6; alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído; e o halo, de preferência, o fluoro, em que o lado esquerdo das porções está ligado a A e em que R70 é uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, L1 opcionalmente é substituído, em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio opcionalmente são substituídos. Em algumas realizações, L1 opcionalmente é substituído, em que de 1 a 3 átomos de hidrogênio opcionalmente são substituídos. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituído por 1 a 3 halo, tal como o fluoro. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituída por alcóxi C1-C6. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, um alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, um halo. Em algumas realizações, os substituintes incluem um fluoro.

[062] Em algumas realizações, L1 é:- ou - ou uma versão opcionalmente substituída de cada um deles em que de 1 a 5, de preferência, de 1 a 3 átomos de hidrogênio são substituintes de preferência opcionalmente substituídos, incluindo, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituída por 1 a 3 halo, tal como o fluoro e/ou alcóxi C1-C6; alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído; e o halo, de preferência, o fluoro, em que o lado esquerdo das porções está ligado a A.

[063] Em algumas realizações, L1 é:

[064] Em algumas realizações, L1 é:

[065] Em algumas realizações, L1 opcionalmente é substituído, em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio opcionalmente são substituídos. Em algumas realizações, L1 opcionalmente é substituído, em que de 1 a 3 átomos de hidrogênio opcionalmente são substituídos. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituída por 1 a 3 halo, tal como o fluoro. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituída por alcóxi C1C6. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, um alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, um halo. Em algumas realizações, os substituintes incluem um fluoro.

[066] Em algumas realizações, L2 é o -SO2NR50-, em que o enxofre está ligado a L1. Em algumas realizações, L2 é o -NR50SO2-, em que o nitrogênio está ligado a L1. Em algumas realizações, L2 é o -C(O)NR50-, em que o carbono está ligado a L1. Em algumas realizações, L2 é o -NR50C(O)-, em que o nitrogênio está ligado a L1. Em algumas realizações, L2 é o -NR50SO2NR50-.Em algumas realizações, L2 é o -NR50CONR50-.

[067] Em algumas realizações, R50 é o hidrogênio. Em algumas realizações, R50 é uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R50 é uma heteroalquila C2-C6 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R50 é uma alquenila C2-C6 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R50 é uma heteroalquenila C3-C6 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R50 é uma alquinila C2-C6 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R50 é uma heteroalquinila C3-C6 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R50 é o Z.

[068] Em algumas realizações, Z é- em que cada R51 e R52, independentemente, é o hidrogênio ou uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída e X é um grupo hidróxi opcionalmente substituído, um grupo NH2 opcionalmente substituído ou um grupo SH opcionalmente substituído.

[069] Em algumas realizações, R51 é o hidrogênio. Em algumas realizações, R51 é uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R52 é o hidrogênio. Em algumas realizações, R52 é uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída.

[070] Em algumas realizações, X é um grupo hidróxi opcionalmente substituído. Em algumas realizações, X é um grupo NH2 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, X é um grupo SH opcionalmente substituído.

[071] Conforme utilizado no presente, um grupo hidróxi opcionalmente substituído se refere, sem limitação, aos grupos alquilados, arilados, cicloalquilados, heterociclados, acilados, carboxilados (isto é, gerando um carbonato, um carbamato, um tiocarbonato, um grupo alquila, arila, heteroarila e/ou heterociclila, e outras porções), formas fosforiladas, fosfoniladas, sulfoniladas, de um grupo hidróxi, conforme seria evidente para o técnico no assunto, tendo em vista a presente invenção.

[072] Conforme utilizado no presente, um grupo NH2 opcionalmente substituído se refere, sem limitação, aos grupos alquilados, arilados, cicloalquilados, heterociclados, acilados, carboxilados (isto é, gerando um carbonato, um carbamato, um tiocarbonato, um grupo alquila, arila, heteroarila e/ou heterociclila, e outras porções), formas fosforiladas, fosfoniladas, sulfoniladas, de um grupo NH2, conforme seria evidente para o técnico no assunto, tendo em vista a presente invenção.

[073] Conforme utilizado no presente, um grupo SH opcionalmente substituído se refere, sem limitação, aos alquilados, arilados, cicloalquilados, heterociclados, acilados, carboxilados (isto é, gerando um carbonato, carbamato, um tiocarbonato, um grupo alquila, arila, heteroarila e/ou heterociclila, e outras porções), formas fosforiladas, fosfoniladas, sulfoniladas, de um grupo -SH, conforme seria evidente para o técnico no assunto, tendo em vista a presente invenção.

[074] Em algumas realizações, L3 é uma ligação. Em algumas realizações, L3 é um ligante com 2 a 8 átomos de cadeia selecionados a partir de C, N, O, S e/ou P, em que o ligante opcionalmente é substituído, e, sem limitação, conforme descrito no presente. Em algumas realizações, L3 é um ligante. Em algumas realizações, L3 é um alquileno C1-C6 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, L3 é o -CH2-. Em algumas realizações, L3 é um heteroalquileno C2-C6 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, L3 é um alquenileno C2-C6 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, L3 é um heteroalquenileno C3-C6 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, L3 é um alquinileno C2-C6 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, L3 é um heteroalquinileno C3-C6 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, L1 é um ligante opcionalmente substituído por uma cicloalquila C3-C6, de preferência, uma ciclopropila ou uma ciclobutila. Em algumas realizações, o alquileno C1-C6 opcionalmente é substituído por uma cicloalquila C3-C6.

[075] Em algumas realizações, L3 é selecionado a partir do grupo que consiste em:- e suas versões opcionalmente substituídas em que de 1 a 5, de preferência, de 1 a 3 átomos de hidrogênio são substituintes de preferência opcionalmente substituídos, incluindo, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituída por 1 a 3 halo, tais como o fluoro e/ou alcóxi C1-C6; alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído; e o halo, de preferência, o fluoro, em que o lado esquerdo das porções está ligado a L2.

[076] Em algumas realizações, L3 é:

[077] Em algumas realizações, L3 é:

[078] Em algumas realizações, L3 é:

[079] Em algumas realizações, L3 é:

[080] Em algumas realizações, L3 é:

[081] Em algumas realizações, L3 é:- Em uma realização, o lado esquerdo está ligado a A.

[082] Em algumas realizações, L3 é:

[083] Em algumas realizações, L3 é:- Em uma realização, o lado esquerdo está ligado a A.

[084] Em algumas realizações, o L3 opcionalmente é substituído, em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio opcionalmente são substituídos. Em algumas realizações, L3 é uma sua versão opcionalmente substituída, em que de 1 a 3 átomos de hidrogênio opcionalmente são substituídos. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituída por 1 a 3 halo, tal como o fluoro. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituída por alcóxi C1-C6. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, um alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, um halo. Em algumas realizações, os substituintes incluem um fluoro.

[085] Em algumas realizações, quando L3 é- por conseguinte, A é uma porção hidantoína, conforme descrito no presente.

[086] Em algumas realizações, quando L3 é uma ligação, por conseguinte, A é uma porção hidantoína, conforme descrito no presente.

[087] Conforme utilizado no presente, uma porção hidantoína se refere a:- em que R30 é conforme definido acima.

[088] Em algumas realizações, uma porção hidantoína é:

[089] Em algumas realizações, L3 não é:

[090] Em algumas realizações, L3 é selecionado a partir do grupo que consiste em:- e suas versões opcionalmente substituídas em que de 1 a 5, de preferência, de 1 a 3 átomos de hidrogênio são substituintes de preferência opcionalmente substituídos, incluindo, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituída por 1 a 3 halo, tais como o fluoro e/ou alcóxi C1-C6; alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído; e o halo, de preferência, o fluoro, em que o lado esquerdo das porções está ligado a L2.

[091] Em algumas realizações, L3 é:- em que o lado esquerdo está ligado a A.

[092] Em algumas realizações menos de preferência, L3 é:- em que o lado esquerdo está ligado a A.

[093] Em algumas realizações, L3 é:- em que o lado esquerdo está ligado a A.

[094] Em algumas realizações, L3 é: - em que o lado esquerdo está ligado a A.

[095] Em algumas realizações, L3 é:- em que o lado esquerdo está ligado a A.

[096] Em algumas realizações, L3 é:- em que o lado esquerdo está ligado a A.

[097] Em algumas realizações, o L3 opcionalmente é substituído, em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio opcionalmente são substituídos. Em algumas realizações, L1 é uma sua versão opcionalmente substituída, em que de 1 a 3 átomos de hidrogênio opcionalmente são substituídos. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituída por 1 a 3 halo, tal como o fluoro. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituída por alcóxi C1-C6. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, um alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, um halo. Em algumas realizações, os substituintes incluem um fluoro.

[098] Em algumas realizações, B é uma arila com 6 a 10 membros opcionalmente substituída. Em algumas realizações, B é uma heteroarila com 5 a 15 membros opcionalmente substituída. Em algumas realizações, B é uma heterociclila com 4 a 15 membros opcionalmente substituída. Em algumas realizações, B é uma cicloalquila com 3 a 15 membros opcionalmente substituída. Em algumas realizações, se B for uma cicloalquila com 3 a 15 membros, por conseguinte, B é, pelo menos, uma cicloalquila com 4 membros.Em algumas realizações, se B for uma cicloalquila com 3 a 15 membros, por conseguinte, B é uma cicloalquila com 5 a 10 membros.

[099] Em algumas realizações, B é selecionado a partir do grupo que consiste em: - em que - cada R6, independentemente, é o hidrogênio, um alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído ou halo; - cada R7, independentemente, é uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma alquenila C2-C6 opcionalmente substituída, uma alquinila C2-C6 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída, uma heteroarila C3-C10 opcionalmente substituída, uma heterociclila C3-C10 opcionalmente substituída, ou uma arila C6-C10 opcionalmente substituída tal como a fenila opcionalmente substituída; ou - R6 e R7, em conjunto com os átomos que estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído; ou 2 grupos R6, em conjunto com os átomos que estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído; - cada R61 e R62, independentemente, é o N ou CH, desde que, pelo menos, um de R61 e R62 seja o N, - cada R63, independentemente, é o NR90, S ou O; - cada R64, independentemente, é o N ou CH; e - cada R90, independentemente, é o hidrogênio ou R7, - e em que um ou mais átomos de hidrogênio nos anéis de arila ou heteroarila 5 e 6 apresentados acima opcionamente ainda podem ser substituídos.

[0100] Em algumas realizações, B é:

[0101] Em algumas realizações, B é:

[0102] Em algumas realizações, B é:

[0103] Em algumas realizações, B é:

[0104] Em algumas realizações, B é:

[0105] Em algumas realizações, B é:

[0106] Em algumas realizações, B é:

[0107] Em algumas realizações, B é:

[0108] Em algumas realizações, B é:

[0109] Em algumas realizações, B é:

[0110] Em algumas realizações, B é:

[0111] Em algumas realizações, B é:

[0112] Em algumas realizações, R6 é o hidrogênio. Em algumas realizações, R6 é um alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R6 é o halo.

[0113] Em algumas realizações, R7 é uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R7 é uma alquenila C2-C6 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R7 é uma alquinila C2-C6 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R7 é uma cicloalquila C3 C8 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R7 é uma heteroarila C3-C10 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R7 é uma heterociclila C3-C10 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R7 é uma arila C6-C10 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, a arila C6-C10 opcionalmente substituída é uma fenila opcionalmente substituída.

[0114] Em algumas realizações, R6 e R7, em conjunto com os átomos estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, 2 grupos R6, em conjunto com os átomos estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído.

[0115] Em algumas realizações, um de R61 e R62 é o N. Em algumas realizações, ambos os R61 e R62 são o N.

[0116] Em algumas realizações, R63 é o NR90. Em algumas realizações, R63 é o S. Em algumas realizações, R63 é o O.

[0117] Em algumas realizações, R64 é o N. Em algumas realizações, R64 é o CH.

[0118] Em algumas realizações, R90 é o hidrogênio. Em algumas realizações, R90 é o R7.

[0119] Em algumas realizações, B é - em que - cada R1-R3, independentemente, é o H, halo, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma heterociclila com 4 a 15 membros opcionalmente substituída ou -OR20 ou, se dois de R1-R3 estiverem em átomos de carbono adjacentes, por conseguinte, dois desses substituintes, em conjunto com os átomos que estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído; - R20 é o (CH2)w-R21, uma cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída ou uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída; - R21 é uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída, uma alquenila C2-C10 opcionalmente substituída, uma alquinila C2-C10 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída com 5 a 15 membros, uma heterociclila opcionalmente substituída com 4 a 15 membros ou - em que cada R22-R24, independentemente, é uma alquila C1-C3 opcionalmente substituída ou hidróxi ou dois de R22-R24, em conjunto com os átomos de carbono que estão ligados, formam um anel com 3 a 7 membros, de preferência, um anel com 3 a 5 membros ou um anel com 5 a 7 membros; e - w é 1, 2, 3, 4 ou 5.

[0120] Em algumas realizações, R1 é o H. Em algumas realizações, R1 é o halo. Em algumas realizações, R1 é uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R1 é o H. Em algumas realizações, R1 é uma heterociclila com 4 a 15 membros opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R1 é o -OR20.

[0121] Em algumas realizações, R2 é o H. Em algumas realizações, R2 é o halo. Em algumas realizações, R2 é uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R2 é o H. Em algumas realizações, R2 é uma heterociclila com 4 a 15 membros opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R2 é o -OR20.

[0122] Em algumas realizações, R3 é o H. Em algumas realizações, R3 é o halo. Em algumas realizações, R3 é uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R3 é o H. Em algumas realizações, R3 é uma heterociclila com 4 a 15 membros opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R3 é o -OR20.

[0123] Em algumas realizações, se dois R1-R3 estiverem em átomos de carbono adjacentes, por conseguinte, dois desses substituintes, em conjunto com os átomos estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído.

[0124] Em algumas realizações, R20 é o (CH2)w-R21. Em algumas realizações, R20 é uma cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R20 é uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R20 é uma alquila C1-C6. Em algumas realizações, R20 é uma alquila C1-C6 substituída por 1-3 fluoro. Em algumas realizações, R20 é uma alquila C1-C6 substituída por 1 a 2, de preferência, um único hidróxi.

[0125] Em algumas realizações, w é 1. Em algumas realizações, w é 2. Em algumas realizações, w é 3. Em algumas realizações, w é 4. Em algumas realizações, w é 5.

[0126] Em algumas realizações, R21 é uma cicloalquila C3-C6. Em algumas realizações, R21 é uma cicloalquila C3-C6 substituída por 1 a 3, de preferência, 1 ou 2 substituintes. Em algumas realizações, R21 é uma ciclopropila. Em algumas realizações, R21 é uma ciclopropila substituída por 1 a 3, de preferência, 1 ou 2 substituintes. Em algumas realizações, R21 é uma ciclobutila. Em algumas realizações, R21 é uma ciclobutila substituída por 1 a 3, de preferência, 1 ou 2 substituintes. Em algumas realizações, R21 é uma ciclopentila. Em algumas realizações, R21 é uma ciclopentila substituída por 1 a 3, de preferência, 1 ou 2 substituintes. Em algumas realizações, R21 é uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R21 é uma alquenila C2-C10 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R21 é uma alquinila C2-C10 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R21 é uma heterociclila com 4 a 15 membros opcionalmente substituída.

[0127] Em algumas realizações, R21 é

[0128] Em algumas realizações, R22 é uma alquila C1-C3 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R22 é o hidróxi. Em algumas realizações, R22 é o H.

[0129] Em algumas realizações, R23 é uma alquila C1-C3 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R23 é o hidróxi.

[0130] Em algumas realizações, R24 é uma alquila C1-C3 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R24 é o hidróxi.

[0131] Em algumas realizações, dois de R22-R24, em conjunto, com os átomos de carbono em que estão ligados, formam um anel com 3 a 7 membros. Em algumas realizações, dois de R22-R24, em conjunto, com os átomos de carbono em que estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros. Em algumas realizações, o anel é a cicloalquila opcionalmente substituída. Em algumas realizações, o anel é a heterociclila opcionalmente substituída.

[0132] Em algumas realizações, B é - em que - R1, R2 e R3 são conforme definidos acima; ou - R1 e R2, em conjunto com os átomos que estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído; ou - R2 e R3, em conjunto com os átomos que estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído.

[0133] Em algumas realizações, R1 e R2, em conjunto com os átomos estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R2 e R3, em conjunto com os átomos estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído.

[0134] Em algumas realizações, em que R1 é o H.

[0135] Em algumas realizações, R2 é o F. Em algumas realizações, R2 é o H.

[0136] Em algumas realizações, R3 é o H. Em algumas realizações, R3 é o -OR20, em que R20 é conforme definido acima.

[0137] Em algumas realizações, B é:- e em que R20 é conforme definido acima.

[0138] Em algumas realizações, é fornecido no presente um composto em que A é - Y1 é o H ou alquila C1-C3; - L1 é um alquileno C3-C10 opcionalmente substituído, em que, pelo menos, dois hidrogênios geminais opcionalmente são substituídos por ciclopropano ou ciclobutano; alquenileno C3-C10 opcionalmente substituído, heteroalquileno C3-C10 opcionalmente substituído, heteroalquenileno C3-C10 opcionalmente substituído ou -L11-L12-L13-, em que L11 está ligado a A e L11 é o O, S, NR, alquileno C1-C2, alquenileno C2, heteroalquileno C2, heteroalquenileno C3, L12 é o arileno ou heteroarileno, L13 é uma ligação ou um alquileno C1-C5 opcionalmente substituído, e R é o H ou alquila C1-C3; - L2 é o -S(O)2NH-, em que o enxofre está ligado a L1 ou - NHS(O)2-, em que o nitrogênio está ligado a L1; - L3 é uma ligação ou um alquileno C1-C6 opcionalmente substituído; - B é - cada R1-R3, independentemente, é o H, F, Cl, alquila C1-C3 ou - OR20; ou - R1 e R2, em conjunto com os átomos que estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído; ou - R2 e R3, em conjunto com os átomos que estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído; - R20 é o CH2-R21; metila opcionalmente substituída por 2 ou 3 átomos de flúor; cicloalquila C3-C6; ou alquila C1-C6; - R21 é uma cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída; uma arila C6-C10 opcionalmente substituída; uma heteroarila com 5 a 15 membros opcionalmente substituída; uma heterociclila com 4 a 15 membros opcionalmente substituída; alquila C1-C10, de preferência, a alquila C3-C10 ramificada opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi ou fluoro; cicloalquila C3-C6; ou - em que cada R22-R24, independentemente, é uma alquila C1-C3 opcionalmente substituída ou hidróxi; ou - dois de R22-R24, em conjunto com os átomos que estão ligados, formam um anel com 3 a 7 membros opcionalmente substituído.

[0139] Em algumas realizações, Y1 é o H. Em algumas realizações, Y1 é a alquila C1-C3.

[0140] Em algumas realizações, L1 é um alquileno C3-C10 opcionalmente substituído, em que, pelo menos, dois hidrogênios geminais opcionalmente são substituídos por ciclopropano ou ciclobutano. Em algumas realizações, L1 é um alquenileno C3-C10 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, L1 é o heteroalquileno C3-C10 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, L1 é o heteroalquenileno C3-C10 opcionalmente substituído.

[0141] Em algumas realizações, L1 é o -L11-L12-L13-, em que L11 está ligado a A. Em algumas realizações, L11 é o O. Em algumas realizações, L11 é o S. Em algumas realizações, L11 é o alquileno C1-C2. Em algumas realizações, L11 é o alquenileno C2. Em algumas realizações, L11 é o heteroalquileno C2. Em algumas realizações, L11 é o heteroalquenileno C3.

[0142] Em algumas realizações, L11 é o NR. Em algumas realizações, R é o H. Em algumas realizações, R é a alquila C1-C3.

[0143] Em algumas realizações, L12 é o arileno. Em algumas realizações, L12 é o heteroarileno.

[0144] Em algumas realizações, L13 é uma ligação. Em algumas realizações, L13 é um alquileno C1-C5 opcionalmente substituído.

[0145] Em algumas realizações, L2 é o -S(O)2NH-, em que o enxofre está ligado a L1 ou -NHS(O)2-, em que o nitrogênio está ligado a L1.

[0146] Em algumas realizações, L3 é uma ligação. Em algumas realizações, L3 é um alquileno C1-C6 opcionalmente substituído.

[0147] Em algumas realizações, R1 é o H. Em algumas realizações, R1 é o F. Em algumas realizações, R1 é o Cl. Em algumas realizações, R1 é a alquila C1-C3. Em algumas realizações, R1 é o -OR20.

[0148] Em algumas realizações, R2 é o H. Em algumas realizações, R2 é o F. Em algumas realizações, R2 é o Cl. Em algumas realizações, R2 é a alquila C1-C3. Em algumas realizações, R2 é o -OR20.

[0149] Em algumas realizações, R3 é o H. Em algumas realizações, R3 é o F. Em algumas realizações, R3 é o Cl. Em algumas realizações, R3 é a alquila C1-C3. Em algumas realizações, R3 é o -OR20.

[0150] Em algumas realizações, R1 e R2, em conjunto com os átomos estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R2 e R3, em conjunto com os átomos estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído.

[0151] Em algumas realizações, R20 é o CH2-R21. Em algumas realizações, R20 é uma metila opcionalmente substituída por 2 ou 3 átomos de flúor. Em algumas realizações, R20 é a cicloalquila C3-C6. Em algumas realizações, R20 é a alquila C1-C6.

[0152] Em algumas realizações, R21 é a alquila C1-C10. Em algumas realizações, R21 é uma alquila C3-C10 ramificada opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi ou fluoro. Em algumas realizações, R21 é a cicloalquila C3-C6.

[0153] Em algumas realizações, R21 é

[0154] Em algumas realizações, R22 é uma alquila C1-C3 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R22 é o hidróxi.

[0155] Em algumas realizações, R23 é uma alquila C1-C3 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R23 é o hidróxi.

[0156] Em algumas realizações, R24 é uma alquila C1-C3 opcionalmente substituída. Em algumas realizações, R24 é o hidróxi.

[0157] Em algumas realizações, dois de R22-R24, em conjunto com os átomos estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído.

[0158] Em algumas realizações, B é selecionado a partir do grupo que consiste em:- Em algumas realizações, o grupo alcóxi ainda é substituído, em que de 1 a 5, de preferência, de 1 a 3 átomos de hidrogênio são substituintes, de preferência, substituídos incluindo, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituída por 1 a 3 halo, tal como o fluoro e/ou alcóxi C1-C6; alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído; e o halo, de preferência, o fluoro. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, a alquila C1-C6 substituída por 1 a 3 halo, tal como o fluoro. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituída por alcóxi C1-C6. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, um alcóxi C1-C6 substituído. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, um ou mais halo. Em algumas realizações, os substituintes incluem um ou mais fluoro. Em algumas realizações, a porção do anel, tal como o grupo ciclopropila, de maneira adicional, é substituída por 1 a 3 halo, de preferência, por 1 a 2 halo. Em algumas realizações, a porção do anel, tal como o grupo ciclopropila, de maneira adicional, é substituída por 1 a 2 halo. Em algumas realizações, o grupo metileno entre o átomo de oxigênio e a porção do anel, tal como o grupo ciclopropila, é substituído por 1 a 2 grupos alquila C1-C6, de preferência, grupos metila, etila ou propila. Em algumas realizações, o grupo metileno é substituído por grupos metila. Em algumas realizações, o grupo metileno é substituído por grupos etila. Em algumas realizações, o grupo metileno é substituído por grupos propila. Em algumas realizações, R70 é uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída.

[0159] Em algumas realizações, o grupo alcóxi ainda é opcionalmente substituído em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio opcionalmente são substituídos. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituída por 1 a 3 halo, tal como o fluoro. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, a alquila C1-C6 opcionalmente substituída por alcóxi C1-C6. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, um alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído. Em algumas realizações, os substituintes incluem, sem limitação, um halo. Em algumas realizações, os substituintes incluem um fluoro.

[0160] Em algumas realizações, a porção do anel, tal como o grupo ciclopropila ainda é opcionalmente substituído por 1 a 3 halo. Em algumas realizações, a porção do anel, tal como o grupo ciclopropila, ainda é opcionalmente substituído por 1 a 2 halo.

[0161] Em algumas realizações, o grupo metileno entre o átomo de oxigênio e a porção do anel, tal como o grupo ciclopropila, opcionalmente é substituído por 1 a 2 alquila C1-C6. Em algumas realizações, o grupo metileno opcionalmente é substituído por grupos metila. Em algumas realizações, o grupo metileno opcionalmente é substituído por grupos etila. Em algumas realizações, o grupo metileno opcionalmente é substituído por grupos propila.

[0162] Em algumas realizações, B é:

[0163] Em uma realização, é fornecido no presente um composto de Fórmula (I): - ou um seu tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um deles, ou um solvato farmaceuticamente aceitável de cada um dos anteriores, em que - A é: - Y1 é o H ou alquila C1-C3; - L1 é um alquileno C3-C10 opcionalmente substituído, em que, pelo menos, dois hidrogênios geminais opcionalmente são substituídos por ciclopropano ou ciclobutano; alquenileno C3-C10 opcionalmente substituído, heteroalquileno C3-C10 opcionalmente substituído, heteroalquenileno C3-C10 opcionalmente substituído ou -L11-L12-L13-; em que L11 está ligado a A e L11 é o O, S, NR, alquileno C1-C2, alquenileno C2, heteroalquileno C2, heteroalquenileno C3; L12 é o arileno ou heteroarileno; L13 é uma ligação ou um alquileno C1-C5 opcionalmente substituído; e R é o H ou alquila C1-C3; - L2 é o -S(O)2NH-, em que o enxofre está ligado a L1 ou - NHS(O)2-, em que o nitrogênio está ligado a L1; - L3 é uma ligação ou um alquileno C1-C6 opcionalmente substituído, de preferência, - de maior preferência: - B é: - cada R1-R3, independentemente, é o H, F, Cl, alquila C1-C3 ou OR20; - R20 é o CH2-R21; metila opcionalmente substituída por 2 ou 3 átomos de flúor; cicloalquila C3-C6; ou alquila C1-C6; - R21 é uma cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituída; uma arila C6-C10 opcionalmente substituída; uma heteroarila com 5 a 15 membros opcionalmente substituída; uma heterociclila com 4 a 15 membros opcionalmente substituída; alquila C1-C10, de preferência, a alquila C3-C10 ramificada, de maior preferência, a isopropila ou t-butila, opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi ou fluoro; cicloalquila C3-C6, de preferência, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila; ou - em que cada R22-R24, independentemente, é uma alquila C1-C3 opcionalmente substituída ou hidróxi la, ou - dois de R22-R24, em conjunto com os átomos que estão ligados, formam um anel com 3 a 7 membros opcionalmente substituído.

[0164] Em algumas realizações, o composto de Fórmula (I) não é

[0165]A presente invenção também fornece um tautômero, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de um composto, conforme descrito no presente.

[0166]A presente invenção também fornece um enantiômero estereoquimicamente puro de um composto, conforme descrito no presente, o seu tautômero, diastereoisômero ou o seu sal farmaceuticamente aceitável. Os métodos para a purificação e identificação do enantiômero puro são conhecidos no estado da técnica e estão descritos no presente.

[0167] Em outro aspecto, as composições que compreendes um ou mais dos compostos mencionados acima e um veículo são fornecidos no presente. Em uma realização, a composição é uma composição farmacêutica e, por conseguinte, ainda compreende, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável ou um excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições são formuladas para diversos modos de entrega, por exemplo, sistêmicos (orais) ou locais.

[0168] Em outro aspecto, a presente invenção fornece as composições que compreendem um ou mais compostos, conforme fornecido no presente, e uma quimioterapia direcionada por dUTPase e um veículo, tal como um veículo farmaceuticamente aceitável. O composto e a quimioterapia podem estar em quantidades variáveis, e em um aspecto, cada uma em uma quantidade efetiva quando utilizada em combinação, fornece um benefício terapêutico, conforme descrito no presente. As composições são formuladas para diversos modos de entrega, por exemplo, sistêmicos (orais) ou locais.

[0169] Em um aspecto, é fornecida uma composição que compreende um composto fornecido no presente e, pelo menos, um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0170] Em outro aspecto, são fornecidos métodos para a inibição da desoxiuridina trifosfatase (dUTPase) que compreende o contato da dUTPase com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição fornecida no presente. Em outro aspecto, o método ainda compreende o contato da dUTPase com uma quimioterapia direcionada por dUTPase isoladamente ou em combinação com o composto, conforme fornecido no presente. O contato pode ser in vitro, in vivo, simultâneo ou concorrente. Em um outro aspecto, a quimioterapia direcionada por DUTPase é colocada em contato antes do composto ou composição, conforme descrito no presente. Em outro aspecto, a quimioterapia direcionada por DUTPase é colocada em contato após o composto ou a composição. Ainda em um outro aspecto, o composto ou composição e a quimioterapia direcionada por dUTPase são administradas sequencialmente através de diversas sessões de terapia. O contato pode ser simultâneo ou concorrente e/ou in vitro (livre de células), ex vivo ou in vivo. Em um outro aspecto, os compostos ou composições da presente invenção são administrados a um paciente identificado ou selecionado para a terapia, determinando que o doente possui um tumor ou massa que exprime a dUTPase. Os métodos para a identificação de tais pacientes são conhecidos no estado da técnica e estão incorporados no presente. Os métodos quando administrados a um indivíduo, tal como um paciente humano, podem ser de primeira linha, segunda linha, terceira linha, quarta linha ou terapia adicional.

[0171]Também é fornecido um método para a reversão da resistência a uma quimioterapia direcionada por DUTPase, que compreende o contato de uma célula que supera a expressão de dUTPase com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição fornecida no presente, isoladamente ou em combinação com uma quimioterapia direcionada por DUTPase. Em um aspecto, a célula, em primeiro lugar, é identificada como superexpressão de dUTPase por uma varredura, conforme descrito na patente US 5 962 246. Em outro aspecto, o método ainda compreende posteriormente colocar a célula que expressa a dUTPase em contato com uma quimioterapia direcionada por DUTPase. Os métodos podem ser administrados como segunda linha, terceira linha, quarta linha ou terapia adicional.

[0172]Também é fornecido um método para a intensificação da eficácia de uma quimioterapia direcionada por DUTPase, que compreende o contato de uma célula, por exemplo, em um aspecto uma célula que expressa a dUTPase, com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição fornecida no presente. Em outro aspecto, o método ainda compreende o contato da célula com uma quimioterapia direcionada por DUTPase. O contato pode ser simultâneo ou concorrente e/ou in vitro (livre de células), ex vivo ou in vivo. Em um outro aspecto, a quimioterapia direcionada por DUTPase é colocada em contato antes do composto ou composição, conforme descrito no presente, ou vice-versa. Os métodos quando administrados a um indivíduo, tal como um paciente humano, podem ser de primeira linha, segunda linha, terceira linha, quarta linha ou terapia adicional.

[0173] Em outro aspecto, é fornecido no presente um método para o tratamento de uma doença associada à via de dUTPase, por exemplo, o câncer, infecção viral, infecção bacteriana ou um distúrbio autoimune, que compreende a administração, a um paciente que necessite de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto fornecido no presente ou uma composição fornecida no presente em combinação com um agente que é adequado para o tratamento da doença, por conseguinte, tratando a doença. A administração do composto da presente invenção e do agente que é adequado para a doença (por exemplo, um inibidor de dUTPase) pode ser simultânea ou concorrente e/ou in vitro (sem células), ex vivo ou in vivo. Em um outro aspecto, o agente que é adequado para o tratamento da doença é administrado antes do composto ou composição, conforme descrito no presente, ou vice-versa. Em um aspecto, o paciente a ser tratado é selecionado para a terapia, rastreando uma célula ou amostra de tecido isolada do paciente para a superexpressão de dUTPase. A terapia, em seguida, é administrada a este paciente após a varredura, e o paciente foi selecionado para terapia.

[0174] Em outro aspecto, é fornecido no presente um método para a inibição do crescimento de uma célula de câncer que compreende o contato da célula com uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos ou composições, conforme descrito no presente, e uma quantidade eficaz de uma terapêutica direcionada por dUTPase, por conseguinte, inibindo a crescimento da célula de câncer.

[0175] Em outro aspecto, é fornecido no presente um conjunto que compreende um composto fornecido no presente ou uma composição fornecida no presente. O conjunto ainda pode compreender mais um inibidor de dUTPase (por exemplo, um agente antitumoral) e instruções para administrar o agente. Ainda são fornecidos no conjunto os reagentes e instruções para exibir a expressão dUTPase.

[0176] Em cada uma das realizações acima, um exemplo não limitante da quimioterapia mediada por dUTPase compreende um inibidor TS, por exemplo, a terapia contendo o 5-FU ou 5-FU tal como a terapia adjuvante com base em 5-FU e seus equivalentes químicos.

[0177] Em um aspecto, é fornecido um método de um ou mais da inibição da dUTPase ou intensificação da eficácia de uma terapia direcionada por dUTPase que compreende o contato da dUTPase com uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou composição fornecida no presente.

[0178] Em um aspecto, é fornecido um método para a reversão da resistência a uma terapia direcionada por dUTPase, que compreende o contato da dUTPase com uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou composição fornecida no presente.

[0179] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento de uma doença cujo tratamento é impedido pela expressão ou superexpressão de dUTPase, que compreende a administração, a um paciente que necessite de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou composição fornecida no presente.

[0180] Em um aspecto, é fornecido um método para a inibição do crescimento de uma célula de câncer que compreende o contato da célula com uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou composição fornecida no presente e uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma terapêutica direcionada por dUTPase, por conseguinte, inibindo o crescimento da célula cancerígena.

[0181] Em algumas realizações, a célula de câncer é selecionada a partir de uma célula de câncer de cólon, uma célula de câncer colorretal, uma célula de câncer gástrico, uma célula de câncer da cabeça e do pescoço, uma célula de câncer da mama, uma célula de câncer do pulmão ou uma célula de sangue.

[0182] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento de uma doença em um paciente cujo tratamento é impedido pela expressão ou superexpressão de dUTPase, que compreende: (a) o rastreamento de uma amostra de células ou tecidos do paciente; (b) a determinação do nível de expressão de dUTPase na amostra; e (c) a administração a um paciente cuja amostra mostra a expressão de dUTPase, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou composição fornecida no presente.

[0183] Em algumas realizações, a doença é o câncer. Em algumas realizações, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste no câncer de cólon, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar ou câncer de pâncreas ou leucemia.

[0184] Em um aspecto, é fornecido um conjunto que compreende um composto ou composição fornecido no presente e instruções para a utilização em um método de diagnóstico ou terapêutico, conforme descrito no presente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES

[0185]Ao longo da presente invenção, diversas publicações, patentes e especificações de patente publicadas são referenciadas por uma citação de identificação. As descrições destas publicações, patentes e especificações de patente publicadas estão incorporadas no presente como referência na presente descrição na sua totalidade para descrever mais completamente o estado da técnica a que a presente invenção pertence.

[0186]A prática da presente tecnologia irá empregar, a menos que indicado de outra maneira, técnicas convencionais de química orgânica, farmacologia, imunologia, biologia molecular, microbiologia, biologia celular e DNA recombinante, que estão dentro da habilidade técnica. Vide, por exemplo, Sambrook, Fritsch e Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a edição (1989); Current Protocols In Molecular Biology (F. M. Ausubel, et al. Eds., (1987)); a série Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames e G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow e Lane, eds. (1988) Antibodies, a Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)).

[0187] Conforme utilizado na especificação e reivindicações, a forma singular “um”, “uma”, e “a/o”, incluem as referências plurais a menos que o contexto claramente indique o contrário. Por exemplo, o termo "uma célula" inclui uma pluralidade de células, incluindo suas misturas.

[0188] Conforme utilizado no presente, o termo "compreender" pretende significar que os compostos, composições e métodos incluem os elementos recitados, mas não excluem outros. O termo "essencialmente consistir em" quando utilizado para definir os compostos, composições e métodos, significa excluir outros elementos de qualquer significado essencial para a combinação. Por conseguinte, uma composição que essencialmente consiste em elementos, conforme definidos no presente, não exclui os contaminantes de vestígio, por exemplo, do método de isolamento e purificação e os veículos, conservantes e similares farmaceuticamente aceitáveis. O termo "consiste em" significa excluir mais do que os elementos de vestígio de outros ingredientes. As realizações definidas por cada um desses termos de transição estão dentro do escopo desta tecnologia.

[0189]Todas as designações numéricas, por exemplo, pH, temperatura, tempo, concentração e peso molecular, incluindo os intervalos, são aproximações que são variadas (+) ou (-) por incrementos de 1, 5 ou 10%. Deve ser entendido, embora nem sempre seja explicitamente afirmado, que todas as designações numéricas são precedidas pelo termo "cerca de". Também deve ser entendido, embora nem sempre explicitamente indicado, que os reagentes descritos no presente são meramente exemplares e que seus equivalentes são conhecidos no estado da técnica.

[0190] O termo "alquila" se refere aos grupos hidrocarbila alifáticos saturados monovalentes contendo de 1 a 10 átomos de carbono e, de preferência, 1 a 6 átomos de carbono. Este termo inclui, a título de exemplo, os grupos hidrocarbila lineares e ramificados tais como a metila (CH3-), etila (CH3CH2-), n-propila (CH3CH2CH2-), isopropila ((CH3)2CH-), n-butila (CH3CH2CH2CH2-), isobutila ((CH3)2CHCH2-), sec-butila ((CH3)(CH3CH2-) CH), t-butila ((CH3)3C-), n-pentila (CH3CH2CH2CH2CH2-) e neopentila ((CH3)3CCH2-).

[0191] O termo "alquenila" se refere aos grupos hidrocarbila monovalentes de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e, de preferência, de 2 a 6 átomos de carbono ou, de preferência, 2 a 4 átomos de carbono e possuindo, pelo menos, 1 e, de preferência, entre 1 e 2 locais de insaturação de vinila (> C = C <). Tais grupos são exemplificados, por exemplo, por vinila, alila e 3-en-1-il. Incluídos neste termo estão os cis e trans isômeros ou misturas desses isômeros.

