BR112017019758B1 - COMBINED TREATMENT WITH A TLR7 AGONIST AND AN HBV CAPSID ASSEMBLY INHIBITOR - Google Patents

COMBINED TREATMENT WITH A TLR7 AGONIST AND AN HBV CAPSID ASSEMBLY INHIBITOR Download PDF

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Abstract

TRATAMENTO COMBINADO COM UM AGONISTA DE TLR7 E UM INIBIDOR DE MONTAGEM DE CAPSÍDEO DE HBV. A presente invenção relaciona-se com composições e métodos para o tratamento da infecção pelo vírus da hepatite B. Em particular, a presente invenção refere-se a uma terapia de combinação que compreende a administração de um agonista de TRL7 e um inibidor de montagem de capsídeo de HBV para o uso no tratamento do paciente portador da hepatite B crônica.COMBINED TREATMENT WITH A TLR7 AGONIST AND AN HBV CAPSID ASSEMBLY INHIBITOR. The present invention relates to compositions and methods for treating hepatitis B virus infection. In particular, the present invention relates to a combination therapy comprising administering a TRL7 agonist and a TRL7 assembly inhibitor. HBV capsid for use in the treatment of patients with chronic hepatitis B.

Description

[0001] Refere-se a presente invenção a composições e métodos para tratar a infecção pelo vírus da hepatite B. Em particular, a presente invenção refere-se a uma terapia de combinação que compreende a administração de um agonista de TLR7 e um inibidor de montagem de capsídeo de HBV para o uso no tratamento do paciente com hepatite B crônico.[0001] The present invention relates to compositions and methods for treating hepatitis B virus infection. In particular, the present invention relates to a combination therapy comprising the administration of a TLR7 agonist and a TLR7 inhibitor. HBV capsid assembly for use in the treatment of patients with chronic hepatitis B.

Campo da InvençãoField of Invention

[0002] A infecção crônica do vírus da Hepatite B (HBV) é um grave problema de saúde pública em todo o mundo, com mais de 240 milhões de pessoas cronicamente infectadas no mundo todo. O HBV pertence à família de vírus Hepadnaviridae. Em seguida à entrada no hepatócito, o seu genoma viral é distribuído para o núcleo onde é formado um DNA circular fechado covalentemente (cccDNA) através do reparo do DNA de cccDNA de genoma viral de dupla cadeia parcial, serve como modelo para a transcrição de RNAs virais. O RNA pré-genômico viral interage com outros dois componentes virais, a proteína e polimerase de capsídeo para formar partículas de capsídeo onde ocorre a replicação de DNA viral. O HBV é dotado de um núcleo icosaédrico composto de 240 cópias da proteína de capsídeo (ou núcleo). A função biológica predominante da proteína de capsídeo é a de atuar como uma proteína estrutural para encapsidar o RNA pré-genômico e formar partículas de capsídeo imaturo no citoplasma. Esta etapa é um pré-requisito para a replicação do DNA viral. Quando um DNA circular relaxado de comprimento quase completo é formado por transcrição reversa de RNA pré-genômico viral, um capsídeo imaturo torna-se um capsídeo maduro. A maioria das cópias do genoma encapsidado associa-se eficientemente com lipídios celulares e proteínas de envoltório viral (S, M, e L) para a montagem de virions e secreção. No entanto, partículas não infecciosas também são produzidas, que superam em grande parte os virions infecciosos. Essas partículas vazias envolvidas são referidas como partículas subvirais (SVPs). As proteínas do envoltório S, M e E são expressas a partir de um único ORF (quadro de leitura aberto) que contém três códons de início diferentes. Todas as três proteínas compartilham uma seqüência 226aa, o domínio S, em seus terminais C. O domínio S contém o epítope HBsAg (Lambert, C. & R. Prange. Virol J, 2007, 4, 45).[0002] Chronic Hepatitis B virus (HBV) infection is a serious public health problem worldwide, with more than 240 million people chronically infected worldwide. HBV belongs to the Hepadnaviridae family of viruses. Following entry into the hepatocyte, its viral genome is distributed to the nucleus where a covalently closed circular DNA (cccDNA) is formed through partial double-stranded viral genome cccDNA DNA repair, serving as a template for the transcription of RNAs. viral. The viral pregenomic RNA interacts with two other viral components, the capsid protein and polymerase, to form capsid particles where viral DNA replication occurs. HBV is endowed with an icosahedral core composed of 240 copies of the capsid (or core) protein. The predominant biological function of capsid protein is to act as a structural protein to encapsidate pregenomic RNA and form immature capsid particles in the cytoplasm. This step is a prerequisite for viral DNA replication. When a nearly full-length relaxed circular DNA is formed by reverse transcription of viral pregenomic RNA, an immature capsid becomes a mature capsid. Most copies of the encapsidated genome efficiently associate with cellular lipids and viral envelope proteins (S, M, and L) for virion assembly and secretion. However, non-infectious particles are also produced, which largely outnumber infectious virions. These enclosed empty particles are referred to as subviral particles (SVPs). The envelope proteins S, M, and E are expressed from a single ORF (open reading frame) that contains three different start codons. All three proteins share a 226aa sequence, the S domain, at their C termini. The S domain contains the HBsAg epitope (Lambert, C. & R. Prange. Virol J, 2007, 4, 45).

[0003] Muitas observações mostraram que várias proteínas virais de HBV poderiam neutralizar a resposta celular do hospedeiro inicial ao interferir com o sistema de sinalização de reconhecimento viral e subsequentemente a atividade antiviral de interferon (IFN). Entre estes, a secreção excessiva de partículas subvirais vazias de HBV pode participar da manutenção do estado de tolerância imunológica observado em pacientes cronicamente infectados (CHB). A exposição persistente ao HBsAg e outros antígenos virais pode levar à exclusão de células T específicas de HBV ou a comprometimento funcional progressivo (Kondo et al. Journal of Immunology 1993, 150, 4659-4671; Kondo et al. Journal of Medical Virology 2004, 74, 425-433; Fisicaro et al. Gastroenterology, 2010, 138, 682-93;). Além disso foi relatado que HBsAg suprime a função de células imunes tais como monócitos, células dendríticas (DCs) e células assassinas naturais (NK) por interação direta (Op den Brouw et al. Immunology, 2009b, 126, 280-9; Woltman et al. PLoS One, 2011, 6, e15324; Shi et al. J Viral Hepat. 2012, 19, e26-33; Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, 2013, Article ID 935295).[0003] Many observations have shown that several HBV viral proteins could neutralize the initial host cellular response by interfering with the viral recognition signaling system and subsequently the antiviral activity of interferon (IFN). Among these, excessive secretion of empty HBV subviral particles may participate in maintaining the state of immunological tolerance observed in chronically infected patients (CHB). Persistent exposure to HBsAg and other viral antigens can lead to exclusion of HBV-specific T cells or progressive functional impairment (Kondo et al. Journal of Immunology 1993, 150, 4659-4671; Kondo et al. Journal of Medical Virology 2004, 74, 425-433; Fisicaro et al. Gastroenterology, 2010, 138, 682-93;). Furthermore, HBsAg has been reported to suppress the function of immune cells such as monocytes, dendritic cells (DCs) and natural killer (NK) cells by direct interaction (Op den Brouw et al. Immunology, 2009b, 126, 280-9; Woltman et al. al. PLoS One, 2011, 6, e15324; Shi et al. J Viral Hepat. 2012, 19, e26-33; Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, 2013, Article ID 935295).

[0004] A quantificação de HBsAg é um biomarcador para prognóstico e resposta ao tratamento na hepatite B. A perda de HBsAg e a soro conversão é o objetivo da cura clínica, mas raramente é observada em pacientes cronicamente infectados. A terapia atual, tais como os análogos Núcleos (t) ídeos que inibem a síntese de DNA do VHB, não afeta diretamente o nível de HBsAg. Os análogos de Nucleos (t) ídeos, mesmo com terapia prolongada, demonstraram taxas muito baixas de depuração de HBsAg comparáveis àquelas observadas naturalmente (Janssen et al. Lancet, 2005, 365, 123-9; Marcellin et al. N. Engl. J. Med., 2004, 351, 1206-17; Buster et al. Hepatology, 2007, 46, 388-94).[0004] Quantification of HBsAg is a biomarker for prognosis and response to treatment in hepatitis B. Loss of HBsAg and serum conversion is the goal of clinical cure, but is rarely observed in chronically infected patients. Current therapy, such as Nucleus(t)ide analogues that inhibit HBV DNA synthesis, do not directly affect the level of HBsAg. Nucleos(t)ide analogues, even with prolonged therapy, have demonstrated very low rates of HBsAg clearance comparable to those observed naturally (Janssen et al. Lancet, 2005, 365, 123-9; Marcellin et al. N. Engl. J Med., 2004, 351, 1206-17; Buster et al. Hepatology, 2007, 46, 388-94).

[0005] Os receptores tipo Toll (TLRs) detectam uma ampla gama de emplastros moleculares associados aos patógenos conservados (PAMPs). Eles desempenham um papel importante na detecção de patógenos invasores e no início subseqüente de respostas imunes inatas. Existem 10 membros conhecidos da família TLR em humanos, que são proteínas transmembranares de tipo I com um domínio extracelular rico em leucina e uma cauda citoplasmática que contém um domínio TIR / interleucina (IL) -1 conservado (TIR). Dentro desta família, TLR3, TLR7, TLR8, e TLR9 estão localizados dentro dos endossomas. O TLR7 pode ser ativado por meio de ligação a um ligando de molécula pequena específico (isto é, Agonista de TLR7) ou ao seu ligando nativo (isto é, ARN de cadeia simples, ssrNA). Após a ligação do ssrNA ao TLR7, acredita-se que o receptor na sua forma dimerizada sofra uma alteração estrutural que conduz ao subsequente recrutamento de proteínas adaptadoras no seu domínio citoplasmático, incluindo o gene de resposta primária de diferenciação mielóide 88 (MyD88). Após o início da cascata de sinalização do receptor através da via MyD88, são ativados fatores de transcrição citoplasmáticos tais como o fator nuclear de interferon 7 (IRF-7) e o fator nuclear kappa B (NF-kB). Esses fatores de transcrição então são transladados ao núcleo e iniciam a transcrição de vários genes, por exemplo, IFN-α e outros genes de citocinas antivirais. O TLR7 é predominantemente expresso em células plasmocitóides, e também em células B. A capacidade de resposta alterada das células imunes pode contribuir para a redução das respostas imunes inatas durante infecções virais crônicas. A ativação induzida pelo agonista de TLR7 pode, portanto, representar uma nova abordagem para o tratamento de infecções virais crônicas. (D. J Connolly e L. AJ O’Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518, P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333).[0005] Toll-like receptors (TLRs) detect a wide range of conserved pathogen-associated molecular patches (PAMPs). They play an important role in the detection of invading pathogens and the subsequent initiation of innate immune responses. There are 10 known members of the TLR family in humans, which are type I transmembrane proteins with a leucine-rich extracellular domain and a cytoplasmic tail that contains a conserved TIR/interleukin (IL)-1 (TIR) domain. Within this family, TLR3, TLR7, TLR8, and TLR9 are located within endosomes. TLR7 can be activated through binding to a specific small molecule ligand (i.e., TLR7 Agonist) or its native ligand (i.e., single-stranded RNA, ssrNA). Upon binding of ssrNA to TLR7, the receptor in its dimerized form is believed to undergo a structural change that leads to the subsequent recruitment of adapter proteins into its cytoplasmic domain, including the myeloid differentiation primary response gene 88 (MyD88). After the initiation of the receptor signaling cascade through the MyD88 pathway, cytoplasmic transcription factors such as interferon nuclear factor 7 (IRF-7) and nuclear factor kappa B (NF-kB) are activated. These transcription factors are then translated to the nucleus and initiate transcription of various genes, for example, IFN-α and other antiviral cytokine genes. TLR7 is predominantly expressed on plasmacytoid cells, and also on B cells. Altered responsiveness of immune cells may contribute to reduced innate immune responses during chronic viral infections. Agonist-induced activation of TLR7 may therefore represent a new approach for the treatment of chronic viral infections. (D. J Connolly and L. AJ O’Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518, P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333).

[0006] O tratamento com um agonista de TLR7 oral representa uma solução promissora para proporcionar maior eficácia com melhor tolerabilidade. O IFN-α de pegilado (PEG-IFN-α) é atualmente usado para tratar o HBV e a eletrocardiografia crônica é uma alternativa para o tratamento potencialmente ao longo da vida com análogos dos núcleos (t) ídeos antivirais. Em um subconjunto de pacientes crônicos com VHB, a terapia com PEG-IFN-α pode induzir o controle imunológico sustentado do vírus após uma duração finita da terapia. No entanto, a percentagem de pacientes com VHB que alcançam soro conversão com terapia com interferon é baixa (até 27% para pacientes com HBeAg positivos) e o tratamento normalmente é mal tolerado. Além disso, a cura funcional (definida como perda de HBsAg e soro conversão) também é muito pouco freqüente com o tratamento de nucleosídeos (t) ideais de PEG-IFN-α e. Dadas essas limitações, existe uma necessidade urgente de se melhorarem as opções terapêuticas para tratar e induzir uma cura funcional para o VHB crônico. O tratamento com um agonista de pequena molécula, TLR7, é uma abordagem promissora que tem potencial para proporcionar maior eficácia e tolerabilidade (T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849).[0006] Treatment with an oral TLR7 agonist represents a promising solution to provide greater efficacy with better tolerability. Pegylated IFN-α (PEG-IFN-α) is currently used to treat HBV and chronic electrocardiography is an alternative to potentially lifelong treatment with antiviral nuclei(t)ide analogues. In a subset of chronic HBV patients, PEG-IFN-α therapy can induce sustained immune control of the virus after a finite duration of therapy. However, the percentage of HBV patients who achieve serum conversion with interferon therapy is low (up to 27% for HBeAg-positive patients) and the treatment is typically poorly tolerated. Furthermore, functional cure (defined as loss of HBsAg and serum conversion) is also very infrequent with PEG-IFN-α and ideal nucleoside (t)treatment. Given these limitations, there is an urgent need to improve therapeutic options to treat and induce a functional cure for chronic HBV. Treatment with a small molecule agonist, TLR7, is a promising approach that has the potential to provide greater efficacy and tolerability (T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849).

[0007] A proteína do capsídeo de HBV desempenha papéis essenciais na replicação do HBV. Heteroaril diidropirimidinas ou HAP, incluindo compostos denominados Bay 41-4109, Bay 38-7690 e Bay 39-5493, foram descobertos em uma triagem baseada em cultura de tecidos (Deres K. et al. Science 2003, 893). Estes análogos HAP atuam como ativadores alostéricos sintéticos e são capazes de induzir a formação de capsídeo aberrante que conduz à degradação da proteína do núcleo. Os análogos HAP também reorganizaram a proteína central de capsídeos pré-montados em polímeros não capsidáveis, presumivelmente por interação de HAP com dímeros liberados durante a "respiração" do capsídeo, a quebra transitória de ligações intersubunitárias individuais. A baía 41-4109 foi administrada a camundongos transgênicos infectados com HBV ou modelos de camundongos humanizados e demonstraram eficácia in vivo com a redução do DNA de HBV (Deres K. et al., Science 2003, 893; Brezillon N. et al. PLoS ONE 2011, e25096). Também foi demonstrado que a bis-ANS, uma pequena molécula que atua como uma "cunha" molecular, interfere com a geometria formação de proteína de capsídeo normal e formação de capsídeo (Zlotnick A. et al., J. Virol, 2002, 4848-4854).[0007] The HBV capsid protein plays essential roles in HBV replication. Heteroaryl dihydropyrimidines or HAP, including compounds named Bay 41-4109, Bay 38-7690, and Bay 39-5493, were discovered in a tissue culture-based screen (Deres K. et al. Science 2003, 893). These HAP analogs act as synthetic allosteric activators and are capable of inducing aberrant capsid formation that leads to core protein degradation. HAP analogs also reorganized the core protein of preassembled capsids into noncapsidable polymers, presumably by interaction of HAP with dimers released during capsid "breathing," the transient cleavage of individual intersubunit bonds. Bay 41-4109 has been administered to HBV-infected transgenic mice or humanized mouse models and demonstrated in vivo efficacy with reducing HBV DNA (Deres K. et al., Science 2003, 893; Brezillon N. et al. PLoS ONE 2011, e25096). It has also been shown that bis-ANS, a small molecule that acts as a molecular "wedge", interferes with normal capsid protein formation geometry and capsid formation (Zlotnick A. et al., J. Virol, 2002, 4848 -4854).

[0008] Agora, o padrão de cura clínica da infecção por VHB é a perda e / ou soro conversão de HBsAg. Embora o PEG-IFN-α e núcleos (t) ideos estejam disponíveis para pacientes com VHB, a maioria (em torno ou mais de 90%) dos pacientes tratados não consegue atingir esse objetivo, principalmente devido ao fato de que as terapias atuais não podem provocar a aparência de anticorpos neutralizantes contra HBsAg (anti-HBs), um sinal de resolução da infecção por VHB, na maioria dos pacientes cronicamente infectados. Portanto, há certamente uma necessidade médica para tratamentos com taxa de sucesso aperfeiçoada no sentido de induzir perda de HBsAg e / ou soro conversão e de promover a produção de anti-HBs.[0008] Now, the standard clinical cure for HBV infection is the loss and/or serum conversion of HBsAg. Although PEG-IFN-α and nuclei(t)ideos are available for patients with HBV, the majority (around or more than 90%) of treated patients fail to achieve this goal, mainly due to the fact that current therapies do not may cause the appearance of neutralizing antibodies against HBsAg (anti-HBs), a sign of resolution of HBV infection, in the majority of chronically infected patients. Therefore, there is certainly a medical need for treatments with improved success rate in inducing HBsAg loss and/or serum conversion and in promoting the production of anti-HBs.

Sumário da InvençãoSummary of the Invention

[0009] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um agonista de TLR7 e um inibidor de montagem de capsídeo de HBV, em um carreador farmaceuticamente aceitável. O “Agonista de TLR7” neste contexto é compreendido por um composto de fórmula (I), (II) ou qualquer um dos compostos expostos na patente WO2006/066080, com particularidade o “Agonista de TLR7” neste contexto é compreendido por [(1S)-1- [(2S,4R,5R)-5- (5-amino-2-oxo-tiazolo [4,5-d] pirimidin-3-il)-4-hidroxi- tetra hidrofuran-2-il] propil] acetato; [(S)- [(2S,5R)-5- (5-amino-2-oxo-tiazolo [4,5-d] pirimidin-3-il)-1,3- oxatiolan-2-il] -ciclopropil-metil] acetato; 5-amino-3-(3’- deoxi-β-D-ribofuranosil)-3H-tiazolo [4,5-d] pirimidin-2- ona; 5-amino-3-(2’-O-acetil-3’-deoxi-β-D-ribofuranosil)-3H- tiazolo [4,5-d] pirimidin-2-ona ou 5-amino-3-(3’-deoxi-β-D- ribofuranosil)-3H,6H-tiazolo [4,5-d] pirimidin-2,7-diona, ou seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável. O inibidor de montagem de capsídeo de HBV neste contexto é compreendido por um composto de fórmula (III) ou qualquer um dos compostos expostos nas patentes WO2014/037480, WO 2014/184328 e WO2015/132276, com particularidade o inibidor de montagem de capsídeo de HBV neste contexto é compreendido por ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -etoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 - oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 -etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 - oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil - 2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; ácido 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 - azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; ou ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 -cloro -4 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 -diidro -pirimidin-4-ilmetil] - morfolina-3-carboxílico; ou seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável.[0009] The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor, in a pharmaceutically acceptable carrier. The “TLR7 Agonist” in this context is comprised of a compound of formula (I), (II) or any of the compounds set forth in patent WO2006/066080, in particular the “TLR7 Agonist” in this context is comprised of [(1S )-1- [(2S,4R,5R)-5- (5-amino-2-oxo-thiazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl] propyl] acetate; [(S)-[(2S,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]-cyclopropyl -methyl] acetate; 5-amino-3-(3'-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-3H-thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2-one; 5-amino-3-(2'-O-acetyl-3'-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-3H-thiazolo[4,5-d] pyrimidin-2-one or 5-amino-3-(3 '-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-3H,6H-thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2,7-dione, or its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer. The HBV capsid assembly inhibitor in this context is comprised of a compound of formula (III) or any of the compounds set forth in patents WO2014/037480, WO 2014/184328 and WO2015/132276, in particular the HBV capsid assembly inhibitor. HBV in this context is understood as 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -ethoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1 acid, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid ; acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 -ethoxycarbonyl -4 -(3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 - yl] methyl] -3 - oxo -5,6,8,8a -tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a]pyrazin -2 -yl] -2,2 -dimethyl -propanoic acid; 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl - 2 -thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6-yl]methyl]-6,6-difluoro-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-yl]acetic; acid 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-6,6-difluoro-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-yl]acetic acid; or (S)-4-[(R)-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6-dihydro-pyrimidin-4-ylmethyl acid ] - morpholine-3-carboxylic acid; or its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer.

Descrição Breve das FigurasBrief Description of Figures

[0010] Figura 1: níveis de HBV DNA e HBsAg a partir de soros de camundongos em modelo de camundongo AAV- HBV. Os resultados foram ilustrados na Figura. 1 para camundongos com nível sustentado de HBV DNA e HBsAg tratado com veículo (representado como losango), Composto 1 isoladamente em 100 mg / kg (representado na forma de círculo), Composto 2 isoladamente em 12 mg / kg (representado na forma de triângulo), ou combinação de Composto 1 e Composto 2 (representado na forma de quadrado). A redução relativa do HBV DNA e HBsAg após o tratamento foi calculada normalizando-se para os seus níveis no grupo do veículo como uma linha de base. O efeito antiviral sinérgico na redução do HBsAg foi observado em camundongos tratados com a terapia combinada e, mais importante, a redução do DNA e HBsAg do VHB foi sustentada durante um período de 2 semanas fora do tratamento após a terapia combinada. LLQ: limite inferior de quantificação.[0010] Figure 1: HBV DNA and HBsAg levels from mouse sera in AAV-HBV mouse model. The results were illustrated in Figure. 1 for mice with sustained level of HBV DNA and vehicle-treated HBsAg (represented as diamond), Compound 1 alone at 100 mg/kg (represented in circle form), Compound 2 alone at 12 mg/kg (represented in triangle form ), or combination of Compound 1 and Compound 2 (represented as a square). The relative reduction of HBV DNA and HBsAg after treatment was calculated by normalizing to their levels in the vehicle group as a baseline. The synergistic antiviral effect in reducing HBsAg was observed in mice treated with the combination therapy and, importantly, the reduction in HBV DNA and HBsAg was sustained during a 2-week off-treatment period following the combination therapy. LLQ: lower limit of quantification.

[0011] Figura 2: estrutura de cristal pelos raios-X do Composto 2A-2a.[0011] Figure 2: X-ray crystal structure of Compound 2A-2a.

[0012] Figura 3: estrutura de cristal pelos raios-X do Composto 3J.[0012] Figure 3: X-ray crystal structure of Compound 3J.

[0013] Figura 4: DNA e HBsAg de HBV em camundongos infectados com AAV-HBV tratados com veículo, Composto 1 (100 mg/kg), Composto 4 (20 mg/kg), ou a combinação do Composto 1 mais o Composto 4, O tratamento foi iniciado depois de os camundongos serem infectados com AAV-HBV durante 4 semanas. Eles foram submetidos ao tratamento durante 6 semanas e foram monitorados durante outro período de 6-semanas. O DNA e HBsAg de HBV no soro de camundongo foram medidos nos pontos do tempo indicados por meio de RT-qPCR e HBsAg CLIA, respectivamente. Os resultados foram apresentados como a média ± SEM. LLQ: limite de quantificação mais baixo.[0013] Figure 4: HBV DNA and HBsAg in AAV-HBV infected mice treated with vehicle, Compound 1 (100 mg/kg), Compound 4 (20 mg/kg), or the combination of Compound 1 plus Compound 4 , Treatment was started after mice were infected with AAV-HBV for 4 weeks. They underwent treatment for 6 weeks and were monitored during another 6-week period. HBV DNA and HBsAg in mouse serum were measured at the indicated time points using RT-qPCR and HBsAg CLIA, respectively. Results were presented as the mean ± SEM. LLQ: lowest limit of quantification.

[0014] _Figura 5: HBV DNA e HBsAg em camundongos infectados com AAV-HBV tratados com veículo, Composto 3 (30 mg / kg), Composto 4 (20 mg / kg) ou a combinação de Composto 3 mais Composto 4, O tratamento foi iniciado após a infecção dos camundongos com AAV-HBV por 4 semanas. Eles receberam o tratamento por 6 semanas, e foram monitorados por mais 6 semanas de tratamento fora do período de tratamento. HBV DNA e HBsAg em soro de rato foram medidos nos pontos de tempo indicados por RT-qPCR e HBsAg CLIA, respectivamente. Os resultados foram apresentados como média ± SEM. LLQ: limite inferior de quantificação.[0014] _Figure 5: HBV DNA and HBsAg in AAV-HBV infected mice treated with vehicle, Compound 3 (30 mg/kg), Compound 4 (20 mg/kg) or the combination of Compound 3 plus Compound 4, Treatment was initiated after infecting the mice with AAV-HBV for 4 weeks. They received treatment for 6 weeks, and were monitored for an additional 6 weeks of treatment outside of the treatment period. HBV DNA and HBsAg in mouse serum were measured at the indicated time points by RT-qPCR and HBsAg CLIA, respectively. Results were presented as mean ± SEM. LLQ: lower limit of quantification.

[0015] Figura 6: ADN de HBV e HBsAg de HBV nos camundongos infectados com AAV-HBV tratados com veículo, Composto 1 (100 mg / kg), Composto 5 (12 mg / kg) ou a combinação de Composto 1 mais Composto 5. O tratamento começou após os camundongos serem infectados com AAV-HBV por 4 semanas. Eles receberam o tratamento por 6 semanas, e foram monitorados por mais 6 semanas de tratamento fora do período de tratamento. O HBV DNA e HBsAg em soro de camundongo foram medidos nos pontos de tempo indicados por RT-qPCR e HBsAg CLIA, respectivamente. Os resultados foram apresentados como média ± SEM. LLQ: limite inferior de quantificação.[0015] Figure 6: HBV DNA and HBV HBsAg in AAV-HBV infected mice treated with vehicle, Compound 1 (100 mg/kg), Compound 5 (12 mg/kg) or the combination of Compound 1 plus Compound 5 Treatment began after mice were infected with AAV-HBV for 4 weeks. They received treatment for 6 weeks, and were monitored for an additional 6 weeks of treatment outside of the treatment period. HBV DNA and HBsAg in mouse serum were measured at the indicated time points by RT-qPCR and HBsAg CLIA, respectively. Results were presented as mean ± SEM. LLQ: lower limit of quantification.

[0016] Figura 7: O nível de anticorpo anti-HBs (anticorpo contra HBsAg) no soro de cada camundongo tomando o tratamento único ou combinado como descrito nas Figuras 4, 5, e 5, As amostras de soro foram coletadas no dia 24 após a remoção do tratamento e anti -HBs foi medido por anti-HBs CLIA. LLQ: limite inferior de quantificação.[0016] Figure 7: The level of anti-HBs antibody (antibody against HBsAg) in the serum of each mouse taking the single or combined treatment as described in Figures 4, 5, and 5. Serum samples were collected on day 24 after removal of treatment and anti-HBs was measured by anti-HBs CLIA. LLQ: lower limit of quantification.

[0017] Figura 8: HBV DNA e HBsAg nos camundongos infectados com AAV-HBV tratados com veículo, Composto 8 (300mg / kg), Composto 4 (20mg / kg), ou a combinação de Composto 8 mais Composto 4, O tratamento começou após a infecção dos camundongos com AAV-HBV durante pelo menos 38 dias. Eles receberam o tratamento por 6 semanas, e foram monitorados por mais 6 semanas de tratamento fora do período de tratamento. HBV DNA e HBsAg no soro de camundongo foram medidos nos pontos de tempo indicados por RT-qPCR e HBsAg CLIA, respectivamente. Os resultados foram apresentados como média ± SEM. LLQ: limite inferior de quantificação.[0017] Figure 8: HBV DNA and HBsAg in AAV-HBV infected mice treated with vehicle, Compound 8 (300mg/kg), Compound 4 (20mg/kg), or the combination of Compound 8 plus Compound 4, Treatment began after infection of mice with AAV-HBV for at least 38 days. They received treatment for 6 weeks, and were monitored for an additional 6 weeks of treatment outside of the treatment period. HBV DNA and HBsAg in mouse serum were measured at the indicated time points by RT-qPCR and HBsAg CLIA, respectively. Results were presented as mean ± SEM. LLQ: lower limit of quantification.

