BR112017013692B1 - Compostos de pirrol e pirrazolpirimidinas, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos e uso - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS DE PIRROL E PIRRAZOLPIRIMIDINAS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS E USO. A invenção se refere a inibidores de inibidores de USP7 úteis no tratamento de cânceres, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunológicos, distúrbios inflamatórios, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções e doenças virais e infecções e doenças bacterianas, que possui a Fórmula: (I), em que m, n, X1, X2, R1-R5, R5' e R6 são descritos no presente documento.

Description

Pedidos Relacionados

[1] Este pedido reivindica o benefício e a prioridade do pedido provisório US N° 62/098.141, depositado em 30 de de zembro de 2014, cujo conteúdo completo é incorporado aqui por referência na sua totalidade.

Campo da Invenção

[2] A presente invenção é dirigida a inibidores da protease 7 específica da ubiquitina (USP7) útil no tratamento de doenças ou distúrbios associados com enzimas USP7. Especificamente, a invenção diz respeito a compostos e composições que inibem USP7, métodos de tratamento de doenças ou distúrbios associados com USP7 e métodos de síntese destes compostos.

Antecedentes da Invenção

[3] Ubiquitinação é uma modificação pós-tradução identificada inicialmente como um componente crucial da degradação proteassomal no sistema de proteassoma da ubiquitina (UPS). As cadeias de Ubiqui- tina (Ub(s)), uma proteína altamente conservada de 8,5 kDa, estão ligadas covalentemente a substratos a serem degradados no proteassoma. (Finley D. “Recognition e processing of ubiquitin-protein conjugates by the proteasome.” Annual review of biochemistry 78:477-513, (2009)) Os mecanismos moleculares pelos quais a UPS atua também são variados, com diferentes ligações de cadeia de ubiquitinação controlando o turnover da proteína, atividade enzimática, localização subcelular e interações proteína-proteína das proteínas do substrato. (Komander D., et. al. “The emerging complexity of protein ubiquitination,” Biochem. Soc. Trans. 37(Pt 5):937-53 (2009))

[4] A protease 7 específica de ubiquitina (USP7) é uma desu- biquitinase da família de protease específica de ubiquitina (USP) (DUB) que foi inicialmente identificada como uma enzima que interagiu com proteínas codificadas por vírus do vírus Herpes simplex e, mais tarde, o vírus Epstein-Barr. (Everett R.D., Meredith M., Orr A., Cross A, Kathoria M., Parkinson J. “A novel ubiquitin-specific protease é dynamically associated with the PML nuclear domain e binds to a herpes virus regulatory protein,” EMBO J. 16(7):1519-30 (1997); Holowaty M.N., Zeghouf M., Wu H., et al. “Protein profiling with Epstein-Barr nuclear antigen-1 reveals an interaction with the herpesvirus-associated ubiquitin-specific protease HAUSP/USP7,” J. Biol. Chem. 278 (32): 29987-94 (2003)) As proteases específicas de ubiquitina (USPs) separam especificamente a ligação isopeptídica no terminal carbóxi da ubiquitina. Em contraste com outras classes de DUB, que se pensa que geralmente regulam a homeostase da ubiquitina ou estão envolvidas no pré-processamento de cadeias de ubiquitina lineares, as USPs removem ubiquitina de alvos específicos. Dada essa especificidade de substrato combinada com os numerosos papéis que a ubiquitinação tem na célula, as USPs são reguladores importantes de uma multipli-cidade de vias, que vão desde a prevenção da proteólise de substratos ubiquitados, até o controle de sua localização nuclear.

[5] USP7 desubiquitina uma variedade de alvos celulares envolvidos em diferentes processos relacionados ao câncer e metásta- ses, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunológicos, osteoporo- se, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções e doenças virais e infecções e doenças bac- terianas.

[6] Por exemplo, a USP7 demonstrou estabilizar o DNMT1, uma metiltransferase de DNA que mantém o silenciamento epigenéti- co, de forma a manter níveis mais elevados de estado da Claspina, uma proteína envolvida na ataxia telangiectasia e fosforilação relacio- nada a Rad3 (ATR) de Chk1 e para regular a níveis de proteína Tip60, uma histona acetiltransferase e corregulador transcricional envolvidos na adipogênese. (Zhanwen du, Song J., Wang Y., et al. “DNMT1 stability é regulated by proteins coordinating deubiquitination e acetilation- driven ubiquitination,” Science Signaling 3(146) (2010); Faustrup H., Bekker-Jensen S., Bartek J., Lukas J., Mail N., Mailand N. “USP7 counteracts SCFbetaTrCP- but not APCCdh1-mediated proteolysis of Claspin,” The Journal of cell biology 184(1):13-9 (2009); Gao Y., Kop- pen A., Rakhsh M., et al. “Early adipogenesis é regulated through USP7-mediated deubiquitination of the histone acetiltransferase TIP60,” Nature Communications 4:2656 (2013)

[7] Além de regular a estabilidade proteica de alvos poli- ubiquitinados, USP7 também atua para controlar a localização subce- lular de proteínas. A mono-ubiquitinação de PTEN mostrou que ele efetiva a partição citoplasmática/nuclear, onde a localização nuclear de PTEN é importante para sua atividade de supressão tumoral. (Trotman L.C., Wang X., Alimonti A., et al. “Ubiquitination regulates PTEN nuclear import e tumor suppression,” Cell 128(1):141-56 (2007); Song M.S., Salmena L., Carracedo A., et al. “The deubiquitinilation e localization of PTEN are regulated by a HAUSP-PML network,” Nature 455(7214):813-7 (2008)) USP7 também demonstrou ligar e desubiqui- tinar FOXO4, um membro da subfamília FOXO de fatores de transcrição envolvidos em uma variedade de processos celulares, incluindo metabolismo, apoptose de regulação do ciclo celular e resposta a estresse oxidativo, diminuindo sua localização nuclear e atividade trans- cricional. (van der Horst A., van der Horst O., de Vries-Smits AMM, et al. “FOXO4 transcriptional activity é regulated by monoubiquitination e USP7/HAUSP,” Nat. Cell Biol. 8(10):1064-73 (2006))

[8] Os alvos celulares de USP7 também incluem o supressor de tumor p53 e sua principal ligase E3, MDM2, estabilizando p53 atra- vés da degradação de MDM2. (Li M., Chen D., Shiloh A., et al. “Deubiquitination of p53 by HAUSP é an important pathway for p53 stabilization,” Nature 416(6881):648-53 (2002); Li M., Brooks C.L., Kon N., Gu W. “A dynamic role of HAUSP in the p53-Mdm2 pathway,” Mol. Cell. 13 (6): 879-86 (2004)) Estudos estruturais também mostraram que a proteína EBNA1 codificada pelo vírus Epstein-Barr interage na mesma superfície de ligação que USP7 em p53, impedindo a atividade celular endógena de USP7 ao recrutar USP7 para promotores virais para ativar a expressão de genes virais latentes. (Saridakis V., et al. “Structure of the p53 binding domain of HAUSP/USP7 bound to Epstein-Barr nuclear antigen 1 implications for EBV-mediated immortalization,” Mol. Cell. 18(1):25-36 (2005); Sarkari F., Sanchez-Alcaraz T., Wang S., Holowaty M.N., Sheng Y., Frappier L. “EBNA1-mediated recruitment of a histone H2B deubiquitilating complex to the Epstein-Barr virus latent origin of DNA replication,” PLoS pathogens 5(10) (2009); Sheng Y., et al. “Molecular recognition of p53 e MDM2 by USP7/HAUSP,” Nat. Struct. Mol. Biol. 13(3):285-91 (2006)) De forma semelhante, o produto do gene de TSPil5, um gene frequentemente amplificado no câncer de mama e associado a um desfecho clínico pobre, altera o estado de ubiquitinação de p53 através da sua interação com USP7. (Epping MT, et al. “TSPil5 suppresses p53 levels e function by physical interaction with USP7,” Nat. Cell Biol. 13(1):102-8 (2011))

[9] A inibição de USP7 com inibidores de pequenas moléculas, portanto, tem o potencial de ser um tratamento para cânceres e outros distúrbios. Por este motivo, continua a haver uma necessidade considerável de novos e potentes inibidores de moléculas pequenas de USP7.

Sumário da invenção

[10] Um primeiro aspecto da invenção refere-se a compostos de Fórmula (I): e sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que: X1 é C, S ou S(O); X2 é CR7 ou N; R1 é H, D, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4) alquila, -N((C1-C4) alquil)2 ou F; R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11 ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R8; cada R3 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -CN, -OH, -C(O)R17, -C(O)OR17, - OC(O)OR17, -OC(O)NR17R18, -NR17R18, -NR17C(O)R18, -NR17C(O)OR18, - C(O)NR17R18, -NR17C(O)NR17R18, -S(O)qNR17R18, -S(O)qR17R18, - NR17S(O)qR17R18, ou halogênio, em que alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OH ou -NH2; ou dois R3 juntos quando em carbonos adjacentes formam um (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais R19; ou dois R3 juntos formam um (C3-C8) espirocicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais R19; ou dois R3 juntos formam um espiroheterociclila opcionalmente substituída por um ou mais R19; ou dois R3 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila opcionalmente substituída por um ou mais R19; ou dois R3 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais R19; R4 é (C1-C6) alquila, - (C0-C3) alquileno-arila, heteroarila, (C3-C8) ciclo- alquila, CD3 ou heterociclila, em que arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R12; R5 e R5’ são independentemente H, D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alqueni- la, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi ou halogênio; ou R5 e R5’ juntos formam um (C3-C6) cicloalquila ou anel heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -CN, (C1-C6) alquila, -OH, -CH2OH, -(C0-C2)-alquileno-O(C1-C6) alquila ou -(C0-C2)-alquileno- NR17R18; R6 é, independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NR17R18, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi ou -OH quando X2 for N; R7 é H, D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, arila, heteroarila, - CN ou -NR10R11, em que arila e heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R10; cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -(C1-C3)- alquileno-O(C1-C6) alquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, -(C0-C4)-alquileno-heteroarila, (C3-C10) cicloal- quila, heterociclila, -(C0-C4)-alquileno-O-arila, -(C0-C4)-alquileno-O-heteroarila, -O-(C3- C8)cicloalquila, -S-heteroarila, halogênio, -CN, -C(O)R10, -CO(O)R10, -C(O)NR10R11, -S(O)qR10, - S(O)qNR10R11, -NR10S(O)qR11, -(C0-C3)-alquileno-NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)C(O)R11, - NR10C(O)NR10R11, - P(O)((C1-C6)alquila)2, -P(O)(arila)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R9; ou dois R8 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel arila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R9; cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, ari- la, -OH, -CN, -C(O)R10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, - NR10R11, -S(O)qR10, -S(O) qNR10R11, -NR10S(O)qR11, oxo, -P(O)((C1- C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, - SiMe3, SF5, -O-arila, CN, ou -O-heteroarila, em que alquila, arila e ci- cloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, halogênio, arila, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)qR15, -OH ou -CN; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um (C3-C10) anel cicloalquila; cada R10e R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C0-C3) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, - (C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicli- la, arila, - S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R15, halogê- nio, -OH ou -CN; ou R10 e R11 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo, - C(O)(C1-C3) alquila ou -NR14NR15; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, arila, heteroari- la, -O-arila, - O-heteroarila, -O-heterociclila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S(O)qR10, - (CH2)pC(O)OR10, - C(O)NR14R15, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)NR14R15, - NR14C(O)OR10, -NR14SOqR10, - NR14COR10, halogênio, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R13; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, halogênio, (C1-C6) haloalcóxi, (C1C6) hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, arila, -OR14, -C(O)R14, - C(O)NR14R15, -NR14R15, -S(O)qR14, -NR14S(O)qR15, -S(O)qNR14R15, -NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR15, - P(O)((C1-C6)alquil)2, - P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -CN, em que alquila, cicloalquila, arila, he- terociclila e heteroarila são substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, -NR14C(O)R15, -OH, -CN, -C(O)R14, ou -NR14R15; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R16; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel hetero- arila opcionalmente substituída por um ou mais R16; ou dois R13 juntamente com o carbono ao qual estão ligados podem formar um espiro- heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais R16; cada R14 e R15 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, - (C1-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, - (C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-arila, -(C0-C4) alqui- leno-heteroarila, ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R16; ou R14 e R15 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R16; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, - C(O)(C1-C3) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -CN, -CH2CN, - CR10R11NR10R11, oxo, - NR10R11, -S(O)q(C1-C6) alquila, -C(O)NR10R11, -S(O)qNR10R11, - NR10C(O)R10R11, -NR10C(O)NR10R11 ou -OH; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel espiro-heterocíclico; cada R17e R18 é independentemente em cada ocorrência H ou (C1-C6) alquila; R19 é independentemente em cada ocorrência H, D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, -CN ou -NR17R18; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1 ou 2; e cada q é 0, 1 ou 2.

[11] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de USP7. O método compreende administrar a um paciente que necessite de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de USP7 uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero, ou tautômero respectivo.

[12] Outro aspecto da invenção é dirigido a um método de inibição de USP7. O método envolve a administração a um paciente com a necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero.

[13] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de câncer. O método compreende administrar a um paciente que dele necessite uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis.

[14] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa. O método compreende administrar a um paciente que dele necessite uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis.

[15] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma infecção ou doença viral. O método compreende administrar a um paciente que dele necessite uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal, hidrato, solvato, profár- maco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis.

[16] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou condição inflamatória. O método compreende administrar a um paciente que dele necessite uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis.

[17] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de induzir a parada do ciclo celular, a apoptose em células tumorais e/ou a imunidade de células T específicas de tumor aumentada. O método compreende o contato das células com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável destes.

[18] Outro aspecto da invenção é dirigido a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir mais um ex- cipiente, diluente ou surfactante.

[19] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero, para utilização na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada à inibição de USP7.

[20] Outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero, no tratamento de uma doença associada à inibição de USP7.

[21] A presente invenção proporciona ainda métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com a modulação de USP7, incluindo câncer e metástases, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunológicos, diabetes, doenças ósseas e articulares, oste- oporose, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções virais e doenças, infecciosidade e/ou latência viral e infecções e doenças bacterianas, compreendendo a administração a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbios de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmacologicamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero, ou seu tautômero.

[22] A presente invenção proporciona inibidores de USP7 que são agentes terapêuticos no tratamento de doenças tais como câncer e metástases, doenças neurodegenerativas, doenças imunológicas, diabetes, doenças ósseas e articulares, osteoporose, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções virais e doenças, infectividade viral e/ou latência, e infecções e doenças bacterianas.

[23] A presente invenção proporciona ainda compostos e composições com uma eficácia melhorada e um perfil de segurança em relação aos inibidores de USP7 conhecidos. A presente descrição também proporciona agentes com novos mecanismos de ação em direção a enzimas de USP7 no tratamento de vários tipos de doenças incluindo câncer e metástases, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunológicos, diabetes, doenças ósseas e articulares, osteoporo- se, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções e doenças virais, infecciosidade e/ou latên- cia viral e infecções e doenças bacterianas. Em última análise, a presente invenção proporciona à comunidade médica uma nova estratégia farmacológica para o tratamento de doenças e distúrbios associados a enzimas de USP7.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[24] A presente invenção refere-se a compostos e composições que são capazes de inibir a atividade de USP7. A invenção apresenta métodos de tratamento, prevenção ou melhoria de uma doença ou distúrbio em que a USP7 desempenha um papel administrando a um paciente que dela necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato farmaceuti- camente aceitável, profármaco, estereoisômero ou seu tautômero. Os métodos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios dependentes de USP7 por inibição da atividade de enzimas de USP7. A inibição de USP7 proporciona uma nova abordagem para o tratamento, prevenção ou melhoria de doenças, incluindo, mas não limitado a câncer e metástases, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunológicos, osteoporose, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças is- quêmicas, infecções e doenças virais e infecções e doenças bacteria- nas.

[25] Em um primeiro aspecto da invenção, os compostos de Fórmula (I) são descritos: e sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que m, n, X1, X2, R1-R5, R5' e R6 são como descritos acima.

[26] Os detalhes da invenção estão estabelecidos na descrição acompanhante abaixo. Embora os métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos aqui possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outros recursos, objetos e vantagens da invenção estarão evidentes a partir da descrição e das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui têm o mesmo significado conforme comu- mente entendido por um versado na técnica à qual esta invenção per-tence. Todas as patentes e publicações citadas nesta especificação são incorporadas neste documento por referência em suas totalidades.

Definições

[27] Os artigos são “um” e “uma” usados nesta descrição para se referir a um ou mais de um (ou seja, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, “um elemento” significa um elemento ou mais de um elemento.

[28] O termo “e/ou” é usado nesta descrição para significar “e” ou “ou”, salvo indicação em contrário.

[29] O termo “opcionalmente substituído” é entendido como sig-nificando que um determinado agrupamento químico (por exemplo, um grupo alquil) pode (mas não é requerido para) ser ligado a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo al-quila que é opcionalmente substituído por ser uma cadeia de alquil to-talmente saturada (por exemplo, um hidrocarboneto puro). Alternati-vamente, o mesmo grupo alquila opcionalmente substituída pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, em qualquer ponto ao longo da cadeia, o grupo pode ser ligado a um átomo halogênio, um grupo hidroxila ou qualquer outro substituinte descrito neste documento. Sendo assim, o termo “opcionalmente substituído” significa que um determinado grupo químico tem o potencial para conter outros grupos funcionais, porém, não possui necessariamente outros grupos funcionais. Os substituintes adequados utilizados na substituição opcional dos grupos descritos incluem, sem limitação, halogênio, -OH, - CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, -O-(C2-C6) alquenila, -O-(C2-C6) alquinila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -OH, -OP(O)(OH)2, - OC(O)(C1-C6) alquila, -C(O)(C1-C6) alquila, -OC(O)O(C1-C6) alquila, - NH2, -NH((C1-C6) alquil), -N((C1-C6) alquil)2, -NHC(O)(C1-C6) alquila, - C(O)NH(C1-C6) alquila, -S(O)2(C1-C6) alquila, -S(O)NH(C1-C6) alquila e S(O)N((C1-C6) alquil)2. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. "Opcionalmente substituído", tal como aqui utilizado, também se refere a substituído ou não substituído cujo significado é descrito abaixo.

[30] Tal como aqui utilizado, o termo "substituído" significa que o grupo ou a unidade especificada tem um ou mais substituintes ade-quados em que os substituintes podem ligar-se ao grupo ou fração es-pecificado em uma ou mais posições. Por exemplo, um aril substituído com um cicloalquila pode indicar que o cicloalquila se liga a um átomo do aril com uma ligação ou por fusão com o arila e partilhando dois ou mais átomos comuns.

[31] Tal como aqui utilizado, o termo "não substituído" significa que o grupo especificado não tem substituintes.

[32] A menos que especificamente definido em contrário, o termo “arila” se refere a grupos de hidrocarbonetos cíclicos e aromáticos que possuem 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos tais como fenila, bifenila ou naftila. Quando contendo dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila podem ser unidos em um ponto único (por exemplo, bifenil) ou fundidos (por exemplo, naftila). O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto da ligação. Exemplos de substituintes incluem, mas não estão limitados a -H, -halogênio, -O-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, -O-(C2-C6) alquenila, -O-(C2-C6) alquinila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6) alquila, -C(O)(C1-C6) alquila, -OC(O)O(C1-C6) alquila, NH2, NH((C1-C6) alquil), N((C1-C6) alquil)2, - S(O)2-(C1-C6) alquila, -S(O)NH(C1-C6) alquila, e S(O)N((C1-C6) alquil)2. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Além disso, ao conter dois anéis fundidos, os grupos aril definidos neste documento podem ter um anel não saturado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Os sistemas de anel exemplificativos destes grupos aril incluem, mas não estão limitados a fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenalenila, fenantrenila, indanila, in- denila, tetra-hidronaftalenila, tetra-hidrobenzoanulenila e semelhantes.

[33] A menos que especificamente definido em contrário, o termo “heteroarila” significa um radical monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos de anel ou um radical aromático policíclico, contendo um ou mais heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O ou S, os átomos do anel restante sendo C. Conforme definido neste documento, heteroarila também significa um grupo heteroaromático bicíclico em que o heteroátomo é selecionado a partir de N, O ou S. O radical aro- mático é opcionalmente substituído de forma independente por um ou mais dos substituintes descritos neste documento. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazinila, indolila, tiofen-2-ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, tiazolila, tiadi- azol, indazol benzimidazolila, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolila, triazinila, imidazo[1,2-b]pirazolila, furo[2,3-c]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, pirrol[2,3-c]piridinila, pirrol[3,2-c]piridinila, pirazol[3,4- c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[2,3- b]piridinila, benzotiazolila, indolila, indolinila, indolinonila, di- hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofuranila, benzofurano, cromanila, tio- cromanila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzotiazina, di- hidrobenzoxanila, quinolinila, isoquinolinila, 1,6-naftiridinila, ben- zo[de]isoquinolinila, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinila, tieno[2,3-b]pirazinila, quinazolinila, tetrazol[1,5-a]piridinila, [1,2,4]triazol[4,3-a]piridinila, isoin-dolila, pirrol[2,3-b]piridinila, pirrol[3,4-b]piridinila, pirrol[3,2-b]piridinila, imidazo[5,4-b]piridinila, pirrol[1,2-a]pirimidinila, tetra-hidro pirrol[1,2- a]pirimidinila, 3,4-di-hidro-2H-12-pirrol[2,1-b]pirimidina, dibenzo[b,d] tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3-c]piridinila, 1H- pirido[3,4-b][1,4] tiazinila, benzooxazolila, benzoisoxazolila, furo[2,3- b]piridinila, benzotiofenila, 1,5-naftiridinila, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazol[1,5-a]piridinila, benzo [1,2,3]triazolila, imidazo[1,2- a]pirimidinila, [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazinila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-di-hidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4- di-hidro-2H-pirazol [1,5-b][1,2]oxazinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5- a]piridinila, tiazol[5,4-d]tiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, tie- no[2,3-b]pirrolila, 3H-indolila e seus derivados. Além disso, ao conter dois anéis fundidos, os grupos heteroaril definidos neste documento podem ter um anel não saturado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Os sistemas de anel exemplificati- vos destes grupos heteroaril incluem indolinila, indolinonila, di- hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofurano, cromanila, tiocanromanila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzotiazina, 3,4-di-hidro-1H- isoquinolinila, 2,3-di-hidrobenzofurano, indolinila, indolila e di- hidrobenzoxanila.

[34] Halogênio ou "halo" refere-se ao flúor, clorina, bromina ou iodina.

[35] Alquila se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo de 1-12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquil C1-C6 incluem, mas não se limitam a, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, isobutila, sec-butila, tert-butila, isopentila, neopentila e isohexila.

[36] “Alcóxi” se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo de 1-12 átomos de carbono que contém um terminal “O” na cadeia, ou seja, -O(alquila). Exemplos de grupos alcóxi incluem, sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, t-butóxi ou grupos pentóxi.

[37] “Alquenila” se refere a um hidrocarboneto insaturado de ca-deia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo “alquenila” contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada com outro grupo insaturado. Exemplos de grupos alquenil incluem ete- nila, propenila, n-butenila, iso-butenila, pentenila ou hexenila. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído. O alquenila, tal como aqui definido, pode ser linear ou ramificado.

[38] “Alquinila” se refere a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo “alquinila” contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Exemplos de grupos alquenil incluem etinila, propargila, n-butinila, iso-butinila, pentinila ou hexinila. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou substituído.

[39] O termo "alquileno" ou "alquilenila” refere-se a um radical alquil divalente. Qualquer um dos grupos alquil monovalentes acima mencionados pode ser um alquileno por abstração de um segundo átomo de hidrogênio a partir do alquila. Como aqui definido, o alquile- no também pode ser um C1-C6 alquileno. Um alquileno pode ser mais um C1-C4 alquileno. Os grupos alquileno típicos incluem, mas não estão limitados a -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, e similares.

[40] “Cicloalquila” significa anéis de carbono saturados monocí- clicos contendo de 3-18 átomos de carbono. Exemplos de grupos ci- cloalquil incluem, sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptanila, ciclooctanila, norboranila, norborenila, bici- clo[2.2.2]octanila ou biciclo[2.2.2]octenila.

[41] “Cicloalquilalquila” significa anéis de carbono saturado mo- nocíclico contendo de 3-24 átomos de carbono substituídos ainda com grupos alquil C1-C6. Em geral, grupos cicloalquilalquila descritos neste documento exibem a Fórmula a seguir , onde m é um número inteiro de 1 a 6 e n é um número inteiro de 1 a 16. O anel ci- cloalquila ou o carbociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de ligação. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Os exemplos de grupos cicloalquil incluem, sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclohepta- nila, ciclooctanila, norboranila, norborenila, biciclo[2.2.2]octanila, bici- clo[2.2.2]octenila, decahidronaftalenila, octa-hidro-1H-indenila, ciclo- pentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexa-1,4-dienila, ciclo-hexa-1,3-dienila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, octa-hidropentalenila, 3a,4,5,6,7,7a-hexa- hidro-1H-indenila, 1,2,3,3a-tetra-hidropentalenila, bici- clo[3.1.0]hexanila, biciclo[2.1.0]pentanila, espiro[3.3]heptanila, bici- clo[2.2.1]heptanila, biciclo[2.2.1]hept-2-enila, biciclo[2.2.2]octanila, 6- metilbiciclo[3.1.1]heptanila, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptanila, e seus derivados.

[42] Anéis monocíclicos de "heterociclila” ou "heterocicloalquila” contendo carbono e heteroátomos retirados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e em que não há π elétrons (aromaticidade) deslocalizados compartilhados entre o carbono do anel ou heteroátomos. A estrutura do anel de heterocicloalquila pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a oxetanila, azetadinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetra-hidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tio- morfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperazi- nila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, oxazolidinonila e homo- tropanila.

[43] O termo "hidroxialquila” significa um grupo alquil como defi-nido acima, em que o grupo alquil é substituído com um ou mais grupos OH. Exemplos de grupos hidroxialquil incluem HO-CH2-, HO-CH2- CH2- e CH3-CH(OH)-.

[44] O termo "haloalquil", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquila, tal como aqui definido, que é substituído com um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquila incluem, mas não estão limitados a trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, triclo- rometila etc.

[45] O termo "haloalcóxi”, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alcóxi, tal como aqui definido, que é substituído com um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquil incluem, mas não estão limitados a trifluorometóxi, difluorometóxi, pentafluoroetóxi, triclorome- tóxi, etc.

[46] O termo "ciano", tal como aqui utilizado, significa um substi- tuinte possuindo um átomo de carbono ligado a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, ou seja, C^N.

[47] O termo "amina" tal como aqui utilizado refere-se a aminas de (R-NH2, R / H) primária, (R2-NH, R2 / H) secundária e (R3-N, R / H) terciária. Uma amina substituída pretende significar uma amina em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído pelo substituinte.

[48] O termo "amino" tal como aqui utilizado significa um substi- tuinte contendo pelo menos um átomo de nitrogênio. Especificamente, NH2, -NH (alquil) ou alquilamino, -N (alquil)2 ou dialquilamino, amida, carbamida, ureia e sulfamida são incluídos no termo "amino".

[49] O termo "dialquilamino" como aqui utilizado refere-se a um grupo amino ou NH2 em que ambos os hidrogênios foram substituídos por grupos alquila, como aqui definido acima, ou seja, -N(alquil)2. Os grupos alquil no grupo amino podem ser os mesmos ou diferentes grupos alquila. Exemplo de grupos alquilamino incluem, mas não estão limitados a dimetilamino (ou seja, -N(CH3)2), dietilamino, dipropilamino, diiso-propilamino, di-n-butilamino, di-sec-butilamino, di-terc-butilamino, metil(etil)amino, metil(butilamino), etc.

[50] "Espirocicloalquila” ou "espirociclila” significa sistemas de anel bicíclico carbogênico com ambos os anéis ligados através de um único átomo. O anel pode ser diferente em tamanho e natureza, ou idêntico em tamanho e natureza. Exemplos incluem espiropentano, espirohexano, espiroheptano, espirooctano, espirononano ou espiro- decano. Um ou ambos os anéis em um espirociclo podem ser fundidos em outro anel carbocíclico, heterocíclico, aromático ou heteroaromáti- co. Um ou mais dos átomos de carbono no espirociclo podem ser substituídos por um heteroátomo (por exemplo, O, N, S ou P). A (C3- C12) espirocicloalquil é um espirociclo contendo entre 3 e 12 átomos de carbono. Um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo.

[51] O termo "espiroheterocicloalquila” ou "espiroheterociclila” significa um espirociclo em que pelo menos um dos anéis é um hete- rociclo (por exemplo, pelo menos um dos anéis é furanila, morfolinila ou piperadinila).

[52] O termo “solvato” se refere a um complexo de estequiome- tria variável formado por um soluto e solvente. Tais solventes para o propósito da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não se limitam a água, MeOH, EtOH e AcOH. Solvatos em que água é a molécula do solvente são tipicamente mencionados como hidratos. Hidratos incluem composições contendo quantidades estequiométricas de água, bem como composições contendo quantidades variáveis de água.

[53] O termo “isômero” se refere a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, mas diferem em propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode ser em constituição (isôme- ros geométricos) ou na capacidade de girar o plano da luz polarizada (estereoisômeros). No que se refere a estereoisômeros, os compostos de Fórmula (I) podem ter um ou mais átomo de carbono assimétricos e podem ocorrer como racematos, mistura racêmicas e enantiômeros ou diastômeros individuais.

[54] A descrição também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto divulgado e um transportador farmaceuticamente aceitável. “Sais farmaceutica- mente aceitáveis” representativos incluem, por exemplo, sais solúveis e insolúveis em água, tais como acetato, amsonato (4,4- diaminoestilbeno-2,2-dissulfonato), benzenossulfonato, benzonato, bi carbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, butirato, cálcio, ede- tato de cálcio, camsilato, carbonato, cloro, citrato, clavulariato, diclori- drato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumerato, fiunarato, glucepta- to, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilre- sorcinato, hidrabamino, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnésio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio N-metilglucamina, 3-hidróxi-2- naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidróxi- 3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poliga- lacturonato, propionato, p-toluenossulfonato, salicilato, estearato, su- bacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodido e sais de valerato.

[55] Um “paciente” ou “sujeito” é um mamífero, por exemplo, um ser humano, camundongo, rato, porquinho-da-Índia, cão, gato, cavalo, vaca, porco ou primatas não humanos, como um macaco, chimpanzé, babuíno ou reso.

[56] Uma “quantidade eficaz” quando usada em conexão com um composto é uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir uma doença em um sujeito, conforme descrito neste documento.

[57] O termo “carreador”, conforme usado nesta descrição, en-globa carreadores, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, tal como um enchimento líquido ou sólido, di- luente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento, envolvido em carregar ou transportar um agente farmacêutico desde um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo de um sujeito.

[58] O termo “tratar”, no que diz respeito a um sujeito, se refere a melhorar pelo menos um sintoma do distúrbio do sujeito. Tratar incluir curar, melhorar ou pelo menos, parcialmente, atenuar o distúrbio.

[59] O termo “distúrbio” é usado nesta descrição para significar, e é usado permutavelmente com os termos doença, condição ou de-sordem, a menos que indicado em contrário.

[60] O termo “administrar”, “administrando” ou “administração” conforme usados nesta descrição se referem a administrar diretamente um composto divulgado ou sal farmaceuticamente aceitável do composto divulgado ou uma composição em um sujeito ou administrar um derivado de pró-fármaco ou análogo do composto ou sal farmaceu- ticamente aceitável do composto ou composição ao sujeito que pode formar uma quantidade equivalente do composto ativo dentro do corpo do sujeito.

[61] O termo “profármaco”, conforme usado nesta descrição, significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) para um composto divulgado.

[62] A presente invenção refere-se a compostos ou sais, hidra- tos, solvatos, profármacos, estereoisômeros ou tautômeros farmaceu- ticamente aceitáveis, capazes de inibir USP7, que são úteis para o tra-tamento de doenças e distúrbios associados à modulação de uma enzima de USP7. O invento refere-se ainda a compostos, ou sais, hidra- tos, solvatos, profármacos, estereoisômeros ou tautômeros farmaceu- ticamente aceitáveis, que são úteis para inibir USP7.

[63] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ia): e sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que: R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11 ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R8; R4 é (C1-C6) alquila, -(C0-C3) alquileno-arila, heteroarila, (C3-C8) ciclo- alquila, CD3, ou heterociclila, em que arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R12; R5 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, ou halogênio; ou R6 é, independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NR17R18, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi ou -OH; cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -(C1-C3)- alquileno-O(C1-C6) alquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, -(C0-C4)-alquileno-heteroarila, (C3-C10) cicloal- quila, heterociclila, -(C0-C4)-alquileno-O-arila, -(C0-C4)-alquileno-O-heteroarila, -O-(C3- C8)cicloalquila, -S-heteroarila, halogênio, -CN, -C(O)R10, -CO(O)R10, -C(O)NR10R11, -S(O)qR10, - S(O)qNR10R11, -NR10S(O)qR11, -(C0-C3)-alquileno-NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)C(O)R11, - NR10C(O)NR10R11, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R9; ou dois R8 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel arila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcio-nalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R9; cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, ari- la, -OH, -CN, -C(O)R10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10R11, -S(O)qR10, -S(O) qNR10R11, -NR10S(O)qR11, oxo, -P(O)((C1- C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5, -O-arila, CN, ou -O-heteroarila, em que alquila, arila e ci- cloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, halogênio, arila, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)qR15, -OH ou -CN; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um (C3-C10) anel cicloalquila; cada R10e R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C0-C3) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicli- la, arila, -S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R15, halogê- nio, -OH ou -CN; ou R10 e R11 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo, - C(O)(C1-C3) alquila ou -NR14NR15; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, arila, heteroari- la, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S(O)qR10, - (CH2)pC(O)OR10, -C(O)NR14R15, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)NR14R15, - NR14C(O)OR10, -NR14SOqR10, -NR14COR10, halogênio, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, arila, heteroarila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R13; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, halogênio, (C1-C6) haloalcóxi, (C1C6) hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, arila, -OR14, -C(O)R14, - C(O)NR14R15, -NR14R15, -S(O)qR14, -NR14S(O)qR15, -S(O)qNR14R15, -NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR15, - P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -CN, em que alquila, cicloalquila, arila, he- terociclila e heteroarila são substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, -NR14C(O)R15, -OH, -CN, -C(O)R14, ou -NR14R15; cada R14 e R15 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, - (C1-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-arila, -(C0-C4) alqui- leno-heteroarila, ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substi-tuídas por um ou mais R16; ou R14 e R15 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais R16; cada R16 é independentemente em cada ocorrência selecionado de D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -C(O)(C1-C3) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -CN, -CH2CN, -CR10R11NR10R11, oxo, -NR10R11, -S(O)q(C1-C6) alquila, -C(O)NR10R11, -S(O)qNR10R11, -NR10C(O)R10R11, -NR10C(O)NR10R11, ou -OH; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel espiro-heterocíclico; cada R17e R18 é independentemente em cada ocorrência H ou (C1-C6) alquila; p é 0, 1 ou 2; e cada q é 0, 1 ou 2.

[64] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ib): e sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que: R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11 ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R8; R4 é (C1-C6) alquila, -(C0-C3) alquileno-arila, heteroarila, (C3-C8) ciclo- alquila, CD3, ou heterociclila, em que arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R12; R5 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, ou halogênio; ou R6 é, independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NR17R18, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi ou -OH quando X2 for N; R7 é H, D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, arila, heteroarila, - CN ou -NR10R11, em que arila e heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R10; cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -(C1-C3)- alquileno-O(C1-C6) alquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, -(C0-C4)-alquileno-heteroarila, (C3-C10) cicloal- quila, heterociclila, -(C0-C4)-alquileno-O-arila, -(C0-C4)-alquileno-O-heteroarila, -O-(C3- C8)cicloalquila, -S-heteroarila, halogênio, -CN, -C(O)R10, -CO(O)R10, -C(O)NR10R11, -S(O)qR10, - S(O)qNR10R11, -NR10S(O)qR11, -(C0-C3)-alquileno-NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)C(O)R11, - NR10C(O)NR10R11, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R9; ou dois R8 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel arila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R9; cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, ari- la, -OH, -CN, -C(O)R10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10R11, -S(O)qR10, -S(O) qNR10R11, -NR10S(O)qR11, oxo, -P(O)((C1- C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5, -O-arila, CN, ou -O-heteroarila, em que alquila, arila e ci- cloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, halogênio, arila, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)qR15, -OH ou -CN; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um (C3-C10) anel cicloalquila; cada R10e R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C0-C3) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicli- la, arila, -S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R15, halogê- nio, -OH ou -CN; ou R10 e R11 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo, - C(O)(C1-C3) alquila ou -NR14NR15; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, arila, heteroari- la, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S(O)qR10, - (CH2)pC(O)OR10, -C(O)NR14R15, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)NR14R15, - NR14C(O)OR10, -NR14SOqR10, -NR14COR10, halogênio, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, arila, heteroarila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R13; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, halogênio, (C1-C6) haloalcóxi, (C1C6) hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, arila, -OR14, -C(O)R14, - C(O)NR14R15, -NR14R15, -S(O)qR14, -NR14S(O)qR15, -S(O)qNR14R15, -NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR15, - P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -CN, em que alquila, cicloalquila, arila, he- terociclila e heteroarila são substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, -NR14C(O)R15, -OH, -CN, -C(O)R14, ou -NR14R15; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R16; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel hetero- arila opcionalmente substituída por um ou mais R16; ou dois R13 juntamente com o carbono ao qual estão ligados podem formar um espiro- heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais R16; cada R14 e R15 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C1-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-arila, -(C0-C4) alqui- leno-heteroarila, ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substi-tuídas por um ou mais R16; ou R14 e R15 juntos formam um anel heterocíclico opcional-mente substituído por um ou mais R16; cada R16 é independentemente em cada ocorrência selecionado de D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -C(O)(C1-C3) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -CN, -CH2CN, -CR10R11NR10R11, oxo, -NR10R11, -S(O)q(C1-C6) alquila, -C(O)NR10R11, -S(O)qNR10R11, -NR10C(O)R10R11, -NR10C(O)NR10R11, ou -OH; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel espiro-heterocíclico; cada R17e R18 é independentemente em cada ocorrência H ou (C1-C6) alquila; p é 0, 1 ou 2; e cada q é 0, 1 ou 2.

[65] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ic): e sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que: X1 é C, S ou S(O); Y é CH ou N; R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11 ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R8; cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -(C1-C3)- alquileno-O(C1-C6) alquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, -(C0-C4)-alquileno-heteroarila, (C3-C10) cicloal- quila, heterociclila, -(C0-C4)-alquileno-O-arila, -(C0-C4)-alquileno-O-heteroarila, -O-(C3- C8)cicloalquila, -S-heteroarila, halogênio, -CN, -C(O)R10, -CO(O)R10, -C(O)NR10R11, -S(O)qR10, - S(O)qNR10R11, -NR10S(O)qR11, -(C0-C3)-alquileno-NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)C(O)R11, - NR10C(O)NR10R11, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R9; ou dois R8 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel arila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcio-nalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R9; cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, ari- la, -OH, -CN, -C(O)R10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10R11, -S(O)qR10, -S(O) qNR10R11, -NR10S(O)qR11, oxo, -P(O)((C1- C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5, -O-arila, CN, ou -O-heteroarila, em que alquila, arila e ci- cloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, halogênio, arila, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)qR15, -OH ou -CN; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um (C3-C10) anel cicloalquila; cada R10e R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C0-C3) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicli- la, arila, -S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R15, halogê- nio, -OH ou -CN; ou R10 e R11 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo, - C(O)(C1-C3) alquila ou -NR14NR15; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, arila, heteroari- la, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S(O)qR10, - (CH2)pC(O)OR10, -C(O)NR14R15, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)NR14R15, - NR14C(O)OR10, -NR14SOqR10, -NR14COR10, halogênio, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, arila, heteroarila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R13; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, halogênio, (C1-C6) haloalcóxi, (C1C6) hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, arila, -OR14, -C(O)R14, - C(O)NR14R15, -NR14R15, -S(O)qR14, -NR14S(O)qR15, -S(O)qNR14R15, -NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR15, - P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -CN, em que alquila, cicloalquila, arila, he- terociclila e heteroarila são substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, -NR14C(O)R15, -OH, -CN, -C(O)R14, ou -NR14R15; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R16; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel hetero- arila opcionalmente substituída por um ou mais R16; ou dois R13 junta-mente com o carbono ao qual estão ligados podem formar um espiro- heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais R16; cada R14 e R15 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, - (C1-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, - (C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-arila, -(C0-C4) alqui- leno-heteroarila, ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substi-tuídas por um ou mais R16; ou R14 e R15 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais R16; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -C(O)(C1-C3) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -CN, - CH2CN, - CR10R11NR10R11, oxo, -NR10R11, -S(O)q(C1-C6) alquila, -C(O)NR10R11, - S(O)qNR10R11, - NR10C(O)R10R11, -NR10C(O)NR10R11, ou -OH; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel espiro-heterocíclico; p é 0, 1 ou 2; cada q é 0, 1 ou 2; e r é 1, 2, 3, 4 ou 5.

[66] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Id): e sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que: X1 é C, S ou S(O); Y é CH ou N; R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11 ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R8; cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -(C1-C3)- alquileno-O(C1-C6) alquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, -(C0-C4)-alquileno-heteroarila, (C3-C10) cicloal- quila, heterociclila, -(C0-C4)-alquileno-O-arila, -(C0-C4)-alquileno-O-heteroarila, -O-(C3- C8)cicloalquila, -S-heteroarila, halogênio, -CN, -C(O)R10, -CO(O)R10, -C(O)NR10R11, -S(O)qR10, - S(O)qNR10R11, -NR10S(O)qR11, -(C0-C3)-alquileno-NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)C(O)R11, - NR10C(O)NR10R11, - P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R9; ou dois R8 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel arila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcio-nalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R9; cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, ari- la, -OH, -CN, -C(O)R10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, - NR10R11, -S(O)qR10, -S(O) qNR10R11, -NR10S(O)qR11, oxo, -P(O)((C1- C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, - SiMe3, SF5, -O-arila, CN, ou -O-heteroarila, em que alquila, arila e ci- cloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, halogênio, arila, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)qR15, -OH ou -CN; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um (C3-C10) anel cicloalquila; cada R10e R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C0-C3) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, - (C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicli- la, arila, -S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R15, halogê- nio, -OH ou -CN; ou R10 e R11 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo, - C(O)(C1-C3) alquila ou -NR14NR15; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, arila, heteroari- la, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S(O)qR10, - (CH2)pC(O)OR10, -C(O)NR14R15, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)NR14R15, - NR14C(O)OR10, -NR14SOqR10, -NR14COR10, halogênio, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, arila, heteroarila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R13; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, halogênio, (C1-C6) haloalcóxi, (C1C6) hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, arila, -OR14, -C(O)R14, - C(O)NR14R15, -NR14R15, -S(O)qR14, -NR14S(O)qR15, -S(O)qNR14R15, -NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR15, - P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -CN, em que alquila, cicloalquila, arila, he- terociclila e heteroarila são substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, -NR14C(O)R15, -OH, -CN, -C(O)R14, ou -NR14R15; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R16; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel hetero- arila opcionalmente substituída por um ou mais R16; ou dois R13 junta-mente com o carbono ao qual estão ligados podem formar um espiro- heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais R16; cada R14 e R15 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, - (C1-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, - (C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-arila, -(C0-C4) alqui- leno-heteroarila, ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substi-tuídas por um ou mais R16; ou R14 e R15 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais R16; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -C(O)(C1-C3) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -CN, - CH2CN, - CR10R11NR10R11, oxo, -NR10R11, -S(O)q(C1-C6) alquila, -C(O)NR10R11, - S(O)qNR10R11, - NR10C(O)R10R11, -NR10C(O)NR10R11, ou -OH; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel espiro-heterocíclico; p é 0, 1 ou 2; cada q é 0, 1 ou 2; e r é 1, 2, 3, 4 ou 5.

[67] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ie): e sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que: X1 é C, S ou S(O); R1 é H, D, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4) alquila, -N((C1-C4) alquil)2 ou F; R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11 ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R8; R5 e R5’ são independentemente H, D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alqueni- la, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi ou halogênio; ou R5 e R5’ juntos formam um (C3-C6) cicloalquila ou anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independen-temente selecionados dentre halogênio, -CN, (C1-C6) alquila, -OH, - CH2OH, -(C0-C2)-alquileno-O(C1-C6) alquila ou -(C0-C2)-alquileno- NR17R18; R6 é, independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NR17R18, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi ou -OH quando X2 for N; cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -(C1-C3)- alquileno-O(C1-C6) alquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, -(C0-C4)-alquileno-heteroarila, (C3-C10) cicloal- quila, heterociclila, - (C0-C4)-alquileno-O-arila, -(C0-C4)-alquileno-O-heteroarila, -O-(C3- C8)cicloalquila, -S-heteroarila, halogênio, -CN, -C(O)R10, -CO(O)R10, -C(O)NR10R11, -S(O)qR10, - S(O)qNR10R11, -NR10S(O)qR11, -(C0-C3)-alquileno-NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)C(O)R11, - NR10C(O)NR10R11, - P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R9; ou dois R8 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel arila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R9; cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, ari- la, -OH, -CN, -C(O)R10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, - NR10R11, -S(O)qR10, -S(O) qNR10R11, -NR10S(O)qR11, oxo, -P(O)((C1- C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, - SiMe3, SF5, -O-arila, CN, ou -O-heteroarila, em que alquila, arila e ci- cloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, halogênio, arila, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)qR15, -OH ou -CN; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um (C3-C10) anel cicloalquila; cada R10e R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C0-C3) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, - (C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicli- la, arila, - S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R15, halogê- nio, -OH ou -CN; ou R10 e R11 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo, - C(O)(C1-C3) alquila ou -NR14NR15; cada R14 e R15 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, - (C1-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, - (C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-arila, -(C0-C4) alqui- leno-heteroarila, ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substi-tuídas por um ou mais R16; ou R14 e R15 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais R16; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -C(O)(C1-C3) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -CN, - CH2CN, - CR10R11NR10R11, oxo, -NR10R11, -S(O)q(C1-C6) alquila, -C(O)NR10R11, - S(O)qNR10R11, - NR10C(O)R10R11, -NR10C(O)NR10R11, ou -OH; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel espiro-heterocíclico; cada R17e R18 é independentemente em cada ocorrência H ou (C1-C6) alquila; p é 0, 1 ou 2; e cada q é 0, 1 ou 2.

[68] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (If): e sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que: X1 é C, S ou S(O); R1 é H, D, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4) alquila, -N((C1-C4) alquil)2 ou F; R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11 ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R8; R5 e R5’ são independentemente H, D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alqueni- la, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi ou halogênio; ou R5 e R5’ juntos formam um (C3-C6) cicloalquila ou anel heterociclila op-cionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -CN, (C1-C6) alquila, -OH, -CH2OH, - (C0-C2) -alquileno-O (C1-C6) alquila, ou - (C0-C2) -alquileno-NR17R18; R6 é, independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NR17R18, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi ou -OH quando X2 for N; cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -(C1-C3)- alquileno-O(C1-C6) alquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, -(C0-C4)-alquileno-heteroarila, (C3-C10) cicloal- quila, heterociclila, -(C0-C4)-alquileno-O-arila, -(C0-C4)-alquileno-O-heteroarila, -O-(C3- C8)cicloalquila, -S-heteroarila, halogênio, -CN, -C(O)R10, -CO(O)R10, -C(O)NR10R11, -S(O)qR10, - S(O)qNR10R11, -NR10S(O)qR11, -(C0-C3)-alquileno-NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)C(O)R11, - NR10C(O)NR10R11, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R9; ou dois R8 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel arila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R9; cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, ari- la, -OH, -CN, -C(O)R10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10R11, -S(O)qR10, -S(O) qNR10R11, -NR10S(O)qR11, oxo, -P(O)((C1- C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5, -O-arila, CN, ou -O-heteroarila, em que alquila, arila e ci- cloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, halogênio, arila, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)qR15, -OH ou -CN; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um (C3-C10) anel cicloalquila; cada R10e R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C0-C3) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, - (C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicli- la, arila, - S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R15, halogê- nio, -OH ou -CN; ou R10 e R11 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo, - C(O)(C1-C3) alquila ou -NR14NR15; cada R14 e R15 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, - (C1-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, - (C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-arila, -(C0-C4) alqui- leno-heteroarila, ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substi- tuídas por um ou mais R16; ou R14 e R15 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais R16; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -C(O)(C1-C3) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -CN, - CH2CN, -CR10R11NR10R11, oxo, -NR10R11, -S(O)q(C1-C6) alquila, -C(O)NR10R11, - S(O)qNR10R11, -NR10C(O)R10R11, -NR10C(O)NR10R11, ou -OH; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel espiro-heterocíclico; cada R17e R18 é independentemente em cada ocorrência H ou (C1-C6) alquila; p é 0, 1 ou 2; e cada q é 0, 1 ou 2.

[69] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ig): e sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que: R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11 ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R8; R4 é (C1-C6) alquila, -(C0-C3) alquileno-arila, heteroarila, (C3-C8) ciclo- alquila, CD3 ou heterociclila, em que arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R12; cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, -(C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -(C1-C3)- alquileno-O(C1-C6) alquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, -(C0-C4)-alquileno-heteroarila, (C3-C10) cicloal- quila, heterociclila, -(C0-C4)-alquileno-O-arila, -(C0-C4)-alquileno-O-heteroarila, -O-(C3- C8)cicloalquila, -S-heteroarila, halogênio, -CN, -C(O)R10, -CO(O)R10, -C(O)NR10R11, -S(O)qR10, - S(O)qNR10R11, -NR10S(O)qR11, -(C0-C3)-alquileno-NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)C(O)R11, - NR10C(O)NR10R11, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R9; ou dois R8 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel arila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R9; cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, ari- la, -OH, -CN, -C(O)R10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10R11, -S(O)qR10, -S(O) qNR10R11, -NR10S(O)qR11, oxo, -P(O)((C1- C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5, -O-arila, CN, ou -O-heteroarila, em que alquila, arila e ci- cloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, halogênio, arila, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)qR15, -OH ou -CN; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um (C3-C10) anel cicloalquila; cada R10e R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C0-C3) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicli- la, arila, -S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R15, halogê- nio, -OH ou -CN; ou R10 e R11 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo, - C(O)(C1-C3) alquila ou -NR14NR15; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, arila, heteroari- la, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S(O)qR10, - (CH2)pC(O)OR10, -C(O)NR14R15, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)NR14R15, - NR14C(O)OR10, -NR14SOqR10, -NR14COR10, halogênio, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, arila, heteroarila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R13; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, halogênio, (C1-C6) haloalcóxi, (C1C6) hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, arila, -OR14, -C(O)R14, - C(O)NR14R15, -NR14R15, -S(O)qR14, -NR14S(O)qR15, -S(O)qNR14R15, -NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR15, - P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -CN, em que alquila, cicloalquila, arila, he- terociclila e heteroarila são substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, -NR14C(O)R15, -OH, -CN, -C(O)R14, ou -NR14R15; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R16; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel hetero- arila opcionalmente substituída por um ou mais R16; ou dois R13 juntamente com o carbono ao qual estão ligados podem formar um espiro- heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais R16; cada R14 e R15 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, - (C1-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-arila, -(C0-C4) alqui- leno-heteroarila, ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substi-tuídas por um ou mais R16; ou R14 e R15 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais R16; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -C(O)(C1-C3) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -CN, - CH2CN, -CR10R11NR10R11, oxo, -NR10R11, -S(O)q(C1-C6) alquila, -C(O)NR10R11, -S(O)qNR10R11, -NR10C(O)R10R11, -NR10C(O)NR10R11, ou -OH; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel espiro-heterocíclico; p é 0, 1 ou 2; e cada q é 0, 1 ou 2.

[70] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ih): e sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que: R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11 ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R8; R4 é (C1-C6) alquila, -(C0-C3) alquileno-arila, heteroarila, (C3-C8) ciclo- alquila, CD3 ou heterociclila, em que arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R12; cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -(C1-C3)- alquileno-O(C1-C6) alquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, -(C0-C4)-alquileno-heteroarila, (C3-C10) cicloal- quila, heterociclila, -(C0-C4)-alquileno-O-arila, -(C0-C4)-alquileno-O-heteroarila, -O-(C3- C8)cicloalquila, -S-heteroarila, halogênio, -CN, -C(O)R10, -CO(O)R10, -C(O)NR10R11, -S(O)qR10, - S(O)qNR10R11, -NR10S(O)qR11, -(C0-C3)-alquileno-NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)C(O)R11, - NR10C(O)NR10R11, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R9; ou dois R8 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel arila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R9; cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, ari- la, -OH, -CN, -C(O)R10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10R11, -S(O)qR10, -S(O) qNR10R11, -NR10S(O)qR11, oxo, -P(O)((C1- C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5, -O-arila, CN, ou -O-heteroarila, em que alquila, arila e ci- cloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, halogênio, arila, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)qR15, -OH ou -CN; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um (C3-C10) anel cicloalquila; cada R10e R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C0-C3) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicli- la, arila, -S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R15, halogê- nio, -OH ou -CN; ou R10 e R11 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo, - C(O)(C1-C3) alquila ou -NR14NR15; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, arila, heteroari- la, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S(O)qR10, - (CH2)pC(O)OR10, -C(O)NR14R15, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)NR14R15, - NR14C(O)OR10, -NR14SOqR10, -NR14COR10, halogênio, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, arila, heteroarila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R13; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, halogênio, (C1-C6) haloalcóxi, (C1C6) hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, arila, -OR14, -C(O)R14, - C(O)NR14R15, -NR14R15, -S(O)qR14, -NR14S(O)qR15, -S(O)qNR14R15, -NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR15, - P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -CN, em que alquila, cicloalquila, arila, he- terociclila e heteroarila são substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, -NR14C(O)R15, -OH, -CN, -C(O)R14, ou -NR14R15; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R16; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel hetero- arila opcionalmente substituída por um ou mais R16; ou dois R13 juntamente com o carbono ao qual estão ligados podem formar um espiro- heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais R16; cada R14 e R15 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, - (C1-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-arila, -(C0-C4) alqui- leno-heteroarila, ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substi-tuídas por um ou mais R16; ou R14 e R15 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais R16; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado den- tre D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -C(O)(C1-C3) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -CN, - CH2CN, -CR10R11NR10R11, oxo, -NR10R11, -S(O)q(C1-C6) alquila, -C(O)NR10R11, - S(O)qNR10R11, -NR10C(O)R10R11, -NR10C(O)NR10R11, ou -OH; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel espiro-heterocíclico; p é 0, 1 ou 2; e cada q é 0, 1 ou 2.

[71] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ii): e sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que: Y é CH ou N; R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11 ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R8; cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -(C1-C3)- alquileno-O(C1-C6) alquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, -(C0-C4)-alquileno-heteroarila, (C3-C10) cicloal- quila, heterociclila, -(C0-C4)-alquileno-O-arila, -(C0-C4)-alquileno-O-heteroarila, -O-(C3- C8)cicloalquila, -S-heteroarila, halogênio, -CN, -C(O)R10, -CO(O)R10, -C(O)NR10R11, -S(O)qR10, - S(O)qNR10R11, -NR10S(O)qR11, -(C0-C3)-alquileno-NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)C(O)R11, - NR10C(O)NR10R11, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R9; ou dois R8 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel arila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R9; cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, ari- la, -OH, -CN, -C(O)R10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10R11, -S(O)qR10, -S(O) qNR10R11, -NR10S(O)qR11, oxo, -P(O)((C1- C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5, -O-arila, CN, ou -O-heteroarila, em que alquila, arila e ci- cloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, halogênio, arila, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)qR15, -OH ou -CN; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um (C3-C10) anel cicloalquila; cada R10e R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C0-C3) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicli- la, arila, -S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R15, halogê- nio, -OH ou -CN; ou R10 e R11 juntos formam um anel heterocíclico opcional-mente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo, -C(O)(C1-C3) alquila ou -NR14NR15; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, arila, heteroari- la, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S(O)qR10, - (CH2)pC(O)OR10, -C(O)NR14R15, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)NR14R15, - NR14C(O)OR10, -NR14SOqR10, -NR14COR10, halogênio, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, arila, heteroarila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R13; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado den- tre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, halogênio, (C1-C6) haloalcóxi, (C1C6) hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, arila, -OR14, -C(O)R14, - C(O)NR14R15, -NR14R15, -S(O)qR14, -NR14S(O)qR15, -S(O)qNR14R15, -NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR15, - P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -CN, em que alquila, cicloalquila, arila, he- terociclila e heteroarila são substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, -NR14C(O)R15, -OH, -CN, -C(O)R14, ou -NR14R15; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R16; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel hetero- arila opcionalmente substituída por um ou mais R16; ou dois R13 juntamente com o carbono ao qual estão ligados podem formar um espiro- heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais R16; cada R14 e R15 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, - (C1-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-arila, -(C0-C4) alqui- leno-heteroarila, ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substi-tuídas por um ou mais R16; ou R14 e R15 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais R16; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -C(O)(C1-C3) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -CN, - CH2CN, -CR10R11NR10R11, oxo, -NR10R11, -S(O)q(C1-C6) alquila, -C(O)NR10R11, -S(O)qNR10R11, -NR10C(O)R10R11, -NR10C(O)NR10R11, ou -OH; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel espiro-heterocíclico; p é 0, 1 ou 2; cada q é 0, 1 ou 2 e r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.

[72] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ij): e sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que: Y é CH ou N; R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11 ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R8; cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -(C1-C3)- alquileno-O(C1-C6) alquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, -(C0-C4)-alquileno-heteroarila, (C3-C10) cicloal- quila, heterociclila, -(C0-C4)-alquileno-O-arila, -(C0-C4)-alquileno-O-heteroarila, -O-(C3- C8)cicloalquila, -S-heteroarila, halogênio, -CN, -C(O)R10, -CO(O)R10, -C(O)NR10R11, -S(O)qR10, - S(O)qNR10R11, -NR10S(O)qR11, -(C0-C3)-alquileno-NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)C(O)R11, - NR10C(O)NR10R11, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R9; ou dois R8 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel arila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R9; cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, ari- la, -OH, -CN, -C(O)R10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10R11, -S(O)qR10, -S(O) qNR10R11, -NR10S(O)qR11, oxo, -P(O)((C1- C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5, -O-arila, CN, ou -O-heteroarila, em que alquila, arila e ci- cloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, halogênio, arila, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)qR15, -OH ou -CN; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um (C3-C10) anel cicloalquila; cada R10 e R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C0-C3) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicli- la, arila, -S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R15, halogê- nio, -OH ou -CN; ou R10 e R11 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo, - C(O)(C1-C3) alquila ou -NR14NR15; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, arila, heteroari- la, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S(O)qR10, - (CH2)pC(O)OR10, -C(O)NR14R15, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)NR14R15, - NR14C(O)OR10, -NR14SOqR10, -NR14COR10, halogênio, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, arila, heteroarila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R13; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, halogênio, (C1-C6) haloalcóxi, (C1C6) hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, arila, -OR14, -C(O)R14, - C(O)NR14R15, -NR14R15, -S(O)qR14, -NR14S(O)qR15, -S(O)qNR14R15, -NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR15, - P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -CN, em que alquila, cicloalquila, arila, he- terociclila e heteroarila são substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, -NR14C(O)R15, -OH, -CN, -C(O)R14, ou -NR14R15; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R16; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel hetero- arila opcionalmente substituída por um ou mais R16; ou dois R13 juntamente com o carbono ao qual estão ligados podem formar um espiro- heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais R16; cada R14 e R15 são independentemente, em cada ocorrência, selecionados dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, - (C1-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-arila, -(C0-C4) alqui- leno-heteroarila, ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substi-tuídas por um ou mais R16; ou R14 e R15 juntos formam um anel heterocíclico opcionalmente subs-tituído por um ou mais R16; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -C(O)(C1-C3) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -CN, - CH2CN, -CR10R11NR10R11, oxo, -NR10R11, -S(O)q(C1-C6) alquila, -C(O)NR10R11, -S(O)qNR10R11, -NR10C(O)R10R11, -NR10C(O)NR10R11, ou -OH; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel espiro-heterocíclico; p é 0, 1 ou 2; cada q é 0, 1 ou 2 e r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.

[73] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X1 é C, S ou S(O). Em outra modalidade, X1 é C. Em mais uma outra modalidade, X1 é S. Em outra modalidade, X1 é S(O).

[74] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X2 é N. Em uma outra modalidade, X2 é CR7.