[0192] O termo "alquinila" se refere aos grupos hidrocarbila monovalentes lineares ou ramificados contendo de 2 a 10 átomos de carbono e, de preferência, de 2 a 6 átomos de carbono ou, de preferência, de 2 a 3 átomos de carbono e possuindo, pelo menos 1 e, de preferência, entre 1 e 2 locais de insaturação acetilenica (C=C). Os exemplos de tais grupos alquinila incluem a acetilenila (C=CH) e propargila (CH2C-CH).

[0193] O termo "alquila substituída" se refere a um grupo alquila que possui a partir 1 a 5, de preferência, de 1 a 3 ou, de maior preferência, de 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalceniltio, cicloalceniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído o heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi substituído, tioacila, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que ditos substituintes são conforme definidos no presente.

[0194] O termo "heteroalquila" se refere a um grupo alquila, um ou mais carbonos é substituído por -O-, -S-,conforme fornecido no presente, -NRQ-,- porções em que RQ é o H ou alquila C1-C6. A heteroalquila substituída se refere a um grupo heteroalquila que possuem a partir de 1 a 5, de preferência, de 1 a 3 ou, de maior preferência, de 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalceniltio, cicloalceniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, h heterociclo heterocíclico substituído, heterociclilóxi substituído, heterociclilóxi substituído, heterociclilóxi substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi substituído, tioacila, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que ditos substituintes são conforme definidos no presente.

[0195] O termo "alquenila substituída" se refere aos grupos alquenila que possuem de 1 a 3 substituintes, e, de preferência, de 1 a 2 substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste em alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído,cicloalceniltio, cicloalceniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxila, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi substituído, tioacila, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que ditos substituintes são conforme definidos no presente e com a condição de que qualquer grupo hidroxila ou a substituição de tiol não está ligada a um átomo de carbono de vinila (insaturado).

[0196] O termo "heteroalquenila" se refere a um grupo alquenila,um ou mais carbonos são substituídos por -O-, -S-, SO2, uma porção contend P, conforme fornecido no presente, -NRQ-,- porções em que RQ é o H ou alquila C1-C6. A heteroalquenila substituída se refere a um grupo heteroalquenila que possui 1 a 5, de preferência, de 1 a 3 ou, de maior preferência, de 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalceniltio, cicloalceniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi substituído, tioacila, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que ditos substituintes são conforme definidos no presente.

[0197] O termo "alquinila substituída" se refere aos grupos alquinila que possuem de 1 a 3 substituintes, e, de preferência, de 1 a 2 substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste em alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalceniltio, cicloalceniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi substituído, tioacila, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que ditos substituintes são conforme definidos no presente e com a condição de que qualquer grupo hidroxila ou a substituição de tiol não está ligada a um átomo de carbono acetilênico.

[0198] O termo "heteroalquinila" se refere a um grupo alquinila, um ou mais átomos de carbono são substituídos por -O-, -S-, SO2, uma porção contendo P, conforme fornecido no presente, -NRQ-,- porções em que RQ é o H ou alquila C1-C6. A heteroalquinila substituída se refere a um grupo heteroalquinila que possui a partir 1 a 5, de preferência, de 1 a 3 ou, de maior preferência, de 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalceniltio, cicloalceniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi substituído, tioacila, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que ditos substituintes são conforme definidos no presente.

[0199] O termo "alquileno" se refere aos grupos hidrocarbila alifáticos saturados divalentes contendo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferência, contendo, a partir de 1 a 6 e, de maior preferência, a partir de 1 a 3 átomos de carbono que são de cadeia linear ou ramificada. Este termo é exemplificado por grupos tais como o metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n- propileno (-CH2CH2CH2-), isopropileno (-CH2CH(CH3)- ou -CH(CH3)CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), isobutileno (-CH2CH(CH3-)CH2-), sec-butileno (- CH2CH2(CH3-)CH-) e similares. De maneira similar, os termos "alquenileno" e "alquinileno " se referem a uma porção de alquileno contendo respectivas ligações duplas de carbono de 1 ou 2 carbonos ou uma ligação tripla de carbono carbono.

[0200] O termo "alquileno substituído" se refere a um grupo alquileno que possuem a partir de 1 a 3 hidrogênios substituídos por substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminoacila, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ciano, halogênio, hidroxila, nitro, carboxila, éster carboxílico, cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, heterocíclico substituído e oxo em que ditos substituintes são definidos no presente. Em algumas realizações, o alquileno possui 1 a 2 dos grupos mencionados acima, ou contendo de 1 a 3 átomos de carbono substituídos por porções -O-, -S- ou - NRQ- em que RQ é o H ou alquila C1-C6. Deve ser observado que quando o alquileno é substituído por um grupo oxo, 2 hidrogênios ligados ao mesmo carbono do grupo alquileno são substituídos por "=O". O termo "alquenileno substituído" e "alquinileno substituído" se referem às porções de alquenileno e alquinileno substituído por substituintes, conforme descrito para alquileno substituído.

[0201] O termo "alquinileno" se refere aos grupos hidrocarbila divalentes lineares ou ramificados contendo de 2 a 10 átomos de carbono e, de preferência, de 2 a 6 átomos de carbono ou, de preferência, de 2 a 3 átomos de carbono e possuindo, pelo menos 1 e, de preferência, entre 1 e 2 locais de insaturação acetilênica (C=C). Os exemplos de tais grupos alquinileno incluem o CEC- e CH2CEC-.

[0202] O termo "alquinileno substituído" se refere aos grupos alquinileno que possuem de 1 a 3 substituintes, e, de preferência, de 1 a 2 substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste em alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalceniltio, cicloalceniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi substituído, tioacila, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que ditos substituintes são conforme definidos no presente e com a condição de que qualquer hidroxila ou a substituição do tiol não está ligada a um átomo de carbono acetilênico.

[0203] O termo "heteroalquileno" se refere a um grupo alquileno em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por -O-, -S-, SO2, uma porção contendo P, conforme fornecido no presente, -NRQ-,- as porções em que RQ é o H ou alquila C1-C6. O termo "heteroalquileno substituído" se refere aos grupos heteroalquenileno que possuem de 1 a 3 substituintes, e, de preferência, de 1 a 2 substituintes, selecionados a partir dos substituintes descritos para alquileno substituído.

[0204] O termo "heteroalquenileno" se refere a um grupo alquenileno em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por -O-, -S-, SO2, uma porção contendo P, conforme fornecido no presente, -NRQ-,- as porções em que RQ é o H ou alquila C1-C6. O termo "heteroalquenileno substituído" se refere aos grupos heteroalquenileno que possuem de 1 a 3 substituintes, e, de preferência, de 1 a 2 substituintes, selecionados a partir dos substituintes descritos para alquenileno substituído.

[0205] O termo "heteroalquinileno" se refere a um grupo alquinileno em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por -O-, - S-, SO2, uma porção contendo P, conforme fornecido no presente, -NRQ-,- as porções em que RQ é o H ou alquila C1-C6. O termo "heteroalquinileno substituído" se refere aos grupos heteroalquenileno que possuem de 1 a 3 substituintes e, de preferência, de 1 a 2 substituintes, selecionados a partir dos substituintes descritos para alquinileno substituído.

[0206] O termo "alcóxi" se refere ao grupo -O-alquila em que a alquila é definida no presente. O alcóxi, a título de exemplo, inclui o metóxi, etóxi, npropóxi, isopropóxi, n-butóxi, t-butóxi, sec-butóxi e n-pentóxi.

[0207] O termo "alcóxi substituído" se refere ao grupo -O-(alquila substituída) em que a alquila substituída é definida no presente.

[0208] O termo "acila" se refere aos grupos H-C(O)-, alquila -C(O)- , alquila substituída -C(O)-, alquenila -C(O)-, alquenila substituída -C(O)-, alquinila -C(O)-, alquinila substituída -C(O)-, cicloalquila -C(O)-, cicloalquila C substituído (O), cicloalquenila -C(O)-, cicloalquenila substituída -C(O)-, arila - C(O)-, arila substituída -C(O)-, heteroarila -C(O)-, heteroarila substituída -C(O)-, heterocíclico -C(O)-, e heterocíclico substituído-C(O)-, em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente. A acila inclui o grupo "acetila" CH3C(O)-.

[0209] O termo “acilamino" se refere aos grupos -NR47C(O)alquila, -NR47C(O)alquila substituída, -NR47C(O)cicloalquila, -NR47C(O)cicloalquila substituída, -NR47C(O)cicloalquenila, -NR47C(O)cicloalquenila substituída, - NR47C(O)alquenila, -NR47C(O)alquenila substituída, -NR47C(O)alquinila, - NR47C(O)alquinila substituída, -NR47C(O)arila, -NR47C(O)arila substituída, -NR47C(O)heteroarila, -NR47C(O)heteroarila substituída -NR47C(O)heterocíclico e -NR47C(O)heterocíclico substituído em que R47 é o hidrogênio ou alquila e em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente.

[0210] O termo “acilóxi" se refere aos grupos alquila -C(O)O-, alquila substituída -C(O)-O, alquenila -C(O)O-, alquenila substituída -C(O)O-, alquinila -C(O)O-, alquinila substituída -C(O)O-, arila -C(O)O-, arila substituída - C(O)O-, cicloalquila -C(O)O-, cicloalquila substituída -C(O)O-, cicloalcenila - C(O)O-, cicloalquenila substituída -C(O)O-, heteroarila -C(O)O-, heteroarila substituída -C(O)O-, heterocíclico -C(O)O- e heterocíclico substituído -C(O)O- em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente.

[0211] Um animal, indivíduo ou paciente para diagnóstico ou tratamento se refere a um animal tal como um mamífero, ou um ser humano, ovino, bovino, felino, canino, equino, símio e similares. Os animais não humanos submetidos a diagnóstico ou tratamento incluem, por exemplo, os símios, murinos, tais como os camundongos, ratos, caninos, leporídeos, gado, animais desportivos e animais de estimação.

[0212] O termo “amino" se refere ao grupo NH2.

[0213] O termo "amino substituído" se refere ao grupo NR48R49 em que R48 e R49, independentemente, são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila SO2, alquila SO2 substituída, alquenila SO2, alquenila SO2 substituída, cicloalquila SO2, cicloalquila SO2 substituída, cicloalquenila SO2, cicloalquenila SO2 substituída, arila SO2, arila SO2 substituída, heteroarila SO2, heteroarila SO2 substituída, heterocíclico SO2 e heterocíclico SO2 substituído e em que R48 e R49 opcionalmente estão unidos em conjunto com o nitrogênio ligado a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que R48 e R49 sejam ambos não hidrogênio e em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente. Quando R48 for o hidrogênio e R49 é a alquila, o grupo amino substituído algumas vezes é referido no presente como alquilamino. Quando R48 e R49 são a alquila, o grupo amino substituído às vezes é referido no presente como dialquilamino. Quando se refere a um amino monossubstituído, significa que qualquer R48 ou R49 é o hidrogênio, mas não ambos. Quando se refere a um amino dissubstituído, significa que nem R48 e nem R49 são o hidrogênio.

[0214] O termo “aminocarbonila" se refere ao grupo -C(O)NR50R51 em que R50 e R51, independentemente, são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído e em que R50 e R51 opcionalmente estão unidos em conjunto com o nitrogênio ligado a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente.

[0215] O termo "aminotiocarbonila" se refere ao grupo C (S) NR50R51 em que R50 e R51, independentemente, são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído e em que R50 e R51 opcionalmente estão unidos em conjunto com o nitrogênio ligado a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente.

[0216] O termo “aminocarbonilamino" se refere ao grupo - NR47C(O)NR50R51 em que R47 é o hidrogênio ou alquila e R50 e R51, independentemente, são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 opcionalmente estão unidos em conjunto com o nitrogênio ligado a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído e em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente.

[0217] O termo “aminotiocarbonilamino" se refere ao grupo - NR47C(S)NR50R51 em que R47 é o hidrogênio ou alquila e R50 e R51, independentemente, são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído e em que R50 e R51 opcionalmente estão unidos em conjunto com o nitrogênio ligado a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente.

[0218] O termo “aminocarbonilóxi" se refere ao grupo - OC(O)NR50R51 em que R50 e R51, independentemente, são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído e em que R50 e R51 opcionalmente estão unidos em conjunto com o nitrogênio ligado a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente.

[0219] O termo “aminossulfonila" se refere ao grupo -SO2NR50R51 em que R50 e R51, independentemente, são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído e em que R50 e R51 opcionalmente estão unidos em conjunto com o nitrogênio ligado a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente.

[0220] O termo “aminossulfonilóxi" se refere ao grupo -O- SO2NR50R51 em que R50 e R51, independentemente, são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído e em que R50 e R51 opcionalmente estão unidos em conjunto com o nitrogênio ligado a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente.

[0221] O termo "aminossulfonilamino" se refere ao grupo - NR47SO2NR50R51 em que R47 é o hidrogênio ou alquila e R50 e R51, independentemente, são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído e em que R50 e R51 opcionalmente estão unidos em conjunto com o nitrogênio ligado a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído e em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente.

[0222] O termo “amidino" se refere ao grupo -C(=NR52)NR50R51 em que R50, R51 e R52, independentemente, são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído e em que R50 e R51 opcionalmente estão unidos com o nitrogênio ligado a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído e em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente.

[0223] O termo “arila" ou “ar" se refere a um grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que possui um anel único (por exemplo, a fenila) ou anéis condensados múltiplos (por exemplo, a naftila ou antrila) que os anéis condensados podem ou não podem ser aromáticos (por exemplo, a 2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on-7-il e similares) desde que o ponto de ligação esteja em um átomo de carbono aromático. Os grupos arila de preferência incluem a fenila e naftila.

[0224] O termo “arila substituída" se refere aos grupos arila que são substituídos por 1 a 5, de preferência, por 1 a 3 ou, de maior preferência, por 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, substituído alquinila, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi,aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído,cicloalceniltio, cicloalceniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi substituído, tioacila, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que ditos substituintes são conforme definidos no presente.

[0225] O termo “arileno" se refere a um grupo carbocíclico aromático divalente de 6 a 14 átomos de carbono que possui um único anel ou múltiplos anéis condensados. O termo “arileno substituído" se refere a um arileno que possui a partir 1 a 5, de preferência, de 1 a 3 ou, de maior preferência, de 1 a 2 substituintes, conforme definido para grupos arila.

[0226] O termo "heteroarileno" se refere a um grupo aromático divalente de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. O termo "heteroarileno substituído" se refere aos grupos heteroarileno que são substituídos por 1 a 5, de preferência, por 1 a 3 ou, de maior preferência, por 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste no mesmo grupo de substituintes definidos para a arila substituída.

[0227] O termo “arilóxi" se refere ao grupo -O-arila, em que a arila é conforme definido no presente, que inclui, a título de exemplo, o fenóxi e naftóxi.

[0228] O termo “arilóxi substituído" se refere ao grupo -O-(arila substituída) em que a arila substituída é conforme definido no presente.

[0229] O termo "ariltio" se refere ao grupo -S-arila, em que a arila é conforme definido no presente.

[0230] O termo “ariltio substituído" se refere ao grupo -S-(arila substituída), em que a arila substituída é conforme definido no presente.

[0231] O termo “carbonila" se refere ao grupo divalente -C(O)- que é equivalente a -C(=O)-.

[0232] O termo “carboxila" ou "carbóxi" se refere ao -COOH- ou aos seus sais.

[0233] O termo "éster carboxílico" ou "éster carbóxi" se refere ao grupo -C(O)(O)-alquila, -C(O)(O)-alquila substituída, -C(O)O-alquenila, - C(O)(O)-alquenila substituída, -C(O)(O)-alquinila, -C(O)(O)-alquila substituída, - C(O)(O)-arila, -C(O)(O)-arila substituída, -C(O)(O)-cicloalquila, -C(O)(O)- cicloalquila substituída, -C(O)(O)-cicloalquenila, -C(O)(O)-cicloalquenila substituída, -C(O)(O)-heteroarila, -C(O)(O)-heteroarila substituída, -C(O)(O)-heterocíclico e -C(O)(O)-heterocíclico substituído em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente.

[0234] O termo "(éster carboxílico)amino se refere ao grupo - NR47C(O)(O)-alquila, -NR47C(O)(O)-alquila substituída, -NR47C(O)O-alquenila, - NR47C(O)(O)-alquenila substituída, -NR47C(O)(O)-alquinila, -NR47C(O)(O)- alquila substituída, -NR47C(O)(O)-arila, -NR47C(O)(O)-arila substituída, - NR47C(O)(O)-cicloalquila, -NR47C(O)(O)-cicloalquila substituída, -NR47C(O)(O)- cicloalquenila, -NR47C(O)(O)-cicloalquenila substituída, -NR47C(O)(O)-heteroarila, -NR47C(O)(O)-heteroarila substituída, -NR47C(O)(O)-heterocíclico e -NR47C(O)(O)-hetercíclico substituído em que R47 é a alquila ou hidrogênio, e em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente.

[0235] O termo "(éster carboxílico)óxi se refere ao grupo -OC(O)O- alquila, -OC(O)O-alquila substituída, -OC(O)O-alquenila, -OC(O)O-alquenila substituída, -OC(O)O-alquinila, -OC(O)(O)-alquila substituída, -OC(O)O-arila, - OC(O)O-arila substituída, -OC(O)O-cicloalquila, -OC(O)O-cicloalquila substituída, -OC(O)O-cicloalquenila, -OC(O)O-cicloalquenila substituída, - OC(O)O-heteroarila, -OC(O)O-heteroarila substituída, -OC(O)O-heterocíclico e -OC(O)O-heterocíclico substituído em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente.

[0236] Uma "composição", conforme utilizado no presente, se refere a um agente ativo, tal como um composto, conforme descrito no presente e um veículo, inerte ou ativo. O veículo pode ser, sem limitação, sólido tal como uma esfera ou resina, ou líquido, tal como a solução salina tamponada com o fosfato.

[0237]A administração ou tratamento em "combinação" se refere à administração de dois agentes de tal maneira que os seus efeitos farmacológicos se manifestam ao mesmo tempo. A combinação não requer administração ao mesmo tempo ou substancialmente ao mesmo tempo, embora a combinação possa incluir essas administrações.

[0238] O termo “ciano" se refere ao grupo -CN.

[0239] O termo "cicloalquila" se refere aos grupos alquila cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que possuem anéis cíclicos únicos ou múltiplos, incluindo os sistemas de anel fundido, em ponte e espiro. O anel fundido pode ser um anel de arila desde que a parte não arílica esteja unida ao restante da molécula. Os exemplos de grupos cicloalquila adequados incluem, por exemplo, a adamantila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclooctilo.

[0240] O termo “cicloalquenila" se refere aos grupos alquila cíclicos não aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono que possuem anéis cíclicos únicos ou múltiplos e que possuem pelo menos, uma insaturação de anel > C=C< e, de preferência, de 1 a 2 locais de insaturação de anel >C=C<.

[0241] O termo "cicloalquila substituída" e "cicloalquenila substituída" se refere a um grupo cicloalquila ou cicloalquenila que possui de 1 a 5 ou de preferência, de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, tioxo, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalceniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi substituído, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído, em que ditos substituintes são conforme definidos no presente.

[0242] O “ciclopropano" se refere a:

[0243] O “ciclobutano" se refere a:

[0244] O “cicloalquilóxi" se refere à O-cicloalquila.

[0245] O “cicloalquilóxi substituído se refere à O-(cicloalquila substituída).

[0246] O “cicloalquiltio" se refere à S-cicloalquila.

[0247] O “cicloalquiltio substituído" se refere à S-(cicloalquila substituída).

[0248] O “cicloalquenilóxi" se refere à O-cicloalquenila.

[0249] O “cicloalquenilóxi substituído" se refere à O-(cicloalquenila substituída).

[0250] O “cicloalqueniltio" se refere à S-cicloalquenila.

[0251] O "cicloalceniltio" substituído se refere à S-(cicloalquenila substituída).

[0252] O "guanidino" se refere ao grupo - NHC(=NH)NH2.

[0253] O "guanidino substituído" se refere ao - NR53C(=NR53)N(R53)2 em que cada R53, independentemente, é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído e dois grupos R53 ligados a um átomo de nitrogênio de guanidino comum opcionalmente estão unidos em conjunto com o nitrogênio ligado a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que, pelo menos, um R53 não seja o hidrogênio, e em que ditos substituintes são conforme definidos no presente.

[0254] O termo "halo" ou "halogênio" se refere ao fluoro, cloro, bromo e iodo.

[0255] O termo “hidróxi" ou "hidroxila" se refere ao grupo OH.

[0256] O termo “heteroarila" se refere a um grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. Tais grupos heteroarila podem possuir um único anel (por exemplo, a piridinila ou furila) ou anéis condensados múltiplos (por exemplo, a indolizinila ou benzotienila) em que os anéis condensados podem ou não ser aromáticos e/ou conter um heteroátomo desde que o ponto de ligação seja através de um átomo do grupo de heteroarila aromático. Em uma realização, o(s) átomo(s) do anel de nitrogênio e/ou de enxofre do grupo heteroarila opcionalmente são oxidados para fornecer as porções de N-óxido (N^O), sulfinila ou sulfonila. Alguns exemplos não limitantes incluem a piridinila, pirrolila, indolila, tiofenila, oxazolila, tiizolila e furanila.

[0257] O termo "heteroarila substituída" se refere aos grupos heteroarila que são substituídos por 1 a 5, de preferência, por 1 a 3 ou, de maior preferência, por 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste no mesmo grupo de substituintes definidos para a arila substituída.

[0258] O termo “heteroarilóxi" se refere à -O-heteroarila.

[0259] O termo “heteroarilóxi substituído" se refere ao grupo -O- (heteroarila substituída).

[0260] O termo “heteroariltio" se refere ao grupo S-heteroarila.

[0261] O termo “heteroariltio substituído" se refere ao grupo S- (heteroarila substituída).

[0262] O termo “heterociclo" ou "heterocíclico" ou "heterocicloalquila" ou "heterociclila" se refere a um grupo saturado ou parcialmente saturado, mas não aromático, contendo de 1 a 10 átomos de carbono do anel e de 1 a 4 heteroátomos do anel selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre ou oxigênio. O heterociclo engloba o anel único ou anéis condensados múltiplos, incluindo os sistemas de anel fundido e espiro. Nos sistemas de anel condensado, um ou mais dos anéis podem ser a cicloalquila, arila ou heteroarila, desde que o ponto de ligação seja através de um anel não aromático. Em uma realização, o(s) átomo(s) de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico opcionalmente são oxidados para fornecer as porções de N, óxido, sulfinila ou sulfonila.

[0263] O termo “heterocíclico substituído" ou "heterocicloalquila substituída" ou "heterociclila substituída" se refere aos grupos heterociclila que são substituídos por de 1 a 5 ou de preferência, de 1 a 3 dos mesmos substituintes que os definidos para a cicloalquila substituída.

[0264] O termo “heterociclilóxi" se refere ao grupo -O-heterociclila.

[0265] O termo "heterociclilóxi substituído" se refere ao grupo -O- (heterociclila substituída).

[0266] O termo “heterocicliltio" se refere ao grupo -S-heterociclila.

[0267] O termo "heterocicliltio substituído" se refere ao grupo -S- (heterociclila substituída).

[0268] Os exemplos de heterociclos e heteroarilas incluem, mas não estão limitados à azetidina, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindole, indol, diidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazole, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazole, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4- tetraidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinila, tiomorfolinila (também referida como tiamorfolinila), 1,1 dioxotiomorfolinila, piperidinila, pirrolidina e tetraidrofuranilo.

[0269] O termo "nitro" se refere ao grupo -NO2.

[0270] O termo "oxo" se refere ao átomo (=O).

[0271] O termo “fenileno” se refere a um anel de arila divalente, em que o anel contém 6 átomos de carbono.

[0272] O termo “fenileno substituído” se refere aos fenilenos que são substituídos por 1 a 4, de preferência, de 1 a 3 ou, de maior preferência, de 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminossulfonila, aminossulfonilóxi, aminossulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino (éster carboxílico)óxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído, cicloalceniltio, cicloalceniltio substituído, guanidino, substituído guanidino, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio,heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi substituído, tioacila, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que dittos substituintes são conforme definidos no presente.

[0273] Os sistemas de "espirocicloalquilo" e "sistemas espirais" se referem aos grupos cíclicos divalentes de 3 a 10 átomos de carbono que possuem um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com uma união espiro (a união formada por um único átomo que é o único membro comum dos anéis) conforme exemplificado pela seguinte estrutura:

[0274] O termo "sulfonila" se refere ao grupo divalente -S(O)2-.

[0275] O termo "sulfonila substituída" se refere ao grupo -SO2- alquila, -SO2-alquila substituída, -SO2-alquenila, -SO2-alquenila substituída, - SO2-cicloalquila, -SO2-cicloalquila substituída, -SO2-cicloalquenila, -SO2- cicloalquenila substituída, -SO2-arila, -SO2-arila substituída, -SO2-heteroarila, - SO2-heteroarila substituida, -SO2-heterocíclico, -SO2-heterocíclico substituído, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e substituído heterocíclicos são conforme definidos no presente. A sulfonila substituída inclui grupos tais como a metila-SO2-, fenila-SO2- e 4- metilfenil-SO2-.

[0276] O termo "sulfonilóxi substituído" se refere ao grupo -OSO2- alquila, -OSO2-alquila substituída, -OSO2-alquenila, -OSO2-alquenila substituída, -OSO2-cicloalquila, -OSO2-cicloalquila substituída, -OSO2- cicloalquenila, -OSO2-cicloalquenila substituída, -OSO2-arila, -OSO2-arila substituída, -OSO2-heteroarila, -OSO2-heteroarila substituída, -OSO2-heterocíclico, -OSO2-heterocíclico substituído, em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e substituído heterocíclicos são conforme definidos no presente.

[0277] O termo "tioacila" se refere aos grupos -HC(S)-, alquila - C(S)-, alquila -C(S)- substituída, alquenila -C(S)-, alquenila -C(S)- substituída, alquinila -C(S)-, alquinila -C(S)- substituída, cicloalquenila -C(S)-, cicloalquenila -C(S)- substituída, arila -C(S)-, arila -C(S)- substituída, heteroarila -C(S)-, heteroarila -C(S)- substituída, heterocíclico -C(S)- e heterocíclico -C(S)- substituído, em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclico substituído são conforme definidos no presente.

[0278] O termo "tiol" se refere ao grupo -SH.

[0279] O termo "tiocarbonila" se refere ao grupo divalente -C(S)- que é equivalente a -C(=S)-.

[0280] O termo "iioxo" se refere ao átomo (=S).

[0281] O termo “alquiltio" se refere ao grupo -S-alquila em que a alquila é conforme definido no presente.

[0282] O termo "alquiltio substituído" se refere ao grupo -S-(alquila substituída) em que a alquila substituída é conforme definido no presente.

[0283] Um anel substituído pode ser substituído por um ou mais cíclicos fundidos e/ou espiros. Tais ciclos fundidos incluem uma cicloalquila fundida, uma heterociclila fundida, uma arila fundida, um anel heteroarila fundida, cada um dos seus anéis pode ser não substituído ou substituído. Tais ciclos espiro incluem uma cicloalquila fundida e uma heterociclila fundida, cada um dos seus anéis pode ser não substituído ou substituído.

[0284] O termo "opcionalmente substituído" se refere a um grupo selecionado a partir desse grupo e a uma forma substituída desse grupo. Os substituintes são como aqueles definidos acima. Em uma realização, os substituintes são selecionados a partir de alquila C1-C10 ou C1-C6, alquila C1C10 ou alquila C1-C6 substituída, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, arila C6-C10, cicloalquila C3-C8, heterociclila C2-C10, heteroarila C1-C10, alquenila C2-C6 substituída, alquinila C2-C6 substituída, arila C6-C10 substituída, cicloalquila C3-C8 substituída, heterociclila C2-C10 substituída, heteroarila C1-C10 substituída, halo, nitro, ciano, -CO2H ou um seu éster de alquila C1-C6.

[0285] Salvo indicação em contrário, as nomenclaturas dos substituintes que não estão explicitamente definidos no presente são alcançadas ao nomear a porção terminal da funcionalidade seguida pela funcionalidade adjacente em direção ao ponto de ligação. Por exemplo, o substituinte "alcoxicarbonilalquila" se refere ao grupo (alcoxi)-C(O)-(alquila)-.

[0286] É entendido que, em todos os grupos substituídos definidos acima, os polímeros alcançaram a definição dos substituintes com outros substituintes em si (por exemplo, a arila substituída que possui um grupo arila substituído por como um substituinte que é ele próprio substituído por um grupo arila substituído, e similares) não se destinam a inclusão no presente. Nesses casos, o número máximo desses substituintes é de três. Isto quer dizer que cada uma das definições acima é limitada por uma limitação que, por exemplo, os grupos arila substituídas são limitados à arila substituída-(arila substituída)- arila substituída.

[0287] É entendido que as definições acima não se destinam a incluir padrões de substituição inadmissíveis (por exemplo, a metila substituída por 5 grupos fluoro). Tais padrões de substituição inadmissíveis são bem conhecidos do técnico no assunto.

[0288] O termo "tautômero" se refere às formas alternativas de um composto que diferem na posição de um próton, tais como os tautômeros de enol ceto e imina enamina, ou as formas tautoméricas de grupos heteroarila contendo um átomo de anel ligado a uma porção de anel -NH- e uma porção =N- do anel tais como os pirazóis, imidazóis, benzimidazóis, triazóis e tetrazóis.

[0289] O termo "uracil isostere" se refere a um isômero de uracila e não inclui a uracila ou qualquer halouracila. Uma tal porção fornece alguma ou a totalidade da propriedade receptora-doadora-receptora de ligação de hidrogênio da uracila e, opcionalmente, fornece outras características estruturais da uracila. Um técnico experiente irá apreciar ainda mais o significado deste termo lendo os exemplos não limitantes de tais isosteres de uracila fornecidos no presente.

[0290] Conforme utilizado no presente, o termo estereoquimicamente puro designa um composto que possui 80% ou superior em peso do estereoisômero indicado e 20% ou inferior em peso de outros estereoisômeros. Em uma outra realização, o composto de Fórmula (I), (II) ou (III) possui 90% ou superior em peso do estereoisômero indicado e 10% ou inferior em peso de outros estereoisômeros. Ainda em uma realização adicional, o composto de Fórmula (I), (II) ou (III) possui 95% ou superior em peso do estereoisômero indicado e 5% ou inferior em peso de outros estereoisômeros. Ainda em uma realização adicional, o composto de Fórmula (I), (II) ou (III) possui 97% ou superior em peso do estereoisômero indicado e 3% ou inferior em peso de outros estereoisômeros.

[0291] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere aos sais de um composto, esses sais são adequados para a utilização farmacêutica e são derivados de uma variedade de contraíons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos no estado da técnica e incluem, quando o composto contém uma funcionalidade ácida, apenas a título de exemplo, o sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio e tetralquilamônio; e quando a molécula contém uma funcionalidade básica, os sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como o cloridrato, hidrobrometo, tartarato, mesilato, acetato, maleato e oxalato (vide Stahl e Wermuth, eds., "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", (2002), Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich, Suíça), para uma discussão de sais farmacêuticos, sua seleção, preparação e utilização.

[0292] Em geral, os sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles sais que substancialmente retém uma ou mais das atividades farmacológicas desejadas do composto original e que são adequados para a administração in vivo. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácido formados com os ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos. Os ácidos inorgânicos adequados para formar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, a título de exemplo e não limitante, os ácidos de hidroalogeneto (por exemplo, o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, e similares), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares.

[0293] Os ácidos orgânicos adequados para formar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, a título de exemplo e não limitação, o ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentano-propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácidos alquilssulfônicos (por exemplo, o ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, e similares), ácidos arilsulfônicos (por exemplo, o ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, e similares), ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares.

[0294] Os sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem os sais formados quando um próton ácido presente no composto original é substituído por um íon de metal (por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso ou um íon de alumínio) ou por um íon amônio (por exemplo, um íon amônio derivado de uma base orgânica, tal como a etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina, trietilamina e amoníaco).

[0295] Uma "quantidade efetiva" é uma quantidade suficiente para efetuar os resultados benéficos ou desejados. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações, aplicações ou dosagens. Essa entrega é dependente de uma série de variáveis, incluindo o período de tempo para o qual a unidade de dosagem individual deve ser utilizada, a biodisponibilidade do agente terapêutico, a via de administração, e similares. No entanto, é entendido que os níveis de dose específicos dos agentes terapêuticos descritos no presente para qualquer assunto especial dependem de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, a biodisponibilidade do composto, a via de administração, a idade do animal e o seu peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta do animal, o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de drogas e a gravidade do distúrbio especial tratado e forma de administração. Em geral, será desejado administrar uma quantidade do composto que seja eficaz para alcançar um nível sérico proporcional às concentrações encontradas para serem eficazes in vivo. Estas considerações, bem como as formulações eficazes e procedimentos de administração são bem conhecidos no estado da técnica e estão descritos em livros didáticos padrão.

[0296] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de uma droga ou um agente se refere a uma quantidade da droga ou do agente que é uma quantidade suficiente para obter uma resposta farmacológica tal como a inibição da dUTPase; ou, de maneira alternativa, é uma quantidade da droga ou agente que, quando administrada a um paciente com um distúrbio ou doença especificada, é suficiente para apresentar o efeito pretendido, por exemplo, o tratamento, alívio, melhora, paliação ou eliminação de uma ou mais manifestações do distúrbio ou doença especificada no paciente. Um efeito terapêutico não ocorre necessariamente pela administração de uma dose, e pode ocorrer somente após a administração de uma série de doses. Por conseguinte, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações.

[0297] Conforme utilizado no presente, "tratar" ou "tratamento" de uma doença em um doente se refere a (1) impedir que os sintomas ou doenças ocorram em um animal que esteja predisposto ou que ainda não exiba sintomas da doença; (2) inibir a doença ou interromper seu desenvolvimento; ou (3) melhorar ou provocar a regressão da doença ou os sintomas da doença. Conforme entendido no estado da técnica, o "tratamento" é uma abordagem para a obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo os resultados clínicos. Para os propósitos desta tecnologia, os resultados benéficos ou desejados podem incluir um ou mais, mas não estão limitados ao alívio ou melhora de um ou mais sintomas, redução da extensão de uma condição (incluindo uma doença) estabilizada (isto é, não piora) estado de uma condição (incluindo uma doença), atraso ou desaceleração da condição (incluindo uma doença), progressão, melhora ou paliação da condição (incluindo uma doença), estados e remissão (parcial ou total), seja detectável ou indetectável.

[0298] O termo "DUTPase" significa qualquer um dos seguintes, que são considerados sinônimos, "desoxiuridina trifosfato nucleotidohidrolase", "desoxiuridina trifosfato pirofosfatase", "dUTP nucleotidohidrolase", "dUTP pirofosfatase" e outra nomenclatura equivalente para a enzima dUTPase. Em um aspecto, a dUTPase pretende a DUT-N e DUT-M. Em outros aspectos, é apenas a DUT-N, ou, de maneira alternativa, apenas a DUT-M. As sequências de amino ácidos e de codificação para dUTPase são conhecidas no estado da técnica e reveladas na patente US 5.962.246. Os métodos para expressar e rastrear o nível de expressão da enzima estão descritos na patente US 5.962.246 e Ladner et al. (patente US 2011/0.212.467A1).

[0299] O termo "DUT-N" significa a forma nuclear de dUTPase.

[0300] O termo "DUT-M" significa a forma mitocondrial ou citoplasmática de dUTPase.

[0301] O termo "terapia direcionada por dUTPase" pretende a terapêutica que almeja a via dUTPase, por exemplo, no caso de câncer, por exemplo, as erapias direcionadas por TS e as fluoropirimidinas (tal como o 5- FU), pemetrexed (Alimta®), capecitabina (Xeloda®), S-1 e antifolatos (tal como o metotrexato) e seus equivalentes químicos. Os exemplos não limitantes incluem as terapêuticas com a 5-flurouracila (5-FU), direcionadas para TS e a terapia adjuvante com base em 5-FU. As terapias combinadas podem incluir qualquer intervenção que altere as aglomerações de nucleotídeos e/ou sensibilize as células ou vírus imunes para o inibidor de dUTPase, como são bem conhecidos pelo técnico no assunto. Para a artrite reumatóide, por exemplo, a combinação pode ser com um inibidor de diidrofolato redutase (DHFR), tal como o metotrexato.

[0302]A 5-fluorouracila (5-FU) pertence à família de drogas de terapia denominados antimetabolitos à base de pirimidina. É um análogo de pirimidina, que é transformado em diferentes metabólitos citotóxicos que, por conseguinte, são incorporados em DNA e RNA, induzindo o aprisionamento do ciclo celular e a apoptose. Os equivalentes químicos são os análogos de pirimidina que resultam na ruptura da replicação do DNA. Os equivalentes químicos inibem a progressão do ciclo celular na fase S, resultando na interrupção do ciclo celular e consequentemente no apoptose. Os equivalentes para 5-FU incluem as pró-drogas, análogos e seus derivados tais como a 5'- desoxi-5-fluorouridina (doxifluoroidina), 1-tetraidrofuranil-5-fluorouracila (ftorafur), capecitabina (Xeloda®), S-1 (MBMS-247616, que consiste em tegafur e dois moduladores, uma 5-cloro-2,4-diidroxipiridina e oxonato de potássio), ralititrexed (tomudex), nolatrexed (Thymitaq, AG337), LY231514 e ZD9331, conforme descrito, por exemplo, em Papamicheal (1999) The Oncologist 4: 478-487.