[0018] Figura 9: HBV DNA e HBsAg nos camundongos infectados com AAV-HBV tratados com veículo, Composto 8 (300mg / kg), Composto 10 (20mg / kg), ou a combinação de Composto 8 mais Composto 10, O tratamento começou depois de os camundongos serem infectados com AAV-HBV durante pelo menos 38 dias. Eles receberam o tratamento durante 6 semanas, e foram monitorados durante mais 6 semanas de tratamento fora do período de tratamento. HBV DNA e HBsAg no soro de camundongo foram medidos nos pontos de tempo indicados por RT-qPCR e HBsAg CLIA, respectivamente. Os resultados foram apresentados como a média ± SEM. LLQ: limite inferior de quantificação.[0018] Figure 9: HBV DNA and HBsAg in AAV-HBV infected mice treated with vehicle, Compound 8 (300mg/kg), Compound 10 (20mg/kg), or the combination of Compound 8 plus Compound 10, Treatment began after mice are infected with AAV-HBV for at least 38 days. They received treatment for 6 weeks, and were monitored for an additional 6 weeks of treatment outside of the treatment period. HBV DNA and HBsAg in mouse serum were measured at the indicated time points by RT-qPCR and HBsAg CLIA, respectively. Results were presented as the mean ± SEM. LLQ: lower limit of quantification.

[0019] Figura 10: HBV DNA e HBsAg nos camundongos infectados com AAV-HBV tratados com veículo, Composto 1 (100 mg / kg), Composto 10 (20 mg / kg) ou a combinação de Composto 1 mais Composto 10. O tratamento foi iniciado depois de os camundongos serem infectados com AAV- HBV durante pelo menos 38 dias. Eles receberam o tratamento por 6 semanas, e foram monitorados por mais 6 semanas de tratamento fora do período de tratamento. HBV DNA e HBsAg no soro de camundongo foram medidos nos pontos de tempo indicados por RT-qPCR e HBsAg CLIA, respectivamente. Os resultados foram apresentados como média ± SEM. LLQ: limite inferior de quantificação.[0019] Figure 10: HBV DNA and HBsAg in AAV-HBV infected mice treated with vehicle, Compound 1 (100 mg/kg), Compound 10 (20 mg/kg) or the combination of Compound 1 plus Compound 10. Treatment was initiated after mice were infected with AAV-HBV for at least 38 days. They received treatment for 6 weeks, and were monitored for an additional 6 weeks of treatment outside of the treatment period. HBV DNA and HBsAg in mouse serum were measured at the indicated time points by RT-qPCR and HBsAg CLIA, respectively. Results were presented as mean ± SEM. LLQ: lower limit of quantification.

[0020] Figura 11: O nível de anticorpo anti-HBs (anticorpo contra HBsAg) no soro de cada camundongo tomando o tratamento único ou combinado como descrito nas Figuras 8, 9 e 10, As amostras de soro foram coletadas no dia 31 após a remoção do tratamento e o anti-HBs foi medido por anti-HBs CLIA. LLQ: limite inferior de quantificação. Descrição Detalhada da Invenção[0020] Figure 11: The level of anti-HBs antibody (antibody against HBsAg) in the serum of each mouse taking the single or combined treatment as described in Figures 8, 9 and 10. Serum samples were collected on day 31 after treatment removal and anti-HBs was measured by anti-HBs CLIA. LLQ: lower limit of quantification. Detailed Description of the Invention

[0021] A não ser que seja definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual pertence a presente invenção.[0021] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning that is commonly understood by a person skilled in the art to which the present invention belongs.

[0022] Da forma que é utilizado neste contexto, o termo “C1-6 alquila” re fere-se a um grupo de hidrocarbonetos saturados monovalentes, lineares ou ramificados de 1 a 6 átomos de carbono. De acordo com concretizações particulares, C1 -6 alquila é dotado de 1 a 6 átomos de carbono, e em concretizações mais particulares 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de C1-6 alquila incluem metil, etil, propil, isopropil, n-butil, iso-butil, sec- butil ou terc-butil.[0022] As used in this context, the term “C1-6 alkyl” refers to a group of monovalent, linear or branched saturated hydrocarbons of 1 to 6 carbon atoms. According to particular embodiments, C1-6 alkyl is provided with 1 to 6 carbon atoms, and in more particular embodiments 1 to 4 carbon atoms. Examples of C1-6 alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl or tert-butyl.

[0023] Da forma que são utilizados neste contexto, os termos “halo” ou “halogênio” são usados Indiferentemente e referem-se a flúor, cloro, bromo, ou iodo.[0023] As they are used in this context, the terms “halo” or “halogen” are used interchangeably and refer to fluorine, chlorine, bromine, or iodine.

[0024] Da forma que é utilizado neste contexto, o termo “C1-6 alcoxi” refere-se a um grupo de C1-6 alquila-O, em que o “C1-6 alquila” é tal como definido anteriormente; por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, 2-butoxi, terc-butoxi e outros assemelhados. Groups “C1-6alcoxi” particulares são compreendidos por metoxi e etoxi e com maior particularidade metoxi.[0024] As used in this context, the term “C1-6 alkoxy” refers to a C1-6 alkyl-O group, where the “C1-6 alkyl” is as previously defined; for example, methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, 2-butoxy, tert-butoxy and the like. Particular “C1-6alkoxy” groups are comprised of methoxy and ethoxy and with greater particularity methoxy.

[0025] Da forma que é utilizado neste contexto, o termo “C3-7 ciclo alquila” refere-se a um anel de carbono saturado que contém de 3 a 7 átomos de carbono, com particularidade de 3 a 6 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e outros assemelhados. Os grupos “C3-7 ciclo alquila” particulares são compreendidos por ciclopropil, ciclopentil e ciclohexil.[0025] As used in this context, the term “C3-7 alkyl cycle” refers to a saturated carbon ring that contains 3 to 7 carbon atoms, particularly 3 to 6 carbon atoms, e.g. example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. Particular “C3-7 cycloalkyl” groups are comprised of cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

[0026] Da forma que é utilizado neste contexto, o termo “C2-6 alquenila” refere-se a um grupo alquenila de cadeia linear ou ramificada, insaturado, que contém de 2 a 6, com particularidade de 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo, vinil, propenil, allil, butenil e outros assemelhados. Com particularidade, o grupo “C2-6 alquenila” é compreendido por alila.[0026] As used in this context, the term “C2-6 alkenyl” refers to an unsaturated straight or branched chain alkenyl group containing 2 to 6, particularly 2 to 4 carbon atoms. , for example, vinyl, propenyl, allyl, butenyl and the like. Particularly, the “C2-6 alkenyl” group is comprised of allyl.

[0027] Da forma que é utilizado neste contexto, o termo “C2-6 alquinila” refere-se a um grupo alquinila de cadeia linear ou ramificada, insaturado, que contém de 2 a 6, com particularidade de 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo, etinil, 1-propinil, propargil, butinil e outros assemelhados. Grupos “C2-6 alquinila” particulares são compreendidos por etinil, 1-propinil e propargil.[0027] As used in this context, the term “C2-6 alkynyl” refers to an unsaturated, straight-chain or branched-chain alkynyl group containing 2 to 6, particularly 2 to 4 carbon atoms. , for example, ethynyl, 1-propynyl, propargyl, butynyl and the like. Particular “C2-6 alkynyl” groups are comprised of ethynyl, 1-propynyl and propargyl.

[0028] Da forma que é utilizado neste contexto, o termo anel “heterocíclico” ou “heterociclil” refere-se a um anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, que contém de 3 a 10 átomos de anel que podem compreender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e / ou enxofre. Exemplos de anéis de heterociclil monocíclicos que contêm em particular de 3 a 7 átomos de anel incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, aziridinil, azetidinil, oxetanil, piperidinil, piperazinil, azepinil, diazepanil, pirrolidinil, morfolinil, diidrofuril, tetra hidrofuril, tetra hidropiranil, tetra hidrotiopiranil e tiomorfolinil. O heterociclil bicíclico pode ser anel fundido bicíclico ou anel ligado em ponte bicíclico. Exemplos para heterociclil bicíclico são compreendidos por 8-aza-biciclo [3,2,1] octil, quinuclidinil, 8-oxa-3-aza-biciclo [3,2,1] octil, 9- aza-biciclo [3,3,1] nonil, 3-oxa-9-aza-biciclo [3,3,1] nonil, 3-tia-9-aza-biciclo [3,3,1] nonil, ou difluoroazabiciclo [3,2,1] octil. O heterociclil monocíclico e bicíclico pode ser ainda substituído por halogênio, C1-6 alquila, ciano, carboxi, carboxi C1-6 alquila.[0028] As used in this context, the term “heterocyclic” or “heterocyclyl” ring refers to a monocyclic or bicyclic ring, saturated or partially unsaturated, that contains from 3 to 10 ring atoms that may comprise one, two or three atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur. Examples of monocyclic heterocyclyl rings containing in particular from 3 to 7 ring atoms include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, piperidinyl, piperazinyl, azepinyl, diazepanil, pyrrolidinyl, morpholinyl, dihydrofuryl, tetrahydrofuryl , tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl and thiomorpholinyl. The bicyclic heterocyclyl may be bicyclic fused ring or bicyclic bridged ring. Examples for bicyclic heterocyclyl are comprised of 8-aza-bicyclo[3,2,1]octyl, quinuclidinyl, 8-oxa-3-aza-bicyclo[3,2,1]octyl, 9-aza-bicyclo[3,3 ,1] nonyl, 3-oxa-9-aza-bicyclo[3,3,1]nonyl, 3-thia-9-aza-bicyclo[3,3,1]nonyl, or difluoroazabicyclo[3,2,1] octyl. Monocyclic and bicyclic heterocyclyl can be further substituted by halogen, C1-6 alkyl, cyano, carboxy, carboxy C1-6 alkyl.

[0029] O termo “amino heterocíclico” refere-se a um grupo amino com o átomo de nitrogênio no anel heterocíclico, em que o anel “heterocíclico” é tal como definido anteriormente.[0029] The term “heterocyclic amino” refers to an amino group with the nitrogen atom in the heterocyclic ring, where the “heterocyclic” ring is as previously defined.

[0030] Da forma que é utilizado neste contexto, o termo “diastereômero” refere-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens reflexas umas das outras. Os diastereômeros são dotados de diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, atividades e reatividades.[0030] As used in this context, the term “diastereomer” refers to a stereoisomer with two or more centers of chirality and whose molecules are not reflection images of each other. Diastereomers are endowed with different physical properties, for example, melting points, boiling points, spectral properties, activities and reactivities.

[0031] Da forma que é utilizado neste contexto, o termo “enantiômeros” refere-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens reflexas não superponíveis um do outro.[0031] As used in this context, the term “enantiomers” refers to two stereoisomers of a compound that are non-superimposable reflection images of each other.

[0032] Da forma que é utilizado neste contexto, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se aos sais que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácido e de base.[0032] As used in this context, the term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts that are not biologically or otherwise undesirable. Pharmaceutically acceptable salts include acid addition and base salts.

[0033] Da forma que é utilizado neste contexto, o termo “pró-fármaco” refere-se a uma forma ou derivado de um composto que é metabolizado in vivo, por exemplo, por meio de fluidos biológicos ou enzimas por um sujeito depois da administração, em uma forma farmacologicamente ativa do composto a fim de produzir o efeito farmacológico desejado. Os pró-fármacos encontram-se descritos, por exemplo, nos documentos Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 2004, Chapter 8 Prodrugs and Drug Delivery Systems, pp. 497-558,[0033] As used in this context, the term “prodrug” refers to a form or derivative of a compound that is metabolized in vivo, for example, through biological fluids or enzymes by a subject after administration, in a pharmacologically active form of the compound in order to produce the desired pharmacological effect. Prodrugs are described, for example, in the documents Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 2004, Chapter 8 Prodrugs and Drug Delivery Systems, pp. 497-558,

[0034] O termo “sal de adição ácida farmacologicamente aceitável” refere-se àqueles sais farmaceuticamente aceitáveis formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido fosfórico, e ácidos orgânicos selecionados a partir de classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, , heterocíclicos, carboxílicos, e sulfônicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido glicônico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutâmico, ácido antranílico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido embônico, ácido fenil acético, ácido metano sulfônico, ácido etano sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, e ácido salicílico.[0034] The term “pharmacologically acceptable acid addition salt” refers to those pharmaceutically acceptable salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, phosphoric acid, and organic acids selected from of classes of aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic, carboxylic, and sulfonic organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, gluconic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, acid maleic acid, maloneic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, aspartic acid, ascorbic acid, glutamic acid, anthranilic acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, embonic acid, phenyl acetic acid, methane sulfonic acid, acid ethane sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid, and salicylic acid.

[0035] O termo “sal de adição de base farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles sais farmaceuticamente aceitáveis formados com uma base orgânica ou inorgânica. Exemplos de bases inorgânicas aceitáveis incluem os sais de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, e alumínio. Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas que incluem as aminas substituídas que se apresentam naturalmente, as aminas cíclicas e as resinas básicas de permuta iônica, tais como as resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeina, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilenodiamina, glicosamina, metilglicamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina, e poliamina.[0035] The term “pharmaceutically acceptable base addition salt” refers to those pharmaceutically acceptable salts formed with an organic or inorganic base. Examples of acceptable inorganic bases include the salts of sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, and aluminum. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines which include naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, such as isopropylamine resins. N -ethylpiperidine, and polyamine.

[0036] Os compostos da fórmula geral (I) que contêm um ou vários centros quirais podem estar presentes seja como racematos, misturas diastereoméricas, ou isômeros simples opticamente ativos. Os racematos podem ser separados de acordo com métodos conhecidos nos enantiômeros. Com particularidade, os sais diastereoméricos que podem ser separados por meio de cristalização são formados a partir das misturas racêmicas por meio de reação com um ácido opticamente ativo tais como, por exemplo, ácido D-ou L-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico ou ácido canforsulfônico.[0036] Compounds of general formula (I) that contain one or more chiral centers can be present either as racemates, diastereomeric mixtures, or simple optically active isomers. Racemates can be separated according to known methods into enantiomers. In particular, diastereomeric salts that can be separated by means of crystallization are formed from racemic mixtures by reaction with an optically active acid such as, for example, D-or L-tartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or camphorsulfonic acid.

[0037] Da forma que é utilizado neste contexto, “combo” refere-se a combinação.[0037] As it is used in this context, “combo” refers to the combination.

[0038] Da forma que é utilizado neste contexto, “RT-PCR” refere-se uma reação em cadeia de polimerase de transcrição reversa.[0038] As used in this context, “RT-PCR” refers to a reverse transcription polymerase chain reaction.

[0039] Da forma que é utilizado neste contexto, “CLIA” refere-se a imunoensaio de químio luminescência.[0039] As used in this context, “CLIA” refers to chemoluminescence immunoassay.

[0040] Da forma que é utilizado neste contexto, “AAV” refere-se a vírus adeno associado.[0040] As used in this context, “AAV” refers to adeno-associated virus.

[0041] Da forma que é utilizado neste contexto, “AAV-HBV” refere-se a um vírus recombinante que carrega 1,3 cópias do genoma HBV acondicionado em capsídeos AAV. Um modelo de camundongo com infecção por HBV crônica por injeção de camundongos com AAV-HBV através de injeção na veia caudal. Neste modelo de camundongo, a replicação ativa de HBV resulta em marcadores virais de HBV persistentes (por exemplo, HBV DNA, HBsAg, HBeAg, e outros assemelhados).[0041] As used in this context, “AAV-HBV” refers to a recombinant virus that carries 1.3 copies of the HBV genome packaged in AAV capsids. A mouse model of chronic HBV infection by injecting mice with AAV-HBV via tail vein injection. In this mouse model, active HBV replication results in persistent HBV viral markers (e.g., HBV DNA, HBsAg, HBeAg, and the like).

[0042] Da forma que é utilizado neste contexto, “HBsAg” refere-se ao antígeno de superfície de hepatite B.[0042] As used in this context, “HBsAg” refers to the hepatitis B surface antigen.

[0043] Da forma que é utilizado neste contexto, “HBeAg” refere-se a hepatite B e antígeno.[0043] As it is used in this context, “HBeAg” refers to hepatitis B and antigen.

[0044] Da forma que é utilizado neste contexto, “anti-HBs” refere-se a anticorpos contra HBsAg.[0044] As used in this context, “anti-HBs” refers to antibodies against HBsAg.

[0045] Da forma que é utilizado neste contexto, “preparadores específicos de HBV” refere-se a um par de ácidos nucléicos de cadeia simples que servem como pontos de início e término para a amplificação específica de regiões de DNA de HBV.[0045] As used in this context, “HBV-specific primers” refers to a pair of single-stranded nucleic acids that serve as starting and ending points for the specific amplification of HBV DNA regions.

[0046] Da forma que é utilizado neste contexto,“TLR7” refere-se ao receptor de tipo Toll 7 de qualquer espécie de origem (por exemplo, humana, de murídeo, marmota e outros assemelhados).[0046] As used in this context, “TLR7” refers to the Toll 7-type receptor of any species of origin (for example, human, murine, marmot and the like).

[0047] Da forma que é utilizado neste contexto, “Agonista de TLR7” refere-se a um composto que funciona como um agonista de TLR7, A não ser que de outro modo especificado, um agonista de TLR7 pode incluir o composto em qualquer forma farmaceuticamente aceitável, que inclui qualquer isômero (por exemplo, diastereômero ou enantiômero), sal, solvato, polimorfo, e outros assemelhados. O agonismo de TLR para um composto particular pode ser determinado de qualquer maneira adequada. Por exemplo, ensaios para a detecção de agonismo de TLR de compostos de teste encontram-se descritos, por exemplo, no pedido de patente provisório U.S. N°. 60/432,650, depositado em 11 de dezembro de 2002, e linhas de células recombinantes adequadas para o uso nesses ensaios encontram-se descritos, por exemplo, no pedido de patente provisório U.S. N°. 60/432,651, depositado em 11 de dezembro de 2002,[0047] As used in this context, “TLR7 agonist” refers to a compound that functions as a TLR7 agonist. Unless otherwise specified, a TLR7 agonist may include the compound in any form pharmaceutically acceptable, which includes any isomer (e.g., diastereomer or enantiomer), salt, solvate, polymorph, and the like. TLR agonism for a particular compound can be determined in any suitable manner. For example, assays for detecting TLR agonism of test compounds are described, for example, in U.S. Provisional Patent Application No. 60/432,650, filed December 11, 2002, and recombinant cell lines suitable for use in such assays are described, for example, in U.S. provisional patent application No. 60/432,651, filed on December 11, 2002,

[0048] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um agonista de TLR7 e um inibidor de montagem de capsídeo de HBV, em um carreador farmaceuticamente aceitável.[0048] The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor, in a pharmaceutically acceptable carrier.

[0049] De acordo com uma concretização da presente invenção, um “Agonista de TLR7” é compreendido por um composto de fórmula (I): em que R1 é compreendido por hidroxi, C1-6 alquila, halo C1-6 alquila, C1-6 alquila carbonil-O-, C1-6 alquila-S-, azido, ciano, C2-6 alquenila, C1-6 alquila sulfonil-NH-, (C1-6 alquila)2N-, C1-6 alquila carbonil-NH- ou amino heterocíclico; R2 é compreendido por hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi C1-6 alquila, C3-7 ciclo alquila, C2-6 alquinila, C2-6 alquenila, benzil e tiofenil; R3 é compreendido por hidrogênio ou C1-6 alquila carbonil; ou seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável;[0049] According to an embodiment of the present invention, a “TLR7 Agonist” is comprised of a compound of formula (I): wherein R1 is comprised of hydroxy, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, C1-6 alkyl carbonyl-O-, C1-6 alkyl-S-, azido, cyano, C2-6 alkenyl, C1-6 alkyl sulfonyl -NH-, (C1-6 alkyl)2N-, C1-6 alkyl carbonyl-NH- or heterocyclic amino; R2 is comprised of hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, C2-6 alkynyl, C2-6 alkenyl, benzyl and thiophenyl; R3 is comprised of hydrogen or C1-6 alkyl carbonyl; or its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer;

[0050] De acordo com outra concretização da presente invenção, um “agonista de TLR7” é compreendido por um composto da fórmula (II): em que R4 e R5 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, C2-6 alquenila e C1-6 alquila; R6 e R7 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 ciclo alquila, C3-7 ciclo alquila C2-6 alquinila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e 2- tiofenil; R8 é compreendido por hidrogênio ou C1-6 alquila carbonil; ou o seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável.[0050] According to another embodiment of the present invention, a “TLR7 agonist” is comprised of a compound of formula (II): wherein R4 and R5 are independently selected from hydrogen, C2-6 alkenyl and C1-6 alkyl; R6 and R7 are independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C3-7 cycle alkyl, C3-7 cycle alkyl, C2-6 alkynyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl and 2-thiophenyl; R8 is comprised of hydrogen or C1-6 alkyl carbonyl; or its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer.

[0051] Com maior particularidade, o agonista de TLR7 de acordo com a presente invenção refere-se a [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolan -2 -il] -ciclopropil -metil] acetato; 5 -amino -3 -(3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona; 5 -amino -3 -(2’ -O -acetil -3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona; 5 -amino -3 -(3’ - deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H,6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2,7 -diona; ou [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 - acetoxipropil] -2 -(5 -amino -2,7 -dioxo -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) tetra hidrofuran -3 -il] acetato ;ou seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável. De acordo com outra concretização, um “agonista de TLR7” também se refere a qualquer um dos compostos expostos na patente WO2006/066080, Depois da administração, os compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) ou os compostos na patente WO2006/066080 são metabolizados nas suas formas ativas que são de utilidade como agonista de TLR7s.[0051] More particularly, the TLR7 agonist according to the present invention refers to [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazole [ 4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl] propyl] acetate; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 -oxathiolan -2 -yl] -cyclopropyl -methyl] acetate; 5 -amino -3 -(3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one; 5 -amino -3 -(2' -O -acetyl -3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one; 5 -amino -3 -(3' - deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H,6H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2,7 -dione; or [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 - acetoxypropyl] -2 - (5 -amino -2,7 -dioxo -6H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl ) tetrahydrofuran-3-yl] acetate; or its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer. According to another embodiment, a "TLR7 agonist" also refers to any of the compounds set forth in WO2006/066080. After administration, the compounds of formula (I) or formula (II) or the compounds in WO2006/ 066080 are metabolized into their active forms that are useful as TLR7s agonists.

[0052] Da forma que é utilizado neste contexto, “vírus da hepatite B” ou “HBV” refere-se a um membro da família Hepadnaviridae que é dotada de um pequeno genoma de DNA de cadeia dupla de aproximadamente 3,200 pares de bases e um tropismo para células do fígado. O “HBV” inclui o vírus da hepatite B que infecciona qualquer um de uma variedade de mamíferos (por exemplo, seres humanos, primata não humano, e outros assemelhados.) e hospedeiros aviários (pato, e outros assemelhados). O “HBV” inclui qualquer genótipo de HBV conhecido, por exemplo, sorotipo A, B, C, D, E, F, e G; qualquer sorotipo HBV ou subtipo de HBV; qualquer isolado de HBV; variantes de HBV, por exemplo, variantes negativas de HBeAg, variantes de HBV resistentes a fármacos (por exemplo, variantes resistentes a lamivudina; mutantes resistentes a adefovir; mutantes resistentes a tenofovir; mutantes resistentes a entecavir; e assim por diante); e outros assemelhados.[0052] As used in this context, “hepatitis B virus” or “HBV” refers to a member of the Hepadnaviridae family that is endowed with a small double-stranded DNA genome of approximately 3,200 base pairs and a tropism for liver cells. “HBV” includes the hepatitis B virus that infects any of a variety of mammalian (e.g., human, non-human primate, and the like) and avian hosts (duck, and the like). “HBV” includes any known HBV genotype, e.g., serotype A, B, C, D, E, F, and G; any HBV serotype or subtype of HBV; any HBV isolate; HBV variants, e.g., HBeAg-negative variants, drug-resistant HBV variants (e.g., lamivudine-resistant variants; adefovir-resistant mutants; tenofovir-resistant mutants; entecavir-resistant mutants; and so on); and others similar.

[0053] Da forma que é utilizado neste contexto, “inibidor de reunião de capsídeo de HBV” refere-se a um composto que inibe e / ou interrompe e / ou acelera e / ou dificulta e / ou retarda e ou reduz e / ou modifica a montagem de capsídeo normal de HBV (por exemplo, durante a maturação) e / ou desmontagem de capsídeo normal (por exemplo, durante a infecciosidade) e / ou perturba a estabilidade do capsídeo, induzindo desse modo a morfologia e função aberrante de capsídeo.[0053] As used in this context, “HBV capsid assembly inhibitor” refers to a compound that inhibits and/or stops and/or accelerates and/or hinders and/or slows down and/or reduces and/or Modifies normal HBV capsid assembly (e.g., during maturation) and/or normal capsid disassembly (e.g., during infectivity) and/or disrupts capsid stability, thereby inducing aberrant capsid morphology and function .

[0054] De acordo com uma concretização da presente invenção, o inibidor de montagem de capsídeo de HBV é compreendido por um composto de fórmula (III): em que R9 é compreendido por C1-6 alquila; R10 é compreendido por fenil, que é uma vez ou duas vezes ou três vezes substituído por halogênio ou C1-6 alquila; R11 é compreendido por hidrogênio ou C1-6 alquila; R12 é compreendido por heterociclil monocíclico, bicíclico fundido ou bicíclico em ponte; ou seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável.[0054] According to an embodiment of the present invention, the HBV capsid assembly inhibitor is comprised of a compound of formula (III): wherein R9 is comprised of C1-6 alkyl; R10 is comprised of phenyl, which is once or twice or thrice substituted by halogen or C1-6 alkyl; R11 is comprised of hydrogen or C1-6 alkyl; R12 is comprised of monocyclic, fused bicyclic or bridged bicyclic heterocyclyl; or its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer.