[75] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é H, D, - OH, -SH, -NH2, -NH (C1-C4) alquila, -N ((C1-C4) alquil)2 ou F. Em outra modalidade, R1 é -OH, -SH, -NH2, -NH (C1-C2) alquila, -N ((C1-C2) alquil)2 ou F. Ainda noutra modalidade, R1 é -OH, -SH, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 ou F. Em outra modalidade, R1 É -OH, -NH2, -NHCH3, -N (CH3)2 ou F. Ainda noutra modalidade, R1 é -OH, -NH2, ou F.

[76] Em algumas modalidades da modalidade das Fórmulas acima, R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, hete- rociclila, -NR10R11, ou10. Nesta modalidade, alquila, arila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8.

[77] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R3 é D, (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -CN, -OH, -C(O)R17, -C(O)OR17, - OC(O)OR17, -OC(O)NR17R18, -NR17R18, -NR17C(O)R18, -NR17C(O)OR18, - C(O)NR17R18, -NR17C(O)NR17R18, -S(O)qNR17R18, -S(O)qR17R18, - NR17S(O)qR17R18ou halogênio. Noutra modalidade, R3 é selecionado de (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalqui, (C1-C6) haloalcóxi, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloal- quila, heterociclila, ou -OH. Ainda noutra modalidade, R3 é selecionado de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, ou -OH. Ainda noutra modalidade, R3 é selecionado de (C1-C3) alquila, (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) haloalquila, (C1-C3) haloalcóxi, ou -OH. Noutra modalidade, R3 é selecionado de (C1-C3) alquila, (C1-C3) alcóxi, ou - OH. Noutra modalidade, R3 é selecionado de metila, etila, propila, iso- propila, metóxi, etóxi, isopropóxi ou -OH.

[78] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, dois R3 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um (C3-C8) cicloal- quila opcionalmente substituída com um ou mais R19. Em outra modalidade, dois R3 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um (C3-C8) espirocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R19. Em outra modalidade, dois R3 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um espiroheterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R19. Ainda noutra modalidade, dois R3 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um anel de arila opcionalmente substituída com um ou mais R19. Em outra modalidade, dois R3 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um anel he- teroarila opcionalmente substituída com um ou mais R19.

[79] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R4 é (C1-C6) alquila, -(C0-C3) alquileno-arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, CD3, ou hete- rociclila, onde o arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila são opcio-nalmente substituídas com um ou mais R12.

[80] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R5 é H, D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, ou halogênio. Em outra modalidade, R5 é H, D, (C1-C3) alquila, (C2-C3) alquenila, (C2-C3) alquinila, (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) haloalquila, (C1-C3) haloalcóxi, ou halogênio. Em ainda outra modalidade, R5 é H, (C1-C3) alquila, (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) haloalquila, ou halogênio. Em outra modalidade, R5 é H ou (C1-C3) alquila. Ainda noutra modalidade, R5 é H, metila, etila, propila ou isopropila.

[81] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R5’ é H, D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, ou halogênio. Em outra modalidade, R5’ é H, D, (C1-C3) alquila, (C2-C3) alquenila, (C2-C3) alquinila, (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) haloalquila, (C1-C3) haloalcóxi, ou halogênio. Em ainda outra modalidade, R5’ é H, D, (C1-C3) alquila, (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) haloalquila, ou halogênio. Em outra modalidade, R5’ é H ou (C1-C3) alquila. Ainda noutra modalidade, R5' é H, metila, etila, propila ou isopropila.

[82] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R5 e R5’ juntos podem formar um anel de heterociclila ou (C3-C6) cicloalquila opcionalmente substituída. Os substituintes opcionais podem ser halogênio, -CN, (C1-C6) alquila, -OH, -CH2OH, -(C0- C2)-alquileno-O(C1-C6) alquila, ou -(C0-C2)-alquileno-NR17R18.

[83] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R6 é H, D, halogênio, -CN, -NR17R18, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, ou -OH. Em outra modalidade, R6 é H, D, halogênio, -CN, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, ou -OH. Ainda noutra modalidade, R6 é H, halogênio ou (C1-C3) alquila. Em outra modalidade, R6 é H, F, Cl, metila, etila, propila, ou isopropila.

[84] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R7 é H, D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, arila opcionalmente substituída, hetero- arila opcionalmente substituída, -CN, ou -NR10R11. Em outra modalidade, R7 é H, D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, ou halogênio. Em ainda outra modalidade, R7 é H, D, (C1-C3) alquila, (C2-C3) alquenila, (C2-C3) alquinila, (C1-C3) alcóxi, (C1C3) haloalquila, (C1-C3) haloalcóxi, ou halogênio. Em outra modalidade, R7 é H, D, (C1C3) alquila, (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) haloalquila, (C1-C3) haloalcóxi, ou halogênio. Em ainda outra modalidade, R7 é H, D, (C1-C3) alquila, (C1-C3) alcóxi, (C1C3) haloalquila, ou halogênio. Em outra modalidade, R7 é H, (C1-C3) alquila, ou halogênio. Em ainda outra modalidade, R7 é H, metila, etila, propila, isopropila, F ou Cl. Em outra modalidade, R7 é H ou metila.

[85] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R8 é D, (C1C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -(C1- C3)-alquileno-O(C1-C6) alquila, -(C0-C4)-alquileno-arila, -(C0-C4)- alquileno-heteroarila, (C3-C10) cicloalquila, heterociclila, -(C0-C4)- alquileno-O-arila, -(C0-C4)-alquileno-O-heteroarila, -O-(C3- C8)cicloalquila, -S-heteroarila, halogênio, -CN, -C(O)R10, -CO(O)R10, - C(O)NR10R11, -S(O)qR10, -S(O)qNR10R11, -NR10S(O)qR11, -(C0-C3)- alquileno-NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)C(O)R11, - NR10C(O)NR10R11, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5, ou - OH. Nesta modalidade, alquila, alquileno, arila, heteroarila e heteroci- clila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R9.

[86] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um anel de arila opcionalmente substituída com um ou mais R9. Em outra modalidade, dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um anel heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais R9. Em outra modalidade, dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um anel heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R9.

[87] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R9 é D, (C1C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, arila, -OH, - CN, -C(O)R10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10R11, -S(O)qR10, -S(O) qNR10R11, -NR10S(O)qR11, oxo, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, - SiMe3, SF5, -O-arila, ou -O-heteroarila. Os grupos alquila, arila e ciclo- alquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) halogênio, alquila, halogênio, arila, -NR14C(O)R15, - NR14S(O)qR15, -OH ou -CN.

[88] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um anel de arila. Em outra modalidade, dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um anel heteroarílico. Em outra modalidade, dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um anel (C3-C10) cicloalquila.

[89] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R10 é (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C0-C3) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, - (C0-C4) alquileno-heteroarila, ou -CN. Os grupos alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcional- mente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloal- quila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, arila, - S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R15, halogê- nio, -OH, ou -CN.

[90] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R11 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, - (C0-C3) alquileno- arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8)cicloalquila, -(C0-C4) alquileno- heterociclila, - (C0-C4) alquileno-heteroarila, ou -CN. Os grupos alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e hetero- arila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes in-dependentemente selecionados a partir de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, hete- rociclila, arila, -S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, - NR14C(O)R15, halogênio, -OH, ou -CN.

[91] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R10 e R11 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um anel hetero- ciclila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes seleci-onados de oxo, -C(O)(C1-C3) alquila ou -NR14NR15.

[92] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R12 é sele-cionado de D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C3C8) cicloalquila, arila, heteroarila, -O-arila, -O-heteroarila, -O- heterociclila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S(O)qR10, -(CH2)pC(O)OR10, - C(O)NR14R15, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)NR14R15, - NR14C(O)OR10, -NR14SOqR10, -NR14COR10, halogênio, -P(O)((C1- C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, arila, hete- roarila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R13.

[93] Em uma modalidade, R13 é selecionado de D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, halogênio, (C1-C6) haloalcóxi, (C1-C6) hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, arila, -OR14, -C(O)R14, - C(O)NR14R15, -NR14R15, -S(O)qR14, -NR14S(O)qR15, -S(O)qNR14R15, - NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR15, -P(O)((C1-C6)alquil)2, -P(O)(aril)2, - SiMe3, SF5 ou -CN, em que alquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila são substituídas com um ou mais substituintes independen-temente selecionados a partir de (C1-C6) alquila, -NR14C (O) R15, -OH, -CN, -C (O) R14, ou -NR14R15.

[94] Em outra modalidade, dois R13 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um anel heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R16. Em outra modalidade, dois R13 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um anel heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais R16. Em outra modalidade, dois R13 juntamente com o carbono ao qual estão ligados podem formar um espiroheterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R16.

[95] Em uma modalidade, R14 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) al- quenila, (C2-C6) alquinila, -(C1-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno- heteroarila, ou -CN, em que o alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substi-tuídas com um ou mais R16.

[96] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R15 é H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, - (C1-C4) alquileno- (C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno- arila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila, ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R16.

[97] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R14 e R15 juntos podem formar um anel heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R16.

[98] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R16 é (C1- C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -C(O)(C1-C3) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -CN, -CH2CN, -CR10R11NR10R11, oxo, -NR10R11, -S(O)q(C1-C6) alquila, -C(O)NR10R11, -S(O)qNR10R11, -NR10C(O)R10R11, - NR10C(O)NR10R11, ou -OH. Em outra modalidade, dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um anel de arila. Ainda noutra modalidade, dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes podem formar um anel espiroheterociclila.

[99] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R17 é (C1C6) alquila, noutra modalidade, R17é independentemente H ou (C1-C4) alquila. Ainda noutra modalidade, R17 é independentemente H, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila ou terc-butila.

[100] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R18 é (C1C6) alquila. Noutra modalidade, R18 é independentemente H, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila ou terc-butila.

[101] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R19 é (C1C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, -CN ou -NR17R18.

[102] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, m é 0, 1 ou 2. Em uma outra modalidade, m é 0 ou 1.

[103] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 0, 1, 2 ou 3. Noutra modalidade, n é 0, 1 ou 2. Em uma outra modalidade, n é 1.

[104] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, p é 0. Em uma outra modalidade, p é 1. Em ainda outra modalidade, p é 2.

[105] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, q é 0. Noutra modalidade, q é 1. Em ainda outra modalidade, q é 2.

[106] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X1 é C. Em outra modalidade, X1 é C e X2 é N. Em uma outra modalidade, X1 é C, X2 é N e R1 é OH. Em outra modalidade, X1 é C, X2 é N, R1 é OH e R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, - NR10R11, ou 10qm que alquila, arila, cicloalquila e heterociclila são op-cionalmente substituídas com um ou mais R8. Em outra modalidade, X1 é C, X2 é N, R1 é OH, R2 (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, ci- cloalquila, e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, e R5 é H. Em ainda outra modalidade, X1 é C, X2 é N, R1 é OH, R2 (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heteroci- clila, -NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila, e heteroci- clila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, R5 é H, e R5’ é H. Em outra modalidade, X1 é C, X2 é N, R1 é OH, R2 (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila, e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, R5 é H, R5’ é H e R6 é H. Em ainda outra modalidade, X1 é C, X2 é N, R1 é OH, R2 (C1-C8) alquila, arila, he- teroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila, e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, R5 é H, R5’ é H, R6 é H e R4 é C1-C6) alquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais R12. Em outra modalidade, X1 é C, X2 é N, R1 é OH, R2 (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila, e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, R5 é H, R5’ é H, R6 é H, R4 é C1-C6) alquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais R12, e R12 é (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halogênio, -O-arila, ou -O- heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais R13. Em outra modalidade, X1 é C, X2 é N, R1 é OH, R2 (C1-C8) alquila, arila, hetero- arila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila, e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, R5 é H, R5’ é H, R6 é H e R4 é (C1-C6) alquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais R12. Em outra modalidade, X1 é C, X2 é N, R1 é OH, R2 é C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila, e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, R5 é H, R5’ é H, R6 é H, R4 é C1-C6) alquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais R12, R12 é (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halogênio, -O-arila, ou -O- heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais R13, e R13 é (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, halogênio, (C1-C6) haloalcóxi, heterociclila, heteroarila, arila, -OR14, -C(O)R14, - C(O)NRl4Rl5, -NR14R15, -S(O)qRi4, —NRi4S(O)qRi5, -S(O)qNRi4Ri5, ou - CN, em que alquila, cicloalquila, arila, heterociclila, e heteroaril are substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de(C1-C6) alquila, -NR14C(O)R15, -OH, -CN, -C(O)R14, ou - NR14R15. Em ainda outra modalidade, X1 é C, X2 é N, R1 é OH, R2é C1C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, - NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila, e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, R5 é H, R5’ é H, R6 é H, R4 é C1-C6) alquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais R12, R12 é C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, ha- logênio, -O-arila, ou -O-heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais R13, e dois R13 em conjunto quando em carbonos adjacentes formam um anel heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R16, dois R13 em conjunto quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais R16, ou dois R13 juntamente com o carbono ao qual estão ligados podem formar um espiroheterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R16.

[107] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X1 é C. Em outra modalidade, X1 é C e X2 é CH. Em ainda outra modalidade, X1 é C, X2 é CH e R1 é OH. Em outra modalidade, X1 é C, X2 é CH, R1 é OH, e R2é C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, hetero- ciclila, -NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila, e hetero- ciclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8. Em outra modalidade, X1 é C, X2 é CH, R1 é OH, R2é C1-C8) alquila, arila, hete- roarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila, e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, e R5 é H. Em ainda outra modalidade, X1 é C, X2 é CH, R1 é OH, R2é C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloal- quila, heterociclila, -NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalqui- la, e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, R5 é H, e R5’ é H. Em outra modalidade, X1 é C, X2 é CH, R1 é OH, R2 é C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, - NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila, e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, R5 é H, R5’ é H e R6 é H. Em ainda outra modalidade, X1 é C, X2 é CH, R1 é OH, R2é C1C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, - NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila, e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, R5 é H, R5’ é H, R6 é H e R4 é C1-C6) alquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais R12. Em outra modalidade, X1 é C, X2 é CH, R1 é OH, R2é C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, hetero- ciclila, -NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila, e hetero- ciclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, R5 é H, R5’ é H, R6 é H, R4 é C1-C6) alquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais R12, e R12 é C1-C6) alquila, (C1-C6) halo- alquila, halogênio, -O-arila, ou -O-heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais R13. Em outra modalidade, X1 é C, X2 é CH, R1 é OH, R2é C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heteroci- clila, -NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila, e heteroci- clila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, R5 é H, R5’ é H, R6 é H e R4 é C1-C6) alquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais R12. Em outra modalidade, X1 é C, X2 é CH, R1 é OH, R2é C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila, e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, R5 é H, R5’ é H, R6 é H, R4 é C1-C6) alquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais R12, R12 é C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halogênio, -O-arila, ou -O-heteroarila opcionalmente subs-tituídas com um ou mais R13, e R13é C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, halogênio, (C1-C6) haloalcóxi, heterociclila, heteroarila, arila, -OR14, -C(O)R14, -C(O)NR14R15, -NR14R15, -S(O)qR14, - NR14S(O)qR15, -S(O)qNR14R15, ou -CN, em que alquila, cicloalquila, arila, heterociclila, e heteroaril are substituídos com um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados de(C1-C6) alquila, - NR14C(O)R15, -OH, -CN, -C(O)R14, ou -NR14R15. Em ainda outra modalidade, X1 é C, X2 é N, R1 é OH, R2 é C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11, ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila, e heterociclila são opcionalmente substituídas com um ou mais R8, R5 é H, R5’ é H, R6 é H, R4 é C1-C6) alquila, arila ou he- teroarila opcionalmente substituídas com um ou mais R12, R12 é C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halogênio, -O-arila, ou -O-heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais R13, e dois R13 em conjunto quando em carbonos adjacentes formam um anel de heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R16, dois R13 em conjunto quando em carbonos adjacentes formam um anel de heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais R16, ou dois R13 juntamente com o carbono ao qual estão ligados podem formar um espiroheteroci- clila opcionalmente substituída com um ou mais R16.