[0303] O termo "terapia adjuvante com base em 5-FU" se refere ao 5-FU isoladamente ou, de maneira alternativa, a combinação de 5-FU com outros tratamentos, que incluem, mas não estão limitados à radiação, metil- CCNU, leucovorina, oxaliplatina, irinotecina, mitomicina, citarabina, levamisol. Os regimes de adjuvantes de tratamento específicos são conhecidos no estado da técnica tais como FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, MOF (semustina (metil- CCNU), vincrisina (Oncovin®) e 5-FU). Para uma revisão dessas terapias, vide Beaven e Goldberg (2006) Oncology 20 (5): 461-470. Um exemplo disso é uma quantidade efetiva de 5-FU e Leucovorin. Podem ser adicionados outros quimioterapêuticos, por exemplo, a oxaliplatina ou irinotecano.

[0304]A capecitabina é uma pró-droga de (5-FU) que é convertida na sua forma ativa pela enzima PynPase específica do tumor seguindo uma via de três etapas enzimáticas e dois metabolitos intermediários, 5'-desoxi-5- fluorocittidina (5'-DFCR) e 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR). A capecitabina é comercializada pela Roche sob o nome comercial Xeloda®.

[0305] Leucovorin (ácido folínico) é um adjuvante utilizado na terapia do câncer. É utilizado em combinação sinérgica com o 5-FU para aprimorar a eficácia do agente quimioterapêutico. Sem estar vinculado pela teoria, acredita-se que a adição de Leucovorin intensifica a eficácia de 5-FU por inibição da timidilato sintase. Ele foi utilizado como um antídoto para proteger as células normais de doses elevadas da droga contra o câncer de metotrexato e para aumentar os efeitos antitumorais do fluorouracila (5-FU) e tegafur- uracila. Também é conhecido como fator citrovorum e Wellcovorin. Este composto possui a designação química do ácido L-Glutâmico N-4[[(2-amino-5- formil1,4,5,6,7,8hexaidrooxano6-pteridinil)metil]amino]b-enzamo], sal de cálcio (1:1).

[0306]A "Oxaliplatina" (Eloxatina) é uma droga de quimioterapia à base de platina na mesma família que a cisplatina e a carboplatina. Em geral é administrada em combinação com a fluorouracila e leucovorina em uma combinação conhecida como FOLFOX para o tratamento do câncer colorretal. Em comparação com a cisplatina, os dois grupos amina são substituídos por cicloexildiamina para uma atividade antitumoral aprimorada. Os ligandos de cloro são substituídos pelo bidentado de oxalato derivado de ácido oxálico para aprimorar a solubilidade em água. Os equivalentes para a oxaliplatina são conhecidos no estado da técnica e incluem, mas não estão limitados à cisplatina, carboplatina, aroplatina, lobaplatina, nedaplatina e JM-216 (vide McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201: 1.232-1.237 e, em geral,Chemotherapy for Gynecological Neoplasm, Curr. Therapy and Novel Approaches, in the Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds., 2004).

[0307] "FOLFOX" é uma abreviação de um tipo de terapia combinada que é utilizada para o tratamento do câncer. Esta terapia inclui o 5- FU, oxaliplatina e leucovorina. "FOLFIRI" é uma abreviação de um tipo de terapia combinada que é utilizada para o tratamento do câncer e compreende, ou, de maneira alternativa, essencialmente consiste, ou ainda é constituída por 5-FU, leucovorina e irinotecana. As informações em relação a esses tratamentos estão disponíveis no site do Instituto Nacional do Câncer, cancer.gov, acessado pela última vez em 16 de janeiro de 2008.

[0308] Irinotecan (CPT-11) é comercializado sob o nome comercial de Camptosar. É um análogo semissintético do alcaloide camptotecina, que é ativado por hidrólise a SN-38 e almeja a topoisomerase I. Os equivalentes químicos são aqueles que inibem a interação de topoisomerase I e DNA para formar um complexo de topoisomerase I-DNA catalíticamente ativo. Os equivalentes químicos inibem a progressão do ciclo celular na fase G2-M, resultando na interrupção da proliferação celular.

[0309] O termo terapia "adjuvante" se refere à administração de uma terapia ou regime quimioterapêutico a um paciente após a remoção de um tumor por cirurgia. A terapia adjuvante normalmente é administrada para minimizar ou prevenir uma possível recorrência de câncer. De maneira alternativa, a terapia "neoadjuvante" se refere à administração de terapia ou regime quimioterapêutico antes da cirurgia, normalmente na tentativa de reduzir o tumor antes de um procedimento cirúrgico para minimizar a extensão do tecido removido durante o procedimento.

[0310]A frase "primeira linha" ou "segunda linha" ou "terceira linha", e similares, se refere à ordem de tratamento recebida por um paciente. Os regimes de terapia de primeira linha são os tratamentos administrados em primeiro lugar, enquanto a terapia de segunda ou terceira linha é administrada após a terapia de primeira linha ou após a terapia de segunda linha, respectivamente. O Instituto Nacional do Câncer define a terapia de primeira linha como "o primeiro tratamento para uma doença ou condição. Em pacientes com câncer, o tratamento primário pode ser a cirurgia, quimioterapia, terapia de radiação ou uma combinação dessas terapias. A terapia de primeira linha também é referida aos técnicos no assunto como a terapia primária e tratamento primário. "Vide o site do Instituto Nacional do Câncer como www.cancer.gov, acessado pela última vez em 1° de maio de 2008. Normalmente, um paciente recebe um regime de quimioterapia posterior uma vez que o paciente não mostrou uma resposta clínica ou subclínica positiva à terapia de primeira linha ou a terapia de primeira linha foi interrompida.

[0311] Conforme utilizado no presente, o termo "antifolato" significa uma droga ou biológico que prejudica a função de ácidos fólicos, por exemplo, um agente antimetabolito que inibe a utilização de um metabolito, isto é, outro produto químico que faz parte do metabolismo normal. No tratamento do câncer, os antimetabolitos interferem na produção de DNA, por conseguinte, na divisão celular e crescimento do tumor. Os exemplos não limitantes destes agentes são os inibidores da diidrofolato redutase, tais como o metotrexato, Aminopterina e Pemetrexed; inibidores de timidilato sintase, tais como o Raltitrexed ou Pemetrexed; com base em purina, isto é, um inibidor de adenosina desaminase, tal como a Pentostatina, uma tiopurina, tal como a Thioguanina e Mercaptopurina, um inibidor halogenado / ribonucleótido redutase, tal como Cladribina, Clofarabina, Fludarabina ou uma guanina / guanosina: a tiopurina, como a Thioguanina; ou à base de pirimidina, isto é, a citosina / citidina: agente hipometilante, tal como a Azacitidina e Decitabina, um inibidor de DNA polimerase, tal como Cytarabine, um inibidor de ribonucleótido redutase, tal como a Gemcitabina, ou um inibidor de timina / timidina: timidilato sintase, tal como uma Fluorouracila (5-FU).

[0312] Em um aspecto, o termo "equivalente químico" significa a capacidade do químico para seletivamente interagir com a sua proteína alvo, DNA, RNA ou um seu fragmento, conforme medido pela inativação da proteína alvo, incorporação do produto químico no DNA ou RNA ou outros métodos adequados. Os equivalentes químicos incluem, mas não estão limitados àqueles agentes com a mesma atividade biológica ou similar e incluem, sem limitação, um sal farmaceuticamente aceitável ou suas misturas que interagem com e/ou inativam a mesma proteína alvo, DNA ou RNA como referência química.

[0313] Os termos "oligonucleótido" ou "polinucleotídeo" ou "porção" ou "seu segmento" se referem a um estiramento de resíduos polinucleotídicos que é suficientemente longo para utilizarem a PCR ou diversos procedimentos de hibridação para identificar ou amplificar as partes idênticas ou relacionadas de moléculas de mRNA ou DNA. As composições polinucleotídicas da presente invenção incluem o RNA, cDNA, DNA genômico, formas sintéticas e polímeros mistos, cadeias sensoriais e antissenso, e podem ser modificados quimicamente ou bioquimicamente ou podem conter as bases nucleotídicas não naturais ou derivadas, conforme será facilmente considerado pelos técnicos no assunto. Tais modificações incluem, por exemplo, os marcadores, metilação, substituição de um ou mais dos nucleotídeos de ocorrência natural com modificações analógicas, internucleotídicas, tais como as ligações não carregadas (por exemplo, metil fosfonatos, fosfotriésteres, fosfoamidatos, carbamatos, e similares), ligações carregadas (por exemplo, fosforotioatos, fosforoditioatos, e similares), porções pendentes (por exemplo, polipeptídeos), intercaladores (por exemplo, a acridina, psoraleno, e similares), quelantes, alquiladores e ligações modificadas (por exemplo, os ácidos nucleicos alfa anoméricos, e similares). Também estão incluídas as moléculas sintéticas que imitam os polinucleótidos na sua capacidade de se ligar a uma sequência designada através de ligações de hidrogênio e outras interações químicas. Tais moléculas são conhecidas no estado da técnica e incluem, por exemplo, aquelas em que as ligações peptídicas substituem as ligações de fosfato na cadeia principal da molécula.

[0314] Quando um marcador genético, por exemplo, a superexpressão de dUTPase, é utilizado como base para selecionar um paciente para um tratamento descrito no presente, o marcador genético é medido antes e/ou durante o tratamento, e os valores obtidos são utilizados por um clínico na avaliação de qualquer um dos seguintes: (a) adequação provável ou possível de um indivíduo para inicialmente receber o(s) tratamento(s); (b) inadequação provável ou possível de um indivíduo de inicialmente receber o(s) tratamento(s); (c) capacidade de resposta ao tratamento; (d) adequação provável ou possível de um indivíduo para continuar a receber o(s) tratamento(s); (e) inadequação provável ou possível de um indivíduo para continuar a receber o(s) tratamento(s); (f) dosagem de ajuste; (g) previsão de probabilidade de benefícios clínicos; ou (h) toxicidade. Como seria bem entendido por um técnico no assunto, a medição do marcador genético em uma configuração clínica é uma indicação clara de que este parâmetro foi utilizado como base para iniciar, continuar, ajustar e/ou cessar a administração dos tratamentos descritos no presente.

[0315] O termo “câncer" é uma doença conhecida como uma neoplasia maligna, é um amplo grupo de doenças que envolvem o crescimento celular não regulado. No câncer, as células se dividem e crescem incontrolavelmente, formando os tumores de doenças malignas e invadem partes próximas do corpo. Os exemplos não limitantes incluem o câncer de cólon, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de esófago, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar ou câncer de pâncreas ou leucemia.

COMPOSTOS

[0316] Em um aspecto, é fornecido no presente um composto de Fórmula (I): - ou um seu tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um deles, ou um solvato farmaceuticamente aceitável de cada um dos anteriores, em que - A é - Y1 é o H ou alquila C1-C3; - L1 é um alquileno C3-C10 opcionalmente substituído, em que, pelo menos, dois hidrogênios geminais opcionalmente são substituídos por ciclopropano ou ciclobutano; alquenileno C3-C10 opcionalmente substituído, heteroalquileno C3-C10 opcionalmente substituído, heteroalquenileno C3-C10 opcionalmente substituído ou -L11-L12-L13-, em que L11 está ligado a A e L11 é o O, S, NR, alquileno C1-C2, alquenileno C2, heteroalquileno C2, heteroalquenileno C3, L12 é o arileno ou heteroarileno, L13 é uma ligação ou um alquileno C1-C5 opcionalmente substituído, e R é o H ou alquila C1-C3; - L2 é o -S(O)2NH-, em que o enxofre está ligado a L1 ou - NHS(O)2-, em que o nitrogênio está ligado a L1; - L3 é uma ligação ou um alquileno C1-C6 opcionalmente substituído, de preferência - de maior preferência: - B é - cada R1-R3, independentemente, é o H, F, Cl, alquila C1-C3 ou OR20; - R20 é o CH2-R21; metila opcionalmente substituída por 2 ou 3 átomos de flúor; cicloalquila C3-C6; ou alquila C1-C6; - R21 é a alquila C1-C10, de preferência, a alquila C3-C10 ramificada, de maior preferência, a isopropila ou t-butila, opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi ou fluoro; cicloalquila C3-C6, de preferência, a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila; ou - em que cada R22-R24, independentemente, é uma alquila C1-C3 opcionalmente substituída ou hidróxi.

[0317] Em uma realização, Y1 é o H. Em outra realização, Y1 é a alquila C1-C3.

[0318] Em uma realização, L1 é um alquileno C3-C10 opcionalmente substituído, em que, pelo menos, dois hidrogênios geminais opcionalmente são substituídos por ciclopropano ou ciclobuano. Em outra realização, L1 é um alquenileno C3-C10 opcionalmente substituído. Ainda em outra realização, L1 é um heteroalquileno C3-C10 opcionalmente substituído. Em uma outra realização, L1 é um heteroalquenileno C3-C10 opcionalmente substituído.

[0319] Em uma realização, L1 é o -L11-L12-L13-, em que L11 está ligado a A. Em uma realização, L11 é o O. Em outra realização, L11 é o S. Ainda em outra realização, L11 é o NR. Em uma realização, e R é o H. Em uma outra realização, R é a alquila C1-C3.

[0320] Em uma realização, L11 é o alquileno C1-C2. Em uma realização, L11 é o alquenileno C2. Em outra realização, L11 é o heteroalquileno C2. Ainda em outra realização, L11 é o heteroalquenileno C3.

[0321] Em uma realização, L12 é o arileno. Em outra realização, L12 é o heteroarileno.

[0322] Em uma realização, L13 é uma ligação. Em outra realização, L13 é um alquileno C1-C5 opcionalmente substituído.

[0323] Em uma realização, L2 é o -S(O)2NH-, em que o enxofre está ligado a L1. Em outra realização, L2 é o -NHS(O)2-, em que o nitrogênio está ligado a L1.

[0324] Em uma realização, L3 é uma ligação. Em outra realização, L3 é um alquileno C1-C6 opcionalmente substituído.

[0325] Em uma realização, L3 é- em que o lado esquerdo está ligado a A.

[0326] Em uma realização, L3 é- em que o lado esquerdo está ligado a A.

[0327] Em uma realização, L3 é- em que o lado esquerdo está ligado a A.

[0328] Em uma realização, L3 é- em que o lado esquerdo está ligado a A.

[0329] Em uma realização, L3 é - em que o lado esquerdo está ligado a A.

[0330] Em uma realização, L3 é- em que o lado esquerdo está ligado a A.

[0331] Em uma realização, L3 é- em que o lado esquerdo está ligado a A.

[0332] Em uma realização, L3 é- em que o lado esquerdo está ligado a A.

[0333] Em uma realização, L3 é- em que o lado esquerdo está ligado a A.

[0334] Em uma realização, L3 é- em que o lado esquerdo está ligado a A.

[0335] Em uma realização, cada R1-R3, independentemente, é o H. Em uma realização, cada R1-R3, independentemente, é o F. Em uma realização, cada R1-R3, independentemente, é o Cl. Em uma realização, cada R1-R3, independentemente, é a alquila C1-C3. Em uma realização, cada R1-R3, independentemente, é o OR20.

[0336] Em uma realização, R20 é o CH2-R21. Em uma realização, R20 é a metila opcionalmente substituída por 2 ou 3 átomos de flúor. Em uma realização, R20 é a cicloalquila C3-C6. Em uma realização, R20 é a alquila C1-C6.

[0337] Em uma realização, R21 é a alquila C1-C10. Em uma realização, R21 é uma alquila C3-C10 ramificada opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi ou fluoro. Em outra realização, R21 é a isopropila ou t-butila opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi ou fluoro. Em outra realização, R21 é uma cicloalquila C3-C6. Ainda em outra realização, R21 é uma ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila.

[0338] Em uma realização, R21 é- em que cada R22-R24, independentemente, é uma alquila C1-C3 opcionalmente substituída ou hidróxi.

[0339] Em uma realização, cada R22-R24, independentemente, é uma alquila C1-C3 opcionalmente substituída. Em outra realização, cada R22- R24, independentemente, é um hidróxi.

[0340] Em uma realização, R21 é

[0341] Em uma realização, R21 é

[0342] Em uma realização, R21 é

[0343]Em uma realização, R21 é

[0344]Em uma realização, R21 é

[0345]Em uma realização, R21 é

[0346]Em uma realização, R21 é

[0347]Em uma realização, R21 é

[0348]Em uma realização, A é selecionado a partir do grupo que consiste em:

[0349] Em uma realização, A é

[0350] Em uma realização, A é

[0351] Em uma realização, A é

[0352] Em uma realização, L1 é - -(CH2)q-, em que um ou mais hidrogênios opcionalmente são substituídos por alquila C1-C3 e/ou, pelo menos, dois ou mais hidrogênios geminais opcionalmente são substituídos por ciclopropano ou ciclobuano; e em que q é 4, 5, 6, 7 ou 8.

[0353] Em outra realização, L1 é- em que um ou mais hidrogênios opcionalmente são substituídos por alquila C1-C3 e/ou, pelo menos, dois ou mais hidrogênios geminais opcionalmente são substituídos por ciclopropano ou ciclobuano; e em que p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e z é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.

[0354]Ainda em outra realização, L1 é- -(CH2)m-X-(CH2)n-, em que um ou mais hidrogênios opcionalmente são substituídos por alquila C1-C3 e/ou, pelo menos, dois ou mais hidrogênios geminais, opcionalmente, são substituídos por ciclopropano ou ciclobuano; e em que m é 0, 1, 2 ou 3 e n é 3, 4, 5, 6 ou 7.

[0355] Em uma outra realização, L1 é- em que um ou mais hidrogênios opcionalmente são substituídos por alquila C1-C3 e/ou, pelo menos, dois ou mais hidrogênios geminais opcionalmente são substituídos por ciclopropano ou ciclobuano; e em que o é 0, 1, 2 ou 3; r é 1, 2 ou 3; e s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e - em que X é o NR40, O ou S, em que R40 é o H ou alquila C1-C3.

[0356] Em uma realização, L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:- em que o lado esquerdo das porções está ligado a A.

[0357] Em outra realização, -L11-L12-L13- é- em que o lado esquerdo das porções está ligado a A.

[0358] Em uma realização, R1 é o H.

[0359] Em uma realização, R2 é o H ou -OR20.

[0360] Em uma realização, R3 é o F ou H.

[0361] Em uma realização, B é

[0362] Em uma realização, B é selecionado a partir do grupo que consiste em:

[0363] Em uma realização, B é

[0364] Em um aspecto, é fornecido no presente um composto selecionado a partir da Tabela 1 abaixo.

[0365] Em um aspecto, é fornecido no presente um composto selecionado a partir da Tabela 2 abaixo.- em que R70 é conforme definido acima e R30 é conforme definido acima.

[0366] Em algumas realizações, o composto fornecido no presente exclui os compostos listados na Tabela 3, Tabela 4 e Tabela 5: - Em algumas realizações, o composto fornecido no presente não e

SÍNTESE

[0367] Estes e outros compostos fornecidos no presente são sintetizados seguindo os métodos reconhecidos no estado da técnica com a substituição adequada de reagentes comercialmente disponíveis conforme necessário. Por exemplo, e sem limitação, os métodos para sintetizar determinados outros compostos estão descritos nas patentes US 2011/0.082.163; US 2012/0.225.838; WO 2014/107622; PCT/US 2015/010.059; Miyahara et al., J. Med. Chem. (2012) 55, 2.970-2.980; Miyakoshi et al., J. Med. Chem. (2012) 55, 2.960-2.969; Miyahara et al., J. Med. Chem. (2012) 55 (11), páginas 5.483-5.496; e Miyakoshi et al., J. Med. Chem. (2012) 55 (14), páginas 6.427-6.437 (cada acima), cujos métodos podem ser adaptados pelo técnico no assunto ao ler a presente invenção e/ou com base nosmétodos sintéticos bem conhecidos no estado da técnica, para preparar os compostos fornecidos no presente. Os métodos de proteção contra a desproteção e os grupos de proteção úteis para esses propósitos são bem conhecidos no estado da técnica, por exemplo, em Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Edição, Wiley, 2006, ou uma edição posterior do livro.

[0368] Os compostos e os intermediários são separados da mistura de reação, quando desejado, seguindo os métodos conhecidos da técnica tais como a cristalização, cromatografia, destilação e similares. Os compostos e os intermediários são caracterizados através dos métodos conhecidos da técnica tais como a cromatografia em camada fina, espectroscopia de ressonância magnética nuclear, cromatografia líquida de eficiência elevada e similares. Conforme descrito em detalhes no presente documento, uma mistura racêmica ou diastereomérica do composto pode ser separada ou enriquecida nos enantiômeros e diastereómeros e testada e utilizada de forma diagnóstica ou terapêutica conforme descrito no presente.

[0369] Os métodos de teste e a utilização dos compostos fornecidos no presente são realizados seguindo a técnica reconhecida nos métodos in vitro (sem células), ex vivo ou in vivo. Por exemplo, e sem limitação, determinados métodos para testar e utilizar outros compostos estão descritos nas patentes US 2011/0.082.163; US 2012/0.225.838; Miyahara et al., J. Med. Chem. (2012) 55, 2.970-2.980; Miyakoshi et al., J. Med. Chem. (2012) 55, 2.960-2.969; Miyahara et al., J. Med. Chem. (2012) 55 (11), páginas 5.4835.496; Miyakoshi et al., J. Med. Chem. (2012) 55 (14), páginas 6.427-6.437 (cada um dos quais incorporado como referência), cujos métodos podem ser adaptados pelo técnico no assunto ao ler a presente invenção e/ou com base em métodos bem conhecidos no estado da técnica, testar e use os compostos fornecidos no presente.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0370] Em outro aspecto, é fornecido no presente uma composição que compreende um composto fornecido no presente e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0371]As composições, incluindo as composições farmacêuticas que compreendem os compostos descritos no presente, podem ser fabricadas por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, levigação, emulsão, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. As composições podem ser formuladas de maneira convencional utilizando um ou mais veículos, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis que facilitam o processamento dos compostos fornecidos no presente em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente.

[0372] Os compostos da tecnologia podem ser administrados por via parentérica (por exemplo, injeção intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intracisternal ou infusão, injeção subcutânea ou implante), oral, por inalação de aerossol nasal, vaginal, retal, sublingual, uretral (por exemplo, supositório uretral) ou vias tópicas de administração (por exemplo, o gel, pomadas, creme, aerossol, e similares) e podem ser formulados, isolados ou em conjunto, em formulações unitárias de dosagem adequadas contendo os veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes, excipientes e veículos adequados para cada via de administração.

[0373] Em uma realização, esta tecnologia se refere a uma composição que compreende um composto, conforme descrito no presente e um veículo.

[0374] Em outra realização, esta tecnologia se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto, conforme descrito no presente e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0375] Em outra realização, esta tecnologia se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme descrito no presente e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0376]As composições farmacêuticas para a administração dos compostos podem ser convenientemente apresentadas na forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos bem conhecidos no estado da técnica da farmácia. As composições farmacêuticas, por exemplo, podem ser preparadas por meio de uma ligação uniforme e íntima dos compostos fornecidos no presente em associação com um veículo líquido, um veículo sólido finamente dividido ou ambos e, em seguida, caso necessário, moldando o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto é fornecido no presente incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado. Por exemplo, as composições farmacêuticas da tecnologia podem assumir uma forma adequada para praticamente qualquer modo de administração, incluindo, por exemplo, a tópica, ocular, oral, bucal, sistêmica, nasal, injeção, infusão, transdérmica, retal e vaginal, ou uma forma adequada para a administração por inalação ou insuflação.

[0377] Para a administração tópica, os compostos podem ser formulados como soluções, géis, pomadas, cremes, suspensões, e similares, conforme é bem conhecido no estado da técnica.

[0378] As formulações sistêmicas incluem as que foram concebidas para a administração por injeção (por exemplo, a injeção subcutânea, intravenosa, infusão, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal), bem como as concebidas para a administração transdérmica, transmucosa, oral ou pulmonar.

[0379]As reparações úteis injetáveis incluem as suspensões, soluções ou emulsões estéreis dos compostos fornecidos no presente em veículos aquosos ou oleosos. As composições também podem conter os agentes de formulação, tais como os agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersantes. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidose, e podem conter conservantes adicionados.

[0380] De maneira alternativa, a formulação injectável pode ser fornecida sob a forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, incluindo, mas não se limita à água estéril livre de pirogénio, tampão e solução de dextrose, antes da utilização. Para este propósito, os compostos fornecidos no presente podem ser secos através de qualquer técnica conhecida no estado da técnica, tal como a liofilização e reconstituída antes da utilização.

[0381] Para a administração transmucosal, penetrantes adequados são utilizados na formulação para a barreira ser permear. Tais penetrantes são conhecidos no estado da técnica.

[0382] Para administração oral, as composições farmacêuticas podem assumir a forma, por exemplo, de pastilhas, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como os agentes de ligação (por exemplo, o amido de milho pré- gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidróxi propilmetilcelulose); enchimentos (por exemplo, a lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, o estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, o amido de batata ou glicolato de amido e sódio); ou agentes molhantes (por exemplo, laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos através dos métodos bem conhecidos no estado da técnica, por exemplo, com os açúcares, filmes ou revestimentos entéricos.

[0383]As composições destinadas a utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido no estado da técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, e agentes de conservação, a fim de fornecer as preparações farmaceuticamente alinhadas e palatáveis. Os comprimidos contêm os compostos fornecidos no presente em mistura com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes, por exemplo, podem ser os diluentes inertes, tais como o carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração (por exemplo, o amido de milho ou ácido algínico); agentes de ligação (por exemplo, o amido, gelatina ou acácia); e agentes lubrificantes (por exemplo, o estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco). Os comprimidos podem ser deixados sem revestimento ou podem ser revestidos através de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, por conseguinte, fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, pode ser utilizado um material de atraso de tempo tal como o monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila. Eles também podem ser revestidos através das técnicas bem conhecidas do técnico no assunto. As composições farmacêuticas da tecnologia também podem estar na forma de emulsões óleo em água.

[0384]As preparações líquidas para a administração oral podem assumir a forma, por exemplo, de elixires, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para a constituição com a água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com os aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como os agentes de suspensão (por exemplo, o xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsionantes (por exemplo, a lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico, cremophoreTM ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, os metila ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico). As preparações também podem conter os sais de tampão, conservantes, aromatizantes, colorantes e agentes edulcorantes, conforme adequado.

UTILIZAÇÃO DE COMPOSTOS PARA A PREPARAÇÃO DE DROGAS

[0385] Os compostos e composições da presente invenção também são úteis na preparação de drogas para o tratamento de uma variedade de patologias, conforme descrito no presente. Os métodos e técnicas para a preparação dos medicamentos de uma composição são conhecidos no estado da técnica. Apenas para os propósitos ilustrativos, as formulações farmacêuticas e as rotas de entrega são detalhadas no presente.

[0386] Por conseguinte, um técnico no assunto facilmente iria apreciar que qualquer uma ou mais das composições descritas acima, incluindo muitas realizações específicas, podem ser utilizadas aplicando os procedimentos de fabricação farmacêutica padrão para a preparação dos medicamentos para o tratamento dos muitos distúrbios descritos no presente. Tais medicamentos podem ser entregues ao indivíduo utilizando os métodos de entrega conhecidos nas artes farmacêuticas.

MÉTODOS DE TRATAMENTO E TERAPIAS

[0387]As composições e compostos, conforme descritos no presente, são úteis em métodos de inibição de dUTPase ou intensificação da eficácia de uma terapia direta com a dUTPase, ou ainda mais, resistência inversa às terapias de dUTPase. Os métodos compreendem, ou, de maneira alternativa, essencialmente consistem, ou ainda são consistentes, no contato da dUTPase com uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou composição, conforme descrito no presente. Em uma realização, os métodos ainda compreendem, ou, de maneira alternativa, essencialmente consistem, ou ainda são consistentes, no contato da dUTPase com uma quantidade eficaz de uma terapia direcionada por dUTPase. Em um aspecto, o contato da terapia direcionada por dUTPase é anterior, concorrente ou posterior ao contato com o composto ou a composição da presente invenção.

[0388] Um técnico no assunto também pode determinar se o composto ou combinação inibe a dUTPase in vitro através do contato do composto ou combinação com a DUTPase purificada ou recombinante em um sistema sem células. A dUTPase purificada ou recombinante e pode ser de qualquer espécie, por exemplo, o símio, canino, bovino, ovino, camundongo, rato ou humano. Em um aspecto, a dUTPase é a DUT-N ou DUT-M. O isolamento, a caracterização e a expressão de isoformas de dUTPase estão descritos na patente US 5 962 246 e são conhecidos no estado da técnica.

[0389] O contato pode ser realizado sem células in vitro ou ex vivo com uma célula ou em uma cultura de células. Quando realizados in vitro ou ex vivo, os compostos, composições ou agentes podem ser adicionados diretamente à solução enzimática ou adicionados ao meio de cultura de células. Quando praticado in vitro ou ex vivo, o método pode ser utilizado para pesquisar terapias inovadoras de combinação, formulações ou regimes de tratamento, antes da administração a um animal ou a um paciente humano. Os métodos para quantificar a inibição são conhecidos no estado da técnica, vide patentes US2010/0.075.924 e 2011/0.212.467 e patente US 7.601.702. Por exemplo, uma dose fixa de uma terapia direcionada por dUTPase (por exemplo, o 5-FU ou Pemetrexed) pode ser adicionada ao sistema e quantidades variáveis do composto posteriormente podem ser adicionadas ao sistema. De maneira alternativa, uma dose fixa de um composto da presente invenção pode ser adicionada ao sistema e quantidades variáveis do composto de terapia direcionada por dUTPase (por exemplo, o 5-FU ou Pemetrexed) posteriormente podem ser adicionadas ao sistema.

[0390] Em um aspecto, o contato é ex vivo e a célula ou tecido a ser contatado expressa a dUTPase. Essas células podem ser isoladas de um paciente antes da administração ao paciente ou podem ser compradas de um depositário, tal como o American Type Culture Collection (ATCC). Os exemplos não limitantes de animais (por exemplo, os caninos, equinos, bovinos, felinos, ovinos, camundongo, rato ou simânicos) e as células humanas que são conhecidas por exprimir a dUTPase incluem, sem limitação, as células de câncer, por exemplo, o câncer de cólon, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de estômago ou câncer de pulmão. O câncer pode ser metastático ou não metastático. Os métodos para quantificar a inibição são conhecidos no estado da técnica, vide patente US 2010/0.075.924 e 2011/0.212.467 e patente US 7.601.702 e Wilson et al. (2012) Mol. Cancer Ther. 11: 616-628.

[0391] Quando praticados in vivo em um paciente, tal como um animal ou um humano, os compostos, composições ou agentes são administrados em uma quantidade eficaz por uma via de administração adequada, conforme determinado por um médico tratante tendo em conta o doente, doença e outros fatores. Quando praticado em um animal não humano, por exemplo, um modelo de rato adequado, o método pode ser utilizado para detectar terapias inovadoras de combinação, formulações ou regimes de tratamento, antes da administração a um paciente humano.

[0392]A presente invenção também fornece os métodos para o tratamento de uma doença cujo tratamento é impedido pela expressão de dUTPase, que compreende, ou, de maneira alternativa, essencialmente consiste, ou ainda, consiste na administração, a um paciente que necessite de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou da composição da presente invenção, por conseguinte, tratando a doença. Em um aspecto, o método ainda compreende o isolamento de uma célula ou amostra de tecido do paciente e a varredura para o nível de expressão de dUTPase, em que a superexpressão de dUTPase na amostra em comparação com uma amostra de controle serve como base para selecionar o paciente como adequado para o método e as terapias. Os métodos para quantificar a dUTPase são conhecidos no estado da técnica. As quantidades efetivas variam com o paciente, a doença e a saúde geral do paciente e são determinadas pelo médico assistente. Os métodos para quantificar a inibição são conhecidos no estado da técnica, vide patente US 2010/0.075.924 e 2011/0.212.467 e patente US 7.601.702 e Wilson et al. (2012) Mol. Cancer Ther. 11: 616-628. Se a amostra do paciente mostrar a expressão de dUTPase, a terapia é administrada ao paciente. Se a amostra do paciente não mostrar a superexpressão, uma terapia alternativa é selecionada. A varredura pode ser repetida durante a terapia como um meio para monitorar a terapia e/ou o regime de dosagem.

[0393] Para praticar este método, a amostra é uma amostra de paciente que contém o tecido tumoral, tecido normal adjacente a dito tumor, tecido normal distal a dito tumor ou linfócitos do sangue periférico. Em um aspecto adicional, o paciente ou a população de pacientes a serem tratados também é um tratamento não simples.

[0394] Em um aspecto, o método também requer o isolamento de uma amostra que contenha o material genético a ser testado; no entanto, é concebível que um técnico no assunto seja capaz de analisar e identificar marcadores genéticos in situ em algum ponto do futuro. Por conseguinte, em um aspecto, as invenções deste pedido não se limitam a exigir o isolamento do material genético antes da análise.

[0395] Estes métodos também não estão limitados pela técnica que é utilizada para identificar o nível de expressão ou em aspectos em que a expressão foi associada a um polimorfismo, o polimorfismo de interesse. Os métodos adequados incluem, mas não estão limitados à utilização de sondas de hibridação, anticorpos, primers para análise de PCR e chips de genes, slides e software para análise de débito elevado. Os marcadores genéticos adicionais podem ser testados e utilizados como controles negativos.

[0396] Em um aspecto, o indivíduo ou paciente é um animal ou um paciente humano. Os exemplos não limitantes de animais incluem um felino, um canino, um bovino, um equino, um ovo, um camundongo, um rato ou um símio.

[0397]As doenças em que o tratamento é impedido pela expressão de dUTPase incluem, sem limitação, o câncer, infecção viral, infecção bacteriana ou uma doença autoimune. Por exemplo, na doença inflamatória intestinal ou outros distúrbios autoimunes, um inibidor de dUTPase pode ser utilizado em combinação com o antifolato ou fluoropirimidina ou outros timidilato sintase e inibidores da diidrofolato redutase; infecções parasitárias, virais ou bacterianas podem ser tratados de maneira similar empregando uma terapia de combinação incluindo um inibidor de dUTPase. Os exemplos não limitantes de câncer incluindo o câncer de cólon, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de estômago, câncer de pulmão ou uma leucemia. O câncer pode ser metastático ou não metastático.

[0398] Em outro aspecto, os compostos ou composições fornecidos no presente são úteis em métodos de inibição do crescimento de uma célula de câncer. Os métodos compreendem, ou, de maneira alternativa, essencialmente consistem ou ainda consistem em colocar a célula em contato com uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos ou composições descritos no presente e uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma terapêutica direcionada por dUTPase, por conseguinte, inibindo o crescimento da célula de câncer.

[0399] Em uma realização, a célula de câncer é selecionada a partir de uma célula de câncer de cólon, uma célula de câncer colorretal, uma célula de câncer gástrico, uma célula de câncer da cabeça e do pescoço, uma célula de câncer da mama, uma célula de câncer do pulmão ou uma célula de sangue.

[0400] Em um aspecto, o composto ou composição é administrado como uma ou mais de: uma terapia de primeira linha ou alternativa, uma terapia de segunda linha, uma terapia de terceira linha ou uma quarta terapia de linha posterior para a administração de uma terapia direcionada por DUPTase. Os exemplos não limitantes de terapias direcionadas por dUTPase incluem uma terapia antimetabolite ou fluoropirmidina ou uma terapia adjuvante com base em 5-FU ou um equivalente ou cada um deles, tal como o 5-FU, tegafur, gimeracila, oteracil potássio, capcitabina, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, metotrexato ou pemetrexed ou um equivalente de cada um deles.

[0401]Alguns compostos fornecidos no presente demonstraram efeito substancial, tais como, 1% a superior a 100%, tais como de 100 a 140%, de 100 a 200% ou de 120 a 200%, inibidor de dUTPase, uma capacidade para inibir a dUTPase sob condições descrito abaixo, e/ou conhecido pelo técnico no assunto, comparado, por exemplo, com um controle positivo:- Em algumas realizações, determinados compostos fornecidos no presente demonstram de 100 a 140% de efeito inibidor de dUTPase, uma capacidade para inibir a dUTPase nas condições descritas no presente abaixo e/ou conhecido pelo técnico no assunto, comparado, por exemplo, com o controle positivo. Em algumas realizações, determinados compostos fornecidos no presente demonstram de 120 a 200% de efeito inibidor de dUTPase, capacidade para inibir a dUTPase nas condições descritas no presente abaixo e/ou conhecido pelo técnico no assunto, comparado, por exemplo, com o controle positivo. Em algumas realizações, determinados compostos fornecidos no presente demonstram de 100 a 200% de efeito inibidor de dUTPase, uma capacidade para inibir a dUTPase nas condições descritas no presente abaixo e/ou conhecidas pelo técnico no assunto, comparadas, por exemplo, com o controle positivo.

CONJUNTOS

[0402] Os compostos e composições, conforme descrito no presente, podem ser fornecidos em conjuntos. Os conjuntos ainda podem conter os inibidores adicionais de dUTPase e, opcionalmente, as instruções de utilização. Em um outro aspecto, o conjunto contém os reagentes e instruções para executar a varredura para identificar os pacientes com maior probabilidade de responder à terapia, conforme descrito acima.

ANÁLISES DE VARREDURA

[0403]A presente invenção também fornece as análises de varredura para identificar os potenciais agentes terapêuticos de compostos e combinações conhecidos e novos. Por exemplo, um técnico no assunto também pode determinar se o composto ou combinação inibe a dUTPase in vitro através do contato do composto ou combinação com a DUTPase purificada ou recombinante em um sistema livre de células. A dUTPase purificada ou recombinante e pode ser de qualquer espécie, por exemplo, símio, canino, bovino, ovino, camundongo, rato ou humano. Em um aspecto, a dUTPase é a DUT-N ou DUT-M. O isolamento, a caracterização e a expressão de isoformas de dUTPase estão descritos na patente US 5.962.246 e são conhecidos no estado da técnica.