[0055] Com maior particularidade o inibidor de montagem de capsídeo de HBV de acordo com a presente invenção refere-se a ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 -(2 - cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -etoxicarbonil -2 -tiazol -2 - il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a - tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 - dimetil -propanóico; ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol - 2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo - 5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; ácido 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil - 2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; ácido 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético (exposto na patente WO 2014/184328); ou ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 - cloro -4 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 - il -3,6 -diidro -pirimidin -4 -ilmetil] -morfolina -3 - carboxílico; ou seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável. De acordo com outra concretização, um “inibidor de montagem de capsídeo de HBV” com maior particularidade é compreendido por qualquer um dos compostos expostos na patente WO2015/132276, WO 2014/184328 e WO2014/037480,[0055] More particularly, the HBV capsid assembly inhibitor according to the present invention refers to 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 - (2 - chloro -3 -fluoro acid -phenyl) -5 -ethoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a - tetrahydro -1H -imidazo [1, 5 -a] pyrazin -2 -yl] -2,2 - dimethyl -propanoic acid; acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - ethoxycarbonyl -4 - (3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol - 2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 - yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; acid 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl - 2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-6,6-difluoro-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-yl]acetic; acid 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -6,6 -difluoro -8 -azabicyclo [3,2,1] octan -3 -yl] acetic acid (disclosed in patent WO 2014/184328); or (S)-4-[(R)-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6-dihydro-pyrimidin-4-ylmethyl acid ] -morpholine -3 - carboxylic acid; or its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer. According to another embodiment, a “HBV capsid assembly inhibitor” with greater particularity is comprised of any of the compounds set forth in WO2015/132276, WO 2014/184328 and WO2014/037480,

[0056] De acordo com uma concretização da presente invenção, a composição farmacêutica compreende um agonista de TLR7 e um inibidor de montagem de capsídeo de HBV, em que o agonista de TLR7 e inibidor de montagem de capsídeo de HBV são selecionados independentemente a partir da Tabela 1: (Composto 2 e 4 foram expostos na patente WO2015/132276; o Composto 5 e 6 foram expostos na patente WO2014/184328; o Composto 7, 8 e 9 foram expostos na patente WO2006/066080; o Composto 10 foi exposto na patente WO2014/037480).Tabela 1, Lista de Agonista de TLR7 e capsídeo de HBV [0056] According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor, wherein the TLR7 agonist and HBV capsid assembly inhibitor are independently selected from the Table 1: (Compound 2 and 4 were disclosed in patent WO2015/132276; Compound 5 and 6 were disclosed in patent WO2014/184328; Compound 7, 8 and 9 were disclosed in patent WO2006/066080; Compound 10 was disclosed in patent WO2014/037480).Table 1, List of TLR7 Agonist and HBV Capsid

[0057] Com maior particularidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um agonista de TLR7 e um inibidor de montagem de capsídeo de HBV que é selecionado a partir de qualquer uma das seguintes combinações: Composto 1 e Composto 2; Composto 1 e Composto 4; Composto 1 e Composto 5; Composto 1 e Composto 6; Composto 1 e Composto 10; Composto 3 e Composto 2; Composto 3 e Composto 4; Composto 3 e Composto 5; Composto 3 e Composto 6; Composto 3 e Composto 10; Composto 7 e Composto 2; Composto 7 e Composto 4; Composto 7 e Composto 5; Composto 7 e Composto 6; Composto 7 e Composto 10; Composto 8 e Composto 2; Composto 8 e Composto 4; Composto 8 e Composto 5; Composto 8 e Composto 6; Composto 8 e Composto 10; Composto 9 e Composto 2; Composto 9 e Composto 4; Composto 9 e Composto 5; Composto 9 e Composto 6; Composto 9 e Composto 10; Composto 11 e Composto 2; Composto 11 e Composto 4; Composto 11 e Composto 5; Composto 11 e Composto 6; e Composto 11 e Composto 10,[0057] More particularly, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor that is selected from any of the following combinations: Compound 1 and Compound 2; Compound 1 and Compound 4; Compound 1 and Compound 5; Compound 1 and Compound 6; Compound 1 and Compound 10; Compound 3 and Compound 2; Compound 3 and Compound 4; Compound 3 and Compound 5; Compound 3 and Compound 6; Compound 3 and Compound 10; Compound 7 and Compound 2; Compound 7 and Compound 4; Compound 7 and Compound 5; Compound 7 and Compound 6; Compound 7 and Compound 10; Compound 8 and Compound 2; Compound 8 and Compound 4; Compound 8 and Compound 5; Compound 8 and Compound 6; Compound 8 and Compound 10; Compound 9 and Compound 2; Compound 9 and Compound 4; Compound 9 and Compound 5; Compound 9 and Compound 6; Compound 9 and Compound 10; Compound 11 and Compound 2; Compound 11 and Compound 4; Compound 11 and Compound 5; Compound 11 and Compound 6; and Compound 11 and Compound 10,

[0058] O Composto 1 a 11 da referida combinação supracitada pode ser substituído pelo seu correspondente sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável, que constitui outro aspecto desta invenção.[0058] Compound 1 to 11 of the aforementioned combination can be replaced by its corresponding pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer, which constitutes another aspect of this invention.

[0059] O Composto 1 da referida combinação supracitada pode ser substituídos por seus correspondentes pró-fármacos mono, duplos ou triplos, tais como:enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável.[0059] Compound 1 of the aforementioned combination can be replaced by its corresponding mono, double or triple prodrugs, such as: pharmaceutically acceptable enantiomer or diastereomer.

[0060] De acordo com uma concretização da presente invenção, a composição farmacêutica consiste de um agonista de TLR7 e um inibidor de conjunto da capsídeo de HBV, em um carreador farmaceuticamente aceitável. Com maior particularidade, a composição consiste de: [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -etoxicarbonil -2 -tiazol -2 - il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a - tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 - dimetil -propanóico; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol - 2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo - 5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) - 4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 - tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 - difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) - 4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 - tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 - difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 - d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolan -2 -il] -ciclopropil - metil] acetato e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 -(2 - cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -etoxicarbonil -2 -tiazol -2 - il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a - tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 - dimetil -propanóico; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 - d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolan -2 -il] -ciclopropil - metil] acetato e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol - 2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo - 5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 - d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolan -2 -il] -ciclopropil - metil] acetato e ácido 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 - d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolan -2 -il] -ciclopropil - metil] acetato e ácido 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 -cloro -4 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 - diidro -pirimidin -4 -ilmetil] -morfolina -3 -carboxílico; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 - d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolan -2 -il] -ciclopropil - metil] acetato e ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 -Cloro -4 - fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 - diidro -pirimidin -4 -ilmetil] -morfolina -3 -carboxílico; 5 -amino -3 -(3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 -Cloro -4 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 -diidro -pirimidin -4 -ilmetil] -morfolina -3 - carboxílico; 5 -amino -3 -(2’ -O -acetil -3’ -deoxi -β -D - ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 -Cloro -4 -fluoro -fenil) -5 - metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 -diidro -pirimidin -4 -ilmetil] -morfolina -3 -carboxílico; 5 -amino -3 -(3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H,6H - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2,7 -diona e ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 -Cloro -4 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 -diidro -pirimidin -4 -ilmetil] - morfolina -3 -carboxílico; 5 -amino -3 -(3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -etoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 - il] -2,2 -dimetil -propanóico; 5 -amino -3 -(3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 -etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 - oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; 5 -amino -3 -(3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e ácido 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 - metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 - il] metil] -6,6 -difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 - il] acético; 5 -amino -3 -(3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e ácido 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 - metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 - il] metil] -6,6 -difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 - il] acético; 5 -amino -3 -(2’ -O -acetil -3’ -deoxi -β -D - ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro - fenil) -5 -etoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil - propanóico; 5 -amino -3 -(2’ -O -acetil -3’ -deoxi -β -D - ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 -etoxicarbonil -4 -(3 - fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil - propanóico; 5 -amino -3 -(2’ -O -acetil -3’ -deoxi -β -D - ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e ácido 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 - azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; 5 -amino -3 -(2’ -O -acetil -3’ -deoxi -β -D - ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e ácido 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 - azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; 5 -amino -3 -(3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H,6H - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2,7 -diona e ácido 3 - [(8aS) - 7 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 - etoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 - il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; 5 -amino -3 -(3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H,6H - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2,7 -diona e ácido 3 - [(8aS) - 7 - [ [(4S) -5 -etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil - fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; 5 -amino -3 -(3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H,6H - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2,7 -diona e ácido 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) - 5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin - 6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan - 3 -il] acético; ou 5 -amino -3 -(3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H,6H - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2,7 -diona e ácido 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) - 5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin - 6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan - 3 -il] acético; em um carreador farmaceuticamente aceitável.[0060] According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition consists of a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor, in a pharmaceutically acceptable carrier. More particularly, the composition consists of: [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl]acetate and acid 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl- 2 -thiazol -2 - yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a - tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 - yl] -2,2 - dimethyl -propanoic acid; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl] propyl] acetate and acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - ethoxycarbonyl -4 - (3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol - 2 -yl -1 ,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl- propanoic; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl] propyl] acetate and acid 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) - 4 -(2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 - thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -6,6 - difluoro -8 -azabicyclo [3,2,1] octan -3 -yl] acetic acid; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl] propyl] acetate and acid 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) - 4 -(2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 - thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -6,6 - difluoro -8 -azabicyclo [3,2,1] octan -3 -yl] acetic acid; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 - d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 -oxathiolan -2 -yl] -cyclopropyl - methyl] acetate and acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 -(2 - chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -ethoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a - tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl] -2,2 - dimethyl -propanoic acid; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 - d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 -oxathiolan -2 -yl] -cyclopropyl - methyl] acetate and acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - ethoxycarbonyl -4 - (3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol - 2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 - d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 -oxathiolan -2 -yl] -cyclopropyl - methyl] acetate and acid 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-6,6-difluoro-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-yl]acetic acid; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 - d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 -oxathiolan -2 -yl] -cyclopropyl - methyl] acetate and acid 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-6,6-difluoro-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-yl]acetic acid; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl]propyl]acetate and acid (S)-4-[(R)-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6-dihydro -pyrimidin -4 -ylmethyl] -morpholine -3 -carboxylic acid; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 - d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 -oxathiolan -2 -yl] -cyclopropyl - methyl] acetate and acid (S) -4 - [(R) -6 - (2 -Chloro -4 - fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -3,6 - dihydro -pyrimidin -4-ylmethyl]-morpholine -3-carboxylic acid; 5 -amino -3 -(3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and acid (S) -4 - [(R) -6 -( 2-Chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6-dihydro-pyrimidin-4-ylmethyl]-morpholine-3-carboxylic; 5 -amino -3 -(2' -O -acetyl -3' -deoxy -β -D - ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and acid (S) -4 - [ (R)-6-(2-Chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6-dihydro-pyrimidin-4-ylmethyl]-morpholine-3-carboxylic acid; 5 -amino -3 -(3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H,6H - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2,7 -dione and acid (S) -4 - [(R) -6 -(2-Chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6-dihydro-pyrimidin-4-ylmethyl]-morpholine-3-carboxylic acid; 5 -amino -3 -(3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) - 4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a -tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; 5 -amino -3 -(3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5-ethoxycarbonyl -4 -(3-fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 - oxo -5,6,8, 8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; 5 -amino -3 -(3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and acid 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-6,6-difluoro- 8 -azabicyclo [3,2,1] octan -3 - yl] acetic; 5 -amino -3 -(3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and acid 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-6,6-difluoro- 8 -azabicyclo [3,2,1] octan -3 - yl] acetic; 5 -amino -3 -(2' -O -acetyl -3' -deoxy -β -D - ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and acid 3 - [(8aS) - 7 - [ [(4R) -4 -(2 -chloro -3 -fluoro - phenyl) -5 -ethoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl] -2,2 -dimethyl - propanoic acid; 5 -amino -3 -(2' -O -acetyl -3' -deoxy -β -D - ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and acid 3 - [(8aS) - 7 - [ [(4S) -5 -ethoxycarbonyl -4 -(3 - fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl] -2,2 -dimethyl - propanoic acid; 5 -amino -3 -(2' -O -acetyl -3' -deoxy -β -D - ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and acid 2 - [(1R,3S ,5S) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -6,6-difluoro-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-yl]acetic acid; 5 -amino -3 -(2' -O -acetyl -3' -deoxy -β -D - ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and acid 2 - [(1S,3R ,5R) -8 - [ [(4R) -4 -(2-chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -6,6-difluoro-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-yl]acetic acid; 5 -amino -3 -(3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H,6H - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2,7 -dione and acid 3 - [(8aS) - 7 - [ [(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5, 6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; 5 -amino -3 -(3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H,6H - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2,7 -dione and acid 3 - [(8aS) - 7 - [ [(4S)-5-ethoxycarbonyl-4-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5, 6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; 5 -amino -3 -(3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H,6H - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2,7 -dione and acid 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 -(2-chloro -3 -fluoro -phenyl) - 5 -methoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin - 6 -yl] methyl] -6, 6-difluoro-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-yl]acetic acid; or 5 -amino -3 -(3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H,6H - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2,7 -dione and acid 2 - [(1S,3R,5R ) -8 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) - 5 -methoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin - 6 -yl] methyl] -6 ,6-difluoro-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-yl]acetic acid; in a pharmaceutically acceptable carrier.

[0061] De acordo com outra concretização da presente invenção, a composição farmacêutica consiste de um agonista de TLR7 e um inibidor de montagem de capsídeo de HBV, em um carreador farmaceuticamente aceitável, com maior particularidade, a composição consiste de: [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -etoxicarbonil -2 -tiazol -2 - il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a - tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 - dimetil -propanóico; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol - 2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo - 5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 - d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolan -2 -il] -ciclopropil - metil] acetato e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol - 2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo - 5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) - 4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 - tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 - difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 -cloro -4 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 - diidro -pirimidin -4 -ilmetil] -morfolina -3 -carboxílico; 5 -amino -3 -(2’ -O -acetil -3’ -deoxi -β -D - ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 -etoxicarbonil -4 -(3 - fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil - propanóico ; 5 -amino -3 -(2’ -O -acetil -3’ -deoxi -β -D - ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 -cloro -4 -fluoro -fenil) -5 - metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 -diidro -pirimidin -4 -ilmetil] -morfolina -3 -carboxílico; [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxipropil] -2 -(5 - amino -2,7 -dioxo -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 - il)tetra hidrofuran -3 -il] acetato e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -etoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 - oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxipropil] -2 -(5 - amino -2,7 -dioxo -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) tetra hidrofuran -3 -il] acetato e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 -etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 - il] -2,2 -dimetil -propanóico; [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxipropil] -2 -(5 - amino -2,7 -dioxo -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) tetra hidrofuran -3 -il] acetato e ácido 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 - metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 - il] metil] -6,6 -difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 - il] acético; [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxipropil] -2 -(5 - amino -2,7 -dioxo -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 - il)tetra hidrofuran -3 -il] acetato e ácido 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 - metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 - il] metil] -6,6 -difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 - il] acético; ou [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxipropil] -2 -(5 - amino -2,7 -dioxo -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) tetra hidrofuran -3 -il] acetato e ácido (S) -4 - [(R) -6 - (2 -cloro -4 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 -diidro -pirimidin -4 -ilmetil] -morfolina -3 - carboxílico; em um carreador farmaceuticamente aceitável.[0061] According to another embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition consists of a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor, in a pharmaceutically acceptable carrier, with greater particularity, the composition consists of: [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl] propyl ] acetate and acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -ethoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a - tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl] -2,2 - dimethyl -propanoic acid; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl] propyl] acetate and acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - ethoxycarbonyl -4 - (3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol - 2 -yl -1 ,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl- propanoic; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 - d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 -oxathiolan -2 -yl] -cyclopropyl - methyl] acetate and acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - ethoxycarbonyl -4 - (3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol - 2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl] propyl] acetate and acid 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) - 4 -(2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 - thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -6,6 - difluoro -8 -azabicyclo [3,2,1] octan -3 -yl] acetic acid; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl]propyl]acetate and acid (S)-4-[(R)-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6-dihydro -pyrimidin -4 -ylmethyl] -morpholine -3 -carboxylic acid; 5 -amino -3 -(2' -O -acetyl -3' -deoxy -β -D - ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and acid 3 - [(8aS) - 7 - [ [(4S) -5 -ethoxycarbonyl -4 -(3 - fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; 5 -amino -3 -(2' -O -acetyl -3' -deoxy -β -D - ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and acid (S) -4 - [ (R)-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6-dihydro-pyrimidin-4-ylmethyl]-morpholine-3-carboxylic acid; [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxypropyl] -2 - (5 - amino -2,7 -dioxo -6H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 - yl) tetrahydrofuran-3-yl] acetate and 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl acid -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 - oxo -5,6,8,8a -tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl] -2,2 - dimethyl-propanoic acid; [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxypropyl] -2 - (5 - amino -2,7 -dioxo -6H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) tetrahydrofuran-3-yl] acetate and 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-ethoxycarbonyl-4-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-2-thiazol-2-yl acid -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl]methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a]pyrazin -2 -yl] -2,2 - dimethyl-propanoic acid; [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxypropyl] -2 - (5 - amino -2,7 -dioxo -6H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) tetrahydrofuran -3 -yl] acetate and acid 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 - methoxycarbonyl -2 -thiazole -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl]methyl] -6,6 -difluoro -8 -azabicyclo[3,2,1]octan -3 -yl]acetic acid; [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxypropyl] -2 - (5 - amino -2,7 -dioxo -6H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 - yl) tetrahydrofuran -3 -yl] acetate and acid 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 - methoxycarbonyl -2 -thiazole -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl]methyl] -6,6 -difluoro -8 -azabicyclo[3,2,1]octan -3 -yl]acetic acid; or [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxypropyl] -2 - (5 - amino -2,7 -dioxo -6H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl ) tetrahydrofuran-3-yl] acetate and acid (S)-4-[(R)-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3, 6-dihydro-pyrimidin-4-ylmethyl]-morpholine-3-carboxylic acid; in a pharmaceutically acceptable carrier.

[0062] De acordo com outra concretização da presente invenção, outros agonistas TLR7s ou inibidores de montagem de capsídeo de HBV pode também podem ser usados em uma composição farmacêutica que inclui pequenas moléculas ou grandes moléculas. Exemplos de outros agonistas TLR7s incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, Imiquimod, Resiquimod, PF -4878691, SM -276001, ANA975, ANA773 e GS9620, Exemplos de outros inibidores de montagem de capsídeo de HBV incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, Bay 41 -4109, Bay 38 -7690, Bay 39 -5493, GLS4, AT -61 e AT -130,[0062] According to another embodiment of the present invention, other TLR7s agonists or HBV capsid assembly inhibitors can also be used in a pharmaceutical composition that includes small molecules or large molecules. Examples of other TLR7 agonists include, but are not limited to, Imiquimod, Resiquimod, PF -4878691, SM -276001, ANA975, ANA773 and GS9620. Examples of other HBV capsid assembly inhibitors include, but are not limited to, is limited to the same, Bay 41 -4109, Bay 38 -7690, Bay 39 -5493, GLS4, AT -61 and AT -130,

[0063] De acordo com outra concretização da presente invenção, a composição farmacêutica pode compreender adicionalmente um ou mais outros agentes antivirais, que incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, lamivudina, adefovir, tenofovir, telbivudine e entecavir.[0063] According to another embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition may additionally comprise one or more other antiviral agents, which include, but are not limited to, lamivudine, adefovir, tenofovir, telbivudine and entecavir.

[0064] Dosagens típicas de um agonista de TLR7 e / ou um inibidor de montagem de capsídeo de HBV podem estar nas faixas recomendada pelo fabricante, e onde indicadas pelas respostas in vitro em modelos de animais, podem ser reduzidas até cerca de uma ordem de magnitude de concentração ou quantidade. Deste modo, a dosagem apropriada dependerá da avaliação do médico, da condição do paciente, e da eficácia do método terapêutico com base na capacidade de resposta in vitro dos modelos de animais apropriados.[0064] Typical dosages of a TLR7 agonist and/or an HBV capsid assembly inhibitor may be in the manufacturer's recommended ranges, and where indicated by in vitro responses in animal models, may be reduced by about an order of magnitude. magnitude of concentration or quantity. Therefore, the appropriate dosage will depend on the physician's assessment, the patient's condition, and the effectiveness of the therapeutic method based on the in vitro responsiveness of appropriate animal models.

[0065] Outra concretização da presente invenção refere-se a um método para manufaturar um medicamento para o tratamento ou profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite B, caracterizado por um agonista de TLR7 e um inibidor de montagem de capsídeo de HBV serem usados no medicamento.[0065] Another embodiment of the present invention relates to a method for manufacturing a medicament for the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection, characterized in that a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor are used in the medicament. .

[0066] Outra concretização mais da presente invenção refere-se ao método para manufaturar um medicamento para o tratamento ou profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite B, caracterizado por o agonista de TLR7 e o inibidor de montagem de capsídeo de HBV serem co- administrados na mesma formulação ou em formulações diferentes.[0066] Another embodiment of the present invention relates to the method of manufacturing a medicament for the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection, characterized in that the TLR7 agonist and the HBV capsid assembly inhibitor are co-administered. in the same formulation or in different formulations.

[0067] Para os propósitos da presente invenção, “co-administrar” refere-se a qualquer administração do agonista de TLR7 e do inibidor de montagem de capsídeo de HBV como os dois agentes ativos, seja separadamente ou em conjunto, onde os dois agentes ativos são administrados como parte de um regime de dose apropriado projetado para a obtenção do benefício da terapia de combinação. Deste modo, os dois agentes ativos podem ser administrados seja como parte da mesma composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas separadas. Da mesma forma, os dois agentes ativos podem ser administrados seja simultaneamente, ou sucessivamente.[0067] For the purposes of the present invention, “co-administering” refers to any administration of the TLR7 agonist and the HBV capsid assembly inhibitor as the two active agents, whether separately or together, where the two agents actives are administered as part of an appropriate dose regimen designed to obtain the benefit of combination therapy. In this way, the two active agents can be administered either as part of the same pharmaceutical composition or in separate pharmaceutical compositions. Likewise, the two active agents can be administered either simultaneously or successively.

[0068] O agonista de TLR7 e o inibidor de montagem de capsídeo de HBV podem ser administrados com vários carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, balas, pirulitos, pós, sprays, cremes, pomadas, supositórios, geléias, géis, pastas, loções, ungüentos, elixires, xaropes, e outros assemelhados. A administração de tais formas de dosagem pode ser realizada na forma de doses únicas ou múltiplas. Os carreadores incluem diluentes sólidos de enchimentos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos. A administração dessas formas de dosagem pode ser realizada por meio de, sendo que não se fica limitado às mesmas, administração oral, administração parenteral, administração veterinária.[0068] The TLR7 agonist and HBV capsid assembly inhibitor can be administered with various pharmaceutically acceptable inert carriers in the form of tablets, capsules, lozenges, candies, lollipops, powders, sprays, creams, ointments, suppositories, jellies, gels, pastes, lotions, ointments, elixirs, syrups, and the like. Administration of such dosage forms can be carried out in the form of single or multiple doses. Carriers include solid filler diluents, sterile aqueous media, and various non-toxic organic solvents. The administration of these dosage forms can be carried out through, but is not limited to, oral administration, parenteral administration, veterinary administration.

[0069] Outra concretização mais da presente invenção refere-se ao método para manufaturar um medicamento para o tratamento ou profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite B, caracterizado por o agonista de TLR7 e o inibidor de montagem de capsídeo de HBV se destinarem à administração a um paciente pela mesma via ou por vias diferentes.[0069] Another further embodiment of the present invention relates to the method for manufacturing a medicament for the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection, characterized in that the TLR7 agonist and the HBV capsid assembly inhibitor are intended for administration to a patient through the same or different routes.

[0070] Outra concretização mais da presente invenção refere-se ao método para manufaturar um medicamento para o tratamento ou profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite B, caracterizado por o agonista de TLR7 e o inibidor de montagem de capsídeo de HBV se destinarem à administração a um paciente por meio de administração parenteral ou oral.[0070] Another further embodiment of the present invention relates to the method for manufacturing a medicament for the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection, characterized in that the TLR7 agonist and the HBV capsid assembly inhibitor are intended for administration to a patient via parenteral or oral administration.

[0071] Outra concretização mais da presente invenção refere-se ao método para manufaturar um medicamento para o tratamento ou profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite B, caracterizado por a administração do agonista de TLR7 e do inibidor de montagem de capsídeo de HBV a um paciente ser simultânea ou sequencial. Em qualquer um dos métodos da presente invenção, a administração dos agentes simultaneamente pode ser realizada pela administração separadamente ou sequencialmente de agentes ao mesmo tempo, ou em conjunto na forma de uma combinação fixa. Da mesma forma, em qualquer um dos métodos da presente invenção, a administração de agentes separadamente ou sequencialmente pode ser em qualquer ordem.[0071] Another further embodiment of the present invention relates to the method for manufacturing a medicament for the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection, characterized by administering the TLR7 agonist and the HBV capsid assembly inhibitor to a patient be simultaneous or sequential. In any of the methods of the present invention, administration of the agents simultaneously can be accomplished by separately or sequentially administering agents at the same time, or together in the form of a fixed combination. Likewise, in any of the methods of the present invention, the administration of agents separately or sequentially can be in any order.

[0072] Outra concretização da presente invenção refere-se ao método para manufaturar um medicamento para o tratamento ou profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite B, caracterizado por o seu agonista de TLR7 ser compreendido por um composto da fórmula (I) ou fórmula (II), ou seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável. Com particularidade, o agonista de TLR7 é compreendido por [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) - 4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolan -2 -il] -ciclopropil - metil] acetato; 5 -amino -3 -(3’ -deoxi -β -D - ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona; 5 - amino -3 -(2’ -O -acetil -3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) - 3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona; 5 -amino -3 -(3’ - deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H,6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2,7 -diona; ou [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 - acetoxipropil] -2 -(5 -amino -2,7 -dioxo -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il)tetra hidrofuran -3 -il] acetato; ou seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável.[0072] Another embodiment of the present invention relates to the method of manufacturing a medicament for the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection, characterized in that its TLR7 agonist is comprised of a compound of formula (I) or formula ( II), or its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer. Particularly, the TLR7 agonist is comprised of [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl ) - 4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl] propyl] acetate; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 -oxathiolan -2 -yl] -cyclopropyl - methyl] acetate; 5 -amino -3 -(3' -deoxy -β -D - ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one; 5 - amino -3 -(2' -O -acetyl -3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) - 3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one; 5 -amino -3 -(3' - deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H,6H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2,7 -dione; or [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 - acetoxypropyl] -2 - (5 -amino -2,7 -dioxo -6H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl )tetrahydrofuran-3-yl] acetate; or its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer.

[0073] Outra concretização da presente invenção refere-se ao método para manufaturar um medicamento para o tratamento ou profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite B, caracterizado por o inibidor do seu montagem de capsídeo de HBV é compreendido por um composto da fórmula (III), ou sal,enantiômero ou diastereômero do mesmo farmaceuticamente aceitável. Com particularidade, o inibidor de montagem de capsídeo de HBV é compreendido por:Ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -etoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil - propanóico; Ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 -etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil - propanóico; Ácido 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 - fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 - azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; Ácido 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 - fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 - azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; ou ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 -cloro -4 -fluoro - fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 -diidro - pirimidin -4 -ilmetil] -morfolina -3 -carboxílico; ou o seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável.[0073] Another embodiment of the present invention relates to the method for manufacturing a medicament for the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection, characterized in that the inhibitor of its HBV capsid assembly is comprised of a compound of formula (III ), or pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer thereof. Particularly, the HBV capsid assembly inhibitor is comprised of: 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-2 acid -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl ] -2,2 -dimethyl - propanoic; Acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 -ethoxycarbonyl -4 - (3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin -6 - yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a]pyrazin -2 -yl] -2,2 -dimethyl - propanoic acid; Acid 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 - fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-6,6-difluoro-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-yl]acetic acid; Acid 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 - fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-6,6-difluoro-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-yl]acetic acid; or (S)-4-[(R)-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6-dihydro-pyrimidin-4-ylmethyl acid ] -morpholine -3 -carboxylic acid; or its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer.

[0074] Outra concretização da presente invenção refere-se ao método para manufaturar um medicamento para o tratamento ou profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite B, caracterizado por o medicamento compreender, além disso, um ou mais outros agentes antivirais, que incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, lamivudine, adefovir, tenofovir, telbivudine e entecavir.[0074] Another embodiment of the present invention relates to the method of manufacturing a medicament for the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection, characterized in that the medicament further comprises one or more other antiviral agents, which include, being which is not limited to lamivudine, adefovir, tenofovir, telbivudine and entecavir.

[0075] Outra concretização da presente invenção refere-se ao método para manufaturar um medicamento para o tratamento ou profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite B, em que o agonista de TLR7 e o inibidor de montagem de capsídeo de HBV usados no medicamento são compreendidos por: [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -etoxicarbonil -2 -tiazol -2 - il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a - tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 - dimetil -propanóico; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol - 2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo - 5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 - d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolan -2 -il] -ciclopropil - metil] acetato e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol - 2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo - 5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) - 4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 - tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 - difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 -cloro -4 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 - diidro -pirimidin -4 -ilmetil] -morfolina -3 -carboxílico; 5 -amino -3 -(2’ -O -acetil -3’ -deoxi -β -D - ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 -etoxicarbonil -4 -(3 - fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil - propanóico; ou 5 -amino -3 -(2’ -O -acetil -3’ -deoxi -β -D - ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 -cloro -4 -fluoro -fenil) -5 - metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 -diidro -pirimidin -4 -ilmetil] -morfolina -3 -carboxílico;em um carreador farmaceuticamente aceitável.[0075] Another embodiment of the present invention relates to the method of manufacturing a medicament for the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection, wherein the TLR7 agonist and the HBV capsid assembly inhibitor used in the medicament are comprised by: [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl] propyl] acetate and acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -ethoxycarbonyl -2 -thiazol -2 - yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a - tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl] -2,2 - dimethyl-propanoic acid; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl] propyl] acetate and acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - ethoxycarbonyl -4 - (3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol - 2 -yl -1 ,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl- propanoic; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 - d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 -oxathiolan -2 -yl] -cyclopropyl - methyl] acetate and acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - ethoxycarbonyl -4 - (3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol - 2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl] propyl] acetate and acid 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) - 4 -(2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 - thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -6,6 - difluoro -8 -azabicyclo [3,2,1] octan -3 -yl] acetic acid; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl]propyl]acetate and acid (S)-4-[(R)-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6-dihydro -pyrimidin -4 -ylmethyl] -morpholine -3 -carboxylic acid; 5 -amino -3 -(2' -O -acetyl -3' -deoxy -β -D - ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and acid 3 - [(8aS) - 7 - [ [(4S) -5 -ethoxycarbonyl -4 -(3 - fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl] -2,2 -dimethyl - propanoic acid; or 5 -amino -3 -(2' -O -acetyl -3' -deoxy -β -D - ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and acid (S) -4 - [(R)-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6-dihydro-pyrimidin-4-ylmethyl]-morpholine-3-carboxylic acid; in a pharmaceutically acceptable carrier.