[108] Os compostos ilustrativos não limitativos da invenção inclu- em: 5-{[4-hidróxi-1-(3-fenilbutanoil)piperidin-4-il]metil}-1-metil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1); 4-({4-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}metóxi)benzonitrila (I-10); 1-(4-fluorofenil)-5-((4-hidróxi-1-(4-(5-metil-5,6-di-hidropirrolo [3,4- c]pirazol-1(4H)-il)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona (I-1000); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4-{5-metil-2H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]pirazol-2-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1001); 2-(4-(4-(4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin -5(4H)- il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)fenil)-1H-pirazol-1-il)acetamida (I-1002); 5-((1-((2R,4S)-1-acriloil-4-metilazetidina-2-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-1003); Sal de ácido trifluoroacético 5-{[1-(4-{2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il}benzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1005); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{4-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1006); 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(2-(1- metilpipe- ridin-2-il)etil)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-1007); 1-(3-(3-(dimetilamino)propil)fenil)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipipe- ridin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-1008); 3-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-7- (3- (piperidin-1-ilmetil)fenil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (I-1009); 3-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-7-[4-fluoro-3- (piperidin-1-ilmetil)fenil]-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I- 1010); (S)-5-(1-(1-(4-Fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)etil)-1-(4-fluorofenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-1013); 6-{[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)ciclo- hexil]óxi}piridina-3-carbonitrila (I-1014); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(6-metilpirazin-2-il)óxi] ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1015); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(2-metilpirimidin-4-il)óxi]ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1016); 5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(2-fluoropiridin-3-il)óxi]ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1017); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-{[6-(azetidin-1-il)piridin-2-il]óxi} ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1018); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(5-metoxipiridin-2-il)óxi] ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1019); 5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(5-metoxipiridin-2-il)óxi]ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1020); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-(pirazin-2-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1021); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(2-metilpirimidin-5-il)óxi]ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1022); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-[(6-fluoropiridin-2- il)amino]ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1023); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(6-fluoropiridin-2- il)amino]ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1024); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[1-metil-3-(1-feniletil)-1H-pirazol-4- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1025); 5-({1-[(3R)-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1028); 5-({1-[(3S)-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1029); 5-({4-hidróxi-1-[2-(1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il)acetil]piperidin-4- il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-103); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,3s)-3-[(piridin-3- il)amino]ciclobutanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1030); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,3r)-3-[(piridin-3- il)amino]ciclobutanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1031); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,3s)-3-[(5-fluoropiridin-2- il)amino]ciclobutanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1032); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,3r)-3-[(5-fluoropiridin-2- il)amino]ciclobutanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1033); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,3s)-3-[(piridin-2- il)amino]ciclobutanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1034); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,3r)-3-[(piridin-2- il)amino]ciclobutanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1035); 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1036); 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1037); 7-(4-fluorofenil)-3-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-(piridin-2-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ona (I-1038); Syn-5-((1-(4-((2-fluoropiridin-3-il)amino)ciclo-hexano-1-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-fenil-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona, isômero A (I-1039a); Anti-5-((1-(4-((2-fluoropiridin-3-il)amino)ciclo-hexano-1-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-fenil-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona, isômero B (I-1039b); 5-({4-hidróxi-1-[4-(fenoximetil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-104); 7-(4-fluorofenil)-3-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-[(1-metil-1H-pirazol-3- il)amino]ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ona (I-1040); 7-(4-fluorofenil)-3-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(1-metil-1H-pirazol-3- il)amino]ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ona (I-1041); 1-[3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1042); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{4-[4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1043); 1-[4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1045); 1-(3-((3,3-difluorociclobutil)metóxi)fenil)-5-((4-hidróxi-1-(1- metilciclopropano-1-carbonil)piperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1046); 1-{3-[(4,4-difluorociclo-hexil)óxi]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1047); 5-({4-hidróxi-1-[3-(1H-pirrol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-105); 5-({4-hidróxi-1-[(3S)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1-{4- [(3R)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1052); 5-({1-[4-(difluorometóxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4- metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1058); 5-[(4-hidróxi-1-{4-[(1-metilpirrolidin-3-il)óxi]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1- (4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1059); 4-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]-N-fenilbenzeno-1-sulfonamida (I-106); 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1060); 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1061); 5-[(4-hidróxi-1-{4-[(1-metilpiperidin-4-il)óxi]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1- (4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1062); 5-({4-hidróxi-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-(4- metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1063); 5-({4-hidróxi-1-[(1s,3s)-3-(piridin-2-ilóxi)ciclobutanocarbonil]piperidin-4- il}metil)-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1064); 1-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-ciclopropilureia (I-1065); 4-[(1-{5-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-3-il}-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1066); 7-(4-fluorofenil)-3-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)óxi] ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ona (I-1067); N-[(1r,4r)-4-[(4-[[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4 - d]pirimidin-5-il]metil]-4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]ciclo- hexil]acetamida (I-1068); 5-((4-hidróxi-1-((1r,4r)-4-(piridin-2-ilóxi)ciclo-hexanocarbonil) piperidin- 4-il)metil)-1-(4-(hidroximetil)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-1069); 4-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]-N-metil-N-fenilbenzeno-1-sulfonamida (I-107); 1-(4-bromofenil)-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1070); 5-{[4-hidróxi-1-(6-metoxipiridina-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1071); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-(ciclopropilamino)ciclo- hexanocarbonil] piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1072); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(ciclopropilmetil)amino] ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1073); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-[(ciclopropilmetil)amino] ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1074); N-[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)ciclo- hexil]ciclopropanocarboxamida (I-1075); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piridina-3-carboxamida (I 1076); 7-(4-fluorofenil)-3-{[4-hidróxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin- 4-il]metil}-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-1077); 7-(4-fluorofenil)-3-{[4-hidróxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)piperidin- 4-il]metil}-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-1078); 3-{[1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-7- (4-fluorofenil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-1079); 4-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]-N-metil-N-fenilbenzamida (I-108); 1-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1080); 4-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1,6,4-tiomorfolina-1,1-diona (I-1081); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1082); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1083); 2-[1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piperidin-3-il]acetonitrila (I-1084); 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-oxazol-5- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1085); 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[2-(piridin-2-ilóxi)-1,3-oxazol-5- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1086); 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1087); 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(1H-imidazol-1-il)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1088); 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(5-metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-1- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1089); 4-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]-N-fenilbenzamida (I-109); 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoil]piperidin- 4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1090); 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1091); 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(1-ciclopropil-1H-imidazol-4-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1092); 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1093); 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1095); 1-(4-clorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{4-[(1-metilpiperidin-4- il)óxi]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1096); 1-(4-clorofenil)- 5-[[1-([3-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil]carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1097); 1-(4-clorofenil)-5-[(1-{3-[3-(dimetilamino)propóxi]benzoil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1098); 1-(4-clorofenil)-5-[(1-[[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)fenil]carbonil]-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1099); Ácido 2-(3-{5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)acético (I-11); N-{4-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}benzamida (I-110); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-5-metilpirazina-2- carboxamida (I-1100); 1-(4-clorofenil)-5-({1-[4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)benzoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1101); 5-{[1-(4,4-difluoro-3-fenilbutanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1102); 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-fenilbutanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1- fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1103); 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-fenilbutanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1- fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1104); 5-{[1-(4-benzil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1108); N-{4-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}benzenossulfonamida (I-111); 5-{[1-(3-benzil-5-metil-1,2-tiazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1110); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-(difluorometóxi)ciclo- hexanocarbonil] piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1112); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-(pirazin-2-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1113); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(1-metil-1H-pirazol-5- il)óxi]ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1114); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-metoxiciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1115); Syn-5-((4-Hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)metil)-1 - (4-((4-metoxiciclo-hexil)óxi)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, isômero A (I-1116a); Anti-5-((4-Hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)metil)-1- (4-((4-metoxiciclo-hexil)óxi)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, isômero b (I-1116b); 1-{4-[(4,4-difluorociclo-hexil)óxi]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1117); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{4-[(3- metiloxetan-3-il)metóxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1118); 1-{4-[(1-fluorociclobutil)metóxi]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1119); 5-({4-hidróxi-1-[3-(1,3-tiazol-2-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-112); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-metilbenzamida (I-1120); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-metoxibenzamida (I-1121); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-fluorobenzamida (I-1122); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-fluorobenzamida (I-1123); 7-(4-fluorofenil)-3-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-(piridin-2-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ona (I-1124); 3-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-7-(4-fluorofenil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ona (I-1125); 3-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-7-(4-fluorofenil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ona (I-1126); 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1127); 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoil]piperidin- 4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1128); 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]piperidin- 4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1129); 5-{[1-(2-cloro-4-fenoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-113); 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1130); 1-(4-clorofenil)-5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1131); 1-(4-clorofenil)-5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1132); 1-{4-[(3,3-difluorociclobutil)metóxi]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1133); 1-{4-[(4,4-difluorociclo-hexil)óxi]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(2-metil-1,3- oxazol-5-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-1134); 1-{4-[(1-fluorociclobutil)metóxi]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(2-metil-1,3-oxazol- 5-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1135); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclobutanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{4-[(3- metiloxetan-3-il)metóxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1136); 1-{4-[(1-fluorociclobutil)metóxi]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclobutanocarbonil) piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1137); 4-hidróxi-4-[(1-{4-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]fenil}-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1138); 5-({4-hidróxi-1-[(3S)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1-(4-metilfenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1139); 5-{[1-(2-amino-4-clorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1140); 5-((4-Hidróxi-1-(4-(4-hidroxiciclo-hexilóxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1- p-tolil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-1141); 5-((4-hidróxi-1-(4-(1-metilazetidin-3-ilóxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1- p-tolil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-1142); 5-((4-Hidróxi-1-(4-(oxetan-3-ilóxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1-p-tolil- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-1143); 5-({4-hidróxi-1-[4-(oxan-4-ilóxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-(4- metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1144); 5-((4-hidróxi-1-(4-(piperidin-4-ilóxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1-p-tolil- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-1145); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[2- (piperidin-1-il)etil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1146); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[2- (morfolin-4-il)etil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1147); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(2- etilbutil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1148); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[2- (propan-2-ilóxi)etil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1149); 5-{[4-hidróxi-1-(2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-6- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-115); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(ciclopropilmetil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1150); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[(1- metilpiperidin-3-il)metil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1151); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-metoxibenzeno-1- sulfonamida (I-1152); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (ciclopropilamino)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1153); 1-[3-(ciclo-hexilamino)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1154); 1-[3-(benzilamino)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1155); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[(2- feniletil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1156); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[(2,2- dimetilpropil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1157); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[(piridin-3- ilmetil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1158); 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1159); 5-[(1-{3-[benzil(metil)amino]benzoil}-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1- metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-116); 5-{[4-hidróxi-1-(4-{[5-(2-hidroxietóxi)piridin-2-il]óxi}benzoil)piperidin-4- il]metil}-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1160); 5-{[1-(3-benzil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1161); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{1-metil-3-[(1R)-1-feniletil]-1H-pirazol-4- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1162); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{1-metil-3-[(1S)-1-feniletil]-1H-pirazol-4- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1163); 5-{[1-(3-benzil-5-metil-1,2-oxazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1164); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{4-[4- (2-metoxietil)piperazin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1165); 1-(4-clorofenil)-5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1- il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1166); 1-(4-clorofenil)-5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1- il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1167); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(3-hidróxi-3- metilpirrolidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1168); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirimidin-8-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1169); 5-({4-hidróxi-1-[3-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-il)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-117); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-{5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirimidin-8-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1170); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(1,2,3,4- tetra-hidroquinoxalin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1171); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(1,2,3,4-tetra- hidroquinoxalin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1172); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {4H,5H,6H,7H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1173); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-{4H,5H,6H,7H- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-1174); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{2-metil- 5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1175); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-{2-metil- 5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1176); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1177); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-{5H,6H,7H,8H- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-1178); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(4-metil-1,2,3,4- tetra-hidroquinoxalin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1179); 5-{[1-(1-acetilpiperidina-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1180); 5-[(1-{biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil}-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1- (4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1181); 1-[4-(ciclopentilamino)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1182); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(morfolin-4- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1183); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(5-metoxipiridina-2-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1184); 5-[(1-{3-aminobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil}-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1185); 1-[4-(ciclo-hexilamino)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1186); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(2- feniletil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1187); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(2,2- dimetilpropil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1188); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(piridin-3- ilmetil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1189); 5-[(1-{4-[benzil(metil)amino]benzoil}-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1- metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-119); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(1H- pirazol-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1190); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(6- metoxipiridin-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1191); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(2- metoxipiridin-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1192); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1193); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-{[2- (morfolin-4-il)etil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1194); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[(2- etilbutil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1195); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-{[2- (propan-2-ilóxi)etil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1196); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-{[(1- metilpiperidin-3-il)metil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1197); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[(oxan-4- ilmetil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1198); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(pirrolidin-1- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1199); 5-({4-hidróxi-1-[4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-12); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(pirrolidin-1- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1200); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(piperidin-1- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1201); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(piperidin-1- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1202); 1-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piperidina-4-carbonitrila (I1203); 1-{4-[benzil(metil)amino]fenil}-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1204); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(4- fenilpiperidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1205); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(2- metoxietil)(metil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1206); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[(2- metoxietil)(metil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1207); N-[1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piperidin-4-il]acetamida (I1208); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1209); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-2-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1210); 1-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1211); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-(piridazin-3-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1212); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(2,4- diclorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1213); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(piridin-2- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1214); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(1H- indazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1215); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{8-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1216); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-{8-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1217); 5-{[1-(1-ciclopropilpiperidina-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- (4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1218); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{3-fenilbiciclo[1.1.1]pentano-1- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1219); 5-[(1-{4-[(4aR,8aS)-decahidroisoquinolin-2-il]benzoil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-122); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{pirazol[1,5-a]piridina-3- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1221); 5-({1-[5-(difluorometóxi)piridina-2-carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)- 1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1223); 5-[(1-{6-aminospiro[3.3]heptano-2-carbonil}-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1224); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{2H,3H-pirazol[3,2-b][1,3]oxazol-6- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1225); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(3S)-piperidina-3-carbonil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1226); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(3S)-pirrolidina-3-carbonil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1227); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(3R)-piperidina-3-carbonil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1228); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(3R)-pirrolidina-3-carbonil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1229); 5-({4-hidróxi-1-[4-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-il)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-123); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (fenilamino)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1230); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (fenilamino)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1231); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[(piridin-4- il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1232); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(piridin-2- il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1233); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[4- (morfolin-4-il)fenil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1234); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[1-(piridin- 3-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1235); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[1-(piridin- 2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1236); 1-{4-[(2,1,3-benzoxadiazol-4-il)amino]fenil}-5-[(1-ciclopropanocarbonil- 4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1237); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(5- ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1238); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(3-fenil- 1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1239); 5-{[4-hidróxi-1-(4-{metil[(2-metilfenil)metil]amino}benzoil)piperidin-4- il]metil}-1-metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-124); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(1,3-tiazol- 2-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1240); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(5-metil- 1,2-oxazol-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1241); 1-{4-[(4-tert-butil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}-5-[(1-ciclopropanocarbonil- 4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1242); 1-{4-[(1,3-benzotiazol-6-il)amino]fenil}-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1243); 1-{4-[(5-tert-butil-1H-pirazol-3-il)amino]fenil}-5-[(1-ciclopropanocarbonil- 4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1244); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[1-(4- fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-1245); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[(piridin-2- il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1246); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-{[4- (morfolin-4-il)fenil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1247); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[(1H- pirazol-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1248); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[(6- metoxipiridin-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1249); 5-({4-hidróxi-1-[4-(tiomorfolin-4-il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-125); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[(2- metoxipiridin-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1250); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1251); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-{[3- (morfolin-4-il)fenil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1252); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-{[2- (morfolin-4-il)fenil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1253); 6-[(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)amino]piridina-3-carbonitrila (I-1254); 4-({1-[4-(cianometóxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1255); 4-hidróxi-4-({1-[4-(2-metoxietóxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1256); 1-{3-[(1,3-benzotiazol-6-il)amino]fenil}-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1257); 1-{3-[(5-tert-butil-1H-pirazol-3-il)amino]fenil}-5-[(1-ciclopropanocarbonil- 4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1258); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-{[1-(4- fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-1259); 5-({4-hidróxi-1-[4-(1-fenoxietil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-126); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1260); 4-({1-[5-(ciclopentilamino)piridin-3-il]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1261); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-[(4-oxo-1-{5-[(2-feniletil)amino]piridin-3-il}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]piperidina-1-carboxamida (I-1262); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-{[1-(5-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}piridin-3-il)-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1- carboxamida (I-1263); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-({1-[5-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida (I-1264); 4-({1-[5-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1265); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-[(1-{5-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]piridin-3-il}- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]piperidina-1- carboxamida (I-1266); 4-({1-[5-(1,1-dioxo-1,6,4-tiomorfolin-4-il)piridin-3-il]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida (I-1267); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-{[1-(5-{8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il}piridin-3- il)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1- carboxamida (I-1268); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[5-(piperazin-1-il)piridin-3-il]- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida (I1269); 5-[(1-{4-[1-(4-fluorofenóxi)etil]benzoil}-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1- metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-127); 4-({1-[5-(3-fluorofenil)piridin-3-il]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I1270); 4-({1-[5-(4-fluorofenil)piridin-3-il]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I1271); 4-[(1-{5-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]piridin-3-il}-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida (I-1272); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-[(4-oxo-1-{5-[4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil]piridin-3-il}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il)metil]piperidina-1-carboxamida (I-1273); 4-({1-[5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1274); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[5-(piridin-3-il)piridin-3-il]-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida (I-1275); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[3- (morfolin-4-il)fenil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1276); 6-[(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)amino]piridina-3-carbonitrila (I-1277); 5-[(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)amino]piridina-2-carbonitrila (I-1278); 6-({4-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}metóxi)piridina-2-carbonitrila (I-128); 4-[(1-{5-[3-(dimetilcarbamoil)fenil]piridin-3-il}-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida (I-1280); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-[(1-{5-[3-(metilcarbamoil)fenil]piridin-3-il}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]piperidina-1-carboxamida (I-1281); 4-hidróxi-4-{[1-(5-{3-[(2-hidroxietil)carbamoil]fenil}piridin-3-il)-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida (I-1282); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-({1-[5-(1-metil-1H-indazol-5-il)piridin-3-il]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida (I-1283); 1-[4-(benzilóxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1284); 1-[3-(benzilóxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1285); 4-({1-[4-(ciclopentilóxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1286); 1-[4-(ciclopentilóxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1287); 1-[3-(ciclopentilóxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1288); 4-({1-[4-(ciclopropilmetóxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1289); 6-({4-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}metóxi)pirazina-2-carbonitrila (I-129); 1-[4-(ciclopropilmetóxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1290); 1-[3-(ciclopropilmetóxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1291); 4-({1-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida (I-1292); 4-hidróxi-4-[(1-{4-[2-(1H-imidazol-1-il)etóxi]fenil}-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1293); 4-({1-[4-(carbamoilmetóxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1294); 4-({1-[4-(ciclobutilmetóxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1295); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-({1-[4-(3-metilbutóxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida (I-1296); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida (I1297); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-[(1-{4-[(1-metilpiperidin-2-il)metóxi]fenil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]piperidina-1-carboxamida (I-1298); 4-[(1-{4-[(4-cianofenil)metóxi]fenil}-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1299); 5-({4-hidróxi-1-[4-(fenilamino)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-13); 4-[(1-{4-[(3-cianofenil)metóxi]fenil}-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1300); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[4-(piridin-3-ilmetóxi)fenil]-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida (I-1301); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[4-(piridin-2-ilmetóxi)fenil]-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida (I-1302); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-({1-[4-(oxan-4-ilmetóxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida (I-1303); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-[(1-{4-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetóxi]fenil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]piperidina-1-carboxamida (I-1304); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[2-(1H-imidazol- 1-il)etóxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1305); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{3-[2-(1H-imidazol- 1-il)etóxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1306); 2-[4-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenóxi]acetamida (I-1307); 2-[3-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenóxi]acetamida (I-1308); 1-[4-(ciclobutilmetóxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1309); 5-[(1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]benzoil}-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1-metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-131); 1-[3-(ciclobutilmetóxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1310); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[3-(3- metilbutóxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1311); 1-[3-(2,2-dimetilpropóxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1312); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[(1- metilpiperidin-2-il)metóxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1313); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{3-[(1- metilpiperidin-2-il)metóxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1314); 4-[4-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenoximetil]benzonitrila (I-1315); 4-[3-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenoximetil]benzonitrila (I-1316); 1-{3-[(4-clorofenil)metóxi]fenil}-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1317); 3-[4-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenoximetil]benzonitrila (I-1318); 3-[3-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenoximetil]benzonitrila (I-1319); 2-[4-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenóxi]acetonitrila (I-1320); 2-[3-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenóxi]acetonitrila (I-1321); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-[(1-{5-[4-(metilcarbamoil)fenil]piridin-3-il}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]piperidina-1-carboxamida (I-1322); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(oxan-4- ilmetóxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1324); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[3-(oxan-4- ilmetóxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1325); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[2-(morfolin-4- il)-2-oxoetóxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1326); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{3-[2-(morfolin-4- il)-2-oxoetóxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1327); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{3-[(2-fenil-1,3- tiazol-4-il)metóxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1328); 4-({1-[6-(3-cianofenil)piridin-3-il]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1329); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzamida (I-1330); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-fenilacetamida (I-1331); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(3-metil-1,2-oxazol-5- il)acetamida (I-1332); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-metoxibenzamida (I-1333); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-fluorobenzamida (I-1334); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metoxibenzamida (I-1335); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piridina-4-carboxamida (I 1336); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metil-1,3-tiazol-4- carboxamida (I-1337); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(oxan-4-il)acetamida (I1338); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metoxiacetamida (I-1339); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ciclopropanocarboxamida (I-1340); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5- carboxamida (I-1341); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-metil-1,3-tiazol-5- carboxamida (I-1342); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(dimetilamino)acetamida (I-1343); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-6-metilpiridina-3- carboxamida (I-1344); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida (I-1345); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piridina-2-carboxamida (I 1346); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida (I-1347); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(metilamino)benzamida (I-1348); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-(metilamino)benzamida (I-1349); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metoxipiridina-3- carboxamida (I-1350); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5- carboxamida (I-1351); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-metil-1,3-tiazol-5- carboxamida (I-1352); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(dimetilamino)acetamida (I-1353); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-6-metilpiridina-3- carboxamida (I-1354); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-5-fluoropiridina-2- carboxamida (I-1355); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(1,1-dioxo-1,6,4- tiomorfolin-4-il)acetamida (I-1356); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(morfolin-4-il)acetamida (I-1357); (2S)-N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-metilpirrolidina-2- carboxamida (I-1358); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-metilpiperidina-2- carboxamida (I-1359); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-metóxi-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}metil)-1- metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-136); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)oxano-4-carboxamida (I- 1360); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(1H-pirazol-1-il)acetamida (I-1361); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3,3-difluorociclobutano-1- carboxamida (I-1362); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(2- metoxietóxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1363); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[3-(2- metoxietóxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1364); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[3-(piridin-3- ilmetóxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1365); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[3-(piridin-4- ilmetóxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1366); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(piridin-2- ilmetóxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1367); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[3-(piridin-2- ilmetóxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1368); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(3-metil-1,2-oxazol-5- il)acetamida (I-1369); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-metoxibenzamida (I-1370); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-fluorobenzamida (I-1371); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metoxibenzamida (I-1372); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piridina-4-carboxamida (I- 1373); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metil-1,3-tiazol-4- carboxamida (I-1374); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(oxan-4-il)acetamida (I 1375); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metoxiacetamida (I-1376); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ciclopropanocarboxamida (I-1377); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-metilbenzamida (I-1378); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-metoxibenzamida (I-1379); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-fluorobenzamida (I-1380); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piridina-3-carboxamida (I 1381); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-5-metilpirazina-2- carboxamida (I-1382); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piridina-2-carboxamida (I 1383); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(metilamino)benzamida (I-1384); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-(metilamino)benzamida (I-1385); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metoxipiridina-3- carboxamida (I-1386); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-{[1-(piridin- 3-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1387); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-{[1-(piridin- 2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1388); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[(1,3-tiazol- 2-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1389); 5-{[1-(1-benzil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-139); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[(5-metil- 1,2-oxazol-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1390); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(1,1-dioxo-1,6,4- tiomorfolin-4-il)acetamida (I-1391); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(morfolin-4-il)acetamida (I-1392); (2S)-N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-metilpirrolidina-2- carboxamida (I-1393); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-metilpiperidina-2- carboxamida (I-1394); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)oxano-4-carboxamida (I 1395); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(1H-pirazol-1-il)acetamida (I-1396); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3,3-difluorociclobutano-1- carboxamida (I-1397); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- [metil(fenil)amino]acetamida (I-1398); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metil-2-(morfolin-4- il)propanamida (I-1399); 5-{[(3S,4R)-1-benzoil-4-hidróxi-3-metoxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-14); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-5-metil-1,2-oxazol-4- sulfonamida (I-1400); 4-cloro-N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzeno-1-sulfonamida (I-1401); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(oxan-4- ilmetil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1402); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metilbenzeno-1- sulfonamida (I-1403); 2-cloro-N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzeno-1-sulfonamida (I-1404); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-metoxibenzeno-1- sulfonamida (I-1405); 3-cloro-N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzeno-1-sulfonamida (I-1406); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-fluorobenzeno-1- sulfonamida (I-1407); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-metilbenzeno-1- sulfonamida (I-1408); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- [metil(fenil)amino]acetamida (I-1409); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1- fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-141); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metil-2-(morfolin-4- il)propanamida (I-1410); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)acetamida (I-1411); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzamida (I-1412); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-fenilacetamida (I-1413); 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(oxetan-3-il)benzamida (I 1414); 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-fenilbenzamida (I-1415); 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(piridin-3-il)benzamida (I-1416); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)metanossulfonamida (I 1417); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ciclopropanossulfonamida (I-1418); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)oxano-4-sulfonamida (I 1419); 5-({4-hidróxi-1-[(3S)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1- fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-142); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzenossulfonamida (I 1420); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- sulfonamida (I-1421); 4-cloro-N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzeno-1-sulfonamida (I-1422); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-metoxibenzeno-1- sulfonamida (I-1423); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-metilbenzeno-1- sulfonamida (I-1424); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metilbenzeno-1- sulfonamida (I-1425); 2-cloro-N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzeno-1-sulfonamida (I-1426); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-metoxibenzeno-1- sulfonamida (I-1427); 3-cloro-N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzeno-1-sulfonamida (I-1428); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-fluorobenzeno-1- sulfonamida (I-1429); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1- metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-143); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-metilbenzeno-1- sulfonamida (I-1430); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)metanossulfonamida (I1431); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ciclopropanossulfonamida (I-1432); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-(4- fluorofenil)metanossulfonamida (I-1433); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[(3S)-3- hidroxipirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1434); 3-ciclopentil-1-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ureia (I-1435); 5-{[1-(2-amino-4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1436); 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- [4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1437); 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-fenilureia (I-1438); 3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-fenilureia (I-1439); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1- (4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-144); 3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-(4-fluorofenil)ureia (I 1440); 1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-(4-metilfenil)ureia (I-1442); 1-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-(3-metoxipropil)ureia (I 1443); 1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-(3-metoxipropil)ureia (I 1444); 1-[4-(4-fluoropiperidin-1-il)fenil]-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1445); 1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-ciclopropilureia (I-1446); 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-(piridin-3-il)ureia (I-1447); 3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-(piridin-3-il)ureia (I-1448); 1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-(tiofen-3-il)ureia (I-1449); 5-({4-hidróxi-1-[(3S)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1- (4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-145); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(4- hidroxipiperidina-1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1450); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(3- hidroxiazetidina-1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1451); 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-metilbenzamida (I-1452); N-benzil-3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}benzamida (I-1453); N-ciclobutil-3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}benzamida (I-1454); 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-[(4-fluorofenil)metil]benzamida (I-1455); 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida (I-1456); 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-[(3-metiloxetan-3- il)metil]benzamida (I-1457); 4-({1-[4-fluoro-3-(3-fluoroazetidin-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1458); 4-({1-[4-fluoro-3-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida (I-1459); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(1-metil-1H-indazol-6-carbonil)piperidin- 4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1460); 4-({1-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1461); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-{[4-oxo-1-(4-{[2-(propan-2-ilóxi)etil]amino}fenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1-carboxamida (I-1462); 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(4-fluorofenil)benzamida (I 1463); 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(1,3-tiazol-2-il)benzamida (I 1464); 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)benzamida (I-1465); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(pirrolidina- 1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1466); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(morfolina- 4-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1467); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[4- (dimetilamino) piperidina-1-carbonil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1468); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(4- metilpiperazina-1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1469); 5-{[1-(4,4-difluoro-3-fenilbutanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-147); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(3- fluoroazetidina-1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1470); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{imidazo[1,2-a]pirazina-2- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1471); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(1H-indol-5-carbonil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1472); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(1H-indol-2-carbonil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1473); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4,4,4-trifluorobutanoil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1474); 5-{[1-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1475); 5-{[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- (4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1476); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(1H-indol-6-carbonil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1477); 5-{[1-(1,3-benzotiazol-6-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1478); N-tert-butil-4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida (I-1479); 3-ciclopentil-1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ureia (I-1480); 1-ciclo-hexil-3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ureia (I-1481); 1-ciclo-hexil-3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ureia (I-1482); 1-benzil-3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ureia (I-1483); 1-benzil-3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ureia (I-1484); 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-metilbenzamida (I-1485); 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-[(4-fluorofenil)metil]benzamida (I-1486); 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida (I-1487); 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-[(3-metiloxetan-3- il)metil]benzamida (I-1488); 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(oxetan-3-il)benzamida (I 1489); 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-fenilbenzamida (I-1490); 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(piridin-3-il)benzamida (I-1491); 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(4-fluorofenil)benzamida (I 1492); 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(1,3-tiazol-2-il)benzamida (I 1493); 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)benzamida (I-1494); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(morfolina- 4-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1495); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[4- (dimetilamino) piperidina-1-carbonil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1496); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(4- metilpiperazina-1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1497); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(3,3- difluoropirrolidina-1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1498); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)pirrolidina-1-carboxamida (I-1499); 5-{[1-(1-benzil-1H-pirrol-2-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-150); 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-(oxan-4-il)ureia (I-1500); 1-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3,3-dimetilureia (I-1501); N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)carbamato de propan-2-il (I1502); 4-[(1-{4-[(8aS)-octa-hidropirrolo[1,2-a]piperazin-2-il]fenil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidróxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1503); 4-hidróxi-4-({1-[4-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1504); 5-{[1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1505); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(5-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1506); 5-{[1-(3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-6-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1507); 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- {4-[(1-metilciclobutil)metóxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1508); 4-hidróxi-4-[(1-{4-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]fenil}-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1509); 5-{[1-(4-fluoro-3-fenilbutanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-151); 5-({4-hidróxi-1-[4-(piridin-2-ilóxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-(4- metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1510); 5-{[4-hidróxi-1-(4,4,4-trifluorobutanoil)piperidin-4-il]metil}-1-(4- metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1511); 5-{[1-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1512); 5-{[4-hidróxi-1-(1,2,3-tiadiazol-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4- metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1513); 5-{[4-hidróxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4- metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1514); 5-[(4-hidróxi-1-{5H,6H,7H-pirazol[3,2-b][1,3]oxazina-2- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1516); 5-[(4-hidróxi-1-{2H,3H-pirazol[3,2-b][1,3]oxazol-6-carbonil}piperidin-4- il)metil]-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1517); 5-{[4-hidróxi-1-(5-metil-1,2,3-tiadiazol-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1- (4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1518); 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(piridin-2-ilóxi)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1519); 1-ciclopropil-5-{[4-hidróxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-152); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4,4,4-trifluorobutanoil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1520); 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1521); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(1,2,3-tiadiazol-4-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1522); 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(3-fluoro-4-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1523); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin- 4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1524); 4-[(1-{4-[(9aS)-octa-hidro-1H-pirido[1,2-a]piperazin-2-il]fenil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidróxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1525); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-[(4-oxo-1-{4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]piperidina-1- carboxamida (I-1526); 1-(4-clorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{2H,3H-pirazol[3,2-b][1,3]oxazol-6- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1527); 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1528); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(5-metil-1,2,3-tiadiazol-4- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1529); 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-153); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(1,2,3-tiadiazol-4-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1530); 5-{[1-(3-fluoro-4-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1531); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil)piperidin- 4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1532); 5-{[1-(4,4-difluorobutanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1533); 2-[4-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)fenil]-1,6,2-tiazolidina-1,1-diona (I-1534); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoil]piperidin- 4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1535); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(4-hidroxipiperidin-1- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1536); 5-({1-[2-(difluorometóxi)acetil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1537); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida (I-1538); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-({1-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida (I-1539); 5-[(1-acetil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-154); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(4-metil-1H- pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1540); 4-[(1-{4-[(9aR)-octa-hidro-1H-pirido[1,2-a]piperazin-2-il]fenil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidróxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1541); 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- (4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1542); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-{[4-oxo-1-(4-{[2-(piperidin-1-il)etil]amino}fenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1-carboxamida (I-1543); 4-[(1-{4-[(3,3-dimetilciclobutil)amino]fenil}-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1544); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3- metilbutanoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1545); 4-[(1-{4-[(8aR)-octa-hidropirrolo[1,2-a]piperazin-2-il]fenil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidróxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1546 5-{[4-hidróxi-1-(piridina-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4-fenilfenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1547); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-[(4-oxo-1-{4-[4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1- il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]piperidina-1- carboxamida (I-1548 5-[(1-acetil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1549); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-155); 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1550); 5-{[4-hidróxi-1-(4-metoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1551); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1552); 5-{[4-hidróxi-1-(piridina-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1553); 5-({4-hidróxi-1-[2-(oxan-4-il)acetil]piperidin-4-il}metil)-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1554); 5-({4-hidróxi-1-[4-(piridin-2-ilóxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1555); 5-{[1-(3-etoxipropanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1556); 5-[(1-ciclobutanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1557); 5-{[1-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1558); 5-{[4-hidróxi-1-(piridina-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1559); 5-{[1-(4-ciclopropilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-156); 5-{[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- [4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1560); 1-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)fenil]-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1561); 5-{[1-(2-aminobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1562); 5-{[4-hidróxi-1-(5-metil-1,2-oxazol-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1563); 5-{[4-hidróxi-1-(1H-indol-6-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1564); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilpiperidina-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1565); 5-{[4-hidróxi-1-(oxano-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1566); 5-{[1-(4,4-difluorociclo-hexanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- [4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1567); 5-{[1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1568); 1-(4-clorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{5H,6H,7H-pirazol[3,2-b][1,3]oxazina-2- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1569); 5-{[4-hidróxi-1-(4-metoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-157); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{4-[3- (oxan-4-il)azetidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1570); 5-[(4-hidróxi-1-{5H,6H,7H-pirazol[3,2-b][1,3]oxazina-2- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1572); 5-[(4-hidróxi-1-{imidazo[1,5-a]piridina-6-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1- [4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1573); 5-[(4-hidróxi-1-{2H,3H-pirazol[3,2-b][1,3]oxazol-6-carbonil}piperidin-4- il)metil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1574); 5-({4-hidróxi-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1575); 1-[4-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil]-3,3-dimetilureia (I-1576 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[);4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1577); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1578); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1579); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-158); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[4- (trifluorometil) pirimidin-2-il]óxi}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1580); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[4-(1H- pirazol-1-il)piperidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1581); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[4-(1H- 1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1582); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-[(4-oxo-1-{4-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1- il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]piperidina-1- carboxamida (I-1583); 1-{4-[(9aR)-octa-hidro-1H-pirido[1,2-a]piperazin-2-il]fenil}-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1584); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1585); 1-[3-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1587); 1-[4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1588); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(oxetan-3- ilóxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1589); 5-{[4-hidróxi-1-(3-hidroxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-159); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(oxan-4- ilmetóxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1590); 5-[(1-acetil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1591); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(1H-indol-6-carbonil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1593); 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1- il)propanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1594); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(oxano-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1595); 1-(4-clorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{pirazol[1,5-a]piridina-2- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1596); 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(4,4-difluorociclo-hexanocarbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I- 1597); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1598); 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1599); 5-[4-hidróxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]-1,2-di-hidropiridin-2-ona (I-160); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(3-hidróxi-3-metilbutanoil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1600); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin- 4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1601); 5-{[1-(3-etoxipropanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fenilfenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1602); 5-[(1-ciclobutanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fenilfenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1603); 5-{[1-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1604); 5-{[4-hidróxi-1-(piridina-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4-fenilfenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1605); 5-{[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- (4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1606); 5-{[1-(dimetil-1,3-tiazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1607); 5-{[1-(2-aminobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fenilfenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1608); 5-{[4-hidróxi-1-(1H-indol-6-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4-fenilfenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1609); 5-{[4-hidróxi-1-(1H-indazol-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-161); 5-{[4-hidróxi-1-(oxano-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4-fenilfenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1610); 5-{[1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1611); 5-{[1-(2-amino-4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1612); 5-{[4-hidróxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1613); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[1-(oxan-4-il)- 1H-pirazol-4-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1614); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[1-(oxetan-3-il)- 1H-pirazol-4-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1615); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[1-(1-hidróxi-2- metilpropan-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-1616); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1617); 1-(4-{7-azaspiro[3.5]nonan-7-il}fenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1618); 1-(4-{3-azaspiro[5.5]undecan-3-il}fenil)-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1619); 5-{[1-(3-aminobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-162); 1-(4-{3-azaspiro[5.5]undecan-3-il}fenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1620); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-{9-metil-3,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1621); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{9-metil- 3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-1622); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(4-metil-1H- pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1623); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1624); 5-[(1-acetil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-clorofenil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1625); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(1H-pirazol-3-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1626); 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1628); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(3-metil-1,2-oxazol-5-carbonil)piperidin- 4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1629); 1-(4-clorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{imidazo[1,2-a]piridina-6- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1630); 1-(4-clorofenil)-5-[(1-ciclobutanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1631); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1632); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(5-metil-1,2-oxazol-3-carbonil)piperidin- 4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1633); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(5-metil-1H-pirazol-3-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1634); 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1635); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{4-[3- (morfolin-4-il)azetidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1636); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{3-[3- (morfolin-4-il)azetidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1637); rel-5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{4- [(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1638); 1-{4-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1639); N-{4-[4-hidróxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}metanossulfonamida (I-164); 1-{4-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1640); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1641); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{4-[4- (oxetan-3-il)piperidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1642); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4-{6- oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1643); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(3-{8- metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1644 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[3- (3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1645); 1-{3-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1646); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(6-metoxipiridina-3-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1647); 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(6-fluoropiridina-3-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1648); 1-(4-clorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{imidazo[1,5-a]piridina-6- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1649); 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(4-hidroxipiperidin-1- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1650); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3- metilbutanoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1651); 5-{[1-(2-amino-4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- clorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1652); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {4H,5H,6H,7H-pirazol[1,5-a]pirimidin-4-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1653); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-{4H,5H,6H,7H- pirazol[1,5-a]pirimidin-4-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1654); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(3S)-3- hidroxipirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1655); 1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-(propan-2-il)ureia (I-1656); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(3-hidróxi- 3-metilpirrolidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1657); 5-{[4-hidróxi-1-(4-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1658); 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- (4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1659); 5-({4-hidróxi-1-[3-(hidroximetil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-166); 5-{[4-hidróxi-1-(5-metoxipiridina-2-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1660); 5-{[4-hidróxi-1-(6-metoxipiridina-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1661); 5-{[1-(6-fluoropiridina-3-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1662); 5-[(4-hidróxi-1-{5H,6H,7H-pirazol[3,2-b][1,3]oxazina-2- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1663); 5-[(4-hidróxi-1-{imidazo[1,5-a]piridina-6-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1- (4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1664); 5-({4-hidróxi-1-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1665); 4-({1-[3-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-1666); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(oxan-4- ilóxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1667); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(1H-pirazol-1- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1668); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[3- (trifluorometil)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-il]fenil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1669); 5-{[4-hidróxi-1-(2-hidroxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-167); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(piridin-3- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1670); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(pirimidin-5- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1671); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1672); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{4H,6H,7H- pirazol[3,2-c][1,4]oxazin-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1673); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{4-[3- (2-hidroxipropan-2-il)azetidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1674); 1-[3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil]-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1675); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{3-[3- (2-hidroxipropan-2-il)azetidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1676); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4-(3- hidroxiazetidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1677); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[3-(3- hidroxiazetidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1678); 1-[4-(3-fluoroazetidin-1-il)fenil]-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1679); 5-{[4-hidróxi-1-(1H-pirazol-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-168); 1-[3-(3-fluoroazetidin-1-il)fenil]-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1680); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4-{3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- 8-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1681); 5-{[1-(4-{1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il}benzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1682); 5-[(1-{4-[(9aS)-octa-hidro-1H-pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il]benzoil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1683); 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- {4-[4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1684); 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- {4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1685); 1-[4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5- carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-1686); 5-{[4-hidróxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{4- [4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-1687); 5-{[4-hidróxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{4- [4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-1688); 1-{3-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1689); 5-{[4-hidróxi-1-(1H-indazol-6-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-169); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[3-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1690); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{3-[4- (oxetan-3-il)piperidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1691); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(3-{6- oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1692); 1-{4-[3-(difluorometil)-4-metilpiperazin-1-il]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1693); 1-{3-[3-(difluorometil)-4-metilpiperazin-1-il]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1694); rel-3-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-7-metil-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ona (I-1695); rel-3-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-7-metil-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ona (I-1696); rel-5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1697); rel-5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1698); 1-{3-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1699); 5-{[1-(2-aminobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-17); N-[(2R)-2-benzil-3-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidin-1-il]-3-oxopropil]eteno-1-sulfonamida (I170 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{3-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1700); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{4-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1701); 1-{3-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]fenil}-5-{[4- hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1702); 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-N- [(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida (I-1703); 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4- hidróxi-N-fenilpiperidina-1-carboxamida (I-1704); N-(4-fluorofenil)-4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida (I-1705); 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4- hidróxi-N-(3-metoxipropil)piperidina-1-carboxamida (I-1706); N-ciclopropil-4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida (I-1707); 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4- hidróxi-N-(piridin-3-il)piperidina-1-carboxamida (I-1708); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(3- hidroxiazetidina-1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1709); N-[(1r,3r)-3-[4-hidróxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]ciclobutil]eteno-1-sulfonamida (I-171); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4-(3- metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1710); 5-{[4-hidróxi-1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4-(3- metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1711); 1-{4-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1712 5-{[4-hidróxi-1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4-(1H- pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1713); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4-{3- oxa-9-azaspiro[5.5]undecan-9-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-1714); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4-{1- oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1715); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4-{2- oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1716); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclobutanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{4-[4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1717); 1-(4-{2,2-difluoro-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il}fenil)-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclobutanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1718); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclobutanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{4-[1- (oxan-4-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1719); 3-[4-hidróxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]benzamida (I-172); 1-[4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil]-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclobutanocarbonil) piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1720); 1-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclobutanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1721); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{4-[1- (oxan-4-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1722); 1-[4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil]-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1723); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4-{1-metil-octa-hidro-1H-pirrolo[3,4- b]piridin-6-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1724); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(4- metilpiridin-2-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1725); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(5- metilpiridin-2-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1726); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(1,2,3,4- tetra-hidro-1,5-naftiridin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1727); 1-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil]-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1728); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(1,2,3,4-tetra- hidro-1,6-naftiridin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1729); N-{4-[4-hidróxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}eteno-1-sulfonamida (I-173); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(1,2,3,4-tetra- hidro-1,5-naftiridin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1730); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{3-[3- (oxan-4-il)azetidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1732); 1-[4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-{[4-hidróxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1733); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[4-(hidroximetil)- 1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1734); 5-[(1-{4-[(8aS)-octa-hidropirrolo[1,2-a]piperazin-2-il]benzoil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1735); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {pirazol[1,5-a]piridin-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1736); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[5- (trifluorometil)piridin-3-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1737); 1-[4-(1,2-benzoxazol-4-il)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1738); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{2-hidróxi- 7-azaspiro[3.5]nonan-7-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1739); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[2-(hidroximetil)- 7-azaspiro[3.5]nonan-7-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1740); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[2- (hidroximetil)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1741); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{2,2- difluoro-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1742); 1-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1743); 4-{4-[4-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil]-1H-pirazol-1-il}-1,6-tiano-1,1- diona (I-1744); 3-{4-[4-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil]-1H-pirazol-1-il}-1,6-tietano- 1,1-diona (I-1745); 1-[4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1746); 1-{4-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]fenil}-5-{[4- hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1747); 1-{3-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]fenil}-5-{[4- hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1748); 1-{4-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]fenil}-5-{[4- hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1749); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1- fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-175); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-{3-[4- (2-metoxietil)piperazin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1750); 1-[3-(5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil]piperidina-4-carbonitrila (I-1751); 1-[4-(5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil]piperidina-4-carbonitrila (I-1752); 5-({1-[4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1753); 1-[4-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1754); 1-(4-{6-azaspiro[2.5]octan-6-il}fenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 1755); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[(3-metiloxetan- 3-il)metóxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1756); 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de 2-[2-(dimetilamino)etóxi]etil (I-1757); 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de 2-(1H-imidazol-1-il)etil (I-1759); 5-({4-hidróxi-1-[(3S)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1- fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-176); 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de 1-metilpiperidin-4-ila (I-1762); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(3-metil- 1,2-benzoxazol-5-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1763); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(1-metil-1H- indazol-6-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1764); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(3-metil-1H- indazol-7-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1765); 1-[4-(1,2-benzoxazol-5-il)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I1766); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1767); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{1H- pirrolo[3,2-b]piridin-5-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1768); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1769); (S)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(4-fluorofenil)-6-metil-3,7-di-hidro-4H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-1770); (R)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(4-fluorofenil)-6-metil-3,7-di-hidro-4H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-1771); 7-(4-fluorofenil)-3-((4-hidróxi-1-((1r,4r)-4-((1-metil-1H-pirazol-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carbonil)piperidin-4-il)metil)-6-metil-3,7-di-hidro- 4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-1772); 7-(4-fluorofenil)-3-((4-hidróxi-1-((1s,4s)-4-((1-metil-1H-pirazol-3- il)óxi)ciclo-hexano-1-carbonil)piperidin-4-il)metil)-6-metil-3,7-di-hidro- 4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-1773); (S)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(4-morfolinofenil)-3,7-di-hidro-4H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-1774); (S)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(3-morfolinofenil)-3,7-di-hidro-4H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-1775); (R)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(4-morfolinofenil)-3,7-di-hidro-4H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-1776); (R)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(3-morfolinofenil)-3,7-di-hidro-4H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-1777); 1-(4-((3,3-difluoro-1-metilciclobutil)metóxi)fenil)-5-((4-hidróxi-1-(1- metilciclopropano-1-carbonil)piperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1778); (S)-N-(2-benzil-3-(4-hidróxi-4-((4-oxo-1-fenil-1,4-di-hidro-5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)piperidin-1-il)-3- oxopropil)etenossulfonamida (I-1779); 1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((4-hidróxi-1-(1- metilciclopropano-1-carbonil)piperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1800); 1-(4-(3,3-difluorociclobutóxi)fenil)-5-((4-hidróxi-1-(1-metilciclopropano- 1-carbonil)piperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-1801); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-(1H-pirrol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-177); 5-({4-hidróxi-1-[(3S)-3-(1H-pirrol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-178); 4-[4-hidróxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]benzamida (I-179); 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(2-hidroxifenil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-18); 5-({4-hidróxi-1-[4-(metoximetil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-180); N-{3-[4-hidróxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}acetamida (I-181); 4-[4-hidróxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]-N-metilbenzeno-1-sulfonamida (I-182); 4-[4-hidróxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]-N-metilbenzamida (I-184); 5-[(1-ciclo-hexanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-189); 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-hidroxifenil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-19); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-190); 5-{[4-hidróxi-1-(piridina-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-191); 5-{[4-hidróxi-1-(4,4,4-trifluorobutanoil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-192); 5-{[1-(3-etoxipropanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-193); 5-[(1-ciclobutanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-194); 5-[(1-ciclopentanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-195); 5-{[1-(2,2-dimetilpropanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-196); 5-{[1-(3,5-dimetilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-197); 5-{[4-hidróxi-1-(3-metilbenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-198); 5-{[4-hidróxi-1-(4-metilbenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-199); 5-{[1-(2-fluoro-4-fenilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-2); 5-({1-[3-(aminometil)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-20); 5-{[1-(3,4-dimetilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-200); 5-{[1-(3-fluoro-4-metoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-201); 5-{[1-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-202); 5-{[1-(3,5-dimetoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-203); 5-{[1-(3-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-204); 5-{[1-(2-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-205); 5-{[1-(2-fluoro-3-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-206); 5-{[1-(3,4-difluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-207); 5-{[1-(2,5-difluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-208); 5-{[1-(2,4-difluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-209); 5-{[1-(3-cloro-4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-210); 5-{[1-(3-cloro-4-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-211); 5-{[1-(4-cloro-3-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-212); 5-{[1-(3,4-diclorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-213); 5-{[1-(3-cloro-4-metoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-214); 5-{[4-hidróxi-1-(2-metilbenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-215); 5-{[1-(2,5-dimetilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-216); 5-{[1-(2,4-dimetilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-217); 5-{[1-(5-cloro-2-metoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-218); 5-{[1-(4-cloro-2-metoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-219); Ácido 3-{5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}benzoico (I-22); 5-{[1-(2,3-dimetoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-220); 5-{[1-(2,5-dimetoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-221); 5-{[1-(2,4-dimetoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-222); 5-{[1-(2,5-diclorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-223); 5-{[1-(2,4-diclorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-224); 5-{[4-hidróxi-1-(piridina-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-225); 5-{[1-(4-cloro-3-metoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-226); 5-{[4-hidróxi-1-(5-metilpirazina-2-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-227); 5-{[4-hidróxi-1-(piridina-2-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-228); 5-{[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-229); 5-({1-[4-(ciclopropilamino)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-23); 5-{[1-(dimetil-1,3-tiazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-230); 5-{[4-hidróxi-1-(1,2,3-tiadiazol-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-231); 5-{[1-(2-amino-4-clorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-232); 5-{[1-(2-amino-5-clorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-233); 5-{[1-(2-amino-3-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-234); 5-{[4-hidróxi-1-(5-metil-1,2-oxazol-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-235); 5-{[4-hidróxi-1-(5-metil-1H-pirazol-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-236); 5-{[4-hidróxi-1-(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-237); 5-{[4-hidróxi-1-(6-metilpiridina-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-238); 5-({4-hidróxi-1-[2-(trifluorometil)pirimidina-5-carbonil]piperidin-4- il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-239); 5-{[1-(5-fluoropiridina-2-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-240); 5-{[1-(5-etil-1,3-oxazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-241); 5-{[1-(3-fluoro-4-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-242); 5-{[1-(3-fluoro-2-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-243); 5-{[1-(5-fluoro-2-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-244); 5-{[1-(dimetil-1,2-oxazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-245); 5-{[1-(2,3-difluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-246); 5-{[4-hidróxi-1-(1H-indol-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-247); 5-{[1-(4,4-dimetilpentanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-248); 5-{[4-hidróxi-1-(oxano-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-249); 1-(4-tert-butilfenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-25); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metil-1H-pirrol-2-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-250); 5-{[1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-251); 5-{[4-hidróxi-1-(2-fenil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-252); N-[(1r,3r)-3-[4-hidróxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]ciclobutil]prop-2-inamida (I 259); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(2,4,6- trimetilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-26); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(2,4- diclorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-264); 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-266); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4-metoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-267); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-268); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(propan-2- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-27); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-271); Ácido 4-[4-hidróxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]benzoico (I-272); 5-({4-hidróxi-1-[4-(trifluorometóxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-273); 5-({1-[4-(difluorometóxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-274); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fenilfenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-276); 5-({4-hidróxi-1-[1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil]piperidin-4- il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-277); 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4- hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-279); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-28); 5-{[1-(4-clorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-280); 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(hidroximetil)fenil]- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-281); 5-{[1-(4-cloroquinolina-7-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-282); 5-{[1-(4-ciclopropoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-283); 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4- hidróxi-N-metilpiperidina-1-carboxamida (I-284); 5-{[1-(2-cloropiridina-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-287); 5-{[1-(2,5-dicloropiridina-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-288); 5-[(1-{biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil}-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1- fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-289); 1-ciclo-hexil-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-29); 5-({4-hidróxi-1-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentano-1- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-290); 5-({4-hidróxi-1-[4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzoil]piperidin- 4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-291); 2-ciano-N-[(1r,3r)-3-[4-hidróxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]ciclobutil]acetamida (I-292); 5-({1-[4-(1,1-difluoroetil)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-294); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fenoxifenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-296); 5-({4-hidróxi-1-[4-(4-metilfenóxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-3); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(piridin-3-il)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-30); 5-((1-(2-benzilazetidina-1-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, Enantiômero A (I- 301a); 5-((1-(2-benzilazetidina-1-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, Enantiômero B (I- 301b); 5-{[1-(4-clorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-302); 5-{[1-(3-clorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-303); 5-{[1-(4-ciclopropilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-304); 5-{[1-(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-305); 5-({1-[4-(difluorometóxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-306); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4-metilbenzoil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-307); 5-{[1-(3-fluoro-4-metoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-308); 5-{[1-(3,4-difluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-309); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- metanossulfonilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-31); 5-{[1-(2,4-difluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-310); 5-{[1-(3-cloro-4-metoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-311); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin- 4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-312); 5-{[1-(dimetil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-313); 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- (4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-314); 5-({1-[2-(dimetilamino)-1,3-oxazol-5-carbonil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-315); 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fenoxifenil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-316); 5-{[1-(2,4-diclorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-317); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(piridin-4-il)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-32); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3,4- diclorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-33); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(3- fluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-330); 4-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N,N-dimetilbenzamida (I 332); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[4- (pirrolidina-1-carbonil)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-333); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(3,4- dimetoxifenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-334); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(2,4- difluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-335); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(3,5- difluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-337); 3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzonitrila (I-339); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-34); 4-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzonitrila (I-340); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(4- metoxifenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-342); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(3- fenilfenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-344); 1-[3-(2-clorofenil)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-345); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(3- fluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-346); 1-[3-(3-clorofenil)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-347); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(4- fluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-348); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(4- metanossulfonilfenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I349); 1-(4-clorofenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-35); 4-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N,N-dimetilbenzamida (I 350); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[4- (pirrolidina-1-carbonil)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-351); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(3,4- dimetoxifenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-352); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(2,4- difluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-354); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(3,4- difluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-355); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(3,5- difluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-357); 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzonitrila (I-359); 4-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzonitrila (I-360); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[3- (dimetilamino)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-361); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[2-metil-4- (1H-pirazol-1-il)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 363); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(dimetil-1,2- oxazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-364); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(piridin-3- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-365); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(pirimidin-5- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-366); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-367); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{4-[2- (morfolin-4-il)etóxi]fenil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-368); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{4-[2- (dimetilamino)etóxi]fenil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-369); N-[2-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)fenil]metanossulfonamida (I-370); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(2- metanossulfonilfenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I371); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(3- hidroxifenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-372); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(5- fluoropiridin-3-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-373); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[3- (dimetilamino)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-374); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[4- (dimetilamino)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-375); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(dimetil-1,2- oxazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-377); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(piridin-3- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-378); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(pirimidin-5- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-379); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-38); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-380); 4-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N-metilbenzamida (I-381); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[5-hidróxi- 2-(trifluorometóxi)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-382); N-[2-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)fenil]metanossulfonamida (I-383); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(2- metanossulfonilfenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 384); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(3- hidroxifenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-385); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[6- (dimetilamino)piridin-3-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-386 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(5- fluoropiridin-3-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-387); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[3- (morfolina-4-carbonil)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-388); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-389); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-390); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(3-fluoro-5- metoxifenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-391); 3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N,N-dimetilbenzeno-1- sulfonamida (I-392); 3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N,N-dimetilbenzamida (I 394); 3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N-(2-hidroxietil)benzamida (I-395); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(1-metil-1H- indazol-5-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-396); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[3- (ciclopropilmetóxi)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-397); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[3- (pirrolidin-1-il)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-399); 4-hidróxi-N-metil-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)-N-(4-fenilfenil)piperidina-1-carboxamida (I-4); N-[(1r,3r)-3-[4-hidróxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]ciclobutil]etano-1-sulfonamida (I-40); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[2- (dimetilamino)pirimidin-5-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-400); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[2- (morfolin-4-il)pirimidin-5-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-401); 1-[3-(5-cloropiridin-3-il)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 401); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[3- (morfolina-4-carbonil)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-402); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-403); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(3-fluoro-5- metoxifenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-404); 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N,N-dimetilbenzeno-1- sulfonamida (I-405); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(1H-indol-4- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-406); 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N,N-dimetilbenzamida (I 407); 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N-metilbenzamida (I-408); 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N-(2-hidroxietil)benzamida (I-409); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(1-metil-1H- indazol-5-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-410); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[3- (ciclopropilmetóxi)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-411); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3-[3- (pirrolidin-1-il)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-413); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(morfolin-4- ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-415); 1-(4-{[ciclo-hexil(etil)amino]metil}fenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 416); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(morfolin-4- ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-417); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(piridina-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-418); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[6-(morfolin-4-il)piridina-3- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 419); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[6-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridina-3- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 420); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(piridina-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-421); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[6-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 422); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentano-1- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I423); 4-hidróxi-N-metil-4-{[4-oxo-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1-carboxamida (I-425); 5-{[(3S,4S)-1-benzoil-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-426); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-({[2- (dimetilamino)etil](metil)amino}metil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-427); N-{1-[(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)metil]piperidin-4-il}acetamida (I-428); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-430); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(piperidin-1- ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-431); 1-[(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)metil]piperidina-4-carbonitrila (I-432); 1-(4-{[benzil(metil)amino]metil}fenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 433); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[(2- metoxietil)(metil)amino]metil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-434); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]metil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-435); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[metil(2- metilpropil)amino]metil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-436); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-2-ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-437); 1-{4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 438); 4-[(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)metil]-1ÀD,4-tiomorfolina-1,1- diona (I-439); 5-[(1R)-1-[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]etil]-1-(4-fluorofenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-44); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-({[(6- etilpiridin-3-il)metil](metil)amino}metil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-440); 2-{1-[(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)metil]piperidin-3-il}acetonitrila (I-441); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[ciclopropil(oxan-4-il)amino]metil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-442); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{8-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-ilmetil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-443); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-444); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(piperidin-1- ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-445); 1-[(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)metil]piperidina-4-carbonitrila (I-446); 1-(3-{[benzil(metil)amino]metil}fenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I447); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-({[2- (dimetilamino)etil] (metil)amino}metil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-448); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-{[(2- metoxietil)(metil) amino]metil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-449); N-(2-{4-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}fenil)eteno-1-sulfonamida (I-45); N-{1-[(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)metil]piperidin-4-il}acetamida (I-450); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-{[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]metil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-451); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-{[metil(2- metilpropil)amino]metil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-452); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-2-ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-453); 1-{3-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I454); 4-[(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)metil]-1ÀD,4-tiomorfolina-1,1- diona (I-455); 2-{1-[(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)metil]piperidin-3-il}acetonitrila (I-456); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-{8-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-ilmetil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-457); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[2-(oxan-4-il)acetil]piperidin-4-il}metil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-458); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(2-metoxiacetil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-459); N-[(2R)-1-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 5-il}metil)piperidin-1-il]-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]eteno-1-sulfonamida (I46); 3-[1-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il]metil}-4-hidroxipiperidin-1-il)-1-oxopropan-2-il]-1,3-oxazolidin-2-ona (I-461); 5-{[1-(4,4-difluorociclo-hexanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- (4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-462); 5-{[1-(2-ciclopropilacetil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-463); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclobutanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-464); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(6-metoxipiridina-3-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-465); 1-(4-fluorofenil)-5-{[1-(6-fluoropiridina-3-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-466); 5-({4-hidróxi-1-[4-(1-hidroxiciclopropil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1- fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-467); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(1-hidroxiciclopropil)benzoil]piperidin- 4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-468); 5-{[(3R,4S)-1-benzoil-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-469); 5-{[1-(3-cloro-1H-pirazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-47); 4-hidróxi-N-metil-4-{[4-oxo-1-(6-fenilpiridin-3-il)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1-carboxamida (I-470); 1-[3-(Ciclopentilamino)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 471); 5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(morfolin-4- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-472); 1-(4-Fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I473); 4-({1-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-474); 4-((1-(4',6-Difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-oxo-1,4-di-hidro-5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il)metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-475); N-(3-(5-((1-(Ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-4-oxo- 4,5-di-hidro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil)acetamida (I-476); N-(3-(5-((1-(Ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-4-oxo- 4,5-di-hidro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil)-3,5-dimetilisoxazol-4- sulfonamida (I-477); 1-(3-(5-((1-(Ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-4-oxo- 4,5-di-hidro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil)-3-isopropilureia (I-478); 5-((1-(Ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(3-(3,3- difluoropirrolidina-1-carbonil)fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-479); 3-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-7-(4-fluorofenil)-3H,4H,7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-48); 1-(4-Fluorofenil)-5-((4-hidróxi-1-(1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carbonil)piperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-480); 4-{[1-(4-Fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4- hidróxi-N-(propan-2-il)piperidina-1-carboxamida (I-481); N-(3,3-Dimetilciclobutil)-4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida (I482); 1-(4-Clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(1H-indol-2-carbonil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-483); (R)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(octa-hidro- 2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-484); 5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {imidazo[1,2-a]piridin-8-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-485); 4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de 3-(Pirrolidin-1-il)propil (I486); 5-[(1-{4-[(8aR)-octa-hidropirrolo[1,2-a]piperazin-2-il]benzoil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-487); 5-{[4-Hidróxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4- (4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I488); 1-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-489); 3-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-7-(4-fluorofenil)-6-metil- 3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-49); 1-(4-{2,2-Difluoro-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il}fenil)-5-{[4-hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-490); 1-{4-[(5-Cloropiridin-2-il)óxi]fenil}-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I491); 1-(4-{5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3,3-dimetilureia (I-492); N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)carbamato de propan-2-il (I493); 3-(4-{5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-(oxan-4-il)ureia (I-494); 1-(4-{5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-(oxetan-3-il)ureia (I-495); 4-({1-[4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-496); 5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(1H- pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-497); 5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(piperazin- 1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-498); 5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(piperazin- 1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-499); 1-(3-{[ciclo-hexil(etil)amino]metil}fenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-5); 4-Hidróxi-N,N-dimetil-4-{[4-oxo-1-(4-fenoxifenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1-carboxamida (I-500); 4-{[1-(4-Fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4- hidróxi-N-(oxan-4-il)piperidina-1-carboxamida (I-501); (4-{5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ureia (I-502); (3-{5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ureia (I-503); 5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(metilsulfamoil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-504); 5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(dimetilsulfamoil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I- 505); 1-(4-{5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-metilureia (I-506); 1-(3-{5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-metilureia (I-507); 4-{[1-(4-{3,9-Diazaspiro[5.5]undecan-3-il}fenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida (I-508); 1-(4-Fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{4-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1- il]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-509); 7-[3-(aminometil)fenil]-3-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-51); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-510); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-513); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(3S)-3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-514); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-515); 5-({1-[3-(difluorometóxi)ciclobutanocarbonil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-516); 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-517); 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-518); 5-({1-[(3S)-3-{2H,4H,5H,6H-ciclopenta[c]pirazol-2-il}butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-519); 3-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-7-(5-fluoropiridin-2- il)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-52); 5-({1-[(3R)-3-{2H,4H,5H,6H-ciclopenta[c]pirazol-2-il}butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-520); 5-({1-[(3S)-3-{1H,4H,5H,6H-ciclopenta[c]pirazol-1-il}butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-521); 5-({1-[(3R)-3-{1H,4H,5H,6H-ciclopenta[c]pirazol-1-il}butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-522); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(3-{octa-hidrociclopenta[c]pirrol-2- il}butanoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-523); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(3S)-3-{octa-hidrociclopenta[c]pirrol-2- il}butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-524); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-{octa-hidrociclopenta[c]pirrol-2- il}butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-525); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-526); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan- 2-il]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-527); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan- 2-il]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-528); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-529); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(morfolin-4-ilmetil)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-530); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin- 4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-531); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{5H,6H,7H-pirazol[3,2-b][1,3]oxazina-2- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 532); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{4-[(1-metilpiperidin-4- il)óxi]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-533); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[5-(piperidin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 534); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(1H-pirazol-1-il)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-535); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[2-(piperidin-1-il)-1,3-oxazol-5- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 536); 5-({1-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-537); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(piridin-2-ilóxi)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-538); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-539); 4-{3-cloro-4-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}-N,N-dimetilbenzamida (I-54); 5-{[1-(1-benzil-1H-indol-2-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-540); 5-{[1-(1-benzil-1H-pirazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-541); 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-542); 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-543); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(piridin-2-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-544); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-(piridin-2-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-545); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-(piridin-2-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-546); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[5-(piridin-2-ilóxi)piridina-2- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I547); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-(1H-pirazol-1-il)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-548); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-(1H-pirazol-1-il)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-549); 5-[(1-{2-cloro-4-[4-(piperidina-1-carbonil)fenil]benzoil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-55); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4-{2H,3H-pirazol[3,2-b][1,3]oxazol-7- il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-550); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4-{5H,6H,7H-pirazol[3,2-b][1,3]oxazin- 3-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-551); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4-{4H,5H,6H,7H-pirazol[1,5-a]pirimidin- 3-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-552); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4-{4-metil-4H,5H,6H,7H-pirazol[1,5- a]pirimidin-3-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-553); 5-{[1-(2-amino-4-clorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-554); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[2-(morfolin-4-il)-1,3-oxazol-5- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 555); 5-{[1-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-556); 5-{[1-(5-benzil-1,3-oxazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-557); 1-(4-fluorofenil)-5-[(1-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-pirrol-2-carbonil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 558); 5-[(1-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-pirrol-2-carbonil}-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 559); 5-{[4-hidróxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-metil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-56); 1-(4-fluorofenil)-5-[(1-{1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrol-2-carbonil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 560); 1-(4-fluorofenil)-5-[(1-{1-[(2-fluorofenil)metil]-1H-pirrol-2-carbonil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 561); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{4-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)óxi]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-562); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{4-[(5-metil-1,2-oxazol-3- il)óxi]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-563); 1-[4-(4-fluorofenil)fenil]-5-{[4-hidróxi-1-(piperazina-1-carbonil)piperidin- 4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-564); N-[(1s,3s)-3-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)ciclobutil]prop-2- enamida (I-568); N-[(1S,3R)-3-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)ciclopentil]prop-2- enamida (I-569); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-57); N-[(1R,3S)-3-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)ciclopentil]prop-2- enamida (I-570); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(2R)-1-(prop-2-enoil)azetidina-2- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 574); N-[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)ciclo-hexil]prop-2-enamida (I- 575); N-[(1s,4s)-4-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)ciclo-hexil]prop-2- enamida (I-576); N-[(1s,3s)-3-[2-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]ciclobutil]prop-2- inamida (I-578); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(2S)-2-metil-1-(prop-2-enoil)azetidina- 2-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I579); 1-benzil-5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-58); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(2R)-2-metil-1-(prop-2-enoil)azetidina- 2-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I580); N-[(1r,3r)-3-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)ciclobutil]acetamida (I-582); 5-((1-(3-(aminometil)benzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il) metil)-1- (4- fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-585); 5-((1-(4-(1-(aminometil)ciclopropil)benzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)- 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona hidrochloride (I586); N-((1-(4-(4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5 (4H)- il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)fenil)ciclopropil)metil)acetamida (I-587); N-metil-N-[(1r,3r)-3-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)ciclobutil]prop-2- inamida (I-589); 1-tert-butil-5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-59); 1-tert-butil-5-{[4-hidróxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-60); N-metil-N-[(1s,3s)-3-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)ciclobutil]prop-2- inamida (I-600); 1-(4-fluorofenil)-5-((4-hidróxi-1-(3-((3-hidróxi-3-metil- pirrolidin-1- il)metil)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-601); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{3-[1-(pirrolidin-1-il)etil]benzoil}piperidin- 4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-602); 5-([1-[(5-benzil-1H-pirazol-4-il)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il] metil)-1- (4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-603); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4-{5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-604); 1-(4-fluorofenil)-5-((4-hidróxi-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il) ben- zoil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-605); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-[[4-(4-metilpiperazin-1-il) fe- nil]carbonil]piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-606); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4-{octa-hidro-1H-pirido[1,2-a]piperazin- 2-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-607); 5-[(1-{4-[(9aR)-octa-hidro-1H-pirido[1,2-a]piperazin-2-il]benzoil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-608); 5-[(1-{4-[(9aS)-octa-hidro-1H-pirido[1,2-a]piperazin-2-il]benzoil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-609); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1-(propan-2-il)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-61); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-[[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1 - il]carbonil]piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-610); 5-((1-(4-(5,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-1 (4H)-il)benzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-611); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{4-[4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1- il]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-612); 5-((1-(4-(4-(aminometil)-1H-pirazol-1-il)benzoil)-4- hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-613); 1-(4-fluorofenil)-5-(1-[4-hidróxi-1-[(4-metoxifenil)carbonil] piperidin-4- il]etil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-614); 1-(4-fluorofenil)-5-(1-[4-hidróxi-1-[(4-metoxifenil)carbonil] piperidin-4- il]etil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-615); 5-(1-(1-(3-(aminometil)benzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)etil)-1- (4- fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona hidrochloride (I-616); 5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-metoxifenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-617); 4-Hidróxi-4-[[1-(4-metoxifenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il]metil]-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-618); 4-Hidróxi-4-[[1-(4-hidroxifenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol [3,4-d]pirimidin- 5-il]metil]-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-619); 5-{[4-hidróxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-(propan-2-il)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-62); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-metoxifenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-620); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(3-metoxifenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-621); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-hidroxifenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-622); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(3-hidroxifenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-623); 5-(1-(1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)etil)-1- (4-metoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-624); 5-{1-[4-hidróxi-1-(4-metoxibenzoil)piperidin-4-il]etil}-1-(4-metoxifenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-625); 1-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-626); 1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-627); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(6-fluoropiridin-3- il)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-628); 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- (4-ciclopropilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-629); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-3-metil-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-63); 1-(4-bromofenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-630); 1-(3-bromo-4-clorofenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-631); 1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 632); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-fluoro-3-(3- metóxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-633); 5-((1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-fluoro-3-(4- metilpipera- zin-1-il)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-634); 1-(3-Amino-4-fluorofenil)-5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]- 4- hidroxipiperidin-4-il]metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 635); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-fluoro-3-(3- hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-636); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-fluoro-3- [(3S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-637); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-fluoro-3- [(3R)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-638); 1-[4-fluoro-3-(morfolin-4-il)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 639); 5-{[4-hidróxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-3-metil-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-64); 1-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperi- din-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-640); 5-({1-[4-(difluorometóxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-[4-fluoro- 3-(hidroximetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-641); 1-[4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-5-({4-hidróxi-1-[4-(piridin-2- ilóxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-642); 1-(Bifenil-4-il)-5-((4-hidróxi-1-(2-morfolinooxazol-5-carbonil) piperidin-4- il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-643); 5-({1-[4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-644); 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-645); 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-646); 5-({4-hidróxi-1-[3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-648); 5-({4-hidróxi-1-[(3S)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-649); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-65); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-650); 1-[4-(4-fluorofenil)fenil]-5-({4-hidróxi-1-[3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-652); 1-[4-(4-fluorofenil)fenil]-5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-653); 1-[4-(4-fluorofenil)fenil]-5-({4-hidróxi-1-[(3S)-3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-654); 4-([1-[4-(4-fluorofenil)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il]metil)-4-hidróxi-N-metilpiperidina-1-carboxamida (I-655); 5-((1-(1-acriloilazetidina-2-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il) metil)-1- (bifenil-4-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-657); N-[(1r,3r)-3-(4-hidróxi-4-{[4-oxo-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1-carbonil)ciclobutil]prop-2-inamida (I658); 5-({4-hidróxi-1-[(2S)-2-metil-1-(prop-2-enoil)azetidina-2- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-659); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-66); 5-({4-hidróxi-1-[(2R)-2-metil-1-(prop-2-enoil)azetidina-2- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-660); 4-hidróxi-4-{[4-oxo-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il]metil}piperidina-1-carboxilato de pirrolidin-3-ilmetil (I-661); N-(4-fluoropirrolidin-3-il)-4-hidróxi-4-{[4-oxo-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1-carboxamida (I-662); N-[(3R)-4-fluoropirrolidin-3-il]-4-hidróxi-4-{[4-oxo-1-(4-fenilfenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1-carboxamida (I-663); N-[(3S)-4-fluoropirrolidin-3-il]-4-hidróxi-4-{[4-oxo-1-(4-fenilfenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1-carboxamida (I-664); 5-((1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(2-(hidroximetil) bifenil-4-il)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-665); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (hidroximetil)-4-fenilfenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I666); 5-([4-hidróxi-1-[(morfolin-4-il)carbonil]piperidin-4-il]metil) -1-[3- (hidroximetil)-4-fenilfenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I667); 1-[3-(Aminometil)-4-fenilfenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipipe- ridin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-668); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(dimetilamino)metil]-4-fenilfenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-669); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-67); 5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1-(4-[[2- (propan-2-ilóxi)etil]amino]fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-670); 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[2-(propan-2- ilóxi)etil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-671); 5-([4-hidróxi-1-[(4-metilfenil)carbonil]piperidin-4-il]metil)-1-[4-[4-(2- hidroxietóxi)-1H-pirazol-1-il]fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-672); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(3-metil-1H- 1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-673); 5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1- (2'-(2- (dimetilamino)etilamino)bifenil-4-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)- ona (I-674); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-[4- (pirrolidin-3-ilóxi)fenil]fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 675); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{4-[2- (dimetilamino)etóxi]-3-fluorofenil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-676); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{2-[2- (dimetilamino)etóxi]fenil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-677); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-[4-[(1- metilpirrolidin-3-il)óxi]fenil]fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-678); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(4-{[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]óxi}fenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-679); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1-(4-metilfenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-68); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(4-{[(3S)-1- metilpirrolidin-3-il]óxi}fenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-680); 5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(1-(2,2- difluoroetil)piperidin-4-il)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I681); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-({1-[4-(oxan-4-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida (I-682); 4-[(1-{4-[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]fenil}-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida (I-683); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{6-[(3S)-3- (metilamino)pirrolidin-1-il]piridin-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-684); 5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(6-(3- (metilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-685); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{6-[(3S)-3- hidroxipirrolidin-1-il]piridin-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-686); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{6-[(3R)-3- hidroxipirrolidin-1-il]piridin-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-687); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{4-[3- (metilamino)pirrolidin-1-il]fenil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-688); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{4-[(3S)-3- (metilamino)pirrolidin-1-il]fenil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-689); 5-{[4-hidróxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-(4-metilfenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-69); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{4-[(3R)-3- (metilamino) pirrolidin-1-il]fenil}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-690); 1-[4-[3-(3-aminooxetan-3-il)fenil]fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I691); 5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1-[4-[(1- metilazetidin-3-il)óxi]fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I692); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[(4-fluorooxan- 4-il)metóxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-693); 1-{4-[(4,4-difluorociclo-hexil)óxi]fenil}-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I694); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[(4,4- difluorociclo-hexil)óxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I695); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[(1- fluorociclobutil)metóxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-696); 1-(4-(4,4-difluorociclo-hexilóxi)fenil)-5-((4-hidróxi-1-(4-metilpiperazina- 1-carbonil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I697); 5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(2- (piperazin-1-il)bifenil-4-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (I-698); 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- [4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-699); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1-(piridin-2-il)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-70); 1-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil]-5-{[4-hidróxi-1-(4- metilbenzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-700); 1-[3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 701); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-(morfolin-4- il)-4-fenilfenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-702); 5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-703); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(1-fenil-1H-pirazol- 4-il)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-704); 1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-({1-[4-(difluorometóxi)benzoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 705); 4-((7-(4-fluorofenil)-4-oxo-6-fenil-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin -3 (7H)- il)metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-706); 1-[4-(dimetilamino)fenil]-5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-707); 5-{[4-hidróxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-(piridin-2-il)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-71); 1-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-711); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-712); 5-([1-[(4-Fluorofenil)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1-[4-(1- hidroxiciclopropil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-713); 5-{[(3R,4R)-1-benzoil-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-716); 5-{[(3S,4R)-1-benzoil-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-717); 1-(4-fluorofenil)-5-((4-hidróxi-1-(4-((1-metil-1H-pirazol-3- il)óxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-719); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-72); 5-(1-(1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)-2-hidroxietil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-720); 8-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il)metil)-8-hidroxiocta-hidro-4H-quinolizin-4-ona (I-721); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-metoxiciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-722); 4-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}- 4-hidroxipiperidina-1-carbonil)-1^ □□tiano-1,1-diona (I-723); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indazol-6- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I724); 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indazol-6- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I725); 5-{[1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- (4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-726); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclo- hexanocarbonil] piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-727); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclo- hexanocarbonil] piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-728); 5-{[4-hidróxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-73); 5-({1-[(3R)-3-(3-cloro-1H-pirazol-1-il)-4,4-difluorobutanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-731); 5-({1-[(3S)-3-(3-cloro-1H-pirazol-1-il)-4,4-difluorobutanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-732); 5-({1-[(3R)-3-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-4,4-difluorobutanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-733); 5-({1-[(3S)-3-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-4,4-difluorobutanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-734); 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-735); 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-736); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-[[(1r,4r)-4-[(5-fluoropiridin-2-il)óxi] ciclo- hexil]carbonil]piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-737); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-[[(1s,4s)-4-[(5-fluoropiridin-2-il) óxi]ciclo- hexil]carbonil] piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-738); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(6-fluoropiridin-2-il)óxi]ciclo- hexanocarbonil] piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-739); 5-({4-hidróxi-1-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1- metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-74); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-[(6-fluoropiridin-2-il)óxi]ciclo- hexanocarbonil] piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-740); 5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(6-fluoropiridin-2-il)óxi]ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-741); 5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-[(6-fluoropiridin-2-il)óxi]ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-742); 5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(5-fluoropiridin-2-il)óxi]ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-743); 5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-[(5-fluoropiridin-2-il)óxi]ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-744); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-1-metil-4-(piridin-2-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil] piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-745); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-1-metil-4-(piridin-2-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil] piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-746); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-(pirimidin-2-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil] piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-747); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-(pirimidin-2-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil] piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-748); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-(piridin-3-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-749); 5-({4-hidróxi-1-[4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilmetil)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-75); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-(piridin-3-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-750); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-(piridin-4-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-751); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-(piridin-4-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-752); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)óxi] ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-753); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)óxi]c yclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-754); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)óxi] ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-755); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)óxi]c yclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-756); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)óxi]ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-757); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)óxi]ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-758); 5-((1-(2-benzilazetidina-1-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-759); 5-{[1-(2-benzilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-metil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-76); 5-({1-[(2R)-2-benzilazetidina-1-carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1- (4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-760); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{1H,4H,5H,6H,7H-pirazol[3,4-c]piridina- 6-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I761); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{1-metil-1H,4H,5H,6H,7H-pirazol[3,4- c]piridina-6-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-762); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-[(1-metil-1H-pirazol-5- il)amino] ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-763); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(1-metil-1H-pirazol-5- il)amino]ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-764); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-[(1-metil-1H-pirazol-3- il)amino]ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-765); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-[(1-metil-1H-pirazol-3- il)amino]ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-766); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-(fenilamino)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-767); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-(fenilamino)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-768); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-(ciclopropilamino)ciclo- hexanocarbonil] piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-769); 5-({1-[3-(3-fluorofenil)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-77); 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- {4-[(3,3-difluorociclobutil)metóxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-770); 1-(4-clorofenil)-5-[(1-[[2-(ciclopropilamino)-1,3-oxazol-5-il]carbonil]-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 771); 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidróxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-772 5-((1-(3-(3-aminopropóxi)benzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- clorofenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-774); 5-((4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il) metil)-1-(4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-775); 5-([1-[(2-Ciclopropil-1,3-oxazol-5-il)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4- il]metil)-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-776); (S)-1-(4-(hexa-hidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)fenil)-5-((4-hidróxi- 1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il) metil)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona (I-777); (R)-1-(4-(hexa-hidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il)fenil)-5-((4-hidróxi- 1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona (I-778); 5-([1-[(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-il)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4- il]metil)-1-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-779); 5-({1-[3-(4-fluorofenil)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-78); 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- [4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-780); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4- (1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-781); 5-{[4-hidróxi-1-(1-metilciclobutanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4-(1H- pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-782); (R)-5-((1-(ciclo-hexanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(3- hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-783); 1-(4-{3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}fenil)-5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(3- fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-784); 1-(4-{3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}fenil)-5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3- fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-785); 1-(4-(4,4-Difluorociclo-hexilamino)fenil)-5-((4-hidróxi-1-(1- metilciclo- propanocarbonil) piperidin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)- ona (I-786); N-(4'-(4-((1-(4-etinilfenil)-4-oxo-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 5(4H)- il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)bifenil-2-il)etenossulfonamida (I787); 5-([1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-788); 5-([1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-789); 5-{[4-hidróxi-1-(2-metil-4-fenilbutanoil)piperidin-4-il]metil}-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-79); 1-(3-{3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}fenil)-5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(3- fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-790); 1-(3-{3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}fenil)-5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3- fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-791); (R)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(1H- pirazol-1-il)butanoil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4(7H)-ona (I-792); (S)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(1H- pirazol-1-il)butanoil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4(7H)-ona (I-793); 7-(4-fluorofenil)-3-((4-hidróxi-1-(trans-4-((1-metil-1H-pirazol-5-il)óxi) ci- clo-hexanocarbonil)piperidin-4-il)metil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)- ona (I-794); 1-(4-etilfenil)-5-((4-hidróxi-1-(4-(1-metilpiperidin-4- ilóxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-795); (R)-5-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-p-tolil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-796); (S)-5-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-p-tolil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-797); 5-([1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)carbonil]-4-hidroxipiperidin -4- il]metil)-1-(4-ciclopropilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I798); 1-(4-ciclopropilfenil)-5-((4-hidróxi-1-(2-metiloxazol-5- carbonil)piperidin- 4-il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-799); 5-{[1-(2-benzilciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-80); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(2S)-1-(propi-2-noil)azetidina-2- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I803); 1-(4-Fluorofenil)-5-((4-hidróxi-1-(trans-4-(5-metilisoxazol-3-ilamino) ci- clo-hexanocarbonil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)- ona (I-806); 1-(4-Fluorofenil)-5-((4- hidróxi -1-(cis-4-(5-metilisoxazol-3-ilamino)ciclo- hexanocarbonil) piperidin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)- ona (I-807); 5-{[4-hidróxi-1-(2-metóxi-3-fenilpropanoil)piperidin-4-il]metil}-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-81); 4-{[1-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il]metil}-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-810); 4-{[1-(3-bromofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4- hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-811); Ácido 4-(5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil) -4- oxo-4,5-di-hidropirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)benzoico (I-812); N-[(2R)-1-[4-hidróxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 5-il}metil)piperidin-1-il]-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]eteno-1-sulfonamida (I814); Anti-5-((4-Hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)metil)-1 - (4-((4-metoxiciclo-hexil)óxi)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, isômero A (I-815a); Syn-5-((4-Hidróxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)metil)-1 - (4-((4-metoxiciclo-hexil)óxi)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, isômero B (I-815b); 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-((3- hidróxi-1- metilazetidin-3-il)metóxi)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I816); 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- {4-[(4,4-difluorociclo-hexil)óxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-817); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[3-(4- metilpiperazin-1-il)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-818); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[4- (morfolin-4-il)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-819); 5-{[4-hidróxi-1-(4,4,4-trifluoro-3-fenilbutanoil)piperidin-4-il]metil}-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-82); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-{1H,4H,6H,7H- pirano[4,3-c]pirazol-1-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-820); 5-([1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il]metil)-1-[4-(piperidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-821); 5-([1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il]metil)-1-[4-(piperidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-822); 1-(3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 823); 1-[4-fluoro-3-(piperazin-1-il)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 824); 5-({1-[4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-825); 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-826); 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-827); 5-({1-[4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-828); 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-829); 2-(2-{4-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}fenil)acetonitrila (I-83); 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-830); 5-({4-hidróxi-1-[1-(prop-2-enoil)azetidina-2-carbonil]piperidin-4-il}metil)- 1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-831); 5-({4-hidróxi-1-[1-(prop-2-enoil)azetidina-2-carbonil]piperidin-4-il}metil)- 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-832); 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-{4-[(3S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-833); 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-{4-[(3R)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-834); 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-{4-[(3S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-835); 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-{4-[(3R)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-836); 5-({4-hidróxi-1-[(3S)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1-{4- [(3S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-837); 5-({4-hidróxi-1-[(3S)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1-{4- [(3R)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-838); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1-{4- [(3S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-839); 1-(2-{4-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}fenil)ciclopropano-1-carbonitrila (I 84); 5-({4-hidróxi-1-[(3R)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1-{4- [(3R)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-840); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1-(4-[4-[(3S)- pirrolidin-3-ilóxi]fenil]fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I841); 5-[(1-ciclopropanocarbonil -4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-[4-[(3R)- pirrolidin-3-ilóxi]fenil]fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I842); 5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(piperidin- 4-il)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-843); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-844); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{6-[3- (metilamino) pirrolidin-1-il]piridin-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-845); 1-(4-ciclobutilfenil)-5-{[4-hidróxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 846); 1-(4-ciclobutilfenil)-5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 847); 3-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-7- (4-fluorofenil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-849); 5-({1-[4-(4-clorofenóxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-85); 3-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-7- (4-fluorofenil)-6-metil-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-850); 5-({1-[4-(difluorometóxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-[4- (hidroximetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-851); 5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-(piridin-2-ilóxi)ciclo-hexanocarbonil]piperidin-4- il}metil)-1-[4-(hidroximetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-852); 5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-(piridin-2-ilóxi)ciclo-hexanocarbonil]piperidin- 4-il}metil)-1-[4-(hidroximetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-853); 1-[4-(azetidin-1-ilmetil)fenil]-5-([1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-854); 1-[4-(azetidin-1-ilmetil)fenil]-5-([1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-855); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1- [3-[2- (dimetilamino)etóxi]-4-fenilfenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-856); 5-({1-[4-(4-fluorofenóxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-86); 5-({4-hidróxi-1-[(3S)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1- metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-861); 5-({1-[4-(4-bromofenóxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-87); 5-({4-hidróxi-1-[4-(4-hidroxifenóxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-88); 5-({4-hidróxi-1-[4-(3-hidroxifenóxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-89); 5-[(4-hidróxi-1-{4-[(pirimidin-2-ilóxi)metil]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1- metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-9); 5-({1-[4-(3-clorofenóxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-90); 5-({1-[4-(3-bromofenóxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-91); 1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 910); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-911); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(3S)-4,4,4-trifluoro-3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-912); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(3R)-4,4,4-trifluoro-3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-913); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1,3-oxazol-5- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I915); 5-({4-hidróxi-1-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1,3-oxazol-5- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-916); 5-({4-hidróxi-1-[(1r,3r)-3-(piridin-2-ilóxi)ciclobutanocarbonil]piperidin-4- il}metil)-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-917); 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-918); 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoil]piperidin- 4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-919); 5-{[4-hidróxi-1-(4-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}benzoil)piperidin-4- il]metil}-1-metil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-92); 1-(4-clorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{6-[(1-metilpirrolidin-3-il)óxi]piridina-3- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I920); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[1-metil-3-(1H-pirazol-1-ilmetil)-1H- pirazol-4-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (I-921); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{4-[(5-metil-1,2-oxazol-3- il)óxi]piperidina-1-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-922); 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidróxi-1-{4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi]piperidina- 1-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-923); N-[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)ciclo-hexil]acetamida (I-924); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1s,4s)-4-(oxan-4-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-925); 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidróxi-1-[(1r,4r)-4-(oxan-4-ilóxi)ciclo- hexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-926); 4-{[1-(4-bromofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4- hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-928); 5-({4-hidróxi-1-[4-(piridin-3-ilóxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-93); 5-({4-hidróxi-1-[4-(4-metoxifenóxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-94); 5-({4-hidróxi-1-[4-(3-metilfenóxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-95); N-[(1r,3r)-3-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)ciclobutil]prop-2-inamida (I 950); N-[(1R,2S)-2-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)ciclobutil]prop-2- inamida (I-952); N-[(1r,3r)-3-[2-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]ciclobutil]prop-2- inamida (I-958); 4-{4-[4-hidróxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carbonil]fenóxi}benzonitrila (I-96); 1-(3-aminofenil)-5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-964); 1-(4-aminofenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-965); 4-((1-(4-fluoro-3-(piperazin-1-il)fenil)-4-oxo-1H-pirazol[3,4-d] pirimidin- 5(4H)-il)metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-966); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[4-(piperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida (I-967); 4-[(1-{4-[(3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il]fenil}-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida (I-968); 1-[4-cloro-3-(morfolin-4-il)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 969); 5-({1-[4-(3,4-dimetilfenóxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-97); 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-fluoro-4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-970); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-fluoro-3- [(3S)-3-metóxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-971); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-fluoro-3- [(3R)-3-metóxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-972); 5-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-2-(4-metilpiperazin-1- il)benzonitrila (I-973); 4-((1-(3-((3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)fenil)-4-oxo -1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida (I-974); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[4-(4- metilpiperazin-1-il)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-975); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-{2H,4H,6H,7H- pirano[4,3-c]pirazol-2-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-976); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[4-(2- hidroxietóxi)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-977); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4-[3- (morfolin-4-il)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-978); 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- hidroxifenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-980); 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- {4-[(1-fluorociclobutil)metóxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-981); 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-((1- hidroxici- clobutil)metóxi)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-982); 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(2- metil-1H- imidazol-4-il)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-983); 1-[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)fenil]-5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I 984); 5-((1-(2-Ciclopropiloxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il) metil)-1-(4- (piridin-3-il)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-985); 5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil) -1-[4-(4-metil- 1H-imidazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-987); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(2-metil-1H- imidazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-988); 5-((1-(4-(difluorometóxi)benzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil) -1-(3- (hidroximetil)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-989); 5-{[1-(3-ciclopropil-3-fenilpropanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-metil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-99); 1-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)-5-((4-hidróxi-1-(4- (pirimidin-2- ilóxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-990); 4-hidróxi-4-((1-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)fenil)-4-oxo-1H- pirazol[3,4- d]pirimidin-5(4H)-il)metil)-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (I-992); 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[3-(piperidin-4- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-993); 4-hidróxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[4-(piperidin-4-il)fenil]-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida (I-994); (R)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- (metilsulfinil)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, enantiômero A (I-995); (S)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- (metilsulfinil)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, enantiômero B (I-996); 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- (metilsulfinil)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-996a); (S)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(S- metilsulfonimidoil) fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona, enantiômero A (I-997); (R)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(S- metilsulfonimidoil) fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona, enantiômero B (I-998); 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(S- metilsulfonimidoil)fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I- 998a); e Ácido 1-[4-[(4-[[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 5-il]metil]-4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico (I-999).

[109] Em outra modalidade da invenção, os compostos da Fórmula (I) são enantiômeros. Em algumas modalidades, os compostos são (S)-enantiômeros. Em outras modalidades, os compostos são os (R) -enantiômeros. Em ainda outras modalidades, os compostos da Fórmula (I) podem ser (+) ou (-) enantiômeros.

[110] Deve ser entendido que todas as formas isoméricas estão incluídas no âmbito da presente invenção, incluindo suas misturas. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contém um cicloalquil dissubstitu- ído, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas.

[111] Os compostos da invenção e sais, hidratos, solvatos, este- reoisômeros e profármacos farmaceuticamente aceitáveis podem existir na sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou éter imino). Todas essas formas tautoméricas são contempladas aqui como parte da presente invenção.

[112] Os compostos da invenção podem conter centros assimé-tricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoiso- méricas. Está pretendido que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, formam parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da invenção incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis- e trans-, assim como as misturas, são abrangidas no âmbito da invenção. Cada composto aqui descrito inclui todos os enantiômeros que estão em conformidade com a estrutura geral do composto. Os compostos podem estar em uma forma racêmica ou enantiômeroicamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiômeroicamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.

[113] As misturas diastereomérica pode ser separada em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico- químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técni- ca, como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional. Os enantiômeros pode ser separado pela conversão da mistura enan- tiomérica para uma mistura diastereomérica por reação com um com-posto ativo opticamente apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, como um álcool quiral ou um cloreto ácido de Mosher), separando os diaste- reômeros e convertendo (por exemplo, por hidrolização) os diastereô- meros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da invenção podem ser atropisômeros (por exemplo, biaris substituídos) e são considerados como parte desta invenção. Os enantiômeros podem também ser separados pelo uso de uma coluna quiral HPLC.

[114] Também é possível que os compostos da invenção possam existir em diferentes formas tautoméricas e todas essas formas são abrangidas no âmbito da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas nesta invenção.

[115] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geomé-tricos, isômeros óticos e semelhantes) dos presentes compostos (in-cluindo os dos sais, solvatos, ésteres e profármacos dos compostos, bem como os sais, solvatos e ésteres dos profármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotárias, atro- pisômeros e formas diastereoméricas, dentro do âmbito desta invenção, assim como os isômeros posicionais (tal como, por exemplo, 4- piridila e 3-piridila). Por exemplo, se um composto da Fórmula (I) incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis- e trans, assim como as misturas, são abrangidas no âmbito da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina- enamina dos compostos estão incluídas nesta invenção.) Os estereoi- sômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, estar substancialmente isentos de outros isômeros, ou podem ser mis-turados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros este- reoisômeros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R conforme definido pelas Recomen-dações IUPAC 1974. A utilização dos termos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" e semelhantes, se destina a aplicar-se igualmente ao sal, solvato, éster e profármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâ- metros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou profármacos dos compostos da invenção.

[116] Os compostos da Fórmula I podem formar sais que também estão dentro do escopo desta invenção. A referência a um composto da Fórmula aqui compreendida inclui a referência aos seus sais, salvo indicação em contrário.

[117] A presente invenção refere-se a compostos que são modu- ladores de USP7. Em uma modalidade, os compostos da presente in-venção são inibidores de USP7.

[118] A invenção é dirigida a compostos como aqui descritos e sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas compre-endendo um ou mais compostos como aqui descrito, ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, ou seus tautômeros.

Método de Sintetização dos Compostos

[119] Os compostos da presente invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Vias sintéticas adequadas estão representadas nos esquemas abaixo.

[120] Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica da síntese orgânica conforme deter-minado em parte pelos seguintes esquemas sintéticos. Nos esquemas descritos abaixo, é bem compreendido que grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são usados quando necessário de acordo com os princípios gerais ou química. Grupos de proteção são manipu-lados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a. Ed., Wiley, New York 1999). Esses grupos são removidos em uma fase conveniente da síntese composta usando métodos que são aparentes para os versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições de reação e a ordem de sua execução, devem ser consis-tentes com a preparação de compostos de Fórmula (I).

[121] Os versados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe nos compostos da Fórmula (I). Consequentemente, a presente invenção inclui estereoisômeros possíveis (a menos que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros individuais e/ou diastereômero. Quando um composto é desejado em um único enantiômero ou diastereômero, o mesmo pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário ou matéria-prima pode ser afetada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Vide, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).

[122] Os compostos descritos neste documento podem ser feitos a partir de matérias-primas disponíveis comercialmente ou sintetizados usando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.

Preparação de compostos

[123] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em uma variedade de formas conhecidas para um versado na técnica da síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica ou variações destes conforme apreciados pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais incluem, mas não se limitam aos métodos descritos abaixo. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados seguindo as etapas descritas nos Esquemas Gerais 1, 2, 3 e 4 que compreendem diferentes sequências de intermediários de montagem IIa, IIb, IIIa, IIIb, IIIx, IVa, IVb, IVx, Va, Vb, Vx, VIIx e VIIIx. Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou são feitos por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou como ilustrado. ESQUEMA GERAL 1 em que R2-R6, X1, m e n são definidos como na Fórmula (I).

[124] A maneira geral de preparar moléculas alvo de Fórmula (I) usando intermediários IIa, IIIa, IVa, e Va está descrita no Esquema Geral 1. A ciclização de um cloridrato de hidrazina (ou a hidrazina) com um 2-(etoximetilideno)propanodinitril opcionalmente utilizando uma base, ou seja, trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), em solvente, ou seja, o etanol, a temperaturas elevadas, fornece intermediário IIa. Intermediário IIIa é então preparado por ciclização de nitril IIa e ácido fórmico na presença de uma quantidade catalítica de água a uma temperatura elevada. Alternativamente, intermediário IIIa pode ser obtido por tratamento de IIa com um forte ácido, ou seja, áci- do sulfúrico, para se obter um intermediário amida que é então cicliza- do para a pirazol-pirimidina IIIa com ortoformiato de trietila e anidrido acético a uma temperatura elevada. Adição nucleofílica de IIIa a um intermediário de tert-butil-1,6-[3]-dioxa-8-azaspiro[2.7]decan-7-ona em um solvente, ou seja, dimetilformamida (DMF) a temperatura elevada proporciona IVa. Desproteção do intermediário IVa utilizando um ácido forte tal como ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente, ou seja, rendimentos de diclorometano (DCM) Va. Acilação do intermediário Va para produzir um composto de Fórmula (I) onde X1 é C, pode ser conseguida por acoplamento de um ácido sob condições de acoplamento padrão usando um reagente de acoplamento, ou seja, [bis(dimetilamino)metileno] -1H-1,2,3-triazol[4,5-B]piridínio 3-óxido he- xafluorofosfato (HATU), ou O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-urônio- hexafluoro-fosfato (HBTU) e uma base, ou seja, trietilamina ou N,N- diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente, por exemplo, diclorome- tano ou DMF para proporcionar compostos de Fórmula (I). Alternativamente, intermediário Va pode ser acilado com um cloreto de ácido ou cloreto de carbamoil usando uma base, ou seja, trietilamina ou DIPEA, e opcionalmente em solvente para produzir um composto de Fórmula (I) onde X1 é C. Para a síntese de um composto de Fórmula (I) onde X1 é S ou S(O), intermediário Va é tratado com um cloreto de sulfonila ou um cloreto sulfinico e uma base, ou seja, trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente, ou seja, diclorome- tano, DMF para proporcionar o produto desejado de Fórmula (I). Esquema Geral 2 em que R2-R6, X1, m e n são definidos como na Fórmula (I).

[125] Alternativamente, moléculas de Fórmula (I) podem ser pre-paradas usando intermediários IIa, IIIx, IVx, IVa, e Va conforme descrito no Esquema Geral 2. A ciclização de um cloridrato de hidrazina (ou a hidrazina) com um 2-(etoximetilideno)propanodinitril opcionalmente utilizando uma base, ou seja, trietilamina ou N,N- diisopropiletilamina (DIPEA), em solvente, ou seja, o etanol, a temperaturas elevadas, fornece intermediário IIa. Hidrólise de IIa usando um ácido (ou seja, ácido clorídrico diluído) ou uma base (ou seja, solução de hidróxido de sódio) em um solvente (ou seja, água) fornece ácido carboxílico IIIx. Acoplamento do ácido IIIx com amina VIIx em condições de acoplamento padrão usando um reagente de acoplamento, ou seja, 1-(bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio-3- óxido hexafluoro-fosfato (HATU) ou O-benzotriazol-N,N,N',N'- tetrametil-urônio-hexafluoro-fosfato (HBTU), e uma base, ou seja, trieti- lamina ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente, por exemplo, diclorometano ou DMF fornece IVx. Intermediário IVa é en tão preparado por ciclização de IVx e ácido fórmico na presença de uma quantidade catalítica de água a uma temperatura elevada. Desproteção do intermediário IVa utilizando um ácido forte tal como ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente, ou seja, rendimentos de diclo- rometano (DCM) Va. Acilação do intermediário Va para produzir um composto de Fórmula (I) onde X1 é C, pode ser conseguida por aco-plamento de um ácido sob condições de acoplamento padrão usando um reagente de acoplamento, ou seja, [bis(dimetilamino)metileno] -1H- 1,2,3-triazol[4,5-B]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (HATU), ou O- benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-urônio-hexafluoro-fosfato (HBTU) e uma base, ou seja, trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente, por exemplo, diclorometano ou DMF para proporcionar compostos de Fórmula (I). Alternativamente, intermediário Va pode ser acilado com um cloreto de ácido ou cloreto de carbamoil usando uma base, ou seja, trietilamina ou DIPEA, e opcionalmente em solvente para produzir um composto de Fórmula (I) onde X1 é C. Para a síntese de um composto de Fórmula (I) onde X1 é S ou S(O), intermediário Va é tratado com um cloreto de sulfonila ou um cloreto sulfinico e uma base, ou seja, trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente, ou seja, diclorometano, DMF para proporcionar o produto desejado de Fórmula (I). Esquema Geral 3 em que R2-R6, X1, m e n são definidos como na Fórmula (I).

[126] Moléculas de Fórmula (I) também podem ser preparados usando intermediários IIa, IIIx, e Vx como descrito acima no Esquema Geral 3. A ciclização de um cloridrato de hidrazina (ou a hidrazina) com um 2-(etoximetilideno)propanodinitril opcionalmente utilizando uma base, ou seja, trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), em solvente, ou seja, o etanol, a temperaturas elevadas, fornece intermediário IIa. Hidrólise de IIa usando um ácido (ou seja, ácido clorídrico diluído) ou uma base (ou seja, solução de hidróxido de sódio) em um solvente (ou seja, água) fornece ácido carboxílico IIIx. Acoplamento do ácido IIIx com amina VIIx em condições de acoplamento padrão usando um reagente de acoplamento, ou seja, 1- (bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio-3- óxido he- xafluoro-fosfato (HATU) ou O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-urônio- hexafluoro-fosfato (HBTU), e uma base, ou seja, trietilamina ou N,N- diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente, por exemplo, diclorome- tano ou DMF fornece Vx. Ciclização de Vx e ácido fórmico na presença de uma quantidade catalítica de água a uma temperatura elevada proporciona compostos de Fórmula (I). Alternativamente, de compostos de Fórmula (I) pode ser obtido por tratamento Vx com um ácido forte, ou seja, ácido sulfúrico, para se obter um intermediário amida que é então ciclizado para a pirrol pirimidina de Fórmula (I) com orto- formiato de trietila e anidrido acético a uma temperatura elevada. Esquema Geral 4 em que R2-R6, X1, m e n são definidos como na Fórmula (I).

[127] A maneira geral de preparar moléculas alvo de Fórmula (I) usando intermediários IIb, IIIb, IVb, e Vb está descrita no Esquema Geral 4. Tratamento do Intermediário IIb com 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), um solvente, ou seja, dioxano e/ou água, e uma base, ou seja, carbonato de potássio ou carbonato de césio, etc., a uma temperatura elevada fornece intermediário IIIb. Adicio- namento nucleofílico de IIIb a um intermediário tert-butil-1,6-[3]-dioxa- 8-azaspiro[2.7]decan-7-ona utilizando uma base, ou seja, carbonato de potássio ou carbonato de césio, etc., em um solvente, ou seja, dimetil- formamida (DMF) a temperatura elevada proporciona IVb. Desproteção do intermediário IVb utilizando um ácido forte tal como ácido triflu- oroacético (TFA) em um solvente, ou seja, rendimentos de diclorome- tano (DCM) Vb. Acilação do intermediário Vb para produzir um composto de Fórmula (I) onde X1 é CR7, pode ser conseguida por acoplamento de um ácido sob condições de acoplamento padrão usando um reagente de acoplamento, ou seja, [bis(dimetilamino)metileno] -1H- 1,2,3-triazol[4,5-B]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (HATU), ou O- benzotriazol-N,N,N,N'-tetrametil-urônio-hexafluoro-fosfato (HBTU) e uma base, ou seja, trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente, por exemplo, diclorometano ou DMF. Alternativamente, intermediário Vb pode ser acilado com um cloreto de ácido ou cloreto de carbamoil usando uma base, ou seja, trietilamina ou DIPEA, e em um solvente, ou seja, diclorometano para produzir um composto de Fórmula (I) onde X1 é C. Para a síntese de um composto de Fórmula (I) onde X1 é S ou S(O), intermediário Vb é tratado com um cloreto de sulfonila ou um cloreto sulfinico e uma base, ou seja, trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente, ou seja, diclorome- tano, DMF para proporcionar o produto desejado de Fórmula (I).

[128] Uma mistura de enantiômeros, diastereômeros, isômeros cis/trans resultando do processo descrito acima pode ser separada em seus componentes simples por técnica de sal quiral, cromatografia uti-lizando fase normal, fase reversa ou coluna quiral, dependendo da na-tureza da separação.

[129] Deve ser entendido que, na descrição e fórmula mostradas acima, os vários grupos R2-R5, R5’, R6, X1, X2, m, n, e outras variáveis são como definidos acima, exceto quando indicado de outra forma. Além disso, para fins sintéticos, os compostos dos esquemas 1, 2. 3 e 4 são meramente representativos com radicais eleitos para ilustrar a metodologia geral sintética dos compostos de Fórmula (I) conforme definida neste documento.

Métodos de Uso das Composições Divulgadas

[130] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tra-tamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de USP7. O método compreende administrar a um paciente que necessite de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de USP7 uma quantidade eficaz das composições e compostos de Fórmula (I).

[131] Noutro aspecto, a presente invenção é dirigida a um méto- do de inibição de USP7. O método envolve administrar a um paciente, em necessidade dela, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I).