[0404] O contato pode ser realizado sem células in vitro ou ex vivo com uma célula ou em uma cultura de células. Quando realizados in vitro ou ex vivo, os compostos, composições ou agentes podem ser adicionados diretamente à solução enzimática ou adicionados ao meio de cultura de células. Quando praticado in vitro ou ex vivo, o método pode ser utilizado para pesquisar terapias inovadoras de combinação, formulações ou regimes de tratamento, antes da administração à administração a um animal ou a um paciente humano. Os métodos para quantificar a inibição são conhecidos no estado da técnica, vide patente US 2010/0.075.924 e 2011/02.12.467 e patente US 7.601.702. Por exemplo, uma dose fixa de uma terapia direcionada por dUTPase (por exemplo, o 5-FU ou Pemetrexed) pode ser adicionada ao sistema e quantidades variáveis do composto posteriormente podem ser adicionadas ao sistema. De maneira alternativa, uma dose fixa de um composto da presente invenção pode ser adicionada ao sistema e quantidades variáveis do composto de terapia direcionada por dUTPase (por exemplo, o 5- FU ou Pemetrexed) posteriormente podem ser adicionadas ao sistema.

[0405] Em outro aspecto, a análise requer o contato de uma primeira amostra que compreende as células ou tecido adequados ("amostra de controle") com uma quantidade eficaz de uma composição da presente invenção e, opcionalmente, um inibidor de dUTPase e colocando uma segunda amostra das células adequadas ou tecido ("amostra de teste") em contato com o agente a ser analisado e, opcionalmente, um inibidor de dUTPase. Em um aspecto, a célula ou o tecido exprime a DUTPase. A inibição do crescimento das amostras de primeira e segunda células é determinada. Se a inibição do crescimento da segunda amostra for substancialmente igual ou superior à primeira amostra, por conseguinte, o agente é uma droga potencial para a terapia. Em um aspecto, substancialmente a mesma ou maior inibição do crescimento das células é uma diferença inferior a cerca de 1% ou, de maneira alternativa, inferior a cerca de 5% ou, de maneira alternativa, inferior a cerca de 10% ou, de maneira alternativa, superior a cerca de 10% ou, de maneira alternativa, superior a cerca de 20% ou, de maneira alternativa, superior a cerca de 50%, ou de maneira alternativa, superior a cerca de 90%. O contato pode ser in vitro ou in vivo. Os meios para determinar a inibição do crescimento das células são bem conhecidos no estado da técnica.

[0406] Em um aspecto adicional, o agente de teste é colocado em contato com uma terceira amostra de células ou tecido que compreende as células ou tecido de contrapartida normal para o controle (ou, de maneira alternativa, as células que não exprimem a DUTPase) e amostras de teste e agentes de seleção que tratam a segunda amostra de células ou tecido, mas não afeta negativamente a terceira amostra. Para o propósito das análises descrito no presente, uma célula ou tecido adequado está descrito no presente, tal como o câncer ou outras doenças, conforme descrito no presente. Os exemplos de tais incluem, mas não estão limitados às células do câncer ou tecidos obtidos por biópsia, sangue, células mamárias, células de cólon.

[0407]A eficácia da composição de teste é determinada utilizando os métodos conhecidos no estado da técnica que incluem, mas não estão limitados às análises de viabilidade celular ou avaliação de apoptose.

[0408]Ainda em um aspecto adicional, a análise requer pelo menos, dois tipos de células, a primeira sendo uma célula de controle adequada.

[0409]As análises também são úteis para prever se um indivíduo será adequadamente tratado pela presente invenção através da entrega de uma composição a uma amostra contendo a célula a ser tratada e analisando através do tratamento que irá variar com a patologia ou com a varredura de novas drogas e combinações. Em um aspecto, a célula ou tecido é obtido do indivíduo ou paciente por biópsia. Os depositantes fornecem conjuntos para determinar se uma célula patológica ou um paciente serão adequadamente tratados por esta terapia fornecendo, pelo menos, uma composição da presente invenção e instruções para a utilização.

[0410]As células de teste podem ser cultivadas em pequenas placas de múltiplas cavidades e são utilizadas para detectar a atividade biológica dos compostos de teste. Para os propósitos da presente invenção, a droga candidata bem-sucedida irá bloquear o crescimento ou matar o agente patogênico, mas deixa o tipo de célula de controle ileso.

[0411] Os seguintes exemplos estão incluídos para demonstrar algumas realizações da descrição. No entanto, os técnicos no assunto, à luz da presente invenção, devem considerar que podem ser realizadas muitas mudanças nas realizações específicas que estão descritas e ainda obtêm um resultado similar ou parecido sem se afastar do espírito e do escopo da presente invenção.

EXEMPLOS EXEMPLO 1 EXEMPLOS SINTÉTICOS PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE N -ALIL-CIANAMIDA (I)

[0412]A uma solução agitada de prop-2-en-1-amina (3,0 g, 0,52 mmol) em Et2O (50 mL), o CNBr (3,33 g, 0,31 mmol) foi adicionado gota a gota em Et2O (50 mL) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi lavado com a água e secado para fornecer o I.

[0413] Rendimento: 1,7 g, 39,4%; NMR 1H (400 MHz, Clorofórmio- d) δ de 5,91 a 5,87 (m, 1H), de 5,40 a 5,26 (m, 2H), de 3,72 a 3,68 (m, 2H), de 3,53 a 3,43 (m, 1H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE N -ALIL-N-CIANOGLICINATO DE ETILA (II)

[0414]A uma solução agitada de I (1,7 g, 20,7 mmol) em THF seco (8 mL), foi adicionado o NaH (0,54 mL, 22,7 mmol) a 0° C e agitado à temperatura ambiente. Após 1 h, o (3) foi adicionado gota a gota (3,34 g, 20,7 mmol) em THF (8 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e, em seguida, extraída com o DCM. A camada de DCM combinada foi secada, concentrada sob pressão reduzida para se obter II.

[0415] Rendimento: 2,7 g, 77,5%; NMR: NMR 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ de 5,88 a 5,84 (m, 1H), de 5,40 a 5,28 (m, 2H), 4,25 (d, J = 7,0 Hz, 2H), de 3,80 a 3,73 (m, 4H), de 0,88 a 0,85 (m, 3H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE 1-ALILIMIDAZOLIDINA-2,4-DIONA (III)

[0416]A uma solução agitada de II (2,70 g, 16,0 mmol) em Et2O (27 mL), 50% de H2SO4 (13,5 mL) foi adicionado gota a gota a 0° C, a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 30 min e permitido a temperatura ambiente durante 7 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi gelada com água e o sólido precipitado foi filtrado e lavado com o éter para fornecer III.

[0417] Rendimento: 0,1 g, 7,14%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), de 5,90 a 5,69 (m, 1H), de 5,25 a 5,05 (m, 2H), de 3,91 a 3,79 (m, 4H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDO BUT-3-ENO-1- SULFÔNICO (IV)

[0418]A uma solução agitada de 4-bromobut-1-eno (4,00 g, 33,05 mmol) em água (30 mL), o Na2SO3 foi adicionado (8,33 g, 66,11 mmol) e aquecido a 100° C durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e lavada com o éter. A camada aquosa foi concentrada até à secura para fornecer o composto do título IV.

[0419] Rendimento: 7 g, bruto; NMR 1H (400 MHz, D2O) δ de 5,97 a 5,95 (m, 1H), de 5,29 a 5,06 (m, 2H), de 3,17 a 2,89 (m, 2H), de 2,57 a 2,46 (m, 2H). PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE CLORETO DE BUT-3-ENO-1- SULFONILA (V)

[0420]A uma solução agitada de IV (7 g, 48,61 mmol) em (COCl) 2 (70 mL), o DMF foi adicionado (1,5 mL) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da trituração com o éter para fornecer o V.

[0421] Rendimento: 2 g, bruto: NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ de 5,94 a 5,74 (m, 1H), de 5,30 a 5,02 (m, 2H), de 3,15 a 3,03 (m, 2H), de 2,86 a 2,73 (m, 2H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE 3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- FLUOROBENZOATO DE METILA (VI)

[0422]A uma solução agitada de ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-4- fluorobenzóico (3,00 g, 14,28 mmol) em MeOH (100 mL), o H2O4 concentrado foi adicionado (1 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 65°C° C durante 8 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi neutralizada com o NaHCO3 aquoso e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com o EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 20% de EtOAc / hexano para fornecer o VI.

[0423] Rendimento: 2,3 g, 71,87%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ de 7,65 a 7,53 (m, 2H), de 7,41 a 7,24 (m, 1H), 3,96 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), de 1,28 a 1,25 (m, 1H), de 0,58 a 0,56 (m, 2H), de 0,36 a 0,33 (m, 2H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE (3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- FLUOROFENIL) METANOL (VII)

[0424]A uma solução agitada de VI (2,30 g, 10,26 mmol) em DCM seco (20 mL), o LiBH4 foi adicionado (solução de IM em DCM, 20 mL, 20,53 mmol) a 0° C e a mistura de reação foi aquecida a 80° C durante 12 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer origem a VII.

[0425] Rendimento: 2 g, bruto; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ de 7,36 a 7,00 (m, 2H), de 6,87 a 6,85 (m, 1H), 5,18 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), de 4,08 a 3,75 (m, 2H), de 1,32 a 1,13 (m, 1H),de 0,64 a 0,49 (m, 2H), de 0,35 a 0,32 (m, 2H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE 3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- FLUOROBENZALDEÍDO (VIII)

[0426]A uma solução agitada de VII (2,00 g, 10,20 mmol) em DCM seco (20 mL), o PCC foi adicionado (4,38 g, 20,40 mmol) e aquecido até à temperatura ambiente durante 5 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o VIII.

[0427] Rendimento: 2,00 g, bruto; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), de 7,71 a 7,52 (m, 2H), de 7,52 a 7,06 (m, 1H), 3,99 (d, J = 7,1 Hz, 2H), de 1,34 a 1,16 (m, 1H), de 0,68 a 0,51 (m, 2H),de 0,38 a 0,36 (m, 2H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE (Z) - N-( TERC-BUTIL (1- OXIDANIL)-L3-SULFANIL)-1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)METIIMINA (IX)

[0428]A uma solução agitada de VIII (2,00 g, 10,25 mmol) e terc- butil-3-sulfanamina (1,2 g, 10,25 mmol) em tolueno seco (20 mL), o Ti(OiPr)4 (5,82 g, 20,50 mmol) foi adicionado e aquecido a 90° C durante 12 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi diluído com água e extraído com o EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para se obter o IX.

[0429] Rendimento: 2,3 g, 75,65%; NMR: NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), de 7,57 a 7,55 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), de 4,01 a 3,91 (m, 2H), 1,18 (s, 9H), de 0,64 a 0,52 (m, 2H), de 0,40 a 0,28 (m, 2H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE (R )-1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)- 4-FLUOROFENIL) ETAN-1-AMINA (X)

[0430] A uma solução agitada de IX (2,30 g, 38,72 mmol) em THF seco (40 mL), foi adicionada uma solução de CH3MgBr (solução 2M em THF, 7,7 mL, 77,44 mmol) gota a gota a 0° C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. Uma solução de HCl em dioxano (4 mL) foi adicionada ao resíduo e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da trituração com o éter para fornecer o X.

[0431] Rendimento: 2 g, NMR: NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 2H), 7,48 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 11,4, 8,33 (d, J = 6,7 Hz, 3H), de 1,30 a 1,24 (m, 1H), de 0,60 a 0,58 (m, 2H), de 0,40 a 0,27 (m, 2H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE (R )-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)- 4-FLUOROFENIL)ETIL)BUT-3-ENO-1 -SULFONAMIDA (XI)

[0432] A uma solução agitada de X (0,2 g, 0,93 mmol) em DCM seco (5 mL), o Et3N foi adicionado (0,241 g, 2,39 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 10 min. Em seguida, o V (0,176 g, 1,14 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado gota a gota e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 3% de MeOH em DCM para fornecer o XI.

[0433] Rendimento: 0,15 g, 48%.EXEMPLO DE PRODUÇÃO 3 SÍNTESE DE (R, E)-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-ENO-1 -SULFONAMIDA

[0434]A uma solução agitada do composto XI (0,292 g, 0,89 mmol) e do composto III (0,125 g, 0,89 mmol) em DCM (2 mL), a segunda geração do catalisador de Grubb foi adicionada (0,015 g, 0,017 mmol) e a reação da mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 60% de EtOAc / hexano para fornecer o (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-5- (2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-eno-1-sulfonamida.

[0435] Rendimento: 0,07 g, 17%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), de 7,19 a 7,15 (m, 2H), de 6,95 a 6,89 (m,1H), de 5,49 a 5,45 (m, 1H), de 5,42 a 5,23 (m, 1H), de 4,47 a 4,35 (m, 1H), de 3,92 a 3,70 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,79 (d, J = 7,5 Hz, 2H), de 2,89 a 2,81 (m, 2H), de 2,75 a 2,70 (m, 2H), de 2,31 a 2,17 (m, 2H), de 1,43 a 1,14 (m, 4H), de 0,60 a 0,57 (m, 2H), de 0,38 a 0,29 (m, 2H); ESI-MS (m/z): Calculado para: C20H26FN3O5S: 439,50; massa observada; 456,97 (M + H2O); pureza por HPLC: 99,5%; Rt: 5,8 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 8 SÍNTESE DE (R,E) -5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)-N-(1-(4-FLUORO-3- ISOBUTOXIFENIL)ETIL)PENT-3-ENO-1-SULFONAMIDA

[0436] O composto do título foi preparado utilizando a 1- alilimidazolidina-2,4-diona (R)-N-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)etil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0437] Rendimento: 0,075 g, 14%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), de 7,26 a 7,08 (m, 2H), de 6,93 a 6,89 (m, 1H) de 5,53 a 5,41 (m, 1H), de 5,34 a 5,23 (m, 1H), de 4,48 a 4,35 (m, 1H), de 3,87 a 3,70 (m, 6H), de 2,90 a 2,87 (m, 1H), de 2,63 a 2,59 (m, 1H), de 2,23 a 2,19 (m, 2H), de 2,06 a 2,01 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,9, Hz, 6H); ESI-MS (m/z): calculado para: C20H28FN3O5S: 441,52; massa observada; 464,10 (M + Na); pureza por HPLC: 99,3%; Rt; 8,2 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 26 SÍNTESE DE (R,E) -5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)- N -(1-(4-FLUORO-3- (NEOPENTILAXI)FENIL)ETIL)PENT-3-ENO-1-SULFONAMIDA

[0438] O composto do título foi preparado utilizando a (R)-N-(1-(4- fluoro-3-(neopentilaxi)fenil)etil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina- 2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0439] Rendimento: 0,05 g, 20%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), de 7,16 a 7,12 (m, 1H), de 6,95 a 6,87 (m, 1H), de 5,49 a 5,46 (m, 1H), de 5,30 a 5,27 (m, 1H), 4,41 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), de 3,75 a 3,64 (m, 4H), de 2,90 a 2,87 (m, 1H), de 2,41 a 2,22 (m, 1H), de 2,24 a 2,20 (m, 2H), de 1,40 a 1,31 (m, 3H), 1,01 (s, 9H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H30FN3O5S: 455,55; massa observada: 473,20 (M + H2O); pureza por HPLC: 97,1%; Rt; 8,6 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 28 SÍNTESE DE (R,E) -5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)- N -(1-(4-FLUORO-3-(2-HIDROXI-2- METILPROPOXI)FENIL)ETILA)PENT-3-ENO-1-SULFONAMIDA

[0440] O composto do título foi preparado utilizando a (R)-N-(1-(4- fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)etil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0441] Rendimento: 0,11 g, 36%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H), de 6,93 a 6,90 (m, 1H), de 5,47 a 5,42 (m, 1H), de 5,29 a 5,20 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), de 4,48 a 4,35 (m, 1H), de 3,82 a 3,69 (m, 6H), de 2,90 a 2,88 (m, 1H), de 2,66 a 6,32 (m, 1H), de 2,33 a 2,12 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21 (s, 6H); ESI-MS (m/z): calculado para: C20H28FN3O6S: 457,52; massa observada; 456,10 (M-H); pureza por HPLC: 99,8%; Rt; 6,8 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 29 SÍNTESE DE (R,E) - N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)FENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-ENO-1 -SULFONAMIDA

[0442] O composto do título foi preparado utilizando a (R)-N-(1-(3- (ciclopropilmetoxi)fenil)etil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4- diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0443] Rendimento: 0,09 g, 16,5%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), de 7,01 a 6,88 (m, 2H), de 6,79 a 6,74 (m, 1H), de 5,41 a 5,38 (m, 1H), de 5,32 a 5,20 (m, 1H), de 4,46 a 4,32 (m, 1H), de 3,87 a 3,64 (m, 6H), de 2,88 a 2,83 (m, 1H), de 2,58 a 2,52 (m, 1H), de 2,25 a 2,20 (m, 2H), de 1,41 a 1,31 (m, 3H), de 1,29 a 1,13 (m, 1H), de 0,61 a 0,50 (m, 2H) de 0,38 a 0,24 (m, 2H); ESI-MS (m/z):calculado para: C20H27N3O5S: 421,51; massa observada: 422,10 (M + H); pureza por HPLC: 94,1%; Rt; 7,7 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 57 SÍNTESE DE [(R,E) -5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)- N -(1-(3- ISOBUTOXIFENIL)ETIL]PENT-3-ENO-1-SULFONAMIDA

[0444] O composto do título foi preparado utilizando a (R)-N-(1-(3- isobutoxifenil)etil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0445] Rendimento: 0,16 g, 25%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), de 5,45 a 5,40 (m, 1H), de 5,28 a 5,23 (m, 1H), de 4,39 a 4,30 (m, 1H), de 3,74 a 3,70 (m, 6H), de 2,88 a 2,83 (m, 1H), de 2,59 a 2,54 (m, 1H), de 2,25 a 2,20 (m, 2H), de 2,04 a 1,99 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 6H); ESI-MS (m/z): calculado para: C20H29N3O5S: 423,53; massa observada; 422,20 (M-1); pureza por HPLC: 97,3%; Rt; 7,9 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 67 SÍNTESE DE (R,E) -5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)- N -(1-(4-FLUORO-3-(2-HIDROXI-2- METILPROPOXI)FENIL)ETILA)PENT-3-ENO-1-SULFONAMIDA

[0446] O composto do título foi preparado utilizando a (R)-N-(1-(4- fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)etil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0447] Rendimento: 0,11 g, 36%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H), de 6,93 a 6,90 (m, 1H), de 5,47 a 5,40 (m, 1H), de 5,29 a 5,52 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), de 4,48 a 4,35 (m, 1H), de 3,82 a 3,69 (m, 6H), de 2,90 a 2,88 (m, 1H), de 2,66 a 6,32 (m, 1H), de 2,33 a 2,12 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21 (s, 6H); ESI-MS (m/z): calculado para: C20H28FN3O6S: 457,52; massa observada; 456,10 (M-H); pureza por HPLC: 99,8%; Rt: 6,8 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 43 SÍNTESE DE (R,E) - N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)PROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-ENO-1 -SULFONAMIDA

[0448] O composto do título foi preparado utilizando a (R)-N-(1-(3- (ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0449] Rendimento: 0,108 g, 12,5%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,4 Hz, 1H), de 7,22 a 7,08 (m, 2H), 6,90 (d, J = 5,0 Hz, 1H), de 5,47 a 5,29 (m, 1H), de 5,23 a 5,20 (m, 1H), de 4,11 a 4,08 (m, 1H), de 3,92 a 3,84 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,71 (d, J = 5,7 Hz, 2H), de 2,83 a 2,79 (m, 1H), de 2,28 a 2,07 (m, 2H), de 1,66 a 1,62 (m, 2H), de 1,25 a 1,20 (m, 3H), de 0,85 a 0,77 (m, 3H), de 0,58 a 0,50 (m, 2H), de 0,32 a 0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H28FN3O5S: 453,53 massa observada: 454,10 (M + 1); pureza por HPLC: 99,9%; Rt; 8,0 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 95 SÍNTESE DE (R,E) - N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)FENIL)PROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-ENO-1 -SULFONAMIDA

[0450] O composto do título foi preparado utilizando a (R)-N-(1-(3- (ciclopropilmetoxi)fenil)propil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4- diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0451] Rendimento: 0,095 g, 17,6%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), de 6,96 a 6,92 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), de 5,35 a 5,30 (m, 1H), de 5,20 a 5,17 (m, 1H), de 4,08 a 4,00 (m, 1H), de 3,89 a 3,62 (m, 6H), de 2,81 a 2,78 (m, 1H), de 2,45 a 2,42 (m, 1H), de 2,21 a 2,18 (m, 2H), de 1,76 a 1,55 (m, 2H), de 1,23 a 1,20 (m, 1H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), de 0,61 a 0,50 (m, 2H), de 0,38 a 0,26 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H29N3O5S:435,54 massa observada; 434,20 (M-H); pureza por HPLC: 99,1%; Rt; 7,7 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 1 SÍNTESE DE (R)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0452]A uma solução agitada de (R,E)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)- 4-fluorofenil)etil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-en-1-sulfonamida (0,06 g, 0,13 mmol) em MeOH (4 mL), o Rh/Al2O3 (6 mg) foi adicionado e agitado sob atmosfera de hidrogênio (pressão do balão) à temperatura ambiente durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 50% de EtOAc / hexano para fornecer a (R)-N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)etil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1- il)pentano-1-sulfonamida.

[0453] Rendimento: 0,03 g, 50%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), de 7,23 a 7,09 (m, 2H), de 6,95 a 6,89 (m, 1H), de 4,46 a 4,33 (m, 1H), de 3,89 a 3,84 (m, 4H), 3,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H), de 2,80 a 2,76 (m, 1H), de 2,56 a 2,32 (m, 1H), de 1,57 a 1,00 (m, 10H), de 0,60 a 0,57 (m, 2H), de 0,33 a 0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C20H28FN3O5S: 441,52 massa observada; 464,15 (M + Na); pureza por HPLC: 95,9%; Rt: 7,8EXEMPLO DE PRODUÇÃO 20 SÍNTESE DE 5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)- N -(1-(4-FLUORO-3- ISOBUTOXIFENIL)CICLOPROPIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA

[0454] O composto do título foi preparado utilizando a (E)-5-(2,4- dioxoimidazolidin-1-il)-N-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)pent-3-eno-1- sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0455] Rendimento: 0,045 g, 56%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), de 6,96 a 6,88 (m, 1H), de 3,89 a 3,77 (m, 4H), 3,12 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 7,3 Hz, 2H), de 2,06 a 2,02 (m, 1H), de 1,43 a 1,40 (m, 2H), de 1,35 a 1,14 (m, 4H), de 1,11 a 0,95 (m, 10H); ESI-MS (m/z): calculado para:C21H30FN3O5S: 455,55; massa observada: 456,20 (M + H); pureza por HPLC: 99,4%; Rt; 8,2 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 22 SÍNTESE DE (R )-5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)- N -(1-(4-FLUORO-3-(2-HIDROXI-2- METILPROPOXl)FENIL)ETIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA

[0456] O composto do título foi preparado utilizando a (R,E)-5-(2,4- dioxoimidazolidin-1-il)-N-(1-(4-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)etil)pent-3- eno-1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0457] Rendimento: 0,09 g, 93%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), de 7,19 a 7,09 (m, 1H), de 6,93 a 6,90 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), de 4,47 a 4,34 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,13 (t, J = 7,1 Hz, 2H), de 2,81 a 2,78 (m, 1H), de 2,61 a 2,50 (m, 1H), de 1,60 a 1,40 (m, 2H), de 1,34 a 1,30 (m, 5H), 1,30 (s, 6H), de 1,10 a 1,00 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C20H30FN3O6S: 459,53; massa observada: 482,20 (M + Na); pureza por HPLC: 93,3%; Rt; 6,9 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 63 SÍNTESE DE (R )-5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)-N-(1-(3- ISOBUTOXIFENIL)ETIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA

[0458] O composto do título foi preparado utilizando o (R,E)-5-(2,4- dioxoimidazolidin-1-il)-N-(1-(3-isobutoxifenil) acima.

[0459] Rendimento: 0,1 g, 77%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), de 4,38 a 4,30 (m, 1H), 3,86 (s,2H), 3,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H), de 3,22 a 3,08 (m, 2H), de 2,78 a 2,74 (m, 1H), de 2,58 a 2,44 (m, 1H), de 2,04 a 1,99 (m, 1H), de 1,58 a 1,21 (m, 6H), de 1,19 a 0,91 (m, 9H); ESI-MS (m/z): calculado para: C20H31N3O5S: 425,54; massa observada: 424,15 (M-H); pureza por HPLC: 96,8%; Rt; 7,9 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 64 SÍNTESE DE (R)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)FENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0460] O composto do título foi preparado utilizando a (R,E)-N-(1- (3-(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-eno-1- sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0461] Rendimento: 0,04 g, 61,3%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H), de 7,00 a 6,88 (m, 2H), de 6,82 a 6,74 (m, 1H), de 4,48 a 4,31 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,79 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H), de 2,78 a 2,74 (m, 1H), de 2,58 a 2,42 (m, 1H), de 1,58 a 0,96 (m, 10H), de 0,61 a 0,50 (m, 2H), de 0,38 a 0,27 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C20H29N3O5S: 423,53 massa observada; 422,10 (M-H); pureza por HPLC: 99,9%; Rt; 7,5 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 80 SÍNTESE DE (R)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)PROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0462] O composto do título foi preparado utilizando a (R,E)-N-(1- (3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3- en-1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0463] Rendimento: 0,082 g, 93%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), de 7,22 a 7,09 (m, 2H), de 6,90 a 6,88 (m, 1H), 4,10 (q, J = 7,9 Hz, 1H), de 3,92 a 3,81 (m, 4H), de 3,16 a 3,04 (m, 2H), de 2,74 a 2,70 (m, 1H), de 2,48 a 244 (m, 1H), de 1,67 a 1,64 (m, 2H), de 1,52 a 1,42 (m, 1H), de 1,41 a 1,34 (m, 1H), de 1,33 a 1,19 (m,3H), de 1,09 a 1,05 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H), de 0,6 a 0,57 (m, 2H), de 0,39 a 0,27 (m, 2H); ESIMS (m/z): calculado para: C21H30FN3O5S: 455,55; massa observada: 456,10 (M + H); pureza por HPLC: 98,4%; Rt; 8,0 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 96 SÍNTESE DE (R)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)FENIL)PROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0464] O composto do título foi preparado utilizando a (R,E)-N-(1- (3-(ciclopropilmetoxi)fenil)propil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-eno-1- sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0465] Rendimento: 0,082 g, 93%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H), de 6,99 a 6,93 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 2,6 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,79 (d, J = 7,0 Hz, 2H), de 3,14 a 3,05 (m, 2H), de 2,72 a 2,69 (m, 1H), de 2,39 a 2,35 (m, 1H), de 1,69 a 1,64 (m, 2H), de 1,43 a 1,15 (m, 6H), de 1,09 a 1,04 (m, 1H), de 0,96 a 0,92 (m, 1H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H), de 0,61 a 0,50 (m, 2H), de 0,33 a 0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H31N3O5S: 437,56; massa observada: 436,15 (M-H); pureza por HPLC: 93,4%; Rt; 7,8 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 21 SÍNTESE DE (R,E) - N -(1-(3-(2,2-DIFLUOROETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-ENO-1 -SULFONAMIDA

[0466] O composto do título foi preparado utilizando a (R)-N-(1-(3- (2,2-difluoroetoxi)-4-fluorofenil)etil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0467] Rendimento: 0,051 g, 13%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), de 7,33 a 7,16 (m, 2H), de 7,025 a 7,01 (m, 1H), 6,42 (tt, J = 56,0, 3,6 Hz, 1H), de 5,55 a 5,36 (m, 1H), de 5,34 a 5,29 (m, 1H), de 4,50 a 4,27 (m, 3H), de 3,87 a 3,68 (m, 4H), de 2,95 a 2,89 (m, 1H), de 2,73 a 2,69 (m, 1H), de 2,24 a 2,22 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESIMS (m/z): calculado para: C18H22F3N3O5S: 449,45: massa observada; 472,90 (M + Na); pureza por HPLC: 95,5%; Rt; 7,4 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 23 SÍNTESE DE (R)-N-(1-(3-(2,2-DIFLUOROETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0468] O composto do título foi preparado utilizando a (R,E)-N-(1- (3-(2,2-difluoroetoxi)-4-fluorofenil)etil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-eno- 1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0469] Rendimento: 0,03 g, 86%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), de 7,33 a 7,16 (m, 2H), de 7,05 a 7,01 (m, 1H), 6,42 (tt, J = 56,0, 3,6 Hz, 1H), de 4,4 a 4,37 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H), de 2,82 a 2,79 (m, 1H), de 2,63 a 2,60 (m, 1H), de 1,60 a 1,27 (m, 9H); ESI-MS (m/z): calculado para: C18H24F3N3O5S: 451,46; massa observada: 469,10 (M + H2O); pureza por HPLC: 97,9%; Rt; 7,5 PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE 3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- FLUOROBENZONITRILA (XII)

[0470]A uma solução agitada de 4-fluoro-3-hidroxibenzonitrila (10,0 g, 78,74 mmol) em DMF seco (100 mL), o K2CO3 (21,73 g, 157,4 mmol) foi adicionado seguido de adição de brometo de ciclopropilmetila (12,85 g 94,48 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90° C durante 4 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada com água fria e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com pentano para fornecer o XII.

[0471] Rendimento: 12 g, 94%; NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ de 7,28 a 7,11 (m, 3H), 3,90 (d, J = 7,1 Hz, 2H), de 1,32 a 1,29 (m, 1H), de 0,76 a 0,63 (m, 2H), de 0,45 a 0,32 (m, 2H). PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE 1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- FLUOROFENIL)CICLOPROPAN-1 -AMINA (XIII)

[0472]A uma solução agitada de XII (7,8 g, 40,83 mmol) em THF seco (40 mL), o Ti(OiPr)4 (12,75 g, 44,92 mmol) foi adicionado a -78° C. O CH3CH2MgBr (solução 3M em Et2O, 29 mL, 89,82 mmol) foi adicionado gota a gota sob atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O BF3.OEt2 (5,68 g, 80,0 mmol) foi adicionado gota a gota e agitado à temperatura ambiente durante 1,5 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com HCl 1 N e agitada durante 10 min. Em seguida, a mistura de reação com o NaOH aquoso foi neutralizada e extraída com o Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 30% de EtOAC / hexano para fornecer o XIII.

[0473] Rendimento: 4,1 g, 47%. NMR: NMR 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 4,04 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 9,9 Hz, 2H), de 2,48 a 2,27 (m, 5H), de 1,90 a 1,72 (m, 2H), de 1,17 a 1,10 (m, J = 7,0 Hz, 2H). PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)- 4-FLUOROFENIL)CICLOPROPIL)BUT-3-ENO-1 -SULFONAMIDA (XIV)

[0474]A uma solução agitada de XIII (0,1 g, 0,44 mmol) em DCM seco (4 mL), o Et3N foi adicionado (0,08 mL, 0,57 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 10 min. Em seguida, foi adicionado gota a gota o V (0,083 g, 0,53 mmol) em DCM (4 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 4 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAC. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando EtOAC a 30% / hexano em DCM para fornecer o XIV.

[0475] Rendimento: 0,043 g, 30%; NMR: NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ de 7,11 a 6,92 (m, 3H), de 5,60 a 5,55 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), de 5,04 a 4,89 (m, 2H), 3,89 (d, J = 6,9 Hz, 2H), de 2,79 a 2,63 (m, 2H), de 2,36 a 2,25 (m, 2H), 1,56 (d, J = 0,9 Hz, 1H), de 1,44 a 1,24 (m, 4H), de 1,24 a 1,10 (m, 2H), de 0,72 a 0,60 (m, 2H). ESI-MS (m/z); 342,10 (M + H);EXEMPLO DE PRODUÇÃO 8 SÍNTESE DE (E )-5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)- N -(1-(4-FLUORO-3- ISOBUTOXIFENIL)CICLOPROPIL)PENT-3-ENO-1-SULFONAMIDA

[0476] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(4- fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina- 2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0477] Rendimento: 0,1 g, 15,2%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), de 6,96 a 6,88 (m, 1H), de 5,53 a 5,41 (m, 1H), de 5,34 a 5,23 (m, 1H), de 3,89 a 3,77 (m, 4H), de 3,86 a 3,76 (m, 2H), de 2,66 a 2,52 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), de 2,10 a 2,00 (m, 1H), 1,23 (s, 4H), de 1,12 a 0,90 (m, 7H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H28FN3O5S: 453,53; massa observada: 454,1 (M + H); pureza por HPLC: 98,5%; Rt; 8.2EXEMPLO DE PRODUÇÃO 10 SÍNTESE DE (E)-N-(1-(3-(CICLOBUTILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)CICLOPROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-ENO-1 -SULFONAMIDA

[0478] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(3- (ciclobutilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0479] Rendimento: 0,1 g, 15,22%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), de 7,22 a 7,05 (m, 1H) 6,90 (m, 1H), de 5,45 a 5,39 (m, 1H), de 5,36 a 5,18 (m, 1H), 4,01 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), de 3,79 a 3,69 (m, 1H), de 2,78 a 2,72 (m, 1H), de 2,66 a 2,57 (m, 2H), de 2,32 a 1,75 (m, 8H), de 1,29 a 1,05 (m, 5H); ESI-MS (m/z): calculado para: C22H28FN3O5S: 465,54 massa observada; 466,20 (M + H); pureza por HPLC: 91,4%; Rt; 8,4EXEMPLO DE PRODUÇÃO 11 SÍNTESE DE (E) - N -(1-(3-(2,2-DIFLUOROETOXI)-4-FLUOROFENIL)CICLOPROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-EN-1 -SULFONAMIDA

[0480] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(3-(2,2- difluoroetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0481] Rendimento: 0,03 g, 7,59%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), de 7,25 a 7,13 (m, 2H), de 7,05 a 7,02 (m, 1H), 6,20 (tt, J = 56,0, 3,6 Hz, 1H), de 5,49 a 5,21 (m, 2H), 4,37 (dt, J = 14,6, 3,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,72 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,67 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 2H), 2,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), de 1,30 a 1,08 (m, 4H); ESI-MS (m/z): calculado para: C19H22F3N3O5S: 461,46; massa observada: 462,05 (M + H); pureza por HPLC: 98,0%; Rt; 7,4.EXEMPLO DE PRODUÇÃO 12 SÍNTESE DE (E) - N -(1-(3-(CICLOPENTILMETOXl)-4-FLUOROFENIL)CICLOPROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-ENO-1 -SULFONAMIDA

[0482] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(3- (ciclopentilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0483] Rendimento: 0,08 g, 12,3%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,23 (d, J = 6,1 Hz, 1H), de 7,29 a 7,16 (m, 1H), de 7,16 a 7,06 (m, 1H) 6,88 (m, 1H), de 5,41 a 5,38 (m, 1H), de 5,25 a 5,20 (m, 1H), 3,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,72 (d, J = 6 Hz, 2H), de 3,36 a 3,20 (m, 1H), de 2,65 a 2,56 (m, 2H), de 2,35 a 2,23 (m, 1H), de 2,15 a 2,00 (m, 1H), de 1,79 a 1,75 (m, 2H), de 1,59 a 1,55 (m, 4H), de 1,39 a 1,04 (m, 6H); ESI-MS (m/z): calculado para: C23H30FN3O5S: 479,57; massa observada: 480,20 (M + H); pureza por HPLC: 98,3%; Rt; 8,6.EXEMPLO DE PRODUÇÃO 13 SÍNTESE DE (E)-5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)-N-(1-(4-FLUORO-3- (NEOPENTILAXI)FENIL)CICLOPROPIL)PENT-3-ENO-1-SULFONAMIDA

[0484] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(4- fluoro-3-(neopentilaxi)fenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0485] Rendimento: 0,045 g, 15%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 11,4, 8,5 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 15,4 Hz, 1H), de 5,29 a 5,19 (m, 1H), de 3,80 a 3,66 (m, 6H), de 2,66 a 2,57 (m, 2H), de 2,16 a 2,13 (m, 2H), 1,23 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 1,01 (s, 9H); ESI-MS (m/z): calculado para: C22H30FN3O5S: 467,56; massa observada: 468,05 (M + H); pureza por HPLC: 98,7%; Rt; 8,5.EXEMPLO DE PRODUÇÃO 14 SÍNTESE DE (E) -5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)-N-(1-(4-FLUORO-3-(2-HIDROXI-2- METILPROPOXI)FENIL)CICLOPROPIL)PENT-3-ENO-1-SULFONAMIDA

[0486] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(4- fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1- alilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0487] Rendimento: 0,035 g, 5,32%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), de 7,25 a 7,08 (m, 2H), de 6,96 a 6,92 (m, 1H), de 5,37 a 5,31 (m, 1H), de 5,23 a 5,19 (m, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,88 (d, J = 7,1 Hz, 4H), 3,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), de 2,61 a 2,52 (m, 2H), de 2,15 a 2,12 (m, 2H), de 1,38 a 1,03 (m, 8H), de 0,90 a 0,76 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H28FN3O6S: 469,53; massa observada: 491.75 (M + Na); pureza por HPLC: 97,5%; Rt; 6,8.EXEMPLO DE PRODUÇÃO 60 SÍNTESE DE (E) - N -(1-(3-(2,2-DIFLUOROETOXI)FENIL)CICLOPROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-ENO-1 -SULFONAMIDA