[0076] Outra concretização da presente invenção refere-se a um kit que compreende um recipiente que compreende um agonista de TLR7 e um inibidor de montagem de capsídeo de HBV, sendo que o dito kit pode compreender ainda um diluente estéril.[0076] Another embodiment of the present invention relates to a kit comprising a container comprising a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor, said kit may further comprise a sterile diluent.

[0077] Outra concretização mais da presente invenção refere-se ao referido kit, em que o kit pode compreender ainda um inserto de embalagem (bula) que compreende instruções impressas direcionadas ao uso de um tratam entro combinado de um agonista de TLR7 e um inibidor de montagem de capsídeo de HBV na forma de um método para o tratamento ou profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite B.[0077] Another embodiment of the present invention refers to said kit, wherein the kit may further comprise a packaging insert (package leaflet) comprising printed instructions directed to the use of a combined treatment of a TLR7 agonist and an inhibitor of HBV capsid assembly in the form of a method for the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection.

[0078] Outra concretização da presente invenção refere-se ao referido kit, em que o agonista de TLR7 é compreendido por [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 - oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -1,3 - oxatiolan -2 -il] -ciclopropil -metil] acetato; 5 -amino -3 -(3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona; 5 -amino -3 -(2’ -O -acetil -3’ -deoxi - β -D -ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 - ona; 5 -amino -3 -(3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H,6H - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2,7 -diona; ou [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxipropil] -2 -(5 -amino -2,7 -dioxo -6H - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) tetra hidrofuran -3 -il] acetato; ou seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável; e / ou o inibidor de montagem de capsídeo de HBV é compreendido por ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -etoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 - oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 -etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 - il] -2,2 -dimetil -propanóico; ácido 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil - 2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; ácido 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 - azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; ou ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 -cloro -4 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 -diidro -pirimidin -4 -ilmetil] - morfolina -3 -carboxílico; ou seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável.[0078] Another embodiment of the present invention refers to said kit, in which the TLR7 agonist is comprised of [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 - (5 -amino -2 - oxo -thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl]acetate; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 - oxathiolan -2 -yl] -cyclopropyl -methyl] acetate; 5 -amino -3 -(3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one; 5 -amino -3 -(2' -O -acetyl -3' -deoxy - β -D -ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 - one; 5 -amino -3 -(3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H,6H - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2,7 -dione; or [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxypropyl] -2 - (5 -amino -2,7 -dioxo -6H - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl ) tetrahydrofuran-3-yl] acetate; or its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer; and/or the HBV capsid assembly inhibitor is comprised of 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-acid thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 - oxo -5,6,8,8a -tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl] -2,2-dimethyl-propanoic acid; acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 -ethoxycarbonyl -4 -(3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 - yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a]pyrazin -2 -yl] -2,2 -dimethyl -propanoic acid; acid 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl - 2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-6,6-difluoro-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-yl]acetic; acid 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-6,6-difluoro-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-yl]acetic acid; or (S)-4-[(R)-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6-dihydro-pyrimidin-4-ylmethyl acid ] - morpholine -3 -carboxylic acid; or its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer.

[0079] Outra concretização da presente invenção refere-se ao referido kit, em que o agonista de TLR7 e o inibidor de montagem de capsídeo de HBV usados no recipiente são compreendidos por: [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -etoxicarbonil -2 -tiazol -2 - il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a - tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 - dimetil -propanóico; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol - 2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo - 5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 - d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolan -2 -il] -ciclopropil - metil] acetato e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol - 2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo - 5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) - 4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 - tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 - difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato e ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 -cloro -4 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 - diidro -pirimidin -4 -ilmetil] -morfolina -3 -carboxílico; 5 -amino -3 -(2’ -O -acetil -3’ -deoxi -β -D - ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 -etoxicarbonil -4 -(3 - fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil - propanóico; ou 5 -amino -3 -(2’ -O -acetil -3’ -deoxi -β -D - ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona e ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 -cloro -4 -fluoro -fenil) -5 - metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 -diidro -pirimidin -4 -ilmetil] -morfolina -3 -carboxílico;em um carreador farmaceuticamente aceitável.[0079] Another embodiment of the present invention refers to said kit, in which the TLR7 agonist and the HBV capsid assembly inhibitor used in the container are comprised of: [(1S) -1 - [(2S,4R, 5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl] propyl] acetate and acid 3 - [(8aS ) -7 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -ethoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a - tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl] -2,2 - dimethyl -propanoic acid; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl] propyl] acetate and acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - ethoxycarbonyl -4 - (3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol - 2 -yl -1 ,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl- propanoic; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 - d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 -oxathiolan -2 -yl] -cyclopropyl - methyl] acetate and acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - ethoxycarbonyl -4 - (3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol - 2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl] propyl] acetate and acid 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) - 4 -(2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 - thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -6,6 - difluoro -8 -azabicyclo [3,2,1] octan -3 -yl] acetic acid; [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy -tetrahydrofuran -2 -yl]propyl]acetate and acid (S)-4-[(R)-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6-dihydro -pyrimidin -4 -ylmethyl] -morpholine -3 -carboxylic acid; 5 -amino -3 -(2' -O -acetyl -3' -deoxy -β -D - ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and acid 3 - [(8aS) - 7 - [ [(4S) -5 -ethoxycarbonyl -4 -(3 - fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl] -2,2 -dimethyl - propanoic acid; or 5 -amino -3 -(2' -O -acetyl -3' -deoxy -β -D - ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one and acid (S) -4 - [(R)-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6-dihydro-pyrimidin-4-ylmethyl]-morpholine-3-carboxylic acid; in a pharmaceutically acceptable carrier.

[0080] Outra concretização da presente invenção refere-se a um método para o tratamento ou profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite B, que compreende administrar a um paciente uma primeira quantidade efetiva de um agonista de TLR7, ou seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável; e uma segunda quantidade do inibidor de montagem de capsídeo de HBV, ou seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável; em que o agonista de TLR7 é compreendido por [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolan -2 -il] -ciclopropil -metil] acetato; 5 -amino -3 -(3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona; 5 -amino -3 -(2’ -O -acetil -3’ -deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona; 5 -amino -3 -(3’ - deoxi -β -D -ribofuranosil) -3H,6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2,7 -diona; ou [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 - acetoxipropil] -2 -(5 -amino -2,7 -dioxo -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il)tetra hidrofuran -3 -il] acetato; ou seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável; e / ou o inibidor de montagem de capsídeo de HBV é compreendido por ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4R) -4 -(2 - cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -etoxicarbonil -2 -tiazol -2 - il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a - tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 - dimetil -propanóico; ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol - 2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo - 5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico; ácido 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil - 2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 -azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; ácido 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -6,6 -difluoro -8 - azabiciclo [3,2,1] octan -3 -il] acético; ou ácido (S) -4 - [(R) -6 -(2 -cloro -4 -fluoro -fenil) -5 -metoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -3,6 -diidro -pirimidin -4 -ilmetil] - morfolina -3 -carboxílico; ou o seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável.[0080] Another embodiment of the present invention relates to a method for the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection, which comprises administering to a patient a first effective amount of a TLR7 agonist, or its salt, enantiomer or diastereomer. pharmaceutically acceptable; and a second amount of the HBV capsid assembly inhibitor, or pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer thereof; wherein the TLR7 agonist is comprised of [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4-hydroxy-tetrahydrofuran -2-yl] propyl] acetate; [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 -oxathiolan -2 -yl] -cyclopropyl -methyl] acetate; 5 -amino -3 -(3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one; 5 -amino -3 -(2' -O -acetyl -3' -deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one; 5 -amino -3 -(3' - deoxy -β -D -ribofuranosyl) -3H,6H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2,7 -dione; or [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 - acetoxypropyl] -2 - (5 -amino -2,7 -dioxo -6H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl )tetrahydrofuran-3-yl] acetate; or its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer; and/or HBV capsid assembly inhibitor is comprised of 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-acid thiazol -2 - yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a - tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl] -2,2 - dimethyl -propanoic acid; acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - ethoxycarbonyl -4 - (3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol - 2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 - yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; acid 2 - [(1R,3S,5S) -8 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl - 2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-6,6-difluoro-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-yl]acetic; acid 2 - [(1S,3R,5R) -8 - [ [(4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -methoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-6,6-difluoro-8-azabicyclo[3,2,1]octan-3-yl]acetic acid; or (S)-4-[(R)-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6-dihydro-pyrimidin-4-ylmethyl acid ] - morpholine -3 -carboxylic acid; or its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer.

[0081] Outra concretização da presente invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica mencionada anteriormente neste contexto na forma de um medicamento antiviral, em particular na forma do medicamento para o tratamento ou profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite B.[0081] Another embodiment of the present invention relates to the use of the aforementioned pharmaceutical composition in this context in the form of an antiviral medicine, in particular in the form of the medicine for the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection.

[0082] Outra concretização da presente invenção refere-se ao uso de um agonista de TLR7 e um inibidor de montagem de capsídeo de HBV para a manufatura da composição farmacêutica mencionada anteriormente neste contexto na forma de um medicamento antiviral, em particular o medicamento para o tratamento ou profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite B.[0082] Another embodiment of the present invention relates to the use of a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor for the manufacture of the pharmaceutical composition mentioned above in this context in the form of an antiviral medicine, in particular the medicine for the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection.

EXEMPLOSEXAMPLES

[0083] A invenção será mais amplamente compreendida pela referência aos exemplos que se seguem. Não obstante, os mesmos não deverão ser considerados como limitativos do escopo da invenção.[0083] The invention will be more fully understood by reference to the following examples. However, they should not be considered as limiting the scope of the invention.

Exemplo 1Example 1

[0084] [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 - oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi –tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato (Composto 1) [0084] [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 - oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 -hydroxy – tetra hydrofuran -2 -yl] propyl] acetate (Compound 1)

[0085] O Composto 1 foi preparado através do seguinte esquema: [0085] Compound 1 was prepared using the following scheme:

[0086] Preparação de [(2R) -2 -[(3aR,5S,6aR) -2,2-dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] -2 -hidroxi -etil] 4 –metilbenzenossulfonato [0086] Preparation of [(2R) -2 -[(3aR,5S,6aR) -2,2-dimethyl -3a,5,6,6a -tetra hydrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -yl] -2 -hydroxy -ethyl] 4 –methylbenzenesulfonate

[0087] A uma solução de (1R) -1 -[(3aR,5S,6aR) - 2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] etano -1,2 -diol (composto 1A, 100 g, 490 mmol) em piridina anidra (1000 mL) foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonil (139 g, 735 mmol) sob 0oC. Depois de ser submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 12 horas, a solução resultante foi finalizada por meio de água (100 mL) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (eluição com 1:10 a 1:3 EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 130 g de sulfonato de [(2R)-2- [(3aR,5S,6aR)- 2,2-dimetil-3a,5,6,6a-tetra hidrofuro [2,3-d] [1,3] dioxol- 5-il] -2-hidroxi-etil] 4-metilbenzeno (composto 1B) na forma de a óleo de cor amarelo claro.[0087] To a solution of (1R) -1 -[(3aR,5S,6aR) - 2,2 -dimethyl -3a,5,6,6a -tetra hydrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol-5-yl]ethane-1,2-diol (compound 1A, 100 g, 490 mmol) in anhydrous pyridine (1000 mL) was added p-toluenesulfonyl chloride (139 g, 735 mmol) under 0°C. After being stirred at room temperature for 12 hours, the resulting solution was quenched with water (100 mL) and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution with 1:10 to 1:3 EtOAc in petroleum ether) to provide 130 g of [(2R)-2- [(3aR,5S,6aR) sulfonate )- 2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-2-hydroxyethyl]4-methylbenzene (compound 1B) in the form of light yellow oil.

[0088] Composto 1B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,82 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,00 Hz, 2H),5.78 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 4,00 Hz, 1H), 4,204,12 (m, 2H), 4,03- 3,97 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,39 (d, J= 3,51 Hz, 1H), 2,08-2,15 (m, 1 H), 1,75-1,80 (m, 1 H), 1,51 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H).[0088] Compound 1B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.82 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.00 Hz, 1H), 4.204.12 (m, 2H), 4.03- 3.97 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H), 2.39 (d, J= 3.51 Hz, 1H), 2.08-2.15 (m, 1H), 1.75-1.80 (m, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H).

[0089] Preparação de (3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -5 - [(2R) -oxiran -2 -il] -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol [0089] Preparation of (3aR,5S,6aR) -2,2 -dimethyl -5 - [(2R) -oxiran -2 -yl] -3a,5,6,6a -tetrahydrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol

[0090] A uma solução de sulfonato de [(2R) -2 - [(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] -2 -hidroxi -etil] 4 - metilbenzeno (composto 1B, 100 g, 280 mmol) em THF anidro (1500 mL) resfriado para -70oC foi adicionado bis(trimetilsil) amida de potássio (340 mL, 340 mmol, 1 M em THF) sob atmosfera de N2. Depois de ser submetida a agitação sob -70oC durante 1 hora, a mistura de reação foi vazada em solução saturada de NH4Cl. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (eluição com 1:3 EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 40,5 g de (3aR,5S,6aR)-2,2-dimetil-5- [(2R)-oxiran-2-il] -3a,5,6,6a- tetra hidrofuro [2,3-d] [1,3] dioxol (composto 1C) na forma de um óleo de cor amarelo claro.[0090] To a solution of sulfonate of [(2R) -2 - [(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimethyl -3a,5,6,6a -tetra hydrofuro [2,3 -d] [1 ,3] dioxol -5 -yl] -2 -hydroxy -ethyl] 4 - methylbenzene (compound 1B, 100 g, 280 mmol) in anhydrous THF (1500 mL) cooled to -70oC was added potassium bis(trimethylsil) amide ( 340 mL, 340 mmol, 1 M in THF) under N2 atmosphere. After being subjected to stirring at -70oC for 1 hour, the reaction mixture was poured into saturated NH4Cl solution. The organic layer was separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution with 1:3 EtOAc in petroleum ether) to provide 40.5 g of (3aR,5S,6aR)-2,2-dimethyl-5-[( 2R)-oxiran-2-yl] -3a,5,6,6a- tetrahydrofuro [2,3-d] [1,3] dioxol (compound 1C) in the form of a light yellow oil.

[0091] Composto 1C: 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.87 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 4,00, 1H), 4,20-4,28 (m, 1H), 3,14-3,20 (m, 1H), 2,83-2,88 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 5.00, 2,80 Hz, 1H), 2,09 (dd, J = 12,00, 4,00 Hz, 1H), 1,69-1,79 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).[0091] Compound 1C: 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.87 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 4.00, 1H), 4.20 -4.28 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 5.00, 2.80 Hz , 1H), 2.09 (dd, J = 12.00, 4.00 Hz, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.34 ( s, 3H).

[0092] Preparação de (1R) -1 -[(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] propan -1 –ol [0092] Preparation of (1R) -1 -[(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimethyl -3a,5,6,6a -tetra hydrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol - 5 -il] propan -1 –ol

[0093] A uma suspensão de CuI (19,3 g, 107 mmol) em THF anidro (2000 mL) sob atmosfera de N2 foi adicionado brometo de metil-magnésio (3 M em éter dietílico, 537 mL, 1,61 mol) sob -70oC. Depois de ser submetida a agitação sob a mesma temperatura durante 1 hora, uma solução de (3aR,5S,6aR)-2,2-dimetil-5- [(2R)-oxiran-2-il] -3a,5,6,6a- tetra hidrofuro [2,3-d] [1,3] dioxol (composto 1C, 100 g, 537 mmol, dissolvido em THF anidro 200 mL) foi adicionado à mistura de reação gota a gota. Depois de ser submetida a agitação sob -70oC durante 2 horas adicionais, a mistura de reação foi vazada em solução saturada de NH4Cl. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (eluição com 1:3 EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 82 g de (1R) -1 -[(3aR,5S,6aR) -2,2 - dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol - 5 -il] propan -1 -ol (composto 1D) na forma de um sólido de cor amarelo claro.[0093] To a suspension of CuI (19.3 g, 107 mmol) in anhydrous THF (2000 mL) under N2 atmosphere was added methyl magnesium bromide (3 M in diethyl ether, 537 mL, 1.61 mol) under -70oC. After being subjected to stirring at the same temperature for 1 hour, a solution of (3aR,5S,6aR)-2,2-dimethyl-5-[(2R)-oxiran-2-yl]-3a,5,6 ,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol (compound 1C, 100 g, 537 mmol, dissolved in 200 mL anhydrous THF) was added to the reaction mixture dropwise. After being subjected to stirring at -70oC for an additional 2 hours, the reaction mixture was poured into saturated NH4Cl solution. The organic layer was separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc twice. The combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution with 1:3 EtOAc in petroleum ether) to provide 82 g of (1R)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-dimethyl -3a,5,6,6a -tetra hydrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol - 5 -yl] propan -1 -ol (compound 1D) in the form of a light yellow solid.

[0094] Composto 1D: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.83 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 4,81 - 4,73 (m, 1H), 4,264,19 (m, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,93 - 1,89 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,49-1,39 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,02 (t, J = 7,53 Hz, 3H).[0094] Compound 1D: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.83 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4,264.19 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.54 (s, 3H) , 1.49-1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.53 Hz, 3H).

[0095] Preparação de [(1S) -1 - [(3aR,5S,6aR) - 2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] propil] 4 –nitrobenzoato [0095] Preparation of [(1S) -1 - [(3aR,5S,6aR) - 2,2 -dimethyl -3a,5,6,6a -tetra hydrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -yl] propyl] 4 –nitrobenzoate

[0086] A uma solução submetida a agitação de (1R) -1 - [(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] propan -1 –ol (composto 1D, 50 g, 245 mmol), trifenilfosfina (195 g, 743 mmol), ácido 4-nitrobenzoico (124 g, 743 mmol) em THF (1200 mL) foi adicionado dietil azodicarboxilato (130 g, 743 mmol) gota a gota sob 0oC sob N2, Depois de ser submetida a agitação sob 18oC durante 10 horas, a mistura foi finalizada por meio de adição de solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (eluição com 1:3 EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 61 g de [(1S) -1 - [(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] propil] 4 - nitrobenzoato (composto 1E) na forma de um sólido de cor amarelo claro.[0086] A stirred solution of (1R) -1 - [(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimethyl -3a,5,6,6a -tetra hydrofuro [2,3 -d] [1 ,3] dioxol -5 -yl] propan -1 –ol (compound 1D, 50 g, 245 mmol), triphenylphosphine (195 g, 743 mmol), 4-nitrobenzoic acid (124 g, 743 mmol) in THF (1200 mL ) diethyl azodicarboxylate (130 g, 743 mmol) was added dropwise under 0oC under N2. After being subjected to stirring under 18oC for 10 hours, the mixture was finalized by adding saturated NaHCO3 solution and extracted with EtOAc. The organic layers were combined, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution with 1:3 EtOAc in petroleum ether) to provide 61 g of [(1S) -1 - [(3aR,5S,6aR) -2,2 - dimethyl -3a,5,6,6a -tetrahydrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -yl] propyl] 4 - nitrobenzoate (compound 1E) in the form of a light yellow solid.

[0087] Composto 1E: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,34- 8,22 (m, 4 H), 5.85 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 5.235.17 (m, 1H), 4,76 (t, J = 4,27 Hz, 1H), 4,48- 4,39 (m, 1H), 2,12 (dd, J = 13,30, 4,52 Hz, 1H), 1,88- 1,78 (m, 2H), 1,71- 1,62 (m, 1H), 1,55 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,01 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).[0087] Compound 1E: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.34- 8.22 (m, 4 H), 5.85 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 5.235.17 (m , 1H), 4.76 (t, J = 4.27 Hz, 1H), 4.48- 4.39 (m, 1H), 2.12 (dd, J = 13.30, 4.52 Hz, 1H), 1.88- 1.78 (m, 2H), 1.71- 1.62 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1 .01 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).

[0088] Preparação de (1S) -1 -[(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] propan -1 –ol [0088] Preparation of (1S) -1 -[(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimethyl -3a,5,6,6a -tetra hydrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol - 5 -il] propan -1 –ol

[0089] A uma solução de [(1S) -1 - [(3aR,5S,6aR) - 2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] propil] 4 -nitrobenzoato (composto 1E, 100 g, 285 mmol) em metanol (1200 mL) foi adicionado K2CO3 (78,7 g, 570 mmol). Depois de ser submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 10 minutos, a mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (eluição com 1:8 EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 54,7 g de (1S) -1 - [(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] propan -1 -ol (composto 1F) na forma de um sólido de cor amarelo claro.[0089] To a solution of [(1S) -1 - [(3aR,5S,6aR) - 2,2 -dimethyl -3a,5,6,6a -tetra hydrofuro [2,3 -d] [1,3 ]dioxol-5-yl]propyl]4-nitrobenzoate (compound 1E, 100 g, 285 mmol) in methanol (1200 mL) was added K2CO3 (78.7 g, 570 mmol). After being subjected to stirring at room temperature for 10 minutes, the resulting mixture was filtered. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution with 1:8 EtOAc in petroleum ether) to provide 54.7 g of (1S) -1 - [(3aR,5S,6aR) -2.2 -dimethyl -3a,5,6,6a -tetrahydrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -yl] propan -1 -ol (compound 1F) in the form of a light yellow solid.

[0090] Composto 1F: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.81 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 4,20 Hz, 1H), 4,184,11 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,841,75 (m, 1H), 1,59- 1,47 (m, 5H), 1,32 (s, 3H), 1,01 (t, J = 7,40 Hz, 3H).[0090] Compound 1F: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.81 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.20 Hz, 1H), 4,184.11 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.841.75 (m, 1H), 1.59- 1.47 (m , 5H), 1.32 (s, 3H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3H).

[0091] Preparação de [(1S) -1 -[(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] propil] acetate [0091] Preparation of [(1S) -1 -[(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimethyl -3a,5,6,6a -tetra hydrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -yl] propyl] acetate

[0092] A uma solução submetida a agitação de (1S) -1 - [(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] propan -1 –ol (composto 1F,13,5 g, 67 mmol), TEA (81 g, 804 mmol), DMAP (1,6 g, 13 mmol) em DCM anidro (150 mL) foi adicionado anidrido acético (62 g, 603 mmol). Depois de ser submetida a agitação sob 22oC durante 10 horas, a reação foi finalizada por meio da solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (eluição com 1:8 EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 13 g de [(1S) -1 -[(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] propil] acetato (composto 1G) na forma de um óleo incolor.[0092] A stirred solution of (1S) -1 - [(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimethyl -3a,5,6,6a -tetra hydrofuro [2,3 -d] [1 ,3] dioxol -5 -yl] propan -1 –ol (compound 1F, 13.5 g, 67 mmol), TEA (81 g, 804 mmol), DMAP (1.6 g, 13 mmol) in anhydrous DCM ( 150 mL) acetic anhydride (62 g, 603 mmol) was added. After being subjected to stirring at 22oC for 10 hours, the reaction was terminated using saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc. The combined organic phases were dried over Na2SO4, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution with 1:8 EtOAc in petroleum ether) to provide 13 g of [(1S) -1 -[(3aR,5S,6aR) -2.2 - dimethyl -3a,5,6,6a -tetrahydrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -yl] propyl] acetate (compound 1G) in the form of a colorless oil.

[0093] Composto 1G: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.83 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 4,92 (dt, J = 7,97, 5.18 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 4,00 Hz, 1H), 4,35- 4,27 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,74- 1,56 (m, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 0,95 (t, J = 7,40 Hz, 3H).[0093] Compound 1G: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.83 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 7.97, 5.18 Hz, 1H), 4 .74 (t, J = 4.00 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.74- 1.56 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.40 Hz, 3H).

[0094] Preparação de [(3R,5S) -2 -acetoxi -5 -[(1S) -1 -acetoxipropil] tetra hidrofuran -3 -il] acetate [0094] Preparation of [(3R,5S) -2 -acetoxy -5 -[(1S) -1 -acetoxypropyl] tetrahydrofuran -3 -yl] acetate

[0095] A uma solução de [(1S) -1 -[(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimetil -3a,5,6,6a -tetra hidrofuro [2,3 -d] [1,3] dioxol -5 -il] propil] acetato (composto 1G, 4,8 g, 20 mmol), ácido acético (12,2 g, 200 mmol) e anidrido acético (10,2 g, 100 mmol) em DCM anidro (100 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado (0,5 mL) sob 0 oC. Depois de ser submetida a agitação sob 22oC durante 3 horas, a reação foi finalizada por meio de adição de solução saturada de NaHCO3 solution. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (eluição com 1:8 EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 2,3 g de [(3R,5S) -2 -acetoxi -5 - [(1S) -1 -acetoxipropil] tetra hidrofuran -3 -il] acetato (composto 1H) na forma de um óleo incolor.[0095] To a solution of [(1S) -1 -[(3aR,5S,6aR) -2,2 -dimethyl -3a,5,6,6a -tetra hydrofuro [2,3 -d] [1,3 ]dioxol-5-yl]propyl]acetate (compound 1G, 4.8 g, 20 mmol), acetic acid (12.2 g, 200 mmol) and acetic anhydride (10.2 g, 100 mmol) in anhydrous DCM ( 100 mL) concentrated H2SO4 (0.5 mL) was added under 0 oC. After being subjected to stirring at 22oC for 3 hours, the reaction was terminated by adding saturated NaHCO3 solution. The organic layer was separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution with 1:8 EtOAc in petroleum ether) to provide 2.3 g of [(3R,5S)-2-acetoxy-5-[(1S)- 1-acetoxypropyl]tetrahydrofuran-3-yl]acetate (compound 1H) in the form of a colorless oil.

[0096] Composto 1H: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5,12 (s, 1H), 5.19 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 4,83- 4,91 (m, 1H), 4,34- 4,44 (m, 1H), 2,09- 2,19 (m, 9H), 1,51- 1,74 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,40 Hz, 3H).[0096] Compound 1H: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.12 (s, 1H), 5.19 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 4.83- 4.91 (m, 1H), 4.34- 4.44 (m, 1H), 2.09- 2.19 (m, 9H), 1.51- 1.74 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.40Hz, 3H).

[0097] Preparação de [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 acetoxipropil] -2 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il)tetra hidrofuran -3 -il] acetate [0097] Preparation of [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 acetoxypropyl] -2 - (5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) tetrahydrofuran -3 -yl] acetate

[0098] A uma suspensão de 5-amino-3H-tiazolo [4,5-d] pirimidin-2-ona (3,5 g, 20,8 mmol) em xileno (160 mL) foi adicionado BSA (21,2 g, 104 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 70oC durante 1 horas sob argônio para formar uma solução límpida. Depois de algum do xileno e BSA excedente serem evaporados, [(3R,5S) -2 -acetoxi -5 -[(1S) -1 -acetoxipropil] tetra hidrofuran - 3 -il] acetato (composto 1H, 3,0 g, 10,4 mmol) e TMSOTf (2,6 g, 11,6 mmol) foram adicionados em sequência sob 0oC. Depois de ser aquecida com agitação sob 65oC durante 2 horas, a reação foi finalizada com água (30 mL), extraída com EA (30 mL) três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (eluição com 1:10 a 1:1 EtOAc em éter de petróleo) para se proporcionar 2,0 g de [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxipropil] -2 -(5 -amino -2 -oxo - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il)tetra hidrofuran -3 -il] acetato (composto 1I) na forma de um sólido de cor branca.[0098] To a suspension of 5-amino-3H-thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2-one (3.5 g, 20.8 mmol) in xylene (160 mL) was added BSA (21.2 g, 104 mmol). The reaction mixture was stirred at 70oC for 1 hour under argon to form a clear solution. After some of the xylene and excess BSA were evaporated, [(3R,5S)-2-acetoxy-5-[(1S)-1-acetoxypropyl]tetrahydrofuran-3-yl]acetate (compound 1H, 3.0 g, 10.4 mmol) and TMSOTf (2.6 g, 11.6 mmol) were added sequentially under 0oC. After being heated with stirring at 65oC for 2 hours, the reaction was terminated with water (30 mL), extracted with EA (30 mL) three times. The combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution with 1:10 to 1:1 EtOAc in petroleum ether) to provide 2.0 g of [(2R,3R,5S) -5 - [( 1S) -1 -acetoxypropyl] -2 -(5 -amino -2 -oxo - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl)tetrahydrofuran -3 -yl] acetate (compound 1I) in the form of a solid white in color.