[132] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio em um paciente associado com a inibição de USP7, compre-endendo o método a administração a um paciente com a necessidade respectiva de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionada do grupo que consiste em câncer e metástase, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunológicos, diabetes, doenças ósseas e articulares, oste- oporose, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções e doenças virais, infecciosidade de vírus e/ou latência, e infecções e doenças bacterianas.

[133] A presente invenção também se refere à utilização de um inibidor de USP7 para a preparação de um medicamento utilizado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou con-dição mediada por USP7, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I).

[134] Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou condição mediada por USP7, em que o medi-camento compreende um composto de Fórmula (I).

[135] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) para utilização na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada à inibição de USP7.

[136] Noutro aspecto, a presente invenção refere-se à utilização de um composto de Fórmula (I) no tratamento de uma doença associada à inibição de USP7.

[137] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tra- tamento de câncer. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) a um paciente em necessidade dela.

[138] Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) a um paciente em necessidade dela.

[139] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tra-tamento de uma infecção e doença viral. O método compreende admi-nistrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) a um paciente em necessidade dela.

[140] Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou condição inflamatória. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) a um paciente em necessidade dela.

[141] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de induzir a parada do ciclo celular, a apoptose em células tumorais e/ou a imunidade de células T específicas de tumor aumentada. O método compreende contatar as células com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).

[142] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se à utili-zação de um inibidor de USP7 para a preparação de um medicamento utilizado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado com câncer e metástase, doenças neuro- degenerativas, distúrbios imunológicos, diabetes, doenças ósseas e articulares, osteoporose, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções e doenças virais, in- fecciosidade e/ou latência viral e infecções e doenças bacterianas.

[143] Noutra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) ou a uma composição farmacêutica compre- endendo um composto da presente invenção e um carreador farma- ceuticamente aceitável utilizado para o tratamento de cânceres incluindo mas não limitados a lipossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer de adrenocortismo, mieloma múltiplo, câncer colorretal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer cervical, orofaríngeo, de pênis, anal, tireoide ou vaginal associado ao vírus do papiloma humano ou carcinoma nasofaríngeo associado ao vírus de Epstein-Barr, câncer gástrico, câncer de reto, câncer de tireoide, linfo- ma de Hodgkin ou linfoma difuso de células B grandes.

[144] Em algumas modalidades, o paciente é selecionado para tratamento com base na amplificação do gene e/ou expressão de tumor elevada de USP7, MDM2 ou MDM4 em relação à expressão combinada com tecido. Em outras modalidades, o paciente é selecionado para o tratamento com base na expressão de tumor de TP53 de tipo selvagem ou com base na composição de células imunes tumorais, linfócitos T reguladores especificamente elevados, células T CD4+CD25+FoxP3+.

[145] Em algumas modalidades, a administração de um composto de Fórmula (I) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamen- te aceitável induz uma alteração no ciclo celular ou viabilidade celular.

[146] Por exemplo, a mudança no ciclo celular ou viabilidade celular pode ser indicada pela diminuição dos níveis de tumor da proteína MDM2 e/ou níveis aumentados de TP53, CDKN1A (p21, Cip1), PUMA ou BAX ou pelo aumento da expressão de um ou mais genes alvo p53. Em uma modalidade, os genes alvo p53 incluem, mas não estão limitados a CDKN1A (p21, Cip1), BBC3 (PUMA), BAX ou MDM2.

[147] Noutra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) ou a uma composição farmacêutica compre-endendo um composto da presente invenção e um carreador farma- ceuticamente aceitável utilizado para o tratamento de doenças neuro- degenerativas incluindo, mas não limitado a doença de Alzheimer, es-clerose múltipla, doença de Huntington, meningite infecciosa, encefa- lomielite, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica ou ence- falite.

[148] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) ou a uma composição farmacêutica compre-endendo um composto da presente invenção e um carreador farma- ceuticamente aceitável utilizado para o tratamento de infecções e do-enças virais, incluindo mas não limitado a infecções virais de herpes simplex-1 ou -2, hepatite A, hepatite C, infecção e doença do coronaví- rus da SARS, vírus Epstein-Barr, infecções e doenças do rinovírus, infecções e doenças adenovirais ou poliomielite.

[149] Noutra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) ou a uma composição farmacêutica compre-endendo um composto da presente invenção e um carreador farma- ceuticamente aceitável utilizado para o tratamento de doenças ou con-dições inflamatórias está associado a distúrbios metabólicos incluindo, mas não limitado a diabetes tipo II, doença cardiovascular de insulina, arritmia, aterosclerose, doença arterial coronariana, hipertrigliceride- mia, dislipidemia, retinopatia, nefropatia, neuropatia ou edema macular.

[150] Noutra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) ou a uma composição farmacêutica compre-endendo um composto da presente invenção e um carreador farma- ceuticamente aceitável utilizado para o tratamento de doenças ou con-dições inflamatórias está associado a doenças inflamatórias do intestino incluindo, mas não limitado a ileíte, colite ulcerativa, síndrome de Barrett ou doença de Crohn

[151] Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) e um car- reador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir mais um excipiente, diluente ou surfactante.

[152] Em uma modalidade, são proporcionados métodos de tra-tamento métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com a modulação de USP7, incluindo câncer e metástases, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunológicos, diabetes, doenças ósseas e articulares, osteoporose, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções virais e doenças, infecciosidade e/ou latência viral e infecções e doenças bacteria- nas, compreendendo a administração a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbios de um composto de Fórmula (I).

[153] Uma utilização terapêutica dos compostos ou composições da presente invenção que inibe USP7 é proporcionar tratamento a pa-cientes ou sujeitos que sofrem de câncer e metástases, doenças neu- rodegenerativas, doenças imunológicas, diabetes, doenças ósseas e articulares, osteoporose, doenças inflamatórias da artrite, doenças cardiovasculares, doenças isquêmicas, infecções e doenças virais, in- fecciosidade e/ou latência viral e infecções e doenças bacterianas.

[154] Os compostos divulgados da invenção podem ser adminis-trados em quantidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em sujeitos.

[155] A administração dos compostos divulgados pode ser reali-zada através de qualquer modo de administração para agentes tera-pêuticos. Estes modos incluem a administração sistêmica ou local, tal como oral, nasal, parentérica, transdérmica, subcutânea, vaginal, bucal, retal ou modos de administração tópica.

[156] Dependendo do modo de administração pretendido, as composições divulgadas podem estar na forma de dosagem sólida, semissólida ou líquida, tais como, por exemplo, injetáveis, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação retardada, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou semelhantes, por vezes em dosagens unitárias e consistentes com as práticas far-macêuticas convencionais. Da mesma forma, elas podem também ser administradas na forma intravenosa (bolus e infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, bem como todas as formas de uso bem conhecidas para os versados nas técnicas farmacêuticas.

[157] As composições farmacêuticas ilustrativas são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo um composto da Invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como a) um diluente, por exemplo, água purificada, óleos de triglicerídeos, tais como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou suas misturas, óleo de milho, azeite, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglicerídeos ou suas misturas, ácidos graxos ômega-3 ou seus derivados, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glici- na; B) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estea- rato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também; C) um ligante, por exemplo, silicato de magnésio e de alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como goma de aracnídeo, tragacanto ou alginato de sódio, ceras e/ou polivinilpirroli- dona, se desejado; D) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metil celulose, bentonita, goma xantana, ácido algico ou o seu sal de sódio ou misturas efervescentes; E) absorvente, corante, aromatizante e adoçante; F) um emulsionante ou agente dispersante, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafila, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsionante aceitável; e/ou g) um agente que melhora a absorção do composto tal como ciclodextrina, hidroxipropil- ciclodextrina, PEG400, PEG200.

[158] Líquidos, particularmente composições injetáveis podem, por exemplo, ser preparados por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o composto divulgado é dissolvido em ou misturados com um solvente farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão isotônica injetável. Proteínas, tais como albumina, partículas de quilomícrons ou proteínas do soro podem ser utilizados para solubilizar os compostos divulgados.

[159] Os compostos divulgados podem também ser formulados como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspensões graxas; usando polialquileno-glicóis tais como propileno- glicol, como o carreador.

[160] Os compostos divulgados podem ser administrados na forma de sistemas de entrega de lipossoma, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multila- melares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolípidos, contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcoli- nas. Em algumas modalidades, uma película de componentes lipídicos é hidratada com uma solução aquosa de fármaco para formar uma camada de lípido encapsulando o fármaco, tal como descrito na Patente U.S. No. 5.262.564 que é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

[161] Os compostos divulgados também podem através da utili-zação de anticorpos monoclonais como transportadores individuais para os quais os compostos divulgados são acoplados. Os compostos divulgados também podem ser acoplados com polímeros solúveis como carreadores de fármacos direcionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacri- lamida-fenol, polihidroxietilaspanamidefenol ou polietilenooxidopolilisi- na substituída com resíduos de palmitoila. Além disso, os compostos divulgados podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegra-dáveis úteis em conseguir a liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliepsilon, ácido poli- hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policia- noacrilatos e copolímeros reticulados ou anfipáticos em bloco de hi- drogéis. Em uma modalidade, os compostos divulgados não são ligados covalentemente a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido policarboxílico ou um poliacrilato.

[162] A administração injetável parentérica é geralmente usada para injeções subcutâneas, intramusculares ou intravenosas e infusões. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, quer como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas adequadas para dissolução em líquido antes da injeção.

[163] Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) e um car- reador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir mais um excipiente, diluente ou surfactante.

[164] As composições podem ser preparadas de acordo com mé-todos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respecti-vamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, desde cerca de 5% a cerca de 90%, ou desde cerca de 1% a cerca de 20% do composto divulgado em peso ou volume.

[165] O regime de dosagem utilizando os compostos divulgados é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto divulgado particular que foi utilizado. Um médico ou veterinário versado na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, contrariar ou parar o progresso da condição.

[166] Quantidades de dosagem eficaz dos compostos divulgados, quando utilizadas para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg, a cerca de 5000 mg do composto divulgado conforme necessário para tratar a condição. Composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 ou 5000 mg do composto divulgado ou em um intervalo de uma quantidade a outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão sob a forma de um comprimido que pode ser marcado.

Exemplos

[167] A descrição é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos e esquemas de síntese, que não devem ser interpretados como limitan- tes desta descrição no escopo ou espírito aos procedimentos específicos descritos neste documento. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que não se pretende nenhuma limitação do escopo desta descrição por meio deste. Deve ser entendido ainda que é possível ter recursos em diversas outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos, o que pode sugerir os mesmos aos versados na técnica, sem se desviar do espírito da presente descrição e/ou do escopo das reivindicações anexas.

Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação

[168] A menos que indicado em contrário, os reagentes e solventes foram usados conforme recebidos dos fornecedores comerciais. Espectros de ressonância magnética nuclear de prótons (RMN) foram obtidos em espectrômetros de Bruker ou Varian a 300 ou 400 MHz. Os espectros são dados em ppm (δ) e as constantes de acoplamento, J, são relatadas em Hertz. Utilizou-se Tetrametilsilano (TMS) como padrão interno. Os espectros de massa foram coletados utilizando um Espectrômetro de Massa Waters ZQ Single Quad (ionização por ele- trospray de captura de íons (ESI)). Os dados espectrais de massa de pureza e baixa resolução foram medidos usando o sistema de croma- tografia líquida de ultra-performance (UPLC) Waters Acquity i-class com Acquity Photo Diode Array Detector, Acquity Evaporative Light Scattering Detector (ELSD) e Waters ZQ Mass Spectrometer. Os dados foram adquiridos usando o software Waters MassLynx 4.1 e a pureza caracterizada pelo comprimento de onda UV 220 nm, a detecção de dispersão de luz evaporativa (ELSD) e o íon positivo de eletrospray (ESI). (Coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm 2,1 X 50 mm; Taxa de fluxo 0,6 mL/min; Solvente A (95/5/0,1%: 10 mM de Formiato de Amô- nio/Acetonitril/Ácido fórmico), Solvente B (95/5/0,09%: Acetoni- tril/Água/Ácido fórmico): gradiente: 5-100% B de 0 a 2min, manter 100% B por 2,2min e 5% B em 2,21 minutos. As purificações preparadas por HPLC foram conduzidas em uma coluna de preparação OBD Waters SunFire C18, 100Â, 5 μm, 19 mm x 50 mm, Coluna de preparação Waters XBridge BEH C18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm X 50 mm Com detecção de UV (Waters 2489 UV/998 PDA), Coluna Prep Waters SunFire C18 OBD, 100Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm, Coluna Prep Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm ou Coluna Prep Waters XSelect CSH C18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm a 254 nm ou 220 nm utilizando um programa de gradiente de solvente padrão (ou seja, métodos de HPLC 1-8 ou conforme designado abaixo). A configuração absoluta dos enantiômeros separados dos compostos nos exemplos aqui descritos não foi determinada. Como tal, a configuração dos materiais resolvidos foi arbitrariamente atribuída como R ou S em cada caso. Método preparativo de HPLC 1 (ESI, método de 5,5 min): Instrumentos: HPLC: Módulo gradiente binário Waters 2545. MS: De-tector de massa Waters 3100/ZQ. UV: Waters 2489 UV/998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de ácido fórmico/Fase móvel B Acetonitril com 0,1% de ácido fórmico Coluna: Coluna de preparação Waters SunFire C18 OBD, 100Â, 5 μm, 19 mm x 50 mm Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: Manter 0% B durante 0,9 min, depois 0% a 5% em 0,01 min; então 5% a 35% em 3,84 minutos; então 35% a 100% em 0,01 min; manter a 100% durante 0,74 min. Taxa de fluxo de LC: Bomba binária de 23 mL/min, acetonitril a 2 mL/min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: Ionização eletro-pulverizada; positivo/negativo; ESI+ Método preparativo de HPLC 2 (ESI, método de 5,5 min): Instrumentos: HPLC: Módulo de gradiente binário Waters 2545. MS: Detector de massa Waters 3100/ZQ. UV: Waters 2489 UV/998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio /Fase móvel B Acetonitril com 0,1% de hidróxido de amônio Coluna: Coluna de preparação Waters XBridge BEH C18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm X 50 mm Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: Manter 0% B durante 0,9 min, depois 0% a 5% em 0,01 min; então 5% a 35% em 3,84 minutos; então 35% a 100% em 0,01 min; manter a 100% durante 0,74 min. Taxa de fluxo de LC: Bomba binária de 23 mL/min, acetonitril a 2 mL/min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: Ionização eletro-pulverizada; positivo/negativo; ESI+ Método preparativo de HPLC 3 (ESI, método de 5,5 min): Instrumentos: HPLC: Módulo de gradiente binário Waters 2545. MS: Detector de massa Waters 3100/ZQ. UV: Waters 2489 UV/998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de ácido fórmico/Fase móvel B Acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico Coluna: Coluna Prep Waters SunFire C18 OBD, 100Â, 5 μm, 19 mm x 50 mm Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: 15% durante 0,9 min, depois 15% a 25% em 0,01 min, depois de 25% a 65% em 3,84 min; e de 65% a 100% em 0,01 min; mantém a 100% durante 0,74 min. Caudal de LC: Bomba binária de 23 mL/min, acetonitrila a 2 mL/min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: Ionização eletro-pulverizada; positivo/negativo; ESI+ Método preparativo de HPLC 4 (ESI, método de 5,5 min): Instrumentos: HPLC: Módulo de gradiente binário Waters 2545. MS: Detector de massa Waters 3100/ZQ. UV: Waters 2489 UV/998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio /Fase móvel B Acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio Coluna: Coluna de preparação Waters XBridge BEH C18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm X 50 mm Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: Mantém 15% de B durante 0,9 min, depois 15% a 25% em 0,01 min, depois de 25% a 65% em 3,84 min; depois de 65% a 100% em 0,01 min; mantém a 100% durante 0,74 min. Caudal de LC: Bomba binária de 23 mL/min, acetonitrila a 2 mL/min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: Ionização eletro-pulverizada; positivo/negativo; ESI+ Método preparativo de HPLC 5 (ESI, método de 5,5 min): Instrumentos: HPLC: Módulo gradiente binário Waters 2545. MS: De-tector de massa Waters 3100/ZQ. UV: Waters 2489 UV/998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de ácido fórmico/Fase móvel B Acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico Coluna: Coluna de preparação Waters SunFire C18 OBD, 100Â, 5 μm, 19 mm x 50 mm Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: Mantém 35% de B durante 0,9 min, depois de 35% a 45% em 0,01 min; depois de 45% a 85% em 3,84 min; então de 85 a 100% em 0,01 min; mantém 100% durante 0,74 min. Caudal de LC: Bomba binária de 23 mL/min, acetonitrila a 2 mL/min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: Ionização eletro-pulverizada; positivo/negativo; ESI+ Método preparativo de HPLC 6 (ESI, método de 5,5 min): Instrumentos: HPLC: Módulo de gradiente binário Waters 2545. MS: Detector de massa Waters 3100/ZQ. UV: Waters 2489 UV/998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio /Fase móvel B Acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio Coluna: Coluna de preparação Waters XBridge BEH C18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm X 50 mm Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: Mantém 35% de B durante 0,9 min, depois de 35% a 45% em 0,01 min; depois de 45% a 85% em 3,84 min; então de 85 a 100% a 100% em 0,01 min; mantém 100% durante 0,74 min. Caudal de LC: Bomba binária de 23 mL/min, acetonitrila a 2 mL/min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: Ionização eletro-pulverizada; positivo/negativo; ESI+ Método preparativo de HPLC 7 (ESI, método de 5,5 min): Instrumentos: HPLC: Módulo gradiente binário Waters 2545. MS: De-tector de massa Waters 3100/ZQ. UV: Waters 2489 UV/998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de ácido fórmico/Fase móvel B Acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico Coluna: Coluna de preparação Waters SunFire C18 OBD, 100Â, 5 μm, 19 mm x 50 mm Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: Mantém 50% de B durante 0,9 min, então 50% a 60% em 0,01 min; depois 60% a 100% em 3,84 minutos; depois mantém em 100% durante 0,75 min. Caudal de LC: Bomba binária de 23 mL/min, acetonitrila a 2 mL/min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: Ionização eletro-pulverizada; positivo/negativo; ESI+ Método preparativo de HPLC 8 (ESI, método de 5,5 min): Instrumentos: HPLC: Módulo de gradiente binário Waters 2545. MS: Detector de massa Waters 3100/ZQ. UV: Waters 2489 UV/998 PDA. Condições: Fase móvel A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio /Fase móvel B Acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio Coluna: Coluna de preparação Waters XBridge BEH C18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm X 50 mm Temperatura da coluna: Ambiente Gradiente de LC: Mantém 50% de B durante 0,9 min, então 50% a 60% em 0,01 min; depois 60% a 100% em 3,84 minutos; depois mantém em 100% durante 0,75 min. Caudal de LC: Bomba binária de 23 mL/min, acetonitrila a 2 mL/min na diluição da coluna Comprimento de onda UV: 220 nm e 254 nm Modo de ionização: Ionização eletro-pulverizada; positivo/negativo; ESI+ As abreviaturas usadas nos exemplos a seguir e em outra parte neste documento são: atm atmosfera br amplo BINAP (2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftil) DABCO 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano DBU 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-a]azepina DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMA N,N-dimetilacetamida DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido dppf 1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno EDC Cloridrato deN-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida ESI ionização por eletropulverização h hora(s) HATU [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-hexafluorofosfato de óxido HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência LCMS cromatografia líquida-espectrometria de massa m multipleto MHz megahertz min minutos MPLC Cromatografia líquida de pressão de meio MS peneiras moleculares MTBE 2-metóxi-2-metilpropano MW microondas RMN Ressonância magnética nuclear ppm partes por milhão RuPhos 2-diciclo-hexilfosfino-2‘,6‘-diisopropoxibifenil TBDMS tercbutildimetilsilil TFA Ácido trifluoroacético TLC Cromatografia em camada fina X-Phos 2-Diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘-triisopropilbifenil Exemplo 1: Intermediário 2-1. 4-hidróxi-4 - ((1-metil-4-oxo-1,4-di- hidro-5H-pirazol [3,4-D] Pirimidin-5-il) metil) piperidina-1- carboxilato de Terc-butila

[169] O composto de título (16,7 g, 77%). foi preparado de acordo com o procedimento descrito quanto ao Exemplo 21, Intermediário 229, Etapa 4, utilizando 1-metil-1H-pirazol [3,4-D] Pirimidin-4 (5H)-ona (9,0 g, 59,9 mmol) como material de partida1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 4,24-3,98 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97-3,78 (m, 2H), 3,21-3,09 (m, 2H), 2,96 (s, 1H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 2H), 1,45 (s, 9H) ppm. LCMS: (ESI) m/z 386 [M+Na]. Exemplo 2: Intermediário 2-2. Sal de ácido trifluoroacético de 5- ((4-Hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona

[170] O composto de título foi preparado de acordo com o proce-dimento descrito para o Exemplo 21 aqui descrito a seguir, p Interme-diário 2-28, Etapa 5, utilizando terc-butil-4-hidróxi-4 - ((1-metil-4-oxo- 1H-pirazol [3,4-D] Pirimidin-5 (4H) -il) metil) piperidina-1-carboxilato do Intermediário 2-1 (7,80 g, 21,5 mmol) como material de partida que foi utilizado sem mais purificação. LCMS: (ESI) m/z 264 [M+H]. Exemplo 2a: Intermediário 2-2a. 5-((4-Hidroxipiperidin-4-il)metil)-1- metil-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d] pirimidin-4-ona, sal de ácido clorídrico

[171] Em um frasco de reação de % de dram, 4-hidróxi-4 - ((1- metil-4-oxo-1,4-di-hidro-5H-pirazol[4,3-c]piridin-5-il)metil) piperidina-1- carboxilato de terc-butila do Intermediário 2-1, 0,2 M de 1,4-dioxano, 0,15 mL, 0,030 mmol) e ácido clorídrico (1,4-dioxano de 4,0 M, 0,075 mL, 0,3 mmol). O frasco foi tapado e agitado a 50°C durante 3 horas. A reação foi arrefecida e seca sob uma corrente de nitrogênio para proporcionar 5 - ((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-metil-1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4-d] Pirimidin-4-ona, sal de ácido clorídrico sem qualquer purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 264 [M+H]. Tabela 1: Os Intermediários na Tabela 1 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2a, acima. Exemplo 3: Intermediário 2-3. 5-((1-(4-Bromobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-metil-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona

[172] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com sal de ácido trifluoroacético de 5 -((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-metil- 1H-pirazol [3,4-D] Pirimidin-4 (5H)-ona (Intermediário 2-2, 2,70 g, 7,15 mmol), ácido 4-bromobenzoico (1,51 g, 7,51 mmol) e 1,2-dicloroetano (38 mL). Adicionou-se hidrato de hidroxibenzotriazol (547 mg, 3,58 mmol), trietilamina (4,98 mL, 35,8 mmol) e EDC (1,44 g, 7,51 mmol) à pasta. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 3 h. A suspensão resultante foi arrefecida em um banho de gelo e agitada durante 30 min. Os sólidos foram filtrados e lavados com 9: 1 hexanos-acetato de etil (25 mL) para proporcionar 5 - ((1- (4-bromobenzoil) -4- hidroxipiperidin-4-il) metil)-1-metil-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4- D]pirimidin-4-ona (Intermediário 2-3, 2,58 g, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 4,55-4,36 (m, 1H), 4,27-4,12 (m, 1H), 4,09-3,93 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,69-3,51 (m, 1H), 3,50-3,34 (m, 1H), 3,32 (s, 1H), 1,80-1,62 (m, 2H), 1,62-1,44 (m, 2H) ppm. LCMS: (ESI) m/z 446, 448 [M+H].

[173] O Intermediário da Tabela 2 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3, acima. Tabela 2: Exemplo 4: Intermediário 2-5. Ácido 2'-(Cianometil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico

[174] 2-(2-Bromofenil) acetonitrila (500 mg, 2,55 mmol), ácido 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzoico (633 mg, 2,55 mmol), Tetrakis[trifenilfosfina]paládio (0) (147 mg, 0,13 mmol), fosfato de potássio tribásico (1,62 g, 7,64 mmol), 1,4-dioxano (30 mL) e água (3 mL) foram adicionados a 100 mL de um frasco de fundo redondo equipado com uma entrada de nitrogênio, barra de agitação magnética e condensador. A solução resultante foi agitada durante 16 h a 100°C. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa com acetato de etil/éter de petróleo (1: 5 v/v) para fornecer Ácido 2'-(cianometil)- [1,1'-bifenil]-4-carboxílico (Intermediário 2-5, 500 mg, 83%). LCMS: (ESI) m/z 236 [M-H].

[175] Os Intermediários na Tabela 3 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4, acima. Tabela 3: Exemplo 5: Intermediário 2-229a. Ácido 4-(5-(terc-butoxicarbonil)- 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-il) benzoico Etapa 1. 5-(4-(etoxicarbonil)fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2- carboxilato de terc-butila

[176] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 4-bromobenzoato de etila (500 mg, 2,18 mmol), tris (dibenzilidenoace- tona)dipaládio-aditivo de clorofórmio (226 mg, 0,22 mmol), 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (261 mg, 0,44 mmol), carbonato de césio (2,14 g, 6,57 mmol), tolueno (20 mL) e terc-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de butil (521 mg, 2,61 mmol). A solução resultante foi agitada durante 24 h a 110oC. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente e extinta pela adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com diclorometano (4 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:10 a 1:1, v/v). As fracções recolhidas foram combinadas e concentradas no vácuo para se obter terc-butil-5-(4- (etoxicarbonil)fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato como um óleo amarelo (700 mg, 92%). LCMS: (ESI) m/z 347 [M+H]. Etapa 2. ácido 4-(5-(tert-butoxicarbonil)-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptan-2-il)benzoico (2-229a)

[177] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, Etapa 2, utilizando terc-butil-5-(4- (etoxicarbonil) fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (600 mg, 1,73 mmol) como material de partida (370 mg, 67%). LCMS: (ESI) m/z 319 [M+H]. Exemplo 6: Intermediário 2-7. 5-((4-Hidróxi-1-(4- (hidroximetil)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1-metil-1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona

[178] Em um frasco de 20 mL foram adicionados sal de ácido tri- fluoroacético de 5-((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona (Intermediário 2-2) (0,643 g, 1,71 mmol), ácido 4-(hidroximetil)benzoico (0,310 g, 2,04 mmol) e HATU (775 mg, 2,04 mmol) em DMF (6,8 mL) seguido de trietilamina (2,13 mL, 15,3 mmol) para gerar uma solução escura. A reação foi agitada durante 24 h, diluída com acetato de etil (50 mL) e vertida em um funil de separação. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com cloreto de amônio aquoso saturado (25 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (25 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL). A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage, 50 g de coluna de sílica-gel, eluindo com gradiente de acetato de etil/hexanos) para gerar 5-((4- hidróxi-1-(4-(hidroximetil)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1-metil-1,5-di- hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (Intermediário 2-7, 300 mg, 37%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,377,30 (m, 4 H), 4,96, (s, 1H), 4,50 (s, 2 H), 4,2-4,0 (m, 3 H) 3,89 (s, 3H), 3,5-3,2 (m, 4 H), 1,7-1,2 (m, 4 H) ppm. LCMS: (ESI) m/z 397,95 [M+H].

[179] Os Intermediários na Tabela 4 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 6, acima. Tabela 4: Exemplo 7: Intermediário 2-7b. 1-(5-bromopiridin-2-il)pirrolidin-3- ol

[180] Um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com pirrolidin-3-ol (350 mg, 4,02 mmol), 5- bromo-2-iodopiridina (1 g, 3,52 mmol), Tolueno (60 mL), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (80 mg, 0,09 mmol), (+/-)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (110 mg, 0,18 mmol) e terc-butóxido de sódio (1,02 g, 10,6 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 14 h a 70°C em um banho de óleo. Após arrefecimento a 23°C, a reação foi extinta com água (60 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (4 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com dicloro- metano/metanol (10: 1 v/v) para gerar 1-(5-bromopiridin-2-il) pirrolidin- 3-ol como um sólido vermelho (300 mg, 35%). LCMS: (ES) m/z 243, 245 [M+H]. Exemplo 8: Intermediário 2-8. Ácido 2-Fenil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-6-carboxílico Etapa 1. 2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-6-carboxilato de me- til

[181] Uma mistura de cloridrato de 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 6-carboxilato de metil (230 mg, 1,01 mmol), bromobenzeno (230 mg, 1,47 mmol) e carbonato de césio (0,66 g, 2,02 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) foi purgada com nitrogênio. O pré-catalisador RuPhos (15 mg, 0,020 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 30 min, depois 120°C durante 16 h. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (30 mL), vertido em um funil de separação e lavado com acetato de etil (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido no vácuo e a mistura em bruto foi purificada em sílica de gel usando um gradiente de 0-100% de acetato de etil/hexanos para gerar 2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-6-carboxilato de metil (200 mg, 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00-7,76 (m, 2H), 7,30-7,12 (m,3H), 6,75 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 2,94 (t, 2H) ppm. LCMS: (ESI) m/z 268 [M+H]. Etapa 2. Ácido 2-Fenil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-6-carboxílico

[182] Adicionou-se hidróxido de sódio (1,0 M aquoso, 2,24 mL, 2,24 mmol) com 2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-6-carboxilato de metil (Passo 1,200 mg, 0,75 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) a 50°C por 48 h. Foi adicionado ácido clorídrico (solução 1,0 M em água) à reação até o pH ser igual a 4. A mistura foi vertida em um funil de separação e lavada com acetato de etil (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio para gerar o ácido 2-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-6-carboxílico (Intermediário 2-8, 150 mg, 79%), que foi utilizado sem nenhuma purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 254 [M+H].

[183] Os Intermediários na Tabela 5 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8. Tabela 5: Exemplo 9: Intermediário 2-65. Ácido 4-(8-Metil-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]octan-3-il)benzoico Etapa 1. Ácido etil-4-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octan-8- carboxílico,1,1-dimetiletilsil-3-il)benzoato

[184] O composto de título (300 mg, 38%) foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8, Etapa 1, utilizando 4- bromobenzoato (500 mg, 2,18 mmol) e 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de terc-butila (930 mg, 4,38 mmol) como materiais de partida. LCMS: (ESI) m/z 361 [M+H]. Etapa 2. Cloridrato de 4-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)benzoato

[185] O composto de título foi preparado de acordo com o proce- dimento descrito no Exemplo 2a, utilizando ácido etil-4-(3,8-diaza- biciclo[3.2.1]octan-8-carboxílico, 1,1-dimetiletilsil-3-il) benzoato (Etapa 1, 300 mg, 0,83 mmol) como material de partida que foi utilizado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional (200 mg, 92%). LCMS: (ESI) m/z 261 [M+H]. Etapa 3. 4-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)benzoato de etila

[186] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com cloridrato de 4-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)benzoato (Etapa 2, 200 mg, 0,67 mmol), metanol (10 mL), formaldeído (10 mL) e Triaceto- xiboro-hidreto de sódio (450 mg, 2,12 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 4 h a 23°C. A reação foi então exti nta pela adição de água (30 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 40 mL) e lavada com salmoura (40 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 5 v/v) para proporcionar 4-(8-metil-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]octan-3-Il)benzoato sob a forma de um óleo incolor (170 mg, 92%). LCMS (ESI) m/z 275 [M+H]. Etapa 4. Ácido 4-(8-Metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)benzoico

[187] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, Etapa 2 utilizando o 4-(8-metil-3,8- diaza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)benzoato de etila (Etapa 3, 170 mg, 0,62 mmol) como material de partida (130 mg, 85%) como um óleo incolor que foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS: (ES) m/z 247 [M+H]. Exemplo 10: Intermediário 2-9. Ácido 4-(1- hidroxiciclopropil)benzoico Etapa 1. 4-(1-hidroxiciclopropil)benzoato de metila

[188] Adicionou-se éter (30 mL), isopropóxido de titânio (IV) (0,5 mL, 1,69 mmol) e tereftalato de dimetila (1,00 g, 5,15 mmol) em um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 mL equipado com uma entrada de nitrogênio, barra de agitação magnética e condensador. Seguiu-se a adição de brometo de etilmagnésio (3,0 M em éter, 2,6 mL, 7,80 mmol) gota a gota com agitação a 10°C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e depois temperada pela adição de ácido sulfúrico (15% em peso, 50 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etil (4 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com carbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e salmoura (50 mL). A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada no vácuo. O resíduo foi purifi-cado por placa de TLC preparativa com éter de petróleo/acetato de etil (15:1 v/v) para gerar 4-(1-hidroxiciclopropil)benzoato de metila (250 mg, 25%). LCMS: (ESI) m/z 193 [M+H]. Etapa 2. Ácido 4-(1-hidroxiciclopropil)benzoico

[189] Adicionou-se metanol (20 mL), 4-(1- hidroxiciclopropil)benzoato de metila (Etapa 1, 200 mg, 1,04 mmol) e hidróxido de lítio (10% aquoso, 5 mL) a um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma entrada de nitrogênio, barra de agitação magnética e condensador. A solução resultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 4 com cloreto de hidrogênio (1,0 M aquoso). A solução resultante foi extraída com diclorometano (4 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas no vácuo para gerar ácido 4-(1-hidroxiciclopropil) benzoico (Intermediário 2-9) que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 177 [M-H]. Exemplo 11: Intermediário 2-11. Sal de ácido trifluoroacético de 5- ((4-Hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(6-fenilpiridin-3-il)-1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona Etapa 1. 2-Bromo-5-hidrazinilpiridina

[190] O composto de título (500 mg, 23%) foi preparado de acordo com o procedimento descrito no procedimento utilizado para o intermediário 2-28a, utilizando 6-Bromopiridin-3-amina (2,00 g, 11,6 mmol) como material de partida, que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com diclorometano/metanol (20: 1 v/v). LCMS: (ESI) m/z 188, 190 [M+H]. Etapa 2. 5-Amino-1-(6-bromopiridin-3-il)-1H-pirazol-4-carbonitrila

[191] O composto de título (235 mg, 33%) foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 21, Etapa 1, utilizando 2- (etoximetilideno)propanodinitrila (326 mg, 2,67 mmol) e 2-bromo-5- hidrazinilpiridina (Passo 1, 500 mg, 2,66 mmol) como materiais de partida LCMS: (ESI) M/z 264, 266 [M+H]. Etapa 3. 5-Amino-1- (6-fenilpiridin-3-il) -1H-pirazol-4-carbonitrila Buchwald dppf, fosfato tribásico

[192] O composto de título (180 mg, 93%) foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5, utilizando 5-amino-1- (6-bromopiridin-3-il) -1H-pirazol-4-carbonitrila (Etapa 2, 195 mg, 0,74 mmol), ácido fenilborônico (136 mg, 1,11 mmol), 1,4-dioxano (15 mL) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), complexo com diclo- rometano (48 mg) seguido de purificação por cromatografia em coluna utilizando acetato de etil/éter de petróleo (1:1 v/v) LCMS: (ESI) M/z 262 [M+H]. Etapa 4. 1-(6-fenilpiridin-3-il -1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4- D]pirimidin-4-ona

[193] 5-Amino-1-(6-fenilpiridin-3-il) -1H-pirazol-4-carbonitrila (Etapa 3, 170 mg, 0,65 mmol, 1,00 equiv.) e ácido fórmico (18 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética e um condensador. A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 16 h, depois arrefecida à temperatura ambiente e concentrada no vácuo. Os sólidos foram lavados com acetato de etil (3 x 20 mL) e secos para gerar 1-(6-fenilpiridin-3-il)-1,5- di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (170 mg, 90%). LCMS: (ESI) m/z 290 [M+H]. Etapa 5. 4-hidróxi-4-((4-oxo-1- (6-fenilpiridin-3-il) -1,4-di-hidro-5H- pirazol [3,4-d]pirimidin-5-il)metil) piperidina-1-carboxilato de terc- butila

[194] Composto de título (235 mg, 33%) foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 21, Etapa 4, utilizando 1-(6- fenilpiridin-3-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazol [3,4-d]Pirimidin-4-ona (Etapa 4, 160 mg, 0,55 mmol) como material de partida, seguido da purificação por cromatografia em coluna utilizando acetato de etil/éter de petróleo (1: 3 v/v) (210 mg, 76%). LCMS: (ESI) m/z 503 [M+H]. Etapa 6. Sal de ácido trifluoroacético de 5-((4-Hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-(6-fenilpiridin-3-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona

[195] Composto de título (235 mg, 33%) foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 21, Etapa 5, utilizando 4- hidróxi-4-((4-oxo-1-(6-fenilpiridin-3-il)-1,4-di-hidro-5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Etapa 5, 210 mg, 0,42 mmol) como material de partida, que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 402 [M+H].

[196] Os Intermediários na Tabela 6 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 11, Etapas 2, 3 e 6. Tabela 6: Exemplo 12: Intermediário 2-13. Ácido 2-cloro-4-fenoxibenzoico

[197] Adicionou-se ácido 2-cloro-4-hidroxibenzoico (3,00 g, 17,4 mmol), diclorometano (100 mL), ácido fenilborônico (4,24 g, 34,8 mmol), acetato de cobre (II) (7,87 g, 43,3 mmol), trietilamina (5,27 g, 52,1 mmol) e peneiras moleculares de 4Â (MS) (3,00 g) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com uma entrada de nitrogênio e uma barra de agitação magnética. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16h. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (10:1 v/v) para proporcionar ácido 2-cloro-4-fenoxibenzoico (Intermediário 2-13, 790 mg, 18%). LCMS: (ESI) m/z 247 [M-H]. Exemplo 13: Intermediário 2-26. Ácido 2-feniloxazol-5-carboxílico Etapa 1. 2-feniloxazol-5-carboxilato de Metila

[198] 5-Bromo-2-fenil-1,3-oxazol (500 mg, 2,23 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II), complexo com dicloro- metano (96 mg, 0,12 mmol), trietilamina (1,00 mL, 7,17 mmol) e metanol (20 mL) foram adicionados a um reator com tanque de pressão (3 atm) de 50 mL com uma barra de agitação magnética e um termômetro. O reator foi evacuado e lavado três vezes com nitrogênio. O monóxido de carbono foi borbulhado no reator e a mistura resultante foi agitada durante 16 h a 120°C. A reação foi então extinta pela adição de água (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 2 v/v) para gerar 2-feniloxazol-5-carboxilato de metila (350 mg, 77%). LCMS: (ESI) m/z 204 [M+H]. Etapa 2. Ácido 2-feniloxazol-5-carboxílico

[199] O composto de título foi preparado de acordo com o proce-dimento descrito no Exemplo 10, Etapa 2, utilizando 2-feniloxazol-5- carboxilato de metila (Etapa 1, 350 mg, 1,72 mmol) como material de partida e foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 188 [M-H]. Exemplo 14: Intermediário 2-17. Ácido 1-benzil-1H-pirrol-2- carboxílico

[200] 1-benzil-1H-pirrol-2-carboxilato de Etila (458 mg, 2,00 mmol), hidróxido de potássio (1,12 g, 20,0 mmol), água (10 mL) e metanol (50 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética, termômetro e condensador. A solução resultante foi agitada durante 16 h a 70°C. O valor do pH da solução foi ajustado para 2 com ácido clorídrico (6,0 M aquoso) e a solução resultante depois extraído com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo para gerar 1-benzil- 1H-pirrol-2-carboxílico (Intermediário 2-17), que foi usado na próxima etapa sem purificação. LCMS: (ESI) m/z 200 [M-H] Exemplo 15: Intermediário 2-21. Ácido 3- (1H-pirazol-1-il)butanoico Etapa 1. 3-(1H-pirazol-1-il)butanoato de etila

[201] 1H-pirazol (1,00 g, 14,7 mmol), (E) -but-2-enoato de etila (2,50 g, 21,9 mmol), acetonitrila (30 mL) e DBU (1,20 g, 7,88 mmol) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética. A solução resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A reação foi então extinta pela adição de água (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x 40 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo para gerar etil 3- (1H-pirazol- 1-il) butanoato, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 183 [M+H]. Etapa 2. Ácido 3- (1H-pirazol-1-il)butanoico

[202] O composto de título foi preparado de acordo com um pro-cedimento semelhante delineado para o Exemplo 10, Etapa 2, utilizando 3-(1H-pirazol-1-il) butanoato (Etapa 1, 2,0 g, 11,0 mmol) como material de partida, que foi utilizado sem purificação adicional. Exemplo 16: Intermediário 2-51. Ácido 4,4-difluoro-3- (1H-pirazol- 1-il) butanoico Etapa 1. 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etila

[203] Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com etóxido de sódio (28,3 g, 416 mmol) e etanol (80 mL) seguido da adição de uma solução de 2,2-difluoroacetato de etil (43 g, 347 mmol) em acetato de etil (170 mL) adicionada lentamente com agitação a 23°C. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 60oC. Após arrefecimento a 23°C, a reação foi extinta pela adição de ácid o clorídrico (6M, 150 mL) e o pH da solução foi ajustado a 4-5. A solução resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 200 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas no vácuo para gerar 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etila como um óleo incolor que foi utilizado sem purificação adicional (29 g, 42%). GCMS m/z 166. Etapa 2. 4,4-difluoro-3-hidroxibutanoato de etila

[204] Um frasco de fundo redondo de 500 mL foi carregado com 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etila (8 g, 48,16 mmol), tolueno (250 mL) e boro-hidreto de sódio (2,38 g, 64,63 mmol). A solução resultante foi agitada por 2 h a 65oC. A reação foi em seguida extinta pela adição de água (100 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 5 a 1: 2 v/v) para gerar 4,4-difluoro- 3-hidroxibutanoato de etila (6,81 g, 84%). GCMS m/z 168. Etapa 3. (E)-etil 4,4-difluorobut-2-enoato

[205] Um frasco de fundo redondo de 25 ml foi carregado com 4,4-difluoro-3-hidroxibutanoato de etila (5 g, 48,16 mmol) e pentóxido de fósforo (3,4 g, 23,62 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 70°C em um banho de óleo. O produto em bruto foi purificado por destilação sob pressão reduzida (1 mm Hg) e a fração foi coletada a 100oC para gerar (E)-etil 4,4-difluorobut-2-enoato como um óleo incolor (1,8 g, 25%). GCMS m/z 150. Etapa 4. Ácido 4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoico

[206] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 1H-pirazol (102 mg, 1,50 mmol) e tetra-hidrofurano (20 mL) seguido da adição de hidreto de sódio (52 mg, 2,17 mmol) a 0oC. A solução resultante foi agitada 30 min a 0oC antes de adicionar (E)-etil 4,4- difluorobut-2-enoato (150 mg, 1,00 mmol). A solução resultante foi agitada 16 h a 23°C. A reação foi extinta pela adição de 10 mL de água e extraída com acetato de etil (30 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado a 4-5 com cloridrato (6 M) e extraído com diclorometano (2 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas no vácuo para gerar o ácido 4,4-difluoro- 3-(1H-pirazol-1-il)butanoico (90 mg) como um óleo amarelo que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 191 [M+H].

[207] Os Intermediários abaixo foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 16, acima. Tabela 7: Exemplo 17: Intermediário 2-43. Ácido 4-fluoro-3-fenilbutanoico Etapa 1. (Z)-4-fluoro-3-fenilbut-2-enoato de etila de etila

[208] Adicionou-se hidreto de sódio (188 mg, 7,83 mmol) e tetra- hidrofurano (10 mL) a um frasco de fundo redondo de 100 ml de 3 tubuladuras equipado com uma entrada de nitrogênio, barra de agitação magnética e termômetro. Adicionou-se 2-(dietoxifosforil)acetato de eti- la (1,05 g, 4,68 mmol) gota a gota com agitação a 0°C e agitou-se a solução resultante durante 1 h a 0°C. Adicionou-se uma solução de 2- fluoro-1-feniletan-1-ona (500 mg, 3,62 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0°C e a solução resultante foi agitada durante 30 min a 0°C e depois durante 16 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (30 mL) e extraída com éter (4 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etil/éter de petróleo (1:30 v/v) para gerar (Z)-4-fluoro-3-fenilbut-2-enoato de etila (630 mg, 84%). LCMS: (ESI) m/z 209 [M+H]. Etapa 2. 4-fluoro-3-fenilbutanoato de etila

[209] (Z)-4-fluoro-3-fenilbut-2-enoato de etila (Etapa 1, 200 mg, 0,96 mmol), paládio sobre carbono (10% em peso, 30 mg) e acetato de etil (30 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética. A mistura de reação foi purgada e pressurizada com hidrogênio (2 atm) e depois agitada durante 40 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar 4- fluoro-3-fenilbutanoato de etila, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. GCMS: m/z 210 [M+]. Etapa 3. Ácido 4-fluoro-3-fenilbutanoico

[210] Adicionou-se 4-fluoro-3-fenilbutanoato de etila (200 mg, 0,96 mmol), hidróxido de lítio (202 mg, 4,80 mmol), água (5 mL) e metanol (20 mL) em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O pH foi ajustado a 5 com cloreto de hidrogênio (6,0 M aquoso) e a mistura foi extraída com diclorome- tano (5 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna de pre-paração Waters SunFire C18 OBD, 100Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm; Fase móvel A: 0,05% de ácido trifluoroacético aquoso, fase móvel B: ace- tonitrila; gradiente: 20% B a 60% B durante 12 min; Detector: 220 e 254 nm) para gerar ácido 4-fluoro-3-fenilbutanoico (Intermediário 2- 43, 89 mg, 51%). LCMS: (ESI) m/z 181 [M-H]. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,29-8,78 (m, 1H), 7,36-6,99 (m, 5H), 4,69-4,38 (m, 2H), 3,58-3,43 (m, 1H), 2,98-2,70 (m, 2H) ppm.

[211] Os Intermediários abaixo foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 17. Tabela 8: Exemplo 18: Intermediário 2-22. Ácido 3-(1 H -Pirrol-1-il)butanoico

[212] 1H-pirrol (1,00 g, 14,9 mmol), (2E) -but-2-enoato de etila (1,70 g, 14,9 mmol) e DMF (20 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma entrada de nitrogênio, barra de agitação magnética e termômetro. Seguiu-se a adição de hi- dreto de sódio (60% em óleo mineral, 180 mg, 4,50 mmol) a -10°C. A solução resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A reação foi então extinta pela adição de água (20 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O pH foi ajustado a ~6 com ácido clorídrico (1,0 M aquoso). A solução resultante foi extraída com diclorometano (4 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo para gerar 3-(1H-pirrol-1- il)butanoico (Intermediário 2-22), que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 152 [M-H].

[213] Os Intermediários abaixo foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 18. Para 2-54 e 2-55, a hidró- lise foi facilitada pela adição de uma solução de hidróxido de lítio (2,5 mmol) em água (20 mL). Tabela 9: Exemplo 19: Intermediário 2-931a. 1-[4-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin- 1-il)fenil]-5- [(4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona, sal de TFA Etapa 1. 4-hidróxi-4-([1-[4-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil] -4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil)piperidina-1- carboxilato de Terc-butila

[214] Um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 4-[[1-(4-bromofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d] pirimidin-5-il]metil]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (900 mg, 1,78 mmol), cloridrato de 3-metilpirrolidin-3-ol (990 mg, 7,19 mmol), carbonato de césio ( 3,82 g, 11,7 mmol), 1,4-dioxano (30 mL), tetra(dibenzilidenoacetona)dipaládio (207 mg, 0,18 mmol) e Xphos (171 mg, 0,36 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 100°C. Após arrefecimento a 23°C, a reação f oi extinta pela adição de água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com dicloro- metano (30 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com diclo- rometano/metanol (50:1-20:1, v/v) para gerar 4-hidróxi-4 -([1-[4- (3- hidróxi-3- Metilpirrolidin-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol [3,4-d] pirimi- din-5-il]metil)peridina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo (700 mg, 75%). LCMS: (ES) m/z 525 [M+H]. Etapa 2. 1-[4-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil]-5- [(4- hidroxipiperidin- 4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona, sal de TFA

[215] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2 utilizando 4-hidróxi-4-([1-[4-(3-hidróxi- 3-metilpirrolidin-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il] metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,38 mmol) como material de partida (210 mg, > 95%). LCMS: (ES) m/z 425 [M+H].

[216] Tabela 10: Os Intermediários abaixo foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 19. Tabela 10: Exemplo 20: N-[(2R)-2- benzil-3-[4-hidróxi-4-({4-oxo-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidin-1-il]-3- oxopropil]prop-2-inamida Etapa 1. Terc-butil-N-[(2S)-2-benzil-3-[4-hidróxi-4-([4-oxo-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil)piperidin-1-il]-3- oxopropil]carbamato

[217] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3 utilizando um sal de TFA de 5-[(4- hi- droxipiperidin-4-il)metil]-1-fenil-1H, 4H, 5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (0,20 g, 0,46 mmol) e ácido (2R)-2-benzil-3-[[(terc-butóxi) carbo- nil]amino]propanoico como materiais de partida seguido da purificação por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 1 v/v) (0,190 g, 57%) LCMS: (ESI) m/z 587 [M+H]. Etapa 2. 5-([1-[(2S)-3-amino-2-benzilpropanoil]-4-hidroxipiperidin - 4-il]metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona, sal de TFA

[218] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2 utilizando N-[(2S)-2-benzil-3-[4-hidróxi- 4-([4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil)piperidin-1- il]-3-oxopropil]carbamato de terc-butil (0,190 g, 0,32 mmol) como material de partida, que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 487 [M+H].

[219] Tabela 11: Os Intermediários abaixo foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 20. Exemplo 21: Intermediários 2-28 e 2-29 Sal de ácido trifluoroacético de 1-(4-Fluorofenil)-5-((4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (Intermediários 2-28) e 4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il) metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de Terc-butila (Intermediário 2-29) Etapa 1. 5-Amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonitrila

[220] Foram adicionados cloridrato de 2- (metoximetileno)malononitrila (1,00 g, 8,19 mmol), (4-fluorofenil) hidra- zina (1,40 g, 8,61 mmol), trietilamina (1,66 g, 16,4 mmol) e etanol (50 mL) a 100 mL de um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética e condensador. A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 16 h. A mistura resultante foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com diclorometano/metanol (10: 1 v/v) para gerar 5-amino-1- (4- fluorofenil) -1H-pirazol-4-carbonitrila (1,00 g, 60%). LCMS: (ESI) m/z 203 [M+H]. Etapa 2. 5-Amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

[221] 5-Amino-1- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-4-carboxamida (Etapa 1, 900 mg, 4,45 mmol) foi adicionado gota a gota ao ácido sulfúrico (10 mL) a 0°C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 25°C. O pH da solução foi ajustado a 8 pela adição de carbonato de sódio (10% aquoso). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (4 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo para proporcionar 5-amino-1- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-4-carboxamida, que foi utilizada na Etapa 3 sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 221 [M+H]. Etapa 3. 1-(4-Fluorofenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona

[222] 5-Amino-1- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-4-carboxamida (Etapa 2, 1,00 g, 4,54 mmol), ortoformiato de trietil (20 mL) e anidrido acético (20 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética e condensador. A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 1 h e depois concentrada no vácuo. Os sólidos foram coletados e lavados com hexano (3 x 20 mL) para proporcionar 1- (4-fluorofenil) -1,5-di-hidro-4H-pirazol [3,4- D]pirimidin-4-ona, que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 231 [M+H]. Etapa 4. 4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de Terc- butila

[223] 1- (4-fluorofenil) -1,5-di-hidro-4H-pirazol [3,4-d]pirimidin-4- ona (Etapa 3, 1,00 g, 4,34 mmol), 1-oxa-6-azaspiro [2.5]octano-6- carboxilato de terc-butila (926 mg, 4,34 mmol), carbonato de césio (4,30 g, 13,2 mmol) e DMF (50 mL) a um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética e um termô- metro. A solução resultante foi agitada por 5 h a 80°C. A solução resultante foi diluída com água (50 mL). A mistura foi extraída com MTBE (5 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com diclorometa- no/metanol (50: 1 v/v) para gerar 4 - ((1- (4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di- hidro-5H-pirazol [3,4-d] Pirimidin-5-il)metil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 2-29, 500 mg, 26%). LCMS: (ESI) m/z 444 [M+H] Etapa 5. Sal de ácido trifluoroacético de 1-(4-Fluorofenil)-5-((4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona

[224] 4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il) metil) -4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (Passo 4, 500 mg, 1,13 mmol), diclorometano (30 mL) e ácido trifluo- roacético (3 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 50 mL equipado com uma barra de agitação magnética e um condensador. A solução resultante foi agitada por 2 h a 25°C. A mistura resultante foi concentrada no vácuo para gerar sal de ácido trifluoroacético de 1-(4-fluorofenil)-5-((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4-d]pirimidina-4-ona (Intermediário 2-28), que foi utilizada sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 344 [M+H].

[225] Tabela 12: Os intermediários da Tabela 12 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 21. Todos os intermediários preparados de acordo com Intermediário 2-28 foram isolados como sais de TFA, salvo indicação em contrário. Algumas hi- drazinas foram preparadas de acordo com o procedimento geral descrito abaixo.

[226] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 250 ml equipado com uma barra de agitação magnética e um termômetro foi carregado com anilina ou amina correspondente (89,20 mmol), ácido clorídrico (100 mL, 6N) seguido da adição de uma solução de nitrito de sódio (107,25 mmol) em água (20 mL) adicionada lentamente com agitação durante 1 h a -20 a -10°C. Adicionou-se lenta mente à reação uma solução de SnCl2 (269,2 mmol) em ácido clorídrico (50 mL, 12N) e a agitação continuou durante 1 h. A reação foi aquecida a 23°C e o pH foi ajustado a 8 com hidróxido de potássio (6 N). Os sólidos foram removidos por filtração. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo para gerar a hidrazina desejada. Tabela 12: Exemplo 22: Intermediário 2-922a. 1- [3- (3-fluoro-1H-pirazol-1- il)fenil]-5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]irimidin-4-ona, sal de TFA Etapa 1. 4-([1-[3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H- pi- razol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de Terc-butila

[227] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 50 ml equipado com um balão de nitrogênio, condensador de barra de agitação magnética e termômetro foi carregado com 4-[[1- (3-bromofenil)-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil]-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato (Intermediário 30a, 294 mg, 0,58 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), 3-fluoro-1H-pirazol (100 mg, 1,16 mmol), CuI (5,7 mg, 0,03 mmol), carbonato de potássio (248 mg, 1,79 mmol) e (1R, 2R) -ciclo- hexano-1,2-diamina (17 mg, 0,15 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 100°C em nitrogênio. Após arrefec imento a 25°C, a reação foi extinta com água (10 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com di- clorometano/acetato de etil (5: 1-2: 1, v/v) para gerar 4-([1-[3-(3-fluoro- 1H-pirazol-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil)- 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 34%). LCMS: (ES) m/z 510 [M+H]. Etapa 2. 1- [3- (3-fluoro-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-[(4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]irimidin-4-ona, sal de TFA

[228] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, utilizando-se terc-butil-4 -([1-[3-(3- fluoro-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidina -5- il]metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (Etapa 1, 100 mg, 0,20 mmol) como material de partida (110 mg, >95%). LCMS: (ES) m/z 410 [M+H].

[229] O Intermediário abaixo foi sintetizado de acordo com o procedimento geral delineado acima, no Exemplo 22. Tabela 13: Exemplo 23: Intermediário 926a. 5-((4-Hidróxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il)metil)-1-(3-hidroxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona

[230] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 50 ml equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética e termômetro foi carregado com 5-([4-hidróxi-1-[(1- metilciclopropil)carbonil] piperidin-4-il]metil)-1-(3-metoxifenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6, utilizando 5-[(4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-1-(3-metoxifenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona Intermediário 926aa e ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico (800 mg, 1,74 mmol) e diclorometano (5 mL). À reação foi adicionada tribrometo de boro em diclorometano (8,69 mL, 8,69 mmol, 1 M) gota a gota com agitação a -50°C. Após a adição, a solução resultan te foi agitada du rante 16 h a 25°C. A reação foi extinta com água (2 0 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas no vácuo para gerar 5-([4-hidróxi-1-[(1-metilciclopropil) carbo- nil]piperidin-4-il]metil)-1-(3-hidroxifenil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d] pirimi- din-4-ona na forma de um sólido amarelo claro (620 mg, 84%). LCMS: (ESI) m/z 424[M+H]. Exemplo 24: Intermediário 2-33. Sal de ácido trifluoroacético de 1- (3-(Hidroximetil)fenil)-5-((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro- 4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona . 1-(m-Tolil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona

[231] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 21, Etapa 1 à Etapa 3, utilizando (3- metilfenil) hidrazina como material de partida (7,27 g, 64%). LCMS: (ESI) m/z 227 [M+H]. Etapa 1. 1-(3-(Dibromometil)fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona

[232] 1- (m-Tolil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol [3,4-d]pirimidin-4-ona (500 mg, 2,21 mmol), peróxido de benzoil (268 mg, 1,05 mmol), N- bromosuccinimida (473 mg, 2,66 mmol) e tetracloreto de carbono (50 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma entrada de nitrogênio, barra de agitação magnética e condensador. A solução resultante foi agitada durante 16 h a 100°C. A mistura resultante foi concentrada no vácuo para gerar 1-(3- (dibromometil) fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona, que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 383, 385, 387 [M+H]. Etapa 2. 3-(4-Oxo-4,5-di-hidro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1- il)benzaldeído

[233] 1-(3-(dibromometil)fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (Etapa 1, 800 mg, 2,08 mmol), carbonato de cálcio (10,0 g), 1,4-dioxano (50 mL) e água (50 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com uma entrada de nitrogênio, barra de agitação magnética e condensador. A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 2 h. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado no vácuo para gerar 3- (4-oxo-4,5-di-hidro-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il) benzaldeído, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 241 [M+H]. Etapa 3. 1-(3-(Hidroximetil)fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona

[234] 3-(4-oxo-4,5-di-hidro-1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) ben- zaldeído (Etapa 2, 500 mg, 2,08 mmol), metanol (30 mL) e boro- hidreto de sódio (70 mg, 1,85 mmol, 0,89 equiv) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma entrada de nitrogênio, barra de agitação magnética e condensador. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa com diclorometano/metanol (5: 1 v/v) para proporcionar 1- (3- (hidro- ximetil)fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol [3,4-d]pirimidin-4-ona (120 mg, 24%). LCMS: (ESI) m/z 243 [M+H] Etapa 4. 4-hidróxi-4-((1-(3-(hidroximetil)fenil)-4-oxo-1,4-di-hidro- 5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)piperidina-1-carboxilato de Terc-butila

[235] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 21, Etapa 4, utilizando 1-(3- (hidroximetil)fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol [3,4-d] pirimidin-4-ona (Etapa 3, 300 mg, 1,24 mmol) como material de partida, seguido da purificação por TLC preparativa com diclorometano/metanol (20: 1 v/v) (80 mg, 14%). LCMS: (ESI) m/z 456 [M+H]. Etapa 5. Sal de ácido trifluoroacético de 1-(3-(Hidroximetil)fenil)-5- ((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona .

[236] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 21, Etapa 4, utilizando 4-hidróxi-4-((1-(3- (hidroximetil)fenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il)metil)piperidina-1-carboxilato de Terc-butila como material de partida (Etapa 4, 80 mg, 0,18 mmol) e foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 356 [M+H] Exemplo 25: Intermediário 925a. 4-cloro-1-(4-hydrazinilfenil)-1H- pirazol, sal de HCl Etapa 1. 4-Cloro-1-(4-nitrofenil)-1H-pirazol

[237] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 250 ml equipado com uma barra de agitação magnética, um condensador e um termômetro foi carregado com 4-cloro-1H-pirazol (3 g, 29 mmol), N,N-dimetilformamida (80 mL), 1-fluoro -4-nitrobenzeno (4 g, 28,4 mmol) e carbonato de césio (27,8 g, 85,3 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 110°C. Após arrefecimento a 23°C, a reação foi extinta com água (150 mL). Os sólidos foram coletados por filtra- ção, lavados com água (50 mL) e secos em um forno para proporcionar 4-cloro-1-(4-nitrofenil)-1H-pirazol como um sólido amarelo claro (6,2 g, 96%). LCMS: (ESI) m/z 224, 226 [M+H]. Etapa 2. 4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il) benzenamina

[238] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética, um condensador e um termômetro foi carregado com 4-cloro-1-(4-nitrofenil)-1H-pirazol (Etapa 1, 3 g, 13,4 mmol), etanol ( 10 mL), água (10 mL), ferro (2,5 g, 44,8 mmol), cloreto de amônio (2,1 g, 39,3 mmol) e tetra-hidrofurano (10 mL). A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 80°C. Após arrefecimento até 23°C, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo para gerar 4-cloro-1-(4-nitrofenil)-1H-pirazol como um sólido amarelo claro (2,0 g, 77%). LCMS: (ESI) m/z 194, 196 [M+H]. Etapa 3. Sal de cloridrato de 4-cloro-1-(4-hidrazinilfenil)-1H-pirazol

[239] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética e termômetro foi carregado com 4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il) anilina (Etapa 2, 2,0 g, 10,33 mmol), ácido clorídrico (12 N, 20 mL) e etanol (10 mL). A solução resultante foi arrefecida a -20°C, seguido de nitrito de sódio (1,06 g, 15,4 mmol) em água (5 mL) adicionado gota a gota com agitação a -20°C. Após a mistura ter sido agitada durante 0,5 h a -10°C, adicionou-se cloreto de estanho (II) (4,6 g, 20,4 mmol) em porções a -10°C. A solução resultante foi então agitada durante 0,5 h adicional a -10°C. Os sólidos foram coletados por filtração e secos em um forno para gerar o sal de HCl de 4-cloro-1-(4-hidrazinilfenil)-1H-pirazol (800 mg em bruto, 32%). LCMS: (ESI) m/z 209, 211 [M+H].