[0488] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(3-(2,2- difluoroetoxi)fenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4- diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0489] Rendimento: 0,076 g, 19%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), de 7,24 a 7,20 (m, 1H), de 7,07 a 6,96 (m, 2H), de 6,88 a 6,74 (m, 1H), 6,34 (tt, J = 56,0, 3,7 Hz, 1H), de 5,45 a 5,33 (m, 1H), de 5,32 a 5,20 (m, 1H), 4,28 (dt, J = 14,8, 3,6 Hz, 2H), de 3,89 a 3,75 (m, 2H), 3,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H), de 2,65 a 2,61 (m, 2H), de 2,18 a 2,15 (m, 2H), de 1,30 a 1,14 (m, 2H), de 1,10 a 1,04 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C19H23F2N3O5S: 443,47 massa observada; 443,75 (M + H); pureza por HPLC: 98,0%; Rt; 7,3.EXEMPLO DE PRODUÇÃO 57 SÍNTESE DE (E)-5-(2,4-DioxoiMiDAZOUDiN-1-iL)-N-(1-(3- ISOBUTOXIFENIL)CICLOPROPIL)PENT-3-ENO-1-SULFONAMIDA

[0490] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(3- isobutoxifenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4- diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0491] Rendimento: 0,06 g, 11%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,92 (d, J = 1H), de 5,28 a 5,16 (m, 1H), de 3,79 a 3,67 (m, 6H), de 2,63 a 2,55 (m, 2H), de 2,16 a 2,13 (m, 2H), de 2,02 a 1,98 (m, 1H), de 1,30 a 1,03 (m, 4H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H29N3O5S: 435,54 massa observada; 435,85 (M + H); pureza por HPLC: 93,4%; Rt; 8,0.EXEMPLO DE PRODUÇÃO 58 SÍNTESE DE (E)-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)FENIL)CICLOPROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-ENO-1 -SULFONAMIDA

[0492] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(3- (ciclopropilmetoxi)fenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina- 2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0493] Rendimento: 0,11 g, 16,3%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,17 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,0, 2,6 Hz, 1H), de 5,36 a 5,31 (m, 1H), de 5,25 a 5,20 (m, 1H), de 3,77 a 3,72 (m, 4H), 3,70 (d J = 5,8 Hz, 2H), 2,59 (dd, J = 9,8, 6,1 Hz, 2H), de 2,15 a 2,12 (m, 2H), de 1,21 a 1,15 (m, 3H), de 1,06 a 1,00 (m, 2H) de 0,60 a 0,50 (m, 2H), de 0,30 a 0,26 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H27N3O5S: 433,52; massa observada: 434,10 (M + H); pureza por HPLC: 99,5%; Rt;: 7,6.EXEMPLO DE PRODUÇÃO 5 SÍNTESE DE N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)CICLOPROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0494] O composto do título foi preparado utilizando a (E)-N-(1-(3- (ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3- eno-1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0495] Rendimento: 0,09 g, 90%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), de 6,96 a 6,88 (m, 1H), de 3,89 a 3,77 (m, 4H), de 3,12 a 3,10 (m, 2H), de 2,56 a 2,53 (m, 2H), de 1,42 a 1,03 (m, 11H), de 0,65 a 0,60 (m, 2H), de 0,38 a 0,32 (d, J = 5,0 Hz, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H28FN3O5S: 453,53; massa observada: 454,10 (M + H); pureza por HPLC: 99,3%; Rt;: 7,9.EXEMPLO DE PRODUÇÃO 7 SÍNTESE DE 5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)-N-(1-(4-FLUORO-3-ISOBUTOXIFENIL)CICLOPROPIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA

[0496] O composto do título foi preparado utilizando a (E)-5-(2,4- dioxoimidazolidin-1-il)-N-(1-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)pent-3-eno-1- sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0497] Rendimento: 0,045 g, 56%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), de 6,96 a 6,88 (m, 1H), de 3,89 a 3,77 (m, 4H), 3,12 (t, J = 7,1 Hz, 2H), de 2,54 a 2,50 (m, 2H), de 2,06 a 2,02 (m, 1H), de 1,43 a 1.40 (m, 2H), de 1,35 a 1,14 (m, 4H), de 1,11 a 0,95 (m, 10H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H30FN3O5S: 455,55; massa observada 456,20 (M + H); pureza por HPLC: 99,4%; Rt; 8.2 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 9 SÍNTESE DE N-(1-(3-(CICLOBUTILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)CICLOPROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0498] O composto do título foi preparado utilizando a (E)-N-(1-(3- (ciclobutilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3- eno-1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0499] Rendimento: 0,06 g, 60%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 1H), de 6,95 a 6,91 (m, 1H), 4,02 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,12 (t, J = 7,1 Hz, 2H), de 2,78 a 2,71 (m, 1H), de 2,54 a 2,51 (m, 2H), de 2,10 a 2,05 (m, 2H), de 1,96 a 1,75 (m, 4H), de 1,49 a 1,37 (m, 2H), de 1,36 a 0,98 (m, 8H); ESI-MS (m/z): calculado para: C22H30FN3O5S: 467,56; massa observada 468,10 (M + H); pureza por HPLC: 99,2%; Rt; 8.3 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 35 SÍNTESE DE N -(1-(3-(CICLOPENTILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)CICLOPROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0500] O composto do título foi preparado utilizando a (E)-N-(1-(3- (ciclopentilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3- eno-1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0501] Rendimento: 0,025 g, 40,2%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 1H), de 6,95 a 6,91 (m, 1H), de 3,94 a 3,80 (m, 4H), 3,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H), de 2,63 a 2,47 (m, 2H), de 2,35 a 2,30 (m, 1H), de 1,84 a 1,71 (m, 2H), de 1,68 a 0,97 (m, 16H); ESI-MS (m/z): calculado para: C23H32FN3O5S: 481,58; massa observada; 482,15 (M + H); pureza por HPLC: 95,8%; Rt; 8.7 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 36 SÍNTESE DE N -(1-(3-(2,2-DIFLUOROETOXI)-4-FLUOROFENIL)CICLOPROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0502] O composto do título foi preparado utilizando a (E)-N-(1-(3- (2,2-difluoroetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3- eno-1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0503] Rendimento: 0,05 g, 83,3%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), de 7,19 a 7,15 (m, 2H), de 7,05 a 7,00 (m, 1H), 6,40 (tt, J = 56,0, 3,3 Hz, 1H), 4,37 (dt, J = 14,6, 3,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,11 (t, J = 7,1 Hz, 2H), de 2,62 a 2,53 (m, 2H), de 1,43 a 1.40 (m, 2H), de 1,36 a 1,00 (m, 8H); ESI-MS (m/z): calculado para: C19H24F3N3O5S: 463,47; massa observada; 464,07 (M + H); pureza por HPLC: 97,1%; Rt; 7.4 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 37 SÍNTESE DE 5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)- N -(1-(4-FLUORO-3- (NEOPENTILAXI)FENIL)CICLOPROPIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA

[0504] O composto do título foi preparado utilizando a (E)-5-(2,4- dioxoimidazolidin-1-il)-N-(1-(4-fluoro-3-(neopentilaxi)fenil)ciclopropil)pent-3-en- 1-sulfonamida e Rh.Al2O3, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0505] Rendimento: 0,022 g, 73,3%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 2H), de 2,54 a 2,51 (m, 2H), de 1,42 a 1,38 (m, 2H), de 1,36 a 1,16 (m, 8H), 1,01 (s, 9H); ESI-MS (m/z): calculado para: C22H32FN3O5S: 469,57 massa observada; 470,15 (M + H); pureza por HPLC: 95,4%; Rt; 8.7EXEMPLO DE PRODUÇÃO 38 SÍNTESE DE 5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)-N-(1-(4-FLUORO-3-(2-HIDROXI-2-METILPROPOXI)FENIL)CICLOPROPIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA

[0506] O composto do título foi preparado utilizando a (E)-5-(2,4- dioxoimidazolidin-1-il)-N-(1-(4-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)ciclopropil)pent-3-eno-1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0507] Rendimento: 0,022 g, 73,3%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 10,0 Hz, 1H), de 6,93 a 6,89 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,11 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (dd, J = 6,6, 4,1 Hz, 2H), de 1,47 a 1,45 (m, 2H), de 1,43 a 1,40 (m, 2H), de 1,33 a 1,14 (m, 8H), de 1,05 a 0,98 (m, 4H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H30FN3O6S: 471,54; massa observada; 470 (M-H); pureza por HPLC: 98,1%; Rt; 7,0 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 75 SÍNTESE DE (R,E) - N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)FENIL)PROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-ENO-1 -SULFONAMIDA

[0508] O composto do título foi preparado utilizando a (R)-N-(1-(3- (ciclopropilmetoxi)fenil)propil)but-3-eno-1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0509] Rendimento: 0,095 g, 17,6%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 2,0 Hz 1H), 6,77 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), de 5,37 a 5,32 (m, 1H), de 5,20 a 5,17 (m, 1H), de 4,08 a 4,12 (m, 1H)), de 1,23 a 1,20 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), de 0,61 a 0,50 (m, 2H), de 0,38 a 0,26 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H29N3O5S: 435,54; massa observada; 434,20 (M-H); pureza por HPLC: 99,1%; Rt; 7.7 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 76 SÍNTESE DE N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)FENIL)CICLOPROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0510] O composto do título foi preparado utilizando a (E)-N-(1- (3-(ciclopropilmetoxi)fenil)ciclopropil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3- eno-1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0511] Rendimento: 0,082 g, 68%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 1,9 Hz, 1H), de 6,96 a 6,89 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,79 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H), de 2,54 a 2,51 (m, 2H), de 1,43 a 1,40 (m, 3H), de 1,36 a 0,95 (m, 8H), de 0,61 a 0,50 (m, 2H), de 0,35 a 0,26 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H29N3O5S: 435,54; massa observada: 436,19 (M + H); pureza por HPLC: 98,0%; Rt; 7,5 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 78 SÍNTESE DE N -(1-(3-(2,2-DIFLUOROETOXI)FENIL)CICLOPROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0512] O composto do título foi preparado utilizando a (E)-N-(1-(3- (2,2-difluoroetoxi)fenil)ciclopropil)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3-en-1- sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0513] Rendimento: 0,082 g, 68%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), de 7,07 a 6,98 (m, 2H), de 6,90 a 6,83 (m, 1H), 6,38 (tt, J = 56,0, 3,6 Hz, 1H), 4,29 (dt, J = 14,7, 3,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,14 (t, J = 9,5, 7,1 Hz, 2H), de 2,58 a 2,54 (m, 2H), de 1,45 a 1,42 (m, 2H), de 1,30 a 1,27 (m, 4H), de 1,09 a 1,04 (m, 4H); ESI-MS (m/z): calculado para: C19H25F2N3O5S: 445,48; massa observada: 446,10 (M + H); pureza por HPLC: 96,7%; Rt; 7.3 PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE 2-(3-(CICLOPROPILMETOXl)-4- FLUOROFENIL) PROPAN-2-OL (XV)

[0514] A uma solução agitada de VI (11,0 g, 49,3 mmol) em THF seco (280 mL), foi adicionada uma solução de CH3MgBr (solução 1,4M em THF, 176,0 mL, 246,6 mmol) gota a gota a 0° C sob atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação foi agitada sob aquecimento a 80° C durante 3 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com o NH4Cl aquoso e extraída com o EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para se obter o XV.

[0515] Rendimento: 10,13 g, bruto, LCMS: 225,45 (M + 1).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE 4-(2-AZIDOPROPAN-2-IL)-2- (CICLOPROPILMETOXI)-I -FLUOROBENZENO (XVI)

[0516]A uma solução agitada de XV (10,13 g, 45,8 mmol) em DCM seco (200 mL), o NaN3 foi adicionado (27,00 g 406,8 mmol) e TFA (50 mL) a 0° C e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para se obterem XVI.

[0517] Rendimento: 10,10 g, bruto; NMR 1H (400 MHz,Cloroformo-d) δ de 7,10 a 6,99 (m, 2H), de 6,96 a 6,93 (m, 1H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), de 1,62 a 1,56 (m, 6H) de 1,38 a 1,19 (m, 2H), de 0,71 a 0,57 (m, 2H), de 0,42 a 0,28 (m, 2H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE 2-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- FLUOROFENIL) PROPAN-2-AMINA (XVII)

[0518]A uma solução agitada de XVI (10,0 g, 40,11 mmol) em MeOH (150 mL), foi adicionado 10% de Pd/C (4,0 g) e agitado sob atmosfera de hidrogênio (pressão do balão) à temperatura ambiente durante 24 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 5% de MeOH em DCM para fornecer o XVII.

[0519] Rendimento: 4,1 g, 45,8%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,28 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), de 7,11 a 6,96 (m, 2H), 3,89 (d, J = 6,9 Hz, 2H), de 1,89 a 1,83 (m, 2H), 1,34 (s, 6H), de 0,60 a 0,58 (m, 2H), de 0,34 a 0,32 (m, 2H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE N -(2-(3-(CICLOPROPILMETOXI)- 4-FLUOROFENIL)PROPAN-2-IL)BUT-3-ENO-1 -SULFONAMIDA (XVIII)

[0520]A uma solução agitada de XVII (1,0 g, 4,47 mmol) em DCM seco (10 mL), o Et3N foi adicionado (1,87 mL, 13,4 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 10 min. Em seguida, o V foi adicionado gota a gota (1,17 g, 7,61 mmol) em DCM (10 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAC. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia de Combiflash utilizando 15% de EtOAC / hexano para fornecer o XVIII.

[0521] Rendimento: 1,04 g, 64,8%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,48 (s, 1H), 7,26 (td, J = 7,9, 7,4, 2,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H) 7,0 (m, 1H), de 5,78 a 5,63 (m, 1H), de 5,04 a 4,94 (m, 2H), 3,90 (dd, J = 7,3, 4,6 Hz, 2H), de 2,70 a 2,61 (m, 2H), 2,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 3,2 Hz, 6H), 1,24 (td, J = 7,8, 4,0 Hz, 1H), de 0,63 a 0,52 (m, 2H), de 0,42 a 0,31 (m, 2H).EXEMPLO DE PRODUÇÃO 44 SÍNTESE DE (E)-N-(2-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)PROPAN-2-IL)-5- (2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-EN-1 -SULFONAMIDA

[0522] O composto do título foi preparado utilizando a N-(2-(3- (ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-2-il)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0523] Rendimento: 0,095 g, 20,65%; NMR 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,8 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H), de 7,06 a 6,97 (m, 1H), de 5,56 a 5,53 (m, 1H), de 5,39 a 5,36 (m, 1H), de 3,92 a 3,80 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), de 3,70 a 3,68 (m, 2H), de 2,74 a 2,65 (m, 2H), de 2,33 a 2,24 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), de 1,24 a 1,20 (m, 1H), de 0,63 a 0,53 (m, 2H), de 0,37 a 0,29 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H28FN3O5S: 453,53: massa observada; 471,25 (M + H2O); pureza por HPLC: 99,8%; Rt; 8.0 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 48 SÍNTESE DE (E) -5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)- N -(2-(4-FLUORO-3- ISOBUTOXIFENIL)PROPAN-2-IL)PENT-3-ENO-1-SULFONAMIDA

[0524] O composto do título foi preparado utilizando a N-(2-(4- fluoro-3-isobutoxifenil)propan-2-il)but-3-eno-1-sulfonamida e 1-alilimidazolidina- 2,4-diona de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0525] Rendimento: 0,056 g, 11%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 7,49 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,3, 8,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,7, 4,0 Hz, 1H), de 5,54 a 5,51 (m, 1H), de 5,37 a 5,34 (m, 1H), de 3,89 a 3,73 (m, 6H), de 2,70 a 2,67 (m, 2H), de 2,30 a 2,26 (m, 2H), de 2,08 a 2,04 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H); ESIMS (m/z): calculado para: C21H30FN3O5S: 455,55; massa observada; 454,20 (M-H); pureza por HPLC: 98,9%; Rt; 8.2 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 81 SÍNTESE DE N -(2-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)PROPAN-2-IL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0526] O composto do título foi preparado utilizando a (E)-N-(2-(3- (ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)propan-2-il)-5-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3- eno-1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0527] Rendimento: 0,05 g, 71,4%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H), de 7,05 a 7,01 (m, 1H), de 3,89 a 3,85 (m, 4H), de 3,21 a 3,13 (m, 2H), de 2,66 a 2,57 (m, 2H), de 1,56 a 1,54 (m, 8H), de 1,40 a 1,38 (m, 2H), de 1,31 a 1,12 (m, 3H), de 0,63 a 0,53 (m, 2H), de 0,38 a 0,29 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H30FN3O5S: 455,55; massa observada; 473,15 (M + H2O); pureza por HPLC: 94,7%; Rt; 7.9 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 86 SÍNTESE DE 5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)- N -(2-(4-FLUORO-3- ISOBUTOXIFENIL)PROPAN-2-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA

[0528] O composto do título foi preparado utilizando a (E)-5-(2,4- dioxoimidazolidin-1-il)-N-(2-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)propan-2-il)pent-3-en-1- sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0529] Rendimento: 0,028 g, 70%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), de 7,32 a 7,24 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 1H) 6,98 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,81 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 7,1 Hz, 2H), de 2,50 a 2,48 (m, 2H), de 2,05 a 2,01 (m, 1H), de 1,56 a 1,54 (m, 8H), de 1,40 a 1,37 (m, 2H), de 1,20 a 1,00 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H32FN3O5S: 457,56; massa observada: 479,85 (M + Na); pureza por HPLC: 96,3%; Rt; 8.2 PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE N -ALIL-CIANAMIDA (XIX)

[0530] A uma solução agitada de L-alaninato de metila (5,0 g, 35 mmol) em ACN seca (25 mL), o Et3N foi adicionado (10,0 mL, 71,0 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 10 min. Em seguida, foi adicionado o 3- bromoprop-1-eno (2,78 mL, 32,0 mmol) em ACN (25 mL) a 0° C gota a gota e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de MeOH / DCM para fornecer o XIX.

[0531] Rendimento: 0,8 g, 15,6%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ de 5,80 a 5,77 (m, 1H), de 5,22 a 4,98 (m, 2H), 4,03 (d, J = 7,1 Hz, 1H), de 3,35 a 3,10 (m, 3H) de 3,10 a 2,98 (m, 1H), de 2,13 a 2,08 (m, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,17 (dd, J = 7,1, 5,3 Hz, 5H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE N-ALIL-N-CIANO-L-ALANINATO DE METILA (XX)

[0532] A uma solução agitada de XIX (0,8 g, 5,5 mmol) em EtO2 (10 mL), o BrCN (7,11 g, 6,7 mmol) e NaHCO3 (1,40 g, 16,6 mmol) foram adicionados gota a gota a 0° C e agitados durante 2 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtO2. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter XX.

[0533] Rendimento: 0,8 g, bruto; NMR: NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ de 5,84 a 5,81 (m, 1H), de 5,36 a 5,21 (m, 2H), 3,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), de 3,79 a 3,58 (m, 5H), de 1,46 a 1,34 (m, 3H). PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE (S )-1-ALIL-5-METIUMIDAZOUDINA- 2,4-DIONA (XXI)

[0534] A uma solução agitada de XX (0,8 g, 4,7 mmol) em tolueno (8 mL), o fosfato de dibutila foi adicionado (2,5 mL, 1,1 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 5 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em Et2O: hexano (2: 8 mL), o sólido precipitado foi filtrado e o qual foi purificado através da trituração com o hexano frio para fornecer o XXI.

[0535] Rendimento: 0,25 g, 34%; NMR: NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), de 5,80 a 5,77 (m, 1H), de 5,27 a 5,11 (m, 2H), de 4,14 a 3,94 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 16,1, 6,3 Hz, 1H), de 1,41 a 1,22 (m, 3H).EXEMPLO DE PRODUÇÃO 15 SÍNTESE DE (RE) - N-(1-(4-FLUORO-3-ISOBUTOXIFENIL)CICLOPROPIL)-5-(5-METIL-2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-EN-1 -SULFONAMIDA

[0536] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(4-fluoro-3- isobutoxifenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida e (R)-1-alil-5-metilimidazolidina- 2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0537] Rendimento: 0,028 g, 18%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), de 7,15 a 7,05 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), de 5,48 a 5,36 (m, 1H), de 5,24 a 5,20 (m, 1H), de 3,98 a 3,86 (m, 2H), de 3,83 a 3,76 (m, 2H), de 3,51 a 3,48 (m, 1H), de 2,57 a 2,54 (m, 2H), de 2,19 a 1,95 (m, 4H), de 1,29 a 1,12 (m, 4H), 1,07 (s, 2H), de 1,01 a 0,94 (m, 6H); ESIMS (m/z): calculado para: C22H30FN3O5S: 467,56; massa observada; 468,15 (M + H); pureza por HPLC: 94,7%; Rt; 8.2 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 16 SÍNTESE DE(SLE);N-(1;(4:FLUORO:3:ISOBUTOXIFENIL)ÇIÇLOPROPIL):5:(5ZMETIL:2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-EN-1 -SULFONAMIDA

[0538] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(4- fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida e (S)-1-alil-5-metilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0539] Rendimento: 0,025 g, 18%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), de 7,28 a 7,06 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), de 5,49 a 5,37 (m, 1H), de 5,26 a 5,23 (m, 1H), de 4,05 a 3,87 (m, 2H), 3,81 (d, J = 6,4 Hz, 2H), de 3,53 a 3,50 (m, 1H), de 2,59 a 2,50 (m, 3H), de 2,10 a 2,07 (m, 2H), de 1,27 a 1,16 (m, 5H), de 1,09 a 1,04 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H); ESI-MS (m/z): calculado para: C22H30FN3O5S: 467,56; massa observada: 468,20 (M + H); pureza por HPLC: 99,8%; Rt; 8.2 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 17 SÍNTESE DE (R,E)-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)CICLOPROPIL)-5- (5-METIL-2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-ENO-1 -SULFONAMIDA

[0540] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(3- (ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida e (R)-1-alil- 5-metilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0541] Rendimento: 0,038 g, 14%; NMR 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,8 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 2H), 3,53 (dd, J = 15,6, 6,9 Hz, 1H), de 2,59 a 2,56 (m, 2H), de 2,14 a 2,11 (m, 2H), de 1,29 a 1,17 (m, 6H), de 1,11 a 1,03 (m, 2H), de 0,63 a 0,53 (m, 2H), de 0,38 a 0,29 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C22H28FN3O5S: 465,54; massa observada; 466,15 (M + H); pureza por HPLC: 99,9%; Rt; 7.8 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 18 SÍNTESE DE (R,E)-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)CICLOPROPIL)-5- (5-METIL-2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENT-3-ENO-1 -SULFONAMIDA

[0542] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(3- (ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida e (S)-1-alil- 5-metilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0543] Rendimento: 0,06 g, 23%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,26 (dt, J = 7,9, 7,4, 2,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 11,3,8,5 Hz, 1H), de 7,05 a 7,0 (m, 1H), de 5,45 a 5,38 (m, 1H), de 5,12 a 5,08 (m, 1H), de 3,99 a 3,85 (m, 4H), de 3,37 a 3,25 (m, 1H) 2,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,15 (t, J = 7,7 Hz, 2H), de 1,26 a 1,17 (m, 6H), de 1,08 a 1,04 (m, 2H), de 0,63a 0,53 (m, 2H), de 0,36 a 0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para C22H28FN3O5S: 465,54; massa observada; 464,20 (M-H); pureza por HPLC: 99,4%; Rt; 7.7 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 71 SÍNTESE DE (R)- N -(1-(4-FLUORO-3-ISOBUTOXIFENIL)CICLOPROPIL)-5-(5-METIL-2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0544] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(4- fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0545] Rendimento: 0,022 g, 62%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H), de 6,96 a 6,90 (m, 1H), de 4,01 a 3,38 (m, 1H), 3,81 (d, J = 6,6 Hz, 2H), de 2,96 a 2,91 (m, 1H), de 2,57 a 2,54 (m, 3H), de 2,06 a 2,02 (m, 1H), de 1,49 a 1,18 (m, 8H), de 1,11 a 0,92 (m, 11H); ESI-MS (m/z): calculado para: C22H32FN3O5S: 469,57; massa observada; 470,20 (M + H); pureza por HPLC: 92,2%; Rt; 8.5 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 72 SÍNTESE DE (S)- N -(1-(4-FLUORO-3-ISOBUTOXIFENIL)CICLOPROPIL)-5-(5-METIL-2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0546] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(4- fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0547] Rendimento: 0,042 g, 83,6%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 2H), de 6,94 a 6,90 (m, 1H), de 4,01 a 3,39 (m, 1H), 3,81 (d, J = 6,6 Hz, 2H), de 3,32 a 3,28 (m, 2H), de 2,98 a 2,95 (m, 2H), de 2,06 a 2,03 (m, 2H), de 1,43 a 1,40 (m, 2H), de 1,36 a 1,18 (m, 8H), de 1,11 a 0,95 (m, 7H); ESI-MS (m/z): calculado para: C22H32FN3O5S: 469,57; massa observada; 470,2 (M + H); pureza por HPLC: 98,0%; Rt: 8,3 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 73 SÍNTESE DE (R)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)CICLOPROPIL)-5-(5- METIL-2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0548] O composto do título foi preparado utilizando a N-(1-(4- fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)but-3-eno-1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0549] Rendimento: 0,02 g, 80,0%; NMR 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 10,1 Hz, 1H), de 6,96 a 6,92 (m, 1H), de 4,03 a 4,00 (m, 1H), 3,88 (d, J = 7,0 Hz, 2H), de 2,98 a 2,92 (m, 1H), de 2,51 a 2,40 (m, 2H), de 1,41 a 1,38 (m, 2H), de 1,28 a 1,17 (m, 9H), de 1,04 a 1,00 (m, 4H), de 0,60 a 0,55 (m, 2H), de 0,32 a 0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C22H30FN3O5S: 467,56; massa observada; 468,20 (M + H); pureza por HPLC: 94,1%; Rt: 7,7 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 74 SÍNTESE DE (S)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)CICLOPROPIL)-5-(5- METIL-2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA

[0550] O composto do título foi preparado utilizando a (S, E)-N-(1- (4-fluoro-3-isobutoxifenil)ciclopropil)-5-(5-metil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)pent-3- eno-1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0551] Rendimento: 0,035 g, 77,7%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,4, 8,2 Hz, 1H), de 6,97 a 6,89 (m, 1H), de 4,02 a 3,98 (m, 1H), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 2H), de 2,99 a 2,87 (m, 2H), de 2,58 a 2,48 (m, 2H), de 1,48 a 1,18 (m, 12H), de 1,05 a 1,02 (m, 2H), de 0,59 a 0,54 (m, 2H), de 0,33 a 0,31 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C22H30FN3O5S: 467,56; massa observada; 468,15 (M + H); pureza por HPLC: 96,9%; Rt: 7,7 PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE 3-(CICLOPROPILMETOXl)-4- FLUORO-N -METOXI-N -METILBENZAMIDA (XXII)

[0552]A uma mistura de ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-4- fluorobenzóico (10,12 g, 4,80 mmol) em DMF seco (131 mL), N,O- dimetilidroxilamina (5,63 g, 5,70 mmol), HOBt (7,69 g, 5,70 mmol), Et3N (8,75 ml, 6,20 mmol) e EDCI.HCl (13,85 g, 7,20 mmol) foram adicionados a 0° C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 40% de EtOAc / hexano para fornecer o XXII.

[0553] [0553] Rendimento: 10,5 g, 86,1%; NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ de 7,39 a 7,24 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 10,9, 8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), de 1,37 a 1,23 (m, 1H), de 0,72 a 0,59 (m, 2H), de 0,43 a 0,29 (m, 2H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE 1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- FLUOROFENIL)PROPAN-1-ONA (XXIII)

[0554]A uma solução agitada de XXII (10,5 g, 41,40 mmol) em THF seco (158 mL), foi adicionada uma solução de CH3CH2MgBr (solução 1,0 M em THF, 34,5 mL, 103,0 mmol) gota a gota a 0° C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e extraída com o EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 25% de EtOAc / hexano para fornecer o composto XXIII.

[0555] Rendimento: 7,58 g, 82,3%; ESI-MS (m/z): 222,85 (M + H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE 4-(BUT-1 -EN-2-IL)-2- (CICLOPROPILMETOXl)-1 -FLUOROBENZENO (XXIV)

[0556]A uma solução agitada de Ph3PCH3Br (17,93 g, 50,2 mmol) em THF seco (120 mL), foi adicionado o NaHMDS (1 M em THF 50 mL, 50,2 mmol) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. O XXIII (6,2 g, 27,8 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado gota a gota a 0° C e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 5% de EtOAc / hexano para se obter o XXIV.

[0557] Rendimento: 5,6 g, 91,2%; NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ de 7,06 a 6,88 (m, 3H), 5,19 (s, 1H), de 5,05 a 5,00 (m, 1H), 3,89 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,46 (q, J = 7,3 Hz, 2H), de 1,33 a 1,30 (m, 1H), 1,09 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 3H), de 0,70 a 0,58 (m, 2H), de 0,43 a 0,32 (m, 2H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE (S)-2-(3-(CICLOPROPILMETOXI)- 4-FLUOROFENIL)BUTANO-1 ,2-DIOL (XXV)

[0558]A uma mistura de XXIV (3,0 g, 13,6 mmol) em t-butanol (48 mL) e água (48 mL), a AD-mix-alfa foi adicionada (18,0 g) a 0° C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com o Na2SO4 anidro e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 35% de EtOAc / hexano para fornecer o XXV.

[0559] Rendimento: 2,8 g, 80,92%; NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ de 7,13 a 7,00 (m, 2H), de 6,88 a 6,85 (m, 1H), 3,90 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81 (dd, J = 11,1, 4,6 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 11,0, 8,0 Hz, 1H), 2,54 (s, 1H), de 1,83 a 1,79 (m, 2H), 1,58 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), de 1,29 a 1,27 (m, 2H), 0,77 (dd, J = 8,0, 6,8 Hz, 3H), de 0,70 a 0,58 (m, 2H), 0,37 (t, J = 5,2 Hz, 2H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE (S )-2-(3-(CICLOPROPILMETOXI)- 4-FLUOROFENIL)-1 -(METILSULFONIL)BUTAN-2-OL (XXVI)

[0560]A uma solução agitada de XXV (0,86 g, 3,38 mmol) e Et3N (0,711 mL, 5,07 mmol) em DCM seco (8,6 mL), foi adicionado o MsCl (0,31 mL, 4,06 mmol) a 0° C e agitado a temperatura ambiente durante 30 min. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada com a solução de NaHCO3 e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o XXVI.

[0561] Rendimento: 1,0 g, bruto. PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE (S )-1-AZIDO-2-(3- (CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)BUTAN-2-OL (XXVII)

[0562] A uma solução agitada de XXVI (0,75 g, 2,20 mmol) em DMF (15 mL), a azida de sódio foi adicionada gota a gota (0,586, 9,02 mmol) e agitada a 90° C durante 12 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com o EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 35% de EtOAc / hexano para fornecer o XXVII.PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE (S)-1 -AMINO-2-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)BUTAN-2-OL (XXVIII)

[0563] A uma solução agitada de XXVII (0,3 g, 10,7 mmol) em EtOH (6 mL), foi adicionado 10% de Pd/C (0,06 g) e agitado sob atmosfera de hidrogênio (pressão do balão) à temperatura ambiente durante 3 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 40% de EtOAc / hexano para fornecer o XXVIII.

[0564] Rendimento: 0,097 g, 34,7%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ de 7,15 a 7,05 (m, 2H), de 6,93 a 6,89 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,87 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,79 (D, J = 13,1 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 13,1 Hz, 1H), de 1,75 a 1,61 (m, 2H), de 1,25 a 1,22 (m, 1H), de 0,68 a 0,50 (m, 5H), de 0,40 a 0,26 (m, 2H).PROCEDIMENTO EXEMPLAR PARA A PREPARAÇÃO DE (S )-N-(2-(3-(CICLOPROPILMETOXI)- 4-FLUOROFENIL)-2-HIDROXIBUTIL)PROP-2-ENO-1 -SULFONAMIDA (XXIX)

[0565] A uma solução agitada de XXVIII (1 g, 7,1 mmol) em DCM seco (25 mL), o Et3N foi adicionado (3,0 mL, 2,1 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 10 min. Em seguida, o V foi adicionado gota a gota (1,49 g, 1,0 mmol) em DCM (25 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 12 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando de 20 a 30% de EtOAc / hexano para fornecer o XXIX.

[0566] Rendimento: 0,8 g, 32%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ de 7,16 a 7,11 (m, 2H), de 6,95 a 6,91 (m, 1H), 6,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), de 5,72 a 5,69 (m, 1H) de 5,34 a 5,25 (m, 2H), 4,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), de 3,92 a 3,85 (m, 2H), de 3,65 a 3,60 (m, 2H), de 3,39 a 3,15 (m, 1H), 1,74 (q, J = 7,5 Hz, 2H), de 1,25 a 1,21 (m, 2H), de 0,66 a 0,52 (m, 5H), 0,33 (t, J = 4,3 Hz, 2H).EXEMPLO DE PRODUÇÃO 97 SÍNTESE DE (S, E) - N-(2-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2-HIDROXIBUTIL)-4- (2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL) MAS-2 -EN-1-SULFONAMIDA

[0567] O composto do título foi preparado utilizando a (S)-N-(2-(3- (ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-hidroxibutil)prop-2-eno-1-sulfonamida e 1- alilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0568] Rendimento: 0,037 g, 7,1%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), de 7,13 a 7,10 (m, 2H), de 6,96 a 6,88 (m, 1H), de 6,79 a 6,76 (m, 1H), de 5,71 a 5,68 (m, 1H), de 5,53 a 5,50 (m, 1H), 4,94 (s, 1H), de 3,88 a 3,84 (m, 6H), de 3,70 a 3,68 (m, 2H), de 3,25 a 3,20 (m, 2H), de 1,73 a 1,70 (m, 2H), de 1,22 a 1,20 (m, 1H), de 0,65 a 0,54 (m, 5H), de 0,33 a 0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H28FN3O6S: 469,53; massa observada; 492,20 (M + Na); pureza por HPLC: 96,5%; Rt: 7,7 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 82 SÍNTESEDE(SJ E)-4-(214:DIOXOIMIDAZOLIDIN:1-IL):N-(2-(4:FLUORO-3-ISOBUTOXIFENIL)- 2-HIDROXIBUTIL)BUT-2-ENO-1-SULFONAMIDA

[0569] O composto do título foi preparado utilizando a (S, E)-4-(2,4- dioxoimidazolidin-1-il)-N-(2-(4-fluoro-3-isobutoxifenil)-2-hidroxibutil)but-2-eno-1- sulfonamida e 1-alilimidazolidina-2,4-diona, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 3 acima.

[0570] Rendimento: 0,022 g, 3,67%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), de 7,18 a 7,06 (m, 2H), de 6,98 a 6,92 (m, 1H), 6,77 (t, J = 6,3 Hz, 1H) 5,67 (m, 1H), de 5,52 a 5,49 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), de 3,87 a 3,77 (m, 6H), de 3,70 a 3,68 (m, 2H), de 3,30 a 3,28 (m, 2H) de 2,11 a 1,96 (m, 1H), de 1,74 a 1,71 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,60 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H30FN3O6S: 471,54; massa observada; 489,30 (M + H2O); pureza por HPLC: 94,7%; Rt: 7,9 EXEMPLO DE PRODUÇÃO 98 SÍNTESE DE (S)- N-(2-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2-HIDROXIBUTIL)-4-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)BUTANO-1 -SULFONAMIDA

[0571] O composto do título foi preparado utilizando a (S, E)-N-(2-(3- (ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-hidroxibutil)-4-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il) mas-2- eno-1-sulfonamida, de maneira similar ao método no Exemplo de Produção 1 acima.