[0100] Composto 1I: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,15 (s, 1 H), 5,04 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 7,03 Hz, 1 H), 5.27 (br. s., 2 H), 4,98- 5.04 (m, 1 H),4,32- 4,39 (m, 1 H), 2,63 - 2,77 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H),2,09 (s, 3 H), 2,00 - 2,07 (m, 1 H), 1,61- 1,75 (m, 2 H),0,94 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).[0100] Compound 1I: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.15 (s, 1 H), 5.04 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 5.27 (br. s., 2 H), 4.98- 5.04 (m, 1 H),4.32- 4.39 (m, 1 H), 2.63 - 2.77 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H),2.09 (s, 3 H), 2.00 - 2.07 (m, 1 H), 1.61- 1, 75 (m, 2 H),0.94 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).

[0101] Preparação de [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 - (5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 - hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetate [0101] Preparation of [(1S) -1 - [(2S,4R,5R) -5 - (5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -4 - hydroxy -tetra hydrofuran -2 -yl] propyl] acetate

[0102] [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxipropil] -2 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 - il)tetra hidrofuran -3 -il] acetato (composto 1I, 3,2 g, 8,0 mmol) e K2CO3 (2,2 g, 15,0 mmol) foram colocados em suspensão em etanol anidro (85 mL) sob a temperatura ambiente. Metanol (85 mL) foi adicionado gota a gota sob atmosfera de N2. Depois da adição, a mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 10 minutos (monitorada por meio de TLC). Depois da reação, a mistura foi vazada em NH4Cl saturado, extraída com EA (150 mL) quatro vezes. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (eluição com 1:100 a 1:70 MeOH em DCM) para se proporcionar o produto bruto, que foi ainda purificado por meio de cromatografia de coluna flash (eluição com acetonitrila e água) para se proporcionar 1,64 g de [(1S) - 1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -4 -hidroxi -tetra hidrofuran -2 -il] propil] acetato (Composto 1) na forma de um pó de cor branca.[0102] [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxypropyl] -2 - (5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 - yl)tetra hydrofuran -3 -yl] acetate (compound 1I, 3.2 g, 8.0 mmol) and K2CO3 (2.2 g, 15.0 mmol) were suspended in anhydrous ethanol (85 mL) under room temperature. Methanol (85 mL) was added dropwise under N2 atmosphere. After addition, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes (monitored by TLC). After the reaction, the mixture was poured into saturated NH4Cl, extracted with EA (150 mL) four times. The combined organic layers were dried over concentrated Na2SO4 in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution with 1:100 to 1:70 MeOH in DCM) to provide the crude product, which was further purified by flash column chromatography (elution with acetonitrile and water) to provide 1.64 g of [(1S) - 1 - [(2S,4R,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl )-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl] propyl] acetate (Compound 1) in the form of a white powder.

[0103] Composto 1: 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm: 8,19 (s, 1 H), 5,02- 5,05 (m, 1 H), 4,94- 5.00 (m, 2 H), 4,33- 4,40 (m, 1 H), 2,58- 2,68 (m, 1 H), 2,03 (s, 3 H), 1,86- 1,96 (m, 1 H), 1,56 - 1,77 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,40 Hz, 3 H). MS observado (ESI-) [(M+H)+] : 355,0.[0103] Compound 1: 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm: 8.19 (s, 1 H), 5.02- 5.05 (m, 1 H), 4.94- 5.00 (m , 2 H), 4.33- 4.40 (m, 1 H), 2.58- 2.68 (m, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 1.86- 1.96 (m, 1 H), 1.56 - 1.77 (m, 2 H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3 H). Observed MS (ESI-) [(M+H)+]: 355.0.

[0104] Ácido 3 -[(8aS) -7 -[ [(4R) -4 -(2 –cloro -3 -fluoro -fenil) -5 -etoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4-diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a –tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 –dimetil -propanóico [0104] Acid 3 -[(8aS) -7 -[ [(4R) -4 -(2 –chloro -3 -fluoro -phenyl) -5 -ethoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4-dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8,8a –tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl] -2,2 –dimethyl -propanoic acid

[0105] O Composto 2 foi preparado por meio do seguinte esquema: [0105] Compound 2 was prepared using the following scheme:

[0106] A uma solução submetida a agitação de etil (4R) -6 -(bromometil) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidina -5 -carboxilato (composto 2A, 0,073 g, 0,16 mmol) e ácido 3 - [(8aS) -3 - oxo -1,5,6,7,8,8a -hexa hidroimidazo [1,5 -a] pirazin -2 - il] -2,2 -dimetil -propanóico (composto 2B, em bruto, 0,25 mmol) em 1,2 -dicloro etano (5 mL) foi adicionado gota a gota DIPEA (0,078 mL, 0,45 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente até o desaparecimento do composto 2A. A mistura foi então diluída com EtOAc (50 mL) e lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e solução salina. A camada orgânica foi separada e submetida a secagem sobre Na2SO4, O solvente foi removido in vacuo e o produto em bruto foi purificado por meio de -HPLC de preparação para se proporcionar ácido 3 -[(8aS) -7 -[ [(4R) -4 -(2 -cloro -3 - fluoro -fenil) -5 -etoxicarbonil -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico (Composto 2) na forma de um sólido de cor amarelo claro (12 mg). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,92 - 8,02 (m, 1H), 7,70 - 7,80 (m, 1H), 7,21 - 7,36 (m, 2H), 7,10 - 7,21 (m, 1H), 5,19 - 5,28 (m, 1H), 3,99 - 4,14 (m, 3H), 3,81 - 3,96 (m, 3H), 3,47 - 3,56 (m, 1H), 3,38 - 3,44 (m, 1H), 3,27 - 3,32 (m, 1H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,07 - 3,14 (m, 1H), 2,79 - 2,96 (m, 2H), 2,30 - 2,41 (m, 1H), 2,13 - 2,23 (m, 1H), 1,20 (d, J = 2,76 Hz, 6H), 1,13 (m, 3H). MS: calculado 619 (M+H)+, medido 619 (M+H)+.[0106] To a stirred solution of ethyl (4R) -6 -(bromomethyl) -4 -(2-chloro-3-fluoro-phenyl) -2 -thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidine -5 -carboxylate (compound 2A, 0.073 g, 0.16 mmol) and acid 3 - [(8aS) -3 - oxo -1,5,6,7,8,8a -hexa hydroimidazo [1,5 -a] pyrazin - 2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid (compound 2B, crude, 0.25 mmol) in 1,2-dichloroethane (5 mL) was added dropwise DIPEA (0.078 mL, 0.45 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature until compound 2A disappeared. The mixture was then diluted with EtOAc (50 mL) and washed successively with saturated aqueous NH4Cl and brine. The organic layer was separated and dried over Na2SO4. The solvent was removed in vacuo and the crude product was purified by prep-HPLC to give 3-[(8aS)-7-[[(4R) acid -4 -(2 -chloro -3 - fluoro -phenyl) -5 -ethoxycarbonyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo -5,6,8, 8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid (Compound 2) as a light yellow solid (12 mg). 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.92 - 8.02 (m, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 1H), 7.21 - 7.36 (m, 2H) , 7.10 - 7.21 (m, 1H), 5.19 - 5.28 (m, 1H), 3.99 - 4.14 (m, 3H), 3.81 - 3.96 (m, 3H), 3.47 - 3.56 (m, 1H), 3.38 - 3.44 (m, 1H), 3.27 - 3.32 (m, 1H), 3.15 - 3.25 ( m, 1H), 3.07 - 3.14 (m, 1H), 2.79 - 2.96 (m, 2H), 2.30 - 2.41 (m, 1H), 2.13 - 2, 23 (m, 1H), 1.20 (d, J = 2.76 Hz, 6H), 1.13 (m, 3H). MS: calculated 619 (M+H)+, measured 619 (M+H)+.

[0107] Preparação de etil (4R) -6 -(bromometil) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidina -5 -carboxilato (composto 2A): [0107] Preparation of ethyl (4R) -6 -(bromomethyl) -4 -(2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidine -5 -carboxylate (compound 2A ):

[0108] Preparação de cloridrato de tiazol-2- carboxamidina (composto 2A-1):[0108] Preparation of thiazol-2-carboxamidine hydrochloride (compound 2A-1):

[0109] A uma solução submetida a agitação de tiazol-2-carbonitrila (1,5 g, 14 mmol) em 5 mL de MeOH anidro foi adicionada gota a gota uma solução de metóxido de sódio (0,74 g, 14 mmol) em 10 mL de metanol anidro. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente até o desaparecimento do material de partida. Então cloreto de amônio (1,5 g, 28 mmol) foi adicionado em uma parte e a mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite. O material não dissolvido foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado para proporcionar cloridrato de tiazol -2 -carboxamidina (composto 2A-1, 2,1 g) na forma de um sólido de cor cinza, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS: calculado 128 (M+H)+, medido 128 (M+H)+.[0109] To a stirred solution of thiazol-2-carbonitrile (1.5 g, 14 mmol) in 5 mL of anhydrous MeOH was added dropwise a solution of sodium methoxide (0.74 g, 14 mmol) in 10 mL of anhydrous methanol. The reaction mixture was subjected to stirring at room temperature until the starting material disappeared. Then ammonium chloride (1.5 g, 28 mmol) was added in one part and the reaction mixture was stirred overnight. Undissolved material was removed by filtration and the filtrate was concentrated to provide thiazole-2-carboxamidine hydrochloride (compound 2A-1, 2.1 g) as a gray solid, which was used directly in the next step without any further purification. MS: calculated 128 (M+H)+, measured 128 (M+H)+.

[0110] Preparação de etil 4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -6 -metil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidina -5 -carboxilato (composto 2A-2):[0110] Preparation of ethyl 4 -(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-6-methyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate (compound 2A-2):

[0111] A uma solução submetida a agitação de cloridrato de tiazol-2-carboxamidina (1,3 g, 10 mmol), acetoacetato de etil (1,3 g, 10 mmol) e 2-cloro-3- fluorobenzaldeído (1,6 g, 10 mmol) em trifluoroetanol (30 mL) foi adicionado acetato de potássio (2,0 g, 20 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 16 horas. Depois ela foi resfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etil e então lavada com solução salina. A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4, O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etil / éter de petróleo: a partir de 1/4 a 1/2) para proporcionar etil 4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -6 -metil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidine -5 - carboxilato (composto 2A-2, 2,8 g) na forma de um sólido de cor amarela. MS: calculado (M+H)+ 380, medido (M+H)+ 380.[0111] To a stirred solution of thiazol-2-carboxamidine hydrochloride (1.3 g, 10 mmol), ethyl acetoacetate (1.3 g, 10 mmol) and 2-chloro-3-fluorobenzaldehyde (1. 6 g, 10 mmol) in trifluoroethanol (30 mL) was added potassium acetate (2.0 g, 20 mmol). The reaction mixture was refluxed for 16 hours. Then it was cooled to room temperature, the reaction mixture was concentrated, and the residue was dissolved in ethyl acetate and then washed with brine. The organic layer was subjected to drying over Na2SO4, The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by means of silica gel column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether: from 1/4 to 1/2) to provide ethyl 4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-6-methyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate (compound 2A-2, 2.8 g) in form a yellow solid. MS: calculated (M+H)+ 380, measured (M+H)+ 380.

[0112] Preparação de etil (4R)-4-(2-cloro-3- fluoro-fenil)-6-metil-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidine-5- carboxilato (composto 2A-2a):[0112] Preparation of ethyl (4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-6-methyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate (compound 2A-2a ):

[0113] Uma separação quiral do composto 2A-2 racêmico em eluição com um solvente misto de 85% de CO2 supercrítico / 15% EtOH sob taxa de 100 mL/min. em SFC (SFC-Multigram; IC: 5 x 250 mm, 5μ) proporcionou dois enantiômeros de etil (4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -6 -metil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidina -5 - carboxilato (composto 2A-2a, Eluição mais rápida) e etil (4S) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -6 -metil -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidina -5 -carboxilato (composto 2A- 2b, eluição mais lenta). A configuração absoluta do (-)- enantiômero composto 2A-2a desejado ( [α] D20 -45,6 (c 0,28, MeOH)) foi determinada por meio de estudo de difração por raios-X (Figura 2).[0113] A chiral separation of racemic compound 2A-2 eluting with a mixed solvent of 85% supercritical CO2 / 15% EtOH at a rate of 100 mL/min. in SFC (SFC-Multigram; IC: 5 x 250 mm, 5μ) provided two enantiomers of ethyl (4R) -4 -(2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -6 -methyl -2 -thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidine -5 - carboxylate (compound 2A-2a, Faster elution) and ethyl (4S) -4 -(2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -6 -methyl -2 -thiazol -2 - yl -1,4 -dihydropyrimidine -5 -carboxylate (compound 2A- 2b, slower elution). The absolute configuration of the desired (-)-enantiomer compound 2A-2a ([α]D20 -45.6 (c 0.28, MeOH)) was determined through X-ray diffraction study (Figure 2).

[0114] Preparação de etil (4R) -6 -(bromometil) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidine -5 -carboxilato (composto 2A):[0114] Preparation of ethyl (4R) -6 -(bromomethyl) -4 -(2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidine -5 -carboxylate (compound 2A ):

[0115] A uma solução submetida a agitação de etil (4R) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -6 -metil -2 - tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidina -5 -carboxilato (composto 2A-2a, 0,37 g, 1,0 mmol) em CCl4 (5 mL) foi adicionado NBS (0,20 g, 1,1 mmol) por partes. Depois de a mistura de reação ser submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 1 hora, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel para se proporcionar etil (4R) -6 -(bromometil) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidina -5 -carboxilato (composto 2A, 0,35 g) na forma de um sólido de cor amarela.MS: calculado 459 (M+H)+, medido 459 (M+H)+.[0115] A stirred solution of ethyl (4R) -4 - (2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -6 -methyl -2 - thiazol -2 -yl -1,4 -dihydropyrimidine -5 -carboxylate (compound 2A-2a, 0.37 g, 1.0 mmol) in CCl4 (5 mL) was added NBS (0.20 g, 1.1 mmol) portionwise. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography to give ethyl (4R)-6-(bromomethyl )-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate (compound 2A, 0.35 g) as a yellow solid .MS: calculated 459 (M+H)+, measured 459 (M+H)+.

[0116] Preparação de ácido 3- [(8aS)-3-oxo- 1,5,6,7,8,8a-hexa hidroimidazo [1,5-a] pirazin-2-il] -2,2- dimetil-propanóico (composto 2B): [0116] Preparation of 3- [(8aS)-3-oxo- 1,5,6,7,8,8a-hexa hydroimidazo [1,5-a] pyrazin-2-yl] -2,2- dimethyl acid -propanoic (compound 2B):

[0117] Preparação de O1 -benzil O4 -terc -butil (2S) -2 -(hidroximetil) piperazina -1,4 –dicarboxilato (composto 2B-1):[0117] Preparation of O1 -benzyl O4 -tert -butyl (2S) -2 -(hydroxymethyl) piperazine -1,4 –dicarboxylate (compound 2B-1):

[0118] A uma solução submetida a agitação de terc -butil (3S) -3 -(hidroximetil) piperazina -1 -carboxilato (número CAS: 314741-40-7, Bepharm; para a sua síntese, favor referir-se a: Gao H., Renslo A. R. J. Org. Chem. 2007, 72, 8591-8592) (6 g, 27,8 mmol) em NaHCO3 saturado (45 mL) e EtOAc (45 mL) foi adicionado cloroformato de benzil (7,1 g, 41,7 mmol) gota a gota sob 0oC. Então a mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (60 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, O solvente foi removido in vacuo para se proporcionar o produto em bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna sílica gel (Éter de petróleo : EtOAc = 10:1 a 1:1) para se proporcionar O1 - benzil O4 -terc -butil (2S) -2 -(hidroximetil) piperazina - 1,4 -dicarboxilato (composto 2B-1, 5,7 g). MS: calculado 351 (M+H)+, medido 351 (M+H)+.[0118] A stirred solution of tert -butyl (3S) -3 -(hydroxymethyl) piperazine -1 -carboxylate (CAS number: 314741-40-7, Bepharm; for its synthesis, please refer to: Gao H., Renslo A. R. J. Org. Chem. 2007, 72, 8591-8592) (6 g, 27.8 mmol) in saturated NaHCO3 (45 mL) and EtOAc (45 mL) was added benzyl chloroformate (7.1 g , 41.7 mmol) dropwise under 0oC. Then the reaction mixture was subjected to stirring at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (60 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (35 ml). The combined organic layers were dried over Na2SO4. The solvent was removed in vacuo to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (Petroleum ether: EtOAc = 10:1 to 1:1 ) to provide O1-benzyl O4-tert-butyl(2S)-2-(hydroxymethyl)piperazine-1,4-dicarboxylate (compound 2B-1, 5.7 g). MS: calculated 351 (M+H)+, measured 351 (M+H)+.

[0119] Preparação de O1 -benzil O4 -terc -butil (2S) -2 -formilpiperazina -1,4 -dicarboxilato (composto 2B- 2):[0119] Preparation of O1 -benzyl O4 -tert -butyl (2S) -2 -formylpiperazine -1,4 -dicarboxylate (compound 2B- 2):

[0120] A uma solução submetida a agitação de cloreto de oxalil (3,64 g, 28,6 mmol) em diclorometano anidro (80 mL) sob -78oC foi adicionado gota a gota dimetil sulfóxido (4,47 g, 57,3 mmol). Depois de 10 minutos, uma solução de O1-benzil O4-terc-butil (2S)-2-(hidroximetil) piperazina-1,4-dicarboxilato (composto 2B-1, 5,7 g, 19,1 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada gota a gota. Depois de a mistura ser submetida a agitação durante 30 minutos sob -78oC, adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (14,78 g, 114,6 mmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 30 minutos. Depois de a mistura de reação ser aquecida lentamente para 0oC durante 30 minutos, ela foi diluída com diclorometano (80 mL), lavada com ácido cítrico aquoso a 5% (10 mL), solução salina e então submetida a secagem sobre Na2SO4, Depois de filtração, a mistura foi concentrada in vacuo para proporcionar o produto em bruto O1 -benzil O4 -terc -butil (2S) -2 -formil piperazina -1,4 -dicarboxilato (composto 2B-2, 7,0 g). MS: calculado 349 (M+H)+, medido 349 (M+H)+.[0120] To a stirred solution of oxalyl chloride (3.64 g, 28.6 mmol) in anhydrous dichloromethane (80 mL) at -78oC was added dropwise dimethyl sulfoxide (4.47 g, 57.3 mmol). After 10 minutes, a solution of O1-benzyl O4-tert-butyl (2S)-2-(hydroxymethyl) piperazine-1,4-dicarboxylate (compound 2B-1, 5.7 g, 19.1 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added dropwise. After the mixture was stirred for 30 minutes at -78°C, N,N-diisopropylethylamine (14.78 g, 114.6 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. After the reaction mixture was slowly heated to 0°C for 30 minutes, it was diluted with dichloromethane (80 mL), washed with 5% aqueous citric acid (10 mL), brine and then subjected to drying over Na2SO4. After filtration, the mixture was concentrated in vacuo to provide the crude product O1-benzylO4-tert-butyl(2S)-2-formylpiperazine-1,4-dicarboxylate (compound 2B-2, 7.0 g). MS: calculated 349 (M+H)+, measured 349 (M+H)+.

[0121] Preparação de O1 -benzil O4 -terc -butil (2R) -2 - [ [(3 -etoxi -2,2 -dimetil -3 -oxo -propil)amino] metil] piperazina -1,4 -dicarboxilato (composto 2B-3):[0121] Preparation of O1 -benzyl O4 -tert -butyl (2R) -2 - [ [(3 -ethoxy -2,2 -dimethyl -3 -oxo -propyl)amino] methyl] piperazine -1,4 -dicarboxylate ( compound 2B-3):

[0122] A uma solução submetida a agitação de sal de cloridrato de etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoato (3,4 g, 18,6 mmol) em DCM anidro (100 mL) foi adicionado DIPEA (2,6 g, 27,3 mmol) sob a temperatura ambiente. Então O1- benzil O4-terc-butil (2S)-2-formil piperazina-1,4- dicarboxilato (composto 2B-2, em bruto, 7,0 g, 20 mmol) foi adicionado, seguido por NaBH(OAc)3 (5,3 g, 29,8 mmol) e AcOH (1,5 mL) sob 0oC. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 16 horas sob a temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (100 mL). A camada orgânica foi submetida a secagem e concentrada in vacuo para se proporcionar o produto em bruto de O1 -benzil O4 -terc -butil (2R) -2 -[[(3 -etoxi - 2,2 -dimetil -3 -oxo -propil)amino] metil] piperazina -1,4 -dicarboxilato (composto 2B-3, 7,3 g). MS: calculado 478 (M+H)+, medido 478 (M+H)+.[0122] To a stirred solution of ethyl 3-amino-2,2-dimethyl-propanoate hydrochloride salt (3.4 g, 18.6 mmol) in anhydrous DCM (100 mL) was added DIPEA (2. 6 g, 27.3 mmol) under room temperature. Then O1-benzyl O4-tert-butyl(2S)-2-formyl piperazine-1,4-dicarboxylate (compound 2B-2, crude, 7.0 g, 20 mmol) was added, followed by NaBH(OAc)3 (5.3 g, 29.8 mmol) and AcOH (1.5 mL) under 0oC. The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. Water (100 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (100 mL). The organic layer was dried and concentrated in vacuo to provide the crude product of O1 -benzyl O4 -tert -butyl(2R)-2-[[(3-ethoxy-2,2-dimethyl-3-oxo- propyl)amino] methyl] piperazine -1,4-dicarboxylate (compound 2B-3, 7.3 g). MS: calculated 478 (M+H)+, measured 478 (M+H)+.

[0123] Preparação de terc -butil (3R) -3 - [ [(3 -etoxi -2,2 -dimetil -3 -oxo -propil) amino] metil] piperazina -1 -carboxilato (composto 2B-4):[0123] Preparation of tert -butyl (3R) -3 - [ [(3 -ethoxy -2,2 -dimethyl -3 -oxo -propyl) amino] methyl] piperazine -1 -carboxylate (compound 2B-4):

[0124] A uma solução de O1 -benzil O4 -terc - butil (2R) -2 - [ [(3 -etoxi -2,2 -dimetil -3 -oxo -propil)amino] metil] piperazina -1,4 -dicarboxilato (composto 2B-3, em bruto, 3,3 g, 5,9 mmol) em EtOH (100 mL) foi adicionado paládio em carbono a 10% (1 g). Então, a mistura foi submetida a agitação sob 50oC durante 3 horas sob atmosfera de hidrogênio [4,46 bar (50 Psi)]. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar o terc -butil (3R) -3 - [ [(3 - etoxi -2,2 -dimetil -3 -oxo -propil)amino] metil] piperazina -1 -carboxilato (composto 2B-4, 1,8 g). MS:calculado 344 (M+H)+, medido 344 (M+H)+.[0124] To a solution of O1 -benzyl O4 -tert - butyl (2R) -2 - [ [(3 -ethoxy -2,2 -dimethyl -3 -oxo -propyl)amino] methyl] piperazine -1,4 - dicarboxylate (compound 2B-3, crude, 3.3 g, 5.9 mmol) in EtOH (100 mL) was added 10% palladium on carbon (1 g). Then, the mixture was subjected to stirring at 50oC for 3 hours under a hydrogen atmosphere [4.46 bar (50 Psi)]. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to provide tert -butyl(3R)-3-[[(3-ethoxy-2,2-dimethyl-3-oxo-propyl)amino]methyl]piperazine- 1 -carboxylate (compound 2B-4, 1.8 g). MS: calculated 344 (M+H)+, measured 344 (M+H)+.

[0125] Preparação de terc -butil (8aR) -2 -(3 - etoxi -2,2 -dimetil -3 -oxo -propil) -3 -oxo -5,6,8,8a - tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazina -7 -carboxilato (composto 2B-5):[0125] Preparation of tert -butyl (8aR) -2 -(3 - ethoxy -2,2 -dimethyl -3 -oxo -propyl) -3 -oxo -5,6,8,8a - tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazine -7 -carboxylate (compound 2B-5):

[0126] A uma solução de terc - butil (3R) -3 - [ [(3 -etoxi -2,2 -dimetil -3 -oxo -propil) amino] metil] piperazina -1 -carboxilato (composto 2B -4, 1,8 g, 5.2 mmol) em diclorometano anidro (60 mL) foi adicionado N,N - diisopropiletilamina (3,4 g, 25,2 mmol) sob 0oC. Então, trifosgênio (783 mg, 2,6 mmol) foi adicionado sob 0oC e a mistura foi submetida a agitação sob 10 - 15oC durante 16 horas. Água (50 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (60 mL). A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 e o solvente foi removido in vacuo para se proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (Éter de petróleo: EtOAc = 5:1 a 1:1) para se proporcionar terc -butil (8aR) -2 -(3 -etoxi -2,2 -dimetil -3 -oxo -propil) -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H - imidazo [1,5 -a] pirazina -7 -carboxilato (composto 2B -5, 1,3 g). MS: calculado 370 (M+H)+, medido 370 (M+H)+.[0126] To a solution of tert - butyl (3R) -3 - [ [(3 -ethoxy -2,2 -dimethyl -3 -oxo -propyl) amino] methyl] piperazine -1 -carboxylate (compound 2B -4, 1.8 g, 5.2 mmol) in anhydrous dichloromethane (60 mL) was added N,N - diisopropylethylamine (3.4 g, 25.2 mmol) under 0°C. Then, triphosgene (783 mg, 2.6 mmol) was added at 0oC and the mixture was stirred at 10 - 15oC for 16 hours. Water (50 mL) was added and the mixture was extracted with dichloromethane (60 mL). The organic layer was dried over Na2SO4 and the solvent was removed in vacuo to provide the crude product. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (Petroleum ether: EtOAc = 5:1 to 1:1) to provide tert -butyl (8aR) -2 -(3-ethoxy -2,2 -dimethyl -3 -oxo -propyl) -3 -oxo -5,6,8,8a -tetrahydro -1H - imidazo [1,5 -a] pyrazine -7 -carboxylate (compound 2B -5, 1.3 g ). MS: calculated 370 (M+H)+, measured 370 (M+H)+.

[0127] Preparação de ácido 3 - [(8aS) -3 -oxo - 1,5,6,7,8,8a -hexahidroimidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] - 2,2 -dimetil -propanóico (composto 2B):[0127] Preparation of acid 3 - [(8aS) -3 -oxo - 1,5,6,7,8,8a -hexahydroimidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl] - 2,2 -dimethyl - propanoic (compound 2B):

[0128] A uma solução submetida a agitação de terc -butil (8aR) -2 -(3 -etoxi -2,2 -dimetil -3 -oxo - propil) -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 - a] pirazina -7 -carboxilato (composto 2B -5, 94 mg, 0,25 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada uma solução de LiOH^H2O (84 mg, 2,0 mmol) em H2O (1 mL) sob a temperatura ambiente. Depois de a mistura de reação ser submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante a noite, ela foi acidulada para PH 3~4 com 1N HCl sob 0oC. A mistura foi então concentrada in vacuo e submetida a secagem azeotropicamente com tolueno para se proporcionar o ácido em bruto que foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e tratado com ácido trifluoro acético (2 mL) sob a temperatura ambiente. Depois de a mistura de reação ser submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 1 hora, o solvente foi removido in vacuo para se proporcionar ácido 3 - [(8aS) -3 -oxo -1,5,6,7,8,8a -hexahidroimidazo [1,5 -a] pirazin -2 - il] -2,2 -dimetil -propanóico (composto 2B) que foi usado diretamente. MS: calculado 242 (M+H)+, medido 242 (M+H)+.[0128] A stirred solution of tert-butyl (8aR) -2 -(3-ethoxy -2,2-dimethyl -3 -oxo - propyl) -3 -oxo -5,6,8,8a -tetra hydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate (compound 2B-5, 94 mg, 0.25 mmol) in THF (3 mL) was added a solution of LiOH^H2O (84 mg, 2 .0 mmol) in H2O (1 mL) at room temperature. After the reaction mixture was stirred at room temperature overnight, it was acidified to PH 3~4 with 1N HCl under 0oC. The mixture was then concentrated in vacuo and azeotropically dried with toluene to provide the crude acid which was dissolved in dichloromethane (2 ml) and treated with trifluoroacetic acid (2 ml) at room temperature. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the solvent was removed in vacuo to provide 3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a acid -hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid (compound 2B) which was used directly. MS: calculated 242 (M+H)+, measured 242 (M+H)+.