[240] Os Intermediários da Tabela 14 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 25. Tabela 14: Exemplo 26: Intermediário 2-35. Ácido 4-(1,1,1-Trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)benzoico Etapa 1. 4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) benzoato de metila

[241] Adicionou-se 4-acetilbenzoato de metila (1,00 g, 5,61 mmol), tetra-hidrofurano (50 mL), fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 33 mL) e trimetil(trifluorometil)silano (2,40 g, 16,9 mmol) a um frasco de fundo redondo de 250 mL a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Foi adicionada salmoura (10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (15:85 v/v) para gerar 4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2- il)benzoato de metila (850 mg, 53 %). LCMS: (ESI) m/z 249 [M+H]. Etapa 2. Ácido 4-(1,1,1-Trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzoico

[242] 4- (1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzoato de metila (Etapa 1, 450 mg, 1,81 mmol), metanol (30 mL), hidróxido de lítio (228 mg, 5,43 mmol) e água ( 10 mL) a um frasco de fundo redondo de 100 mL. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 60°C e depois concentrada sob vácuo. O valor de pH da solução foi ajustado para 4 com cloreto de hidrogênio (1,0 M aquoso). A solução foi então extraída com diclorometano (3 x 10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo para gerar 4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzoico (Intermediário 2-35), que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 233 [M-H]. Exemplo 27: Intermediário 2-36. Fenil(1-oxa-6-azaspiro[2.5]octan- 6-il)metanona

[243] O iodeto de trimetilsulfoxônio (11,2 g, 51,0 mmol), sulfóxido de dimetil (15 mL) e hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 157 mg, 6,54 mmol) a um frasco de fundo redondo de 50 mL equipado com uma barra de agitação magnética. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30min. 1-benzoilpiperidin-4-ona (500 mg, 2,18 mmol) foi então adicionada e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A reação foi extinta pela adição de água (30 mL) e extraída com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna usando acetato de etil para gerar fenil(1-oxa-6- azaspiro[2.5]octan-6-il) metanona (Intermediário 2-36, 2,00 g, 54%). LCMS: (ESI) m/z 218 [M+H].

[244] Os Intermediários da Tabela 15 foram preparados de acordo com um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 27. Tabela 15: Exemplo 28: Intermediário 2-40. 3-(3-((1-(4-Fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-4-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)benzonitrila

[245] 3-(4-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirrolo [2,3-d] Pirimidin-7-il) benzo- nitrila (preparado a partir de pirrolo[2,3-d]pirimidina e ácido 3- cianofenilborônico) (180 mg, 0,76 mmol), (4-fluorofenil)(1-oxa-6- azaspiro[2.5]octan-6-il)metanona (Intermediário 2-46, 180 mg, 0,77 mmol), carbonato de césio (745 mg, 2,29 mmol) e DMF (10 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética e condensador. A solução resultante foi agitada durante 90 min a 80°C e depois extinta pela adição de água (30 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (4 x 40 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título, que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 472 [M+H]. Exemplo 29: Intermediário 2-112. Sal de ácido trifluoroacético de 1-(4-fluorofenil)-5-((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4 (5H)-ona Etapa 1. 4-Cloro-7-(4-fluorofenil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina

[246] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 ml equipado com uma entrada de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (2 g, 13,0 mmol), 1-fluoro-4-iodobenzeno (3,3 g, 14,9 mmol), carbonato de potássio (3,58 g, 25,9 mmol), 1,4-dioxano (40 mL), (1R, 2R)-ciclo-hexano-1,2-diamina (300 Mg, 2,63 mmol) e io- deto cuproso (493 mg, 2,59 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 110°C em um banho de óleo sob nitrog ênio. Após arrefecimento a 25°C, os sólidos foram removidos por fi ltração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 2, v/v) para gerar 4-cloro-7- (4-fluorofenil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como um sólido amarelo claro (1,0 g, 31%). LCMS: (ESI) m/z 248, 250 [M+H]. Etapa 2. 7-(4-Fluorofenil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona

[247] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 4-cloro-7-(4-fluorofenil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (Etapa 1, 800 mg, 3,23 mmol), 1,4-dioxano (10 mL, 118,0 mmol), água (50 mL), carbonato de potássio (4,2 g, 30,4 mmol) e 1,4- diazabiciclo [2.2.2] octano (727 Mg, 6,48 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 80°C em um banho de óleo. Após arrefeci- mento a 25°C, a reação foi extinta com água (70 mL) . O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo para gerar 7-(4-fluorofenil) -3H,4H,7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-ona como um sólido branco ( 700 mg, 94%). LCMS: (ESI) m/z 230 [M+H]. Etapa 3. 4-((7-(4-fluorofenil)-4-oxo-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3(7H) -il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila

[248] O composto de título (500 mg, 43%) foi preparado de acordo com o esboço do procedimento do Exemplo 21, Etapa 4, utilizando 7-(4-fluorofenil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (Etapa 2, 600 mg, 2,62 mmol) como material de partida, seguido de purificação por cromatografia em coluna eluindo com metanol/diclorometano (1:20, v/v) LCMS: (ESI) m/z443 [M+H]. Etapa 4. Sal de ácido trifluoroacético 7-(4-fluorofenil)-3-((4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-3H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4(7H)-ona

[249] O composto de título (470 mg, 95%) foi preparado de acordo com o esquema do procedimento do Exemplo 21, Etapa 5, utilizando 4-[[7-(4-fluorofenil)-4-oxo-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il] me- til]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (Passo 3, 500 mg, 1,13 mmol) como material de partida LCMS: (ESI) m/z 343 [M+ H].

[250] O Intermediário da Tabela 16 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 30. Tabela 16: Exemplo 31: Intermediário 2-2101. Sal de ácido trifluoroacético de 3-((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 (7H)-ona Etapa 1. 7-(3-Bromofenil)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

[251] Um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 4-cloro-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidina (2,0 g, 13,0 mmol), ácido(3-bromofenil)borônico (3,12 g, 15,5 mmol), acetato cúprico (708 mg, 3,90 mmol), diclorometano (60 mL) e piridina (3,08 g, 38,94 mmol). A solução resultante foi agitada durante 5 h a 25°C. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e o produto foi extraído com diclorometano (5 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico (40 mL, 6N), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 2, v/v) para gerar 7-(3-bromofenil) - 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina (2,0 G, 50%). LCMS: (ESI) m/z 308, 310, 312[M+H]. Etapa 2. 7-(3-Bromofenil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona

[252] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 250 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 7-(3-bromofenil)-4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (Etapa 1, 800 mg, 2,59 mmol), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (581 mg, 5,18 mmol), carbonato de potássio (3,37 g, 24,4 mmol), 1,4- dioxano (20 mL) e água (40 ML). A solução resultante foi agitada du- rante 16 h a 100°C em um banho de óleo. Após arrefe cimento a 25°C, a reação foi diluída com água (50 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (9: 1, v/v) para gerar 7-(3-bromofenil) -3H,4H,7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (600 mg, 80%). LCMS: (ESI) m/z 290, 292[M+H]. Etapa 3. 4-((7-(3-bromofenil)-4-oxo-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 3(7H)-il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de Terc-butila

[253] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 7-(3-bromofenil) -3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ona (300 mg, 1,03 mmol), 1-oxa-6-azaspiro[2,5]octano-6- carboxilato de terc-butila (264 mg, 1,24 mmol), carbonato de césio (Etapa 2, 1,01 g, 3,10 mmol) e N,N-dimetilformamida (20 mL). A solução foi agitada durante 2 h a 80°C em um banho de ó leo. Após arrefecimento a 25°C, a reação foi extinta com água (50 m L). O produto foi extraído com acetato de etila (5 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo para gerar o 4-[[7-(3-bromofenil)-4-oxo-3H, 4H, 7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (230 mg). LCMS: (ESI) m/z 503, 505[M+H]. Etapa 4. 4-hidróxi-4-((7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-oxo-4H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-3 (7H)-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[254] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 ml equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 4-[[7-(3-bromofenil)-4- oxo-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il]metil]-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila (Etapa 3, 170 mg, 0,34 mmol), 1- metilpiperazina (44,3 mg, 0,44 mmol), carbonato de césio (332,5 mg, 1,02 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio- aditivo de clorofórmio (35,2 mg, 0,03 mmol) e (+/-)-2,2'- bis(difenilfosfino) -1,1'-binaftil (21 mg, 0,03 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 110°C em um banho de óle o sob nitrogênio. Após arrefecimento a 25°C, os sólidos foram removid os por filtração e o filtrado foi diluído com água (100 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com diclorome- tano/metanol (10: 1, v/v) para gerar 4-hidróxi-4-([7-[3-(4-metilpiperazin- 1-il)fenil]-4-oxo-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il] metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 57%). LCMS: (ESI) m/z 523[M+H]. Etapa 5. 3-((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona, sal de TFA

[255] Um frasco de fundo redondo de 50 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 4-hidróxi-4-([7-[3-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]-4-oxo-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il] me- til)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Etapa 4, 100 mg, 0,19 mmol), diclorometano (10 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25°C. A mistura res ultante foi concentrada no vácuo para gerar o sal de TFA de 3-[(4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3H,4H,7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ona (130 mg, >95%). LCMS: (ESI) m/z 423[M+H].

[256] Os Intermediários da Tabela 17 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 31 e isolado como sais de TFA. Tabela 17: *A introdução de piperidina foi alcançada em condições de aminação redutora quando uma solução do Intermediário de 3-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)benzaldeído (600 mg, 2,33 mmol), piperidina (198 mg, 2,33 mmol), diclorometano (50 mL) e ácido acético glacial (0,2 mL) foi tratada com cianoboro-hidreto de sódio (294 mg, 4,68 mmol) a 0°C. Exemplo 32: Intermediário 2-47. Sal de ácido trifluoroacético de 3- ((1-(4-Fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(piperidin -4- il)-3,7-di-hidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona Etapa 1. 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila

[257] 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,00 g, 13,0 mmol), 4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila (7,80 g, 38,8 mmol), trife- nilfosfina (4,52 g, 17,2 mmol) e tetra-hidrofurano (120 mL) a um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 500 mL equipado com uma entrada de nitrogênio e barra de agitação magnética. Uma solução de azodicarboxilato de dietil (6,80 g, 39,1 mmol) em tolueno (30 mL) foi então adicionada gota a gota com agitação à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente, extinta pela adição de água (100 mL) e extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etil/éter de petróleo (1:1 v/v) para proporcionar 4-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,50 g, 57%). LCMS: (ESI) m/z 337 [M+H]. Etapa 2. 4-(4-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)piperidina-1-carboxilato de Terc-butila

[258] 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il) piperidina-1- carboxilato de Terc-butila (Etapa 1, 2,50 g, 7,42 mmol), DABCO (1,70 g, 15,2 mmol), carbonato de potássio (10,2 g, 73,8 mmol), 1,4-dioxano (80 mL) e água (40 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com uma barra de agitação magnética e um condensador. A solução resultante foi agitada durante 4 h a 60°C, diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etil (5 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com (100 mL) de solução salina, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando diclorometano/metanol (10/1 v/v) para proporcionar 4- (4- oxo-3,4-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,30 g, 55%). LCMS: (ESI) m/z 319 [M+H] Etapa 3. 4-(3-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-4- oxo-3,4-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1- carboxilato de Terc-butila

[259] 4-(4-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)piperidina-1-carboxilato de Terc-butila (Etapa 2, 600 mg, 1,88 mmol), (4-fluorofenil)(1-oxa-6-azaspiro[2.5]octan-6-il)metanona (Intermediário 2-46, 300 mg, 1,28 mmol), carbonato de césio (1,25 g, 3,83 mmol) e DMF (50 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética e condensador. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 80°C e depois extinta pela adição de água (30 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etil (4 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa com metanol/diclorometano (1:20 v/v) para proporcionar 4- (3-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-4-oxo- 3,4-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 58%). LCMS: (ESI) m/z 554 [M+H]. Etapa 4. Sal de ácido trifluoroacético de 3-((1-(4-Fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(piperidin -4-il)-3,7-di-hidro-4H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona

[260] 4-(3-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il) metil)-4- oxo-3,4-di-hidro-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il) piperidina-1-carboxilato de Terc-butila (Etapa 3, 600 mg, 1,08 mmol), diclorometano (30 mL) e ácido trifluoroacético (6 mL) a um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o sal deácido trifluoroacético de 3-((1- (4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(piperidin-4-il)-3,7-di- hidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (Intermediário 2-47), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 454 [M+H]. Exemplo 33: Intermediário 2-57. Ácido 4-(pirrolidin-1- ilmetil)benzoico Etapa 1. 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzoato de metila

[261] Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com 3-formilbenzoato de metila (1 g, 6,09 mmol) de pirrolidina (433 mg, 6,09 mmol) e clorofórmio (100 mL). A solução resultante foi agitada a 0oC por 1 h. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (70 mg, 1,85 mmol) e ácido acético (5 mL) à mistura a 0oC. A solução resultante foi agitada 16 h a 23°C. O pH da solução foi ajustado a 8 com u ma solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e extraído com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:4 v/v) para gerar 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzoato de meti- la (500 mg, 37%) como um óleo incolor. LCMS: (ESI) m/z 220 [M+H]. Etapa 2. Ácido 3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzoico

[262] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzoato de metila (500 mg, 2,28 mmol), metanol (20 mL), hidróxido de lítio (274 mg, 11,44 mmol) e água (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 40oC. O pH da solução foi ajustado a 6 com ácido clorídrico (6,0 M). Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetato de etil (3 x 20 mL) e secos em um forno para gerar o ácido 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzoico como um sólido branco, que foi utilizado sem purificação adicional (Intermediário 2-57, 650 mg, > 95%). LCMS (ESI) m/z 206 [M+H].

[263] Os Intermediários na Tabela 18 foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos acima. Tabela 18.: Exemplo 34: Intermediário 2-59. Ácido 5-(Piperidin-1-il)-1,3,4- oxadiazol-2-carboxílico Etapa 1. 2-oxo-2-(2-(piperidina-1-carbonil)hydrazinil)acetato de eti- la

[264] Um frasco de fundo redondo de 25 ml foi carregado com cloreto de piperidina-1-carbonila (178 mg, 1,21 mmol), etil(hidrazinacarbonil)formiato (132 mg, 1,00 mmol), trietilamina (152 mg, 1,50 mmol) e tetra-hidrofurano (10 ML). A solução resultante foi agitada 16 h a 60oC. A reação foi então extinta pela adição de 20 mL de água e extraída com diclorometano (2 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (5: 1 a 20: 1 v/v) para gerar etil 2- oxo-2-(2-(piperidina-1-carbonil hidrazinil)acetato (200 mg, 82%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z 244 [M+H]. Etapa 2. 5-(piperidin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de Etila

[265] Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi carregado com 2- oxo-2- (2- (piperidina-1-carbonil hidrazinil)acetato (Etapa 1, 100 mg, 0,41 mmol), cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonil (78 mg, 0,41 mmol), trietilamina (50 mg, 0,49 mmol) e diclorometano (15 mL). A solução resultante foi agitada 16 h a 23°C. A reação foi en tão extinta pela adição de água (10 mL) e a mistura resultante foi extraída com diclorome- tano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (2: 1 a 10: 1 v/v) para gerar 5-(piperidin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2- carboxilato de etila como um sólido esbranquiçado (80 mg, 87%). LCMS: (ESI) m/z 226 [M+H]. Etapa 3. Ácido 5-(Piperidin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico

[266] Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi carregado com 5- (piperidin-1-il) -1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etila (Etapa 2, 80 mg, 0,35 mmol), hidróxido de lítio (17 mg, 0,70 mmol), água (5 mL) e tetra- hidrofurano (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 23°C. O pH da solução foi ajustado a 5-6 com ácido clorídrico (6,0 M). A solução resultante foi extraída com diclorometano (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo para gerar ácido 5-(piperidin- 1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (Intermediário 2-59, 60 mg, 87%) como um sólido esbranquiçado, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z 198 [M+H].

[267] O Intermediário da Tabela 19, abaixo, foi sintetizado de acordo com os procedimentos acima, começando com o cloreto descrito na Tabela 19. Tabela 19: Exemplo 35: Intermediário 2-60. Ácido 4- (1H-pirazol-1-il)benzoico Etapa 1. 4-(1H-pirazol-1-il) benzonitrila

[268] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 4-fluorobenzonitrila (2 g, 16,51 mmol), carbonato de césio (16 g, 49,11 mmol), N, N-dimetilformamida (20 mL) e 1H-pirazol (2,24 g, 32,90 mmol). A solução resultante foi submetida a refluxo durante 2 h. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:10 a 1: 4 v/v) para gerar 4-(1H- pirazol-1-il)benzonitrila como um óleo amarelo (1,3 g, 47%). LCMS: (ESI) m/z 170 [M+H]. Etapa 2. Ácido 4- (1H-pirazol-1-il)benzoico

[269] Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 4-(1H-pirazol-1-il)benzonitrila (Etapa 1, 2 g, 11,82 mmol), etanol (40 mL), água (40 mL) e hidróxido de sódio (705 Mg, 17,63 mmol,). A solução resultante foi agitada a 105oC durante 16 h e depois concentrada no vácuo. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraído com acetato de etil (50 mL). O pH da fase aquosa foi ajustado a 5 com ácido clorídrico (6,0 M). Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com água (10 mL) e secos em um forno para gerar o ácido 4-(1H- pirazol-1-il)benzoico como um sólido amarelo claro (Intermediário 260, 1 g, 45%). LCMS: (ESI) m/z 189 [M+H].

[270] Os Intermediários da Tabela 20 foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 35. Tabela 20: Exemplo 36: Intermediário 2-336aa. 4-(1H-1,2,3-triazol-1- il)benzenamina e 4-(1H-1,2,3-triazol-2-il)benzenamina Etapa 1. 1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol e 2-(4-nitrofenil)-2H-1,2,3- triazol

[271] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 250 mL foi carregado com 2H-1,2,3-triazole (1,061 g, 15,4 mmol), N, N- dimetilformamida (60 mL), 1-fluoro-4-nitrobenzeno (2 G, 14,2 mmol) e K2CO3 (5,87 g, 42,2 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 110°C em um banho de óleo e arrefecida a 25°C. A reação foi diluída com água (50 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (5 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC* preparativa para proporcio- nar a mistura de 1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol e 2- (4-nitrofenil)-2H- 1,2,3-triazol (1: 3) (1,6 g, 59%) como um sólido amarelo. LCMS: (ESI) m/z 191 [M+H]. *Coluna: sílica-gel. Fase móvel A: acetato de etil/fase móvel B: éter de petróleo. Gradiente: 10% de B a 50% de B ao longo de 35 min. Detector: 254 nm. Etapa 2. 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzenamina e 4-(1H-1,2,3-triazol-2- il)benzenamina

[272] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 250 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com a mistura de 1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3- triazol e 2-(4- Nitrofenil)-2H-1,2,3-triazol (Etapa 1, 1 g, 5,26 mmol), etanol (30 mL), água (30 mL), Fe (1,5 g, 26,8 mmol) e cloreto de amô- nio (832 mg, 15,6 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 80°C em um banho de óleo. A reação foi arrefecida a 23°C e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado no vácuo e o resíduo foi diluído com água (30 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (5 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas no vácuo para proporcionar uma mistura de 4-(1H-1,2,3- triazol-1-il) benzenamina e 4- (1H-1,2,3-triazol-2-il) benzenamina (800 mg, 94%) como um sólido amarelo. LCMS: (ESI) m/z 161 [M+H]. Exemplo 37: Intermediário 2-61. Ácido 2-(piperidin-1-il)-1,3-oxazol- 5-carboxílico Etapa 1. 2-(piperidin-1-il)-1,3-oxazol-5-carboxilato de Etila

[273] Um tubo de microondas de 5 ml foi carregado com 2- bromo-1,3-oxazol-5-carboxilato de etila (500 mg, 2,27 mmol), piperidi- na (219 mg, 2,57 mmol) e (trifluorometil)benzeno (2 mL). A mistura de reação final foi irradiada com radiação de microondas durante 30 min a 150oC. A solução resultante foi arrefecida a 23°C e con centrada no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:1 v/v) para gerar 2-(piperidin-1- il)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etila como um sólido branco (400 Mg, 78%). LCMS: (ESI) m/z 225 [M+H]. Etapa 2. Ácido 2-(piperidin-1-il) -1,3-oxazol-5-carboxílico

[274] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 2-(piperidin-1-il)-1,3-oxazol-5-carboxilato de etila (Etapa 1, 400 mg, 1,78 mmol), hidróxido de lítio (129 mg, 5,39 mmol), metanol (15 mL) e água (2 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 55oC. A solução resultante foi diluída com 30 mL de água e o pH foi ajustado a 5-6 com ácido clorídrico (6,0 M). A mistura foi extraída com acetato de etil (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo para se obter o ácido 2-(piperidin-1-il)-1,3-oxazol-5-carboxílico (Intermediário 2-61, 350 mg, 99%) sob a forma de um óleo amarelo claro que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 197 [M+H].

[275] Os Intermediários na Tabela 21 abaixo foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos acima. Tabela 21: Exemplo 37a: Intermediário 2-64. Ácido 1-benzil-1 H-pirazol-5- carboxílico Etapa 1. 1-benzil-1H-pirazol

[276] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 1H-pirazol (1 g, 14,69 mmol), hidróxido de potássio (1,2 g, 21,39 mmol), carbonato de potássio (3 g, 21,71 mmol), brometo de tetrabuti- lamônio (7 g, 21,71 mmol), xileno (50 mL) e (bromometil)benzeno (2,5 g, 14,62 mmol). A mistura resultante foi agitada 16 h a 23°C. A reação foi então extinta pela adição de 150 mL de água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 80 mL) e lavada com 200 mL de água. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 3 v/v) para gerar 1-benzil-1H-pirazol como um sólido amarelo claro (1,3 g, 56%). LCMS: (ESI) m/z 159 [M+H]. Etapa 2. Ácido 1-benzil-1H-pirazol-5-carboxílico

[277] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 ml equipado com um balão de nitrogênio e termômetro foi carregado com 1-benzil-1H-pirazol (Etapa 1, 400 mg, 2,53 mmol) e tetra-hidrofurano (25 mL). À reação foi adicionado N-butil-lítio (2,5 mL, 1,0 mmol) a - 78oC. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a -78°C em um banho de gelo seco antes que o dióxido de carbono fosse borbulhado na mistura. A solução resultante foi agitada durante mais 1 hora a - 78oC em um banho de gelo seco e depois extinta pela adição de 30 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 40 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, fil-tradas e concentradas no vácuo para proporcionar o ácido 1-benzil- 1H-pirazol-5-carboxílico (incluindo por produto: ácido 2-fenil-2-(1H- pirazol-1-il)acético como um óleo branco que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional (Intermediário 2-64, 150 mg, 29%). LCMS: (ESI) m/z 203 [M+H]. Exemplo 38: Intermediário 2-71. Ácido 4-(1H-pirazol-1-il)ciclo- hexanocarboxílico Etapa 1. 4-(tosilóxi)ciclo-hexanocarboxilato de etila

[278] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 4-hidroxiciclo-hexano-1-carboxilato de etila (3 g, 17,42 mmol), cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonil (5 g, 26,23 mmol), diclorometano (50 mL) e trietilamina (5,28 g, 52,18 mmol). A solução resultante foi agitada durante 4 h a 23°C. A reação foi então extinta com ág ua (50 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:10 v/v) para gerar 4-(tosilóxi)ciclo-hexanocarboxilato de etila como um sólido amarelo (2,7 g, 47%). LCMS: (ESI) m/z 327 [M+H]. Etapa 2. 4- (1H-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarboxilato de etila

[279] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 4-(tosilóxi)ciclo-hexanocarboxilato de etila (Etapa 1, 2 g, 6,13 mmol), 1H-pirazol (626 mg, 9,20 mmol), N,N-dimetilformamida (60 mL) e carbonato de césio (6 g, 18,42 mmol). A solução resultante foi agitada 16 h a 80oC. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a reação foi então extinta pela adição de água (60 mL) e extraída com acetato de etil (3 x 60 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:1 v/v) para gerar 4-(1H-pirazol-1-il)ciclo- hexanocarboxilato de etila como um sólido amarelo (400 mg, 29%). LCMS: (ESI) m/z 223 [M+H]. Etapa 3. Ácido 4-(1H-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarboxílico

[280] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8, Etapa 2, utilizando 4-(1H-pirazol-1- il)ciclo-hexanocarboxilato de etila (100 mg, 0,45 mmol) como material de partida (Intermediário 2-71, 40 mg, 46%) que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 195 [M+H]. Exemplo 39: Intermediário 2-72. Ácido 4-(3,4-di-hidro-2H- pirrolo[2,1-b][1,3] oxazin-8-il)benzoico Etapa 1. 4-(1-(dimetilamino)-3-metóxi-3-oxoprop-1-en-2-il)benzoato de metila

[281] Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 4- (2-metóxi-2-oxoetil)benzoato de metila (1 g, 4,80 mmol), (dimetoxime- til)dimetilamina (571 mg, 4,79 mmol) e N,N-dimetilformamida (15 mL). A solução resultante foi agitada 4 h a 60oC. Após arrefecimento a 23°C, a reação foi extinta com água (30 mL) e o pro duto foi extraído com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1 v/v) para gerar o 4-(1- (dimetilamino)-3-metóxi-3-oxoprop-1-en-2-il)benzoato de metila como um sólido amarelo (800 mg, 63%). LCMS: (ESI) m/z 264 [M+H]. Etapa 2. Metil 4-(5-oxo-2,5-di-hidro-1H-pirazol-4-il)benzoato

[282] Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 4(1- (dimetilamino)-3-metóxi-3-oxoprop-1-en-2-il)benzoato de metila (Passo 1, 800 mg, 3,04 mmol), cloridrato de hidrazina (310 mg, 4,56 mmol), trietilamina (921 mg, 9,10 mmol) e etanol (20 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 90oC e arrefecida a 23°C antes de concentrar a solução no vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia preparativa em camada fina eluindo com diclorometano/metanol (10: 1 v/v) para gerar 4- (5-oxo-2,5-di-hidro-1H-pirazol -4-il)benzoato de metila como um sólido amarelo (520 mg, 78%). LCMS: (ESI) m/z 219 [M+H]. Etapa 3. 4-(6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-3-il)benzoato de metila

[283] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 4- (5-oxo-2,5-di-hidro-1H-pirazol-4-il) benzoato de metila (Etapa 2, 250 mg, 1,15 mmol), 1,3-dibromopropano (232 mg, 1,15 mmol), carbonato de césio ( 1,12 g, 3,44 mmol) e DMF (15 mL). A solução resultante foi agitada 16 h a 80oC. A mistura foi deixada arrefecer a 23°C e depois extinta com água (15 mL) e extraída com acetato de etil (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina eluindo com diclorometa- no/metanol (20: 1 v/v) para gerar 4-(6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b] [1,3]oxazina -3-il)benzoato de metila sob a forma de um sólido amarelo (100 mg, 34%). LCMS: (ESI) m/z 259 [M+H]. Etapa 4. Ácido 4-(3,4-di-hidro-2H-pirrolo[2,1-b][1,3] oxazin-8- il)benzoico

[284] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8,Etapa 2, utilizando o 4-(6,7-di-hidro- 5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-3-il)benzoato de metila (Etapa 3, 100 mg, 0,39 mmol) como material de partida (Intermediário 2-72, 80 mg, 85%). LCMS: (ESI) m/z 245 [M+H].

[285] O Intermediário na Tabela 22 abaixo foi sintetizado de acordo com os procedimentos descritos acima. Tabela 22: Exemplo 40: Intermediário 2-74. Ácido 4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazol [1,5-a]pirimidin-3-il)benzoico Etapa 1. 4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)benzoate de metila

[286] Um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com um balão de nitrogênio foi carregado com ácido [4- (metoxicarbonil)fenil]borônico (400 mg, 2,22 mmol), 3-bromo-4H, 5H, 6H, 7H-pirazol[1,5-a]pirimidina (300 mg, 1,48 mmol), carbonato de potássio (946,7 mg, 4,46 mmol), tolueno (20 mL), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio-aditivo de clorofórmio (136 mg, 0,15 mmol), diciclo-hexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il) fosfina (61 mg, 0,15 mmol) e fluoreto de césio (22,6 mg, 0,15 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 120oC em um banho de óleo. A mistura de reação foi deixada arrefecer a 23°C e os sólidos fo ram filtrados. O filtrado foi concentrado no vácuo e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (3:2 v/v) para gerar 4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-il) benzoato de metila sob a forma de um sólido amarelo (160 mg, 42%). LCMS: (ESI) m/z 258 [M+H]. Etapa 2. Ácido 4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazol [1,5-a]pirimidin-3- il)benzoico

[287] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10,Etapa 2, utilizando o 4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)benzoato de metila (Etapa 1, 120 mg, 0,47 mmol) como material de partida purificado por cromatografia em coluna eluindo com diclorometano/metanol (20:1 v/v) (Intermediário 274,80 mg, 71%). LCMS: (ESI) m/z 244 [M+H].

[288] O Intermediário na Tabela 23 abaixo foi sintetizado de acordo com os procedimentos descritos acima. A 3-bromo- 4H,5H,6H,7H-pirazol[1,5-a]pirimidina (40 mg, 0,20 mmol) foi alquilada antes de seguir os procedimentos acima com iodometano (28 mg, 0,20 mmol) em DMF (10 mL) na presença de NaH (9 mg, 0,23 mmol). Tabela 23: Exemplo 41: Intermediário 2-77. Ácido 5-benziloxazol-4- carboxílico Etapa 1. 5-benziloxazol-4-carboxilato de etila

[289] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com cloreto de 2-fenilacetil (0,500 g, 3,23 mmol), 2- (metilidenoamino)acetato de etila (0,366 g, 3,18 mmol), 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec- 7-eno (0,492 g, 3,23 mmol), tetra-hidrofurano (30 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 23°C e depois diluída com água (30 mL). O produto foi extraído com acetato de etil (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo para gerar 5- benziloxazol-4-carboxilato de etila (0,070 g, 9%) como um sólido branco que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação. LCMS: (ESI) m/z 232 [M+H]. Etapa 2. Ácido 5-benziloxazol-4-carboxílico

[290] O composto de título foi preparado de acordo com o proce-dimento descrito no Exemplo 10, Etapa 2, utilizando 5-benziloxazol-4- carboxilato (Etapa 1, 0,070 g, 0,30 mmol) como material de partida, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação (Intermediário 2-77, 0,060 g, 49%). LCMS: (ESI) m/z 204 [M+H]. Exemplo 42: Intermediário 2-78. Ácido 1-[(4-fluorofenil)metil]-1H- pirrol-2-carboxílico Etapa 1. 1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-pirrol-2-carboxilato de Etila

[291] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com etil-1H-pirrol-2-carboxilato (617 mg, 4,43 mmol), 1-(bromometil)-4- fluorobenzeno (1,0 g, 5,29 mmol), carbonato de césio (4,3 g , 13,20 mmol) e N, N-dimetilformamida (20 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 60oC em um banho de óleo. Depois de esfriar a 23oC, a reação foi extinta com água (30 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:10 v/v) para gerar 1-[(4- fluorofenil) metil]-1H-pirrol -2-carboxilato de etila (1,04 g, 95%). LCMS: (ESI) m/z 248 [M+H]. Etapa 2. Ácido 1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-pirrol-2-carboxílico

[292] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8, Etapa 2, utilizando 1-[(4-fluorofenil) metil]-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (Etapa 1, 1,04 g, 4,21 mmol) como material de partida (Intermediário 2-78, 300 mg, 33%) que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z 220 [M+H].

[293] Tabela 23a: Os Intermediários da Tabela 23a abaixo também foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos acima. Tabela 23a: Exemplo 43: Intermediário 2-85. 4-[(1S)-1-[1-(4-metoxifenil)-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]etil]piperidina-1-carboxilato Etapa 1. 4-etilidenopiperidina-1-carboxilato de Terc-butila

[294] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 250 ml equipado com um balão preenchido com nitrogênio foi carregado com bromo(etil)trifenil-5-fosfano (9,3 g, 25,05 mmol) e tetra-hidrofurano (100 mL). À reação adicionou-se lítido de n-butil (2,5 M em hexano, 11 mL, 27,5 mmol) gota a gota com agitação a -78°C durante 1 h antes de adicionar-se 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (5 g, 25,09 mmol) como uma solução em tetra-hidrofurano (20 mL) a -20°C. Continuou-se a agitação durante 1 h a -20°C antes da e xtinção com água (30 mL). O produto foi extraído com acetato de etil (5 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:9 v/v) para gerar 4-etilidenepiperidina-1-carboxilato de terc- butila (4,2 g, 79%) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI) m/z 212 [M+H]. Etapa 2. terc-butil-2-metil-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano-6- carboxilato

[295] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com terc-butil-4-etilidenepiperidina-1-carboxilato (Etapa 1, 4,2 g, 19,88 mmol), ácido 3-cloroperoxibenzoico (5,16 g, 29,9 mmol) e diclorometa- no (100 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatu- ra ambiente e extinta com solução aquosa saturada de sulfito de sódio (10 mL). O pH foi ajustado a 7 com bicarbonato de sódio (6 M) e o produto foi extraído com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:10 a 1: 5 v/v) para gerar terc-butil 2-metil-1-oxa-6-azaspiro[2,5]octano-6- carboxilato (3,8 g, 84%) como um líquido incolor. LCMS (ESI) m/z 228 [M+H]. Etapa 3. 4-hidróxi-4-(1-(1-(4-metoxifenil)-4-oxo-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5 (4H)-il)etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[296] O composto de título foi preparado de acordo com as procedimentos apresentados no Exemplo 28 utilizando 1-(4-metoxifenil)- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (preparado de acordo com o esquema do procedimento no Exemplo 21, Passo 3, utilizando clori- drato de p-metóxi-hidrazina como material de partida, 2,3 g, 9,49 mmol) e 2-metil-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc- butila (Etapa 2, 2,6 g, 11,44 mmol), seguido da purificação por croma- tografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 1 v/v) (3,8 g, 81%) LCMS (ESI) m/z 470 [M+H].O produto racêmico (4- hidróxi-4-(1-(1-(4-metoxifenil)-4-oxo-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5(4H)- il)etil)piperidina-1-carboxilato (2,25 g) foi adicionalmente purificado por pré-SFC* para proporcionar 4-hidróxi-4-[(1S)-1-[1-(4-metoxifenil)-4- oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]etil]piperidina-1-carboxilato de 1-terc-butil (Intermediário 2-85, 629,1 mg, tempo de retenção: 2,02 min, 14,3%, estereoquímica não confirmada) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95-1,19 (m, 1H), 1,20-1,44 (m, 13H), 1,45-1,71 (m, 2H), 2,79-3,15 (m, 2H), 3,50-3,81 (m, 2H), 3,83 (s 1H), 5,00-7,18 (m, 2H), 7,81-8,00 (m, 2H), 8,32 (s, 1H) 8,39 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z 470 [M+H].

[297] 1-terc-butil-4-hidróxi-4-[(1S)-1-[1-(4-metoxifenil)-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]etil]-1[3],3-oxazocan-2-ona (Intermediário 2-85, 614 mg, 14%) como um sólido branco, tempo de retenção: 1,46 min, estereoquímica não confirmada). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92-1,11 (m, 1H), 1,17-1,44 (m, 13H), 1,50-1,75 (m, 2H), 2,80-3,18 (m, 2H), 3,45-3,80 (m, 2H), 3,82 (s 1H), 4,85-5,02 (m, 1H), 5,11 (brs, 1H), 6,92-7,22 (m, 2H), 7,75-8,05 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,39 (s, 1H). MS (ESI, m/z) 470 [M+H]+. * Coluna SFC: CHIRALCEL OJ-3, 4,6 x 50mm, 3um. Fase móvel A 0,1% da fase aquosa DEA/móvel B: metanol, caudal: 4 ml/min. Detector: 220 e 254 nm.

[298] O Intermediário da Tabela 24 abaixo foi sintetizado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 43. Tabela 24: Exemplo 44: Intermediário 2-878a. 6-[(4-Fluorofenil)carbonil]-2- metil-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano Etapa 1. 1- (4-Fluorobenzoil) piperidin-4-ona

[299] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7 utilizando piperidin-4-ona, sal de TFA (1 g, 4,69 mmol) e ácido 4-fluorobenzoico (1,44 g, 10,3 mmol seguido da purificação por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 1, v/v) (800 mg, 77%). LCMS: (ESI) m/z 222 [M+H]. Etapa 2. (4-Etilidenopiperidin-1-il) (4-fluorofenil) metanona

[300] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 43,Etapa 1, utilizando 1-(4- fluorobenzoil)piperidin-4-ona (Etapa 1, 800 mg, 3,62 mmol) como material de partida que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 3, v/v) (250 mg, 30%). LCMS: (ESI) m/z 234 [M+H]. Etapa 3. 6-[(4-Fluorofenil)carbonil]-2-metil-1-oxa-6- azaspiro[2.5]octano

[301] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 43, Etapa 2, utilizando (4- etilidenopiperidin-1-il) (4-fluorofenil)metanona (Etapa 2, 250 mg, 1,07 mmol) como material de partida (250 mg, 93%). LCMS: (ESI) m/z 250 [M+H]. Exemplo 45. Intermediário 2-88. Cloridrato de 4-((1-(4-Fluorofenil)- 4-oxo-1,4-di-hidro-5H-pirazol [3,4-d]pirimidin-5-il)metil)-4- hidroxipiperidina-1-carbonil

[302] Adicionou-se trifosgeno (0,078 g, 0,263 mmol), trietilamina (0,092 mL, 0,658 mmol) e THF (1,0 mL) em um frasco de fundo redondo de 10 mL equipado com uma entrada de nitrogênio e uma barra de agitação magnética. A mistura foi arrefecida a -45°C e uma solução de cloridrato de 1-(4-fluorofenil)-5- ((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1,5-di- hidro-4H-pirazol [3,4-d]pirimidin-4-ona (Intermediário 2-86, 0,05 g, 0,132 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionada lentamente enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -35°C. A mistura foi agitada durante 1 h a frio, aquecida à temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando diclorometano-acetato de etila (1: 1 v/v) para gerar 4-((1-(4-fluorofenil) -4-oxo-1,4-di-hidro-5H-pirazol [3,4-d]pirimidin-5- il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carbonil (Intermediário 2-88, 40 mg, 75%). LCMS: (ESI) m/z 406,09 [M+H]. Exemplo 46: Intermediário 91. 1-metil-4-nitro-1H-pirazol

[303] Um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com uma entrada de nitrogênio, barra de agitação magnética e termômetro foi carregado com 4-nitro-1H-pirazol (5 g, 44,22 mmol) e acetonitrila (120 mL) e hidreto de sódio (2,1 g, 87,50 Mmol, 60% em peso) a -5°C. Adicionou-se iodometano (7,5 g, 52,8 mmol) à reação. O produto foi agitado durante 16 h a 23°C e extinto com água (20 mL) . O produto foi extraído com acetato de etila (5 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 5 v/v) para gerar 1- metil-4-nitro-1H-pirazol (Intermediário 2-91, 5,2 g, 93%). LCMS: (ESI) m/z 128 [M+H]. Exemplo 47: Intermediário 2-92. 1-fenil-4-nitro-1H-pirazol

[304] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 250 ml equipado com uma entrada de nitrogênio, barra de agitação magnética e termômetro foi carregado com 4-nitro-1H-pirazol (4 g, 35,37 mmol), iodobenzeno (8 g, 39,2 mmol), cobre(I)iodeto (2,44 g, 12,8 mmol), carbonato de potássio (9,66 g, 69,9 mmol) e N, N-dimetilformamida (100 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 110°C e arrefecida a 23°C. A reação foi extinta com água (80 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (2: 3 v/v) para proporcionar 4-nitro-1-fenil-1H- pirazol (Intermediário 2-92, 2,2 g, 33%). LCMS: (ESI) m/z 190 [M+H].

[305] O Intermediário da Tabela 25, abaixo, foi sintetizado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 47. Tabela 25: Exemplo 46: Intermediário 2-96. Ácido 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-indazol-6-carboxílico Etapa 1. 4,5,6,7-tetra- hidro-1H-indazol-6-carboxilato de Metila

[306] Um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com ácido 4,5,6,7-tetra- hidro-1H-indazol-6-carboxílico (640 mg, 3,96 mmol), metanol (10 mL) e cloreto de tionil (1,43 g, 12,0 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 23°C. A mistura de reação foi concent rada no vácuo para gerar 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indazol-6-carboxilato de metil sob a forma de um óleo amarelo (645 mg, 90%). LCMS: (ESI) m/z 181 [M+H]. Etapa 2. 1-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-indazol-6-carboxilato de Me- til

[307] Um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- indazol-6-carboxilato de metil (Etapa 1, 360 mg, 2,00 mmol) e tetra- hidrofurano (5 mL, 61,7 mmol). Adicionou-se hidreto de sódio (120 mg, 3,00 mmol, 60% em peso) em uma única porção. A mistura de reação foi agitada durante 2 h a 23°C antes de se adiciona r iodometano (340 mg, 2,40 mmol) gota a gota. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 23°C e extinta com água (20 mL). O produto foi extraído com ace-tato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:10, v/v) para gerar 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-indazol-6-carboxilato de metila como um óleo amarelo (340 mg, 88%). LCMS: (ESI) m/z 195 [M+H]. Etapa 3. Ácido 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indazol-6-carboxílico

[308] O composto de título foi preparado de acordo com o esquema do procedimento no Exemplo 10, Etapa 2, utilizando 1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indazol-6-carboxilato de metil (Etapa 2, 194 mg, 1,00 mmol), como material de partida (Intermediário 2-96, 180 mg, >95%). LCMS: (ESI) m/z 181 [M+H]. Exemplo 47: Intermediário 2-97. Ácido 4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)ciclo-hexano-1-carboxílico Etapa 1. 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclo-hex-3-eno-1-carboxilato de Etila

[309] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 ml equipado com uma entrada de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)ciclo-hex-3-eno-1-carboxilato (500 mg, 1,78 mmol), Pd(PPh3)4 (206 mg, 0,18 mmol), fosfato de potássio (1,13 g, 5,34 mmol), água (4 mL), 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (431 mg, 2,68 mmol) e 1,4-dioxano (40 mL) . A solução foi agitada durante 12 h a 100°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi arrefecida a 25°C e diluída com água (40 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:10, v/v) para gerar 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclo-hex-3-eno-1- carboxilato de etila (0,35 g, 84%). LCMS: (ESI) m/z 235 [M+H]. Etapa 2. 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila

[310] Um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um balão de hidrogênio e barra de agitação magnética foi carregado com 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclo-hex-3-eno-1-carboxilato de metil (Etapa 1, 300 mg, 1,36 mmol), paládio em carbono (50 mg, 10% em peso) e metanol (20 mL). A mistura foi agitada durante 12 h a 25°C sob hidrogênio. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concen- trado no vácuo para gerar 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclo-hexano-1- carboxilato de metil (0,21 g, 74%). LCMS: (ESI) m/z 237 [M+H]. Etapa 3. Ácido 4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclo-hexano-1- carboxílico

[311] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, Etapa 2, utilizando o 4-(1-metil-1H- pirazol-4-il) ciclo-hexano-1-carboxilato de metil (Etapa 2, 200 mg, 0,90 mmol) como material de partida (Intermediário 2-97, 150 mg, 80%). LCMS: (ESI) m/z 209 [M+H]. Exemplo 48: Intermediário 2-114. 1-(4-Fluorofenil)-5-((4-hidróxi-1- (4-oxociclo-hexanocarbonil) piperidin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona

[312] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6, utilizando sal de TFA de 1-(4- fluorofenil) -5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (Intermediário 2-28, 1,0 g, 2,19 mmol) e ácido 4- oxociclo-hexano-1-carboxílico (preparado de acordo com o esquema do procedimento do Exemplo 8, Etapa 2, utilizando 4-oxociclo- hexano-1-carboxilato de etila como material de partida, 625 mg, 4,40 mmol), 1,0 g, 49%). LCMS: (ESI) m/z 468 [M+H].

[313] Os Intermediários na Tabela 26 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 48, acima. Tabela 26: Exemplo 49: Intermediário 2-116. Ácido 2-ciclopropil-1,3-oxazol-5- carboxílico Etapa 1. 2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etila

[314] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi carregado com 2- bromo-1,3-oxazol-5-carboxilato de etila (600 mg, 2,73 mmol), ácido ciclopropilborônico (377 mg, 4,39 mmol), tolueno (30 mL, 282 mmol), fosfato de potássio (1,59 g, 7,49 mmol) em água (4 mL) e 1,1'-(difenil fosfina)ferroceno, cloreto de metileno e dicloreto de paládio (12 mg, 0,06 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 120°C em um banho de óleo. A reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20mL). As camadas orgânicas combinadas foram ∑ secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:20 a 1: 5 v/v) para gerar 2- ciclopropil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etila (70 mg, 61%). LCMS (ES) m/z 182 [M+H]. Etapa 2. Ácido 2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carboxílico

[315] O composto de título (400 mg, 86%) foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, Etapa 2, utilizando 2- ciclopropil-1,3-oxazol-5-carboxilato de etila (Etapa 1, 550 mg, 3,04 mmol) como material de partida (400 mg, 86%). LCMS: (ES) m/z 154 [M+H]. Exemplo 50: Intermediário 2-119. Ácido 1-Ciclopropil-1H-imidazol- 4-carboxílico Etapa 1. 1-ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxilato de Etila

[316] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 1H-imidazol-4-carboxilato de etila (500 mg, 3,57 mmol), ácido ciclopro- pilborônico (614,7 mg, 7,16 mmol), carbonato de sódio (757 mg, 7,14 mmol), 1,2-dicloroetano (30 mL), 4,4'-bipiridina (558 mg, 3,58 mmol) e acetato cúprico (646 mg, 3,56 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 70°C e arrefecida a 23°C. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 1 v/v) para gerar 1-ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (300 mg, 47%). LCMS: (ESI) m/z 181 [M+H]. Etapa 2. Ácido 1-Ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxílico

[317] O composto de título (60 mg, 89%) foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 37, Etapa 2, utilizando 1- ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (Etapa 1, 80 mg, 0,44 mmol) como material de partida e utilizado em seguida sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z 153 [M+H].

[318] O Intermediário da Tabela 27, abaixo, foi sintetizado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 50. Tabela 27: Exemplo 51: Intermediário 2-124. Ácido 4-benzenoxazol-5- carboxílico Etapa 1. 2-cloro-3-oxo-4-fenilbutanoato de metila

[319] Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com 3-oxo-4-fenilbutanoato de metila (1,92 g, 9,99 mmol), dicloreto de sul- furila (1,62 g, 12,0 mmol) e diclorometano (50 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 23°C e extinta com águ a (50 mL). O produto foi extraído com diclorometano (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 100 a 1:30 v/v) para gerar 2-cloro-3-oxo-4- fenilbutanoato de metil (1,65 g, 73%) como um amarelo sólido. LCMS: (ESI) m/z 227 [M+H]. Etapa 2. 4-benziloxazol-5-carboxilato de metila

[320] Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com 2-cloro-3-oxo-4- fenilbutanoato de metila (Etapa 1, 2,26 g, 9,97 mmol), ácido fórmico (30 mL) e formiato de amônio (2,31 g, 30,00 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 100°C. A reação foi arrefecida a 23°C e extinta com bicarbonato de sódio satu rado (50 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:50 a 1: 8 v/v) para gerar 4-benziloxazol-5- carboxilato de metil (300 mg, 14%) como um sólido amarelo. LCMS: (ESI) m/z 218 [M+H]. Etapa 3. Ácido 4-benzenoxazol-5-carboxílico

[321] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8, Etapa 2, utilizando 4-benziloxazol-5- carboxilato de metil (Etapa 2, 300 mg, 1,38 mmol) como material de partida (Intermediário 2-124, 245 mg, 87%). LCMS: (ESI) m/z 204 [M+H]. Exemplo 52: Intermediário 2-125. Ácido 4-(1-metilpirrolidin-3-ilóxi) benzoico Etapa 1. 4-(1-metilpirrolidin-3-ilóxi) benzoato de etila

[322] Um frasco de fundo redondo de 100 ml com uma bola de nitrogênio foi carregado com piperidin-4-ol (1 g, 9,89 mmol), trifenilfos- fina (3,5 g, 13,34 mmol), 4-hidroxibenzoato de etila (2,25 g, 13,5 mmol), tetra-hidrofurano (50 mL) e azodicarboxilato de dietil (3,45 g, 19,8 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 23°C e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 1 v/v) para gerar 4-(1-metilpirrolidin-3-ilóxi)benzoato de etila (0,5 g, 20%). LCMS: (ESI) m/z 250 [M+H]. Etapa 2. Ácido 4-(1-metilpirrolidin-3-ilóxi)benzoico.

[323] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, Etapa 2, utilizando o 4-(1- metilpirrolidin-3-ilóxi) benzoato de etila (Etapa 1, 200 mg, 0,80 mmol) como material de partida (Intermediário 2-125, 0,15 g, 84%) como um óleo amarelo utilizado sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 222 [M+H].

[324] Os Intermediários na Tabela 28, abaixo, foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 52. Tabela 28: Exemplo 53: Intermediário 2-136. Ácido 4-(N- metilsulfamoil)benzoico

[325] Um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com trietilamina (1 mL), di- clorometano (10 mL) e cloridrato de metanamina (362 mg, 5,40 mmol) e ácido 4- (clorossulfonil)benzoico (400 mg, 1,81 mmol) em diclorome- tano (5 mL) adicionado em porções a 25°C. A solução resultante foi agitada durante 4 h a 25°C. A mistura de reação foi arrefecida com água (20 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina eluindo com diclorometa- no/metanol (20: 1, v/v) para gerar o ácido 4- (metilsulfamoil)benzoico sob a forma de um sólido amarelo claro (Intermediário 2-136, 214 mg, 55%). LCMS: (ESI) m/z 216 [M+H]. Exemplo 54: Intermediário 2-140. Ácido 3-benzil-1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico Etapa 1. 3-benzil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metila

[326] Um frasco de fundo redondo de 100 mL com jatos de nitro-gênio foi carregado com 3-(bromometil) -1-metil-1H-pirazol-4- carboxilato de metil (600 mg, 2,60 mmol), Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2 (200 mg, 0,27 mmol), carbonato de potássio (674 mg, 4,88 mmol), 1,4-dioxano (40 mL), água (4 mL) e ácido fenilborônico (600 mg, 4,88 mmol) A solução resultante foi agitada durante 16 h a 100°C s ob nitrogênio. Após arrefecimento a 25°C, a reação foi extinta com água (20 mL) e o produto foi extraído com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (3 x 20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 1, v/v) para gerar 3-benzil-1-metil-1H- pirazol-4-carboxilato de metil (150 mg, 26%). LCMS : (ES) m/z 231 [M+H]. Etapa 2. Ácido 3-benzil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico

[327] O composto de título foi preparado de acordo com o proce-dimento descrito no Exemplo 10, Etapa 2, utilizando o 3-benzil-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxilato de metil (Etapa 1, 150 mg, 0,65 mmol) como material de partida (Intermediário 2-140, 160 mg, >95%). LCMS : (ES) m/z 217 [M+H]. Exemplo 55: Intermediário 2-141. Ácido 1-Metil-3-(1-feniletil)-1H- pirazol-4-carboxílico Etapa 1. 1- (1H-imidazol-1-il) -2-fenilpropan-1-ona

[328] Um frasco de fundo redondo de 500 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com ácido 2-fenilpropanoico (15 g, 100 mmol), acetonitrila (200 mL) e 1-[(1H-imidazol-1-il) carbonil] 1H-imidazol (16,2 g, 99,9 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25°C. A mistura foi concentrada no vácu o e o resíduo foi diluído com água (50 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo para gerar 1-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilpropan-1-ona (28 g, >95%). LCMS: (ES) m/z 201 [M+H]. Etapa 2. 3-oxo-4-fenilpentanoato de etila

[329] Um frasco de fundo redondo de 1 L equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com propanodiato de 1-etil-3- potássio (35 g, 206 mmol), acetonitrila (500 mL), trietilamina (31 g, 306 mmol), cloreto de magnésio ( 24 g, 252 mmol) e 1-(1H-imidazol-1-il)-2- fenilpropan-1-ona (Passo 1, 20 g, 100 mmol). A solução resultante foi agitada durante 10 h a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e o produto foi extraído com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 1, v/v) para gerar 3- oxo-4-fenilpentanoato de etila (20 g, 91%). LCMS: (ES) m/z 221 [M+H]. Etapa 3. Etil-2-[(dimetilamino)metilideno]-3-oxo-4-fenilpentanoato de metila

[330] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 3-oxo-4-fenilpentanoato de etil (Etapa 2, 1 g, 4,54 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (30 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 110°C. Apó s arrefecimento a 25°C, a mistura foi concentrada no vácuo para gerar 2- [(dimetilamino)metilideno]-3-oxo-4-fenilpentanoato de etil como um óleo amarelo (1 g, 80%). LCMS: (ES) m/z 276 [M+H]. Etapa 4. 1-metil-3- (1-feniletil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila

[331] Um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 2- [(dimetilamino)metilideno]-3-oxo-4-fenilpentanoato de etil (Etapa 3, 550 mg, 2,00 mmol), etanol (20 mL), uma solução de metil-hidrazina na água (10 mL, 40%) e trietilamina (606 mg, 5,99 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25°C. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi diluído com água (20 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluin- do com acetato de etil/éter de petróleo (1: 1, v/v) para gerar 1-metil-3- (1-feniletil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (340 mg, 66 %). LCMS: (ES) m/z 259 [M+H]. Etapa 5. Ácido 1-Metil-3-(1-feniletil)-1H-pirazol-4-carboxílico

[332] O composto de título foi preparado de acordo com o es- quema do procedimento, Exemplo 10, Etapa 2, utilizando 1-metil-3- (1- feniletil) -1H-pirazol-4-carboxilato de etila (Etapa 4, 340 mg, 1,32 mmol) como material de partida (Intermediário 2-141, 300 mg, >95%). LCMS: (ES) m/z 231 [M+H]. Exemplo 56: Intermediário 2-144. Ácido 3-benzil-5-metil-1,2-oxazol-4-carboxílico Etapa 1. (2E)-2-acetil-3-amino-4-fenilbut-2-enoato de metila

[333] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e ter-mômetro foi carregado com 3-oxobutanoato de metila (3,24 mL, 27,9 mmol), SnCl4 em diclorometano (3,5 mL, 3,50 mmol, 1 M), tolueno (40 mL) e 2-fenilacetonitrila (3,46 mL). A solução resultante foi agitada du-rante 2 h a 110°C. Depois de arrefecer até 25°C, os sólidos foram re-movidos por filtração. O filtrado foi diluído com água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de amônio sa-turado (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concen-tradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:10, v/v) para gerar (2E)- 2-acetil-3-amino-4-fenilbut-2-enoato de metil como um óleo amarelo ( 3,2 g, 49%). LCMS: (ES) m/z 234 [M+H]. Etapa 2. 3-benzil-5-metil-1,2-oxazol-4-carboxilato de metila

[334] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e ter-mômetro foi carregado com trietilamina (0,75 mL), etanol (15 mL) e hidroxilamina (375 mg, 11,35 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h a 25°C antes de adicionar (2E) -2-acetil-3-amino-4- fenilbut-2-enoato de metila (Etapa 1, 1,05 g, 4,50 mmol). A reação foi aquecida a 100°C e agitada durante 5 h. Depois de arrefecer até 25°C, a mistura resultante foi concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 5, v/v) para gerar 3-benzil-5-metil-1,2-oxazol-4-carboxilato de metila como um óleo amarelo (800 mg, 77%). LCMS: (ES) m/z 232 [M+H]. Etapa 3. Ácido 3-benzil-5-metil-1,2-oxazol-4-carboxílico

[335] O composto de título foi preparado de acordo com o proce-dimento descrito no Exemplo 14, utilizando 3-benzil-5-metil-1,2-oxazol- 4-carboxilato de metila (Etapa 2, 300 mg, 1,30 mmol) como material de partida (Intermediário 2-144, 0,15 g, 53%). LCMS: (ES) m/z 218 [M+H]. Exemplo 57: Intermediário 2-147. Sal de cloridrato de 1-metil-4- (1H-pirazol-4-il)piperazina Etapa 1. 1-Metil-4-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)piperazina

[336] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 ml equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 4-bromo-1-(trifenilmetil)- 1H-pirazol (1 g, 2,57 mmol), 1-metilpiperazina (516 mg, 5,15 mmol), terc-butóxido de sódio (743 mg, 7,73 mmol), tolueno (30 mL), Tris (di- benzilidenoacetona) dipaládio-aditivo de clorofórmio (207 mg, 0,20 mmol) e X-Phos (123 mg, 0,26 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 120°C em um banho de óleo. Após arrefecimento a 25°C, a reação foi extinta com água (30 mL). O prod uto foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluin- do com diclorometano/metanol (10: 1, v/v) para gerar 1-metil-4- [1- (tri- fenilmetil)-1H-pirazol-4-il] piperazina como um sólido marrom ( 200 mg, 19%). LCMS: (ESI) m/z 409 [M+H]. Etapa 2. Sal de cloridrato de 1-metil-4- (1H-pirazol-4-il) piperazina

[337] Um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 1-metil-4-[1- (trifenilmetil)-1H-pirazol-4-il]piperazina (Etapa 1, 200 mg, 0,49 mmol) e cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (15 mL, 3M). A solução foi agitada durante 2 h a 25°C e concentrada sob vácuo. O re síduo foi diluído com acetato de etila (20 mL). Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila (10 mL) e secos em um forno para gerar o sal de 1-metil-4-(1H-pirazol-4-il) piperazina, HCl (Intermediário 2147, 250 mg).LCMS: (ESI) m/z 167[M+H] Exemplo 58: Intermediário 2-148. 2H,4H,6H,7H-pirano[4,3-c]pirazol Etapa 1. (Z)-3-((dimetilamino)metileno)-tetra-hidropiran-4-ona

[338] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e ter-mômetro foi carregado com oxan-4-ona (1 g, 9,99 mmol), DMF-DMA (30 mL). A solução foi agitada durante 3 h a 110°C. A mistura de reação foi arrefecida a 25°C e concentrada no vácuo pa ra gerar (Z)-3- ((dimetilamino)metileno)tetra-hidro-4H-piran-4-ona (600 mg, 39%). LCMS: (ESI) m/z 156 [M+H]. Etapa 2. 2H,4H,6H,7H-pirano[4,3-c]pirazol

[339] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e ter mômetro foi carregado com (Z)-3-((dimetilamino)metileno)tetra-hidro- 4H-piran-4-ona (Etapa 1, 600 Mg, 3,87 mmol), hidrazina (1 mL) e eta- nol (20 mL). A solução foi agitada durante 5 h a 90°C e arrefecida a 25°C. A solução foi concentrada no vácuo e purifica da por cromatogra- fia em coluna eluindo com diclorometano/metanol (30: 1, v/v) para gerar o 2H,4H,6H,7H-pirano[4,3-c]pirazol como um sólido branco (Intermediário 2-148, 300 mg, 63%). LCMS: (ESI) m/z 125 [M+H]. Exemplo 59: Intermediário 2-149. 5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona

[340] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 250 ml foi equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 1-(4-bromofenil)-5-((1- (ciclopropano-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4 (5H)-ona (2,5 g, 5,29 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2- (tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2 g, 7,88 mmol), complexo diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio (II) (217 mg, 0,27 mmol), acetato de potássio (1,56 g, 15,90 mmol) e N,N-dimetilformamida (50 mL). A solução resultante foi agitada durante 5 h a 90°C sob nitrogênio. Após arrefeci mento a 23°C, a reação foi extinta com água (200 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (4 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com metanol (100 mL) e secos em um forno para gerar 5-((1- (ciclopropanocarbo- nil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (Interme-diário 2-149, 1,80 g, 65%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,65-0,75 (m, 4H), 1,32 (s, 12H), 1,35-1,65 (m, 4H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,92-3,01 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 3,95-4,15 (m, 4H), 4,97 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,40 (s, 1H). LCMS: (ESI) m/z 520 [M+H]. Exemplo 60: Intermediário 2-152. 4-((1-(3-bromofenil)-4-oxo-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)metil)-4-hidróxi-N,N- dimetilpiperidina-1- Carboxamida

[341] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com o sal de TFA de 1-(3-bromofenil)-5-((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (4,40 g, 9,98 mmol), diclorometano (100 mL) e DIPEA (3,87 g, 29,94 mmol). Seguiu-se a adição de uma solução de cloreto de N,N-dimetilcarbamoil (1,28 g, 11,90 mmol) em diclorometano (30 mL) a 0°C. Após a adição, a solução resultante foi agitada durante 1 h a 0°C. A reação foi então extin ta pela adição de 50 mL de água. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 100 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com diclorometano/metanol (20: 1, v/v) para gerar 4- ((1-(3-bromofenil)-4-oxo-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina-5(4H)-il)metil)-4- hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (Intermediário 2-152, 3,28 g, 69%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 1,36-1,39 (m, 2H), 1,54- 1,61 (m, 2H), 2,72 (s, 6H), 2,95-3,01 (m, 2H), 3,27-3,32 (m, 2H), 4,04 (s, 2H) 4,88 (m l, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H), 8,34 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,41 (s, 1H). LCMS: (ESI) m/z 475, 477 [M+H].