[0572] Rendimento: 0,06 g, 48%; NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,7 (s, 1H), de 7,15 a 7,11 (m 2H), de 6,97 a 6,89 (m, 1H), 6,65 (t, J = 6,2 Hz, 1H),4,92 (s, 1H), de 3,89 a 3,86 (m, 4H), de 3,20 a 3,17 (m, 4H), de 2,89 a 2,86 (m, 2H), 1,74 a 1,71 (m, 2H), de 1,48 a 1,41 (m, 4H), de 1,29 a 1,13 (m, 1H), de 0,60 a 0,56 (m, 5H), de 0,33 a 0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H30FN3O6S; massa observada; 470,25 (M-H); pureza por HPLC: 97,9; Rt: 7,3. EXEMPLO DE PRODUÇÃO 66A: SÍNTESE DE (S)-N-(1-(4-CLORO-3- (CICLOPROPILMETOXI)FENIL)ETIL)-5-(2,4-DIOXOIMIDAZOUDIN-1-IL)PENTANO-1- SULFONAMIDA ESQUEMA 1ETAPA 1 SÍNTESE DE 1-(4-CLORO-3-(CICLOPROPILMETOXI)FENIL)ETAN-1-ONA (3-A)

[0573]A uma solução agitada de 1-a (3,0 g, 17,6 mmol) em DMF (25 mL), o K2CO3 foi adicionado (7,3 g, 52,9 mmol) seguido de adição de (bromometil)ciclopropano (2,8 g, 21,1 mmol) e a mistura de reação foi refluxada durante 4 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3-a (3,2 g, bruto).ETAPA 2 SÍNTESE DE N-(1-(4-CLORO-3-(CICLOPROPILMETOXI)FENIL) ETILIDENO)-2- METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (5-A)

[0574]A uma solução agitada do composto 3-a (3,2 g, 14,2 mmol) e composto 4-a (2,5 g, 21,4 mmol) em tolueno seco (150 mL), o Ti(OiPr)4 foi adicionado (8,1 g, 28,5 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90° C durante 16 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi diluída com o EtOAc e bruscamente resfriada com água e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi diluído com água e extraído com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 5-a (2,4 g, bruto). LCMS: 327,95 (M + 1).ETAPA 3 SÍNTESE DE (S)-N-((S)-1 -(4-CLORO-3-(CICLOPROPILMETOXI)FENIL)ETIL)-2- METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (6-A)

[0575]A uma solução agitada de DIBAL-H (solução a 1 M em tolueno, 22 mL, 22,0 mmol) em tolueno seco (10 mL), foi adicionada uma solução do composto 5-a (2,4 g, 7,33 mmol) em tolueno (10 mL) gota a gota a - 78° C. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e diluída com o EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e extraída com o EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 6-a (1,6 g, 66%). LCMS: 330,1 (M + 1). ETAPA 4 SÍNTESE DE CLORIDRATO DE (S )-1-(4-FLUORO-3-PROPOXIFENIL) ETAN-1-AMINA (7-A)

[0576]A uma solução agitada do composto 6-a (1,6 g, 4,86 mmol) em MeOH (15 mL), o HCl a 4 M foi adicionado em dioxano (2,4 mL, 9,72 mmol) e agitado a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da trituração com o éter de dietila para fornecer o 7-a (0,9 g, 75%). LCMS: 208,9 (M-18).- NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (s, 3H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz 1H), 7,20 (s, 1H), de 4,42 a 4,38 (m, 1H), 3,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H), de 1,45 a 1,42 (s, 3H), de 1,28 a 1,0 (m, 2H), de 0,62 a 0,56 (m, 2H), 0,38 a 0,34 (m, 2H). ETAPA 5 SÍNTESE DE 3-((2-(TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)IMIDAZOLIDINA-2,4-DIONA (9-A)

[0577]A uma solução agitada do composto 8-a (6,0 g, 60,0 mmol) e DIPEA (30 mL, 180 mmol) em CH2Cl2 (60 mL) foi adicionado o SEM-Cl (12,7 mL, 72,0 mmol) a 0° C durante um período de 1h e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 8-a. A mistura de reação foi desativada com a solução de NH4Cl (150 mL) e extraída com o CH2Cl2 (150 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com o HCl a 2 N (75 mL x 2) e salmoura (100 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto 9-a (9,2 g, bruto). - NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,98 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), de 3,60 a 3,55 (m, 2H), de 0,98 a 0,95 (m, 2H), 0,09 (s, 9H). ETAPA 6 SÍNTESE DE (1-(5-BROMOPENTIL)-3-((2-(TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)IMIDAZOLIDINA- 2,4-DIONA (11-A)

[0578]A uma solução agitada do composto 9-a (3,0 g, 13,0 mmol) em ACN (50 mL) foi adicionado o CS2CO3 (12,7 g, 39,1 mmol) seguido pela adição do composto 10-a (6,0 g, 26,0 mmol) e agitado a 80° C durante 4 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi retirado em solução saturada de água (150 mL) e extraído com o EtOAc (150 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (150 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi purificado através da cromatografia de combiflash (eluindo com de 3 a 4% de MeOH em DCM) para fornecer o 11-a (2,8 g, 56%).- NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,73 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), de 3,52 a 3,50 (m, 4H), de 3,22 a 3,20 (m, 2H), de 1,85 a 1,79 (m, 2H), de 1,59 a 1,55 (m, 2H), de 1,41 a 1,34 (m, 2H), de 0,88 a 0,82 (m, 2H), 0,09 (s, 9H). ETAPA 7 SÍNTESE DE S-(5-(2,4-DIOXO-3-((2-(TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)IMIDAZOLIDIN-1 - IL)PENTIL)ETANOFTALATO DE METILA (12-A)

[0579]A uma solução do composto 11-a (2,8 g, 7,38 mmol) em DMF (30 mL) o AcSK foi adicionado (1 g, 8,86 mmol) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. Após a conclusão do material de partida, a mistura de reação foi diluída com água (75 mL) e extraída com o EtOAc (75 mL x 3). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (50 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o 12-a (2,6 g, bruto). Foi levado para a próxima etapa sem a purificação. ETAPA 8 SÍNTESE DO CLORETO DE 5-(2,4-DIOXO-3-((2-(TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)IMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 -SULFONILA (13-A)

[0580] O HCl a 2 N foi adicionado (4 mL) a uma solução agitada do composto 12-a (2,6 g, 6,87 mmol) em acetonitrila (40 mL) a 0° C. Isto foi seguido pela adição em porções de N-clorossuccinimida (3,67 g, 27,5 mol) ao longo de 30 min e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 1 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após o consumo completo de 12-a, a mistura de reação foi bruscamente resfriada gelada com água (150 mL) e extraída com o éter de dietila (150 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (150 mL) e salmoura (75 mL) e secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 13-a como um sólido quase branco (1,9 g, 69,3%).- NMR 1H (400 MHz, DMSO) δ 4,90 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), de 3,69 a 3,59 (m, 2H), de 3,46 a 3,42 (m, 2H), de 2,13 a 2,0 (m, 2H) de 1,70 a 1,64 (m, 2H), de 1,62 a 1,52 (m, 2H), de 1,27 a 1,23 (m, 2H), de 0,96 a 0,92 (m, 2H), 0,004 (s, 9H).ETAPA 9 SÍNTESE DE (S)- N -(1-(4-CLORO-3-(CICLOPROPILMETOXI)FENIL)ETIL)-5-(2,4-DIOXO-3- ((2-(TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)IMIDAZOLIDIN-1-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (14-A)

[0581]A uma solução agitada de sal de composto 7-a. O sal de HCl (0,2 g, 0,76 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionada a trietilamina (0,25 mL, 2,28 mmol) a 0° C e agitado. A esta mistura de reação foi adicionado o composto 13-a (0,33 g, 0,83 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) gota a gota ao longo de 25 min a 0° C e agitado à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 7-a. A mistura de reação foi resfriada com água (25 mL) e extraída com o CH2Cl2 (25 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (25 mL x 2) e salmoura (25 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia de modo flash de sílica gel utilizando de 15 a 20% de EtOAc / hexanos para fornecer o 14-a como um sólido quase branco (0.155 g, 34%). LCMS: 588,05 (M + 1). ETAPA 10 SÍNTESE DE (S)- N -(1-(4-CLORO-3-(CICLOPROPILMETOXI)FENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (EXEMPLO DE PRODUÇÃO 66A)

[0582]A uma solução agitada do composto 14-a (0,15 g, 0,52 mmol) em DCM (10 mL) o TFA foi adicionado (0,3 mL) a 0° C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC até o consumo completo do composto 14-a. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi retirado em solução saturada de solução de NaHCO3 (50 mL) e extraído com o EtOAc (50 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com água (50 mL x 2) e salmoura (10 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi purificado através da cromatografia de combiflash (eluindo com de 3 a 4% de MeOH em DCM) para fornecer o Exemplo de Produção 66a como um sólido pegajoso branco (75 mg, rendimento de 64%).- NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), de 4,40 a 4,35 (m, 1H), de 3,94 a 3,84 (m, 4H), 3,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H), de 2,82 a 2,77 (m, 1H) de 2,63 a 2,60 (m, 1H), de 1,59 a 1,38 (m, 2H), de 1,38 a 0,99 (m, 8H), 0,58 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C20H28ClN3O5S: 457,97, massa observada; 456,05 (M-H); pureza por HPLC: 97,7%. EXEMPLO DE PRODUÇÃO 67A SÍNTESE DE (S)-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETIL)-5- (2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 –SULFONAMIDA ESQUEMA 2ETAPA 1 SÍNTESE DE 3-HIDROXI-N -METOXI- N -METIL-4-(TRIFLUOROMETIL)BENZAMIDA (2-B)

[0583]A uma solução agitada do composto 1-b (3,5 g, 16,9 mmol) em DCM (35 mL), a trietilamina foi adicionada (4,72 mL, 33,9 mmol) seguida pela adição de N,O-dimetilidroxilamina.HCl (1,98 g, 20,3 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 20 min.O EDC.HCl foi adicionado (4,88 g, 25,4 mmol) a 0° C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi resfriada com a solução de NaHCO3 e extraída com o DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 2-b (2,0 g, bruto). LCMS: 250,15 (M + 1). ETAPA 2 SÍNTESE DE 3-(CICLOPROPILMETOXl)- N -METOXI-N -METIL-4- (TRIFLUOROMETIL)BENZAMIDA (4-B)

[0584]A uma solução agitada do composto 2-b (2,0 g, 8,03 mmol) em DMF (20 mL), o K2CO3 foi adicionado (2,21 g, 16,0 mmol) seguido por (bromometil)ciclopropano (0,9 mL, 9,63 mmol) e a mistura de reação refluxada durante 5 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando de 25 a 30% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 4-b (1,0 g, 40%). LCMS: 304,05 (M + 1).ETAPA 3 SÍNTESE DE 1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETAN-1-ONA (6-B)

[0585]A uma solução agitada do composto 4-b (0,7 g, 2,31 mmol) em THF seco (15 mL) o brometo de metilmagnésio foi adicionado (3,0 M em THF, 1,5 mL, 4,62 mmol) a -10° C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e diluída com o EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e extraída com o EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 6-b (0,4 g, 67,4%). LCMS: 259,20 (M + 1).ETAPA 4 SÍNTESE DE (S)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL) ETILIDENO)-2-METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (8-B)

[0586]A uma solução agitada do composto 6-b (0,4 g, 1,55 mmol) e do composto 7-b (0,3 g, 2,48 mmol) em tolueno seco (10 mL), o Ti(OiPr)4 foi adicionado (1,32 g, 4,65 mmol). A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 16 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite, o filtrado foi diluído com água e extraído com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 8-b (0,33 g, 60%). LCMS: 362,1 (M + 1). ETAPA 5 SÍNTESE DE (S)- N -((S )-1 -(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETIL)- 2-METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (9-B)

[0587]A uma solução agitada de DIBAL-H (solução a 1 M em tolueno, 1,85 mL, 2,77 mmol) em tolueno seco (5 mL), foi adicionada uma solução do composto 8-b (0,33 g, 0,92 mmol) em tolueno (5 mL) gota a gota a -78° C. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e diluída com o EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e extraída com o EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto 9-b (0,33 g, bruto). LCMS: 364,15 (M + 1). ETAPA 6 SÍNTESE DE CLORIDRATO DE (S )-1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETAN-1-AMINA (10-B)

[0588]A uma solução agitada do composto 9-b (0,33 g, 0,91 mmol) em MeOH (8 mL), o HCl a 4 M foi adicionado em dioxano (0,5 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da trituração com o éter de dietila para fornecer o 10-b (0,14 g, 53%). LCMS: 261,1 (M + 1).ETAPA 7 SÍNTESE DE (S)-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETIL)- 5-(1,3-DIOXOISOINDOLIN-2-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (12-B)

[0589]A uma solução agitada do sal de HCl de composto 10-b, (0,14 g, 0,48 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), a trietilamina foi adicionada (0,24 mL, 2,42 mmol) a 0° C e agitada. A esta mistura de reação foi adicionado o composto 11-b (0,22 g, 0,72 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) gota a gota ao longo de 25 minutos a 0° C e agitado à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 11-b. A mistura de reação foi resfriada com água (25 mL) e extraída com o CH2Cl2 (75 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia de modo flash de gel de sílica utilizando 15% de EtOAc / hexanos a 15% para fornecer o 12-b como um sólido quase branco (0,17 g, 67%). LCMS: 539,15 (M + 1). ETAPA 8 SÍNTESE DE (S )-5-AMINO-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (13-B)

[0590]A uma solução agitada do composto 12-b (0,17 g, 0,32 mmol) em metanol (5 mL), o hidrato de hidrazina foi adicionado (99%, 0,19 mL, 1,62 mmol) a 0° C. Em seguida, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC. Após a conclusão, o metanol foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em HCl a 2 N (6 mL) e lavado com o éter de dietila (10 mL x 3). A camada aquosa foi basificada com a amônia aguosa (pH = cerca de 8) e extraída com o acetato de etila (10 mL x 2). Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o 13-b como uma massa pegajosa (0,11 g, bruto). Este produto foi transferido para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 409,2 (M + 1).ETAPA 9 SÍNTESE DE (S )-(5-( N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETIL) SULFAMOIL) PENTIL) GLICINATO (15-B)

[0591]A uma solução do composto 13-b (0,11 g, 0,28 mmol) em etanol (5 mL), o 2-oxoacetato de etila foi adicionado (solução a 50% em tolueno, 0,03 mL, 0,31 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A este, foi adicionada uma solução de NaCNBH3 (20 mg, 0,33 mmol) em etanol (3 mL, contendo 1 gota de AcOH) gota a gota ao longo de 10 min à temperatura ambiente e a mistura de reação foi ainda agitada durante 5 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 13-b. O etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi retirado em solução saturada de NaHCO3 (25 mL) e extraído com o EtOAc (25 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (25 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para se obter 15-b (0,04 g, bruto). Foi levado para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 495,1 (M + 1). ETAPA 10 SÍNTESE DE (S)-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETIL)- 5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (EXEMPLO DE PRODUÇÃO 67A)

[0592] A uma solução agitada do composto 15-b (0,04 g, 0,08 mmol) em AcOH (2 mL), o KOCN foi adicionado (14 mg, 0,16 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida, aquecida a 60° C por 12 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi tomado em solução saturada de solução de NaHCO3 (15 mL) e extraído com o EtOAc (15 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com água (15 mL x 2) e salmoura (20 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi purificado através da cromatografia de combiflash (eluindo com de 3 a 4% de MeOH em DCM) para fornecer o Exemplo de Produção 67a como um sólido branco (40 mg, bruto). 40 mg de composto bruto foram submetidos à purificação de HPLC preparativa que forneceu 4 mg de composto de Exemplo 67a de produção com pureza de HPLC a 76%.EXEMPLO DE PRODUÇÃO 68A SÍNTESE DE (S)-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-METILFENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 –SULFONAMIDA ESQUEMA 3ETAPA 1 SÍNTESE DE 1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-METILFENIL)ETAN-1-ONA (2-C)

[0593]A uma solução agitada do composto 1-c (3,0 g, 20,0 mmol) em DMF (50 mL), o K2CO3 foi adicionado (8,2 g, 60,0 mmol) seguido pela adição de (bromometil)ciclopropano (3,2 g, 24 mmol) e a mistura de reação foi submetida a refluxo durante 4 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3-c (3,2 g, bruto). LCMS: 205,05 (M + 1).ETAPA 2 SÍNTESE DE (S)-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-METILFENIL) ETILIDENO)-2- METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (5-C)

[0594]A uma solução agitada do composto 3-c (3,2 g, 15,6 mmol) e composto 4-c (2,8 g, 23,5 mmol) em tolueno seco (150 mL), o Ti(OiPr)4 foi adicionado (8,9 g, 31,3 mmol). A mistura de reação foi diluída com o EtOAc e bruscamente resfriada com água, filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi diluído com água e extraído com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 5-c (2,8 g, 62%). LCMS: 308,15 (M + 1).ETAPA 3 SÍNTESE DE (S)-N-((S )-1 -(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-METILFENIL)ETIL)-2- METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (6-C)

[0595] A uma solução agitada de DIBAL-H (solução a 1 M em tolueno, 2,7 mL, 27,3 mmol) em tolueno seco (15 mL), foi adicionada uma solução do composto 5-c (2,8 g, 9,1 mmol) em tolueno (10 mL) gota a gota a -78° C. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e diluída com o EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e extraída com o EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 6-c (2,0 g, 71%). LCMS: 310 (M + 1). ETAPA 4 SÍNTESE DE CLORIDRATO DE (S )-1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-METILFENIL)ETAN-1- AMINA (7-C)

[0596]A uma solução agitada do composto 6-c (2,0 g, 6,47 mmol) em MeOH (20 mL), o HCl a 4 M foi adicionado em dioxano (3,2 mL, 12,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da trituração com o éter de dietila para fornecer o 7-c (0,9 g, 61%). LCMS: 207,85 (M + 1).- NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 3H), de 7,10 a 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), de 6,98 a 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), de 4,15 a 4,12 (m, 1H), de 4,05 a 4,0 (m, 1H), de 3,83 a 3,85 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), de 1,46 a 1,35 (m, 3H), de 0,62 a 0,50 (m, 2H), de 0,33 a 0,23 (m, 2H). ETAPA 5 SÍNTESE DE (S)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-METILFENIL)ETIL)-5-(1,3- DIOXOISOINDOLIN-2-IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA (9-C)

[0597]A uma solução agitada de sal de composto 7-c-HCl (0,3 g, 1,23 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), a trietilamina foi adicionada (0,68 mL, 4,89 mmol) a 0° C e agitado. A esta mistura de reação foi adicionado o composto 8- c (0,47 g, 1,48 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) gota a gota ao longo de 25 min a 0° C e agitado à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 7-c. A mistura de reação foi resfriada com água (50 mL) e extraída com o CH2Cl2 (50 mL x 2). O extrato da camada orgânica combinada foi lavado com água (50 mL x 2) e salmoura (50 mL), secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia de modo flash de sílica gel utilizando de 15 a 20% de EtOAc / hexanos para fornecer o 9-c como um sólido quase branco (0,42 g, 70%). LCMS: 485,2 (M + 1). ETAPA 6 SÍNTESE DE (S )-5-AMINO-N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- METILFENIL)ETIL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA (10-C)

[0598]A uma solução agitada do composto 9-c (0,44 g, 0,9 mmol) em metanol (5 mL), o hidrato de hidrazina foi adicionado (99%, 227 mL, 4,54 mmol) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. Em seguida, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 5 h. A reação foi monitorada através de TLC até o consumo completo do composto 9-c. Após a conclusão, o metanol foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em HCl a 2 N (10 mL) e lavado com o éter de dietila (10 mL x 3). A camada aquosa foi basificada com a amônia aguosa (pH = cerca de 8) e extraída com o acetato de etila (10 mL x 4). Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o 10-c como uma massa pegajosa (0,22 g, 68% de rendimento). Este produto foi transferido para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 355,15 (M + 1).ETAPA 7 SÍNTESE DE (S )-(5-( N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-METILFENIL)ETIL) SULFAMOIL) PENTIL) GLICINATO (11-C)

[0599]A uma solução do composto 10-c (0,22 g, 0,62 mmol) em etanol (5 mL), o 2-oxoacetato de etila foi adicionado (solução a 50% em tolueno, 0,15 mL, 0,68 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A este, foi adicionada uma solução de NaCNBH3 (47 mg, 0,74 mmol) em etanol (5 mL, contendo 2 gotas de AcOH) gota a gota ao longo de 10 min à temperatura ambiente e a mistura de reação ainda foi agitada durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 10-c. O etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi retirado em solução saturada de NaHCO3 (10 mL) e extraído com o EtOAc (10 mL x 3). O extrato orgânico foi lavado com água (5 mL x 3) e salmoura (10 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para se obter 11-c (0,3 g, bruto). Foi levado para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 441,15 (M + 1). ETAPA 8 SÍNTESE DE (S)-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-METILFENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (EXEMPLO DE PRODUÇÃO 68A)

[0600] A uma solução agitada do composto 11-c (0,3 g, 0,68 mmol) em AcOH (5 mL), o KOCN foi adicionado (110 mg, 1,36 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida, aquecida a 60° C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com a solução saturada de solução de NaHCO3 (10 mL) e extraído com o EtOAc (15 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com água (10 mL x 2) e salmoura (10 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi purificado através da cromatografia de combiflash (eluindo com de 3 a 4% de MeOH em DCM) para fornecer o Exemplo de Produção 68a como um sólido branco (120 mg, 40%).- NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,7 Hz 1H), 4,84 (m, 1H), de 3,88 a 3,80 (m, 4H), 3,11 (t, J = 7,0 Hz, 2H), de 2,72 a 2,62 (m, 2H), de 2,51 a 2,40 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), de 1,46 a 1,35 (m, 3H), de 1,38 a 1,18 (m, 2H), de 1,11 a 1,05 (m, 2H) de 0,98 a 0,95 (m, 1H), de 0,62 a 0,50 (m, 2H), de 0,33 a 0,23 (m, 2H).; ESI-MS (m/z): calculado para: C21H31N3O5S: 437,56, massa observada; 436,1 (M-H); pureza por HPLC: 96,07%. EXEMPLO DE PRODUÇÃO 69A SÍNTESE DE (S)-N-(1-(5-(CICLOPROPILMETOXI)-2-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 –SULFONAMIDA ESQUEMA 4 ETAPA 1 SÍNTESE DE 1-(5-(CICLOPROPILMETOXI)-2-FLUOROFENIL)ETAN-1-ONA (3-D)

[0601]A uma solução agitada de 1-d (2,5 g, 16,2 mmol) em DMF (30 mL), o K2CO3 foi adicionado (6,7 g, 48,7 mmol) seguido pela adição de (bromometil)ciclopropano (2,6 g, 19,4 mmol) e a reação A mistura foi submetida ao refluxo durante 5 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 3-d (2,6 g, bruto). LCMS: 209,0 (M + 1).ETAPA 2 SÍNTESE DE N-(1-(5-(CICLOPROPILMETOXI)-2- FLUOROFENIL)ETILIDENO)piVALAMIDA (5-D)

[0602]A uma solução agitada do composto 3-d (2,06 g, 12,44 mmol) e composto 4-d (2,25 g, 18,6 mmol) em tolueno seco (50 mL), o Ti(OiPr)4 foi adicionado (7,0 g, 24,8 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90° C durante 16 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi diluída com o EtOAc e bruscamente resfriada com água, filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi diluído com água e extraído com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 5-d (1,6 g, 42%). LCMS: 292,05 (M + 1). ETAPA 3 SÍNTESE DE (S)-N-(1-(5-(CICLOPROPILMETOXI)-2-FLUOROFENIL)ETIL)PIVALAMIDA (6- D)

[0603] A uma solução agitada de DIBAL-H (solução a 1 M em tolueno, 12,8 mL, 12,86 mmol) em tolueno seco (5 mL), foi adicionada uma solução do composto 5-d (1,6 g, 5,14 mmol) em tolueno (10 mL) gota a gota a -78° C. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e diluída com o EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e extraída com o EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 6-d (0,8 g, 50%). LCMS: 294,15 (M + 1).ETAPA 4 SÍNTESE DE (S)-N-(1-(5-(CICLOPROPILMETOXI)-2-FLUOROFENIL)ETIL)PIVALAMIDA (7- D)

[0604]A uma solução agitada do composto 6-d (0,8 g, 2,55 mmol) em MeOH (5 mL), o HCl a 4 M foi adicionado em dioxano (1,27 mL, 5,11 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da trituração com o éter de dietila para fornecer o 7-d (0,4 g, 63%). - NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 3H), de 7,10 a 7,09 (m, 2H), de 6,98 a 6,94 (m, 1H), de 4,60 a 4,55 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 1,45 (s, 3H), de 1,25 a 1,20 (m, 2H), de 0,61 a 0,52 (m, 2H), de 0,35 a 0,27 (m, 2H). ETAPA 5 SÍNTESE DE (S)-N-(1-(5-(CICLOPROPILMETOXI)-2-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(1, 3- DIOXOISOINDOLIN-2-IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA (9-D)

[0605] A uma solução agitada do sal de HCl do composto 7- d (0,4 g, 1,63 mmol) em CH2Cl2 (10 mL), a trietilamina foi adicionada (0,68 mL, 4,89 mmol) a 0° C e agitado. A esta mistura de reação foi adicionado o composto 8-d (0,56 g, 1,79 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) gota a gota ao longo de 25 min a 0° C e agitado à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 7. A mistura de reação foi bruscamente resfriada com água (50 mL) e extraída com o CH2Cl2 (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL x 2) e salmoura (50 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia rápida em sílica gel utilizando de 15 a 20% de EtOAc / hexanos para fornecer o 9-d como um sólido quase branco (0,25 g, 31%). LCMS: 489,2 (M + 1). ETAPA 6 SÍNTESE DE (S )-5-AMINO-N -(1-(5-(CICLOPROPILMETOXI)-2- FLUOROFENIL)ETIL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA (10-D)

[0606]A uma solução agitada do composto 9-d (0,25 g, 0,51 mmol) em metanol (2 mL), o hidrato de hidrazina foi adicionado (99%, 13 μL, 2,56 mmol) a 0 ° C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. Em seguida, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 5 h. A reação foi monitorada através de TLC até o consumo completo do composto 9-d. Após a conclusão, o metanol foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em HCl a 2 N (10 mL) e lavado com o éter de dietila (10 mL x 3). A camada aquosa foi basificada com a amônia aguosa (pH = cerca de 8) e extraída com o acetato de etila (10 mL x 4). Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o 10-d como uma massa pegajosa (0,15 g, 84% de rendimento). Este produto foi transferido para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 359,05 (M + 1).ETAPA 7 SÍNTESE DE GLICINATO DE (S )-(5-( N -(1-(5-(CICLOPROPILMETOXI)-2- FLUOROFENIL)ETIL)SULFAMOIL)PENTIL) (11-D)

[0607] A uma solução do composto 10-d (0,15 g, 0,43 mmol) em etanol (2 mL), o 2-oxoacetato de etila foi adicionado (solução a 50% em tolueno, 0,1 mL, 0,47 mmol) e agitado à temperature ambiente durante 1 h. A este, foi adicionada uma solução de NaCNBH3 (33,1 mg, 0,51 mmol) em etanol (5 mL, contendo 2 gotas de AcOH) gota a gota ao longo de 10 min à temperatura ambiente e a mistura de reação foi ainda agitada durante 4 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 10-d. O etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi retirado em solução saturada de NaHCO3 (10 mL) e extraído com o EtOAc (10 mL x 3). O extrato orgânico foi lavado com água (5 mL x 3) e salmoura (10 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para se obter 11-d (0,2 g, bruto). Foi levado para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 445,1 (M + 1). ETAPA 8 SÍNTESE DE (S)- N -(1-(5-(CICLOPROPILMETOXI)-2-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (EXEMPLO DE PRODUÇÃO 69A)

[0608] A uma solução agitada do composto 11-d (0,2 g, 0,44 mmol) em AcOH (2 mL), o KOCN foi adicionado (73 mg, 0,89 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida, aquecida a 60° C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi retirado em solução saturada de solução de NaHCO3 (10 mL) e extraído com o EtOAc (15 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com água (10 mL x 2) e salmoura (10 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi purificado através da cromatografia de combiflash (eluindo com de 3 a 4% de MeOH em DCM) para fornecer o Exemplo de Produção 69a como um sólido branco (65 mg, 32% de rendimento).- NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), de 7,13 a 7,01 (m, 2H), de 6,81 a 6,78 (m, 1H) 4,62 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,78 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 7,1 Hz, 2H), de 2,88 a 2,80 (m, 1H), de 2,64 a 2,60 (m, 1H), de 1,58 a 1,43 (m, 2H), de 1,36 a 1,31 (m, 6H), de 1,28 a 1,04 (m, 2H), de 0,61 a 0,52 (m, 2H), de 0,35 a 0,27 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C20H28FN3O5S: 441,52, massa observada; 440 (M-H); pureza por HPLC: 97,51%. EXEMPLO DE PRODUÇÃO 70A SÍNTESE DE (S)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-2-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 –SULFONAMIDA ESQUEMA 5ETAPA 1 SÍNTESE DE 1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-2-FLUOROFENIL)ETAN-1-ONA (3-E)

[0609]A uma solução agitada de 1-e (3,0 g, 19,4 mmol) em DMF (30 mL), o K2CO3 foi adicionado (8,0 g, 58,4 mmol) seguida pela adição de (bromometil)ciclopropano (2-e) (3,1 g, 23,3 mmol) e a mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 4 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 3-e (3,4 g, bruto).ETAPA 2 SÍNTESE DE (S)-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-2-FLUOROFENIL) ETILIDENO)-2- METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (5-E)

[0610]A uma solução agitada de composto 3-e (3,4 g, 16,2 mmol) e composto 4-e (2,95 g, 24,4 mmol) em tolueno seco (50 mL), o Ti(OiPr)4 foi adicionado (9,2 g, 32,5 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90° C durante 16 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi diluída com o EtOAc e bruscamente resfriada com água, filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi diluído com água e extraído com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 5-e (3,2 g, 63%). - NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ de 7,12 a 7,08 (m, 1H), de 7,05 a 7,01 (m, 2H), de 3,82 a 3,87 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 1,32 (s, 9H), de 0,67 a 0,64 (m, 2H), de 0,38 a 0,36 (m, 2H).ETAPA 3 SÍNTESE DE (S)-N-((S )-1 -(3-(CICLOPROPILMETOXI)-2-FLUOROFENIL)ETIL)-2- METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (6-E)

[0611]A uma solução agitada de DIBAL-H (solução a 1 M em tolueno, 30,0 mL, 30,8 mmol) em tolueno seco (10 mL), uma solução do composto 5-e (3,2 g, 10,2 mmol) foi adicionada em tolueno (10 mL) gota a gota a -78° C. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e diluída com o EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e extraída com o EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 6-e (1,8 g, 56%).ETAPA 4 SÍNTESE DE CLORIDRATO DE ETAN-1-AMINA DE (S )-1-(3-(CICLOPROPILMETOXl)-2- FLUOROFENIL) (7-E)

[0612]A uma solução agitada do composto 6-e (1,8 g, 5,75 mmol) em MeOH (20 mL), o HCl a 4 M foi adicionado em dioxano (2,8 mL, 11,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da trituração com o éter de dietila para fornecer o 7-e (0,9 g, 64%). - NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 3H), de 7,21 a 7,08 (m, 3H), de 4,61 a 4,48 (m, 1H), de 3,82 a 3,80 (m, 2H), de 1,42 a 1,40 (m, 2H), de 1,22 a 1,18 (m, 1H), de 0,60 a 0,56 (m, 2H), de 0,38 a 0,26 (m, 2H). ETAPA 5 SÍNTESE DE (S)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-2-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(1,3- DIOXOISOINDOLIN-2-IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA (9-E):

[0613]A uma solução agitada de sal de HCl do composto 7-e (0,3 g, 1,22 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), a trietilamina foi adicionada (0,5 mL, 3,67 mmol) a 0° C e agitada. A esta mistura de reação, o composto 8-e foi adicionado (0,46 g, 1,46 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) gota a gota ao longo de 25 min a 0° C e agitado à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 7-e. A mistura de reação foi resfriada com água (50 mL) e extraída com o CH2Cl2 (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL x 2) e salmoura (50 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia de modo flash de sílica gel utilizando de 15 a 20% de EtOAc / hexanos para fornecer o 9-e como um sólido quase branco (0,43 g, 72%). LCMS: 489,15 (M + 1). ETAPA 6 SÍNTESE DE (S )-5-AMINO-N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-2- FLUOROFENIL)ETIL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA (1 0-E)

[0614]A uma solução agitada do composto 9-e (0,42 g, 0,86 mmol) em metanol (5 mL), o hidrato de hidrazina foi adicionado (99%, 215 mg, 4,30 mmol) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. Em seguida, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 5 h. A reação foi monitorada através de TLC até o consumo completo do composto 9-e. Após a conclusão, o metanol foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em HCl a 2 N (10 mL) e lavado com o éter de dietila (25 mL x 3). A camada aquosa foi basificada com a amônia aguosa (pH = cerca de 8) e extraída com o acetato de etila (20 mL x 2). Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o 1 0-e como uma massa pegajosa (0,15 g, 84% de rendimento). Este produto foi transferido para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 359 (M + 1).ETAPA 7 SÍNTESE DE GLICINATO DE (S )-(5-( N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-2- FLUOROFENIL)ETIL)SULFAMOIL)PENTIL) (11-E)

[0615]A uma solução do composto 10-e (0,26 g, 0,72 mmol) em etanol (4 mL), o 2-oxoacetato de etila foi adicionado (solução a 50% em tolueno, 163 uL, 0,79 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A este, uma solução de NaCNBH4 foi adicionada (56,7 mg, 0,87 mmol) em etanol (5 mL, contendo 2 gotas de AcOH) gota a gota ao longo de 10 minutos à temperatura ambiente e a mistura de reação ainda foi agitada durante 4 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 10-e. O etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em solução saturada de NaHCO3 (25 mL) e extraído com o EtOAc (25 mL x 3). O extrato orgânico foi lavado com água (20 mL x 2) e salmoura (20 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para se obter 11-e (0,3 g, bruto). Foi levado para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 445,15 (M + 1).ETAPA 8 SÍNTESE DE (S)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-2-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (EXEMPLO DE PRODUÇÃO 70A)

[0616] A uma solução agitada do composto 11-e (0,3 g, 0,67 mmol) em AcOH (2 mL), o KOCN foi adicionado (0,1 g, 1,34 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida, aquecida a 60° C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi tomado em solução saturada de solução de NaHCO3 (15 mL) e extraído com o EtOAc (15 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com água (15 mL x 2) e salmoura (15 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi purificado através da cromatografia de combiflash (eluindo com de 3 a 4% de MeOH em DCM) para fornecer o Exemplo de Produção 70a como um sólido branco (0,123 mg, 41%).- NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), de 7,13 a 6,94 (m, 3H), de 4,71 a 4,65 (m, 1H) 3,77 (m, 4H), 3,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H), de 2,84 a 2,80 (m, 1H), de 2,62 a 2,59 (m, 1H), de 1,58 a 1,51 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,8 Hz, 5H), de 1,28 a 1,02 (m, 3H), de 0,56 a 0,52 (m, 2H), de 0,29 a 0,22 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C20H28FN3O5S: 441,52, massa observada; 440,05 (M-H); pureza por HPLC: 99,08%. EXEMPLO DE PRODUÇÃO 71A SÍNTESE DE (S )-5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)- N-(1-(4-FLUORO-3- PROPOXIFENIL)ETIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA ESQUEMA 6 ETAPA 1 SÍNTESE DE 1-(4-FLUORO-3-PROPOXIFENIL)ETAN-1-ONA (3-F)

[0617]A uma solução agitada de 1-f (3,0 g, 19,4 mmol) em DMF (50 mL), o K2CO3 foi adicionado (8,0 g, 58,4 mmol) seguido pela adição de 1-bromopropano (2-f) (4,75 g, 38,9 mmol) e a mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 4 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 3-f (4,0 g, bruto). - NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ de 7,65 a 7,57 (m, 1H), de 7,52 a 7,48 (m, 1H), 7,12 (t, J = 53 Hz, 1H), de 4,06 a 4,03 (m, 2H) 2,66 (s, 3H), de 1,92 a 1,82 (m, 2H), de 1,07 a 1,04 (m, 3H). ETAPA 2 SÍNTESE DE (S)- N -(1-(4-FLUORO-3-PROPOXIFENIL)ETILIDENO)-2-METILPROPANO-2- SULFINAMIDA (5-F)

[0618]A uma solução agitada de composto 3-f (4,0 g, 20,4 mmol) e composto 4-f (3,95 g, 51,0 mmol) em tolueno seco (40 mL), o Ti(OiPr)4 foi adicionado (14,4 g, 32,6 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90° C durante 16 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi diluída com o EtOAc e bruscamente resfriada com água, filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi diluído com água e extraído com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna para fornecer o composto 5-f (5,82 g, bruto). LCMS: 300,05 (M + 1). ETAPA 3 SÍNTESE DE (S)- N -((S )-1 -(4-FLUORO-3-PROPOXIFENIL)ETIL)-2-METILPROPANO-2- SULFINAMIDA (6-F)

[0619]A uma solução agitada de DIBAL-H (solução a 1 M em tolueno, 25 mL, 25,0 mmol) em tolueno seco (10 mL), foi adicionada uma solução do composto 5-f (3,0 g, 10,0 mmol) em tolueno (10 mL) gota a gota a -78° C. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e diluída com o EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e extraída com o EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 6-f (1,6 g, 8,53%). LCMS: 302,15 (M + 1). ETAPA 4 SÍNTESE DO CLORIDRATO DE ETAN-1-AMINA DE (S )-1-(4-FLUORO-3-PROPOXIFENIL) Í7=F1

[0620]A uma solução agitada do composto 6-f (1,6 g, 5,31 mmol) em MeOH (5 mL), o HCl a 4 M foi adicionado em dioxano (1,5 mL, 5,84 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da trituração com o éter de dietila para fornecer o 7-f (0,7 g, 57%). ETAPA 5 SÍNTESE DE (S )-5-(1,3-DIOXOISOINDOLIN-2-IL)-N-(1-(4-FLUORO-3- PROPOXIFENIL)ETIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (9- F)

[0621] A uma solução agitada de sal de composto 7-f-HCl (0,7 g, 3,0 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), a trietilamina foi adicionada (2,0 mL, 15,0 mmol) a 0° C e agitada. A esta mistura de reação foi adicionado o composto 8-f (1,4 g, 4,5 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) gota a gota ao longo de 25 min a 0° C e agitado à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 7-f. A mistura de reação foi resfriada com água (50 mL) e extraída com o CH2Cl2 (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia de modo fla sh de sílica gel utilizando de 15 a 20% de EtOAc / hexanos para fornecer o 9-f como um sólido quase branco (1,4 g, 98%). LCMS: 494,2 (M-18).ETAPA 6 SÍNTESE DE (S )-5-AMINO-N -(1-(4-FLUORO-3-PROPOXIFENIL)ETIL)PENTANO-1 - SULFONAMIDA (10-F)

[0622] A uma solução agitada do composto 8-f (1,5 g, 3,15 mmol) em metanol (5 mL), o hidrato de hidrazina foi adicionado (99%, 0,78 mL, 15,5 mmol) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 5 h. A reação foi monitorada através de TLC. Após a conclusão, o metanol foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em HCl a 2 N (10 mL) e lavado com o éter de dietila (10 mL x 3). A camada aquosa foi basificada com a amônia aguosa (pH = cerca de 8) e extraída com o acetato de etila (10 mL x 4). Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o 10-f como massa pegajosa (1,0 g, 91,7% de rendimento). Este produto foi transferido para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 347,05 (M + 1).ETAPA 7 SÍNTESE DE GLICINATO DE (S )-(5-( N -(1-(4-FLUORO-3- PROPOXIFENIL)ETIL)SULFAMOIL)PENTIL) (11-F)