Exemplo 3Example 3

[0129] [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolan -2 -il] -ciclopropil -metil] acetato (Composto 3) [0129] [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 -oxathiolan -2 -yl ]-cyclopropyl-methyl] acetate (Compound 3)

[0130] O Composto 3 seguinte esquema: [0130] Compound 3 follows scheme:

[0131] Preparação de ácido 5 -hidroxi -1,3 -oxatiolano -2 –carboxílico [0131] Preparation of 5-hydroxy -1,3 -oxathiolane -2 –carboxylic acid

[0132] A uma solução submetida a agitação de 1,4 -ditiano -2,5 -diol (composto 3A, 150 g, 0,98 mol) em metil éter terc -butílico (500 mL) e ciclohexano (150 mL) foi adicionado ácido glioxílico (180 g, 1,96 mol). A mistura de reação resultante foi submetida a agitação sob 80oC sob condições de Dean -Stark durante 16 horas. A solução resultante foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (eluição com 1:7 etil acetato em éter de petróleo a etil acetato a 100%) para proporcionar 220 g do ácido 5 - hidroxi -1,3 -oxatiolano -2 -carboxílico em bruto (composto 3B), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.[0132] A stirred solution of 1,4-dithian-2,5-diol (compound 3A, 150 g, 0.98 mol) in methyl tert-butyl ether (500 mL) and cyclohexane (150 mL) was added glyoxylic acid (180 g, 1.96 mol). The resulting reaction mixture was subjected to stirring at 80oC under Dean-Stark conditions for 16 hours. The resulting solution was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel (elution with 1:7 ethyl acetate in petroleum ether to 100% ethyl acetate) to provide 220 g of 5-hydroxy-1,3-oxathiolane-2- acid crude carboxylic acid (compound 3B), which was used directly in the next step without any further purification.

[0133] Preparação de ácido trans -5 -acetoxi - 1,3 -oxatiolana -2 –carboxílico [0133] Preparation of trans -5-acetoxy - 1,3 -oxathiolane -2 –carboxylic acid

[0134] A uma solução de ácido 5 -hidroxi -1,3 - oxatiolano -2 -carboxílico (composto 3B, 220 g, 1,5 mol) em HOAc (1,5 L) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (1 mL) e anidrido acético (50 g, 0,5 mol). Depois de ser submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reação resultante foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi combinada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (eluição com 1:10 a 1:7 etil acetato em éter de petróleo) para proporcionar o produto em bruto, que foi recristalizado a partir de tolueno para se proporcionarem 10 g de ácido trans -5 - acetoxi -1,3 -oxatiolano -2 -carboxílico (composto 3C trans). (Para a síntese, favor referir-se também a: J. Org. Chem. 1995, 60, 2621 -2623).[0134] To a solution of 5-hydroxy-1,3-oxathiolane-2-carboxylic acid (compound 3B, 220 g, 1.5 mol) in HOAc (1.5 L) was added concentrated sulfuric acid (1 mL) and acetic anhydride (50 g, 0.5 mol). After being stirred at room temperature for 16 hours, the resulting reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic phase was combined and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution with 1:10 to 1:7 ethyl acetate in petroleum ether) to give the crude product, which was recrystallized from toluene to give 10 g of trans -5 - acetoxy -1,3 -oxathiolane -2 -carboxylic acid (compound 3C trans). (For summary, please also refer to: J. Org. Chem. 1995, 60, 2621 -2623).

[0135] Composto 3C trans: 1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ ppm: 13,26 (br, 1 H), 5,66 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 3,30 - 3,37 (m, 1 H), 3,19 - 3,25 (m, 1 H),2,04 (s, 3 H).[0135] Compound 3C trans: 1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ ppm: 13.26 (br, 1 H), 5.66 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.66 (s , 1 H), 3.30 - 3.37 (m, 1 H), 3.19 - 3.25 (m, 1 H),2.04 (s, 3 H).

[0136] Preparação de [(1R,2S,5R) -2 -isopropil - 5 -metil -ciclohexil] (2S,5S) -5 -acetoxi -1,3 -oxatiolano -2 -carboxilato. [0136] Preparation of [(1R,2S,5R) -2 -isopropyl - 5 -methyl -cyclohexyl] (2S,5S) -5 -acetoxy -1,3 -oxathiolane -2 -carboxylate.

[0137] Uma solução de diciclo hexilcarbodiimida (12 g, 57 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionada a um balão de fundo redondo que continha uma solução de ácido trans - 5 -acetoxi -1,3 -oxatiolano -2 -carboxílico (composto 3C trans, 10 g, 52 mmol), L -( -) -mentol (8,9 g, 57 mmol) e DMAP (0,6 g, 5.2 mmol) em DCM (100 mL) sob 0oC. Depois de a mistura de reação ser submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 16 horas, metanol (2 mL) e ácido acético glacial (2 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi submetida a agitação durante outros 10 minutos e então diluída com hexano (250 mL), filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto em bruto. (J. Org. Chem. 1995, 60, 2621 -2623). O produto em bruto foi re-dissolvido em hexano (250 mL), filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fluidos supercríticos (SFC) para se proporcionar 3,2 g de [(1R,2S,5R) -2 -isopropil -5 -metil -ciclohexil] (2S,5S) -5 -acetoxi -1,3 -oxatiolano -2 –carboxilato (composto 3D) com um excesso diastereoisomérico de 85% na forma de um óleo incolor. O valor do excesso diastereoisomérico do composto 3D foi obtido por meio de análise de HPLC (Agilent 1260 HPLC) utilizando-se uma coluna quiral (CHIRALPAK IA -3 ODH (4,6 mm X 250 mm, 5 μ m)). A fase móvel da análise quiral foi de 20:80 acetonitrila em MeOH.[0137] A solution of dicyclohexylcarbodiimide (12 g, 57 mmol) in DCM (50 mL) was added to a round-bottom flask containing a solution of trans - 5 -acetoxy -1,3-oxathiolane -2-carboxylic acid (compound 3C trans, 10 g, 52 mmol), L -( -) -menthol (8.9 g, 57 mmol) and DMAP (0.6 g, 5.2 mmol) in DCM (100 mL) under 0°C. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, methanol (2 mL) and glacial acetic acid (2 mL) were added. The reaction mixture was stirred for another 10 minutes and then diluted with hexane (250 mL), filtered through Celite and the filtrate concentrated to provide the crude product. (J. Org. Chem. 1995, 60, 2621-2623). The crude product was re-dissolved in hexane (250 ml), filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by supercritical fluid chromatography (SFC) to provide 3.2 g of [(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl](2S,5S)-5-acetoxy -1,3 -oxathiolane -2 –carboxylate (3D compound) with a diastereoisomeric excess of 85% in the form of a colorless oil. The diastereoisomeric excess value of the 3D compound was obtained through HPLC analysis (Agilent 1260 HPLC) using a chiral column (CHIRALPAK IA -3 ODH (4.6 mm X 250 mm, 5 μ m)). The mobile phase for chiral analysis was 20:80 acetonitrile in MeOH.

[0138] Composto 3D: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5,81 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 4,76 (dt, J = 10,9, 4,5 Hz, 1 H), 3,44 (dd, J = 11,7, 4,1 Hz, 1 H), 3,17 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 2,00 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 1,85 (dt, J = 5,9, 2,5 Hz, 1 H), 1,69 (d, J = 11,0 Hz, 2 H), 1,55 - 1,26 (m, 3 H), 1,11 - 1,00 (m, 2 H), 0,91 (dd, J = 5,8, 9,8 Hz, 6 H), 0,76 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).[0138] 3D Compound: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.81 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 4.76 (dt, J = 10.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1 H), 3.17 (d, J = 11.8 Hz, 1 H) , 2.11 (s, 3 H), 2.00 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 1.85 (dt, J = 5.9, 2.5 Hz, 1 H), 1 .69 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 1.55 - 1.26 (m, 3 H), 1.11 - 1.00 (m, 2 H), 0.91 (dd, J = 5.8, 9.8 Hz, 6 H), 0.76 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).

[0139] Preparação de [(1R,2S,5R) -2 -isopropil - 5 -metil -ciclohexil] (2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolano -2 – carboxilato [0139] Preparation of [(1R,2S,5R) -2 -isopropyl - 5 -methyl -cyclohexyl] (2S,5R) -5 - (5 -amino -2 -oxo - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 -oxathiolane -2 – carboxylate

[0140] Uma suspensão de 5 -amino -3H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona (5,0 g, 36 mmol) e BSA (24,0 g, 118 mmol) em DCE (250 mL) foi aquecida sob 85oC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para 0oC, à mistura supra foi adicionada uma solução de [(1R,2S,5R) -2 - isopropil -5 -metil -ciclohexil] (2S,5S) -5 -acetoxi -1,3 - oxatiolano -2 -carboxilato (composto 3D, 9,0 g, 27 mmol) em DCE (10 mL), seguida por TMSI (14 g, 70 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 60oC durante 5 horas, finalizada por meio de solução aquosa de NaHCO3, e então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre Na2SO4 anidro e concentrada para se proporcionar o produto em bruto na forma de um óleo, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (eluição com 1:100 a 1:50 metanol em diclorometano) para se proporcionarem 7,7 g de uma mistura dos dois isômeros, que foi ainda purificada e separada por meio de HPLC de preparação para se proporcionarem 2,8 g do beta isômero [(1R,2S,5R) -2 - isopropil -5 -metil -ciclohexil] (2S,5R) -5 -(5 -amino -2 - oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolano -2 -carboxilato desejado (composto 3E) na forma de um sólido de cor branca. A configuração do composto 3E foi determinada por meio de NOESY.[0140] A suspension of 5-amino -3H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one (5.0 g, 36 mmol) and BSA (24.0 g, 118 mmol) in DCE (250 mL ) was heated at 85oC for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0oC, to the above mixture was added a solution of [(1R,2S,5R) -2 - isopropyl -5 -methyl -cyclohexyl] (2S,5S) -5 -acetoxy -1,3 - oxathiolane -2 -carboxylate (compound 3D, 9.0 g, 27 mmol) in DCE (10 mL), followed by TMSI (14 g, 70 mmol) dropwise. The reaction mixture was stirred at 60oC for 5 hours, quenched with aqueous NaHCO3 solution, and then extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to provide the crude product as an oil, which was purified by silica gel column chromatography (elution with 1:100 to 1 :50 methanol in dichloromethane) to provide 7.7 g of a mixture of the two isomers, which was further purified and separated by means of preparative HPLC to provide 2.8 g of the beta isomer [(1R,2S,5R) -2 - isopropyl -5 -methyl -cyclohexyl] (2S,5R) -5 - (5 -amino -2 - oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 -oxathiolane -2 -desired carboxylate (compound 3E) in the form of a white solid. The configuration of compound 3E was determined using NOESY.

[0141] Composto 3E: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,17 (s, 1 H), 5,44 (m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 5.12 (bs, 2 H), 4,78 (m, 1 H), 4,47 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 2,00 (m,1 H), 1,79 (m, 1 H), 1,62 (m, 2 H), 1,38 (m, 2 H), 0,98 (m, 2 H), 0,9 - 0,72 (m, 10 H). MS observado (ESI+) [(M+H)+] :439.[0141] Compound 3E: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.17 (s, 1 H), 5.44 (m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 5.12 (bs, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.62 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 0.9 - 0.72 (m, 10 H). Observed MS (ESI+) [(M+H)+]:439.

[0142] Preparação de (2S,5R) -5 -(5 -amino -2 - oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -N -metoxi -N - metil -1,3 -oxatiolano -2 –carboxamida [0142] Preparation of (2S,5R) -5 - (5 -amino -2 - oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -N -methoxy -N - methyl -1,3 -oxathiolane -2 –carboxamide

[0143] Uma solução de [(1R,2S,5R) -2 -isopropil -5 -metil -ciclohexil] (2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolano -2 - carboxilato (composto 3E, 3,0 g, 7,5 mmol) em TFA aquoso a 80% (20 mL) foi submetida a agitação sob 50oC durante 16 horas, e então concentrada para se proporcionar o ácido em bruto na forma de um sólido de cor branca, que foi re- dissolvido em THF (40 mL). À mistura supra foi adicionado cloridrato de N -metoxi metilamina (2,1 g, 22 mmol), DIPEA (14,5 g, 112 mmol) e HATU (8,36 g, 22 mol) sob a temperatura ambiente. Depois de ser submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada por meio de água e solução salina, submetida a secagem sobre Na2SO4 anidro, e concentrada para se proporcionar o produto em bruto que foi purificado por meio de Cromatografia flash em sílica gel (eluição com 1:100 a 1:50 de metanol em diclorometano) para se proporcionarem 2,1 g de (2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -N -metoxi -N -metil - 1,3 -oxatiolano -2 -carboxamida (composto 3F) na forma de um sólido de cor branca.[0143] A solution of [(1R,2S,5R) -2 -isopropyl -5 -methyl -cyclohexyl] (2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo - thiazole [4,5 -d] pyrimidin-3-yl)-1,3-oxathiolane-2-carboxylate (compound 3E, 3.0 g, 7.5 mmol) in 80% aqueous TFA (20 mL) was subjected to stirring under 50oC for 16 hours, and then concentrated to provide the crude acid as a white solid, which was redissolved in THF (40 ml). To the above mixture was added N-methoxy methylamine hydrochloride (2.1 g, 22 mmol), DIPEA (14.5 g, 112 mmol) and HATU (8.36 g, 22 mol) under room temperature. After being stirred at room temperature for 16 hours, the reaction mixture was diluted with DCM, washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated to provide the crude product which was purified by flash chromatography on silica gel (elution with 1:100 to 1:50 methanol in dichloromethane) to provide 2.1 g of (2S,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazole [4,5-d]pyrimidin-3-yl)-N-methoxy-N-methyl-1,3-oxathiolane-2-carboxamide (compound 3F) as a white solid.

[0144] Composto 3F: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,16 (s, 1 H), 5,42 (m, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 5.14 (bs, 2 H), 4,46 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,15 (m ,1 H). MS observado (ESI+) [(M+H)+] : 344.[0144] Compound 3F: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.16 (s, 1 H), 5.42 (m, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 5.14 (bs, 2 H), 4.46 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.15 (m , 1 H). Observed MS (ESI+) [(M+H)+]: 344.

[0145] Preparação de (2S,5R) -N -metoxi -5 - [5 - [ [(4 -metoxifenil) -difenil -metil] amino] -2 -oxo - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il] -N -metil -1,3 - oxatiolano -2 –carboxamida [0145] Preparation of (2S,5R) -N -methoxy -5 - [5 - [ [(4-methoxyphenyl) -diphenyl -methyl] amino] -2 -oxo - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl] -N -methyl -1,3 - oxathiolane -2 –carboxamide

[0146] A uma solução de (2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -N -metoxi -N - metil -1,3 -oxatiolano -2 -carboxamida (composto 3F, 2,1 g, 5,1 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado colidina (1,45 g, 12 mmol), AgNO3 (2,04 g, 12 mmol) e MMTrCl (3,8 g, 12 mmol) sob a temperatura ambiente. Depois de ser submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reação foi diluída com DCM, filtrada para remover o sólido. O filtrado foi lavado com água e solução salina, submetido a secagem sobre Na2SO4 anidro e concentrado para se proporcionar o produto em bruto, que foi purificado por meio de Cromatografia flash em sílica gel (eluição com 1:100 a 2:1 etil acetato em éter de petróleo) para se proporcionarem 3,6 g de (2S,5R) -N - metoxi -5 - [5 - [ [(4 -metoxifenil) -difenil -metil] amino] -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il] -N - metil -1,3 -oxatiolano -2 -carboxamida (composto 3G) na forma de um sólido de cor amarela. (ESI+) [(M+H)+] : 615.[0146] To a solution of (2S,5R) -5 - (5 -amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -N -methoxy -N - methyl -1,3 -oxathiolane-2-carboxamide (compound 3F, 2.1 g, 5.1 mmol) in DCM (30 mL) was added collidine (1.45 g, 12 mmol), AgNO3 (2.04 g, 12 mmol) and MMTrCl (3.8 g, 12 mmol) under room temperature. After being subjected to stirring at room temperature for 16 hours, the reaction mixture was diluted with DCM, filtered to remove the solid. The filtrate was washed with water and brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to provide the crude product, which was purified by flash chromatography on silica gel (elution with 1:100 to 2:1 ethyl acetate in petroleum ether) to provide 3.6 g of (2S,5R)-N-methoxy-5-[5-[[(4-methoxyphenyl)-diphenyl-methyl]amino]-2-oxo-thiazole [4, 5 -d] pyrimidin -3 -yl] -N - methyl -1,3 -oxathiolane -2 -carboxamide (compound 3G) in the form of a yellow solid. (ESI+) [(M+H)+] : 615.

[0147] Preparação de 3 - [(2S,5R) -2 - [ciclopropil (hidroxi)metil] -1,3 -oxatiolan -5 -il] -5 - [ [(4 -metoxifenil) -difenil -metil] amino] tiazolo [4,5 - d] pirimidin -2 –ona [0147] Preparation of 3 - [(2S,5R) -2 - [cyclopropyl (hydroxy)methyl] -1,3 -oxathiolan -5 -yl] -5 - [ [(4-methoxyphenyl) -diphenyl -methyl] amino ] thiazolo [4,5 - d] pyrimidin -2 –one

[0148] A uma solução de (2S,5R) -N -metoxi -5 - [5 - [ [(4 -metoxifenil) -difenil -metil] amino] -2 -oxo - tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il] -N -metil -1,3 - oxatiolano -2 -carboxamida (composto 3G, 3 g, 5 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado reagente de Grignard, brometo de ciclopropil magnésio (0,5 M, 25 mL) sob 0oC. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 0oC durante 30 min. A reação foi finalizada com solução saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi submetida a secagem e concentrada para se proporcionar o produto em bruto, que foi re -dissolvido em MeOH (50 mL) . À mistura exposta anteriormente foi adicionado NaBH4 (2,0 g, 540 mmol) sob 0oC. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi finalizada com solução saturada de NH4Cl e extraída com DCM. A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anidro e concentrada para se proporcionar o produto em bruto, que foi purificado por meio de Cromatografia flash em sílica gel (eluição com 1:100 a 1:1 acetato de etil em éter de petróleo) para se proporcionar 1,8 g de 3 - [(2S,5R) -2 - [ciclopropil (hidroxi) metil] -1,3 - oxatiolan -5 -il] -5 - [ [(4 -metoxifenil) -difenil - metil] amino] tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona (composto 3H) na forma de um sólido de cor amarela. (ESI+) [(M+H)+] : 599.[0148] To a solution of (2S,5R) -N -methoxy -5 - [5 - [ [(4 -methoxyphenyl) -diphenyl -methyl] amino] -2 -oxo - thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl] -N -methyl -1,3 - oxathiolane -2 -carboxamide (compound 3G, 3 g, 5 mmol) in THF (40 mL) was added Grignard reagent, cyclopropyl magnesium bromide (0.5 M , 25 mL) under 0oC. The reaction mixture was subjected to stirring at 0oC for 30 min. The reaction was finished with saturated NH4Cl solution and extracted with EtOAc. The organic layer was dried and concentrated to provide the crude product, which was redissolved in MeOH (50 mL). To the mixture exposed above, NaBH4 (2.0 g, 540 mmol) was added under 0oC. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction was finished with saturated NH4Cl solution and extracted with DCM. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to provide the crude product, which was purified by flash chromatography on silica gel (elution with 1:100 to 1:1 ethyl acetate in petroleum ether) to 1.8 g of 3 - [(2S,5R) -2 - [cyclopropyl (hydroxy) methyl] -1,3 - oxathiolan -5 -yl] -5 - [ [(4 -methoxyphenyl) -diphenyl - methyl ] amino] thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one (compound 3H) in the form of a yellow solid. (ESI+) [(M+H)+] : 599.

[0149] Preparação de [ciclopropil - [(2S,5R) -5 - [5 - [ [(4 -metoxifenil) -difenil -metil] amino] -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il] -1,3 -oxatiolan -2 - il] metil] acetato [0149] Preparation of [cyclopropyl - [(2S,5R) -5 - [5 - [ [(4-methoxyphenyl) -diphenyl -methyl] amino] -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl] -1,3 -oxathiolan -2 - yl] methyl] acetate

[0150] A uma solução de 3 - [(2S,5R) -2 -[ciclopropil (hidroxi) metil] -1,3 -oxatiolan -5 -il] -5 - [ [(4 -metoxi fenil) -difenil -metil] amino] tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona (composto 3H, 1,2 g, 2 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TEA (800 mg, 8 mmol), DMAP (30 mg, 0,2 mmol) e Ac2O (400 mg, 4 mmol) sob 0oC. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 48 horas. Depois de a reação ser completada, a reação foi finalizada por meio de água, extraída com DCM. A camada orgânica foi submetida a secagem e concentrada para se proporcionar 1,3 g do produto em bruto [ciclopropil - [(2S,5R) -5 - [5 - [ [(4 -metoxifenil) -difenil -metil] amino] -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il] -1,3 - oxatiolan -2 -il] metil] acetato (composto 3I) na forma de um sólido de cor branca, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. (ESI+) [(M+H)+] : 641.[0150] To a solution of 3 - [(2S,5R) -2 - [cyclopropyl (hydroxy) methyl] -1,3 -oxathiolan -5 -yl] -5 - [ [(4 -methoxy phenyl) -diphenyl - methyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one (3H compound, 1.2 g, 2 mmol) in DCM (10 mL) was added TEA (800 mg, 8 mmol), DMAP (30 mg , 0.2 mmol) and Ac2O (400 mg, 4 mmol) under 0oC. The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. After the reaction was completed, the reaction was terminated by water, extracted with DCM. The organic layer was dried and concentrated to provide 1.3 g of the crude product [cyclopropyl-[(2S,5R)-5-[5-[[(4-methoxyphenyl)-diphenyl-methyl]amino]- 2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl]acetate (compound 3I) in the form of a white solid, which was used directly in the next step without any further purification. (ESI+) [(M+H)+] : 641.

[0151] Preparação de [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 - amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -1,3 - oxatiolan -2 -il] -ciclopropil -metil] acetate [0151] Preparation of [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 - amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 - oxathiolan -2 -yl] -cyclopropyl -methyl] acetate

[0152] Uma solução de [ciclopropil - [(2S,5R) -5 - [5 - [ [(4 -metoxifenil) -difenil -metil] amino] -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il] -1,3 -oxatiolan -2 - il] metil] acetato (composto 3I, 1,3 g, 2 mmol) em solução aquosa de HCOOH a 90% (25 mL) foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi ainda purificado e separado por meio de HPLC de preparação para se proporcionarem 114 mg de [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 -amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 - d] pirimidin -3 -il) -1,3 -oxatiolan -2 -il] -ciclopropil -metil] acetato (composto 3) na forma de um sólido de cor branca.[0152] A solution of [cyclopropyl - [(2S,5R) -5 - [5 - [ [(4-methoxyphenyl) -diphenyl -methyl] amino] -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin - 3-yl]-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl]acetate (compound 3I, 1.3 g, 2 mmol) in 90% aqueous HCOOH solution (25 mL) was subjected to stirring under room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the residue was further purified and separated by prep HPLC to provide 114 mg of [(S)-[(2S,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazole [4,5 - d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 -oxathiolan -2 -yl] -cyclopropyl -methyl] acetate (compound 3) in the form of a white solid.

[0153] Composto 3: 1H NMR (400 MHz, Metanol -d4) δ ppm: 8,20 (s, 1 H), 5,34 (m, 1 H), 5.34 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,54 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,31 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,13 (m ,1 H), 0,65 - 0,42 (m, 4 H). MS observado (ESI+) [(M+Na)+] : 391.[0153] Compound 3: 1H NMR (400 MHz, Methanol -d4) δ ppm: 8.20 (s, 1 H), 5.34 (m, 1 H), 5.34 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.54 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.31 (t, J = 5.0 Hz , 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.13 (m , 1 H), 0.65 - 0.42 (m, 4 H). Observed MS (ESI+) [(M+Na)+] : 391.

[0154] Preparação de 5 -amino -3 - [(2S,5R) -2 - [(S) -ciclopropil (hidroxi) metil] -1,3 -oxatiolan -5 -il] tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 –ona [0154] Preparation of 5 -amino -3 - [(2S,5R) -2 - [(S) -cyclopropyl (hydroxy) methyl] -1,3 -oxathiolan -5 -yl] thiazole [4,5 -d] pyrimidin -2 –one

[0155] A uma solução de [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 - amino -2 -oxo -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il) -1,3 - oxatiolan -2 -il] -ciclopropil -metil] acetato (composto 3, 500 mg, 1,36 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado K2CO3 (94 mg, 0,68 mmol). Depois de ser submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 4 horas, a reação foi finalizada com HOAc para pH 7 e então concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado e separado por meio de HPLC de preparação para se proporcionarem 45 mg de 5 -amino -3 - [(2S,5R) -2 - [(S) -ciclopropil(hidroxi)metil] -1,3 -oxatiolan -5 -il] tiazolo [4,5 -d] pirimidin -2 -ona (composto 3J) na forma de um pó de cor branca.[0155] To a solution of [(S) - [(2S,5R) -5 -(5 - amino -2 -oxo -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl) -1,3 - oxathiolan -2-yl]-cyclopropyl-methyl]acetate (compound 3, 500 mg, 1.36 mmol) in methanol (5 mL) was added K2CO3 (94 mg, 0.68 mmol). After being stirred at room temperature for 4 hours, the reaction was quenched with HOAc to pH 7 and then concentrated in vacuo. The residue was diluted with EtOAc and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified and separated by prep HPLC to provide 45 mg of 5-amino-3-[(2S,5R)-2-[(S)-cyclopropyl(hydroxy)methyl]-1,3-oxathiolan -5 -yl] thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -2 -one (compound 3J) in the form of a white powder.

[0156] Composto 3J: A estrutura absoluta foi determinada por meio de 1H NMR e análise estrutural de raios-X de cristal único tal como ilustrado na Figura 3, 1H NMR (400 MHz, Metanol -d4) δ ppm: 8,25 (s, 1 H), 5,39 (dd, J = 9,16, 5.65 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 5.27 Hz, 1 H), 4,06 (dd, J = 10,29, 9,29 Hz, 1 H), 3,13 - 3,30 (m, 2 H), 0,37 - 1,04 (m, 5 H). MS observado (ESI+) [(M+H)+] : 327,0.[0156] Compound 3J: The absolute structure was determined using 1H NMR and single crystal X-ray structural analysis as illustrated in Figure 3, 1H NMR (400 MHz, Methanol -d4) δ ppm: 8.25 ( s, 1 H), 5.39 (dd, J = 9.16, 5.65 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 5.27 Hz, 1 H), 4.06 (dd, J = 10.29, 9.29 Hz, 1 H), 3.13 - 3.30 (m, 2 H), 0.37 - 1.04 (m, 5 H). Observed MS (ESI+) [(M+H)+] : 327.0.