[342] Tabela 29: Os Intermediários na Tabela 29 foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 60. Tabela 29: Exemplo 61: Intermediário 2-103a. 4-hidróxi-1-metilciclo- hexanocarboxilato de metila Etapa 1. 4-hidróxi-1-metilciclo-hexanocarboxilato de metila

[343] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética e termômetro foi carregado com 1-metil-4-oxociclo-hexano-1-carboxilato de metila (552 mg, 3,24 mmol) e metanol (20 mL). Em seguida, adicionou-se boro- hidreto de sódio (226 mg, 5,97 mmol) a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 0°C e concentrada sob vácuo. Os sólidos foram filtrados e lavados com acetato de etil (3 x 50 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para gerar 4-hidróxi-1-metilciclo-hexano-1- carboxilato de metila (400 mg, 68%). LCMS: (ESI) m/z 173 [M+H]. Exemplo 62: Intermediário 2-67. Ácido 5-(piridin-2-ilóxi) picolínico Etapa 1. 4-(piridin-2-ilóxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de Etila

[344] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 ml equipado com um balão de nitrogênio foi carregado com 4-hidroxiciclo- hexano-1-carboxilato de etila (1,81 g, 10,51 mmol), piridin-2-ol (500 mg, 5,26 mmol), trifenilfosfina ( 2,76 g, 10,52 mmol) e tetra-hidrofurano (20 mL). Adicionou-se uma solução de azodicarboxilato de dietil (1,83 g, 10,51 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) a 0oC. A solução resultante foi agitada durante 16 h a 23°C e depois concentrad a sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1:30 a 1:10 v/v) para gerar 4-(piridin-2- ilóxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de etila (600 mg, 46%). LCMS: (ESI) m/z 250 [M+H]. Etapa 2. Ácido 4-(piridin-2-ilóxi)ciclo-hexano-1-carboxílico

[345] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, Etapa 2, utilizando o 4-(piridin-2- ilóxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de etila (Etapa 1, 600 mg, 2,41 mmol) como material de partida (Intermediário 2-67, 450 mg, 85%). LCMS (ESI) m/z 222 [M+H].

[346] Os Intermediários na Tabela 30 abaixo foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos acima. Tabela 30: Exemplo 63: Intermediário 2-68. Ácido 5-(piridin-2-ilóxi) picolínico Etapa 1. 5-(piridin-2-ilóxi)picolinato de metila

[347] Um balão de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 5- hidroxipiridina-2-carboxilato de metila (306 mg, 2,00 mmol), carbonato de potássio (552 mg, 3,99 mmol) e 2-bromopiridina (632 mg, 4,00 mmol) em DMF (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 150oC e arrefecida a 23°C. A reação foi extinta com águ a (20 mL) e o produto foi extraído com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina eluindo com 1/30-1/4 de acetato de etil/éter de petróleo (1:30 a 1: 4 v/v) para proporcionar 5-(piridin-2- ilóxi)picolinato de metil (320 mg, 70%). LCMS: (ESI) m/z 231 [M+H]. Etapa 2. Ácido 5-(piridin-2-ilóxi) picolínico

[348] O composto de título foi preparado de acordo com o proce- dimento descrito no Exemplo 8, Etapa 2, utilizando o 5-(piridin-2- ilóxi)picolinato de metila (Etapa 1, 230 mg, 1,00 mmol) como material de partida (Intermediário 2-68, 180 mg, 83%). LCMS: (ESI) m/z 217 [M+H].

[349] Os compostos abaixo também foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos acima. Tabela 31: Exemplo 64: Intermediário 2-102. Ácido 4-(pirimidin-2-ilóxi)ciclohexanocarboxílico Etapa 1. 4-(pirimidin-2-ilóxi)ciclo-hexanocarboxilato de etila

[350] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 mL equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 4-hidroxiciclo-hexano-1- carboxilato de etila (1 g, 5,81 mmol), CuI (111 mg, 0,58 mmol), Cs2CO3 (3,79 g, 11,6 mmol), tolueno (25 mL), 2-cloropirimidina (665 mg, 5,81 mmol), 1,10-fenantrolina (209 mg, 1,16 mmol). A solução resultante foi agitada durante 24 h a 120°C em um banho de óleo. A solução resultante foi arrefecida a 20°C e extinta com água (50 mL). O produto foi extraído com acetato de etil (5 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concen- tradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/hexano (1: 4, v/v) para gerar 4-(pirimidin-2- ilóxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de etila (0,356 g, 24%). LCMS: (ESI) m/z 251 [M+H]. Etapa 2. Ácido 4-(pirimidin-2-ilóxi)ciclo-hexanocarboxílico

[351] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, Etapa 2, utilizando o 4-(pirimidin-2- ilóxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de etila (Etapa 1, 356 mg, 1,42 mmol) como material de partida (Intermediário 2-102(222 mg 70%) LCMS: (ESI) M/z 223 [M+H]. Exemplo 65: Intermediário 2-145. Ácido 4-(5-(2- Hidroxietóxi)piridin-2-ilóxi)benzoico Etapa 1. 4-(5-metoxipiridin-2-ilóxi)benzoato de etila

[352] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 50 ml equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 4-hidroxibenzoato de etila (1,66 g, 9,99 mmol), DMSO (20 mL), CuI (95 mg, 0,50 mmol), ácido picolínico (123 mg, 1,00 mmol), K3PO4 (4,24 g, 19,97 mmol) e 2- bromo-5-metoxipiridina (1,88 g, 10,0 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 90°C. Depois de arrefecer até 25°C , a reação foi extinta com água (50 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna eluindo com diclorometano/metanol (10: 1, v/v) para gerar 4-(5-metoxipiridin-2-ilóxi) benzoato de etila como um sólido amarelo (1,20 g, 44%). LCMS: (ESI) m/z 274 [M+H]. Etapa 2. 4-(5-hidroxipiridin-2-ilóxi)benzoato de etila

[353] Um frasco de fundo redondo de 25 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 4-(5-metoxipiridin-2- ilóxi) benzoato de etila (Etapa 1, 320 mg, 1,17 mmol), diclorometano (10 mL) e uma solução de BBr3 em diclorometano (1,5 mL, 1,5 mmol, 1 M). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 25°C. O pH foi ajustado a 7-8 com bicarbonato de sódio saturado. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (2: 1, v/v) para gerar 4-(5-hidroxipiridin-2-ilóxi) benzoato de etila (130 mg, 43%). LCMS: (ESI) m/z 260 [M+H]. Etapa 3. 4-(5-(2-hidroxietóxi)piridin-2-ilóxi)benzoato de etila

[354] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e ter-mômetro foi carregado com 4-(5-hidroxipiridin-2-ilóxi)benzoato de etila (Etapa 2, 259 mg, 1,00 mmol), N,N-dimetilformamida (15 mL), carbonato de césio (652 mg, 2,00 mmol) e 1,3-dioxolan-2-ona (132 mg, 1,50 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 80°C. A mistura de reação foi arrefecida até 27°C. A reação foi ext inta com água (25 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia preparativa em camada fina eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (5: 1, v/v) para gerar 4-(5- (2-hidroxietóxi)piridin-2- ilóxi)benzoato de etila como um sólido amarelo ( 242 mg, 80%). LCMS: (ESI) m/z 304 [M+H]. Etapa 4. Ácido 4-(5-(2-Hidroxietóxi)piridin-2-ilóxi)benzoico

[355] O composto de título foi preparado de acordo com o proce-dimento descrito no Exemplo 8, Etapa 2, utilizando o 4-(5-(2- hidroxietóxi)piridin-2-ilóxi)benzoato de etila (Etapa 3, 242 mg, 0,80 mmol) como material de partida (Intermediário 2-145, 180 mg, 82%). LCMS: (ESI) m/z 276 [M+H]. Exemplo 66: Intermediário 2-146. Ácido trans-4-(piridazin-3- ilóxi)ciclo-hexanocarboxílico Etapa 1. 4-(6-cloropiridazin-3-ilóxi)ciclo-hexanocarboxilato de Trans-metila

[356] Um tubo de microondas de 5 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com trans-4-hidroxiciclo-hexano- 1-carboxilato de metil (200 mg, 1,26 mmol), 3,6-dicloropiridazina (188 mg, 1,26 mmol) e N,N-dimetilformamida (2,5 mL) seguido de hidreto de sódio (65,6 mg, 1,64 mmol, 60%) adicionado em porções. O tubo de microondas foi vedado até o borbulhamento cessar e a mistura de reação foi irradiada com microondas durante 30 min a 100°C. Após arrefecimento a 25°C, a mistura resultante foi vert ida em água (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etil (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia preparativa em camada fina eluindo com acetato de etil/petróleo (1: 3, v/v) para se obter o trans-4 - [(6-cloropiridazin-3- il)óxi]ciclo-hexano-1-carboxilato de metil como um sólido esbranquiçado (80 mg, 23%). LCMS: (ESI) m/z 271, 273[M+H]. Etapa 2. 4-(piridazin-3-ilóxi)ciclo-hexanocarboxilato de Trans- metila

[357] Um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um balão de hidrogênio, barra de agitação magnética foi carregado com trans-4-[(6-cloropiridazin-3-il)óxi]ciclo-hexano-1-carboxilato de metil (Etapa 1, 80 mg, 0,30 Mmol), metanol (15 mL), trietanolamina (59,8 mg, 0,59 mmol) e paládio em carbono (30 mg, 0,03 mmol, 10%). A solução foi agitada durante 2 h a 25°C sob hidrogênio . Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado no vácuo para proporcionar o trans-4- (piridazin-3-ilóxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de me- til como um óleo incolor (60 mg). LCMS: (ESI) m/z 237[M+H]. Etapa 3. O ácido trans-4-(piridazin-3-ilóxi)ciclo-hexanocarboxílico

[358] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento delineado no Exemplo 8, Etapa 2, utilizando o trans-4- (piridazin-3-ilóxi) ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (Etapa 2, 60 mg, 0,25 mmol) como material de partida (Intermediário 2-146, 45 mg). LCMS: (ESI) m/z 223 [M+H]. Exemplo 67: Intermediário 172. Ácido trans-4-[[6-(azetidin-1- il)piridin-2-il]óxi]ciclo-hexano-1-carboxílico Etapa 1. 2-(azetidin-1-il)-6-(benzilóxi) piridina

[359] Um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 250 mL equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética e termômetro foi carregado com 2-(benzilóxi)-6-bromopiridina (1 g, 3,79 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3(400 mg, 0,39 mmol), BINAP (480 mg, 0,77 mmol), borotóxido de potássio (732 mg, 6,52 mmol), tolueno (20 mL) e azetidina (440 mg, 7,71 mmol). A solução resultante foi agitada durante 6 h a 80°C. Depois de arrefecer até 25°C, a reaç ão foi extinta com água (20 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (4 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 5, v/v) para gerar 2-(azetidin-1-il)-6- (benzilóxi)piridina na forma de um óleo amarelo claro (0,6 g, 66 %). LCMS: (ESI) m/z 241 [M+H]. Etapa 2. 6-(azetidin-1-il)piridin-2-ol

[360] O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 180 utilizando 2-(azetidin-1-il)-6- (benzilóxi)piridina (Etapa 1, 500 mg, 2,08 mmol) como material de partida (0,35 g, > 95 %). LCMS: (ESI) m/z 151[M+H]. Etapa 3.Trans-metil-4 - [[6- (azetidin-1-il) piridin-2-il] óxi] ciclo- hexano-1-carboxilato

[361] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 66, Etapa 1, utilizando 6-(azetidin-1- il)piridin-2-ol (Etapa 2, 127 mg, 0,85 mmol) e cis-metil-4- (metanossulfonilóxi)ciclo-hexano-1-carboxilato (200 mg, 0,85 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por TLC preparativa eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:3, v/v) (60 mg, 24%). LCMS: (ESI) m/z 291 [M+H]. Etapa 4. Ácido Trans-4-[[6-(azetidin-1-il)piridin-2-il]óxi]ciclo- hexano-1-carboxílico

[362] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, Etapa 2, utilizando o trans-metil-4-[[6- (azetidin-1-il)piridin-2-il]óxi]ciclo-hexano-1-carboxilato (Etapa 3, 60 mg, 0,21 mmol) como matéria-prima (34 mg, 59%). LCMS: (ESI) m/z 277 [M+H]. Exemplo 68: Intermediário 175. ácido cis-4-(pirazin-2-ilóxi)ciclo- hexanocarboxílico Etapa 1. 4-(pirazin-2-ilóxi)ciclo-hexanocarboxilato de Cis-metila

[363] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 4-hidroxiciclo-hexano-1-carboxilato de metil (400 mg, 2,53 mmol), N, N-dimetilformamida (15 mL), 2-cloropirazina (348 mg, 3,03 mmol), carbonato de potássio (1,05 g, 7,60 mmol) e metanossul- fonato de sódio (387 mg, 3,79 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 120°C em um banho de óleo. Após arrefecimento a 25°C, a reação foi extinta com água (30 mL). O prod uto foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas secaram sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina pre- parativa eluindo com acetato de etila/petróleo (1:4, v/v) para fornecer cis-4- (pirazin-2-ilóxi) ciclo-hexano-1-carboxilato (80 mg, 13%). LCMS: (ESI) m/z237[M+H]. Etapa 2. Ácido cis-4-(pirazin-2-ilóxi)ciclo-hexanocarboxílico

[364] O composto do título foi preparado de acordo com o esquema do procedimento no Exemplo 8, Etapa 2, utilizando o cis-4- (pirazin-2-ilóxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (Etapa 1, 80 mg, 0,34 mmol) como matéria-prima (65 Mg, 86%). LCMS: (ESI) m/z 223[M+H].

[365] Os Intermediários na Tabela 32 abaixo foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos acima. Tabela 32: Exemplo 69: Intermediário 2-107. 4-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)óxi]ciclo-hexano-1-carboxílico Etapa 1. 4-(metanossulfonilóxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[366] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 250 mL equipado com uma barra de agitação magnética e termômetro foi carregado com 4-hidroxiciclo-hexano-1-carboxilato de etila (1,5 g, 8,71 mmol), trietila- mina (2,64 g, 26,09 mmol) e diclorometano (50 ML). À reação foi adicionado cloreto de metanossulfonil (1,49 g, 13,01 mmol), adicionado go- ta a gota com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25°C. A solução resultante foi diluída com ág ua (20 mL) e o produto foi extraído com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:5, v/v) para obter 4-(metanossulfonilóxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de etila como um óleo amarelo claro (1,2 g, 55%). LCMS: (ESI) m/z 251 [M+H], 155 [MOMs]. Etapa 2. 4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[367] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 4-(metanossulfonilóxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de etila (Etapa 1, 600 mg, 2,40 mmol), carbonato de potássio (993 mg, 7,18 mmol), N,N-dimetilformamida (10 mL) e 1-metil-1H-pirazol-4-ol (353 mg, 3,60 mmol). A solução resultante foi agitada 7 h a 60°C e arrefecida a 25°C. O produto foi diluído com água (40 mL) e extraído com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por uma placa preparativa de TLC eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1, v/v) para obter 4-[(1-metil- 1H-pirazol-4-il)óxi]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila como um óleo amarelo (0,42 g, 69%). LCMS: (ESI) m/z 253 [M+H]. Etapa 3. 4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)óxi]ciclo-hexano-1-carboxílico

[368] O composto do título foi preparado de acordo com o esquema do procedimento no Exemplo 8, Etapa 2, utilizando 4-[(1-metil- 1H-pirazol-4-il)óxi]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila (Etapa 2, 300 mg, 1,19 mmol) como matéria-prima (Intermediário 2-107, 0,16 g, 60%). LCMS: (ESI) m/z 225 [M+H].

[369] Os Intermediários na Tabela 33 foram sintetizados de acordo com o procedimento acima para o Exemplo 69. Tabela 33: Exemplo 70: Intermediário 2-228a. Ácido 1,5-dibenzil-1H -pirazol-4- carboxílico Etapa 1. 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxo-4-fenilbutanoato de me- tila

[370] Um balão de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 3- oxo-4-fenilbutanoato de metila (1,92 g, 9,99 mmol) e (dimetoximetil) dimetilamina (1,43 g, 12,0 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 23°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:3, v/v) para dar 2-((dimetilamino) metileno)- 3-oxo-4-fenilbutanoato de metila (2,30 g, 93%). LCMS: (ESI) m/z 248 [M+H]. Etapa 2. 1,5-dibenzil-1H-pirazol-4-carboxilato de metila

[371] Um balão de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 2- ((dimetilamino)metileno)-3-oxo-4-fenilbutanoato de metila (Etapa 1, 850 mg, 3,44 mmol), fenil-hidrazina (557 mg, 5,15 mmol) e etanol ( 25 mL). A solução resultante foi submetida a refluxo durante 3 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (5 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com (30 mL) de solução salina, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:3, v/v) para dar 1,5- dibenzil-1H-pirazol-4-carboxilato de metila como um sólido amarelo (620 mg, 59%). LCMS: (ESI) m/z 307 [M+H]. Etapa 3. Ácido 1,5-dibenzil-1H-pirazol-4-carboxílico

[372] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 14 utilizando 1,5-dibenzil-1H-pirazol-4- carboxilato de metila (Etapa 2, 620 mg, 2,02 mmol como matéria-prima (472 mg, 80%). LCMS: (ESI) m/z 293 [M+H]. Exemplo 71: Intermediário 2-160. Ácido 4-(1,1- difluoroetil)benzoico Etapa 1. 4- (1,1-difluoroetil) benzoato de metila

[373] Um tubo de reação de alta pressão de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 4-acetilbenzoato de metila (300 mg, 1,68 mmol), etanol (0,02 mL), dietil (trifluoro-4-sulfanil) amina (814 Mg, 5,05 mmol) e clorofórmio (20 mL). A solução resultante foi selada e agitada durante 10 h a 80°C. Após arrefecimento a 23°C, a mistura reacio nal foi vertida em um bicarbonato de sódio aquoso saturado (30 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (4:1 v/v) para obter 4- (1,1-difluoroetil) benzoato de metila como um sólido amarelo (200 mg, 59%). LCMS (ESI) m/z 201 [M+H]. Etapa 2. Ácido 4- (1,1-difluoroetil) benzoico

[374] O composto do título foi preparado de acordo com o esquema do procedimento no Exemplo 10, Etapa 2, utilizando o 4-(1,1- difluoroetil) benzoato de metila (Etapa 1, 150 mg, 0,75 mmol) como matéria-prima (Intermediário 2-160, 150 mg). LCMS (ESI, m/z 185 [MH]. Exemplo 72: Intermediário 2-166. Ácido 4- (oxan-4-ilóxi) ciclo- hexano-1-carboxílico Etapa 1. 4-[(trimetilsilil)óxi]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[375] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 50 ml equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética e termômetro foi carregado com 4-hidroxiciclo-hexano-1-carboxilato de etila (500 mg, 2,90 mmol), 1H-imidazol (480 mg, 7,05 mmol) e N,N- dimetilformamida (9 mL) seguido de clorotrimetilsilano (382 mg, 3,52 mmol) adicionado gota a gota com agitação a 0°C durante 5 min. A solução resultante foi aquecida a 25°C e agitada du rante 2 h. A reação foi extinta com água (20 mL). O produto foi extraído com terc-butil metil éter (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (2 x 20 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para obter 4-[(trimetilsilil) óxi]ciclo- hexano-1-carboxilato de etila como óleo amarelo claro (600 mg, 85%). GCMS: m/z 244. Etapa 2. 4-(oxan-4-ilóxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de etila

[376] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 50 ml equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética e termômetro foi carregado com 4-[(trimetilsilil)óxi]ciclo-hexano-1-carboxilato de etila (Etapa 1, 200 mg, 0,82 mmol), diclorometano (8 mL) e oxan-4-ona (70 mg, 0,70 mmol) seguido por trifluorometanossulfonato de trimetilsi- lila (18 mg, 0,08 mmol) adicionados gota a gota com agitação a -78°C durante 5 min. A agitação continuou durante 1 h antes de adicionar trietilsilano (93 mg, 0,80 mmol) em diclorometano (1 mL) em porções. Após a adição, a reação foi aquecida a 23°C e agita da durante 16 h. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio saturado (10 mL). O pro- duto foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (2 x 20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com éter de petróleo/acetato de etila (10:1, v/v) para obter 4-(oxan-4-ilóxi)ciclo- hexano-1-carboxilato de etila como óleo amarelo claro (120 mg, 57%). GCMS: m/z 256. Etapa 3. Ácido 4-(Oxan-4-ilóxi)ciclo-hexano-1-carboxílico

[377] O composto do título foi preparado de acordo com o esquema do procedimento no Exemplo 10, Etapa 2, utilizando o 4-(oxan- 4-ilóxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de etila (Etapa 2, 100 mg, 0,39 mmol) como matéria-prima (Intermediário 2-166, 50 mg, 56%). LCMS: (ESI) m/z 227 [M-H]. Exemplo 73: Intermediário 2-866a: Ácido 1-Benzil-4-metilazetidina- 2-carboxílico Etapa 1. 2,4-dibromopentanoato de metila

[378] Um fundo redondo de 3 colos de 500 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 5-metiloxolan-2-ona (10 g, 100 mmol), metanol (100 mL), ácido clorídrico (20 mL, 12N) e tribrometo de fósforo (4,5 mL). Bromo (6 mL) em porções a 25°C. Após a adição, a solução resulta nte foi agitada durante 30 minutos a 110°C em um banho de óleo e ar refecida a 25°C, a solução foi diluída com metanol (100 mL) e ácido clorídrico (20 mL, 12 N). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 25°C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e con- centradas sob vácuo para fornecer 2,4-dibromopentanoato de metil como um óleo incolor (6 g). Etapa 2. 1-benzil-4-metilazetidina-2-carboxilato de metila

[379] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 500 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 2,4-dibromopentanoato de metil (Etapa 1, 4 g, 14,6 mmol), acetonitril (100 mL) e fenilmetamina (1,72 g, 16,1 mmol). A solução resultante foi agitada durante 6 h a 65°C em um banho de óleo e arrefecida a 25°C, a mistura resultante foi concent rada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1, v/v) para fornecer 1-benzil-4- metilazetidina-2-carboxilato de metila como um óleo castanho claro (2 g, 62%). LCMS: (ESI) m/z220 [M+H]. Etapa 3. Ácido 1-Benzil-4-metilazetidina-2-carboxílico

[380] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 250 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 1-benzil-4-metilazetidina-2-carboxilato de metil (Etapa 2, 2 g, 9,12 mmol), água (30 mL) e hidróxido de bário (3,13 g, 18,3 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 90°C em um banho de óleo e arrefecida a 25°C, o pH foi ajustado para 6 com ácido clorídrico (3 N). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer Ácido 1-benzil-4-metilazetidina-2-carboxílico como um óleo incolor (1,8 g, 96%). LCMS: (ESI) m/z206 [M+H]. Exemplo 74: Intermediário 2-176a. 4-metóxi-1-oxa-6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de terc-Butila Etapa 1. terc-Butil-4-metóxi-1-oxa-6-azaspiro [2,5] octano-6- carboxilato

[381] Adicionou-se iodeto de trimetilsulfoxônio (1,45 g, 6,55 mmol), sulfóxido de dimetila (20 mL) e hidreto de sódio (157 mg, 6,54 mmol) em um balão de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética sob uma atmosfera inerte. A solução resultante foi agitada durante 1 h a 0°C. terc-Butil-3-metóxi-4- oxopiperidina-1-carboxilato (500 mg, 2,18 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura reacional foi extinta pela adição de água (20 mL) e extraída com éter (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar terc-butil-4-metóxi-1-oxa-6-azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato (500 mg, 94%). LCMS: (ESI) m/z 244 [M+H]. Exemplo 75: Intermediário 2-198a. (4-Fluorofenil)(2-metil-1-oxa-6- azaspiro[2,5]octan-6-il)metanona Etapa 1. Sal de ácido trifluoroacético de piperidin-4-ona

[382] 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-Butila (3 g, 15,0 mmol), diclorometano (15 mL) e ácido trifluoroacético (3 mL) em um balão de fundo redondo de 100 mL com barra de agitação magnética. A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar sal de ácido tri- fluoroacético de piperidin-4-ona que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2. 1- (4-Fluorobenzoil) piperidin-4-ona

[383] O composto do título foi preparado de acordo com o esquema do procedimento no Exemplo 7 utilizando sal de ácido trifluoro- acético de piperidin-4-ona (Etapa 1, 4,69 mmol) e ácido 4- fluorobenzoico (1,44 g, 10,3 mmol) como matérias-primas seguido de purificação por cromatografia em coluna eluindo com acetato de eti- la/éter de petróleo (1:1 v/v). (800 mg, 77%). LCMS: (ESI) m/z 222 [M+H]. Etapa 3. (4-Etilidenepiperidin-1-il) (4-fluorofenil) metanona

[384] Tetra-hidrofurano (10 mL) e potássio terc-butóxido (814 mg, 7,27 mmol) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 3 colos de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética. Adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de etiltrifenilfosfônio (4,00 g, 10,8 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) à temperatura ambiente ao longo de 10 min. A esta mistura foi adicionada uma solução de 1- (4-fluorobenzoil) piperidin-4-ona (Etapa 2, 800 mg, 3,62 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) gota a gota com agitação à temperatura ambiente ao longo de 2 min. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 40°C e depois arrefecida até à temperatura ambien te. A solução resultante foi diluída com N-hexano (50 mL), filtrou-se, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:3 v/v) para dar (4-etilidenopiperidin-1-il)(4- fluorofenil)metanona (250 mg, 30%). LCMS: (ESI) m/z 234 [M+H]. Etapa 4. (4-Fluorofenil)(2-metil-1-oxa-6-azaspiro[2,5]octan-6- il)metanona

[385] (4-Etilidenepiperidin-1-il)(4-fluorofenil)metanona (Etapa 3, 250 mg, 1,07 mmol), ácido 3-cloroperbenzoico (239 mg, 1,38 mmol) e clorofórmio (20 mL) foram adicionados a uma solução de 100 mL balão de fundo redondo com uma barra de agitação magnética. A solução resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e depois lavada com tiossulfato de sódio aquoso saturado (30 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (5 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de eti- la/éter de petróleo (1:4 v/v) para dar (4-fluorofenil) (2-metil-1-oxa-6- azaspiro [2.5] octan-6-il) metanona. LCMS: (ESI) m/z 250 [M+H]. Exemplo 76: Intermediário 2-313a: N-[3-(3-clorofenil)oxetan-3-il]-2- metilpropano-2-sulfinamida

[386] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 100 ml equipado com uma entrada de nitrogênio, barra de agitação magnética e termômetro foi carregado com 1-bromo-3-clorobenzeno (1 g, 5,22 mmol) e tetra-hidrofurano (20 mL) seguido de n-BuLi ( 1,5 mL, 2,5 M em hexano) adicionado gota a gota a -78°C. Para a reação a dicionou-se 2- metil-N- (oxetan-3-ilideno) propano-2-sulfinamida (1,11 g, 6,33 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) a -78°C e agitou-se durante 5 h a -78°C em um banho de gelo seco sob nitrogênio. A reação foi interrompida com água (30 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:50 a 1:10 v/v) para dar N-[3-(3-clorofenil)oxetan-3-il]-2- metilpropano-2-sulfinamida (800 mg, 53%) como um sólido branco. LCMS: (ESI) m/z 288, 290 [M+H]. Exemplo 77: Intermediário 2-235a cloreto de 4-(piridin-2- ilóxi)piperidina-1-carbonila Etapa 1. 4-(piridin-2-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[387] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 100 ml equipado com um balão de nitrogênio foi carregado com piridin-2-ol (500 mg, 5,26 mmol), 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,17 g, 15,75 mmol) trifenilfosfina (4,14 g, 15,78 mmol), tetra-hidrofurano (20 mL). Foi adicionada uma solução de azodicarboxilato de dietil (2,75 g, 15,79 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) a 0oC. Após a adição, a solução foi agitada durante 5 h a 23°C. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (7:100 v/v) para dar 4-(piridin-2-ilóxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido branco (600 mg, 41%). LCMS: (ESI) m/z 279 [M+H]. Etapa 2. dicloridrato de 2-(piperidin-4-ilóxi)piridina

[388] Um balão de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 4 (piridin-2-ilóxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Etapa 1, 600 mg, 2,16 mmol) e dioxano (10 mL) seguido da adição de ácido clorídrico em dioxano (3 M, 20 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 23°C. A mistura resultante foi concentrada sob vá cuo para dar o di- cloridrato de 2-(piperidin-4-ilóxi) piridina como um sólido branco que foi utilizado sem purificação adicional (500 mg, > 95%). LCMS: (ESI) m/z 179 [M+H]. Etapa 3. Cloreto de 4- (piridin-2-ilóxi) piperidina-1-carbonila

[389] Um balão de fundo redondo de 100 ml foi carregado com trifosgênio (107 mg, 0,36 mmol) e diclorometano (10 mL). O dicloridra- to de 2-(piperidin-4-ilóxi)piridina (Etapa 2, 150 mg, 0,60 mmol) e N, N- diisopropiletilamina (181,8 mg, 1,41 mmol) foram adicionados gota a gota a 0oC. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 0oC. A mistura foi concentrada sob vácuo para dar cloreto de 4-(piridin-2- ilóxi)piperidina-1-carbonil como um sólido amarelo que foi utilizado sem purificação adicional (150 mg, > 95%). LCMS: (ESI) m/z 241, 243 [M+H].

[390] Os Intermediários na Tabela 34 foram sintetizados de acordo com o procedimento acima. Tabela 34: Exemplo 78: Intermediário 2-339a. 5-[(3-fluoro-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona Etapa 1. 4-fluoro-1-oxa-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butila

[391] Um balão de fundo redondo de 100 ml equipado com uma entrada de nitrogênio, barra de agitação magnética e termômetro foi carregado com uma solução de iodeto de dimetilmetanossulfinil (13,8 g, 62,5 mmol) em sulfóxido de dimetil (30 mL) seguido de hidreto de sódio (1,5 g, 62,5 mmol, 60% em peso) a 0-5°C. Após 20 minutos de agitação vigorosa, adicionou-se gota a gota a 10°C durante 10 minutos, 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (10,4 g, 47,9 mmol) em dimetilsulfóxido (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 23°C sob nitrogênio. A reação foi in terrompida com água (30 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo para dar 4-fluoro-1-oxa-6-azspiro [2,5] octano-6-carboxilato de terc-butila (2,45 g, 17%) como um óleo amarelo que foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 232 [M+H]. Etapa 2. terc-butil-4-hidróxi-4-([4-oxo-1-fenil-1H, 4H, 5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil)piperidina-1-carboxilato

[392] O composto do título foi preparado de acordo com o [pro-cedimento descrito no Exemplo 877 utilizando 4-fluoro-1-oxa-6- azaspiro [2,5] octano-6-carboxilato de terc-butila (Etapa 1, 2,45 g, 7,08 mmol) e 1-fenil-1H, 4H, 5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (1,5 g, 10,6 mmol) seguido de purificação por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:2 v/v) (800 Mg, 17%). LCMS: (ESI) m/z 444 [M+H]. Etapa 3. 5-[(3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-fenil-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona

[393] O composto do título foi preparado de acordo com o proce-dimento descrito no Exemplo 2a utilizando 3-fluoro-4-hidróxi-4-([4-oxo- 1-fenil-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (Etapa 2, 760 mg, 1,72 mmol) (650 mg, > 95%). LCMS: (ESI) m/z 344 [M+H]. Exemplo 79: Intermediário 2-345a. Cloridrato de 1-(4-fluorofenil)-5- (2-hidróxi-1-(4-hidroxipiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona Etapa 1. 4- (2-hidroxietilideno)piperidina-1-carboxilato de terc- butila

[394] Uma solução de 4-(2-etóxi-2-oxoetilideno)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (4,99 g, 18,5 mmol) em tolueno (75 ml) foi colocada sob nitrogênio em um balão de fundo redondo de 500 mL e arrefecida em um banho de gelo seco/acetona a -77°C . Adicionou-se hidreto de diisobutilalumínio (1,0 M em heptano, 40 ml, 40,0 mmol) gota a gota por seringa ao longo de 20 min. A solução foi agitada durante 2,5 horas antes de se adicionar NH4Cl (12,5 mL) aquoso saturado gota a gota ao longo de 8 min. A amostra foi aquecida a 23°C e agitada durante 16 h. A mistura foi agitada com água (100 mL). A emulsão resultante foi filtrada em um funil Buchner e o bolo de filtração foi lavado com EtOAc (50 mL). As camadas foram separadas. O produto foi extraído com EtOAc (2 x 50 mL), depois os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para fornecer um óleo. O material foi dissolvido em hexanos-EtOAc e purificado por Biotage MPLC (100 g de coluna de sílica-gel, 10 a 60% de EtOAc em hexanos) para fornecer 4-(2- hidroxietilideno)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,71 g, 88 %). 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 5,50 (t, J = 7,04 Hz, 1 H), 4,15 - 4,23 (m, 2 H), 3,36 - 3,50 (m, 4 H), 2,27 (dd, J = 5,70 Hz, 2 H), 2,19 (dd, J = 5,70 Hz, 2 H), 1,48 (s, 9 H). LCMS: (ESI) m/z 250 [M+Na]. Etapa 2. 4-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etilideno)piperidina-1- carboxilato de terc-butila

[395] Uma solução de 4-(2-hidroxietilideno)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (Etapa 1, 3,71 g, 16,3 mmol) em DMF (22 ml) foi tratada com imidazol (3,44 g, 50,5 mmol) e TBDMS-Cl ( 3,72 g, 24,7 mmol). A solução foi agitada a 23°C durante 72 h. A solução amarela foi diluída com EtOAc (250 mL), lavada com água (3 x 250 mL) e solução salina (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para fornecer um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em alguns mL de hexanos e purificado por Biotage MPLC (100 g de coluna de sílica-gel, 0 a 6,5% de EtO- Ac em hexanos) para fornecer 4-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etilideno)piperidina-1-carboxilato (5,37 g, 96%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 5,40 (t, J = 6,45 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 6,45 Hz, 2 H), 3,34 - 3,49 (m, 4 H), 2,10 - 2,29 (m, 4 H), 1,47 (s, 9 H), 0,91 (s, 9 H), 0,08 (s, 6 H). LCMS: (ESI) m/z 342 [M+H]. Etapa 3. 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1-oxa-6- azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butila

[396] Uma solução agitada de 4-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etilideno)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Etapa 2, 5,37 g, 15,7 mmol) em clorofórmio (200 mL) foi arrefecida em um banho de gelo. Para a reação foi adicionada m-CPBA (<77%, 12,57 g, 56,1 mmol) antes de remover o banho de gelo. A reação foi agitada durante 2 dias, resultando na formação de um precipitado branco. A reação foi extinta com tiossulfato de sódio a 10% aquoso (250 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (250 mL). A mistura foi agitada durante 5 min e depois particionada. O produto foi extraído adicionalmente com diclorometano (2 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 5,74 g de líquido amarelo. O material foi dissolvido em um pouco de hexanos/EtOAc e purificado por Biotage MPLC (100 g de coluna de sílica-gel, 0 a 10% de EtOAc em hexanos) para fornecer 2- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1-oxa-6-azaspiro [2,5]octano-6- carboxilato de terc-butila (2,55 g, 45%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 3,60 - 3,86 (m, 4 H), 3,36 - 3,53 (m, 2 H), 2,98 (t, J = 5,57 Hz, 1 H), 1,78 (ddd, J = 13,49, 9,23, 4,25 Hz, 2 H), 1,38 - 1,66 (m, 11 H), 0,91 (s, 9 H), 0,07 - 0,12 (m, 6 H). LCMS: (ESI) m/z 358 [M+H]. Etapa 4. 4-(1-azido-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila

[397] Uma solução de 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1-oxa-6- azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butila (Etapa 3, 179 mg, 0,501 mmol) em DMF (4 ml) foi tratada com cloreto de amônio (102 mg, 1,91 mmol) e azida de sódio (153 mg, 2,35 mmol) e agitou-se a 90°C durante 5 h. A mistura foi diluída com EtOAc (40 mL), lavada com solução salina (2 x 40 mL) e água (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em hexa- nos/EtOAc e purificado por Biotage MPLC eluindo com EtO- Ac/Hexanos (10 g de coluna de sílica-gel, 0 a 17% v/v) para fornecer 4-(1-azido-2-((terc-butil-butildimetilsilil)óxi)etil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila (77,2 mg, 39% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,79 (s, 1 H), 4,01 (dd, J=10,99, 3,08 Hz, 1 H), 3,62 - 3,80 (m, 3 H), 3,36 (dd, J=9,23, 3,08 Hz, 1 H), 2,92 (br s, 2 H), 1,33 - 1,52 (m, 13 H), 0,88 (s, 9 H), 0,08 (s, 6 H). LCMS: (ESI) m/z 401 [M+H]. Etapa 5. 4-(1-amino-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila

[398] Em um balão de fundo redondo de 2 colos de 50 mL, adici-onou-se Pd/C a 10% (49,0 mg, 0,046 mmol de Pd) sob nitrogênio. O metanol (3 mL) foi adicionado cuidadosamente por seringa e depois o aparelho foi aberto e uma solução de 4-(1-azido-2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (Etapa 4, 1,15 g, 2,87 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado por pipeta seguido de trietilamina (5 gotas). A atmosfera foi removida e substituída por hidrogênio três vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (balão, 1 atm) durante 24 h. A amostra foi filtrada através de Ce- lite 545 em um funil Buchner, e o bolo de filtração foi lavado com MeOH (40 mL). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 4-(1-amino-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-4-hidroxipiperidina- 1-carboxilato de terc-butila (1,07 g, 99%). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 4,25 (s, 1 H), 3,63 - 3,80 (m, 3 H), 3,40 (dd, J = 9,97, 7,62 Hz, 1 H), 2,96 (br s, 3 H), 1,04 - 1,57 (m, 15 H), 0,86 (s, 9 H), 0,04 (s, 6 H). LCMS: (ESI) m/z 375 [M+H]. Etapa 6. 4-(1-(5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamido)- 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila

[399] Uma solução de 4-(1-amino-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)- 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (Etapa 5, 922 mg, 2,46 mmol) em diclorometano (30 ml) foi tratado com ácido 5-amino-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (571 mg, 2,58 mmol), HATU (989 mg, 2,60 mmol) e trietilamina (1,72 mL, 12,3 mmol). A reação foi agitada a 23°C durante 4 dias e diluída com EtOAc (250 m L). A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (250 mL), solução salina (250 mL) e água (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, tratadas com gel em sílica e evaporadas sob pressão reduzida. O material foi purificado por Biotage MPLC eluindo com EtOAc/Hexanos (50 g de coluna de sílica-gel, 0 a 50% v/v, eluição isocrática a 42% EtOAc) para fornecer 4-(1-(5-amino-1-terc-butil-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamido)- 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc- butila (841 mg, 59%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (s, 1 H), 7,53 - 7,63 (m, 2 H), 7,25 - 7,41 (m, 3 H), 6,35 (s, 2 H), 4,62 (s, 1 H), 3,91 - 4,08 (m, 2 H), 3,59 - 3,77 (m, 3 H), 2,99 (br s, 2 H), 1,22 - 1,59 (m, 13 H), 0,82 (s, 9 H), 0,02 (d, J = 4,40 Hz, 6 H). LCMS: (ESI) m/z 578 [M+H]. Etapa 7. 4-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(1-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)etil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila

[400] Uma solução de 4-(1-(5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol- 4-carboxamido)-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-4-hidroxipiperidina- 1- carboxilato de terc-butila (Etapa 6, 180 mg, 0,311 mmol) e pmonoidra- to de ácido toluenossulfônico (5,0 mg, 0,026 mmol) em ortoformiato de trietil (5,4 mL, 32,4 mmol) foi agitada a 23°C dura nte 3,5 horas. A reação foi extinta com trietilamina (12 gotas). A amostra foi dissolvida em material EtOAc/hexanos no mesmo estágio a partir de uma execução anterior (20,1 mg, 0,035 mmol de material de pirazol). A amostra foi purificada por Biotage MPLC (10 g de coluna de sílica-gel, 0 a 50% de EtOAc em hexanos, com eluição isocrática a 16% de EtOAc) para fornecer 4-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)etil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 64%) e usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,99 - 8,13 (m, 2 H), 7,38 - 7,51 (m, 2 H), 5,22 (s, 1 H), 5,06 (dd, J=10,11, 5,72 Hz, 1 H), 4,14 - 4,25 (m, 1 H), 4,03 - 4,13 (m, 1 H), 3,53 - 3,80 (m, 3 H), 3,06 (br s, 3 H), 1,61 - 1,74 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H), 0,66 (s, 9 H), -0,03 (d, J=9,67 Hz, 6 H). LCMS: (ESI) m/z 588 [M+H]. Etapa 8. Cloridrato de 1-(4-fluorofenil)-5-(2-hidróxi-1-(4- hidroxipiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ono

[401] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento descrito no Exemplo 2a utilizando 4-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(1- (4-fluorofenil)-4-oxo-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 5(4H)-il)etil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (Etapa 7, 124,5 mg, 0,212 mmol) como matéria-prima (83,7 mg, 96%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (br s, 1 H), 8,46 - 8,57 (m, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,01 - 8,13 (m, 2 H), 7,37 - 7,49 (m, 2 H), 5,44 - 5,99 (m, 4 H), 5,00 (dd, J=9,23, 5,42 Hz, 1 H), 3,86 - 4,10 (m, 2 H), 3,11 - 3,24 (m, 1 H), 2,80 - 3,11 (m, 3 H), 1,94 (br s, 2 H), 1,57 - 1,74 (m, 1 H), 1,28 (br d, J=14,07 Hz, 1 H). LCMS: (ESI) m/z 374 [M+H]. Exemplo 80: Intermediário 2-515a. 5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 1-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H, 4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona, sal de TFA Etapa 1. 4-hidróxi-4-([1-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidina-5-il]metil) piperidina-1- carboxilato de terc-butila

[402] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 25 mL equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 4-[[1-(4-bromofenil)-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil]-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 28x, 1,000 g, 1,98 mmol), 4- metil-1H-pirazol (1,30 g, 15,8 mmol), iodeto de cobre (I) (0,754 g, 3,96 mmol), carbonato de sódio (0,421 g, 3,97 mmol), (1S, 2S) -ciclo- hexano-1,2-diamina (0,046 g, 0,40 mmol) e dioxano (7 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 120°C sob nit rogênio. Após arrefecimento a 23°C, a mistura foi diluída com água (1 0 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato/éter de petróleo (35:65, v/v) para dar 4-hidróxi-4-([1-[4-(4-metil-1H-pirazol-1- il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,140 g, 14%). LCMS: (ESI) m/z 506 [M+H]. Etapa 2. 5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4-(4-metil-1H- pirazol-1- il)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona, sal de TFA

[403] O composto do título foi preparado de acordo com o proce-dimento descrito no Exemplo 2, utilizando 4-hidróxi-4-([1-[4-(4-metil- 1H-pirazol-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il]metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilaila, Etapa 1, como matéria- prima (0,112 g, 95%). LCMS: (ESI) m/z 406 [M+H].

[404] Os Intermediários na Tabela 35 foram preparados de acordo com o procedimento descrito acima. Tabela 35: Exemplo 81: Intermediário 2-619a. Ácido 4-(4-Oxo-4,5-di- hidropirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)benzoico

[405] O composto do título foi preparado de acordo com os pro-cedimentos descritos no Exemplo 21, Etapa 1, Etapa 2, utilizando clo- ridrato de ácido 4-hidrazinilbenzoico (4,95 g, 26,2 mmol) como matéria-prima LCMS: (ES) m/z 257 [M+H].

[406] Os Intermediários na Tabela 36 foram preparados de acordo com o procedimento descrito acima: Tabela 36: Exemplo 82: Intermediário 332aa. 7-(4-fluorofenil)-6-fenil-3H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4 (7H)-ona Etapa 1. 2-(2-oxo-2-feniletil)malononitrila

[407] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 250 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com propanodini- tril (1,39 g, 21,04 mmol), etanol (100 mL) e 2-bromo-1-feniletan-1-ona (5 g, 25,1 mmol) seguido de hidróxido de sódio (1,26 g, 31,5 mmol) em etanol (25 mL) adicionado gota a gota com agitação durante 3 min. A agitação continuou durante 1 h a 23°C antes de conc entrar a reação sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (5 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1 v/v) para dar 2-(2-oxo-2- feniletil) malononitril (1,2 g, 31%). LCMS: (ESI) m/z 185[M+H]. Etapa 2. 2-amino-1-(4-fluorofenil)-5-fenil-1H-pirrol-3-carbonitril

[408] Um tubo de MW de 10 mL foi carregado com 2- (2-oxo-2- feniletil) malononitril (Etapa 1, 340 mg, 1,85 mmol), 4-fluoroanilina (204 mg, 1,84 mmol), etanol (3 mL), ácido clorídrico (0,1 mL, 12N). A mistura reacional foi irradiada com um microondas durante 1 h a 120°C e arrefecida a 23°C. O pH foi ajustado para 8 com carbonato de sódio saturado e o produto foi extraído com acetato de etila (5 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1 v/v) para obter 2-amino-1-(4-fluorofenil)-5-fenil-1H-pirrol-3- carbonitrila (180 mg, 35%). LCMS: (ESI) m/z 278 [M+H]. Etapa 3. 7-(4-fluorofenil)-6-fenil-3H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4 (7H)-ona

[409] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética, termômetro e condensador foi carregado com 2-amino-1- (4-fluorofenil) -5-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrila (Etapa 2, 90 mg, 0,32 mmol), ácido fórmico (10 mL) e água (0,5 mL). A solução resultante foi agitada durante 1,5 h a 100°C e arrefecida a 23°C. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi diluído com água (20 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (5 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar 7-(4-fluorofenil)-6-fenil-3H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4 (7H)-ona (120 mg) e usado sem purificação adicional. LCMS: (ESI) m/z 306[M+H]. Exemplo 83: Intermediário 2-537a. 1-[4-(hidroximetil)fenil]-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona Etapa 1. 1-[4-(Dibromometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona

[410] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 250 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 1-(4-metilfenil)-1H, 4H, 5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (900 mg, 3,98 mmol), tetraclorometano (60 mL, 619 mmol), N- bromossuccinimida (2,25 g, 12,6 mmol), peróxido de benzoíla (2,03 g, 7,90 mmol). A solução foi agitada durante 14 h a 80°C em um banho de óleo. Após arrefecimento a 25°C, a reação foi extinta com água (50 mL). O produto foi extraído com diclorometano (4 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com diclorometano/metanol (20:1, v/v) para dar 1-[4-(dibromometil)fenil]- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona como um sólido amarelo (1 g, 65%). LCMS: (ES) m/z 383, 385, 387 [M+H]. Etapa 2. 4-[4-oxo-1H, 4H, 5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il] benzaldeí- do

[411] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 1-[4-(dibromometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidina-4-ona (Etapa 1, 1 g, 2,60 mmol), dioxano (20 mL), água (40 mL) e carbonato de cálcio (260 mg, 2,55 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 100°C em um banho d e óleo. Após arrefecimento a 25°C, a reação foi extinta com água (20 mL). Os sólidos foram recolhidos por filtração, lavados com água (2 x 20 mL) e secos em um forno para obter 4- [4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1- il]benzaldeido como um sólido amarelo (900 mg, > 95%). LCMS: (ES) m/z 241 [M+H]. Etapa 3. 1-[4-(hidroximetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona

[412] Um balão de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 4-[4-oxo-1H, 4H, 5H- pirazol[3,4-d] pirimidin-1-il] benzaldeido (Etapa 2, 500 Mg, 2,08 mmol) e tetra-hidrofurano (20 mL). Seguiu-se a adição de boro-hidreto de sódio (463 mg, 12,2 mmol) em porções a 0°C. A solução foi agitada durante 4 h a 25°C. A reação foi extinta com água (10 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com diclorometano/metanol (50: 1-20: 1, v/v) para obter 1-[4- (hidroximetil) fenil]-1H,4H,5H-pirazol [3,4-d]pirimidin-4-ona como um sólido esbranquiçado (100 mg, 20%). LCMS: (ES) m/z 243 [M+H]. Exemplo 84: Intermediário 2- 665a. 1-(4-ciclobutilfenil)-5-[(4- hidroxipiperidin-4-il)metil] -1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona, sal de TFA Etapa 1. 4- [[1-(4-ciclobutilfenil)-4-oxo-1H, 4H, 5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc- butila

[413] Um balão de fundo redondo de 100 ml equipado com um balão de nitrogênio e barra de agitação magnética foi carregado com 4-[[1-(4-bromofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil]-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 0,99 mmol), te- tra-hidrofurano (30 mL), acetato de paládio (11,1 mg, 0,05 mmol), S- Phos (30,5 mg, 0,07 mmol), bromo(ciclobutil)zinco (1,98 mL, 4,94 mmol). A reação foi agitada durante 16 h a 25°C sob nitrogênio e depois temperada com água (50 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1, v/v) para se obter 4-[[1-(4-ciclobutilfenil)- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il]metil]-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila (50 mg, 11%). LCMS: (ES) m/z 480 [M+H]. Etapa 2. 1-(4-ciclobutilfenil)-5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona, sal de TFA

[414] O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito em Exemplo 2 utilizando 4 - [[1- (4-ciclobutilfenil) -4-oxo- 1H, 4H, 5H-pirazol[3,4-d] pirimidin-5-il]metil] -4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila (Etapa 1, 50 mg, 0,10 mmol) como matéria- prima (52 mg). LCMS: (ES) m/z 380 [M+H]. Exemplo 85: Intermediário 2-869a. Ácido 4-[1-[2-(Benzilóxi)etil]-1H- pirazol-4-il]benzoico Etapa 1. 4- (1H-pirazol-4-il) benzoato de etila

[415] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 500 ml equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 4-bromobenzoato de etila (2 g, 8,73 mmol), 4- (tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (2 g, 10,3 mmol), Pd(dppf) Cl2.CH2Cl2 (700 mg, 0,86 mmol), carbonato de potássio (26,3 mg, 0,19 mmol), 1,4-dioxano (200 mL) e água (20 mL). A solução resultante foi agitada durante 10 h a 100°C em um banho de óleo sob nitrogênio. Após arrefecimento a 25°C, a reação foi extinta com água (200 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila/petróleo (4:1, v/v) para obter 4- (1H-pirazol-4-il) benzoato de etila como um sólido amarelo (360 mg, 19%). LCMS: (ESI) m/z 217 [M+H]. Etapa 2. 4-[1-[2-(benzilóxi)etil]-1H-pirazol-4-il]benzoato de etila

[416] O composto do título como preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 865, Etapa 1, utilizando o 4- (1H- pirazol-4-il) benzoato de etila (Etapa 1, 80 mg, 0,37 mmol) e [(2- bromoetóxi)metil]benzeno (240 mg, 1,12 mmol) como matérias-primas que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (100 mg). LCMS: (ESI) m/z 351 [M+H]. Etapa 3. Ácido 4-[1-[2-(Benzilóxi)etil]-1H-pirazol-4-il]benzoico

[417] O composto do título, tal como preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, Etapa 2, utilizando o 4- [1- [2- (benzilóxi) etil] -1H-pirazol-4-il] benzoato de etila (Etapa 2, 100 mg, 0,29 Mmol) como matéria-prima LCMS: (ESI) m/z 323 [M+H].