[0623]A uma solução do composto 10-f (1,0 g, 2,89 mmol) em metanol (10 mL), o 2-oxoacetato de etila foi adicionado (solução a 50% em tolueno, 0,3 mL, 3,17 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A este, uma solução de NaCNBH3 foi adicionada (0,21 mg, 3,46 mmol) em etanol (5 mL, contendo 2 gotas de AcOH) gota a gota ao longo de 10 minutos à temperatura ambiente e a mistura de reação ainda foi agitada durante 4 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 10-f. O etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em solução saturada de NaHCO3 (25 mL) e extraído com o EtOAc (25 mL x 3). O extrato orgânico foi lavado com água (25 mL x 3) e salmoura (25 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para se obter 11-f (0,5 g, bruto). Foi levado para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 433,1 (M + 1).ETAPA 8 SÍNTESE DE (S )-5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)- N -(1-(4-FLUORO-3- PROPOXIFENIL)ETIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (EXEMPLO DE PRODUÇÃO 71A)

[0624]A uma solução agitada do composto 11-f (0,5 g, 1 ,16 mmol) em AcOH (4 mL), o KOCN foi adicionado (0,18 g, 2,32 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida, aquecida a 60° C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi retirado em solução saturada de solução de NaHCO3 (50 mL) e extraído com o EtOAc (50 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com água (50 mL x 2) e salmoura (10 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi purificado através da cromatografia de combiflash (eluindo com de 3 a 4% de MeOH em DCM) para fornecer o Exemplo de Produção 71a como um sólido branco (30 mg, rendimento de 6,48%).- NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ de 10,71 a 10,66 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), de 7,25 a 7,09 (m, 2H), 6,91 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,40 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,13 (t, J = 7,1 Hz, 2H), de 2,78 a 2,70 (m, 1H), de 2,62 a 2,52 (m, 1H), de 1,82 a 1,68 (m, 3H), de 1,58 a 1,40 (m, 3H), de 1,40 a 0,94 (m, 7H); ESI-MS (m/z): calculado para: C20H28FN3O5S: 441,52, massa observada; 440 (M-H); pureza por HPLC: 97,51%. EXEMPLO DE PRODUÇÃO 72a SÍNTESE DE (S)-N-(1-(3-(ALILOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 –SULFONAMIDA ESQUEMA 7ETAPA 1 SÍNTESE DE 1-(3-(ALILOXI)-4-FLUOROFENIL)ETAN-1-ONA (3-G)

[0625]A uma solução agitada de 1 g (2,0 g, 12,9 mmol) em DMF (10 mL), o K2CO3 foi adicionado (5,37 g, 38,9 mmol) seguida pela adição de 3-bromoprop-1-eno (3 g) (3,14 g, 25,9 mmol) e a mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 2 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3 g (1,8 g, bruto). LCMS: 195,05 (M + 1).ETAPA 2 SÍNTESE DE (S)-N-(1-(3-(ALILOXI)-4-FLUOROFENIL)ETILIDENO)-2-METILPROPANO-2- SULFINAMIDA (5-G)

[0626]A uma solução agitada do composto 3-g (1,8 g, 9,27 mmol) e composto 4-g (1,79 g, 14,8 mmol) em tolueno seco (20 mL), o Ti(OiPr)4 foi adicionado (6,58 g, 23,1 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90° C durante 16 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi diluída com o EtOAc e bruscamente resfriada com água, filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi diluído com água e extraído com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna para fornecer o composto 5-g (2,7 g, bruto). LCMS: 298,10 (M + 1). ETAPA 3 SÍNTESE DE (S)-N-((S)-1 -(3-(ALILOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-2-METILPROPANO-2- SULFINAMIDA (6-G)

[0627] A uma solução agitada de DIBAL-H (solução a 1 M em tolueno, 1,94 mL, 10,9 mmol) em tolueno seco (5 mL), foi adicionada uma solução do composto 5 g (2,7 g, 9,09 mmol) em tolueno (25 mL) gota a gota a -78° C. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e diluída com o EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e extraída com o EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 6-g (2,0 g, 73,5%). LCMS: 300,1 (M + 1).ETAPA 4 SÍNTESE DE CLORIDRATO DE ETAN-1-AMINA DE (S )-1-(3-(ALILOXI)-4-FLUOROFENIL) (7-G)

[0628]A uma solução agitada do composto 6-g (2,0 g, 6,68 mmol) em MeOH (20 mL), o HCl a 4 M foi adicionado em dioxano (2,0 mL, 7,35 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da trituração com o éter de dietila para fornecer o 7-g (0,65 g, 50%). - NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ de 7,07 a 7,01 (m, 2H), de 6,89 a 6,87 (m, 1H), de 6,12 a 6,02 (m, 1H), 5,45 (d, J = 13 Hz, 1H) 5,30 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,97 (s, 3H).ETAPA 5 SÍNTESE DE (S)- N -(1-(3-(ALILOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(1,3-DIOXOISOINDOLIN-2- IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (9-G)

[0629]A uma solução agitada de sal de HCl do composto 7-g (0,65 g, 3,31 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), a trietilamina foi adicionada (0,26 mL, 8,60 mmol) a 0° C e agitado. A esta mistura de reação foi adicionado o 8-g (1,5 g, 4,97 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) gota a gota ao longo de 25 minutos a 0° C e agitado à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC para consumo completo de composto 7-g. A mistura de reação foi resfriada com água (50 mL) e extraída com o CH2Cl2 (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia rápida em sílica gel utilizando de 15 a 20% de EtOAc / hexanos para fornecer o 9-g como um sólido quase branco (0,8 g, 53,3%). LCMS: 475,05 (M + 1). ETAPA 6 SÍNTESE DE ((S)- N -(1-(3-(ALILOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-5-AMINOPENTANO-1 - SULFONAMIDA (10-G)

[0630] A uma solução agitada do composto 9-g (0,8 g, 1,68 mmol) em metanol (10 mL), o hidrato de hidrazina foi adicionado (99%, 0,25 mL, 8,4 mmol) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. Em seguida, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 5 h. A reação foi monitorada através de TLC até o consumo completo do composto 9-g. Após a conclusão, o metanol foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em HCl 2N (25 mL) e lavado com o éter de dietila (25 mL x 2). A camada aquosa foi basificada com a amônia aguosa (pH = cerca de 8) e extraída com o acetato de etila (25 mL x 2). Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o 10 g como massa pegajosa (0,59 g, 86,6% de rendimento). Este produto foi transferido para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 345,15 (M + 1).ETAPA 7 SÍNTESE DE GLICINATO DE (S )-(5-( N -(1-(3-(ALILOXI)-4- FLUOROFENIL)ETIL)SULFAMOIL)PENTIL) (11 G)

[0631]A uma solução do composto 10-g (0,5 g, 1,45 mmol) em etanol (5 mL), o 2-oxoacetato de etila foi adicionado (solução a 50% em tolueno, 0,16 mL, 1,59 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A este, foi adicionada uma solução de NaCNBH3 (0,10 mg, 1,74 mmol) em etanol (5 mL, contendo 2 gotas de AcOH) gota a gota ao longo de 10 minutos à temperatura ambiente e a mistura de reação ainda foi agitada durante 4 h. A reação foi monitorada através de TLC para consumo completo de composto 10 g. O etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em solução saturada de NaHCO3 (15 mL) e extraído com o EtOAc (20 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com água (20 mL) e salmoura (15 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para se obter o 11-g (0,5 g, bruto) que foi transferido para a etapa seguinte sem a purificação. LCMS: 431,15 (M + 1).ETAPA 8 SÍNTESE DE (S)-N-(1-(3-(ALILOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN- 1-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (EXEMPLO DE PRODUÇÃO 72A)

[0632]A uma solução agitada do composto 1 1-g (0,5 g, 1 ,16 mmol) em AcOH (4 mL), o KOCN foi adicionado (0,18 g, 2,32 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida, aquecida a 60° C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi retirado em solução saturada de solução de NaHCO3 (50 mL) e extraído com o EtOAc (50 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com água (50 mL) e salmoura (15 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi purificado através da cromatografia de combiflash (eluindo com de 3 a 4% de MeOH em DCM) para fornecer o Exemplo de Produção 72a como um sólido branco (25 mg, 5% de rendimento).- NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), de 7,27 a 7,11 (m, 2H), de 6,98 a 6,90 (m, 1H), de 6,05 a 6,0 (m, 1H), 5,43 (dd, J = 17,2, 1,8 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,40 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,13 (t, J = 7,1 Hz, 2H), de 2,77 a 2,75 (m, 1H), de 2,62 a 2,53 (m, 1H), de 1,49 a 1,40 (m, 2H), de 1,40 a 1,00 (m, 7H); ESI-MS (m/z): calculado para: C20H26FN3O5S: 427,49, massa observada; 426 (M-H); pureza por HPLC: 99,9%. EXEMPLO DE PRODUÇÃO 73a SÍNTESE DE (S)- N -(1-(3-(2-CICLOPROPILETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 –SULFONAMIDA ESQUEMA 8ETAPA 1 SÍNTESE DE 1-(3-(2-CICLOPROPILETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETAN-1-ONA (3-H)

[0633]A uma solução agitada de 1 h (2,6 g, 16,8 mmol) em DMF (25 mL), o K2CO3 foi adicionado (4,65 g, 33,7 mmol) seguido de (2- bromoetil)ciclopropano (3,0 g, 20,2 mmol) e a mistura de reação foi refluxada durante 2 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 3-h (3,5 g, bruto). LCMS: 223,15 (M + 1). ETAPA 2 SÍNTESE DE (S)- N -(1-(3-(2-CICLOPROPILETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETILIDENO)-2- METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (5-H)

[0634]A uma solução agitada de composto 3-h (2,0 g, 9,00 mmol) e composto 4-h (1,63 g, 13,5 mmol) em tolueno seco (40 mL), o Ti(OiPr)4 foi adicionado (5,33 mL, 18,0 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90° C durante 16 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi diluída com o EtOAc e bruscamente resfriada com água, filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi diluído com água e extraído com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna para fornecer o composto 5-h (3,0 g, bruto). LCMS: 326,0 (M + 1).ETAPA 3 SÍNTESE DE (S)-N-((S )-1 -(3-(2-CICLOPROPILETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-2- METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (6 H)

[0635]A uma solução agitada de DIBAL-H (solução a 1 M em tolueno, 18,4 mL, 27,6 mmol) em tolueno seco (20 mL), foi adicionada uma solução do composto 5-h (3,0 g, 9,23 mmol) em tolueno (15 mL) gota a gota a - 78° C. A mistura resultante foi agitada a -78° C durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e diluída com o EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e extraída com o EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 6-h (1,3 g, 43,1%). LCMS: 328,2 (M + 1).ETAPA 4 SÍNTESE DE CLORIDRATO DE (S )-1-(3-(2-CICLOPROPILETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETAN- 1-AMINA (7 H)

[0636]A uma solução agitada de composto 6-h (1,3 g, 3,97 mmol) em dioxano (8 mL) foi adicionado 4M de HCl em dioxano (8 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h (a reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da trituração com pentano para fornecer o 7 h (0,9 g, 87,3%). LCMS: 224,05 (M + 1). ETAPA 5 SÍNTESE DE (S)- N -(1-(3-(2-CICLOPROPILETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(1,3- DIOXOISOINDOLIN-2-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (9 H)

[0637]A uma solução agitada do sal de HCl do composto 7-h (0,63 g, 2,41 mmol) em DCM (5 mL), a trietilamina foi adicionada (1,68 mL, 12 mmol) a 0° C e agitada. A esta mistura de reação foi adicionado o 8-h (1,14 g, 3,62 mmol) em DCM (5 mL) gota a gota ao longo de 25 min a 0° C e agitado à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC. A mistura de reação foi resfriada com água (50 mL) e extraída com o DCM (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia rápida em sílica gel utilizando de 15 a 20% de EtOAc / hexanos para fornecer o 9-h como um sólido quase branco (0,52 g, 43%). LCMS: 501,05 (M-1). ETAPA 6 SÍNTESE DE (S )-5-AMINO- N -(1-(3-(2-CICLOPROPILETOXI)-4- FLUOROFENIL)ETIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (10 H)

[0638]A uma solução agitada do composto 9-h (0,5 g, 0,99 mmol) em MeOH (5 mL), o hidrato de hidrazina foi adicionado (99%, 0,24 mL, 4,98 mmol) a 0° C e, em seguida o banho de gelo foi removido. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC até o consumo completo do composto 9-h. Após a conclusão, o MeOH foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em HCl 2N (25 mL) e lavado com o éter de dietila (25 mL x 2). A camada aquosa foi basificada com amônio aquoso saturado (pH = cerca de 8) e extraída com o EtOAc (25 mL x 2). Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para se obter o 10-h como um sólido pegajoso amarelo (0,33 g, bruto). Este produto foi transferido para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 373,05 (M + 1). ETAPA 7 SÍNTESE DE GLICINATO DE (S )-(5-( N -(1-(3-(2-CICLOPROPILETOXI)-4- FLUOROFENIL)ETIL)SULFAMOIL)PENTIL) (11 H)

[0639]A uma solução do composto 10-h (0,33 g, 0,88 mmol) em etanol (8 mL), o 2-oxoacetato de etila foi adicionado (solução a 50% em tolueno, 99 μL, 0,97 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A este, foi adicionada uma solução de NaCNBH3 (67 mg, 1,04 mmol) e AcOH (2 gotas) em etanol (8 mL) gota a gota durante 10 min à mistura de reação à temperatura ambiente e a mistura de reação ainda foi agitada durante 4 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 10-h. O etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em solução saturada de NaHCO3 (15 mL) e extraído com o EtOAc (20 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com água (20 mL) e salmoura (15 mL),respectivamente, em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para se obter 11-h (0,34 g, bruto) que foi transferido para a etapa seguinte sem a purificação. LCMS: 459,15 (M + 1). ETAPA 8 SÍNTESE DE (S)- N -(1-(3-(2-CICLOPROPILETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (EXEMPLO DE PRODUÇÃO 73A)

[0640]A uma solução agitada do composto 11-h (0,34 g, 0,74 mmol) em AcOH (5 mL), o KOCN foi adicionado (0,12 g, 1,48 mmol) e agitado a mistura de reação à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida, aquecido a 60° C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi retirado em solução saturada de solução de NaHCO3 (50 mL) e extraído com o EtOAc (50 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com água (50 mL) e salmoura (15 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna rápida (eluindo com de 3 a 4% de MeOH: DCM) para fornecer o Exemplo de Produção 73a como um sólido branco (85 mg, rendimento de 25%).- NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,17 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 1H), de 6,73 a 6,60 (m, 2H), de 5,40 a 5,29 (m, 1H), de 4,72 a 4,59 (m, 1H) 4,97 (m, 1H) m, 7H), de 1,49 a 1,39 (m, 2H), de 1,35 a 1,17 (m, 3H), 0,85 (t, J = 6,4 Hz, 1H), de 0,64 a 0,51 (m, 2H), 0,18 (d, J = 5,1 Hz, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H30FN3O5S: 455,55, massa observada; 454,3 (M-H); pureza porHPLC: 98,5%. EXEMPLO DE PRODUÇÃO 74a SÍNTESE DE (R )-5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)-N-(1-(4-FLUORO-3-HIDROXIFENIL)ETIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA ESQUEMA 9ETAPA 1 SÍNTESE DE (R )-5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)-N-(1-(4-FLUORO-3-HIDROXIFENIL)ETIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (EXEMPLO DE PRODUÇÃO 74A)

[0641]A uma solução agitada do Exemplo de Produção 1 (0,15 g, 0,34 mmol) em MeOH (2 mL), o HCl a 6 N foi adicionado (3 mL) a 80° C durante 18 h. Após a adição completa, a mistura de reação foi agitada foi diluída com o EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica foi separada e lavada com água (50 mL), seguida de salmoura (50 mL) e secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o bruto. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 60-120) utilizando de 1 a 3% de MeOH / DCM para fornecer o Exemplo de Produção 74a como um sólido quase branco (60 mg, 45,6% de rendimento).- NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,3, 8,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), de 6,77 a 6,75 (m, 2H), de 4,36 a 4,30 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,15 (t, J = 7,1 Hz, 2H), de 2,78 a 2,74 (m, 1H), de 2,56 a 2,53 (m, 1H), de 1,61 a 1,31 (m, 6H), de 1,12 a 1,07 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C16H22FN3O5S: 387,43, massa observada; 385,95 (M-1); pureza por HPLC: 99,26%. EXEMPLO DE PRODUÇÃO 26A SÍNTESE DE (R)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-6-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL) HEXANO-1 –SULFONAMIDA ESQUEMA 10ETAPA 1 SÍNTESE DE 2-(6-BROMOEXIL)ISOINDOLINA-1,3-DIONA (3-I)

[0642]A uma solução agitada de 1,6-dibromoexano (12,3 mL, 81,0 mmol) em DMF (10 mL), foi adicionado ftalato de potássio (5,0 g, 27,0 mmol) em porções durante 30 min à temperatura ambiente. Após a adição completa, a mistura de reação foi agitada a 90° C durante 18 h, em seguida, bruscamente resfriada com água (300 mL) e extraída com o éter de dietila (150 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL x 2), seguido por salmoura (50 mL x 2) e secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através da cromatografia em coluna de gel de sílica (malha de 60 a 120) utilizando 5% de EtOAc / hexanos para fornecer o 3-i como um sólido quase branco (6,3 g, 76% de rendimento). LCMS: 310,95 (M + 1).ETAPA 2 SÍNTESE DE ETANOTAETO DE S-(6-(1,3-DIOXOISOINDOLIN-2-IL)HEXIL) (4-I)

[0643]A uma solução agitada do composto 3-i (6,39 g, 20,3 mol) em DMF (60 mL) foi adicionado a uma proporção de tioacetato de potássio (2,78 g, 34,3 mmol) e agitado durante 20 minutos à temperatura ambiente. Após a adição completa, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O progresso da reação foi monitorado através de TLC; após a conclusão, a mistura de reação foi bruscamente resfriada gelada com água (250 mL) e agitada durante 1 h. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (100 mL) e seco à vácuo para fornecer o 4-i como um sólido quase branco (5,8 g, 93,5%). LCMS: 306,20 (M + 1).ETAPA 3 SÍNTESE DE CLORETO DE 6-(1,3-DIOXOISOINDOLIN-2-IL)HEXANO-1-SULFONILA (5-I)

[0644] O HCl a 2 N foi adicionado (3,63 mL) a uma solução agitada do composto 4-i (2,0 g, 6,55 mol) em acetonitrila (36 mL) a 0° C. Isto foi seguido atráves de adição em porções de N-clorossuccinimida (3,85 g, 28,8 mol) ao longo de 30 min e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após o consumo completo de 4-i, a mistura de reação foi bruscamente resfriada gelada com água (100 mL) e extraída com o éter de dietila (100 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL), água (100 mL) e salmoura (50 mL) e secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 5-i como um sólido quase branco (1,81 g, 83,4% de rendimento).- NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ de 7,90 a 7,80 (m, 2H), de 7,77 a 7,67 (m, 2H), de 3,74 a 3,59 (m, 4H), de 2,12 a 1,98 (m, 2H), 1,72 (p, J = 7,2 Hz, 2H), de 1,62 a 1,32 (m, 4H). ETAPA 4 SÍNTESE DE (R)-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-6-(1, 3- DIOXOISOINDOLIN-2-IL)HEXANO-1 -SULFONAMIDA (7-I)

[0645]A uma solução agitada de sal de HCl de composto 6-i (0,5 g, 2,39 mmol) em DCM (15 mL), a trietilamina foi adicionada (0,9 mL, 6,33 mmol) a 0° C e agitado. A esta mistura de reação foi adicionado o composto 6-i (1,18 mL, 3,58 mmol) em DCM (10 mL) gota a gota ao longo de 25 min a 0° C e agitado à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 6-i. A mistura de reação foi resfriada com água (50 mL) e extraída com o DCM (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL x 2) e salmoura (50 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através da cromatografia de modo flash de sílica gel utilizando de 15 a 20% de EtOAc / hexanos para fornecer o 7-i como um sólido quase branco (1,0 g, 84%). LCMS: 520,20 (M + 18). ETAPA 5 SÍNTESE DE (R )-6-AMINO- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- FLUOROFENIL)ETIL)HEXANO-1 -SULFONAMIDA (8-I)

[0646]A uma solução agitada do composto 7-i (1,0 g, 1,99 mmol) em MeOH (10 mL), o hidrato de hidrazina foi adicionado (99%, 0,5 mL, 9,96 mmol) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 5 h. A reação foi monitorada através de TLC. Após a conclusão, o MeOH foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em HCl a 2 N (50 mL) e lavado com o éter de dietila (50 mL x 3). A camada aquosa foi basificada com a amônia aguosa (pH = cerca de 8) e extraída com o EtOAc (50 mL x 2). O extrato orgânico foi secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para se obter 8-i como massa pegajosa (0,61 g, rendimento de 82,3%). Este material foi transferido para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 373,15 (M + 1).ETAPA 6 SÍNTESE DE GLICINATO DE (R )-(6-( N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- FLUOROFENIL)ETIL)SULFAMOIL)HEXIL) (9-I)

[0647] A uma solução do composto 8-i (0,61 g, 1,63 mmol) em etanol (15 mL), o 2-oxoacetato de etila foi adicionado (solução a 50% em tolueno, 0,37 mL, 1,80 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A este, foi adicionada uma solução de NaCNBH3 (0,12 g, 1,96 mmol) em etanol (5 mL, contendo 2 gotas de AcOH) gota a gota ao longo de 10 min à temperatura ambiente e a mistura de reação ainda foi agitada durante 4 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 8-i. O etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com a solução saturada de NaHCO3 (30 mL) e extraído com o EtOAc (20 mL x 3). O extrato orgânico foi lavado com água (20 mL x 2) e salmoura (20 mL) e, em seguida secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o 9-i (0,8 g, bruto) que foi levado para a etapa seguinte sem a purificação. LCMS: 459,20 (M + 1).ETAPA 7 SÍNTESE DE (R)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-6-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)HEXANO-1-SULFONAMIDA (EXEMPLO DE PRODUÇÃO 26A)

[0648] A uma solução agitada do composto 9-i (0,8 g, 1,74 mmol) em AcOH (15 mL), o KOCN foi adicionado (0,28 g, 3,49 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida, aquecida a 60° C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com uma solução saturada de solução de NaHCO3 (25 mL) e extraído com o EtOAc (25 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com água (20 mL) e salmoura (20 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi purificado através da cromatografia de combiflash (eluindo com de 3 a 4% de MeOH em DCM) para fornecer o Exemplo de Produção 26a como um sólido pegajoso branco (290 mg, 36,4% de rendimento).- NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), de 7,24 a 7,09 (m, 2H), de 6,95 a 6,86 (m, 1H), 4,39 (P, J = 7,2 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 4,5 Hz, 4H), de 3,18 a 3,11 (m, 2H), de 2,75 a 2,62 (m, 2H), de 2,60 a 2,51 (m, 2H), de 1,55 a 1,32 (m, 8H), de 1,32 a 1,02 (m, 2H), de 0,59 a 0,55 (m, 2H), de 0,34 a 0,25 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C21H30FN3O5S: 455,55, massa observada; 473,10 (M + 10); pureza por HPLC: 99,39%. EXEMPLO DE PRODUÇÃO 25A SÍNTESE DE (R)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-4-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)BUTANO-1 –SULFONAMIDA ESQUEMA 11ETAPA 1 SÍNTESE DE 2-(4-BROMOBUTIL)ISOINDOLINA-1,3-DIONA (3-J)

[0649]A uma solução agitada de 1,4-dibromobutano (2-j) (9,7 mL, 27,0 mmol) em DMF (100 mL), o ftalato de potássio foi adicionado (1-j) (5,0 g, 27,0 mmol) em porções durante 30 min a temperatura ambiente. Após a adição completa, a mistura de reação foi agitada a 90° C durante 18 h, em seguida, bruscamente resfriada com água (300 mL) e extraída com o éter de dietila (150 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL x 2), seguido de salmoura (50 mL x 2) e secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o bruto. O produto bruto foi purificado através da cromatografia em coluna de gel de sílica (malha de 60 a 120) utilizando 5% de EtOAc / hexanos para fornecer o 3-j como um sólido quase branco (5,5 g, rendimento de 72,3%). LCMS: 283,9 (M + 1).ETAPA 2 SÍNTESE DE ETANOFTALATO DE S-(4-(1,3-DIOXOISOINDOLIN-2-IL)BUTIL) (4-J)

[0650]A uma solução agitada do composto 3-j (5,5 g, 19,5 mmol) em DMF (50 mL), tioacetato de potássio foi adicionado (2,67 g, 23,4 mmol) em porções durante 20 min à temperatura ambiente. Após a adição completa, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O progresso da reação foi monitorado através de TLC; após a conclusão, a mistura de reação foi bruscamente resfriada gelada com água (250 mL) e agitada durante 1 h. O precipitado foi filtrado, lavado com água (100 mL) e secado à vácuo para fornecer o 4-j como um sólido quase branco (5,0 g, 92,5%). LCMS: 278 (M + 1).ETAPA 3 SÍNTESE DO CLORETO DE 4-(1,3-DIOXOISOINDOLIN-2-IL)BUTANO-1-SULFONILA (5-J)

[0651] O HCl a 2 N foi adicionado (3,63 mL) a uma solução agitada do composto 4-j (2,0 g, 6,55 mmol) em acetonitrila (36 mL) a 0° C. Isto foi seguido pela adição em porções de N-clorossuccinimida (4,24 g, 31,7 mmol) ao longo de 30 min e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após o consumo completo de 4-j, a mistura de reação foi resfriada gelada com água (100 mL) e extraída com o éter de dietila (100 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e salmoura (50 mL) e secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o 5-j como um sólido quase branco (1,7 g, rendimento de 78%).- NMR 1H (500 MHz, CDCl3): δ de 7,86 a 7,80 (m, 2H), de 7,79 a 7,68 (m, 2H), de 3,76 a 3,65 (m, 4H), de 2,09 a 2,0 (m, 2H), de 1,92 a 1,80 (m, 2H). ETAPA 4 SÍNTESE DE (R)-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-4-(1, 3- DIOXOISOINDOLIN-2-IL)BUTANO-1 -SULFONAMIDA (7-J)

[0652]A uma solução agitada de sal de HCl de composto 6-j (0,5 g, 2,39 mmol) em CH2Cl2 (15 mL), a trietilamina foi adicionada (0,9 mL, 6,33 mmol) a 0° C e agitado. A esta mistura de reação, o composto 5-j foi adicionado (1,08 mL, 3,58 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) gota a gota ao longo de 25 min a 0° C e agitado à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 6-j. A mistura de reação foi resfriada com água (50 mL) e extraída com o CH2Cl2 (75 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia de modo flash de sílica gel utilizando de 15 a 20% de EtOAc / hexanos para fornecer o 7-j como um sólido quase branco (1,0 g, 88,5%). LCMS: 492,10 (M + 18).ETAPA 5 SÍNTESE DE (R )-4-AMINO- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- FLUOROFENIL)ETIL)BUTANO-1 -SULFONAMIDA (8-J)

[0653]A uma solução agitada do composto 7-j (1,0 g, 2,10 mmol) em metanol (10 mL), o hidrato de hidrazina foi adicionado (99%, 0,5 mL, 10,5 mmol) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 5 h. A reação foi monitorada através de TLC até o consumo completo do composto 7-j. Após a conclusão, o metanol foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em HCl a 2 N (50 mL) e lavado com o éter de dietila (50 mL x 3). A camada aquosa foi basificada com a amônia aguosa (pH = cerca de 8) e extraída com o acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o 8-j como massa pegajosa (0,64 g, 88% de rendimento). Este produto foi transferido para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 345,15 (M + 1).ETAPA 6 SÍNTESE DE GLICINATO DE (R )-(4-( N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- FLUOROFENIL)ETIL)SULFAMOIL)BUTIL) (9-J)

[0654]A uma solução do composto 8-j (0,64 g, 1,86 mmol) em etanol (15 mL), o 2-oxoacetato de etila foi adicionado (solução a 50% em tolueno, 0,42 mL, 2,04 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A este, foi adicionada uma solução de NaCNBH3 (0,14 g, 2,23 mmol) em etanol (5 mL, contendo 2 gotas de AcOH) gota a gota ao longo de 10 min, depois agitado à temperatura ambiente durante 4 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 8-j. O etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em solução saturada de NaHCO3 (30 mL) e extraído com o EtOAc (20 mL x 3). O extrato orgânico foi lavado com água (20 mL) e salmoura (20 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para se obter 9-j (0,84 g, bruto). Foi levado para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 431,15 (M + 1).ETAPA 7 SÍNTESE DE (R)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-4-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)BUTANO-1-SULFONAMIDA (EXEMPLO DE PRODUÇÃO 25A)

[0655]A uma solução agitada do composto 9-j (0,84 g, 1,95 mmol) em AcOH (15 mL), o KOCN foi adicionado (0,31 g, 3,90 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida, aquecida a 60° C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi tomado em solução saturada de solução de NaHCO3 (20 mL) e extraído com o EtOAc (20 mL x 3). O extrato orgânico foi lavado com água (25 mL x 2) e salmoura (20 mL), secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi purificado através da cromatografia de combiflash (eluindo com de 3 a 4% de MeOH: DCM) para fornecer o Exemplo de Produção 25a como um sólido branco (130 mg, 15,5% de rendimento).- NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), de 7,22 a 7,09 (m, 2H), de 6,91 a 6,85 (m, 1H) 4,33 (m, 1H), de 3,93 a 3,83 (m, 4H), de 3,18 a 3,05 (m, 2H), de 2,83 a 2,80 (m, 1H), de 1,55 a 1,19 (m, 8H), de 0,62 a 0,55 (m, 2H), de 0,38 a 0,30 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C19H26FN3O5S: 427,49, massa observada; 445,10 (M + 18); pureza por HPLC: 99,7%.EXEMPLO DE PRODUÇÃO 75A SÍNTESE DE N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2-METILPROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 –SULFONAMIDA ESQUEMA 12ETAPA 1SÍNTESE DE 4-FLUORO-3-HIDROXI- N -METOXI- N -METILBENZAMIDA (2-K)

[0656]A uma solução agitada do composto 1-k (10,0 g, 64,1 mmol) em DCM (270 mL), a trietilamina foi adicionada (8,1 mL, 57,6 mmol) seguida pela adição de N,O-dimetilidroxilamina.HCl (7,5 g, 76,9 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 20 min. O EDC.HCl foi adicionado (18,4 g, 96,1 mmol) a 0° C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi resfriada com a solução de NaHCO3 e extraída com o DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 2-k (10,0 g, bruto). LCMS: 200,15 (M + 1). ETAPA 2 SÍNTESE DE 3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUORO-N -METOXI-N -METILBENZAMIDA (4-K)

[0657]A uma solução agitada de composto 2-k (10,0 g, 50,2 mmol) em ACN (100 mL), o CS2CO3 foi adicionado (24,5 g, 75,3 mmol) seguida pela adição de (bromometil)ciclopropano (7,21 mL, 75,3 mmol) e a mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 5 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando de 25 a 30% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 4-k (7,32 g, 57,6%). LCMS: 254 (M + 1).ETAPA 3 SÍNTESE DE 1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2-METILPROPAN-1-ONA (6- K)

[0658]A uma solução agitada do composto 4-k (3,0 g, 11,8 mmol) em THF seco (50 mL), o brometo de isopropilmagnésio foi adicionado (2,0 M em THF, 11,85 mL, 23,7 mmol) a -10° C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e diluída com o EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e extraída com o EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 6-k (1,1 g, 39%). LCMS: 237,05 (M + 1).ETAPA 4 SÍNTESE DE N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2-METILPROPILIDENO)- 2-METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (8-K)

[0659]A uma solução agitada de composto 6-k (1,1 g, 4,66 mmol) e composto 7-k (0,84 g, 6,99 mmol) em tolueno seco (22 mL), o Ti(OiPr)4 foi adicionado (2,65 g, 9,32 mmol). A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 16 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi diluído com água e extraído com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 8-k (0,82 g, 76%). LCMS: 340,10 (M + 1). ETAPA 5 SÍNTESE DE N-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2-METILPROPIL)-2- METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (9-K)

[0660]A uma solução agitada de DIBAL-H (solução a 1 M em tolueno, 6,1 mL, 6,04 mmol) em tolueno seco (10 mL), uma solução de 8-k foi adicionada (0,82 g, 2,41 mmol) em tolueno (10 mL) gota a gota a -78° C. A mistura resultante foi agitada a -78° C durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e diluída com o EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e extraída com o EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 9-k (0,36 g, 60%). LCMS: 342,2 (M + 1).ETAPA 6 SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2- METILPROPAN-1-AMINA (10-K)

[0661]A uma solução agitada do composto 9-k (0,67 g, 1,96 mmol) em MeOH (10 mL), o HCl a 4 M foi adicionado em dioxano (5 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da trituração com o éter de dietila para fornecer o 10 k (0,44 g, 82%). LCMS: 274,1 (M + 1). ETAPA 7 SÍNTESE DE N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2-METILPROPIL)-5-(1,3- DIOXOISOINDOLIN-2-IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA (12-K)

[0662]A uma solução agitada de sal HCl do composto 10-k- (0,42 g, 1,51 mmol) em DCM (10 mL), a trietilamina foi adicionada (1,12 mL, 8,02 mmol) a 0° C e agitado. A esta mistura de reação, composto 11-k foi adicionado (0,71 g, 2,27 mmol) em DCM (5 mL) gota a gota ao longo de 25 min a 0° C e agitado à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 11-k. A mistura de reação foi bruscamente resfriada com água (75 mL) e extraída com o DCM (75 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (75 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através da cromatografia rápida em sílica gel utilizando de 15 a 20% de EtOAc / hexanos para fornecer o 12-k como um sólido quase branco (0,69 g, 87%). LCMS: 517,25 (M + 1).ETAPA 8 SÍNTESE DE 5-AMINO-N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2- METILPROPIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (13 K)

[0663]A uma solução agitada de composto 12-k (0,69 g, 1,33 mmol) em MeOH (7 mL), o hidrato de hidrazina foi adicionado (99%, 0,33 mL, 6,68 mmol) a 0° C. Em seguida, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação aquecido até à temperatura ambiente e agitado durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC até o consumo total do composto 12-k. Após a conclusão, o MeOH foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em HCl a 2 N (10 mL) e lavado com o éter de dietila (10 mL x 3). A camada aquosa foi basificada com a amônia aguosa (pH = cerca de 8) e extraída com o EtOAc (10 mL x 4). Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o 13-k como massa pegajosa (0,5 g, bruto). Este material foi transferido para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 387,2 (M + 1).ETAPA 9 SÍNTESE DE GLICINATO DE (5-(N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2- METILPROPIL)SULFAMOIL)PENTIL) (15 K)

[0664]A uma solução do composto 13-k (0,5 g, 1,29 mmol) em MeOH (15 mL), o 2-oxoacetato de etila foi adicionado (solução a 50% em tolueno, 0,29 mL, 1,42 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A este, foi adicionada uma solução de NaCNBH3 (98 mg, 1,55 mmol) em etanol (5 mL, contendo 2 gotas de AcOH) gota a gota ao longo de 10 min à temperatura ambiente e a mistura de reação ainda foi agitada durante 5 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo total do composto 13-k. O etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com a solução saturada de NaHCO3 (50 mL) e extraído com o EtOAc (50 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (50 mL) e, em seguida secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o 15 k (0,68 g, bruto) que foi levado para a etapa seguinte sem a purificação. LCMS: 473,05 (M + 1). ETAPA 10 SÍNTESE DE N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2-METILPROPIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (PRODUÇÃO EXEMPLO 75A)

[0665]A uma solução agitada do composto 15-k (0,68 g, 1,44 mmol) em AcOH (12 mL), o KOCN foi adicionado (0,23 mg, 2,88 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida, aquecida a 60° C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC até o consumo completo do composto 15-k. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e tratada com a solução saturada de solução de NaHCO3 (50 mL) e extraída com o EtOAc (50 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com água (25 mL x 2) e salmoura (20 mL) e, em seguida secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi purificado através da cromatografia de combiflash (eluindo com de 3 a 4% de MeOH em DCM) para fornecer o Exemplo de Produção 75a como um sólido branco (10 mg, 2% de rendimento).- NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), de 7,11 a 6,98 (m, 1H), de 6,91 a 6,76 (m, 2H), 5,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 8,3 Hz, 1H), de 4,00 a 3,81 (m, 4H), de 3,30 a 3,0 (m, 2H), de 2,69 a 2,60 (m, 1H), de 2,52 a 2,43 (m, 1H), de 1,95 a 1,80 (m, 1H), de 1,40 a 1,29 (m, 4H), 1,27 (d, J = 15,0 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,80 (D, J = 6,5 Hz, 2H), 0,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C22H32FN3O5S: 469,57, massa observada; 470,25 (M + H); pureza por HPLC: 97,22%. ETAPA 11 SÍNTESE DE 2-(5-BROMOPENTIL) ISOINDOLINA-1, 3-DIONA (14 K)

[0666]A uma solução agitada de 1,5-dibromopentano (13-k) (170,58 mL, 1,26 mol) em DMF (1,5 L), o ftalato de potássio foi adicionado (12k) (78,0 g, 0,42 mol) em porções durante 30 min à temperatura ambiente. Após a adição completa, a mistura de reação foi agitada a 90° C durante 18 h, em seguida, bruscamente resfriada com água (3 L) e extraída com o éter de dietila (500 mL x 4). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (500 mL x 2), seguidos por salmoura (500 mL x 2) e secados sobre sulfato de sódio anidro, concentrado o anis através da filtração sob pressão reduzida para se obter o bruto. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna de gel de sílica (malha de 60 a 120) utilizando EtOAc / hexanos de 5 a 10% para fornecer o 14-k como um sólido quase branco (81 g, 65% de rendimento).- NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (dd, J = 5,5, 3,1 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 5,5, 3,0 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H) 3,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H), de 1,93 a 1,85 (m, 2H), 1,70 (p, J = 7,5 Hz, 2H), de 1,53 a 1,43 (m, 2H). ETAPA 12 SÍNTESE DE S-(5-(1,3-DIOXOISOINDOLIN-2-IL)PENTIL)ETANOTIOATO (15-K)