Exemplo 4Example 4

[0157] Ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol - 2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo - 5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico (Composto 4) [0157] Acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 - ethoxycarbonyl -4 - (3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol - 2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo - 5,6,8,8a -tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl] -2,2 -dimethyl -propanoic acid (Compound 4 )

[0158] Ácido 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 -etoxicarbonil -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol - 2 -il -1,4 -diidropirimidin -6 -il] metil] -3 -oxo - 5,6,8,8a -tetra hidro -1H -imidazo [1,5 -a] pirazin -2 -il] -2,2 -dimetil -propanóico (Composto 4) [0158] Acid 3 - [(8aS) -7 - [ [(4S) -5 -ethoxycarbonyl -4 - (3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol - 2 -yl -1,4 -dihydropyrimidin -6 -yl] methyl] -3 -oxo - 5,6,8,8a -tetrahydro -1H -imidazo [1,5 -a] pyrazin -2 -yl] -2,2 -dimethyl -propanoic acid (Compound 4 )

[0159] O Composto 4 foi preparado por meio do seguinte esquema: [0159] Compound 4 was prepared using the following scheme:

[0160] O composto do título foi preparado em analogia ao Composto 2 pela utilização de etil (4S) -6 - (bromometil) -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidine -5 -carboxilato (composto 4A) em vez de etil (4R) -6 -(bromometil) -4 -(2 -cloro -3 -fluoro -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 -diidropirimidina -5 - carboxilato (composto 2A). O Composto 4 foi obtido na forma de um sólido de cor amarelo claro (132 mg). 1H NMR (400 MHz, Metanol -d4) δ ppm 7,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,08 -7,23 (m, 2H), 5,95 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4,02 -4,17 (m, 3H), 3,79 -4,00 (m, 3H), 3,36 -3,57 (m, 2H), 3,26 -3,33 (m, 1H), 3,17 -3,25 (m, 1H), 3,11 (dd, J = 9,3, 4,0 Hz, 1H), 2,78 -2,99 (m, 2H), 2,53 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,39 (dd, J = 11,2, 8,2 Hz, 1H), 2,14 -2,26 (m, 1H), 1,21 (d, J = 2,8 Hz, 6H), 1,15 ppm (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: calculado 599 (M+H)+, medido 599 (M+H)+.[0160] The title compound was prepared in analogy to Compound 2 by using ethyl (4S) -6 - (bromomethyl) -4 - (3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol -2 -yl - 1,4 -dihydropyrimidine -5 -carboxylate (compound 4A) instead of ethyl (4R) -6 -(bromomethyl) -4 -(2 -chloro -3 -fluoro -phenyl) -2 -thiazol -2 -yl -1 ,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate (compound 2A). Compound 4 was obtained as a light yellow solid (132 mg). 1H NMR (400 MHz, Methanol -d4) δ ppm 7.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 -7, 23 (m, 2H), 5.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.02 -4.17 (m, 3H), 3.79 -4.00 (m, 3H), 3.36 -3.57 (m, 2H), 3.26 -3.33 (m, 1H), 3.17 -3.25 (m, 1H), 3.11 (dd , J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 2.78 -2.99 (m, 2H), 2.53 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.39 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 2.14 -2.26 (m, 1H), 1.21 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.15 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: calculated 599 (M+H)+, measured 599 (M+H)+.

[0161] Preparação de etil (4S) -6 -(bromometil) -4 -(3 -fluoro -2 -metil -fenil) -2 -tiazol -2 -il -1,4 - diidropirimidina -5 -carboxilato (composto 4A):[0161] Preparation of ethyl (4S) -6 -(bromomethyl) -4 -(3 -fluoro -2 -methyl -phenyl) -2 -thiazol -2 -yl -1,4 - dihydropyrimidine -5 -carboxylate (compound 4A ):

[0162] O Composto 4A foi preparado em analogia ao composto 2A peça utilização de 2 -metil -3 - fluorobenzaldeído em vez de 2 -cloro -3 -fluorobenzaldeído. A rotação óptica do composto 4A: [α] D20 -21,0 (c 0,10, MeOH).[0162] Compound 4A was prepared in analogy to compound 2A using 2-methyl-3-fluorobenzaldehyde instead of 2-chloro-3-fluorobenzaldehyde. The optical rotation of compound 4A: [α] D20 -21.0 (c 0.10, MeOH).

Exemplo 5Example 5

[0163] 5 -amino -3 - [(2R,3R,5S) -3 –hidroxi -5 - [(1S) -1 -hidroxipropil] tetra hidrofuran -2 -il] -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidina -2,7 -diona (composto 11) [0163] 5 -amino -3 - [(2R,3R,5S) -3 –hydroxy -5 - [(1S) -1 -hydroxypropyl] tetrahydrofuran -2 -yl] -6H -thiazolo [4,5 -d ] pyrimidine -2,7 -dione (compound 11)

[0164] O Composto 11 foi preparado de acordo com o seguinte Esquema. [0164] Compound 11 was prepared according to the following Scheme.

[0165] Preparação de [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 - acetoxipropil] -2 -(5 -amino -2,7 -dioxo -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il)tetra hidrofuran -3 -il] acetate [0165] Preparation of [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 - acetoxypropyl] -2 - (5 -amino -2,7 -dioxo -6H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidin -3 -yl)tetrahydrofuran -3 -yl] acetate

[0166] A uma suspensão de 5 -amino -3,6 - diidrotiazolo [4,5 -d] pirimidina -2,7 -diona (5.37 g, 29,1 mmol) e [(3R,5S) -2 -acetoxi -5 - [(1S) -1 -acetoxipropil] tetra hidrofuran -3 -il] acetato (composto 1H, 2,8 g, 9,7 mmol) em acetonitrila (140 mL) foi adicionado BSA (21,4 mL, 87,3 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 65oC durante 1,5 horas sob argônio para formar uma solução límpida. Então à solução foi adicionado TMSOTf (9,8 g, 43,7 mmol) e a mistura foi submetida a agitação sob 65oC durante outras 3 horas. A reação foi concentrada in vacuum. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (200 mL) e extraído com solução saturada de NaHCO3 (50 mL). Um precipitado formouse a partir de uma camada orgânica. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi lavado com solução salina (50 mL), submetido a secagem sobre Na2SO4 e concentrado in vacuum para se proporcionarem 2,3 g do produto em bruto [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) -1 -acetoxipropil] -2 -(5 -amino - 2,7 -dioxo -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il)tetra hidrofuran -3 -il] acetato (composto 11A) na forma de um sólido de cor amarela. MS observado. (ESI -) [(M+H)+] : 413,1.[0166] To a suspension of 5-amino -3,6 - dihydrothiazole [4,5 -d] pyrimidine -2,7 -dione (5.37 g, 29.1 mmol) and [(3R,5S) -2 -acetoxy -5-[(1S)-1-acetoxypropyl]tetrahydrofuran-3-yl]acetate (1H compound, 2.8 g, 9.7 mmol) in acetonitrile (140 mL) was added BSA (21.4 mL, 87 .3 mmol). The reaction mixture was stirred at 65oC for 1.5 hours under argon to form a clear solution. Then to the solution was added TMSOTf (9.8 g, 43.7 mmol) and the mixture was stirred at 65°C for another 3 hours. The reaction was concentrated in vacuum. The residue was dissolved in EtOAc (200 mL) and extracted with saturated NaHCO3 solution (50 mL). A precipitate formed from an organic layer. The resulting mixture was filtered and the filtrate was washed with brine (50 ml), dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum to provide 2.3 g of the crude product [(2R,3R,5S) -5 - [ (1S)-1-acetoxypropyl]-2-(5-amino-2,7-dioxo-6H-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)tetrahydrofuran-3-yl]acetate (compound 11A) in the form of a yellow solid. MS observed. (ESI -) [(M+H)+] : 413.1.

[0167] Preparação de 5 -amino -3 - [(2R,3R,5S) - 3 -hidroxi -5 - [(1S) -1 -hidroxipropil] tetra hidrofuran - 2 -il] -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidina -2,7 –diona [0167] Preparation of 5 -amino -3 - [(2R,3R,5S) - 3 -hydroxy -5 - [(1S) -1 -hydroxypropyl] tetrahydrofuran - 2 -yl] -6H -thiazole [4.5 -d] pyrimidine -2,7 –dione

[0168] A uma solução de [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) - 1 -acetoxipropil] -2 -(5 -amino -2,7 -dioxo -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidin -3 -il)tetra hidrofuran -3 -il] acetato (composto 11A, 2,3 g, 5.58 mmol) em metanol (100 mL) foi adicionado metóxido de sódio (1,5 g, 27,9 mmol). Depois da adição, a mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 1,5 horas (monitorada por meio de TLC). Depois de a reação ser completada, a reação foi finalizada com NH4Cl aquoso saturado (50 mL). A mistura resultante foi concentrada in vacuum para remover a maior parte de MeOH. O resíduo foi extraído com EtOAc (100 mL) dez vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (100 ml), submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel, eluída com DCM/MeOH=20/1 a 10/1 para se proporcionarem 360 mg de 5 - amino -3 - [(2R,3R,5S) -3 -hidroxi -5 - [(1S) -1 -hidroxipropil] tetra hidrofuran -2 -il] -6H -tiazolo [4,5 -d] pirimidina -2,7 -diona (Composto 11) na forma de um sólido de cor branca e 550 mg de produto em bruto.[0168] To a solution of [(2R,3R,5S) -5 - [(1S) - 1 -acetoxypropyl] -2 - (5 -amino -2,7 -dioxo -6H -thiazole [4,5 -d ]pyrimidin-3-yl)tetrahydrofuran-3-yl]acetate (compound 11A, 2.3 g, 5.58 mmol) in methanol (100 mL) was added sodium methoxide (1.5 g, 27.9 mmol). After addition, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours (monitored by TLC). After the reaction was completed, the reaction was terminated with saturated aqueous NH4Cl (50 mL). The resulting mixture was concentrated in vacuum to remove most of the MeOH. The residue was extracted with EtOAc (100 mL) ten times. The combined organic layer was washed with brine (100 ml), dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM/MeOH=20/1 to 10/1 to provide 360 mg of 5 - amino -3 - [(2R,3R,5S) -3 - hydroxy -5 - [(1S) -1 -hydroxypropyl] tetrahydrofuran -2 -yl] -6H -thiazolo [4,5 -d] pyrimidine -2,7 -dione (Compound 11) as a white solid and 550 mg of raw product.

[0169] Composto 11: 1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,22 (br s, 1H), 5,95 (br s, 2H), 5.72 (d, J=2,26 Hz, 1H), 5.42 (d, J=4,52 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,53 (d, J=5,02 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,25 -3,32 (m, 1H), 2,25 - 2,48 (m, 1H), 1,66 -1,74 (m, 1H), 1,35 -1,46 (m, 1H), 1,19 -1,31 (m, 1H), 0,88 (t, J=7,28 Hz, 3H)[0169] Compound 11: 1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 11.22 (br s, 1H), 5.95 (br s, 2H), 5.72 (d, J=2.26 Hz, 1H) , 5.42 (d, J=4.52 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.53 (d, J=5.02 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3 .25 -3.32 (m, 1H), 2.25 - 2.48 (m, 1H), 1.66 -1.74 (m, 1H), 1.35 -1.46 (m, 1H) , 1.19 -1.31 (m, 1H), 0.88 (t, J=7.28 Hz, 3H)

Exemplo 6Example 6 Ensaio de células HEK293 -Blue -hTLR -7:HEK293 -Blue -hTLR -7 cell assay:

[0170] Uma linha de células HEK293 -Blue -hTLR - 7 estáveis foi adquirida a partir da InvivoGen (Cat.#: hkb -htlr7, San Diego, California, USA). Estas células foram concebidas para estudar a estimulação de TLR7 humana monitorizando a ativação de NF-kB. Um gene repórter de SEAP (fosfatase alcalina embrionária secretada) foi colocado sob o controle do promotor de IFN-β-minimo fundido em cinco locais de ligação de NF-kB e AP-1. O SEAP foi induzido por ativação de NF-kB e AP-1 através de células estimulantes HEK-Blue hTLR7 com ligandos TLR7. Por essa razão, a expressão repórter foi regulada pelo promotor NF-kB após estimulação de TLR7 humana durante 20 horas. A atividade do repórter SEAP do sobrenadante da cultura de células foi determinada utilizando-se o kit QUANTI -Blue ™ (Cat. #: Rep -qb1, Invivogen, San Diego, Ca, EUA) sob um comprimento de onda de 640 nm, um meio de detecção que se torna púrpura ou azul na presença de fosfatase alcalina.[0170] A stable HEK293 -Blue -hTLR - 7 cell line was purchased from InvivoGen (Cat.#: hkb -htlr7, San Diego, California, USA). These cells were designed to study human TLR7 stimulation by monitoring NF-kB activation. A SEAP (secreted embryonic alkaline phosphatase) reporter gene was placed under the control of the minimal IFN-β promoter fused to five NF-κB and AP-1 binding sites. SEAP was induced by NF-κB and AP-1 activation via stimulating HEK-Blue hTLR7 cells with TLR7 ligands. For this reason, reporter expression was regulated by the NF-kB promoter after human TLR7 stimulation for 20 hours. SEAP reporter activity of cell culture supernatant was determined using the QUANTI-Blue™ kit (Cat. #: Rep-qb1, Invivogen, San Diego, Ca, USA) under a wavelength of 640 nm, a detection medium that turns purple or blue in the presence of alkaline phosphatase.

[0171] As células HEK293 -Blue-hTLR7 foram incubadas sob uma densidade de 250.000 ~ 450.000 células / mL em um volume de 180 μL em uma placa de 96 poços no meio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) contendo 4,5 g / L de glicose, 50 U / ML de penicilina, 50 mg / mL de estreptomicina, 100 mg / mL de Normocin, 2 mM de L - glutamina, 10% (v / v) de soro de bovino fetal inativado por calor durante 24 h. Então as células HEK293 -Blue-hTLR- 7 foram incubadas com adição de 20 μL de composto de teste em uma diluição em série na presença de DMSO final a 1% e realizando incubação sob 37°C em uma incubadora de CO2 durante 20 horas. Então, 20 μL do sobrenadante de cada poço foram incubados com 180 μL de solução de substrato de quantificação básica sob 37°C durante 2 horas e a absorvência foi lida sob 620 ~ 655 nm usando-se um espectrofotômetro. A via de sinalização que a ativação de TLR7 provoca a ativação de NF-kB a jusante foi amplamente aceita, e, portanto, o ensaio de repórter semelhante também foi amplamente utilizado para avaliar o Agonista de TLR7 (Tsuneyasu Kaisho and Takashi Tanaka, Tendências em Imunologia, Volume 29, Edição 7, julho de 2008). Páginas 329, Sci, Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196 - 200 (2002).[0171] HEK293 -Blue-hTLR7 cells were incubated under a density of 250,000 ~ 450,000 cells / mL in a volume of 180 μL in a 96-well plate in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) containing 4.5 g / L glucose, 50 U/ML penicillin, 50 mg/mL streptomycin, 100 mg/mL Normocin, 2 mM L-glutamine, 10% (v/v) heat-inactivated fetal bovine serum for 24 h . Then HEK293 -Blue-hTLR- 7 cells were incubated by adding 20 μL of test compound in a serial dilution in the presence of final 1% DMSO and carrying out incubation under 37°C in a CO2 incubator for 20 hours. Then, 20 μL of supernatant from each well was incubated with 180 μL of basic quantification substrate solution under 37°C for 2 hours, and the absorbance was read under 620 ~ 655 nm using a spectrophotometer. The signaling pathway that TLR7 activation causes downstream NF-κB activation has been widely accepted, and therefore similar reporter assay has also been widely used to evaluate TLR7 Agonist (Tsuneyasu Kaisho and Takashi Tanaka, Trends in Immunology, Volume 29, Issue 7, July 2008). Pages 329, Sci, Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196 - 200 (2002).

[0172] A atividade do agonismo de TLR7 no ensaio de HEK293 - hTLR -7 do composto 11 foi de 72μM.[0172] The activity of TLR7 agonism in the HEK293 - hTLR -7 assay of compound 11 was 72μM.

Exemplo 6Example 6

[0173] Uma combinação de Agonista de TLR7 (Composto 1) e inibidor de montagem de capsídeo de (Composto 2) reduziu de forma potente o HBV DNA e HBsAg em modelo de camundongo AAV -HBV Modelo de animal[0173] A combination of TLR7 Agonist (Compound 1) and Capsid Assembly Inhibitor (Compound 2) Potently Reduced HBV DNA and HBsAg in AAV -HBV Mouse Model Animal Model

[0174] Camundongos C57BL/6 machos com 4 semanas de idade, isentos de patógenos específicos, foram adquiridos no Shanghai Laboratory Animal Center of Chinese Academy of Sciences (SLAC) e alojados em instalações de cuidado com animais em gaiolas ventiladas individualmente sob condições controladas de temperatura e luz de acordo com as diretrizes do Institutional Animal Care. O vírus AAV / HBV foi adquirido a partir do Beijing FivePlus Molecular Medicine Institute (Beijing, China).. Este vírus recombinante transporta 1,3 cópias do genoma do VHB, que foi acondicionado em capsídeos de AAV sorotipo 8 (AAV8). Os camundongos C57BL/6 foram injectados com 200 μL de vírus recombinante, diluídos em tampão salino, através da injeção da veia da cauda. Os camundongos foram sangrados nos dias 7 e 14 pós-injeção para monitorar o antígeno de superfície HBV (HBsAg), HBV e o antígeno (HBeAg), HBs anticorpo (HBsAb) e HBV DNA genômico no soro, e então foram agrupados aleatoriamente de acordo com esses biomarcadores de HBV. Medição dos biomarcadores de HBV[0174] 4-week-old male C57BL/6 mice, free of specific pathogens, were purchased from the Shanghai Laboratory Animal Center of Chinese Academy of Sciences (SLAC) and housed in animal care facilities in individually ventilated cages under controlled air conditions. temperature and light in accordance with Institutional Animal Care guidelines. The AAV/HBV virus was purchased from the Beijing FivePlus Molecular Medicine Institute (Beijing, China). This recombinant virus carries 1.3 copies of the HBV genome, which has been packaged in AAV serotype 8 (AAV8) capsids. C57BL/6 mice were injected with 200 μL of recombinant virus, diluted in saline buffer, via tail vein injection. Mice were bled on days 7 and 14 post-injection to monitor HBV surface antigen (HBsAg), HBV antigen (HBeAg), HBs antibody (HBsAb), and HBV genomic DNA in serum, and then were randomly grouped accordingly. with these HBV biomarkers. Measurement of HBV biomarkers

[0175] O HBsAg e HBeAg de soro foi medido utilizando-se kits CLIA (Autobio Diagnostics Co., Ltd , Zhengzhou, China) de acordo com as instruções dos fabricantes. O limite mais baixo para a detecção de HBsAg e HBeAg foi de 0,1ng/mL e 0,25NCU/mL (unidade clínica nacional / mL) respectivamente. A diluição do soro de 100 vezes (para HBsAg) ou 500 vezes (para HBeAg) foi utilizada para se obterem valores dentro da faixa linear da curva padrão. O DNA de VHB do soro foi extraído utilizando-se um Kit de Pequeno Volume de MagNA Pure 96 DNA e Viral NA (Roche) seguindo-se as instruções do fabricante. As amostras de DNA foram analisadas por PCR quantitativa em tempo real (qPCR) usando-se um conjunto de sonda de preparador e específico de HBV para a detecção de amplificação específica e de uma região de genoma de HBV de 128 pb a partir do nucleotídeo 2969 a 3095. As sequências dos preparadores e sonda são expostas do seguinte modo: Preparador preliminar: AAGAAAAACCCCGCCTGTAA;Preparador inverso: CCTGTTCTGACTACTGCCTCTCC; HBV -Sonda: 5'TARMA -CCTGATGTGATGTTCTCCATGTTCAGC -BHQ2 -3'.[0175] Serum HBsAg and HBeAg were measured using CLIA kits (Autobio Diagnostics Co., Ltd, Zhengzhou, China) according to the manufacturers' instructions. The lower limit for detection of HBsAg and HBeAg was 0.1ng/mL and 0.25NCU/mL (national clinical unit/mL) respectively. Serum dilution of 100 times (for HBsAg) or 500 times (for HBeAg) was used to obtain values within the linear range of the standard curve. Serum HBV DNA was extracted using a MagNA Pure 96 DNA and Viral NA Small Volume Kit (Roche) following the manufacturer's instructions. DNA samples were analyzed by real-time quantitative PCR (qPCR) using a primer and HBV-specific probe set for detection of specific amplification and a 128-bp HBV genome region starting at nucleotide 2969. to 3095. The sequences of the primers and probe are shown as follows: Preliminary primer: AAGAAAACCCCGCCTGTAA;Reverse primer: CCTGTTCTGACTACTGCCTCTCC; HBV -Probe: 5'TARMA -CCTGATGTGATGTTCTCCATGTTCAGC -BHQ2 -3'.

[0176] O anti -HBs no soro foi medido no 24° dia depois que o tratamento terminou utilizando-se kits Anti - HBs CLIA (Autobio Diagnostics Co., Ltd , Zhengzhou, China) seguindo-se as instruções do fabricante. As amostras de soro foram diluídas 3 vezes e 50 μL das amostras diluídas foram utilizados para o ensaio. Plano experimental e resultados[0176] Anti-HBs in serum was measured on the 24th day after treatment ended using Anti-HBs CLIA kits (Autobio Diagnostics Co., Ltd, Zhengzhou, China) following the manufacturer's instructions. Serum samples were diluted 3 times and 50 μL of the diluted samples were used for the assay. Experimental plan and results

[0177] 10mg/mL do Composto 1 e 1,2mg/mL do Composto 2 foram formulados como um complexo de inclusão com 2% Klucel LF, 0,1% Polysorbate 80, e 0,1% de parabenos em água. Todos os camundongos foram dosados oralmente durante um total de 6 semanas seguidas por um período de 2 semanas sem tratamento. Em um único estudo de controle de tratamento, os cinco camundongos do grupo do Composto 1 foram tratados com Composto 1 em 100 mg / kg todos os dias (QOD). O grupo do veículo foi tratado com um volume equivalente de placebo de veículo QD oral (2% de Klucel LF, 0,1% de polissorbato 80 e 0,1% de parabenos em água). No estudo de terapia combinada, os cinco camundongos do grupo Composto 2 foram administrados com 12 mg / kg por via oral, uma vez ao dia (QD). O grupo Combo recebeu 100 mg / kg de Composto 1 QOD mais 12 mg / kg de Composto 2 QD. O grupo do veículo foi tratado com um volume equivalente de placebo de veículo QD oral (2% de Klucel LF, 0,1% de polissorbato 80 e 0,1% de parabenos em água).[0177] 10mg/mL of Compound 1 and 1.2mg/mL of Compound 2 were formulated as an inclusion complex with 2% Klucel LF, 0.1% Polysorbate 80, and 0.1% parabens in water. All mice were dosed orally for a total of 6 weeks followed by a 2-week period of no treatment. In a single treatment control study, the five mice in the Compound 1 group were treated with Compound 1 at 100 mg/kg every day (QOD). The vehicle group was treated with an equivalent volume of oral QD vehicle placebo (2% Klucel LF, 0.1% polysorbate 80, and 0.1% parabens in water). In the combination therapy study, the five mice in the Compound 2 group were dosed with 12 mg/kg orally once daily (QD). The Combo group received 100 mg/kg Compound 1 QOD plus 12 mg/kg Compound 2 QD. The vehicle group was treated with an equivalent volume of oral QD vehicle placebo (2% Klucel LF, 0.1% polysorbate 80, and 0.1% parabens in water).

[0178] Um modelo de camundongo com expressão de alto nível de DNA e HBsAg de HBV foi gerado pela injeção de camundongos C57BL / 6 com um vírus recombinante associado a adeno (AAV) portador de um genoma HBV replicável (AAV-HBV). Depois de 3 semanas após a infecção, os marcadores virais persistentes do VHB, como o DNA genômico do HBV, HBsAg, e HBeAg foram detectados no soro dos camundongos infectados. Com a “viremia” de HBV de longa duração e um sistema imunitário plenamente competente, o modelo AAV -HBV foi utilizado para investigar o efeito combinado e individual do Composto 1, um pró-fármaco de um agonista de TLR7, cuja forma ativa, depois de conversão, induz potentes respostas imunes inatas, e o Composto 2, uma molécula pequena que inibe a montagem do capsídeo de HBV. Conforme mostrado na Figura 1, depois de um tratamento de 6 semanas, o Composto 1 induziu mais de 2 log de redução no DNA de HBV e mais de 1 redução de log em HBsAg. O Composto 2 reduziu o DNA de HBV reduzido em mais de 3 log para o nível abaixo do LLQ (limite inferior de quantificação) e reduziu moderadamente o nível de HBsAg. A combinação do Composto 1 e Composto 2 resultou em uma redução sustentável tanto no DNA de HBV quanto no HBsAg para o nível abaixo do LLQ, mesmo no final de um período de 2 semanas sem tratamento. Os resultados proporcionam evidências do efeito antiviral sinérgico da nova terapia com o tratamento combinado de um agonista de TLR7 e um inibidor de montagem de capsídeo de HBV.[0178] A mouse model with high-level expression of HBV DNA and HBsAg was generated by injecting C57BL/6 mice with a recombinant adeno-associated virus (AAV) carrying a replicable HBV genome (AAV-HBV). After 3 weeks post-infection, persistent HBV viral markers such as HBV genomic DNA, HBsAg, and HBeAg were detected in the serum of infected mice. With long-lasting HBV “viremia” and a fully competent immune system, the AAV -HBV model was used to investigate the combined and individual effect of Compound 1, a prodrug of a TLR7 agonist, whose active form, after conversion, induces potent innate immune responses, and Compound 2, a small molecule that inhibits HBV capsid assembly. As shown in Figure 1, after a 6-week treatment, Compound 1 induced more than 2 log reduction in HBV DNA and more than 1 log reduction in HBsAg. Compound 2 reduced reduced HBV DNA by more than 3 log to the level below the LLQ (lower limit of quantification) and moderately reduced the level of HBsAg. The combination of Compound 1 and Compound 2 resulted in a sustainable reduction in both HBV DNA and HBsAg to the level below the LLQ, even at the end of a 2-week treatment-free period. The results provide evidence of the synergistic antiviral effect of the new therapy with the combined treatment of a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor.

Exemplo 7Example 7

[0179] Uma combinação de Agonista de TLR7 (Composto 1 e 3) e inibidor de montagem de capsídeo de HBV (Composto 4 e 5) reduziu de forma potente o DNA de HBV e o HBsAg em modelo de camundongo AAV -HBV[0179] A combination of TLR7 Agonist (Compound 1 and 3) and HBV capsid assembly inhibitor (Compound 4 and 5) potently reduced HBV DNA and HBsAg in AAV -HBV mouse model

[0180] Em outro estudo independente, foram testadas mais combinações de um agonista de TLR7 mais um inibidor de Capsid e tratamentos de composto único correspondente (resumidos na Tabela 2) usando-se o mesmo modelo de camundongo AAV - HBV e método de medição de biomarcadores de VHB descritos no Exemplo 5.[0180] In another independent study, further combinations of a TLR7 agonist plus a Capsid inhibitor and corresponding single compound treatments (summarized in Table 2) were tested using the same AAV - HBV mouse model and measurement method of HBV biomarkers described in Example 5.