[418] Exemplo 85a: Intermediário 2-131. Ácido trans-4- (difluorometóxi)ciclo-hexano-1-carboxílico Etapa 1. (1r,4r)-4-(difluorometóxi)ciclo-hexano-1-carboxilato de metil

[419] Um fundo redondo de 3 colos de 50 ml equipado com um balão de nitrogênio, um condensador de barra de agitação magnética e um termômetro foi carregado com trans-4-hidroxiciclo-hexano-1- carboxilato de metila (200 mg, 1,26 mmol), acetonitril (20 mL) e iodeto cúprico (239 mg, 1,25 mmol). Para a reação foi adicionado ácido 2,2- difluoro-2- (fluorosulfonil) acético (715 mg, 4,01 mmol) gota a gota com agitação a 65°C durante 15 min. A solução foi agita da durante 1 h e arrefecida a 25°C. A reação foi extinta com água (1 5 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com (3 x 20 mL) de solução salina, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:10-1:5, v/v) para dar o composto do título (200 mg). GCMS: m/z 208. Etapa 2. Ácido trans-4-(Difluorometóxi)ciclo-hexano-1-carboxílico

[420] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, Etapa 2, utilizando (1r, 4r) -4- (difluo- rometóxi) ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (100 mg, 0,48 mmol), (Intermediário 2-131, 40 mg, 43%). LCMS: (ESI) m/z 193 [M-1]. *Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 m, 19 x 150 mm. Fase móvel A: ácido trifluoroacético aquoso (0,1%)/fase móvel B: acetonitri- la. Gradiente: 25% B a 45% B ao longo de 7 min. Detector: 220 e 254 nm. Métodos para a Síntese de Compostos de Fórmula (I) Método A Exemplo 86: 5-((4-Hidróxi-1-(3-fenilbutanoil)piperidin-4-il)metil)-1- metil-1,5-di-hidro -4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1)

[421] A uma solução de 5-((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-metil- 1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona de ácido trifluoroacético (Intermediário 2-2, 21 mg, 0,08 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,2 mL) adicionou-se ácido 3-fenilbutanoico (0,2 M em 1,2-dicloroetano, 0,480 mL, 0,096 mmol), DIPEA (0,070 mL, 0,4 mmol) e HATU (37 mg, 0,096 mmol). A mistura reacional foi agitada a 50°C duran te 16 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com diclo- rometano e lavada com água. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (Método 6) para obter 5-((4-hidróxi-1-(3- fenilbutanoil)piperidin-4-il)metil)-1-metil-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-1, 13 mg, 38%). LCMS (ESI) m/z 410,23 [M+H] Método D Exemplo 87: N-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-hidróxi-N-metil-4-((1-metil-4- oxo-1,4-di-hidro-5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)piperidina-1- carboxamida (I-4)

[422] A solução de cloreto de [1,1'-bifenil] -4-il (metil) carbâmico (preparada pela adição de trifosgeno (3 mg, 11 umol) a uma solução de N-metil- [1,1'-bifenil] -4-amina (5,5 mg, 30 umol) e DIPEA (11 μL, 60 μmol) em 1,2-dicloroetano (200 μL) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h e utilizado sem purificação adicional) foi adicionado a uma suspensão de 5 - ((4-hidroxipiperidin-4-il) metil) -1-metil-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona, sal de ácido clorídrico (Intermediário 2-2a, 9 mg, 30 μmol) e DIPEA (11 μL, 60 μmol) em 1,4-dioxano (200 μL). A solução resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e depois partilhada entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila. O acetato de etila foi separado e combinado com um segundo extrato de acetato de etila. Os extratos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (Método 6) para fornecer N- ([1,1'-bifenil] -4-il) -4- hidróxi-N-metil-4 - ((1-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il) metil) piperidina-1-carboxamida (I-4, 6,5 mg, 46%). LCMS: (ESI) m/z 473,06 [M+H]. Método E Exemplo 88: 1-(3-((Ciclo-hexil(etil)amino)metil)fenil)-5-((1- (ciclo- propano-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-5)

[423] N-Etilciclo-hexanamina (0,2 M 1,4-dioxano, 180 μL, 36 μmol) foi adicionada a uma suspensão de trifluoroborato de potássio (bromometil) (7 mg, 36 μmol) em 1,4-dioxano (162 μL) e água (18 μL). A mistura resultante foi selada e aquecida a 80°C d urante 6 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente. 1-(3- bromofenil)-5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)- 1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (Intermediário 2-31, solução de 0,2 M em DMF, 150 μL, 30 μmol) e carbonato de césio (1,0 M em metanol, 90 μL, 90 μmol) foram adicionados e borbulhou-se gás nitrogênio na mistura resultante. Produto de adição de éter metil-terc- butil cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2- aminoetil)fenil]paládio (II) foi adicionado (0,01 M em 1,4-dioxano, 75 μL, 0,75 μmol) e a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com solução salina (500 μL) e extraída com acetato de etila (2 x 500 μL). As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas e purificadas por HPLC preparativa (Método 8) para obter 1-(3-((ciclo-hexil(etil) amino)metil)fenil)-5-((1- (ciclopropanocarbonil)-4-hidróxi piperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-5, 3,1 mg, 19%). LCMS: (ESI) m/z 533,56 [M+H]. Método H Exemplo 89: 5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il) metil) -1- (3'- (trifluorometil) - [1,1'-bifenil] -4-il) -1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-8)

[424] 1-(4-Bromofenil)-5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (Intermediário 2-30, 0,05 M em 1:1 de tolueno:DMF, 600 μL, 30 μmol), ácido (3-(trifluorometil)fenil)borônico (0,2 M em 1,4-dioxano, 270 μL, 54 μmol), carbonato de potássio (1,0 M aquoso, 90 μL, 90 μmol) e [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), complexo com di- clorometano (0,02 M em 1,2-dicloroetano, 150 μL, 3 μmol) foram combinados e aquecidos a 80°C sob nitrogênio durante 1 4 h. A mistura reacional foi arrefecida até a temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etila (500 μL) e hidróxido de sódio (solução aquosa 1,0 M, 400 μL). A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (500 μL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por HPLC preparativa (Método 6) para obter 5- ((1-(ciclopropano carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(3'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (I-8, 3,2 mg, 20%). LCMS: (ESI) m/z 538,37 [M+H]. Método I Exemplo 90: 5-((4-Hidróxi-1-(4-((pirimidin-2- ilóxi)metil)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1-metil-1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-9)

[425] Em um frasco de 20 mL adicionou-se 5-((4-hidróxi-1-(4- (hidroximetil)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1-metil-1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (Intermediário 2-7, 0,030 g, 0,075 mmol) e hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 6 mg, 0,151 mmol) em porções a 0 °C em DMF (0,503 mL). A reação foi agitada durante 5 min e depois adicionou-se 2-cloropirimidina (0,09 g, 0,075 mmol) para dar uma suspensão castanha. A reação foi agitada a 23°C durante 16 h. O DMF foi removido sob pressão reduzida e o material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage, coluna de 25 g, eluindo com gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano) para fornecer 5- ((4-hidróxi-1-(4-((pirimidin-2-ilóxi)metil)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1- metil-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-9, 8,2 mg, 23%). LCMS: (ESI) m/z 476,19 [M+H]. Método J Exemplo 91: 4-((4-(4-Hidróxi-4-((1-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)piperidina-1-carbonil)benzil)óxi) benzonitril (I-10)

[426] Em um frasco de 20 mL adicionou-se 5-((4-hidróxi-1-(4- (hidroximetil)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1-metil-1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (Intermediário 2-7, 30 mg, 0,075 mmol), 4-hidroxibenzonitril (9,89 mg, 0,083 mmol) e uma solução de trifenilfos- fina (0,022 g, 0,083 mmol) em tetra-hidrofurano (0,503 mL). Foi adicionado azodicarboxilato de diisopropil (0,016 mL, 0,083 mmol) e a reação foi agitada durante 3 h a 23°C. A solução foi d iluída com acetato de etila (30 mL) e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (Método 1) para fornecer 4-((4-(4-hidróxi-4-((1-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il)metil)piperidina-1-carbonil)benzil)óxi)benzonitril (I-10, 3,4 mg, 9%). LCMS: (ESI) m/z 499,23 [M+H]. Método K Exemplo 92: 2-(3-(5-((1-Benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-4-oxo- 4,5-di-hidro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil)acético (I-11)

[427] Ácido 2-(3-(4-Oxo-4,5-di-hidro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1- il)fenil)acético (preparado com um esquema de procedimento semelhante no procedimento utilizado para o intermediário 2-28 utilizando 2(3-aminofenil) acetato de metila como matéria-prima seguido pelo procedimento descrito no Exemplo 21 utilizando 2-(3- hidrazinilfenil)acetato como matéria-prima que conduziu à hidrólise in situ do éster metílico) (180 mg, 0,67 mmol), carbonato de césio (652 mg, 2,00 mmol), DMF (10 mL) e 6-benzoil-1-oxa-6-azaspiro[2,5]octano (Intermediário 2-36, 174 mg, 0,80 mmol) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 100 ml equipado com barra de agitação magnética, condensador e termômetro. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 100°C. A reação foi então extinta pel a adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com diclorometano (5 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC* preparativa para obter ácido 2- (3- (5 - ((1-benzoil-4- hidroxipiperidin-4-il) metil) -4-oxo-4,5-di-hidro-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-1-il)fenil)acético (I-11, 34 mg, 10%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,29-8,28 (m, 1H), 8,28-8,20 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,47-7,34 (m, 7H), 4,36-4,34 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,57-3,30 (m, 5H), 1,81-1,67 (m, 3H), 1,45-1,42 (m, 1H). LCMS: (ESI) m/z 488,39 [M+H]. *Coluna: Coluna de preparação Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso a 0,05%/Fase móvel B: acetonitrila. Gradiente: 3% B a 10% B ao longo de 8 min. Detector: 220 e 254 nm. Método L Exemplo 93: 5-((1-(4-(3,4-Di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)benzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-metil-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-12)

[428] 5-((1-(4-Bromobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-metil- 1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (Intermediário 2-3, solu- ção 0,2 M em DMF, 150 μL, 30 μmol), 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (solução 0,2 M em 1,4-dioxano, 300 μL, 60 μmol) e carbonato de césio (39 mg, 120 μmol) foram combinados em um frasco de reação de 2 mL que foi então purgado com nitrogênio. Em um recipiente separado, adicionou-se BINAP (1,4-dioxano 0,05 M, 4 mL) com acetato de paládio (II) (1,4-dioxano 0,1 M, 1,33 mL). A resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 5 minutos. A suspensão de catalisador pré-formada (120 μ L) foi adicionada ao frasco de reação. O frasco foi selado e aquecido a 100°C por 16 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etila (500 μL) e salmoura (500 μL). A camada orgânica foi removida e concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (Método 3) para dar 5-((1-(4-(3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H)-il)benzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-metil- 1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-12, 2 mg, 15%). LCMS: (ESI) m/z 499,17 [M+H]. Método R Exemplo 94: 5-((1-(2-Aminobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1- fenil-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-17)

[429] 5-((4-Hidróxi-1-(2-nitrobenzoil)piperidin-4-il)metil)-1-fenil- 1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona, utilizando 5-((4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-fenil-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]sal de ácido trifluoroacético de pirimidina-4-ona (Intermediário 2-18) e ácido 2-nitrobenzoico como matérias-primas) (100 mg, 0,21 mmol), paládio sobre carbono (10% em peso, 18 mg) e metanol (20 mL) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 50 mL equipado com um balão de hidrogênio e uma barra de agitação magnética. A solução resultan- te foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e filtrada para remover sólidos. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por HPLC* preparativa para dar 5 - ((1- (2- aminobenzoil) -4-hidróxi piperidin-4-il) metil) -1-fenil-1,5- di-hidro-4H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-17, 11 mg, 11%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,58 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 5,12 (br s, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,32-3,15 (m, 4H), 1,66-1,40 (m, 4H) ppm. LCMS: (ESI) m/z 445,10 [M+H]. *Coluna: Coluna de preparação Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso a 0,5%/Fase móvel B: acetonitrila. Gradiente: 30% B a 70% B ao longo de 10 min. Taxa de fluxo: 20 mL/min. Detector: 254 nm. Método S Exemplo 95: 5-((1-Benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(2- hidroxifenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-18)

[430] 5-((1-Benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(2-metoxifenil)- 1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona e diclorometano (10 mL) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 3 colos de 50 mL equipado com uma barra de agitação magnética e um termômetro. Seguiu-se a adição de tribrometo de boro (0,22 mL, 2,00 equiv) a 5°C. A solução resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A reação foi então extinta pela adição de metanol e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluin- do com diclorometano/metanol (30: 1 v/v). O produto foi adicionalmente purificado por HPLC* preparativa para obter 5 - ((1-benzoil-4- hidroxipiperidin-4-il) metil) -1- (2-hidroxifenil) -1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-18, 9 mg, 9%). LCMS: (ESI) m/z 446,12.*Coluna: Coluna de preparação Waters XSelect CSH C18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso a 0,05%/Fase móvel B: acetonitrila. Gradiente: 5% B a 49% B ao longo de 7 min. Detector: 220 e 254 nm. Método W Exemplo 96: ácido (3-(5-((1-Benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-4- oxo-4,5-di-hidro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil)benzoico (I-22)

[431] 3-(5-((1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-4-oxo-4,5-di- hidro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)benzoato de metila (preparado de acordo com o esquema do procedimento no Método A utilizando sal de 3-(5-((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-4-oxo-4,5-di-hidro-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-1-il) benzoato de ácido trifluoroacético (Intermediário 2-20) e ácido benzoico (60 mg, 0,12 mmol), hidróxido de lítio (6 mg, 0,26 mmol), água (5 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 100 mL equipado com barra de agitação magnética. A solução resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 2 com ácido clorídrico (6,0 M aquoso) e depois extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC* preparativa para obter ácido 3-(5-((1-benzoil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-4-oxo-4,5-di-hidro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 1-il)benzoico (I-22, 26 mg, 17 %). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,62 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (d,1H), 7,94 (d, 1H), 7,51-7,35 (m, 6H), 4,88 (s, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,49-3,37 (m, 2H), 1,91-1,52 (m, 3H), 1,50-1,32 (m, 1H) ppm. LCMS: (ESI) m/z 474,22 [M+H]. *Coluna: Coluna de preparação Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso a 10 mM/Fase móvel B: acetonitrila. Gradiente: 10% B a 75% B ao longo de 10 min. Fluxo: 25 ml/minuto Detector: 220 e 254 nm. Método X Exemplo 97: 5-((1-(4-(Ciclopropilamino)benzoil)-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil)-1-fenil-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-23)

[432] Ácido (4-(4-Hidróxi-4-((4-oxo-1-fenil-1,4-di-hidro-5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)piperidina-1-carbonil)fenil)borônico (preparado de acordo com o procedimento descrito no Método que utiliza sal de 5-((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-fenil-1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4-d] ácido trifluoroacético de pirimidin-4-ona (Intermediário 2-18) e Ácido 4-(di-hidroxboranil)benzoico como matérias-primas) (250 mg, 0,53 mmol), ciclopropilamina (60 mg, 1,05 mmol), acetato de cobre (II) (240 mg, 0,53 mmol), piridina (125 mg, 1,58 mmol) diclorome- tano (30 mL) e crivos moleculares de 4Â (200 mg) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética. A solução resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi primeiro purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo-se com diclorometano/metanol (20:1 v/v) e depois purificado por HPLC* preparativa para resultar em 5-((1-(4- (ciclopropilamino)benzoil)-4-Hidroxipiperidin-4-il) metil)-1-fenil-1,5-di- hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-23, 11 mg, 4%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 8,07-7,93 (m, 3H), 7,64-7,26 (m, 5H), 6,75-6,73 (m, 2H), 4,23-3,98 (m, 3H), 3,48-3,08 (m,3H), 2,55-2,31 (m, 1H), 2,08-1,40 (m, 4H), 0,90-0,65 (m, 2H), 0,65-0,40 (m, 2H) ppm. LCMS: (ESI) m/z 485,22 [M+H]. *Coluna: Coluna de preparação Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso a 0,1%/Fase móvel B: acetonitrila. Gradiente: 25% B a 46% B ao longo de 8 min. Detector: 220 e 254 nm. Método B Exemplo 98:

[433] Sal de 1-(4-fluorofenil)-5-((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1,5- di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4-ona de ácido trifluoroacético (Intermediário 2-28, 130 mg, 0,28 mmol), diclorometano (150 mL) e trie- tilamina (152 mg, 1,50 mmol) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 250 mL equipado com uma barra de agitação magnética. O carbamoíla ou cloreto de ácido clorídrico (0,87 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e depois temperada por adição de água (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições: Coluna: Waters SunFire C18 OBD Coluna Prep, 100Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso a 0,05%/fase móvel B: acetonitrila. Detector: 220 e 254 nm. Método C Exemplo 99: N-(4'-(4-Hidróxi-4-((1-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)piperidina-1-carbonil)-[1,1'- bifenil]-2-il)etenossulfonamida (I-45)

[434] 5-((1-(2'-Amino-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-metil-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (Interme-diário 2-38, 40 mg, 0,090 mmol), diclorometano (10 mL) e trietilamina (30,7 mg, 0,30 mmol) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética e um ter-mômetro. Uma solução de cloreto de 2-cloroetano-1-sulfonila (17 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 30 min a 0oC. A reação foi em seguida extinta pela adição de água (10 mL). A solução resultante foi extraída com diclorometano (4 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con-centradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC* preparativa para fornecer N-(4'-(4-hidróxi-4-((1-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)piperidina-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-2- il)etenossulfonamida (I-45. 11 mg, 23%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,28 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56-7,46 (m, 5H), 7,40-7,31 (m, 3H), 6,576,51 (m, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 4,42-4,38 (m, 1H), 4,22-4,12 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,72-3,69 (m, 1H), 3,52-3,46 (m, 2H), 3,46-3,32 (m, 1H), 1,87-1,65 (m, 3H), 1,50-1,47 (m, 1H) ppm. LCMS: (ESI) m/z 549,11 [M+H]. *Coluna: Coluna de preparação Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso a 10 mM/Fase móvel B: acetonitrila. Gradiente: 16% B a 42% B ao longo de 7 min. Detector: 220 e 254 nm. Método F Exemplo 100: (R)-N-(1-(4-Hidróxi-4-((1-metil-4-oxo-1,4-di-hidro-5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)piperidin-1-il)-1-oxo-3-fenilpropan-

[435] 5-((1-(D-fenilalanil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-metil-1,5- di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4-ona de ácido trifluoroacético (preparado de acordo com o procedimento descrito em Exemplo 20, utilizando TFA do que HCl na Etapa 2, utilizando sal de (2S)-2-benzil- 3-[[(terc-butóxi)carbonil] amino] propanoico e 5-((4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona de ácido trifluoroa- cético (Intermediário 2-2) como matérias-primas (200 mg, 0,49 mmol), diclorometano (20 mL) e trietilamina (197 mg, 1,95 mmol) foram adici-onados a um balão de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética e um termômetro. Foi adicionada uma solução de cloreto de 2-cloroetano-1-sulfonil (86 mg, 0,53 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0°C. A solução resultante fo i agitada durante 2 h a 0°C. A reação foi então extinta pela adição de água (10 mL). A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC* preparativa para fornecer (R)-N-(1-(4-hidróxi-4-((1-metil-4-oxo- 1,4-di-hidro-5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)piperidin-1-il)-1-oxo-3- fenilpropan-2-il) etenossulfonamida (I-46, 28 mg, 11%). LCMS: (ESI) m/z 501,09 [M+H]. *Coluna: Coluna de preparação Waters XSelect CSH C18 OBD, 100Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso a 0,05%/Fase móvel B: acetonitrila. Gradiente: 15% B a 60% B durante 8 min, em seguida, 100% B por 4 min. Detector: 220 e 254 nm. Exemplo 101: 4-(3-((1-(4-Fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil) -4-oxo-3,4-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N- metilpiperidina-1-carboxamida (I-49)

[436] Sal de 3-((1-(4-Fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil) - 7-(piperidin-4-il)-3,7-di-hidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-ona de ácido trifluoroacético (Intermediário 2-47, 100 mg, 0,18 mmol), trietilamina (36 mg, 0,36 mmol) e diclorometano (20 mL) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 50 mL equipado com uma entrada de nitrogênio e uma barra de agitação magnética. Uma solução de cloreto de metilcarbâmico (20 mg, 0,21 mmol) em diclorometano (5 mL) foi então adicionada gota a gota com agitação à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. A reação foi então extinta pela adição de água (10 mL) e extraída com acetato de etila (4 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC* preparativa para se obter 4-(3-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-4-oxo-3,4- di-hidro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metilpiperidina-1-carboxamida (I-49, 35 mg, 39%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 7,487,44 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 3H), 6,51-6,48 (m, 2H), 6,05 (br s, 1H), 5,03-4,91 (m, 1H), 4,65-4,62 (m, 1H), 4,13-4,10 (m, 3H), 4,02 (s, 2H), 3,54-3,36 (m, 2H), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,59 (d, 3H), 1,94-1,29 (m, 8H). LCMS: (ESI) m/z 511,36 [M+H]. *Coluna: Coluna de preparação Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso a 0,05%/Fase móvel B: acetonitrila. Gradiente: 20% B a 52% B ao longo de 18 min. Detector: 220 e 254 nm. Método G Exemplo 102: 7-(3-(Aminometil)fenil)-3-((1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-3,7-di-hidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ona (I-51)

[437] 3-(3-((1-(4-Fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-4- oxo-3,4-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il) benzonitril (120 mg, 0,25 mmol), paládio em carbono (10% em peso, 10 mg), níquel Raney (10 mg), hidróxido de lítio (10 mg, 0,42 mmol) e metanol (10 mL) foram adicionados a um reator de tanque de pressão de 25 mL (5 atm) equipado com uma barra de agitação magnética. A mistura foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC* preparativa para obter 7-(3-(aminometil)fenil)-3-((1- (4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-3,7-di-hidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona (I-51, 26 mg, 21%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 4H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,307,24 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,23-4,12 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,52-3,37 (m, 2H), 3,32-3,01 (m, 2H), 1,74-1,23 (m, 4H) ppm. LCMS: (ESI) m/z 476,30 [M+H]. *Coluna: Coluna de preparação Waters XBridge BEH Shield RP18 OBD, 130Â, 5 μm, 19 mm x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso a 10 mM/Fase móvel B: acetonitrila. Gradiente: 7% B a 35% B em 10 min. Fluxo: 25 ml/minuto Detector: 220 e 254 nm. Método O Exemplo 103: 4-({1-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida (I-474)

[438] 4-Hidróxi-4-((1-(4-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (0,1 M em DMF, 300 μL, 30 μmol) foi combinado com brometo de benzila (0,2 M DMF, 225 μL, 45 μmol, 1,5 equivalentes) sobre carbonato de potássio sólido (21 mg, 150 μmol, 5 equivalentes). A mistura foi agitada a 50°C durante 18 h. Os voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio e os sólidos foram divididos entre acetato de etila (1,0 mL) e água (0,5 mL). A camada orgânica foi removida, concentrada e purificada por HPLC preparativa desencadeada em massa (Método 4) para se obter 4-({1-[4-(benzilóxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidróxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida (5,5 mg, 37%). LCMS: (ESI) m/z 503,34 [M+H] Método P Exemplo 104: 3-(Pirrolidin-1-il)propil 4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- di-hidro-5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato (I-486)

[439] Um frasco de reação de 2 mL foi carregado com Cloreto de 4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5- il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carbonil 0,2M DMF, 150 μL, 30 μmol), N, N-diisopropiletilamina (26 μL, 150 μmol) e 2- (pirrolidin-l-il)etanol (0,2M DMF, 225 μL, 45 μmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12-18 h. A solução resultante foi concentrada e o resíduo em bruto foi diluído com solução salina (500 μL) e extraído com acetato de etila/metanol 3:1 (2 x 500 μL). As camadas orgânicas foram depositadas sobre um cartucho de permuta catiônica de ácido tósico (500 mg) para extração em fase sólida. Lavou-se a fase sólida com 3 mL de acetato de etila/metanol 3:1 (3 mL) e o produto foi liberado com amônia 2M em metanol (3 mL). O eluente metanólico foi recolhido, concentrado e purificado por HPLC preparativa desencadeada em massa (Método 6) para produzir 3-(pirrolidin-1-il)propil 4-((1-(4- fluorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidro-5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato (3,9 mg, 26%). LCMS: (ESI) m/z 499,24 [M+H] Método Q Exemplo 105: 5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il) metil]-1-{4-[(metilsulfamoil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (I-504)

[440] Para um frasco de 2 mL foi carregado 1- (4-aminofenil) -5- ((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro-4H- pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (9,8 mg, 24 μmol), DMF (150 μL), N, N- diisopropiletilamina (21 μL, 120 μmol) e cloreto de metilsulfamoil (6 μL, 72 μmol). O frasco foi selado e aquecido a 50°C durante 2 h. Adicio nou-se cloreto de metilsulfamoil adicional (6 μL, 72 μmol) e o conteúdo do frasco foi aquecido a 50°C durante a noite. A reação foi arrefecida, temperada com metanol (100 μL) e concentrada. O material em bruto foi purificado por HPLC preparativa desencadeada em massa (Método 6) para se obter 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 1-{4-[(metilsulfamoil) amino] fenil} -1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona (singleton g, 1,0 mg, 8%). LCMS: (ESI) m/z 502,23 [M+H]. Método T Exemplo 106:

[441] Um balão de fundo redondo de 100 mL foi carregado com sal de TFA de 1-(4-fluorofenil)-5-((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,60 mmol), diclorometano (10 mL), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,3 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (1,3 mmol) e os ácidos (1,2 mmol). A solução resultante foi agitada durante 4h a 23°C. A mistura foi então extinta pela água de adição (10 mL). A solução resultante foi extraída com diclo- rometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por pré-TLC eluindo com 20/1-5/1 de dicloro- metano/metanol (20: 1 v/v) para dar o produto desejado como um sólido branco ou amarelo. Método U Exemplo 107: 1-(4-[4-[2-(benzilóxi)etóxi]-1H-pirazol-1-il]fenil)-5-([4- hidróxi-1-[(4-metilfenil)carbonil]piperidina-4-il]metil)-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona

[442] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 50 ml equipado com uma entrada de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 1-(4-bromofenil)-5-([4-hidróxi-1- [(4-metilfenil)carbonil]piperidin-4-il]metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (130 mg, 0,25 mmol), iodeto cuproso (2,5 mg, 0,01 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), carbonato de potássio (75,4 mg, 0,54 mmol), cloridrato de 4-[2- (benzilóxi)etóxi]-1H-pirazol (76 mg, 0,30 mmol) e (1R, 2R)-1-N,2-N-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (7,4 mg, 0,05 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 110°C em um banho de óleo sob nitrogênio. Após arrefecimento até 25°C, a reação foi extinta com cloreto de amônio saturado (10 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (20 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por placa preparativa de TLC eluindo com diclorometano/acetato de etila (1:1 v/v) para dar 1-(4-[4-[2- (benzilóxi)etóxi]-1H-pirazol-1-il]fenil)-5-([4-hidróxi-1-[(4- metilfenil)carbonil]piperidin-4-il]metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-ona (50 Mg, 30%) como um sólido amarelo. LCMS: (ESI) m/z 660 [M+H]. Método V Exemplo 108: Metil-4-(5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il) metil) -4-oxo-4,5-di-hidropirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)benzoate Etapa 4. 4-(5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-4- oxo-4,5-di-hidropirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)benzoato de metila

[443] Um balão de fundo redondo de 25 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 4-[5-([1-[(4- fluorofenil)carbonil] -4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoico (preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40x utilizando 6-[(4-fluorofenil carbo- nil]-1-oxa-6-azaspiro[2,5]octano e ácido 4- (4-oxo-4,5-di- hidropirazol[3,4-d]pirimidin-1-il) benzoico como matérias-primas) (49,1 mg, 0,10 mmol), carbonato de césio (65,2 mg , 0,20 mmol) e N, N- dimetilformamida (5 mL) seguido de iodometano (28,4 mg, 0,20 mmol) adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25°C e extinta com água (20 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (5 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi lavado com água (5 mL) e seco em um forno para obter metil-4- (5 - ((1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazol[3,4-d]pirimidin-1-il) benzoato (46,5 mg, 92%). LCMS: (ESI) m/z 506 [M+H]. Método Y Exemplo 109: 5-((1-(2-benzilazetidina-1-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona (Enantiômero A--I-301) e 5-((1-(2- benzilazetidina-1-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (Enantiômero B-I- 302) Etapa 1. 5 - ((1- (2-benzilazetidina-1-carbonil) -4-hidroxipiperidin-4- il) metil) -1- (4-fluorofenil) -1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona

[444] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 250 ml equipado com uma barra de agitação magnética e termômetro foi carregado com carbonato de diclorometano (148 mg, 0,50 mmol), diclorometano (50 mL), cloridrato de 2-benzilazetidina (183 mg, 1,24 mmol). Para a reação adicionou-se N, N-diisopropiletilamina (387 mg, 2,99 mmol) gota a gota a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 0°C antes de se adicionar o sal de TFA de 1- (4-fluorofenil) -5 - [(4-hidroxipiperidin-4- il) metil] -1H, 4H, 5H-pirazol[3, 4-d]pirimidin-4-ona (343 mg, 1,00 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (387 mg, 2,99 mmol) em diclorometano (50 mL) gota a gota a 0°C. Após a adição, a solução foi agitada durante 3 h a 0°C e diluída com água (30 mL). O produto foi extraído com diclo- rometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC* preparativa para dar 5-([1-[(2- benzilazetidin-1-il)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1-(4-fluorofenil)- 1H, 4H, 5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona sob a forma de um sólido branco (200 mg, 39%). LCMS: (ESI) m/z 517 [M+H]. * Coluna: Xbridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 μ M. Fase móvel A: aquosa bicarbonato de amônio (0,05%)/fase móvel B: Acetonitril. Gradiente: 48% B a 53% B ao longo de 8 min. Detector: 220 e 254 nm. Etapa 2. 5 - ((1- (2-benzilazetidina-1-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il) metil)-1- (4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona

[445] Os enantiômeros foram separados por SFC* para obter 5- ((1-(2-benzilazetidina-1-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, enantiômero A (I-301) (29,5 mg, 15%, estereoquímica não confirmada). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,62 (m, 4H), 1,76-1,95 (m, 1H), 1,98-2,15 (m, 1H), 2,65-2,83 (m, 1H), 2,89-3,17 (m, 3H), 3,41-3,69 (m, 3H), 3,79-3,93 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,32-4,59 (m, 1H), 4,90 (brs, 1H), 7,17-7,22 (m, 3H), 7,29 (t, J = 7,5Hz, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 8,05-8,10 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,38 (s, 1H). LCMS: (ESI) M /Z 517 [M+H] e 5 - ((1- (2- benzilazetidina-1-carbonil) -4-hidroxipiperidin-4-il) metil) -1- (4- fluorofenil) -1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4 (5H) -ona, enantiômero B (I302) (29,5 mg, 15%, estereoquímica não confirmada). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,62 (m, 4H), 1,76-1,95 (m, 1H), 1,98-2,15 (m, 1H), 2,69-2,79 (m, 1H), 2,91-3,13 (m, 3H), 3,41-3,65 (m, 3H), 3,82-3,91 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,32-4,59 (m, 1H), 4,90 (brs, 1H), 7,17-7,22 (m, 3H), 7,29 (t, J = 7,2Hz, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 8,05-8,10 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,38 (s, 1H). LCMS: (ESI) m/z 517 [M+H]. * Coluna: Chiralpak IC, 2 x 25 cm, 5 μ M. Fase móvel A: metanol/fase móvel B: diclorome- tano. Taxa de fluxo: 17 mL/min. Gradiente: 10% B a 100% B ao longo de 11 min. Detector: 254 e 220 nm. RT1: 7,93 min; RT2: 9,40 min. Método Z Exemplo 110: 5-((4-Hidróxi-1-(4-(4-hidroxiciclo-hexilóxi)benzoil) piperidin-4-il)metil)-1-p-tolil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-1141)

[0447] Um balão de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 5-((1-(4-(4-(terc-butildimetilsililóxi)ciclo-hexilóxi)benzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-p-tolil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (preparado pela Etapa 1: procedimento descrito no Método A utilizando 5-((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-p-tolil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona e ácido 4-hidroxibenzoico. Etapa 2: Procedimento descrito na Experiência 172 utilizando 4-[(terc-butildimetilsilil) óxi]ciclo-hexan-1- ol) (50 mg, 0,07 mmol), tetra-hidrofurano (5 mL) e fluoreto de tetrabuti- lamônio em tetra-hidrofurano (1M, 1,5 mL). A solução resultante foi agitada durante 5 h a 40oC em banho de óleo. Após arrefecimento a 23°C, a reação foi extinta com água (20 mL). O prod uto foi extraído com acetato de etila (5 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC* preparativa para se obter 5-((4-hidróxi-1- (4-(4-hidroxiciclo-hexilóxi)benzoil)piperidin-4- il)metil)-1-p-tolil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (2,4 mg, 6%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300MHz,CDCl3) δ 1,23-1,45 (m, 5H), 1,57-1,64 (m, 5H), 1,81-1,85 (m, 2H), 1,99-2,01 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,16-3,31 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,364,60 (m, 2H), 4,98 (brs, 1H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,34 (s, 1H). LCMS: (ESI) m/z 558 [M+H] * Coluna: X Bridge RP, 19 x 150 mm, 5 amm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso (10 mM)/fase móvel B: acetonitrila.. Gradiente: 15% B a 71% B ao longo de 7 min.. Taxa de fluxo: 20 mL/min Detector: 254 e 220 nm. Método AA Exemplo 111: 5 - ((4-Hidróxi-1- (1-metilciclopropanocarbonil) pipe- ridin-4-il) metil) -1 - (4 - ((4-metoxiciclo-hexil) óxi) fenil) -1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H) -ona, isômero A e isômero B

[448] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 5 - ([4-hidróxi-1 - [(1-metilciclopropil) carbonil] piperidin- 4-il] metil) -1- (4-hidroxifenil) -1H, 4H, 5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (51 mg, 0,12 mmol), metanossulfonato de 4-metoxiciclo-hexil# (25 mg, 0,12 mmol), carbonato de potássio (34 mg, 0,25 mmol) e N, N- dimetilformamida (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 24 h a 80°C em um banho de óleo. Após arrefecimento o 23°C, a reação foi extinta pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC* preparativa para dar a mistura racêmica (15 mg, 23%). LCMS: (ESI) m/z 536[M+H]. * Coluna: coluna XBridge Prep C18 OBD, 5 μ m, 19 x 150 mm. Fase móvel A: hidróxido de amônio aquoso (0,05%) /Fase móvel B: acetonitrila. Taxa de fluxo: 20 mL/min. Gradiente: 25% B a 55% B em 7 min. Detector: 220 e 254 nm. A mistura (15 mg) foi separada por HPLC** qui- ral para se obter 5 - ((4-hidróxi-1- (1-metilciclopropanocarbonil) piperi- din-4-il) metil) -1- (4 - ((4-metoxiciclo-hexil)óxi) fenil) -1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona, isômero A (2,1 mg, 3%). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 0,56-0,64 (m, 2H), 0,85-0,89 (m, 2H), 1,25-1,28 (s, 4H), 1,48-1,58 (m, 2H), 1,60-1,96 (m, 10H), 3,27-3,36 (m, 4H), 4,05-4,16 (m, 4H), 4,42-4,75 (m, 2H), 7,06 (d, J = 9,0Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,0Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,26 (s, 1H). LCMS: (ESI) M/z 536[M+H], and 5 - ((4- hidróxi-1- (1-metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il) metil) -1- (4 - ((4- metoxiciclo-hexil) óxi) fenil) -1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, isô- mero B (2,1 mg, 3%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,56-0,63 (m, 2H), 0,85-0,89 (m, 2H), 1,26-1,28 (m, 4H), 1,38-1,72 (m, 8H), 2,01-2,15 (m, 4H), 3,05-3,35 (m, 4H), 4,07-4,47 (m, 4H), 4,36-4,43 (m, 1H), 4,52-4,56 (m, 1H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,26 (s, 1H). LCMS: (ESI) m/z 536[M+H]. ** Coluna: Chiralpak IC Column, 5 μ M, 2 x 25 cm. Fase móvel: metanol (0,1% de dietilamina). Taxa de fluxo: 18 mL/min durante 24 min. Detector: 254 e 220 nm. RT1: 16,2 min; RT2: 20,5 min. # Um método semelhante pode ser usado para alquilação onde a matéria-prima é um epóxido tal como 1,5- dioxaspiro [2,3] hexano e 5- (difenilmetil) -1-oxa-5-azaspiro [2,3] hexano (prontamente preparado a partir da correspondente cetona e iodeto de trimetilsulfoxônio) Método AB Exemplo 112. 5 - ((1- (2'-aminobifenilcarbonil) -4-hidroxipiperidin- 4-il) metil) -1- (4-etinilfenil) -1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H) -ona

[449] Um tubo de microondas de 5 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 5 - ((1- (2'- aminobifenilcarbonil) -4-hidroxipiperidin-4-il) metil) -1- (4-bromofenil) - 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H) -ona (preparada de acordo com o procedimento descrito no Método A, utilizando 1- (4-bromofenil) -5- ((4- hidroxipiperidin-4-il) metil) 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e ácido 4- (2-aminofenil) benzoico como matérias-primas) (100 mg, 0,17 mmol), dioxano (2 mL), tributil(etinil)estanano (64,5 mg, 0,20 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)complexo de dicloreto de di- clorometano (12,4 mg, 0,02 mmol) e 2-(diciclo-hexilfosfino)-2',4',6'-tri-i- propil-1,1'-bifenil (16,2 mg, 0,03 mmol). A solução resultante foi irradiada com um microondas durante 1 h a 160°C. após arrefecimento a 25°C, a mistura reacional foi vertida em água (20 m L). O produto foi extraído com acetato de etila (5 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com éter de petróleo/acetato de etila (7: 1, v/v) para se obter 5- ((1-(2'-aminobifenilcarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-etinilfenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona como um óleo amarelo (40 mg, 44%). LCMS: (ESI) m/z 545 [M+H]. Método M Exemplo 113: 5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il) metil)-1-(4-(piperidin-4-il)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-um (I-843) Etapa 1. Adicionou-se 4-(4-(5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazol[3,4- d]pirimidin-1- Il)fenil)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila

[450] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 50 ml equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 1-(4-bromofenil)-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona (500 mg, 1,06 mmol), Pd (dppf) Cl2 (76 mg, 0,10 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), água (2 mL), carbonato de potássio (440 mg, 3,18 mmol) e 1-terc-butil-6- (tetrametil-1,3,2 -dioxaborolan-2-il) - 3,4,7,8-tetra-hidro-2H-1-3, 3-oxazocina-2-ona (393 mg, 1,27 mmol). A solução foi agitada durante 8 h a 100°C e arrefecid a a 25°C. A solução resultante foi diluída com água (30 mL) e o produto foi extraído com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa eluindo com diclorometa- no/metanol (50: 1, v/v) para obter 4-(4-(5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il do terc-butilmetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazol[3,4- d]pirimidin-1-il)fenil)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato como um óleo amarelo (0,45 g, 65%). LCMS: (ESI) m/z 575 [M+H]. Etapa 2. 4-(4-(5-((1-(ciclopropanecarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il) metil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila

[451] Um balão de fundo redondo de 100 ml equipado com um balão de hidrogênio e barra de agitação magnética foi carregado com 4-(4-(5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato (Etapa 1, 400 mg, 0,69 mmol), paládio em carbono (0,1 g, 10%) e N, N-dimetilformamida (20 mL). A solução foi agitada durante 3 h a 25°C sob hidrogênio. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo para obter 4-(4-(5-((1- (ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-4-oxo-4, 5-di- hidropirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil) piperidina-1-carboxilato de terc- butila (0,37 g). LCMS: (ESI) m/z 577 [M+H]. Etapa 3. 5-((1-(ciclopropanecarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)- 1-(4-(piperidin-4-il)fenil)-1H-[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona

[452] O composto do título foi preparado de acordo com o proce-dimento delineado no Exemplo 2 utilizando 4- (4- (5 - ((1- (ciclopropa- nocarbonil) -4-hidroxipiperidin-4-il) metil) -4-oxo-4,5 di-hidropirazol[3,4- d]pirimidin-1-il)fenil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Etapa 2, 400 mg, 0,69 mmol), como matéria-prima e foi adicionalmente purificado por HPLC* preparativa (15 mg, 18 %). 1H-RMN (300MHz, CD3OD) δ 0,72-0,92 (m, 4H), 1,57-1,83 (m, 6H), 1,87-2,01 (m, 3H), 2,84-2,87 (m, 3H), 3,08-3,24 (m, 3H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,01-4,23 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8,4Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,1Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,33 (s, 1H). LCMS: (ESI) m/z 477 [M+H]. * Coluna, SunFire Prep C18, 19 x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso (0,05%)/Fase móvel B: acetonitrila. Taxa de fluxo: 20 mL/min. Gradiente: 40% B a 60% B ao longo de 8 min. Detector: 254 e 220 nm. Método AD Exemplo 114: 4 - {[1- (4-fluorofenil) -4-oxo-1H, 4H, 5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidróxi-N-metilpiperidina-1-carboxamida

[453] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 250 ml equipado com uma barra de agitação magnética e o termômetro foi carregado com o sal de TFA 1- (4-fluorofenil) -5 - ((4-hidroxipiperidin-4-il) metil) - 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona (Intermediário 2-28, 95 mg, 0,21 mmol), diclorometano (100 mL) e trietilamina (65 mg, 0,64 mmol). A reação foi tratada com cloreto de N-metilcarbamoil (45 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (1 mL) adicionado em porções a 0°C . A solução resultante foi aquecida a 23°C e agitada durante 2 h. A reação foi extinta com água (20 mL) e o produto foi extraído com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC* preparativa para obter 4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)metil)-4-hidróxi-N-metilpiperidina-1- carboxamida (16,5 mg, 20%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,251,57 (m, 4H), 2,54-2,59 (m, 3H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,54-3,68 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,86 (s, 1H), 6,33-6,41 (m, 1H), 7,39-7,51 (m, 2H), 8,018,12 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,38 (s, 1H). LCMS: (ESI) m/z 401 [M+H]. * Coluna: Coluna XBridge Prep C18 OBD, 5 μ M, 19 x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso (0,05%)/fase móvel B: aceto- nitrila. Taxa de fluxo: 20 mL/min. Gradiente: 25% B a 66% ao longo de 10 min. Detector: 220 e 254 nm. Método AE Exemplo 115: 5 - [(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il) metil] -1- {4- [4- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-pirazol-1-il] fenil} -1H, 4H, 5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-975)

[454] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 100 mL equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 1- (4-bromofenil) -5 - [(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil] -1H, 4H, 5H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona (100 mg, 0,21 mmol), 1-metil-4- (1H- pirazol-4-il) piperazina (35 mg 0,21 mmol), carbonato de potássio (8,77 mg, 0,06 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), (1S, 2S) -ciclo-hexano-1,2- diamina (2,4 mg, 0,02 mmol) e iodeto cuproso (4 mg, 0,02 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 110°C em um banho de óleo. Após arrefecimento a 25°C, a reação foi extin ta com água (30 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna eluindo com diclorometano/metanol (1: 1 v/v). O produto foi ainda purificado por HPLC* preparativa para se obter 5 - [(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il) metil] -1- [4- [4- (4- metilpiperazin-1-il) -1H-pirazol-1-il] fenil] -1H, 4H, 5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona como um sólido branco (8,7 mg, 7%). 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) δ 0,66-0,71 (m, 4H), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,951,99 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,44-2,48 (m, 4H), 2,98-3,01 (m, 5H), 3,353,42 (m, 1H), 3,99-4,10 (m, 4H), 4,98 (brs, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,0Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9,0Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,39 (s, 1H). LCMS: (ESI) m/z 558 [M+H]. * Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso (10 mmol/L)/fase móvel B: acetonitrila. Gradiente: 18% B a 38% B ao longo de 8 min. Taxa de fluxo: 20 mL/min. Detector: 254 e 220. Método AF Exemplo 116: 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)- 1-(4-(metilsulfinil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, enantiômero A (I-995) e 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-(4-(metilsulfinil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)- ona, enantiômero B (I-996)

[455] Um balão de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 5-((1- (4-fluorobenzoil)- 4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(metiltio)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d] piri- midin-4(5H)-ona (100 mg, 0,20 mmol), diclorometano (15 mL) e mCPBA (34,4 mg, 0,20 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 10 min e depois extinta com água (10 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa * para resultar 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(metilsulfinil)fenil)-1H-pirazolo[3, 4- d]pirimidin-4(5H)-ona como um sólido branco (60 mg, 58%). LCMS: (ESI) m/z 510 [M+H]. *Coluna XBridge Prep C18 OBD, 5 μM, 19 x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso (0,05%)/fase móvel B: acetonitrila. Taxa de fluxo: 20 mL/min. Gradiente: 25% a 50% B ao longo de 8 min. Detector: 220 e 254 nm. 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(metilsulfinil)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona (122 mg, 0,24 mmol) foi separada por **HPLC preparativa quiral para resultar 5 -((1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il) metil)-1-(4-(metilsulfinil)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina-4(5H)-ona, enantiômero A (I-995) (36,3 mg, 30%) e 5 - ((1- (4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(metilsulfin-il)fenil)- 1H-pirazolo [3 4-d] pirimidin-4 (5H) -ona enantiômero B (I-996) (38,9 mg, 32%). A: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,48-1,80 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 3,43-3,48 (m, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,33-4,35 (m, 1H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H). B: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,481,82 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 3,43-3,56 (m, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,32-4,35 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H). LCMS: (ESI) m/z 510 [M+H]. “Coluna Chiralpak IC, 2 x 25 cm, 5μm. Fase móvel: metanol durante 45 min. Detector: 220 e 254 nm. TA1: 9,33 min; TA2: 6,22 min. Método AG Exemplo 117: 5-((1- (4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il) metil)- 1-(4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d] pi- rimidin-4-ona, enantiômero A (I-997) e 5 - ((1- (4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il) metil)-1-(4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, enantiômero B (I-998) Etapa 1. 2,2,2-Trifluoro-N-([4-[5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]benzeno](metano)sulfinilideno)acetamida

[456] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 50 mL equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- (metilsulfinil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (Exemplo 116, 102 mg, 0,20 mmol), diclorometano (20 mL), MgO (32 mg, 0,80 mmol), dímero de acetato de ródio (3,8 mg, 0,02 mmol) e trifluoroacetamida (45,2 mg,0,40 mmol) seguido de diacetato de iodobenzeno (128 mg, 0,40 mmol) a 40°C. A solução resultante foi agitada durante 16 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina eluindo com diclorometano/metanol (20: 1, v/v) para obter-se 2,2,2-trifluoro-N-([4-[5-([1-[(4-Fluorofenil)carbonil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]benzeno](metano)sulfinilideno)acetamida como sólido amarelo (82 mg, 66%). LCMS: (ESI) m/z 621 [M+H]. Etapa 2. 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1- (4- (S-metilsulfonimidoil)fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona

[457] Um balão de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 2,2,2-trifluoro-N-([4-[5- ([1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4-hidroxipiperidina-4-il]metil)-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]benzeno](metano)sulfinilideno)acetamida (Etapa 1, 124 mg, 0,20 mmol), metanol (10 mL) e carbonato de potássio (83 mg, 0,60 mmol). A solução resultante foi agitada por 2 h a 27°C. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina eluindo com diclorometano/metanol (20: 1, v/v) para gerar o composto titular (95 mg, 91%). LCMS: (ESI) m/z 525 [M+H]. Etapa 3. Separação quiral de 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

[458] 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(S- metilsulfonimidoil)fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-ona (70 mg) foi separada por ** HPLC preparativa quiral para dar (5-((1-(4- fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(S- metilsulfonimidoil)fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, enantiômero A (I-997) (23,0 mg, 33%) e enantiômero B (I-998) 5-((1- (4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- metilsulfonimidoil)fenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (22,0 mg, 33%). Enantiômero A: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,301,68 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,44-3,53 (m, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,22-4,24 (m, 1H), 7,12 (t, J = 2,7 Hz, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,49 (d, J = 90,00 Hz, 2H). 0B: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,39-1,68 (m, 4H), 3,14 (s, 3H), 3,30-3,45 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,21-4,23 (m, 1H), 7,10 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H), 8,11 (d, J = 90,00 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H). LCMS: (ESI) m/z 525 [M+H]. **Coluna: IA Reparada, 21,2 x 150 mm, 5μm. Fase móvel A: MTBE/Fase móvel B: metanol. Gradiente: 20% B a 30% B ao longo de 24 min. Detector: 220 e 254 nm. TA1: 13,917 min; TA2: 20,080 min. Método AH Exemplo 118: 2- (4- (4- (4 - ((1- (4-fluorofenil) -4-oxo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-5 (4H)-il)metil) 4-hidroxipiperidina-1-carbonil)fenil) -1H-pirazol-1-il)acetamida (I-1002) Etapa 1. 2-(4-(4-(4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5(4H)-il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)fenil)-1H- pirazol-1-il)acetinitrila

[459] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 5-((1-(4-(1H-pirazol-4-il)benzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-(5H)-ona (preparada de acordo com o procedimento descrito no Método A utilizando 1- (4-fluorofenil)-5-((4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4 (5H)-ona sal de TFA e 4-(1H-pirazol-4-il)ácido benzoico) (100 mg, 0,19 mmol), N, N-dimetilformamida (10 mL), 2- bromoacetonitrila (150 mg, 1,25 mmol) e carbonato de césio (500 mg, 1,53 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 120°C. Após arrefecimento a 23°C, a reação foi extinta com água (20 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etil (4 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna eluindo com diclorometano/metanol (50/1-20/1, v/ v) para fornecer cloridrato de 2-(4-(4-(4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)metil)-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)fenil)-1H-pirazol-1-il)acetonitrila como um sólido amarelo (80 mg, 74%). LCMS: (ESI) m/z 553 [M+H]. Etapa 2. 2-(4-(4-(4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5(4H)-il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)fenil)-1H- pirazol-1-il)acetamida

[460] Um balão de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 2-(4-(4-(4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)- il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)fenil)-1H-pirazol-1-il)acetonitrila (60 mg, 0,11 mmol), DMSO (20 mL), etanol (10 mL), carbonato de potássio (250 mg, 1,81 mmol) e peróxido de hidrogênio (5 mL, 30%). A solução resultante foi agitada por 1 h a 23°C. A re ação foi extinta com tiossulfato de sódio aquoso saturado (20 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (4 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa * para obter- se 1-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)-5-((4-hidróxi-1-(4-(pirimidin-2- ilóxi)benzoil)piperidin-4 -il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H) -ona (10 mg, 9%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 1,30-1,55 (m, 2H), 1,56-1,71 (m, 2H), 3,05-3,30 (m, 2H), 3,38-3,61 (m, 1H), 4,02-4,29 (m, 3H), 4,78 (s, 2H), 5,00 (s l, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,32-7,49 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,01-8,11 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,37 (s, 1H). LCMS: (ESI) m/z 571 [M+H]. * Coluna: Coluna XBridge Prep C19 OBD, 5 μ M, 19 x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso (0,05%)/fase móvel B: acetonitrila. Taxa de fluxo: 20 mL/min. Gradiente: 15% B a 48% B ao longo de 10 min. Detector: 220 e 254 nm. Método AI Exemplo 119: 5 -((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)- 1-(4-(2-(1- metilpiperidin-2-il) etil) fenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimi- din-4 (5H) -ona (I-1007) Etapa 1. (E)-5-((1- (4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1- (4-(2-(piridin-2-il)vinil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona

[461] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 100 ml equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensa- dor e termômetro foi carregado com 1-(4-bromofenil)-5-([1-[(4- fluorofenil)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il] metil)-1H, 4H, 5H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-ona (200 mg, 0,38 mmol), 2-etenilpiridina (210 mg, 2,00 mmol), acetato de paládio (30 mg, 0,13 mmol), (±) -2,2'-Bis (dife- nilfosfino) -1,1'-binaphtaleno (30 mg, 0,05 mmol), acetato de potássio (113 mg, 1,15 mmol) e N, N -dimetilformamida (20 mL). A solução re-sultante foi agitada durante 10 h a 100°C em banho de óleo e arrefecida a 25°C. A reação foi extinta com água (40 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (10:1, v:v) parar gerar o composto titular (100 mg, 48%). LCMS: (ESI) m/z 551 [M+H]. Etapa 2. 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(2- (piperidin-2-il)etil)fenil)-1H-pirazolo[3,4 -d]pirimidin-4(5H)-ona

[462] Um reator de tanque de pressão de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com (E)-5-((1-(4- fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(2-(piridin-2-il)vinil)fenil)- 1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (Etapa 1, 150 mg, 0,27 mmol), metanol (20 mL) e óxido de platina (20 mg, 0,05 mmol). A solução re-sultante foi agitada durante 12 h sob hidrogênio (0,8 MPa) a 23°C. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar o composto titular (120 mg). LCMS: (ESI) m/z 559 [M+H]. Etapa 3. 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(2- (1-metilpiperidin-2-il)etil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)- ona

[463] Um balão de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 5-((1-(4-fluorobenzoil)- 4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(2-(piperidina-2-il)etil)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (Etapa 2, 50 mg, 0,09 mmol), uma solução de formaldeído em água (2 mL, 37%), tetra-hidrofurano (15 mL), cianoboro-hidreto de sódio (17 mg, 0,3 mmol) e ácido acético (5 mg, 0,08 mmol). A solução foi agitada durante 2 h e concentrada sob vácuo. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa * para gerar o composto titular (20 mg, 39%). 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) δ 1,26-1,75(m, 11H), 1,80-2,49 (m, 6H), 2,55-2,78 (m, 2H), 2,91-3,33 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 4,07- 4,18 (m, 1H), 5,03 (brs, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,40-7,49 (m, 4H), 7,91-7,94 (d, J = 8,4Hz, 2H), 8,34 (s, 2H). LCMS: (ESI) m/z 573 [M+H]. * Coluna: X Bridge C18, 19 x 150 mm, 5 μm. Fase móvel A: água (bicarbonato de amônio a 0,05%)/fase móvel B: ace- tonitrila. Taxa de fluxo: 20 mL/min. Gradiente: 10% B a 80% B ao longo de 10 min). Detector: 220 e 254 nm. MÉTODO AK Exemplo 120: Sin-5-((1-(4-((2-fluoropiridin-3-il)amino)ciclo-hexano-1-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-fenil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona, isômero A (I-1039a); e Anti-5-((1-(4-((2-fluoropiridin-3-il)amino)ciclo-hexano-1-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-fenil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona, isômero B (I-1039B)

[464] Um balão de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com 5 -((4-hidróxi-1-(4- oxociclo-hexanocarbonil)piperidin-4-il)metil)-1-fenil-1H-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-4(5H)-ona (220 mg, 0,5 mmol), diclorometano (20 mL), 2- fluoropiridin-3-amina (70 mg, 0,6 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (300 mg, 1,42 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 23°C. A reação foi arrefecida com água (30 mL) e o produto foi extraído com diclorometano (4 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa * para permitir 5 - ((1- (4 - ((2-fluoropiridin-3-il) amino) ciclo-hexano-1-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-fenil-1,5- di-hidro-4H -pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-ona, isômero A (I-1039a); (12,5 mg, 5%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22-1,78 (m, 10H), 1,901,99 (m, 2H), 2,56-2,63 (m, 1H), 2,87-3,01 (m, 1H), 3,17-3,30 (m, 2H), 3,65-3,76 (M, 1H), 4,01-4,16 (m, 3H), 5,02 (brs, 1H), 5,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,38 (s, 1H). LCMS: (ESI) M/z 546 [M+ H] e 5-((1-(4-((2- fluoropiridin-3-il)amino)ciclo-hexano-1-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-fenil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, isômero B (I-1039b) (30,7 mg, 11%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 1,35-1,88 (m, 12H), 2,67-2,78 (m, 1H), 2,87-3,01 (m, 1H), 3,17-3,30 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 3,67-3,75 (M, 1H), 3,95-4,16 (m, 3H), 4,98 (brs, 1H), 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,06-7,15 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,39 (s, 1H). LCMS: (ESI) m/z 546[M+H]. * Coluna: Coluna XBrid- ge Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm. Fase móvel A: água (0,1% FA)/ Fase móvel B: acetonitrila. Taxa de fluxo: 20 mL/min. Gradiente: 18% B para 57% ao longo de 12,5 min. Detector 220 e 254 nm. Método AL Exemplo 121: 1-(3-((3,3-difluorociclobutil)metóxi)fenil)-5-((4- hidróxi-1-(1-metilciclopropano-1-carbonil)piperidin-4-il)metil)-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (I-1046)

[465] Um balão de fundo redondo de 3 colos de 100 ml equipado com um condensador de barra de agitação magnética e um termômetro foi carregado com 5-([4-hidróxi-1-[(1- metilciclopropil)carbonil]piperidin-4-il]metil)-1-(3-hidroxifenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (320 mg, 0,68 mmol), N, N- dimetilformamida (10 mL), (3,3-difluorociclobutil) metanossulfonato de metil (197 mg, 0,94 mmol) e carbonato de potássio (313 mg, 2,24 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 120°C em um banho de óleo. Após arrefecimento a 25°C, a reação foi extinta com água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa * para gerar o composto titular (13 mg, 4%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 0,49-0,51 (m, 2H), 0,740,77 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,39-1,42 (m, 2H), 1,50-1,55 (m, 2H), 2,442,47 (m, 1H), 2,55-2,79 (m, 4H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,94-3,98 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,10 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,94 (s largo, 1H), 6,98 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). LCMS: (ESI) m/z 528[M+H]. * Coluna: Coluna XBrid- ge Prep C18 OBD, 100 Â, 19 x 250 mm, 5 μm. Fase móvel A: 0,05% de bicarbonato de amônio aquoso/Fase móvel B: acetonitrila. Gradiente: 30% B para 41%B ao longo de 8 min. Taxa de fluxo 20 mL/min. Detector: 254 e 220 nm. Método AM Exemplo 122: ((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-(4-(6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il)fenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (I-770)

[466] Um balão de fundo redondo de 100 ml equipado com um balão de nitrogênio, barra de agitação magnética, condensador e termômetro foi carregado com 1-(5-bromopiridin-2-il)pirrolidin-3-ol (intermediário 2-7b, 85 mg, 0,35 mmol), 5-((1- (ciclopropanocarbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (Intermediário 2-149, 200 mg, 0,39 mmol), DMF (30 mL), água (3 mL), carbonato de sódio (112 mg, 1,06 mmol) e [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (12 mg, 0,02 mmol). A solução resultante foi agitada durante 5 h a 100°C em banho de óleo. Após arrefecimento a 23°C, a reação foi extinta pela adição de água (60 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (5 x 40 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa * para gerar 5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1- (4-(6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridina-3-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimi- din-4(5H)-ona (44 mg, 37%) sob a forma de um sólido amarelo claro. LCMS: (ES) m/z 556 [M+H]. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 0,630,74 (m, 4H), 1,33-1,64 (m, 4H), 1,86-2,10 (m, 3H), 2,92-2,99 (m, 1H), 3,30-3,42 (m, 2H), 3,43-3,55 (M, 3H), 3,91-4,23 (m, 4H), 4,35-4,39 (m, 1H), 4,97 (s l, 2H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,49 (s, 1H). * Coluna: XBridge Prep C18 5 μm OBD 19 x 150 mm. Fase móvel A: bicarbonato de amônio aquoso a 0,05%)/Fase móvel B: acetonitrila. Gradiente: 30% B a 80% B ao longo de 20 min. Taxa de fluxo: 20 mL/min. Detector: UV 254/220 nm. Método N Exemplo 123: (R)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-(4-(octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina- 2-il)fenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-ona (I-484)

[467] Um frasco de reação foi carregado com 1-(4-bromofenil)-5- ((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro-4H- pirazolo [3,4 -d]pirimidin-4-ona (15,8 mg) e (R)-octa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirazina. O frasco de reação foi lavado com nitrogênio e DMF, metanossulfonato (2-diciclo-hexilfosfino-2', 6'-di-i-propóxi-1,1'- bifenil) (2'-metilamino-1,1'-bifenil-2 -il)paládio(II) foi introduzido. O frasco foi selado e aquecido a 120°C durante 8 h. A mistura de reação foi concentrada, diluída com salmoura (500 μL) e extraída com acetato de etil (2 x 500 μL). A purificação por HPLC (Método 6) gerou o composto titular. LCMS: (ES) m/z 586 [M+H]

Purificação Exemplo 124: Purificação e Separação Quiral e Diastereômeros

[468] Os enantiômeros R e S de compostos racêmicos e os dias- tereômeros (incluindo cis- e trans-) dos compostos foram separados utilizando SLC Quiral ou HPLC Quiral ou HPLC preparativa ou SFC utilizando diferentes colunas, tais como XBridge Shield RP18 OBD (CHIRALCEL OJ, CHIRALCEL OD, ChiralPAK AD, (R, R) -WHELK- O1-Kromasila, ChiralPAK IA, ChiralPAK IC, ChiralPAK ID, Lux Celulo- se-4, SHIMADZU-SPD-20A, Phenomenex Lux, Celulose-4, Amchem- teq ACl Am-1 com diferentes dimensões e diâmetros.

[469] As colunas foram eluídas com duas fases móveis (Fase A e Fase B) com gradiente de 0 a 100% para ambas as fases. Alguns exemplos de fases utilizadas mas não limitadas: 0,1% de dietilamina em MeOH, água (0,05% TFA), MeCN, Hexano (0,1% dietilamina ou diisopropilamina), MeOH, diclorometano, isopropanol, etanol, MTBE, 0,2% de isopropanol em ETOH, 0,1% de isopropanol em hexano, 0,1% de dietil amina aquoso, 0,1% ou 0,2% de 2,6-dietilanilina em tert-butil metil éter. Os picos foram detectados a 220 e 254 nm.

Ensaios Bioquímicos Exemplo 125: Ensaio A USP7 (Ensaio Ubitquin-Rhodamine 110)

[470] Cada ensaio foi realizado em um volume final de 15 μL em tampão de ensaio contendo Tris-HCl 20 mM (pH 8,0, (Tris-HCl 1 M, solução de pH 8,0, Corning 46-031-CM)), 1 mM de GSH (L-Glutationa reduzido; Sigma # G4251), 0,03% de BGG (0,22 μM filtrada, Sigma, # G7516-25G) e 0,01% Triton X-100 (Sigma, # T9284-10L). As quantidades de nanolitros de uma diluição em série de 8 pontos ou 10 pontos em 3 vezes em DMSO foram pré-distribuídas em placas de ensaio (Perkin Elmer, ProxiPlate-384 F Plus, # 6008269) para uma gama de concentração de teste final de 25 μM Para 11 nM ou 25 μM para 1,3 nM, respectivamente. A concentração final da enzima (USP7, construção de USP7 (208-1102) 6 * His, Viva Biotech) no ensaio foi de 62,5 pM. O substrato final (Ub-Rh110; Ubiquitin-Rhodamine 110, R & D Systems # U-555) foi de 25 nM com [Ub-Rh110] << Km. Adicionaram- se 5 μL de 2x enzimas a placas de ensaio (pré-estampadas com composto) pré-incubadas com USP7 durante 30 minutos e depois adicionaram-se 5 μL de 2 x Ub-Rh110 a placas de ensaio. As placas foram incubadas empilhadas durante 20 minutos à temperatura ambiente antes de 5 μL de solução de parada (concentração final de ácido cítrico 10 mM em tampão de ensaio (Sigma, # 251275-500G)). A fluorescência foi lida na Envision (Excitação a 485 nm e Emissão a 535 nm, Perkin Elmer) ou no PheraSTAR (Excitação a 485 nm e Emissão a 535 nm, BMG Labtech).

Exemplo 126: Ensaio B USP7 (Ensaio Ubitquin-Rhodamine 110)

[471] Cada ensaio foi realizado em um volume final de 20 μL em tampão de ensaio contendo Tris-HCl 20 mM (pH 8,0 (solução de Tris- HCl 1 M, pH 8,0, Corning 46-031-CM)), CaCl2 2 mM (Solução de Cloreto de Cálcio 1M, Sigma # 21114) GSH 1 mM (L- Glutationa reduzida, Sigma # G4251), Prionex 0,01% (0,22 μM filtrada, Sigma # G-0411) e Triton X-100 a 0,01%. As soluções de compostos de estoque foram armazenadas a -20°C como 10 mM em DMSO. Até 1 mês antes do ensaio, os compostos de teste 2 mM foram pré-distribuídos em placas de ensaio (Black, low volume; Corning # 3820) e congelados a -20°C. As placas de ensaio pré-fixadas foram deixadas a temperatura ambiente no dia do ensaio. Para a tela, 100 nL de 2 mM foi pré-dispensado para uma concentração final de rastreio de 10 μM (DMSO(Fc) = 0,5%). Para estudos de seguimento, 250 nL de uma diluição em série de 8 pontos e 3 vezes em DMSO foram pré-distribuídos em placas de ensaio para uma concentração de teste final de 25 μM a 11 nM (concentração final de DMSO a 1,25%). A menos que indicado o contrário, todos os ensaios de segmento foram executados em placas triplicadas. A concentração de enzima (USP7, construto Met (208-1102) - TEV-6 * His; Viva Q93009-1) e o tempo de incubação foram otimizados para o sinal máximo para o fundo, mantendo as condições iniciais de velocidade em uma concentração fixa do substrato. A concentração final da enzima no ensaio foi de 75 pM ou 250 pM. O substrato final (Ub- Rh110; Ubiquitin-Rhodamine 110, R & D Systems (biotechne) # U-555) foi de 25 nM com [Ub-Rh110] << Km. Os pré-estampados com com-postos não foram pré-incubados ou pré-incubados com USP7 entre 30 a 120 minutos antes da adição de 10 μL de 2 x Ub-Rh110 para placas de compostos. As placas foram incubadas empilhadas durante 23 ou 45 minutos à temperatura ambiente antes da leitura de fluorescência na Envision (Excitação a 485 nm e Emissão a 535 nm, Perkin Elmer) ou na PheraSTAR (Excitação a 485 nm e Emissão a 535 nm, BMG Labtech).

[472] Os dados dos Ensaios A e B de USP7 foram relatados como percentagem de inibição (inh) em comparação com os poços de controle com base na seguinte equação: % inh = 1 - ((FLU - AveBaixo )/(AveAlto - AveBaixo)) onde FLU = Fluorescência medida (Ver Tabelas 610). Méd.Baixa = Fluorescência média sem controle enzimático (n = 16). Méd.Alta = Fluorescência média do controle de DMSO (n = 16). Os valores de IC50 foram determinados pelo ajuste de curva do algoritmo de ajuste logístico padrão de 4 parâmetros incluído no pacote de software Activity Base: IDBS XE Designer Model205. Os dados são ajustados utilizando o algoritmo de Levenburg Marquardt. Os dados de IC50 dos Ensaios A e B de USP7 para os compostos da invenção podem ser encontrados na Tabela abaixo. Tabela 37: Atividade de USP7 dos compostos da invenção no ensaio A e B de USP7. ++++ indica um IC50 de menos de cerca de 0,2 μ M, +++ indica um IC50 entre cerca de 0,2 μ M e cerca de 1 μ M, ++ indica um IC50 entre cerca de 1 μ M e cerca de 10 μ M e + indica um IC50 maior que 10 μ M.