[0667] A uma solução agitada de composto 14-k (80 g, 0,27 mol) em DMF (745 mL), o potássio de potássio foi adicionado (34 g, 0,29 mol) em porção durante 20 min à temperatura ambiente. Após a adição completa, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O progresso da reação foi monitorado através de TLC; após a conclusão, a mistura de reação foi bruscamente resfriada gelada com água (1 L) e agitada durante 1 h. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (500 mL) e secado à vácuo para fornecer o 15-k como um sólido quase branco (75 g, 95%).- NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (dd, J = 5,5 Hz, 3,0 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 5,5 Hz, 3,1 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), de 1,73 a 1,65 (m, 3H), de 1,64 a 1,57 (m, 1H), de 1,46 a 1,37 (m, 2H); LC- MS: 292,2 (M + 1).ETAPA 13 SÍNTESE DE CLORETO DE 5-(1,3-DIOXOISOINDOLIN-2-IL)PENTANO-1-SULFONILA (11- K)

[0668] O HCl a 2 N foi adicionado (135 mL) a uma solução agitada do composto 15 k (74 g, 0,25 mol) em acetonitrila (1,35 L) a 0° C. Isto foi seguido pela adição em porções de N-clorossuccinimida (135,8 g, 1,10 mol) ao longo de 30 min e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após o consumo completo de 15 k, a mistura de reação foi resfriada gelada com água (500 mL) e extraída com o éter de dietila (500 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a solução saturada de bicarbonato de sódio (500 mL), água (500 mL) e salmoura (500 mL) e secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 11-k como um sólido quase branco (73 g, 91% de rendimento).- NMR 1H (500 MHz, CDCl3): δ 7,85 (dd, J = 5,5 Hz, 3,2 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 3,2 Hz, 5,5 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), de 3,68 a 3,63 (m, 2H), de 2,15 a 2,05 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), de 1,62 a 1,52 (m, 2H); LC-MS: 316,1 (M + 1). EXEMPLO DE PRODUÇÃO 76A SÍNTESE DE N-(1-(3-(2-CICLOPROPILETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 –SULFONAMIDA ESQUEMA 13ETAPA 1 SÍNTESE DE 1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETAN-1-ONA (3-L)

[0669]A uma solução agitada de 1-l (5,0 g, 32,4 mmol) em DMF (50 mL), o K2CO3 foi adicionado (11,2 g, 81,1 mmol) seguida pela adição de (bromometil)ciclopropano (3,73 g, 38,9 mmol) e a mistura de reação foi refluxada durante 2 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 3-l (6,61 g, bruto). LCMS: 208,95 (M + 1).ETAPA 2 SÍNTESE DE 1 -(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2,2-DIMETILPROPAN-1 -ONA (5-U

[0670] A uma solução agitada do composto 3-l (2,2 g, 9,36 mmol) em tolueno seco (30 mL), o KOH foi adicionado (5,24 g, 93,6 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 10 min. O éter de 18-crown-6 foi adicionado (1,23 g, 4,68 mmol) seguido pela adição de iodeto de metila (26,5 g, 187 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70° C durante 48 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e diluída gelada com água e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna para fornecer uma mistura do composto 5-l e 1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2- metilpropan-1-ona (1,0 g, 42,7%). LCMS: 251,2 (M + 1).ETAPA 3 SÍNTESE DE N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2,2- DIMETILPROPILIDENO)-2-METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (7-L)

[0671]A uma solução agitada do composto 5-l (1,0 g, 4,0 mmol) e composto 6-l (0,77 g, 6,4 mmol) em tolueno seco (5 mL), o Ti(OiPr)4 foi adicionado (3,40 g, 12,0 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100° C durante 16 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi diluída com o EtOAc e bruscamente resfriada com água e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi diluído com água e extraído com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna para fornecer a mistura do composto 7-l e N-(1-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2-metilpropilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (1,0 g, bruto). LCMS: 354 (M + 1). ETAPA 4 SÍNTESE DE N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2,2-DIMETILPROPIL)-2- METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (8-L)

[0672]A uma solução agitada de DIBAL-H (solução a 1 M em tolueno, 8,0 mL, 8,84 mmol) em tolueno seco (5 mL), foi adicionada uma solução do composto 7-l (1,0 g, 2,83 mmol) em tolueno (5 mL) gota a gota a -78° C. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e diluída com o EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e extraída com o EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto 8-l de N-(1-(3- (ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenilo)-2-metilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,0 g, bruto). LCMS: 342,05 (M + 1).ETAPA 5 SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 1-(3-(CICLOPROPILMETOXl)-4-FLUOROFENIL)-2,2- DIMETILPROPAN-1-AMINA (9-L)

[0673]A uma solução agitada do composto 8-l (1,0 g, 2,81 mmol) em MeOH (5 mL), o HCl a 4 M foi adicionado em dioxano (1 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da trituração com o éter de terc-butila de metila para fornecer uma mistura do composto 9-l (0,5 g, bruto) como um sólido incolor. LCMS: 236,1 (M + 1).ETAPA 6 SÍNTESE DE N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2,2-DIMETILPROPIL)-5- (1 ,3-DIOXOISOINDOLIN-2-IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA (11-L)

[0674]A uma solução agitada do sal de HCl do composto 9-l (0,5 g, 2,12 mmol) em DCM (5 mL), a trietilamina foi adicionada (1,0 mL, 10,6 mmol) a 0° C e agitado. A esta mistura de reação foi adicionado o composto 10-l (1,0 g, 3,19 mmol) em DCM (5 mL) gota a gota ao longo de 25 min a 0° C e agitado à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 9-l. A mistura de reação foi resfriada com água (50 mL) e extraída com o DCM (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto 11-l como um sólido quase branco (0,4 g, bruto). LCMS: 531,1 (M + 1).ETAPA 7 SÍNTESE DE 5-AMINO-N-(1-(3-(2-CICLOPROPILETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)PENTANO- 1-SULFONAMIDA (12-L)

[0675]A uma solução agitada do composto 11-l (0,4 g, 0,75 mmol) em etanol (5 mL), o hidrato de hidrazina foi adicionado (99%, 0,18 mL, 3,77 mmol) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação aquecido até à temperatura ambiente e agitado durante 5 h. A reação foi monitorada através de TLC até o consumo completo do composto 11-l. Após a conclusão, o etanol foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em HCl 2N (25 mL) e lavado com o éter de dietila (25 mL x 2). A camada aquosa foi basificada com amônio aquoso saturado (pH = cerca de 8) e extraída com o EtOAc (25 mL x 2). Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer a mistura do composto 12-l como um sólido pegajoso amarelo (0,2 g, bruto). Este material foi transferido para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 401 (M + 1).ETAPA 8 SÍNTESE DE GLICINATO DE (5-( N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)-2,2- DIMETILPROPIL)SULFAMOIL)PENTIL) (14-L)

[0676]A uma solução do composto 12-l (0,2 g, 0,5 mmol) em etanol (8 mL), o 2-oxoacetato de etila foi adicionado (solução a 50% em tolueno, 56 mg, 0,55 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A este, foi adicionada uma solução de NaCNBH3 (37,2 mg, 0,6 mmol) em etanol (8 mL, contendo 2 gotas de AcOH) gota a gota durante 10 min à mistura de reação à temperatura ambiente e a mistura de reação ainda foi agitada durante 4 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 11-l. O etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com a solução saturada de NaHCO3 (15 mL) e extraído com o EtOAc (20 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com água (20 mL) e salmoura (15 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 14-l (0,15 g, bruto), que foi transferido para a etapa seguinte sem a purificação. LCMS: 487,1 (M + 1).ETAPA 9 SÍNTESE DE N-(1-(3-(2-CICLOPROPILETOXI)-4-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (EXEMPLO DE PRODUÇÃO 76A)

[0677]A uma solução agitada de composto 14-l (0,15 g, 0,30 mmol) em AcOH (5 mL), o KOCN foi adicionado (50 mg, 0,61 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida, aquecida a 60° C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC até o consumo completo do composto 14-l. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com o NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) e extraído com o EtOAc (50 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com água (50 mL) e salmoura (15 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna rápida (eluindo com de 3 a 4% de MeOH em DCM) para fornecer o Exemplo de Produção 76a como um sólido branco (20 mg, 14%). - NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 7,65 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,4, 8,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 10,6 Hz, 1H), de 3,92 a 3,85 (m, 2H), de 3,84 a 3,81 (m, 2H), 2,10 (3,0), de 2,10 a 1,34 (d, J = 1,7 Hz, 3H), de 1,06 a 0,99 (m, 1H), 0,86 (s, 9H), de 0,58 a 0,55 (m, 2H), de 0,36 a 0,28 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C23H34FN3O5S: 483,60, massa observada; Pureza LCMS: 482,15 (M-H). EXEMPLO DE PRODUÇÃO 77A SÍNTESE DE N-(CICLOPROPIL (3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)METIL)-5- (2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 –SULFONAMIDA ESQUEMA 14ETAPA 1 SÍNTESE DE 4-FLUORO-3-HIDROXI-N -METOXI-N -METILBENZAMIDA (2 M)

[0678] A uma solução agitada do composto 1-m (10,0 g, 64,1 mmol) em DCM (120 mL), a trietilamina foi adicionada (17 g, 121 mmol) seguida pela adição de N,O-dimetilidroxilamina.HCl (7,5 g, 76,9 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 20 min. O EDC.HCl foi adicionado (18,4 g, 96,1 mmol) a 0° C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi resfriada com a solução de NaHCO3 e extraída com o DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 2-m (10 g, bruto). LCMS: 200,15 (M + 1). ETAPA 2 SÍNTESE DE 3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUORO-N -METOXI- N -METILBENZAMIDA (4 M)

[0679]A uma solução agitada de composto 2-m (10,0 g, 50,2 mmol) em DMF (100 mL), o K2CO3 foi adicionado (13,8 g, 100 mmol) seguido pela adição de (bromometil)ciclopropano (8,14 g, 60,3 mmol) e a reação A mistura foi submetida ao refluxo durante 16 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando de 25 a 30% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 4-m (10 g, 78,6%). LCMS: 253,9 (M + 1).ETAPA 3 SÍNTESE DE 1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-5-FLUOROFENIL)ETAN-1-ONA (6 M)

[0680]A uma solução agitada de composto 4 m (4,0 g, 15,8 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado o brometo de ciclopropilmagnésio recém-preparado (20,5 mL, 20,5 mmol) a -10° C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi resfriada com a solução saturada de NH4Cl e diluída com o EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e extraída com o EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 15% de EtOAc / hexano para fornecer 6 m (1,5 g, 40,5%) composto. LCMS: 234,95 (M + 1).ETAPA 4 SÍNTESE DE N-(CICLOPROPIL (3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL) METILENO)- 2-METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (8-M)

[0681]A uma solução agitada de composto 6 m (1,5 g, 6,41 mmol) e composto 7 m (1,24 g, 10,2 mmol) em tolueno seco (25 mL), o Ti(OiPr)4 foi adicionado (3,79 mL, 12,8 mmol). A mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 16 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi diluída com o EtOAc e bruscamente resfriada com água e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi diluído com água e extraído com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto de 8 m (1,2 g, bruto). LCMS: 338,05 (M + 1).ETAPA 5 SÍNTESE DE N-(CICLOPROPIL (3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL) METIL)-2- METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (9-M)

[0682]A uma solução agitada de DIBAL-H (solução a 1 M em tolueno, 1,78 mL, 1,78 mmol) em tolueno seco (3 mL), foi adicionada uma solução de 0,8 g (0,89 mmol) de composto de 8 m (3 mL) em tolueno (3 mL) gota a gota a -78° C. A mistura resultante foi agitada a -78° C durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução saturada de NH4Cl e extraída com o EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto de 9 m (0,1 g, 33%). LCMS: 340,05 (M + 1).ETAPA 6 SÍNTESE DE CLORIDRATO DE (R )-CICLOPROPILA (3-(CICLOPROPILMETOXI)-4 - FLUOROFENIL)METANAMINA (10-M)

[0683]A uma solução agitada do composto 9-m (0,1 g, 0,29 mmol) em dioxano (5 mL), o HCl a 4 M foi adicionado em dioxano (5 mL) e agitado a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da trituração com o éter de dietila para fornecer o composto 10 m (75 mg, bruto). LCMS: 237,1 (M + 1). ETAPA 7 SÍNTESE DE (R)- N -(CICLOPROPIL (3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL) METIL)- 5-(1,3-DIOXOISOINDOLIN-2-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (12 -M)

[0684]A uma solução agitada de sal de HCl do composto de 10-m (0,075 g, 0,27 mmol) em DCM (2 mL), a trietilamina foi adicionada (0,19 mL, 1,38 mmol) a 0° C e agitada. A esta mistura de reação foi adicionado o composto 11-m (0,13 g, 0,41 mmol) em DCM (2 mL) gota a gota durante 25 minutos a 0° C e agitados à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC para consumo completo de composto 10-m. A mistura de reação foi bruscamente resfriada com água (25 mL) e extraída com o DCM (25 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia de cambiflash utilizando de 15 a 20% de EtOAc / hexanos para fornecer o composto12-m (0,1 g, 70,4%). LCMS: 513,15 (M-1).ETAPA 8 SÍNTESE DE 5-AMINO-N-(CICLOPROPIL (3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL) METIL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (13 M)

[0685]A uma solução agitada do composto 12-m (0,1 g, 0,19 mmol) em MeOH (1 mL), o hidrato de hidrazina foi adicionado (99%, 48 μL, 0,97 mmol) a 0° C e, em seguida o banho de gelo foi removido. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC até o consumo total de composto 12-m. Após a conclusão, o MeOH foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em HCl a 2 N (10 mL) e lavado com o éter de dietila (10 mL x 3). A camada aquosa foi basificada com amônio aquoso saturado (pH = cerca de 8) e extraída com o EtOAc (10 mL x 4). Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto de 13 m (70 mg, bruto). Este produto foi transferido para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 385,1 (M + 1). ETAPA 9 SÍNTESE DE GLICINATO DE (5-( N-(CICLOPROPIL (3-(CICLOPROPILMETOXI)-4- FLUOROFENIL)METIL)SULFAMOIL)PENTIL) (15 M)

[0686]A uma solução do composto 13-m (0,07 g, 0,18 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado o composto 14-m (solução a 50% em tolueno, 20 μL, 0,2 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A este, foi adicionada uma solução de NaCNBH3 (13 mg, 0,21 mmol) em etanol (2 mL contendo 1 gota de AcOH) gota a gota durante 10 minutos para a mistura de reação à temperatura ambiente e a mistura de reação ainda foi agitada durante 5 h. A reação foi monitorada através de TLC para consumo completo de composto de 13 m. O etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi retirado em solução saturada de NaHCO3 (25 mL) e extraído com o EtOAc (25 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (25 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 15-m (70 mg, bruto) que foi levado para a etapa seguinte sem a purificação. LCMS: 471,15 (M + 1). ETAPA 10 SÍNTESE DE N -(CICLOPROPIL (3-(CICLOPROPILMETOXI)-4-FLUOROFENIL)METIL)-5- (2,4-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (EXEMPLO DE PRODUÇÃO 77A)

[0687] A uma solução agitada do composto 15-m (0,07 g, 0,14 mmol) em AcOH (2 mL), o KOCN foi adicionado (24 mg, 0,29 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi aquecida a 60° C durante 6 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi tomado em solução saturada de NaHCO3 (25 mL) e extraído com o EtOAc (25 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (10 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi purificado por HPLC Prep para fornecer o Exemplo de Produção 77a como um sólido pegajoso (5 mg, pureza por HPLC: 77%). EXEMPLO DE PRODUÇÃO 78A SÍNTESE DE ((S)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-5-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1 -IL)PENTANO-1 –SULFONAMIDA ESQUEMA 15ETAPA 1 SÍNTESE DE 3-FLUORO-5-HIDROXI-N-METOXI-N-METILBENZAMIDA (2-N)

[0688] A uma solução agitada do composto 1-n (3,0 g, 19,2 mmol) em DCM (30 mL), a trietilamina foi adicionada (5,5 mL, 28,0 mmol) seguida pela adição de N,O-dimetilidroxilamina.HCl (2,24 g, 23,0 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 20 min. O EDC.HCl foi adicionado (5,53 g, 28,0 mmol) a 0° C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi resfriada com a solução de NaHCO3 e extraída com o DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 2-n (3,8 g, bruto). LCMS: 200 (M + 1). ETAPA 2 SÍNTESE DE 3-(CICLOPROPILMETOXI)-5-FLUORO-N-METOXI-N-METILBENZAMIDA (4-N)

[0689]A uma solução agitada do composto 2-n (3,8 g, 19,2 mmol) em ACN (30 mL), o Cs2CO3 foi adicionado (9,1 g, 28,0 mmol) seguido da adição de (bromometil)ciclopropano (3-n) (3,8 g, 28,0 mmol) e a mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 5 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando de 25 a 30% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 4-n (2,6 g, 54,1%). LCMS: 254 (M + 1).ETAPA 3 SÍNTESE DE 1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-5-FLUOROFENIL)ETAN-1-ONA (6-N)

[0690]A uma solução agitada do composto 4-n (2,6 g, 10,2 mmol) em THF seco (25 mL) o brometo de metilmagnésio foi adicionado (5-n) (3,0 M em THF, 6,84 mL, 20,5 mmol) a -10° C. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 12 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e diluída com o EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e extraída com o EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 6-n (1,8 g, 84%). LCMS: 209 (M + 1).ETAPA 4 SÍNTESE DE (S)-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-5-FLUOROFENIL)ETILIDENO)-2- METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (8-N)

[0691]A uma solução agitada do composto 6-n (1,8 g, 8,65 mmol) e do composto 7-n (1,78 g, 14,7 mmol) em tolueno seco (20 mL), o Ti(OiPr)4 foi adicionado (6,83 mL, 21,6 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90° C durante 16 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite, o filtrado foi diluído com água e extraído com o EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 8-n (2,6 g, bruto). LCMS: 312,15 (M + 1). ETAPA 5 SÍNTESE DE (S)-N-((S)-1 -(3-(CICLOPROPILMETOXI)-5-FLUOROFENIL)ETIL)-2- METILPROPANO-2-SULFINAMIDA (9-N)

[0692]A uma solução agitada de DIBAL-H (solução a 1 M em tolueno, 41,7 mL, 41,75 mmol) em tolueno seco (20 mL), foi adicionada uma solução do composto 8-n (2,6 g, 8,35 mmol) em tolueno (10 mL) gota a gota a - 78° C. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi bruscamente resfriada com a solução de NH4Cl e diluída com o EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e extraída com o EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna utilizando 10% de EtOAc / hexano para fornecer o composto 9-n (1,2 g, 45,8%). LCMS: 314,05 (M + 1). ETAPA 6 SÍNTESE DE CLORIDRATO DE (S )-1-(3-(CICLOPROPILMETOXl)-5-FLUOROFENIL)ETAN-1- AMINA (10-N)

[0693]A uma solução agitada do composto 9-n (1,2 g, 3,83 mmol) em dioxano (5 mL), o HCl a 4 M foi adicionado em dioxano (10 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h (reação considerada completa através de TLC). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através da trituração com o éter de dietila para fornecer o 10-n (1,3 g, bruto). LCMS: 210 (M + 1). ETAPA 7 SÍNTESE DE (S)-N-(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-5-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(1, 3- DIOXOISOINDOLIN-2-IL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA (12-N)

[0694]A uma solução agitada de sal de HCl do composto 10-n (1,3 g, 5,29 mmol) em CH2Cl2 (10 mL), a trietilamina foi adicionada (2,21 mL, 15,8 mmol) a 0° C e agitada. A esta mistura de reação foi adicionado o composto 11-n (2,51 g, 7,94 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) gota a gota ao longo de 25 min a 0° C e agitado à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 10-n. A mistura de reação foi resfriada com água (100 mL) e extraída com o CH2Cl2 (100 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através da cromatografia rápida em sílica gel utilizando de 15 a 20% de EtOAc / hexanos para fornecer o 12-n como um sólido quase branco (1,5 g, 58,1%). LCMS: 489,1 (M + 1).ETAPA 8 SÍNTESE DE (S )-5-AMINO-N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-5- FLUOROFENIL)ETIL)PENTANO-1 -SULFONAMIDA (1 3-N)

[0695]A uma solução agitada do composto 12-n (1,5 g, 3,07 mmol) em metanol (20 mL), o hidrato de hidrazina foi adicionado (99%, 0,48 mL, 15,3 mmol) a 0° C e agitado à temperatura ambiente durante 3 h. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 5 h. A reação foi monitorada através de TLC até o consumo completo do composto 12-n. Após a conclusão, o metanol foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em HCl a 2 N (10 mL) e lavado com o éter de dietila (10 mL x 3). A camada aquosa foi basificada com a amônia aguosa (pH = cerca de 8) e extraída com o acetato de etila (10 mL x 4). Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o 13-n como uma massa pegajosa (1,1 g, bruto). Este produto foi transferido para a próxima etapa sem a purificação. LCMS: 359 (M + 1).ETAPA 9 SÍNTESE DE GLICINATO DE (S )-(5-( N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-5- FLUOROFENIL)ETIL)SULFAMOIL)PENTIL) DE ETILA (15-N)

[0696]A uma solução do composto 13-n (0,6 g, 1,68 mmol) em etanol (10 mL), o 2-oxoacetato de etila foi adicionado (14-n) (solução a 50% em tolueno, 0,36 mL, 1,85 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 1 h. A este, foi adicionada uma solução de NaCNBH3 (426 mg, 2,02 mmol) em etanol (5 mL, contendo 2 gotas de AcOH) gota a gota ao longo de 10 minutos à temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante mais 4 h. A reação foi monitorada através de TLC para o consumo completo do composto 13-n. O etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi retirado em solução saturada de NaHCO3 (75 mL) e extraído com o EtOAc (75 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (75 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para se obter 15-n (0,8 g, bruto). Foi levado para a próxima etapa sem a purificação. ETAPA 10 SÍNTESE DE ((S)- N -(1-(3-(CICLOPROPILMETOXI)-5-FLUOROFENIL)ETIL)-5-(2,4- DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL)PENTANO-1-SULFONAMIDA (EXEMPLO DE PRODUÇÃO 78A)

[0697]A uma solução agitada do composto 15-n (0,8 g, 1,86 mmol) em AcOH (10 mL), o KOCN foi adicionado (0,3 mg, 3,72 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida, aquecida a 60° C por 6 h. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi retirado em solução saturada de solução de NaHCO3 (100 mL) e extraído com o EtOAc (75 mL x 2). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (20 mL), em seguida, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi purificado através da cromatografia de combiflash (eluindo com de 3 a 4% de MeOH em DCM) para fornecer o Exemplo de Produção 78a como um sólido branco (0,22 g, 26%). - NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), de 6,83 a 6,72 (m, 2H), de 6,64 a 6,60 (m, 1H) 4,33 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H), de 2,82 a 2,78 (m, 1H), de 2,60 a 2,55 (m, 1H), de 1,61 a 1,41 (m, 2H), 1,34 (t, J = 6,3 Hz, 4H), de 1,26 a 1,02 (m, 4H), de 0,60 a 0,49 (m, 2H), 0,34 a 0,22 (m, 2H); ESI-MS (m/z): calculado para: C20H28FN3O5S: 441,52, massa observada; 440,1 (M-H); pureza por HPLC: 99,1%.

MÉTODOS BIOLÓGICOS A. DROGAS, REAGENTES E LINHAGENS CELULARES

[0698] Os compostos de teste são suspensos em DMSO a uma concentração, por exemplo, de 100 mmol/L, fluorodeoxiuridina (FUdR) que pode ser obtida de Sigma (St Louis, MO) e mantida em água destilada estéril a concentrações de estoque de 50 mmol/L.

[0699]A nucleotidohidrolase de desoxiuridina humana recombinante (dUTPase) é expressa e purificada conforme descrito em Ladner RD, Carr SA, Huddleston MJ, McNulty DE, Caradonna SJ. J Biol Chem. 1996 29 de março; 271 (13): 7752-7. Todos os estoques de drogas são divididos em alíquotas e diluídos, conforme adequado, antes da utilização. Os primers de oligonucelotide, os modelos e as sondas de detecção marcadas com o fluoróforo e extintor são sintetizados por Integrated DNA Technologies (Coralville, IA), submetidos à purificação por eletroforese em gel de poliacrilamida e reconstituídos em água livre de nuclease estéril Omnipur (EMD Chemicals USA, Gibbstown NJ) em uma concentração de estoque de 100 μmol/L. As duas moléculas de resfriamento rápido não emissivas (escuras) incorporadas nas sondas de detecção incluem o extintor de fluoresceína preto de Iowa (IBFQ, absorção máxima de 531nm) e ZEN (não abreviação, absorção máxima de 532 nm). O rótulo fluorescente utilizado é o 6-FAM (5'- carboxifluoresceína, excitação máx. = 494 nm, emissão máxima = 520 nm). As sondas ainda são diluídas para um estoque de trabalho de 10 μmol/L e aliquotadas para evitar os ciclos repetidos de congelamento / descongelamento. AmpliTaq Gold DNA Polymerase, GeneAmp 10X PCR Buffer 2, MgCl2 e MicroAmp As placas de reação de 96 cavidades óticas são adquiridas de Applied Biosystems (Carlsbad, CA). Os dNTPs são comprados individualmente em concentrações de estoque de 100 mmol/L de New England Biolabs com certificação HPLC> 99% de pureza (Ipswich, MA).

B. COMPONENTES DA ANÁLISE, INSTRUMENTAÇÃO E CONDIÇÕES DE FLUORESCÊNCIA EM TEMPO REAL

[0700]As misturas de reação continham primer, sonda e modelo a uma concentração final equimolar de 0,4 μmol/L. O cloreto de magnésio (MgCl2) está incluído em uma concentração final de 2 mmol/L. Os DNTPs não limitantes estão incluídos na mistura de reação em excesso em uma concentração final de 100 μmol/L (DUTP / dTTP está excluído). O AmpliTaq Gold DNA polymerase é adicionado ao 0,875U / reação, 2,5 μl de 10X PCR tampão 2 adicionados e livre de nuclease, ddH2O adicionado a um volume de reação final de 25 μl. Para a análise de inibição de DUTP, o volume de ddH2O ainda é modificado para acomodar 1 μl adicional de dUTPase (10 ng/μl) e 1 μl de controle de inibidor ou DMSO. O perfil térmico e a detecção de fluorescência são realizados utilizando o programa 'isotérmico' a bordo de um sistema de PCR em tempo real Applied Biosystems 7500. Para a análise de dNTPs, o perfil térmico consistia em uma etapa de 37° C seguido de uma etapa de 95° C de 10 minutos para "iniciação a quente" a polimerase de Taq e um tempo de extensão de primer de até 30 min a 60° C dependendo na aplicação. Os espectros de fluorescência brutos para 6-FAM são medidos utilizando o filtro A em intervalos de tempo especificados para seguir a progressão da análise utilizando o Software de detecção de sequências (SDS Version 1.4, Applied Biosystems) e exportado e analisado no Microsoft Excel (Microsoft, Redmond WA) e Prism (GraphPad Software, La Jolla CA). Os valores de fluorescência para reações em branco (limitando o dNTP omitido) são subtraídos para fornecer as unidades de fluorescência normalizadas (NFU) para explicar a fluorescência de fundo.

C. ANÁLISE DE INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO DE MTS

[0701]A análise de MTS de titulação celular AQueous (Promega) é realizada de acordo com as diretrizes do fabricante. Os valores de IC50(72h) são calculados a partir de curvas de resposta de dose sigmoidal utilizando o Prism (Graphpad, San Diego, CA). O efeito de combinação é determinado através do método de índice de combinação (CI) utilizando o software Calcusyn (Biosoft, Ferguson, MO). A fração afetada (FA) é calculada a partir da inibição percentual do crescimento: FA = (100% - % de inibição do crescimento) / 100. valores CI < 1, sinergismo; de 1 a 1,2, aditivo e > 1,2, antagonismo.

D. ANÁLISE DE FORMAÇÃO DE COLÔNIAS

[0702]A análise de formação de colônias mostrando a capacidade das células de câncer de cólon (SW620, HCT116), células de câncer de células não pequenas (A549, H460, H1299 e H358) e de mama (MCF7) para sobreviver e proliferar após a exposição transitória de 24 horas aos compostos de teste, FUdR e combinações são determinadas. Especificamente, as células são semeadas em densidades entre 50 e 100 células / cavidade em placas de 24 cavidades. Após vinte e quatro horas, as células são tratadas com as concentrações crescentes de um composto rtest, uma dose fixa de FUdR e suas combinações. Após 24 horas, a droga é removida, as células são enxaguadas e deixadas crescer durante 10 a 14 dias. Na conclusão do crescimento, as células são fixadas em 60% de metanol gelado e coradas com 0,1% de violeta de cristal, digitalizadas e contadas. Os dados são apresentados como porcentagem de controles não tratados (média ± DP). Os índices de fração afetados e combinados são calculados de acordo com o método de Chou e Talalay, em que <1 é indicativo de uma interação de drogas sinérgicas.

E. ANÁLISE IN VIVO

[0703] Os experimentos de xenoenxerto são conduzidos em camundongos machos NU / NU (Charles River, Wilmington, MA) com de 6 a 8 semanas de idade. Os xenoenxertos A549 subcutâneos são estabelecidos e possibilitam crescer até chegarem a cerca de 50mm3 (dia 1). Os animais são randomizados para os grupos de tratamento: veículo, pemetrexed 50 mg/kg, um composto de teste e combinação de pemetrexed mais um composto de teste (n = 5, grupo). O Pemetrexed é administrado a 50 mg/kg por injeção intraperitoneal a cada dois dias. O composto de teste é administrado, por exemplo, a 75 mg/kg por injeção intraperitoneal cada dois dias. A combinação de pemetrexed e o composto de teste é administrada por injeção intraperitoneal, por exemplo, a cada dois dias. Dois diâmetros perpendiculares dos tumores são medidos a cada 2 dias com um calibre digital pelo mesmo investigador. O volume do tumor é calculado de acordo com a seguinte Fórmula: TV (mm3) = (comprimento[mm] x (largura[mm]2) / 2. Os camundongos são inspecionados todos os dias para a saúde geral e o peso corporal é medido a cada 2 dias como índice de toxicidade Todos os protocolos de animais são aprovados pelo USC Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC).

INIBIÇÃO DE DUTPASE

[0704] Os compostos de teste são rastreados em uma análise à base de fluorescência. A análise emprega uma abordagem com base em DNA polimerase utilizando um modelo de oligonucleotídeo com 3 regiões distintas: uma região de ligação de primer 3', uma região de detecção de trifosfato de DUTP / timidina de meio plano (TTP) e um mononucleotídeo de 5'-Flavina adenina (FAM)- região de ligação de sonda marcada que incorpora uma porção de extinção de buraco negro. Durante a reação, a sonda e o primer hibridam com o molde de oligonucleotídeo para formar o molde: primer: complexo de sonda. Quando a polimerase de Taq se liga ao primer no complexo TPP e o dUTP está presente, ocorre uma extensão bem-sucedida da cadeia nascente e a atividade exonuclease da 5'-3' inerente da Taq polimerase cliva e desloca a sonda marcada com 6-FAM em um 5' para a direção 3', liberando o fluoróforo 6-FAM da proximidade com os três extintores. Este deslocamento efetivamente interrompe a transferência de energia de ressonância de Forster (FRET) e a fluorescência resultante detectada após a excitação é diretamente proporcional à quantidade de dUTP disponível na análise para incorporação. Por outro lado, quando o dUTP não está disponível, esgotado ou degradado por dUTPase e não está mais disponível para incorporação, ocorrem tachas de polimerase Taq e atraso de extensão e/ou terminação da cadeia da cadeia nascente. Neste caso, a hidrólise / degradação da sonda não ocorre e a sonda permanece escura quando a fluorescência permanece bruscamente resfriada por meio de FRET. Uma vez que a fluorescência é diretamente proporcional à concentração de dUTP, a análise é facilmente modificada para medir o dUTP e os efeitos dos inibidores na hidrólise de dUTP pela enzima dUTPase. O modelo BHQ-DT6 (Black Hole Quencher - Template de Detecção 6) para detectar até 60 pm de DUTP está incluído para esta aplicação da análise em conjunto, com 50 pm de DUTP e 5 ng de DUTPase recombinante. A reação é incubada a 37° C durante 8 minutos e terminada por uma incubação de 10 min a 95° C para inativar simultaneamente a DUTPase e ativar a polimerase Taq de iniciação a quente. A fluorescência gerada durante a etapa de detecção é diretamente proporcional à concentração de DUTP remanescente após a incubação de 8 min. A concentração de dUTP na terminação da reação e, por conseguinte, a inibição da dUTPase na presença e ausência de inibidores e controles adequados de dimetilsulfóxido (DMSO) podem ser determinados.

[0705] Os compostos de teste são avaliados quanto à sua atividade antitumoral em células do câncer colorectais utilizando a análise de inibição de crescimento MTS. As células HCT116 e SW620 são expostas a concentrações crescentes de cada agente durante 72 horas e a inibição do crescimento é diretamente comparada aos controles tratados com veículo. As linhas de células NSCLC A549 e H1299 são expostas a concentrações crescentes de cada agente durante 72 horas e a inibição de crescimento é diretamente comparada aos controles tratados com veículo.

INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO

[0706]As análises de inibição de crescimento de MTS são realizadas para avaliar a eficácia dos compostos da droga isoladamente e em combinação com o inibidor 5-fluorouracila de fluoropirimidina-timidilato sintase (TS) (5-FU) na inibição do crescimento de células colorretais (HCT116 e SW620) modelos de linhagem. As concentrações crescentes de 5-FU entre 0 e 100 μmol/L demonstraram aumentos dose-dependentes na inibição do crescimento em ambas as linhas celulares de câncer colorretal avaliadas. É determinado o tratamento simultâneo com as concentrações crescentes de 5- FU e um composto de teste a concentrações fixas de 25 μmol/L.

REDUZINDO A VIABILIDADE DA CÉLULA DO CÂNCER

[0707]As análises de formação de colônias são realizadas para avaliar a eficácia dos compostos de teste isoladamente e em combinação com o inibidor fluorodi-oxiuridina de fluoropirimidina-timidilato sintase (TS) na redução da viabilidade das células do câncer (HCT116), mama (MCF-7) e modelos de células de células não pequenas células (H1299, A549, H358 e H460). As concentrações crescentes de FUdR entre 0,5 e 2,5 μmol/L demonstraram diminuições dose-dependentes em colônias formadas em todas as linhas celulares avaliadas. Nas células de câncer colorretal, as concentrações de compostos de teste variando, por exemplo, a partir de 3,1 μmol/L a 50 μmol/L são combinadas com 0,5 μmol/L de FUdR em células HCT116 e 1 μmol/L de FUdR em células SW620.

[0708] Deve ser entendido que, embora a presente invenção especificamente tenha sido descrita por determinados aspectos, realizações e características opcionais, modificação, aprimoramento e variação de tais aspectos, realizações e características opcionais podem ser recorridos pelos técnicos no assunto, e que tais modificações, aprimoramentos e variações são considerados dentro do escopo da presente invenção.

[0709]A presente invenção foi amplamente e genericamente descrita no presente. Cada uma das espécies mais próximas e agrupamentos subgenéricos que se enquadram na descrição genérica também fazem parte da presente invenção. Além disso, quando as características ou aspectos da presente invenção estão descritos em termos de grupos de Markush, os técnicos no assunto irão reconhecer que a presente invenção também é descrita dessa ma neira em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush.

Claims (9)

1. COMPOSTO, caracterizado por ser de Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que - A é- L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: em que o lado esquerdo das porções está ligada a A, - L2 é o -SO2NR50-, em que o enxofre está ligado a L1; - R50 é o hidrogênio, alquila C1-C6, heteroalquila C2-C6, alquenila C2-C6, heteroalquenila C3-C6, alquinila C2-C6, heteroalquinila C3-C6 ou Z; - Z é - cada R51 e R52, independentemente, é o hidrogênio ou alquila C1-C10; - X é um grupo hidróxi, um grupo NH2, ou um grupo SH; - L3 é selecionado a partir do grupo que consiste em:em que o lado esquerdo das porções está ligado a L2 e - B é selecionado a partir do grupo que consiste em: em que - cada R6, independentemente, é hidrogênio, alcóxi C1-C6, ou halo; - cada R7, independentemente, é alquila C1-C6 opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionado a partir de halo, hidróxi, cicloalquila C3-C10 e heterociclica C3-C10; alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, heteroarila C3-C10, heterociclila C3-C10, ou arila C6C10, tal como fenil; ou - R6 e R7, em conjunto com os átomos que estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros; ou 2 grupos R6, em conjunto com os átomos que estão ligados, formam um anel com 5 a 7 membros opcionalmente substituído com cicloalquila C3-C8.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por B ser selecionado a partir do grupo que consiste em:

3. COMPOSTO, caracterizado por ser selecionado a partir de:

4. COMPOSTO, caracterizado por ser selecionado a partir de:

5. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e pelo menos, um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

6. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para inibir dUTPase.

7. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer, selecionado a partir de um grupo consistindo de câncer do cólon, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer da cabeça e do pescoço, câncer da mama, câncer do pulmão, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar, ou câncer pancreático ou leucemia.

8. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para a inibição do crescimento de uma célula de câncer, opcionalmente em que a célula de câncer é selecionada a partir de uma célula de câncer do cólon, uma célula de câncer colorretal, uma célula de câncer gástrico, uma célula de câncer da cabeça e do pescoço, uma célula de câncer da mama, uma célula de câncer do pulmão, uma célula de câncer de estômago, uma célula de câncer de fígado, uma célula de câncer de vesícula biliar, ou uma célula de câncer de pâncreas ou uma célula de sangue.

9. KIT, caracterizado por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e instruções para a utilização.