[0181] Tabela 2. Projeto de estudo combinado em modelo de camundongo AAV -HBV para Composto 1, 3, 4 e 5 [0181] Table 2. Combined study design in AAV -HBV mouse model for Compound 1, 3, 4 and 5

[0182] Neste estudo, oito camundongos foram recrutados em cada grupo, e os animais receberam a primeira dose no dia 28 após a infecção por AAV-HBV. As combinações testadas incluíam Composto 1 mais Composto 4, Composto 3 mais Composto 4, e Composto 1 mais Composto 5. Todos os compostos foram formados como um complexo de inclusão com 2% de Klucel LF, 0,1% de Polissorbato 80 e 0,1% de Parabenos em água, e foi utilizado um volume equivalente de placebo contendo 2% de Klucel LF, 0,1% de Polissorbato 80 e 0,1% de Parabenos no grupo do veículo. Especificamente, para a combinação de Composto 1 mais Composto 4, foram formados 10 mg / mL de Composto 1 e 2 mg / mL de Composto 4. O grupo Composto 1 foi administrado oralmente sob 100 mg / kg QOD, enquanto o grupo Composto 4 foi administrado oralmente sob 20 mg / kg QD. O grupo Combo correspondente recebeu 100 mg / kg de Composto 1 QOD mais 20 mg / kg Composto 4. Para a combinação do Composto 3 mais Composto 4, foram formados 3 mg / mL de Composto 3 e 2 mg / mL de Composto 4. O grupo Composto 3 foi administrado oralmente sob 30 mg / kg QOD, enquanto que o grupo do Composto 4 foi administrado oralmente sob 20 mg / kg QD. O grupo Combo correspondente recebeu 30 mg / kg de Composto 3 QOD mais 20 mg / kg de Composto 4 QD. Para a combinação de Composto 1 mais Composto 5, foram formados 10 mg / mL de Composto 1 e 1,2 mg / mL de Composto 5. O grupo do Composto 1 foi administrado por via oral sob 100 mg / kg QOD, enquanto que o grupo Composto 5 foi administrado oralmente sob 12 mg / kg QD. O grupo Combo correspondente recebeu 100mg / kg de Composto 1 QOD mais 12 mg / kg de Composto 5 QD. Após a primeira dose, os camundongos foram sangrados de forma submandibular (75 μL de sangue / camundongo) duas vezes por semana para a coleta do soro até o final dos estudos. O sangue coletado foi deixado a 37°C durante pelo menos 30 minutos para coagular e então centrifugado sob 13.200 x g, 4°C durante 3 minutos para se obter soro de camundongo. Essas amostras de soro foram submetidas à análise de biomarcadores de VHB.[0182] In this study, eight mice were recruited in each group, and the animals received the first dose on day 28 after AAV-HBV infection. Combinations tested included Compound 1 plus Compound 4, Compound 3 plus Compound 4, and Compound 1 plus Compound 5. All compounds were formed as an inclusion complex with 2% Klucel LF, 0.1% Polysorbate 80 and 0. 1% Parabens in water, and an equivalent volume of placebo containing 2% Klucel LF, 0.1% Polysorbate 80 and 0.1% Parabens was used in the vehicle group. Specifically, for the combination of Compound 1 plus Compound 4, 10 mg/mL of Compound 1 and 2 mg/mL of Compound 4 were formed. The Compound 1 group was administered orally under 100 mg/kg QOD, while the Compound 4 group was administered orally under 20 mg/kg QD. The corresponding Combo group received 100 mg/kg Compound 1 QOD plus 20 mg/kg Compound 4. For the combination of Compound 3 plus Compound 4, 3 mg/mL Compound 3 and 2 mg/mL Compound 4 were formed. Compound 3 group was administered orally under 30 mg/kg QOD, whereas the Compound 4 group was administered orally under 20 mg/kg QD. The corresponding Combo group received 30 mg/kg Compound 3 QOD plus 20 mg/kg Compound 4 QD. For the combination of Compound 1 plus Compound 5, 10 mg/mL of Compound 1 and 1.2 mg/mL of Compound 5 were formed. The Compound 1 group was administered orally under 100 mg/kg QOD, while the Compound 5 group was administered orally under 12 mg/kg QD. The corresponding Combo group received 100mg/kg Compound 1 QOD plus 12 mg/kg Compound 5 QD. After the first dose, mice were bled submandibularly (75 μL of blood/mouse) twice a week for serum collection until the end of the studies. The collected blood was left at 37°C for at least 30 minutes to clot and then centrifuged under 13,200 x g, 4°C for 3 minutes to obtain mouse serum. These serum samples were subjected to HBV biomarker analysis.

[0183] Como ilustrado na Figura 4, o tratamento único de Composto 4 sob 20 mg / kg inibiu o ADN de HBV e diminuiu o HBsAg em 2 log no final do tratamento de 6 semanas. A combinação de Composto 1 (Agonista de TLR7) mais Composto 4 (Inibidor de capsídeo de HBV) demonstrou claramente um efeito antiviral superior, especialmente no controle do HBsAg. Em todos os animais que tomaram a terapia de combinação, o HBsAg caiu para o nível próximo ou abaixo do LLQ dentro de 4 semanas após o tratamento, e uma redução de mais de 3,5 log HBsAg no final do tratamento pode durar pelo menos 6 semanas durante o período fora de tratamento. Durante o período de tratamento sem tratamento, descobriu-se que 6 dos 8 camundongos desenvolveram níveis detectáveis de anti-HBs, tal como se encontra exposto na Figura 7.[0183] As illustrated in Figure 4, single treatment of Compound 4 under 20 mg/kg inhibited HBV DNA and decreased HBsAg by 2 log at the end of the 6-week treatment. The combination of Compound 1 (TLR7 Agonist) plus Compound 4 (HBV Capsid Inhibitor) clearly demonstrated a superior antiviral effect, especially in controlling HBsAg. In all animals taking combination therapy, HBsAg fell to the level near or below the LLQ within 4 weeks after treatment, and a reduction of more than 3.5 log HBsAg at the end of treatment could last for at least 6 weeks during the off-treatment period. During the treatment-free period, 6 of the 8 mice were found to develop detectable levels of anti-HBs, as shown in Figure 7.

[0184] Conforme ilustrado na Figura 5, outro Composto 3 Agonista de TLR7 também reduziu DNA e HBsAg de HBV. A combinação do Composto 3 mais o inibidor da cápside Composto 4 apresentou redução adicional no DNA do VHB (> 4 log) e no HBsAg (2,7-log). Conforme mostrado na Figura 7, 3 de 8 camundongos que tomam Composto 3 mais Composto 4 desenvolveram níveis detectáveis de anti-HBs durante o período de 6 semanas sem tratamento.[0184] As illustrated in Figure 5, another TLR7 Agonist Compound 3 also reduced HBV DNA and HBsAg. The combination of Compound 3 plus the capsid inhibitor Compound 4 showed additional reductions in HBV DNA (>4 log) and HBsAg (2.7-log). As shown in Figure 7, 3 of 8 mice taking Compound 3 plus Compound 4 developed detectable levels of anti-HBs during the 6-week treatment-free period.

[0185] Conforme ilustrado na Figura 6, o Composto 5 é outro inibidor de capsídeo que reduziu o DNA de HBV e HBsAg. A combinação do Composto 5 mais o Composto 1 agonista de TLR7 suprimiu ainda o HBsAg abaixo do LLQ dentro de 4 semanas após o tratamento, e a redução viral foi sustentada ao longo do estudo, mesmo depois de o tratamento ser removido durante 6 semanas. Conforme ilustrado na Figura 7, 4 de 8 camundongos que tomaram o Composto 1 mais o Composto 5 desenvolveram níveis detectáveis de anti-HBs durante o período de 6 semanas sem tratamento..[0185] As illustrated in Figure 6, Compound 5 is another capsid inhibitor that reduced HBV DNA and HBsAg. The combination of Compound 5 plus the TLR7 agonist Compound 1 further suppressed HBsAg below the LLQ within 4 weeks after treatment, and viral reduction was sustained throughout the study, even after treatment was removed for 6 weeks. As illustrated in Figure 7, 4 of 8 mice taking Compound 1 plus Compound 5 developed detectable levels of anti-HBs during the 6-week treatment-free period.

Exemplo 8Example 8

[0186] Uma combinação de Agonista de TLR7 (Composto 1 e 8) e inibidor de montagem de capsídeo de HBV (Composto 4 e 10) reduziu de forma potente o DNA de HBV e HBsAg em modelo de camundongo AAV -HBV[0186] A combination of TLR7 Agonist (Compound 1 and 8) and HBV capsid assembly inhibitor (Compound 4 and 10) potently reduced HBV DNA and HBsAg in AAV -HBV mouse model

[0187] Em outro estudo independente, foram testadas mais combinações de um agonista de TLR7 mais um inibidor de Capsid e tratamentos de composto único correspondentes (como resumido na Tabela 3) usando-se o mesmo modelo de camundongo AAV-HBV e métodos de medição de biomarcadores de VHB descritos no Exemplo 5.[0187] In another independent study, further combinations of a TLR7 agonist plus a Capsid inhibitor and corresponding single compound treatments (as summarized in Table 3) were tested using the same AAV-HBV mouse model and measurement methods. of HBV biomarkers described in Example 5.

[0188] Tabela 3. Projeto de estudo combinado em modelo de camundongo AAV -HBV para Composto 1, 4, 8 e 10 [0188] Table 3. Combined study design in AAV -HBV mouse model for Compound 1, 4, 8 and 10

[0189] Neste estudo específico, sete camundongos foram recrutados em cada grupo e os animais receberam a primeira dose pelo menos 38 dias após a infecção por AAV- HBV. As combinações testadas incluíram Composto 8 mais Composto 4, Composto 8 mais Composto 10, e Composto 1 mais Composto 10, Todos os compostos foram formados como um complexo de inclusão com 2% de Klucel LF, 0,1% de Polissorbato 80 e 0,1% de Parabenos em água, e foi utilizado um volume equivalente de placebo contendo 2% de Klucel LF, 0,1% de Polissorbato 80 e 0,1% de Parabenos no grupo do veículo. Especificamente, para a combinação de Composto 8 mais Composto 4, foram formados 30 mg / mL de Composto 8 e 2 mg / mL de Composto 4. O grupo do Composto 8 foi administrado oralmente sob 300 mg / kg QOD, enquanto o grupo do Composto 4 foi administrado oralmente sob 20 mg / kg QD. E então o grupo Combo correspondente recebeu 30mg / kg de Composto 8 QOD mais 20 mg / kg de Composto 4 QD. Para a combinação de Composto 8 mais Composto 10, foram formados 30 mg / mL de Composto 8 e 2 mg / mL de Composto 10. O grupo do Composto 8 foi administrado oralmente sob 300 mg / kg QOD, enquanto o grupo Composto 10 foi administrado oralmente sob 20 mg / kg QD. E então o grupo Combo correspondente recebeu 300mg / kg de Composto 8 QOD mais 20 mg / kg Composto 10 QD. Para a combinação de Composto 1 mais Composto 10, foram formados 10mg / mL de Composto 1 e 2mg / mL de Composto 10. O grupo Composto 1 foi administrado oralmente sob 100 mg / kg QOD, enquanto o grupo Composto 10 foi administrado oralmente sob 20 mg / kg QD. E então o grupo Combo correspondente recebeu 100mg / kg de Composto 1 QOD mais 20mg / kg Composto 10 QD. Após a primeira dose, os camundongos foram sangrados de modo submandibular (75 μL de sangue / camundongo) duas vezes por semana para a coleta do soro até o final dos estudos. O sangue coletado foi deixado sob 37°C durante pelo menos 30 minutos para coagular e então centrifugado sob 13.200 x g, 4°C durante 3 minutos para se obter soro de camundongo. Essas amostras de soro foram submetidas à análise de biomarcadores de VHB.[0189] In this specific study, seven mice were recruited in each group and the animals received the first dose at least 38 days after AAV-HBV infection. Combinations tested included Compound 8 plus Compound 4, Compound 8 plus Compound 10, and Compound 1 plus Compound 10. All compounds were formed as an inclusion complex with 2% Klucel LF, 0.1% Polysorbate 80 and 0. 1% Parabens in water, and an equivalent volume of placebo containing 2% Klucel LF, 0.1% Polysorbate 80 and 0.1% Parabens was used in the vehicle group. Specifically, for the combination of Compound 8 plus Compound 4, 30 mg/mL of Compound 8 and 2 mg/mL of Compound 4 were formed. The Compound 8 group was administered orally under 300 mg/kg QOD, while the Compound 8 group 4 was administered orally under 20 mg/kg QD. And then the corresponding Combo group received 30mg/kg Compound 8 QOD plus 20 mg/kg Compound 4 QD. For the combination of Compound 8 plus Compound 10, 30 mg/mL of Compound 8 and 2 mg/mL of Compound 10 were formed. The Compound 8 group was administered orally under 300 mg/kg QOD, while the Compound 10 group was administered orally under 20 mg/kg QD. And then the corresponding Combo group received 300mg/kg Compound 8 QOD plus 20 mg/kg Compound 10 QD. For the combination of Compound 1 plus Compound 10, 10mg/mL of Compound 1 and 2mg/mL of Compound 10 were formed. The Compound 1 group was administered orally under 100 mg/kg QOD, while the Compound 10 group was administered orally under 20 mg/kg QD. And then the corresponding Combo group received 100mg/kg Compound 1 QOD plus 20mg/kg Compound 10 QD. After the first dose, mice were bled submandibularly (75 μL of blood/mouse) twice a week for serum collection until the end of the studies. The collected blood was left under 37°C for at least 30 minutes to clot and then centrifuged under 13,200 x g, 4°C for 3 minutes to obtain mouse serum. These serum samples were subjected to HBV biomarker analysis.

[0190] Os resultados na Figura 8 mostraram que o Composto 8 do Agonista de TLR7 isoladamente reduziu o DNA de HBV e HBsAg em cerca de 2 -log e 1,5 -log respectivamente no final do tratamento, enquanto a combinação do Composto 8 mais o Composto 4 do inibidor de capsídeo reduziu mais o HBsAg para o nível abaixo do LLQ. Durante o período de 6 semanas sem tratamento, o grupo de combinação demonstrou redução sustentável de HBsAg, recuperação mínima de DNA de HBV e níveis elevados de anti- HBs que não foram observados em grupos de tratamento único de veículo, como ilustrado na Figura 11. Esses benefícios do tratamento combinado também foram consistentemente observados nos grupos combinados de Composto 8 mais Composto 10, e Composto 1 mais Composto 10, tal como ilustrado nas Figuras 9, 10 e 11.[0190] The results in Figure 8 showed that TLR7 Agonist Compound 8 alone reduced HBV DNA and HBsAg by about 2 -log and 1.5 -log respectively at the end of treatment, while the combination of Compound 8 more Capsid inhibitor Compound 4 further reduced HBsAg to the level below the LLQ. During the 6-week treatment-free period, the combination group demonstrated sustained reduction of HBsAg, minimal recovery of HBV DNA, and elevated levels of anti-HBs that were not observed in vehicle-only treatment groups, as illustrated in Figure 11. These combined treatment benefits were also consistently observed in the combined Compound 8 plus Compound 10, and Compound 1 plus Compound 10 groups, as illustrated in Figures 9, 10 and 11.

[0191] Em resumo, os resultados expostos supra provaram pela primeira vez que a combinação de um agonista de TLR7 mais um Inibidor de capsídeo de HBV é uma terapia eficaz para reduzir ou mesmo eliminar o DNA de HBV e HBsAg. Depois da terapia de combinação, a supressão viral mostrou que perdura até 6 semanas sem tratamento. Na maioria dos pacientes cronicamente infectados com HBV, as terapias atuais disponíveis raramente conseguem a soro conversão de HBsAg devido ao fato de que a maioria dessas terapias não conseguem provocar (anticorpo de anti-HBs contra HBsAg). Nos estudos de combinação realizados pelos inventores, é impressionante constatar que os anti-HBs se tornaram detectáveis durante o período de 6 semanas sem tratamento, e isso foi mais evidente nos camundongos submetidos às terapias de combinação, tal como ilustrado nas Figuras 7 e 11. Consequentemente, a terapia combinada de um agonista de TLR7 mais um Inibidor de capsídeo de HBV proporciona outro benefício fundamental para promover o desenvolvimento de anti-HBs. Como a perda prolongada de HBsAg e / ou a soro conversão anti-HBs é um parâmetro de tratamento ideal para a hepatite B crônica, o presente tratamento combinado representa uma nova maneira de se obter a cura clínica da infecção crônica pelo VHB.[0191] In summary, the results set out above proved for the first time that the combination of a TLR7 agonist plus an HBV capsid inhibitor is an effective therapy to reduce or even eliminate HBV DNA and HBsAg. After combination therapy, viral suppression has been shown to last up to 6 weeks without treatment. In the majority of patients chronically infected with HBV, currently available therapies rarely achieve serum HBsAg conversion due to the fact that most of these therapies fail to elicit anti-HBs antibodies against HBsAg. In the combination studies carried out by the inventors, it is impressive to note that anti-HBs became detectable during the 6-week treatment-free period, and this was most evident in mice subjected to combination therapies, as illustrated in Figures 7 and 11. Consequently, combination therapy of a TLR7 agonist plus an HBV capsid inhibitor provides another key benefit to promote the development of anti-HBs. As prolonged loss of HBsAg and/or anti-HBs serum conversion is an ideal treatment parameter for chronic hepatitis B, the present combined treatment represents a new way to achieve clinical cure of chronic HBV infection.

Claims (20)

1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um agonista de TLR7 e um inibidor de montagem do capsídeo de HBV, em um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o agonista de TLR7 é selecionado a partir de acetato de [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo- tiazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-4-hidroxi-tetraidrofuran-2- il]propila] tendo a estrutura e 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-[(1S)-1- hidroxiporpil]tetrahidrofuran-2-il]-6H-tiazolo[4,5- d]pirimidine-2,7-diona tendo a estrutura e em que o inibidor de montagem do capsídeo de HBV é selecionado a partir de ácido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5- etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6- il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin -2-il]-2,2-dimetil-propanóico tendo a estrutura ácido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoxicarbonil-4-(3-fluoro-2- metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6-il]metil]- 3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]- 2,2-dimetil-propanóico tendo a estrutura ou um sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável deste.1. Pharmaceutical composition characterized by comprising a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor, in a pharmaceutically acceptable vehicle, in which the TLR7 agonist is selected from [(1S)-1-[(2S) acetate ,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] having the structure and 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hydroxy-5-[(1S)-1-hydroxyporpyl]tetrahydrofuran-2-yl]-6H-thiazolo[4,5- d]pyrimidine- 2,7-dione having the structure and wherein the HBV capsid assembly inhibitor is selected from 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-acid 2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl ]-2,2-dimethyl-propanoic acid having the structure 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-ethoxycarbonyl-4-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6- acid yl]methyl]- 3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanoic acid having the structure or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer thereof. 2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por consistir em acetato de [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo- tiazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-4-hidroxi-tetraidrofuran-2- il]propila] tendo a estruturae ácido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5- etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6- il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin -2-il]-2,2-dimetil-propanóico tendo a estrutura em um veículo farmaceuticamente aceitável.2. Pharmaceutical composition, according to claim 1, characterized by consisting of [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] having the structure and 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6 acid - yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin -2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid having the structure in a pharmaceutically acceptable carrier. 3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por consistir em acetato de [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo- tiazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-4-hidroxi-tetraidrofuran-2- il]propila] tendo a estrutura e ácido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoxicarbonil-4-(3-fluoro-2- metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6-il]metil]- 3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]- 2,2-dimetil-propanóico tendo a estrutura em um veículo farmaceuticamente aceitável.3. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it consists of [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] having the structure and 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-ethoxycarbonyl-4-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6 acid -yl]methyl]- 3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanoic acid having the structure in a pharmaceutically acceptable carrier. 4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por consistir em 5-amino-3[(2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-[(1S)-1- hidroxipripil]tetrahidrofunan-2-il]-6H-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2,7-diona tendo a estrutura ácido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5- etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6- il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin -2-il]-2,2-dimetil-propanóico tendo a estrutura em um veículo farmaceuticamente aceitável.4. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it consists of 5-amino-3[(2R,3R,5S)-3-hydroxy-5-[(1S)-1-hydroxypripyl]tetrahydrofunan-2-yl ]-6H-thiazolo[4,5- d]pyrimidin-2,7-dione having the structure 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6- acid yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid having the structure in a pharmaceutically acceptable carrier. 5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por consistir em 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-[(1S)-1- hidroxipropil]tetrahidrofuran-2il]-6H-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2,7-diona tendo a estrutura e ácido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoxicarbonil-4-(3-fluoro-2- metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6-il]metil]- 3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]- 2,2-dimetil-propanóico tendo a estrutura em um veículo farmaceuticamente aceitável.5. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it consists of 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hydroxy-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]tetrahydrofuran-2yl] -6H-thiazolo[4,5- d]pyrimidin-2,7-dione having the structure and 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-ethoxycarbonyl-4-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6 acid -yl]methyl]- 3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanoic acid having the structure in a pharmaceutically acceptable carrier. 6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por compreender adicionalmente um ou mais outros agentes antivirais.6. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that it additionally comprises one or more other antiviral agents. 7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelos outros ditos agentes antivirais serem selecionados a partir de lamivudina, adefovir, tenofovir, telbivudina e entecavir.7. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that other said antiviral agents are selected from lamivudine, adefovir, tenofovir, telbivudine and entecavir. 8. Kit caracterizado por compreender um recipiente que compreende um agonista de TLR7 e um inibidor de montagem do capsídeo de HBV, em que o agonista TLR7 é selecionado a partir de acetato de [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo- tiazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-4-hidroxi-tetraidrofuran-2- il]propila] tendo a estrutura 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-[(1S)-1-hidroxipropil-2- il]-6H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7-diona tendo a estrutura ou um sal, enatiômero ou diasteroisômero farmaceuticamente aceitável destes; e em que o inibidor do conjunto de capsídeo de HBV é selecionado a partir de ácido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5- etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6- il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin -2-il]-2,2-dimetil-propanóico tendo a estrutura ácido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoxicarbonil-4-(3-fluoro-2- metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6-il]metil]- 3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]- 2,2-dimetil-propanóico tendo a estrutura ou um sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável deste.8. Kit characterized by comprising a container comprising a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor, in which the TLR7 agonist is selected from [(1S)-1-[(2S,4R,5R) acetate )-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] having the structure 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hydroxy-5-[(1S)-1-hydroxypropyl-2-yl]-6H-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7 -dione having the structure or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereoisomer thereof; and wherein the HBV capsid assembly inhibitor is selected from 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-acid 2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl ]-2,2-dimethyl-propanoic acid having the structure 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-ethoxycarbonyl-4-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6- acid yl]methyl]- 3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanoic acid having the structure or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer thereof. 9. Kit, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo agonista de TLR7 e o inibidor de montagem do capsídeo de HBV usados no receipiente serem: acetato de [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo- tiazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-4-hidroxi-tetraidrofuran-2- il]propila] e ácido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro- fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6- il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin -2-il]-2,2-dimetil-propanóico; acetato de [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo- tiazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-4-hidroxi-tetraidrofuran-2- il]propila] e ácido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoxicarbonil-4-(3- fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6- il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin -2-il]-2,2-dimetil-propanóico; 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-[(1S)-1- hidroxipropil]tetrahidrofuran-2-il]-6H-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2,7-diona e ácido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro- 3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4- diidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H- imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanóico; ou 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-[(1S)-1- hidroxipropil]tetrahidrofuran-2-il]-6H-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2,7-diona e ácido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5- etoxicarbonil-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4- diidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H- imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanóico; em um veículo farmaceuticamente aceitável.9. Kit according to claim 8, characterized in that the TLR7 agonist and the HBV capsid assembly inhibitor used in the container are: [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5- acetate (5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] and 3-[(8aS)-7-[[( 4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6, 8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran- acetate 2-yl]propyl] and 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-ethoxycarbonyl-4-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-2-thiazol-2-yl-1 acid ,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid ; 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hydroxy-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]tetrahydrofuran-2-yl]-6H-thiazolo[4,5- d]pyrimidin-2 ,7-dione and 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4 acid - dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; or 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hydroxy-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]tetrahydrofuran-2-yl]-6H-thiazolo[4,5-d]pyrimidin- 2,7-dione and 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-ethoxycarbonyl-4-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-2-thiazol-2-yl-1 acid, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; in a pharmaceutically acceptable carrier. 10. Kit, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por compreender ainda um diluente estéril.10. Kit, according to claim 9, characterized by further comprising a sterile diluent. 11. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado por compreender ainda um encarte de embalagem que compreende instruções impressas direcionadas ao uso de um tratamento combinado de um agonista de TLR7 e um inibidor de montagem do capsídeo de HBV como um método para o tratamento ou profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite B.11. Kit according to any one of claims 8 to 10, characterized by further comprising a packaging insert comprising printed instructions directed to the use of a combined treatment of a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor as a method for the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection. 12. Combinação caracterizada por ser: acetato de [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo- tiazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-4-hidroxi-tetraidrofuran-2- il]propila] e ácido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro- fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6- il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin -2-il]-2,2-dimetil-propanóico; acetato de [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo- tiazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-4-hidroxi-tetraidrofuran-2- il]propila] e ácido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoxicarbonil-4-(3- fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6- il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin -2-il]-2,2-dimetil-propanóico; 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-[(1S)-1- hidroxipropil]tetrahidrofuran-2-il]-6H-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2,7-diona e ácido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro- 3-fluoro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4- diidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H- imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanóico; ou 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-[(1S)-1- hidroxipropil]tetrahidrofuran-2-il]-6H-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2,7-diona e ácido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5- etoxicarbonil-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4- diidropirimidin-6-il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H- imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanóico; ou sais enantiômeros ou diasteroisômeros farmaceuticamente aceitáveis destes, para uso no tratamento ou profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite B.12. Combination characterized by being: [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl) acetate -4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] and 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-2- acid thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin -2-yl]- 2,2-dimethyl-propanoic acid; [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran- acetate 2-yl]propyl] and 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-ethoxycarbonyl-4-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-2-thiazol-2-yl-1 acid ,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid ; 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hydroxy-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]tetrahydrofuran-2-yl]-6H-thiazolo[4,5- d]pyrimidin-2 ,7-dione and 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4 acid - dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; or 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hydroxy-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]tetrahydrofuran-2-yl]-6H-thiazolo[4,5-d]pyrimidin- 2,7-dione and 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-ethoxycarbonyl-4-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-2-thiazol-2-yl-1 acid, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid; or pharmaceutically acceptable enantiomeric or diastereoisomeric salts thereof, for use in the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection. 13. Combinação, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de ser de acetato de [(1S)-1- [(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-tiazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)- 4-hidroxi-tetraidrofuran-2-il]propila] que tem a estrutura:e ácido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro- fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6- il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin -2-il]-2,2-dimetil-propanóico que tem a estrutura:ou um sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável destes, para uso no tratamento ou profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite B.13. Combination, according to claim 12, characterized by the fact that it is [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl)- 4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] which has the structure: and 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6 acid - yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin -2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid which has the structure: or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer thereof, for use in the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection. 14. Combinação, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de ser de acetato de [(1S)-1- [(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-tiazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)- 4-hidroxi-tetraidrofuran-2-il]propila] que tem a estrutura:e ácido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoxicarbonil-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6- il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin -2-il]-2,2-dimetil-propanóico que tem a estrutura:ou um sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável destes, para uso no tratamento ou profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite B.14. Combination, according to claim 12, characterized by the fact that it is [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl)- 4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] which has the structure: and 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-ethoxycarbonyl-4-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6 acid - yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin -2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid which has the structure: or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer thereof, for use in the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection. 15. Combinação, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de ser de 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3- hidroxi-5-[(1S)-1-hidroxipropil]tetrahidrofuran-2-il]-6H- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7-diona que tem a estrutura:e ácido 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-cloro-3-fluoro- fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6- il]metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propanóico que tem a estrutura:ou um sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável destes, para uso no tratamento ou profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite B.15. Combination according to claim 12, characterized by the fact that it is 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hydroxy-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]tetrahydrofuran-2 -yl]-6H- thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dione which has the structure: and 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-chloro-3-fluoro-phenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6 acid - yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-2,2-dimethyl-propanoic acid which has the structure: or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer thereof, for use in the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection. 16. Combinação, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de ser de 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3- hidroxi-5-[(1S)-1-hidroxipropil]tetrahidrofuran-2-il]-6H- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7-diona que tem a estrutura e ácido 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoxicarbonil-4-(3-fluoro-2- metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-diidropirimidin-6-il]metil]- 3-oxo-5,6,8,8a-tetraidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]- 2,2-dimetil-propanóico que tem a estrutura: ou um sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável destes, para uso no tratamento ou profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite B.16. Combination according to claim 12, characterized by the fact that it is 5-amino-3-[(2R,3R,5S)-3-hydroxy-5-[(1S)-1-hydroxypropyl]tetrahydrofuran-2 -yl]-6H- thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dione which has the structure and 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-ethoxycarbonyl-4-(3-fluoro-2-methyl-phenyl)-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6 acid -yl]methyl]- 3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]- 2,2-dimethyl-propanoic acid which has the structure: or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or diastereomer thereof, for use in the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection. 17. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizada pelo fato de que o agonista de TLR7 e o inibidor de montagem do capsídeo de HBV são co-administrados na mesma formulação ou em diferentes formulações.17. Combination according to any one of claims 13 to 16, characterized in that the TLR7 agonist and the HBV capsid assembly inhibitor are co-administered in the same formulation or in different formulations. 18. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17, caracterizada pelo fato de que o agonista de TLR7 e o inibidor de montagem do capsídeo de HBV são destinados à administração a um indivíduo pela mesma via ou por vias diferentes.18. Combination according to any one of claims 13 to 17, characterized by the fact that the TLR7 agonist and the HBV capsid assembly inhibitor are intended for administration to an individual by the same or different routes. 19. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18, caracterizada pelo fato de que o agonista de TLR7 e o inibidor de montagem do capsídeo de HBV são destinados à administração a um indivíduo por administração parenteral ou oral.19. Combination according to any one of claims 13 to 18, characterized by the fact that the TLR7 agonist and the HBV capsid assembly inhibitor are intended for administration to an individual by parenteral or oral administration. 20. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 19, caracterizada pelo fato de que a administração é simultânea ou sequencial.20. Combination according to any one of claims 13 to 19, characterized by the fact that administration is simultaneous or sequential.
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