Equivalentes

[473] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que a experimentação de rotina, que inúmeros equivalentes às modalidades específicas são descritos especificamente neste documento. Pretende-se que tais equivalentes sejam abrangidos no escopo das reivindicações a seguir.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é C, S ou S(O); X2 é CR7 ou N; R1 é H, D, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4) alquila, -N((C1-C4) alquila)2 ou F; R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11 ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R8; casa R3 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) aquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -CN, -OH, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O) OR17, -OC(O)NR17R18, -NR17R18, -NR17C(O)R18, -NR17C(O)OR18, -C(O)NR17 R18, -NR17C(O)NR17R18, -S(O)qNR17R18, -S(O)qR17R18, -NR17S(O)q R17R18 ou halogênio, em que alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -OH ou -NH2; ou dois R3 juntos quando em carbonos adjacentes formam uma (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais R19; ou dois R3 juntos formam uma (C3-C8) espirocicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais R19; ou dois R3 juntos formam uma espiro-heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais R19; ou dois R3 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila opcionalmente substituído por um ou mais R19; ou dois R3 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais R19; R4 é (C1-C6) alquila, -(C0-C3) alquileno-arila, heteroarila, (C3C8) cicloalquila, CD3, ou heterociclila, em que arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R12; R5 e R5’ são independentemente H, D, (C1-C6) alquila, (C2C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1C6) haloalcóxi ou halogênio; ou R5 e R5’ juntos formam uma (C3-C6) cicloalquila ou anel heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -CN, (C1-C6) alquila, -OH, -CH2OH, -(C0-C2)-alquileno-O(C1-C6) alquila ou -(C0-C2)- alquileno-NR17R18; R6 é, independentemente, H, D, halogênio, -CN, -NR17R18, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi ou -OH quando X2 for N; R7 é H, D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, arila, heteroarila, -CN ou -NR10R11, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R10; cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -(C1-C3)-alquileno-O(C1-C6) alquila, -(C0-C4)- alquileno-arila, -(C0-C4)-alquileno-heteroarila, (C3-C10) cicloalquila, heterociclila, -(C0-C4)-alquileno-O-arila, -(C0-C4)-alquileno-O- heteroarila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S-heteroarila, halogênio, -CN, - C(O)R10, -CO(O)R10, -C(O) NR10R11, -S(O)qR10, -S(O)qNR10R11, - NR10S(O)qR11, -(C0-C3)-alquileno-NR10R11, -NR10C(O)R11, - NR10C(O)C(O)R11, -NR10C(O)NR10R11, -P(O) ((C1-C6)alquila)2, - P(O)(arila)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R9; ou dois R8 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel arila opcionalmente substituído por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais R9; cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, arila, -OH, -CN, -C(O)R10, -C(O)NR10R11, - NR10C(O)R11, -NR10 R11, -S(O)qR10, -S(O)qNR10R11, -NR10S(O)qR11, oxo, -P(O)((C1-C6)alquila)2, -P(O)(arila)2, -SiMe3, SF5, -O-arila, CN, ou - O-heteroarila, em que alquila, arila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, halogênio, arila, -NR14C (O)R15, -NR14S(O)qR15, -OH ou -CN; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel (C3-C10) cicloalquila; cada R10 e R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C0-C3) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, arila, -S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, - NR14R15, -NR14C (O)R15, halogênio, -OH ou -CN; ou R10 e R11 juntos formam um anel heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo, -C(O)(C1-C3) alquila ou -NR14NR15; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, arila, heteroarila, -O-arila, -O- heteroarila, -O-heterociclila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S(O)qR10, - (CH2)pC(O)OR10, -C(O)NR14 R15, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, - NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR10, -NR14SOqR10, -NR14COR10, halogênio, -P(O)((C1-C6)alquila)2, -P(O) (arila)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R13; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, halogênio, (C1-C6) haloalcóxi, (C1-C6) hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, arila, -OR14, -C(O)R14, -C(O)NR14R15, - NR14R15, -S(O)qR14, -NR14S(O)qR15, -S(O)qNR14R15, -NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR15, -P(O)((C1-C6)alquila)2, -P(O)(arila)2, -SiMe3, SF5 ou - CN, em que alquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila são substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, -NR14C(O)R15, -OH, -CN, - C(O)R14, ou -NR14R15; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais R16; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais R16; ou dois R13 juntamente com o carbono ao qual estão ligados podem formar uma espiro-heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais R16; cada R14 e R15 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C1-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno- heterociclila, -(C0-C4) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila, ou - CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais R16; ou R14 e R15 juntos formam um anel heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais R16; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, - C(O)(C1-C3) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -CN, -CH2CN, oxo, - S(O)q(C1-C6) alquila, ou -OH; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel espiro-heterociclila; cada R17 e R18 é independentemente em cada ocorrência H ou (C1-C6) alquila; R19 é independentemente em cada ocorrência H, D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, -CN ou -NR17R18; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1 ou 2; e cada q é 0, 1 ou 2.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Ig) ou (Ih): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11 ou -OR10, em que alquila, arila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R8; R4 é (C1-C6) alquila, -(C0-C3) alquileno-arila, heteroarila, (C3C8) cicloalquila, CD3 ou heterociclila, em que arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R12; cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -(C1-C3)-alquileno-O(C1-C6) alquila, - (C0-C4)-alquileno-arila, -(C0-C4)-alquileno-heteroarila, (C3-C10) cicloalquila, heterociclila, -(C0-C4)-alquileno-O-arila, -(C0-C4)-alquileno- O-heteroarila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S-heteroarila, halogênio, -CN, - C(O)R10, -CO(O)R10, -C(O)NR10R11, -S(O)qR10, -S(O)qNR10R11, - NR10S(O)qR11, -(C0-C3)-alquileno-NR10R11, -NR10C(O)R11, - NR10C(O)C(O)R11, -NR10C(O)NR10R11, -P(O)((C1-C6)alquil)2, - P(O)(aril)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídos por um ou mais R9; ou dois R8 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel arila opcionalmente substituído por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais R9; cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, arila, -OH, -CN, -C(O)R10, -C(O)NR10R11, - NR10C(O)R11, -NR10R11, -S(O)qR10, -S(O) qNR10R11, -NR10S(O)qR11, oxo, -P(O)((C1-C6)alquila)2, -P(O)(arila)2, -SiMe3, SF5, -O-arila, CN, ou - O-heteroarila, em que alquila, arila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, halogênio, arila, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)qR15, -OH ou -CN; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel (C3-C10) cicloalquila; cada R10 e R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C0-C3) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, arila, -S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, - NR14R15, -NR14C(O)R15, halogênio, -OH ou -CN; ou R10 e R11 juntos formam um anel heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo, -C(O)(C1-C3) alquila ou -NR14NR15; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, arila, heteroarila, -O-arila, -O- heteroarila, -O-heterociclila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S(O)qR10, - (CH2)pC(O)OR10, -C(O)NR14R15, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, - NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR10, -NR14SOqR10, -NR14COR10, halogênio, -P(O)((C1-C6)alquila)2, -P(O)(arila)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, arila, heteroarila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R13; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, halogênio, (C1-C6) haloalcóxi, (C1-C6) hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, arila, -OR14, -C(O)R14, -C(O)NR14R15, - NR14R15, -S(O)qR14, -NR14S(O)qR15, -S(O)qNR14R15, -NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR15, -P(O)((C1-C6)alquila)2, -P(O)(arila)2, -SiMe3, SF5 ou - CN, em que alquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila são substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, -NR14C(O)R15, -OH, -CN, - C(O)R14, ou -NR14R15; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais R16; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais R16; ou dois R13 juntamente com o carbono ao qual estão ligados podem formar uma espiro-heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais R16; cada R14 e R15 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C1-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno- heterociclila, -(C0-C4) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila ou - CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais R16; ou R14 e R15 juntos formam um anel heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais R16; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, - C(O)(C1-C3) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -CN, -CH2CN, oxo, - S(O)q(C1-C6) alquila, ou -OH; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel espiro-heterociclila; p é 0, 1 ou 2; e cada q é 0, 1 ou 2.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Ig): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Ih): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Ii) ou (Ij): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é CH ou N; R2 é (C1-C8) alquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, -NR10R11 ou -OR10, em que alquila, aril cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais R8; cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -(C1-C3)-alquileno-O(C1-C6) alquila, - (C0-C4)-alquileno-arila, -(C0-C4)-alquileno-heteroarila, (C3-C10) cicloalquila, heterociclila, -(C0-C4)-alquileno-O-arila, -(C0-C4)-alquileno- O-heteroarila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S-heteroarila, halogênio, -CN, - C(O)R10, -CO(O)R10, -C(O)NR10R11, -S(O)qR10, -S(O)qNR10R11, - NR10S(O)qR11, -(C0-C3)-alquileno-NR10R11, -NR10C(O)R11, - NR10C(O)C(O)R11, -NR10C(O)NR10R11, -P(O)((C1-C6)alquila)2, - P(O)(arila)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídos por um ou mais R9; ou dois R8 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel arila opcionalmente substituído por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais R9; ou dois R8 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais R9; cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) cicloalquila, halogênio, arila, -OH, -CN, -C(O)R10, -C(O)NR10R11, - NR10C(O)R11, -NR10R11, -S(O)qR10, -S(O)qNR10R11, -NR10S(O)qR11, oxo, -P(O)((C1-C6)alquila)2, -P(O)(arila)2, -SiMe3, SF5, -O-arila, CN, ou -O- heteroarila, em que alquila, arila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, halogênio, arila, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)qR15, -OH ou -CN; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel heteroarila; ou dois R9 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel (C3-C10) cicloalquila; cada R10 e R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C0-C3) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno-heterociclila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila ou -CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterociclila, arila, -S(O)q(C1-C3) alquila, -S(O)qNR14R15, - NR14R15, -NR14C(O)R15, halogênio, -OH ou -CN; ou R10 e R11 juntos formam um anel heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo, -C(O)(C1-C3) alquila ou -NR14NR15; cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C3-C8) cicloalquila, arila, heteroarila, -O-arila, -O- heteroarila, -O-heterociclila, -O-(C3-C8)cicloalquila, -S(O)qR10, - (CH2)pC(O)OR10, -C(O)NR14R15, -S(O)qNR14R15, -NR14R15, - NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR10, -NR14SOqR10, -NR14COR10, halogênio, -P(O)((C1-C6)alquila)2, -P(O)(arila)2, -SiMe3, SF5 ou -OH, em que alquila, arila, heteroarila e cicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R13; cada R13 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, halogênio, (C1-C6) haloalcóxi, (C1-C6) hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, arila, -OR14, -C(O)R14, -C(O)NR14R15, - NR14R15, -S(O)qR14, -NR14S(O)qR15, -S(O)qNR14R15, -NR14C(O)NR14R15, -NR14C(O)OR15, -P(O)((C1-C6)alquila)2, -P(O)(arila)2, -SiMe3, SF5 ou - CN, em que alquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila são substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6) alquila, -NR14C(O)R15, -OH, -CN, - C(O)R14, ou -NR14R15; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais R16; ou dois R13 juntos, quando em carbonos adjacentes, formam um anel heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais R16; ou dois R13 juntamente com o carbono ao qual estão ligados podem formar uma espiro-heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais R16; cada R14 e R15 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -(C1-C4) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, -(C0-C4) alquileno- heterociclila, -(C0-C4) alquileno-arila, -(C0-C4) alquileno-heteroarila, ou - CN, em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R16; ou R14 e R15 juntos formam um anel heterociclila opcionalmente substituído por um ou mais R16; cada R16 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre D, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, - C(O)(C1-C3) alquila, -NHC(O)(C1-C4) alquila, -CN, -CH2CN, oxo, - S(O)q(C1-C6) alquila, ou -OH; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel arila; ou dois R16 juntos quando em carbonos adjacentes formam um anel espiro-heterociclila; p é 0, 1 ou 2; cada q é 0, 1 ou 2 e r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Ii): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Ij): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 5-{[4-hidroxi-1-(3-fenilbutanoil)piperidin-4-il]metil}-1-metil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-({4-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}metoxi)benzonitrila; 1-(4-fluorofenil)-5-((4-hidroxi-1-(4-(5-metil-5,6-dihidropirrolo [3,4-c]pirazol-1(4H)-il)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4-{5-metil-2H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirazol-2-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 2-(4-(4-(4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5(4H)-il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)fenil)-1H- pirazol-1-il)acetamida; 5-((1-((2R,4S)-1-acriloil-4-metilazetidin-2-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona; 5-{[1-(4-{2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il}benzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{4-[1-(2-hidroxietil)-1H- pirazol-4-il]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(2- (1-metilpiperidin-2-il)etil) fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 1-(3-(3-(dimetilamino)propil)fenil)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il) metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 3-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-7- (3-(piperidin-1-ilmetil) fenil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona; 3-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-7-[4- fluoro-3-(piperidin-1-ilmetil)fenil]-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ona; (S)-5-(1-(1-(4-Fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)etil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 6-{[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)ciclohexil]oxi}piridin-3-carbonitrila; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(6-metilpirazin-2- il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(2-metilpirimidin-4- il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(2-fluoropiridin-3- il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-{[6-(azetidin-1- il)piridin-2-il]oxi}ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(5-metoxipiridin-2- il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(5-metoxipiridin-2- il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-(pirazin-2- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(2-metilpirimidin-5- il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-[(6-fluoropiridin-2- il)amino] ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(6-fluoropiridin-2- il)amino] ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[1-metil-3-(1-feniletil)-1H- pirazol-4-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il)acetil]piperidin-4-il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,3s)-3-[(piridin-3-il)amino] ciclobutanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,3r)-3-[(piridin-3-il)amino] ciclobutanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,3s)-3-[(5-fluoropiridin-2- il)amino] ciclobutanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,3r)-3-[(5-fluoropiridin-2- il)amino] ciclobutanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,3s)-3-[(piridin-2-il)amino] ciclobutanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,3r)-3-[(piridin-2-il)amino] ciclobutanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]- 4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]- 4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 7-(4-fluorofenil)-3-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-(piridin-2- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ona; Sin-5-((1-(4-((2-fluoropiridin-3-il)amino)ciclohexano-1- carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-fenil-1,5-dihidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, isômero A (I-1039a); Anti-5-((1-(4-((2-fluoropiridin-3-il)amino)ciclohexano-1- carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-fenil-1,5-dihidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, isômero B (I-1039b); 5-({4-hidroxi-1-[4-(fenoximetil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1- metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 7-(4-fluorofenil)-3-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-[(1-metil-1H- pirazol-3-il)amino] ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-3H,4H,7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; 7-(4-fluorofenil)-3-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(1-metil-1H- pirazol-3-il)amino] ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-3H,4H,7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; 1-[3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(3-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)fenil)-5-((4-hidroxi-1-(1- metilciclopropano-1-carbonil)piperidin-4-il)metil)-1,5-dihidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-{3-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[3-(1H-pirrol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)- 1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3S)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4- il}metil)-1-{4-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[4-(difluorometoxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)- 1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(4-hidroxi-1-{4-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]benzoil}piperidin- 4-il)metil]-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]-N-fenilbenzene-1- sulfonamida; 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(4-hidroxi-1-{4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}piperidin- 4-il)metil]-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(pirimidin-2-iloxi)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(1s,3s)-3-(piridin-2- iloxi)ciclobutanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-ciclopropilureia; 4-[(1-{5-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-3-il}-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 7-(4-fluorofenil)-3-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(1-metil-1H- pirazol-3-il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-3H,4H,7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; N-[(1r,4r)-4-[(4-[[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4 -d]pirimidin-5-il]metil]-4-hidroxipiperidin-1- il)carbonil]ciclohexil]acetamida; 5-((4-hidroxi-1-((1r,4r)-4-(piridin-2-iloxi)ciclohexanocarbonil) piperidin-4-il)metil)-1-(4-(hidroximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona; 4-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]-N-metil-N-fenilbenzene-1- sulfonamida; 1-(4-bromofenil)-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(6-metoxipiridin-3-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4- (ciclopropilamino)ciclohexanocarbonil] piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4- [(ciclopropilmetil)amino] ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4- [(ciclopropilmetil)amino] ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)ciclohexil]ciclopropanocarboxamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piridin-3- carboxamida; 7-(4-fluorofenil)-3-{[4-hidroxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5- carbonil)piperidin-4-il]metil}-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; 7-(4-fluorofenil)-3-{[4-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4- carbonil)piperidin-4-il]metil}-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; 3-{[1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-7-(4-fluorofenil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; 4-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]-N-metil-N-fenilbenzamida; 1-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil- 4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1^6,4-tiomorfolin- 1,1-diona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 2-[1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piperidin-3- il]acetonitrile; 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3- oxazol-5-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[2-(piridin-2-iloxi)-1,3-oxazol- 5-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(1H-imidazol-1- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(5-metil-1H-1,2,3,4- tetrazol-1-il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 4-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]-N-fenilbenzamida; 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(1-ciclopropil-1H-imidazol-4-carbonil)- 4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{4-[(1-metilpiperidin-4- il)oxi]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-clorofenil)- 5-[[1-([3-[2- (dimetilamino)etoxi]fenil]carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil]- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-[(1-{3-[3-(dimetilamino)propoxi]benzoil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-[(1-[[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2- il)fenil]carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; Ácido 2-(3-{5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)acético; N-{4-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}benzamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-5- metilpirazine-2-carboxamida; 1-(4-clorofenil)-5-({1-[4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5- il)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4,4-difluoro-3-fenilbutanoil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-fenilbutanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-fenilbutanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-benzil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-{4-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}benzenesulfonamida; 5-{[1-(3-benzil-5-metil-1,2-tiazol-4-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4- (difluorometoxi)ciclohexanocarbonil] piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-(pirazin-2- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(1-metil-1H- pirazol-5-il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4- metoxiciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-(4-{[(1r,4r)-4-metoxiciclohexil]oxi}fenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; Sin-5-((4-Hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il)metil)-1-(4-((4-metoxiciclohexil)oxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona,; Anti-5-((4-Hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il)metil)-1-(4-((4-metoxiciclohexil)oxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona; 1-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[(1-fluorociclobutil)metoxi]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[3-(1,3-tiazol-2-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)- 1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4- metilbenzamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3- metoxibenzamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3- fluorobenzamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- fluorobenzamida; 7-(4-fluorofenil)-3-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-(piridin-2- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ona; 3-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]- 4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-7-(4-fluorofenil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ona; 3-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]- 4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-7-(4-fluorofenil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[3-(pirrolidin-1- ilmetil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(1H-1,2,3-triazol-1- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-cloro-4-fenoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(2-metil- 1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[(1-fluorociclobutil)metoxi]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(2-metil- 1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclobutanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[(1-fluorociclobutil)metoxi]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclobutanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 4-hidroxi-4-[(1-{4-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]fenil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 5-({4-hidroxi-1-[(3S)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1-(4- metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-amino-4-clorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-((4-Hidroxi-1-(4-(4-hidroxiciclohexiloxi)benzoil)piperidin-4- il)metil)-1-p-tolil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 5-((4-hidroxi-1-(4-(1-metilazetidin-3-iloxi)benzoil)piperidin-4- il)metil)-1-p-tolil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 5-((4-Hidroxi-1-(4-(oxetan-3-iloxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)- 1-p-tolil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(oxan-4-iloxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1- (4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-((4-hidroxi-1-(4-(piperidin-4-iloxi)benzoil)piperidin-4- il)metil)-1-p-tolil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[2-(piperidin-1-il)etil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[2-(morfolin-4-il)etil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(2-etilbutil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[2-(propan-2-iloxi)etil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[4-hidroxi-1-(2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoline-6- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(ciclopropilmetil)amino] fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[(1-metilpiperidin-3-il)metil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4- metoxibenzene-1-sulfonamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (ciclopropilamino)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[3-(ciclohexilamino)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[3-(benzilamino)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(2-feniletil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(2,2-dimetilpropil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(piridin-3-ilmetil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]- 4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-{3-[benzil(metil)amino]benzoil}-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4-{[5-(2-hidroxietoxi)piridin-2- il]oxi}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-benzil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{1-metil-3-[(1R)-1-feniletil]- 1H-pirazol-4-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{1-metil-3-[(1S)-1-feniletil]- 1H-pirazol-4-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-benzil-5-metil-1,2-oxazol-4-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H- pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H- pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(3- hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirimidin-8-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- {5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirimidin-8-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4- (1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {4H,5H,6H,7H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- {4H,5H,6H,7H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {2-metil-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-{2- metil-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- {5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(4- metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(1-acetilpiperidina-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-{biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil}-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(ciclopentilamino)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (morfolin-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(5-metoxipiridin-2- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-{3-aminobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(ciclohexilamino)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(2-feniletil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(2,2-dimetilpropil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(piridin-3-ilmetil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-{4-[benzil(metil)amino]benzoil}-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(1H-pirazol-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(6-metoxipiridin-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(2-metoxipiridin-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3- {[2-(morfolin-4-il)etil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(2-etilbutil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3- {[2-(propan-2-iloxi)etil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3- {[(1-metilpiperidin-3-il)metil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(oxan-4-ilmetil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (pirrolidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (pirrolidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (piperidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (piperidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piperidina-4- carbonitrila; 1-{4-[benzil(metil)amino]fenil}-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(2-metoxietil)(metil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(2-metoxietil)(metil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; N-[1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piperidin-4- il]acetamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil- 4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-(piridazin-3- iloxi)ciclohexanocarbonil ]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (2,4-diclorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (piridin-2-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (1H-indazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3- {8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(1-ciclopropilpiperidina-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{3-fenilbiciclo[1.1.1]pentano- 1-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-{4-[(4aR,8aS)-decahidroisoquinolin-2-il]benzoil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[5-(difluorometoxi)piridin-2-carbonil]-4-hidroxipiperidin- 4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-{6-aminospiro[3.3]heptano-2-carbonil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{2H,3H-pirazolo[3,2- b][1,3]oxazol-6-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(3S)-piperidina-3- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(3S)-pirrolidine-3- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(3R)-piperidina-3- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(3R)-pirrolidine-3- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (fenilamino)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (fenilamino)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(piridin-4-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(piridin-2-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[4-(morfolin-4-il)fenil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[(2,1,3-benzoxadiazol-4-il)amino]fenil}-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4-{metil[(2- metilfenil)metil]amino}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1-metil-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(5-metil-1,2-oxazol-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 1-{4-[(4-tert-butil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[(1,3-benzotiazol-6-il)amino]fenil}-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[(5-tert-butil-1H-pirazol-3-il)amino]fenil}-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(piridin-2-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3- {[4-(morfolin-4-il)fenil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(1H-pirazol-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(6-metoxipiridin-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(tiomorfolin-4-il)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(2-metoxipiridin-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3- {[3-(morfolin-4-il)fenil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3- {[2-(morfolin-4-il)fenil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 6-[(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)amino]piridin- 3-carbonitrila; 4-({1-[4-(cianometoxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-4-({1-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida; 1-{3-[(1,3-benzotiazol-6-il)amino]fenil}-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-{3-[(5-tert-butil-1H-pirazol-3-il)amino]fenil}-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3- {[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(1-fenoxietil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1- metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 4-({1-[5-(ciclopentilamino)piridin-3-il]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-[(4-oxo-1-{5-[(2- feniletil)amino]piridin-3-il}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5- il)metil]piperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-{[1-(5-{[2-(morfolin-4- il)etil]amino}piridin-3-il)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5- il]metil}piperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-({1-[5-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1- carboxamida; 4-({1-[5-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-[(1-{5-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1- il]piridin-3-il}-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5- il)metil]piperidina-1-carboxamida; 4-({1-[5-(1,1 -dioxo-1ó6,4-tiomorfolin-4-il)Piridin-3-il]-4-oxo— 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-{[1-(5-{8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan- 2-il}piridin-3-il)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5- il]metil}piperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[5-(piperazin-1-il)piridin-3- il]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1- carboxamida; 5-[(1-{4-[1-(4-fluorofenoxi)etil]benzoil}-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-({1-[5-(3-fluorofenil)piridin-3-il]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 4-({1-[5-(4-fluorofenil)piridin-3-il]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 4-[(1-{5-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]piridin-3-il}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidroxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-[(4-oxo-1-{5-[4-(pirrolidine-1- carbonil)fenil]piridin-3-il}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5- il)metil]piperidina-1-carboxamida; 4-({1-[5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[5-(piridin-3-il)piridin-3-il]- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[3-(morfolin-4-il)fenil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 6-[(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)amino]piridin- 3-carbonitrila; 5-[(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)amino]piridin- 2-carbonitrila; 6-({4-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}metoxi)piridin-2- carbonitrila; 4-[(1-{5-[3-(dimetilcarbamoil)fenil]piridin-3-il}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidroxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-[(1-{5-[3-(metilcarbamoil)fenil]piridin- 3-il}-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]piperidina-1- carboxamida; 4-hidroxi-4-{[1-(5-{3-[(2-hidroxietil)carbamoil]fenil}piridin-3- il)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-({1-[5-(1-metil-1H-indazol-5-il)piridin- 3-il]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1- carboxamida; 1-[4-(benziloxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[3-(benziloxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-({1-[4-(ciclopentiloxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida; 1-[4-(ciclopentiloxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[3-(ciclopentiloxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-({1-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 6-({4-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}metoxi)pirazine-2- carbonitrila; 1-[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-({1-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-4-[(1-{4-[2-(1H-imidazol-1-il)etoxi]fenil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 4-({1-[4-(carbamoilmetoxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 4-({1-[4-(ciclobutilmetoxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-({1-[4-(3-metilbutoxi)fenil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5- il}metil)piperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-[(1-{4-[(1-metilpiperidin-2- il)metoxi]fenil}-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5- il)metil]piperidina-1-carboxamida; 4-[(1-{4-[(4-cianofenil)metoxi]fenil}-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 5-({4-hidroxi-1-[4-(fenilamino)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1- metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-[(1-{4-[(3-cianofenil)metoxi]fenil}-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-({1-[4-(oxan-4-ilmetoxi)fenil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-[(1-{4-[2-(morfolin-4-il)-2- oxoetoxi]fenil}-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5- il)metil]piperidina-1-carboxamida; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[2- (1H-imidazol-1-il)etoxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{3-[2- (1H-imidazol-1-il)etoxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 2-[4-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)fenoxi]acetamida; 2-[3-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)fenoxi]acetamida; 1-[4-(ciclobutilmetoxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]benzoil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-[3-(ciclobutilmetoxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[3-(3- metilbutoxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[3-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[(1- metilpiperidin-2-il)metoxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{3-[(1- metilpiperidin-2-il)metoxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-[4-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)fenoximetil]benzonitrila; 4-[3-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)fenoximetil]benzonitrila; 1-{3-[(4-clorofenil)metoxi]fenil}-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-[4-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)fenoximetil]benzonitrila; 3-[3-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)fenoximetil]benzonitrila; 2-[4-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)fenoxi]acetonitrile; 2-[3-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)fenoxi]acetonitrile; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-[(1-{5-[4-(metilcarbamoil)fenil]piridin- 3-il}-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]piperidina-1- carboxamida; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4- (oxan-4-ilmetoxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[3- (oxan-4-ilmetoxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[2- (morfolin-4-il)-2-oxoetoxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{3-[2- (morfolin-4-il)-2-oxoetoxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{3-[(2- fenil-1,3-tiazol-4-il)metoxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 4-({1-[6-(3-cianofenil)piridin-3-il]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- fenilacetamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(3-metil- 1,2-oxazol-5-il)acetamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4- metoxibenzamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4- fluorobenzamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- metoxibenzamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piridin-4- carboxamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metil-1,3- tiazol-4-carboxamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(oxan-4- il)acetamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- metoxiacetamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)ciclopropanocarboxamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-carboxamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-metil-1,3- tiazol-5-carboxamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- (dimetilamino)acetamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-6- metilpiridin-3-carboxamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-5- fluoropiridin-2-carboxamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piridin-2- carboxamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- (metilamino)benzamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4- (metilamino)benzamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- metoxipiridin-3-carboxamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-carboxamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4-metil-1,3- tiazol-5-carboxamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- (dimetilamino)acetamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-6- metilpiridin-3-carboxamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-5- fluoropiridin-2-carboxamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(1,1-dioxo- 1^6,4-tiomorfolin-4-il)acetamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(morfolin- 4-il)acetamida; (2S)-N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1- metilpirrolidine-2-carboxamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1- metilpiperidina-2-carboxamida; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-metoxi-3-fenilpropanoil]piperidin-4- il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)oxano-4- carboxamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(1H- pirazol-1-il)acetamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3,3- difluorociclobutano-1-carboxamida; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(2- metoxietoxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[3-(2- metoxietoxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[3- (piridin-3-ilmetoxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[3- (piridin-4-ilmetoxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4- (piridin-2-ilmetoxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[3- (piridin-2-ilmetoxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(3-metil- 1,2-oxazol-5-il)acetamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4- metoxibenzamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4- fluorobenzamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- metoxibenzamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piridin-4- carboxamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metil-1,3- tiazol-4-carboxamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(oxan-4- il)acetamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- metoxiacetamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)ciclopropanocarboxamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4- metilbenzamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3- metoxibenzamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- fluorobenzamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piridin-3- carboxamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-5- metilpirazine-2-carboxamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)piridin-2- carboxamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- (metilamino)benzamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4- (metilamino)benzamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- metoxipiridin-3-carboxamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3- {[1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3- {[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(1-benzil-1,2,3,4-tetrahidroquinoline-6-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(5-metil-1,2-oxazol-3-il)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(1,1-dioxo- 1^6,4-tiomorfolin-4-il)acetamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(morfolin- 4-il)acetamida; (2S)-N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1- metilpirrolidine-2-carboxamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1- metilpiperidina-2-carboxamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)oxano-4- carboxamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-(1H- pirazol-1-il)acetamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3,3- difluorociclobutano-1-carboxamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- [metil(fenil)amino]acetamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metil-2- (morfolin-4-il)propanamida; 5-{[(3S,4R)-1-benzoil-4-hidroxi-3-metoxipiperidin-4-il]metil}- 1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-5-metil-1,2- oxazol-4-sulfonamida; 4-cloro-N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzene-1- sulfonamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(oxan-4-ilmetil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- metilbenzene-1-sulfonamida; 2-cloro-N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzene-1- sulfonamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3- metoxibenzene-1-sulfonamida; 3-cloro-N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzene-1- sulfonamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3- fluorobenzene-1-sulfonamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3- metilbenzene-1-sulfonamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- [metil(fenil)amino]acetamida; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbutanoil]piperidin- 4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2-metil-2- (morfolin-4-il)propanamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)acetamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- fenilacetamida; 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(oxetan-3-il)benzamida; 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-fenilbenzamida; 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(piridin-3-il)benzamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)metanosulfonamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)ciclopropanosulfonamida; N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)oxano-4- sulfonamida; 5-({4-hidroxi-1-[(3S)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbutanoil]piperidin- 4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)benzenesulfonamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3,5-dimetil- 1,2-oxazol-4-sulfonamida; 4-cloro-N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzene-1- sulfonamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4- metoxibenzene-1-sulfonamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-4- metilbenzene-1-sulfonamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-2- metilbenzene-1-sulfonamida; 2-cloro-N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzene-1- sulfonamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3- metoxibenzene-1-sulfonamida; 3-cloro-N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzene-1- sulfonamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3- fluorobenzene-1-sulfonamida; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbutanoil]piperidin- 4-il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3- metilbenzene-1-sulfonamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)metanosulfonamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)ciclopropanosulfonamida; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-(4- fluorofenil)metanosulfonamida; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4- [(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 3-ciclopentil-1-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)ureia; 5-{[1-(2-amino-4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-fenilureia; 3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-fenilureia; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbutanoil]piperidin- 4-il}metil)-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-(4-fluorofenil)ureia; 1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-(4-metilfenil)ureia; 1-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-(3- metoxipropil)ureia; 1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-(3- metoxipropil)ureia; 1-[4-(4-fluoropiperidin-1-il)fenil]-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-ciclopropilureia; 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-(piridin-3-il)ureia; 3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-(piridin-3-il)ureia; 1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-(tiofen-3-il)ureia; 5-({4-hidroxi-1-[(3S)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbutanoil]piperidin- 4-il}metil)-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (4-hidroxipiperidina-1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (3-hidroxiazetidin-1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-metilbenzamida; N-benzil-3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}benzamida; N-ciclobutil-3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}benzamida; 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-[(4- fluorofenil)metil]benzamida; 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-[2- (dimetilamino)etil]benzamida; 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-[(3-metiloxetan-3- il)metil]benzamida; 4-({1-[4-fluoro-3-(3-fluoroazetidin-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 4-({1-[4-fluoro-3-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(1-metil-1H-indazol-6- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-({1-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-{[4-oxo-1-(4-{[2-(propan-2- iloxi)etil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5- il]metil}piperidina-1-carboxamida; 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(4-fluorofenil)benzamida; 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(1,3-tiazol-2- il)benzamida; 3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)benzamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (pirrolidine-1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (morfolin-4-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [4-(dimetilamino)piperidina-1-carbonil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (4-metilpiperazine-1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[1-(4,4-difluoro-3-fenilbutanoil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (3-fluoroazetidin-1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{imidazo[1,2-a]pirazine-2- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(1H-indol-5- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(1H-indol-2- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4,4,4- trifluorobutanoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-{[1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(1H-1,2,3-benzotriazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(1H-indol-6- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(1,3-benzotiazol-6-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-tert-butil-4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida; 3-ciclopentil-1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)ureia; 1-ciclohexil-3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)ureia; 1-ciclohexil-3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)ureia; 1-benzil-3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ureia; 1-benzil-3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ureia; 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-metilbenzamida; 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-[(4- fluorofenil)metil]benzamida; 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-[2- (dimetilamino)etil]benzamida; 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-[(3-metiloxetan-3- il)metil]benzamida; 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(oxetan-3-il)benzamida; 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-fenilbenzamida; 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(piridin-3-il)benzamida; 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(4-fluorofenil)benzamida; 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(1,3-tiazol-2- il)benzamida; 4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)benzamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (morfolin-4-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [4-(dimetilamino)piperidina-1-carbonil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (4-metilpiperazine-1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (3,3-difluoropirrolidine-1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)pirrolidine-1- carboxamida; 5-{[1-(1-benzil-1H-pirrol-2-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-(oxan-4-il)ureia; 1-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3,3-dimetilureia; propan-2-il-N-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)carbamato; 4-[(1-{4-[(8aS)-octahidropirrolo[1,2-a]piperazin-2-il]fenil}-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidroxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-4-({1-[4-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)fenil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 5-{[1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxine-6-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(5-metoxi-1-metil-1H-pirazol- 3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1-{4-[(1-metilciclobutil)metoxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 4-hidroxi-4-[(1-{4-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]fenil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 5-{[1-(4-fluoro-3-fenilbutanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(piridin-2-iloxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)- 1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4,4,4-trifluorobutanoil)piperidin-4-il]metil}-1- (4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1,2,3-tiadiazol-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}- 1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(4-hidroxi-1-{5H,6H,7H-pirazolo[3,2-b][1,3]oxazine-2- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(4-hidroxi-1-{2H,3H-pirazolo[3,2-b][1,3]oxazol-6- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(5-metil-1,2,3-tiadiazol-4-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(piridin-2- iloxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-ciclopropil-5-{[4-hidroxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4,4,4- trifluorobutanoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carbonil)- 4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(1,2,3-tiadiazol-4- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(3-fluoro-4-metilbenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-[(1-{4-[(9aS)-octahidro-1H-pirido[1,2-a]piperazin-2-il]fenil}- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidroxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-[(4-oxo-1-{4-[4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]piperidina- 1-carboxamida; 1-(4-clorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{2H,3H-pirazolo[3,2- b][1,3]oxazol-6-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(pirimidin-2- iloxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(5-metil-1,2,3-tiadiazol-4- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-fenil-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(1,2,3-tiadiazol-4- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-fluoro-4-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- (4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[1-(4,4-difluorobutanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 2-[4-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)fenil]-1-6,2- tiazolidine-1,1-diona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(1H-1,2,3-triazol-1- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(4-hidroxipiperidin-1- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[2-(difluorometoxi)acetil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)- 1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-({1-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1- carboxamida; 5-[(1-acetil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-fenil-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-[(1-{4-[(9aR)-octahidro-1H-pirido[1,2-a]piperazin-2-il]fenil}- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidroxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida; 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-{[4-oxo-1-(4-{[2-(piperidin-1- il)etil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5- il]metil}piperidina-1-carboxamida; 4-[(1-{4-[(3,3-dimetilciclobutil)amino]fenil}-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3- metilbutanoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 4-[(1-{4-[(8aR)-octahidropirrolo[1,2-a]piperazin-2-il]fenil}-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidroxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida; 5-{[4-hidroxi-1-(piridin-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-[(4-oxo-1-{4-[4-(1H-pirazol-1- il)piperidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5- il)metil]piperidina-1-carboxamida; 5-[(1-acetil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4-metoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(piridin-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[2-(oxan-4-il)acetil]piperidin-4-il}metil)-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(piridin-2-iloxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)- 1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-etoxipropanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclobutanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(piridin-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-ciclopropilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-[3-(4-fluoropiperidin-1-il)fenil]-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-aminobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(5-metil-1,2-oxazol-3-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1H-indol-6-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilpiperidina-4-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[4-hidroxi-1-(oxano-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4,4-difluorociclohexanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-clorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{5H,6H,7H-pirazolo[3,2- b][1,3]oxazine-2-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4-metoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{4-[3-(oxan-4-il)azetidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(4-hidroxi-1-{5H,6H,7H-pirazolo[3,2-b][1,3]oxazine-2- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(4-hidroxi-1-{imidazo[1,5-a]piridin-6-carbonil}piperidin-4- il)metil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(4-hidroxi-1-{2H,3H-pirazolo[3,2-b][1,3]oxazol-6- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(pirimidin-2-iloxi)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-[4-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil]-3,3-dimetilureia; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-[(4-oxo-1-{4-[4-(1H-1,2,3-triazol-1- il)piperidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5- il)metil]piperidina-1-carboxamida; 1-{4-[(9aR)-octahidro-1H-pirido[1,2-a]piperazin-2-il]fenil}-5- [(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(1H-1,2,3-triazol-1- il)piperidina-1-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-[3-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil- 4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil- 4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (oxetan-3-iloxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(3-hidroxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (oxan-4-ilmetoxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-acetil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fenilfenil)- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(1H-indol-6-carbonil)piperidin- 4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1- il)propanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(oxano-4-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{pirazolo[1,5-a]piridin-2- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(4,4-difluorociclohexanocarbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(3-metiloxetano-3- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[4-hidroxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(3-hidroxi-3- metilbutanoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4-metil-1,3-oxazol-5- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-etoxipropanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclobutanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(piridin-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(dimetil-1,3-tiazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-aminobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1H-indol-6-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1H-indazol-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(oxano-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-amino-4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[1- (oxan-4-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[1- (oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[1- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[1- (2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-{7-azaspiro[3.5]nonan-7-il}fenil)-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-{3-azaspiro[5.5]undecan-3-il}fenil)-5-{[1-(4- fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-aminobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-{3-azaspiro[5.5]undecan-3-il}fenil)-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-{9- metil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {9-metil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(4- metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-acetil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-clorofenil)- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(1H-pirazol-3- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(3-metil-1,2-oxazol-5- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{imidazo[1,2-a]piridin-6- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-[(1-ciclobutanocarbonil-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(5-metil-1,2-oxazol-3- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(5-metil-1H-pirazol-3- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{3-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; rel-5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{4-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; N-{4-[4-hidroxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}metanosulfonamida; 1-{4-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{4-[4-(oxetan-3-il)piperidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-(4-{6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-(3-{8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-[3-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{3-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(6-metoxipiridin-3- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[1-(6-fluoropiridin-3-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{imidazo[1,5-a]piridin-6- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(4-hidroxipiperidin-1- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3- metilbutanoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[1-(2-amino-4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-(4-clorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- {4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-(propan-2-il)ureia; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[3-(hidroximetil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(5-metoxipiridin-2-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(6-metoxipiridin-3-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(6-fluoropiridin-3-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(4-hidroxi-1-{5H,6H,7H-pirazolo[3,2-b][1,3]oxazine-2- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(4-hidroxi-1-{imidazo[1,5-a]piridin-6-carbonil}piperidin-4- il)metil]-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-({1-[3-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (oxan-4-iloxi)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(1H- pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [3-(trifluorometil)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-il]fenil}- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(2-hidroxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4- (piridin-3-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4- (pirimidin-5-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{4-[3-(2-hidroxipropan-2-il)azetidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil]-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{3-[3-(2-hidroxipropan-2-il)azetidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-[4-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-[3-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(3-fluoroazetidin-1-il)fenil]-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1H-pirazol-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[3-(3-fluoroazetidin-1-il)fenil]-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4-{3-metil-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-{1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il}benzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-{4-[(9aS)-octahidro-1H-pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2- il]benzoil}-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1-{4-[4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1-{4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-{[1-(2-ciclopropil-1,3- oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{4-[4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-{3-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1H-indazol-6-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{3-[4-(oxetan-3-il)piperidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-(3-{6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[3-(difluorometil)-4-metilpiperazin-1-il]fenil}-5-{[4- hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-{3-[3-(difluorometil)-4-metilpiperazin-1-il]fenil}-5-{[4- hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; rel-3-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1- il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-7-metil-3H,4H,7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ona; rel-3-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1- il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-7-metil-3H,4H,7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ona; rel-5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1- il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; rel-5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1- il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{3-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-aminobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-[(2R)-2-benzil-3-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidin-1-il]-3-oxopropil]eteno-1- sulfonamida; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{3-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{3-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 5-il]metil}-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida; 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 5-il]metil}-4-hidroxi-N-fenilpiperidina-1-carboxamida; N-(4-fluorofenil)-4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida; 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 5-il]metil}-4-hidroxi-N-(3-metoxipropil)piperidina-1-carboxamida; N-ciclopropil-4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida; 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 5-il]metil}-4-hidroxi-N-(piridin-3-il)piperidina-1-carboxamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (3-hidroxiazetidin-1-carbonil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; N-[(1r,3r)-3-[4-hidroxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]ciclobutil]eteno- 1-sulfonamida; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-[4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-[4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-(4-{3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecan-9-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-(4-{1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-(4-{2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclobutanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-{2,2-difluoro-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il}fenil)-5-{[4- hidroxi-1-(1-metilciclobutanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclobutanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{4-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 3-[4-hidroxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]benzamida; 1-[4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil]-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclobutanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclobutanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{4-[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil]-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4-{1-metil-octahidro-1H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (4-metilpiridin-2-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (5-metilpiridin-2-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil]-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4- (1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; N-{4-[4-hidroxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}eteno-1-sulfonamida; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4- (1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{3-[3-(oxan-4-il)azetidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-{[4-hidroxi-1-(2-metil- 1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[4- (hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-{4-[(8aS)-octahidropirrolo[1,2-a]piperazin-2-il]benzoil}- 4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-[4-(1,2-benzoxazol-4-il)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {2-hidroxi-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[2- (hidroximetil)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [2-(hidroximetil)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {2,2-difluoro-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-{[1-(4- fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 4-{4-[4-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil]-1H-pirazol-1-il}-1^6- tiano-1,1-diona; 3-{4-[4-(5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil]-1H-pirazol-1-il}-1^6- tietano-1,1-diona; 1-[4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil]-5-{[1-(4- fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-{3-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4- il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-{3-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-[3-(5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin- 4-il]metil}-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil]piperidina- 4-carbonitrila; 1-[4-(5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin- 4-il]metil}-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil]piperidina- 4-carbonitrila; 5-({1-[4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona 1-[4-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-{6-azaspiro[2.5]octan-6-il}fenil)-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[(3- metiloxetan-3-il)metoxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1- carboxilate; 2-(1H-imidazol-1-il)etil 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carboxilate; 5-({4-hidroxi-1-[(3S)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4- il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-metilpiperidin-4-il 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carboxilate; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (3-metil-1,2-benzoxazol-5-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (1-metil-1H-indazol-6-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (3-metil-1H-indazol-7-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(1,2-benzoxazol-5-il)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; (S)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(4-fluorofenil)-6-metil-3,7-dihidro-4H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; (R)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(4-fluorofenil)-6-metil-3,7-dihidro-4H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; 7-(4-fluorofenil)-3-((4-hidroxi-1-((1r,4r)-4-((1-metil-1H- pirazol-3-il)oxi)ciclohexano-1-carbonil)piperidin-4-il)metil)-6-metil-3,7- dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; 7-(4-fluorofenil)-3-((4-hidroxi-1-((1s,4s)-4-((1-metil-1H- pirazol-3-il)oxi)ciclohexano-1-carbonil)piperidin-4-il)metil)-6-metil-3,7- dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; (S)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(4-morfolinofenil)-3,7-dihidro-4H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; (S)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(3-morfolinofenil)-3,7-dihidro-4H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; (R)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(4-morfolinofenil)-3,7-dihidro-4H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; (R)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(3-morfolinofenil)-3,7-dihidro-4H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-((3,3-difluoro-1-metilciclobutil)metoxi)fenil)-5-((4- hidroxi-1-(1-metilciclopropano-1-carbonil)piperidin-4-il)metil)-1,5- dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; (S)-N-(2-benzil-3-(4-hidroxi-4-((4-oxo-1-fenil-1,4-dihidro-5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)piperidin-1-il)-3- oxopropil)etenosulfonamida; 1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((4-hidroxi-1- (1-metilciclopropano-1-carbonil)piperidin-4-il)metil)-1,5-dihidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-(3,3-difluorociclobutoxi)fenil)-5-((4-hidroxi-1-(1- metilciclopropano-1-carbonil)piperidin-4-il)metil)-1,5-dihidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-(1H-pirrol-1-il)butanoil]piperidin-4- il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3S)-3-(1H-pirrol-1-il)butanoil]piperidin-4- il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-[4-hidroxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]benzamida; 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(2-hidroxifenil)- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(metoximetil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-{3-[4-hidroxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}acetamida; 4-[4-hidroxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]-N-metilbenzene-1- sulfonamida; 4-[4-hidroxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]-N-metilbenzamida; 5-[(1-ciclohexanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3-hidroxifenil)- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(piridin-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4,4,4-trifluorobutanoil)piperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-etoxipropanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclobutanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopentanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,2-dimetilpropanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3,5-dimetilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(3-metilbenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4-metilbenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-fluoro-4-fenilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[3-(aminometil)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3,4-dimetilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-fluoro-4-metoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[1-(3,5-dimetoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-fluoro-3-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3,4-difluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,5-difluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,4-difluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-cloro-4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-cloro-4-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-cloro-3-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3,4-diclorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-cloro-4-metoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(2-metilbenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,5-dimetilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,4-dimetilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(5-cloro-2-metoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-cloro-2-metoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; Ácido 3-{5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}benzoico; 5-{[1-(2,3-dimetoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,5-dimetoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,4-dimetoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,5-diclorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,4-diclorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(piridin-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-cloro-3-metoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(5-metilpirazine-2-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(piridin-2-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[4-(ciclopropilamino)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(dimetil-1,3-tiazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1,2,3-tiadiazol-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}- 1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-amino-4-clorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-amino-5-clorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-amino-3-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(5-metil-1,2-oxazol-3-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(5-metil-1H-pirazol-3-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(6-metilpiridin-3-carbonil)piperidin-4-il]metil}- 1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[2-(trifluorometil)pirimidine-5- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[1-(5-fluoropiridin-2-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(5-etil-1,3-oxazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-fluoro-4-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-fluoro-2-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(5-fluoro-2-metilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(dimetil-1,2-oxazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,3-difluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1H-indol-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4,4-dimetilpentanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(oxano-4-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-tert-butilfenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirrol-2-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(2-fenil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-[(1r,3r)-3-[4-hidroxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]ciclobutil]prop-2- inamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1- (2,4,6-trimetilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1- (2,4-diclorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4-metoxibenzoil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (propan-2-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; Ácido 4-[4-hidroxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]benzoico; 5-({4-hidroxi-1-[4-(trifluorometoxi)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[4-(difluorometoxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)- 1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[1- (trifluorometil)ciclopropanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 5-il]metil}-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-clorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (hidroximetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-cloroquinoline-7-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-ciclopropoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- (4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 5-il]metil}-4-hidroxi-N-metilpiperidina-1-carboxamida; 5-{[1-(2-cloropiridin-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,5-dicloropiridin-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-{biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil}-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclohexil-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentano-1- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 2-ciano-N-[(1r,3r)-3-[4-hidroxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1- carbonil]ciclobutil]acetamida; 5-({1-[4-(1,1-difluoroetil)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- fenoxifenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(4-metilfenoxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)- 1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1- (piridin-3-il)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; (R)-5-((1-(2-benzilazetidin-1-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; (S)-5-((1-(2-benzilazetidin-1-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-((1-(2-benzilazetidin-1-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-{[1-(4-clorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-clorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-ciclopropilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-({1-[4-(difluorometoxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)- 1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4-metilbenzoil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-fluoro-4-metoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3,4-difluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- metanosulfonilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,4-difluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-cloro-4-metoxibenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4-metil-1,3-oxazol-5- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(dimetil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[2-(dimetilamino)-1,3-oxazol-5-carbonil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fenoxifenil)- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2,4-diclorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1- (piridin-4-il)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1- (3,4-diclorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (3-fluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N,N- dimetilbenzamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [4-(pirrolidine-1-carbonil)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (3,4-dimetoxifenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (2,4-difluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (3,5-difluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzonitrila; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzonitrila; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (4-metoxifenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (3-fenilfenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[3-(2-clorofenil)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (3-fluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[3-(3-clorofenil)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (4-fluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (4-metanosulfonilfenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin- 4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N,N- dimetilbenzamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [4-(pirrolidine-1-carbonil)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (3,4-dimetoxifenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (2,4-difluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (3,4-difluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (3,5-difluorofenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzonitrila; 4-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)benzonitrila; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [3-(dimetilamino)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (dimetil-1,2-oxazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (piridin-3-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (pirimidin-5-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; N-[2-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)fenil]metanosulfonamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (2-metanosulfonilfenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (3-hidroxifenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (5-fluoropiridin-3-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [3-(dimetilamino)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [4-(dimetilamino)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (dimetil-1,2-oxazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (piridin-3-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (pirimidin-5-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N-metilbenzamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [5-hidroxi-2-(trifluorometoxi)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; N-[2-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)fenil]metanosulfonamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (2-metanosulfonilfenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (3-hidroxifenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [6-(dimetilamino)piridin-3-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (5-fluoropiridin-3-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [3-(morfolin-4-carbonil)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (3-fluoro-5-metoxifenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N,N-dimetilbenzene- 1-sulfonamida; 3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N,N- dimetilbenzamida; 3-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N-(2- hidroxietil)benzamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (1-metil-1H-indazol-5-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [3-(ciclopropilmetoxi)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [3-(pirrolidin-1-il)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-hidroxi-N-metil-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-N-(4-fenilfenil)piperidina-1-carboxamida; N-[(1r,3r)-3-[4-hidroxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]ciclobutil]etano- 1-sulfonamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-[3-(5-cloropiridin-3-il)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [3-(morfolin-4-carbonil)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (3-fluoro-5-metoxifenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N,N-dimetilbenzene- 1-sulfonamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (1H-indol-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N,N- dimetilbenzamida; 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N-metilbenzamida; 3-(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-N-(2- hidroxietil)benzamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (1-metil-1H-indazol-5-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [3-(ciclopropilmetoxi)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [3-(pirrolidin-1-il)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-{[ciclohexil(etil)amino]metil}fenil)-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(piridin-4-carbonil)piperidin- 4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[6-(morfolin-4-il)piridin-3- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(piridin-3-carbonil)piperidin- 4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[6-(trifluorometil)piridin-3- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[3- (trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil]piperidin-4-il}metil)- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-hidroxi-N-metil-4-{[4-oxo-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1-carboxamida; 5-{[(3S,4S)-1-benzoil-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- ({[2-(dimetilamino)etil] (metil)amino}metil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; N-{1-[(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)metil]piperidin-4-il}acetamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (piperidin-1-ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)metil]piperidina-4-carbonitrila; 1-(4-{[benzil(metil)amino]metil}fenil)-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[metil(2-metilpropil)amino]metil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-[(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)metil]-1À6,4- tiomorfolin-1,1-diona; 5-[(1R)-1-[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]etil]-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- ({[(6-etilpiridin-3-il)metil](metil)amino}metil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 2-{1-[(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)metil]piperidin-3-il}acetonitrile; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {[ciclopropil(oxan-4-il)amino]metil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-ilmetil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (piperidin-1-ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)metil]piperidina-4-carbonitrila; 1-(3-{[benzil(metil)amino]metil}fenil)-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- ({[2-(dimetilamino)etil] (metil)amino}metil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3- {[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; N-(2-{4-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}fenil)eteno-1- sulfonamida; N-{1-[(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)metil]piperidin-4-il}acetamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3- {[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3- {[metil(2-metilpropil)amino]metil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilmetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{3-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-[(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)metil]-1À6,4- tiomorfolin-1,1-diona; 2-{1-[(3-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)metil]piperidin-3-il}acetonitrile; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(3- {8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-ilmetil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[2-(oxan-4-il)acetil]piperidin- 4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(2-metoxiacetil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-[(2R)-1-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidin-1-il]-1-oxo-3-fenilpropan-2- il]eteno-1-sulfonamida; 3-[1-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidin-1-il)-1-oxopropan-2-il]-1,3- oxazolidin-2-ona; 5-{[1-(4,4-difluorociclohexanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-ciclopropilacetil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclobutanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(6-metoxipiridin-3- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[1-(6-fluoropiridin-3-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(1-hidroxiciclopropil)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(1- hidroxiciclopropil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[(3R,4S)-1-benzoil-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(3-cloro-1H-pirazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-hidroxi-N-metil-4-{[4-oxo-1-(6-fenilpiridin-3-il)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1-carboxamida; 1-[3-(Ciclopentilamino)fenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (morfolin-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-Fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3- carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-({1-[4-(Benziloxi)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida; 4-((1-(4',6-Difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-oxo-1,4-dihidro-5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; N-(3-(5-((1-(Ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)fenil)acetamida; N-(3-(5-((1-(Ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil)-3,5- dimetilisoxazol-4-sulfonamida; 1-(3-(5-((1-(Ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)fenil)-3- isopropilureia; 5-((1-(Ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1- (3-(3,3-difluoropirrolidine-1-carbonil)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 3-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-7-(4-fluorofenil)- 3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-Fluorofenil)-5-((4-hidroxi-1-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- carbonil)piperidin-4-il)metil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 4-{[1-(4-Fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxi-N-(propan-2-il)piperidina-1-carboxamida; N-(3,3-Dimetilciclobutil)-4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxamida; 1-(4-Clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(1H-indol-2- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; (R)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- (octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {imidazo[1,2-a]piridin-8-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 3-(Pirrolidin-1-il)propil 4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidro- 5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilate; 5-[(1-{4-[(8aR)-octahidropirrolo[1,2-a]piperazin-2-il]benzoil}- 4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-Hidroxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5-carbonil)piperidin-4- il]metil}-1-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-{[4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 3-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-7-(4-fluorofenil)-6- metil-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-{2,2-Difluoro-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il}fenil)-5-{[4- hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]fenil}-5-[(1-ciclopropanocarbonil- 4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-{5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3,3- dimetilureia; Propan-2-il N-(4-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}fenil)carbamato; 3-(4-{5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-1-(oxan-4- il)ureia; 1-(4-{5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-(oxetan-3- il)ureia; 4-({1-[4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (piperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (piperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(3-{[ciclohexil(etil)amino]metil}fenil)-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-Hidroxi-N,N-dimetil-4-{[4-oxo-1-(4-fenoxifenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1-carboxamida; 4-{[1-(4-Fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxi-N-(oxan-4-il)piperidina-1-carboxamida; (4-{5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ureia; (3-{5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- 4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)ureia; 5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(metilsulfamoil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(dimetilsulfamoil)amino]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-{5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-metilureia; 1-(3-{5-[(1-Ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4- il)metil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}fenil)-3-metilureia; 4-{[1-(4-{3,9-Diazaspiro[5.5]undecan-3-il}fenil)-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida; 1-(4-Fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{4-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1- il]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 7-[3-(aminometil)fenil]-3-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[3-(pirrolidin-1- ilmetil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(3S)-3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[3-(difluorometoxi)ciclobutanocarbonil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-3-{2H,4H,5H,6H-ciclopenta[c]pirazol-2- il}butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-7-(5- fluoropiridin-2-il)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-3-{2H,4H,5H,6H-ciclopenta[c]pirazol-2- il}butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-3-{1H,4H,5H,6H-ciclopenta[c]pirazol-1- il}butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-3-{1H,4H,5H,6H-ciclopenta[c]pirazol-1- il}butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(3- {octahidrociclopenta[c]pirrol-2-il}butanoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(3S)-3- {octahidrociclopenta[c]pirrol-2-il}butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3- {octahidrociclopenta[c]pirrol-2-il}butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{4-[(2R)-1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{4-[(2S)-1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(pirrolidin-1- ilmetil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(morfolin-4- ilmetil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{5H,6H,7H-pirazolo[3,2- b][1,3]oxazine-2-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{4-[(1-metilpiperidin-4- il)oxi]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[5-(piperidin-1-il)-1,3,4- oxadiazol-2-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(1H-pirazol-1- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[2-(piperidin-1-il)-1,3-oxazol- 5-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(piridin-2- iloxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(pirimidin-2- iloxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 4-{3-cloro-4-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}-N,N- dimetilbenzamida; 5-{[1-(1-benzil-1H-indol-2-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(1-benzil-1H-pirazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]- 4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]- 4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(piridin-2- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-(piridin-2- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-(piridin-2- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[5-(piridin-2-iloxi)piridin-2- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-(1H-pirazol-1- il)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-(1H-pirazol-1- il)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-{2-cloro-4-[4-(piperidina-1-carbonil)fenil]benzoil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4-{2H,3H-pirazolo[3,2- b][1,3]oxazol-7-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4-{5H,6H,7H-pirazolo[3,2- b][1,3]oxazin-3-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4-{4H,5H,6H,7H- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4-{4-metil-4H,5H,6H,7H- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-amino-4-clorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}- 1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[2-(morfolin-4-il)-1,3-oxazol- 5-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(5-benzil-1,3-oxazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(1-{1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-pirrol-2- carbonil}-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-1H-pirrol-2-carbonil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-metil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(1-{1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrol-2- carbonil}-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(1-{1-[(2-fluorofenil)metil]-1H-pirrol-2- carbonil}-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{4-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)oxi]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{4-[(5-metil-1,2-oxazol-3- il)oxi]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-[4-(4-fluorofenil)fenil]-5-{[4-hidroxi-1-(piperazine-1- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-[(1s,3s)-3-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)ciclobutil]prop-2-enamida; N-[(1S,3R)-3-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)ciclopentil]prop-2-enamida; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1- metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-[(1R,3S)-3-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)ciclopentil]prop-2-enamida; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(2R)-1-(prop-2- enoil)azetidin-2-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; N-[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)ciclohexil]prop-2-enamida; N-[(1s,4s)-4-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)ciclohexil]prop-2-enamida; N-[(1s,3s)-3-[2-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidin-1-il)-2- oxoetil]ciclobutil]prop-2-inamida; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(2S)-2-metil-1-(prop-2- enoil)azetidin-2-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-benzil-5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(2R)-2-metil-1-(prop-2- enoil)azetidin-2-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; N-[(1r,3r)-3-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)ciclobutil]acetamida; 5-((1-(3-(aminometil)benzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il) metil)-1- (4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 5-((1-(4-(1-(aminometil)ciclopropil)benzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona cloridrato; N-((1-(4-(4-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5 (4H)-il)metil)-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)fenil)ciclopropil)metil)acetamida; N-metil-N-[(1r,3r)-3-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)ciclobutil]prop-2-inamida; 1-tert-butil-5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-tert-butil-5-{[4-hidroxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-metil-N-[(1s,3s)-3-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)ciclobutil]prop-2-inamida; 1-(4-fluorofenil)-5-((4-hidroxi-1-(3-((3-hidroxi-3-metil- pirrolidin-1-il)metil)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4 (5H)-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{3-[1-(pirrolidin-1- il)etil]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-([1-[(5-benzil-1H-pirazol-4-il)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4- il] metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4-{5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-((4-hidroxi-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il) benzoil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-[[4-(4-metilpiperazin-1-il) fenil]carbonil]piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4-{octahidro-1H-pirido[1,2- a]piperazin-2-il}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-{4-[(9aR)-octahidro-1H-pirido[1,2-a]piperazin-2- il]benzoil}-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-{4-[(9aS)-octahidro-1H-pirido[1,2-a]piperazin-2- il]benzoil}-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1- (propan-2-il)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-[[4-(piridin-2-iloxi)piperidin-1 - il]carbonil]piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-((1-(4-(5,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1 (4H)-il)benzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{4-[4-(hidroximetil)-1H- pirazol-1-il]benzoil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-((1-(4-(4-(aminometil)-1H-pirazol-1-il)benzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-(1-[4-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)carbonil] piperidin-4-il]etil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-(1-[4-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)carbonil] piperidin-4-il]etil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(1-(1-(3-(aminometil)benzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)etil)-1- (4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona cloridrato; 5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-metoxifenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-Hidroxi-4-[[1-(4-metoxifenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il]metil]-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida; 4-Hidroxi-4-[[1-(4-hidroxifenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-5-il]metil]-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida; 5-{[4-hidroxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1- (propan-2-il)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- metoxifenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(3- metoxifenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- hidroxifenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(3- hidroxifenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(1-(1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)etil)-1- (4- metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 5-{1-[4-hidroxi-1-(4-metoxibenzoil)piperidin-4-il]etil}-1-(4- metoxifenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(6- fluoropiridin-3-il)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1-(4-ciclopropilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-3- metil-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-bromofenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(3-bromo-4-clorofenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- fluoro-3-(3-metoxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-((1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-fluoro-3-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 1-(3-Amino-4-fluorofenil)-5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]- 4- hidroxipiperidin-4-il]metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- fluoro-3-(3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- fluoro-3-[(3S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- fluoro-3-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-fluoro-3-(morfolin-4-il)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-3-metil-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 5-({1-[4-(difluorometoxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)- 1-[4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-[4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-5-({4-hidroxi-1-[4-(piridin-2- iloxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-(Bifenil-4-il)-5-((4-hidroxi-1-(2-morfolinooxazol-5-carbonil) piperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 5-({1-[4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4- il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3S)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4- il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3- fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4- il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(4-fluorofenil)fenil]-5-({4-hidroxi-1-[3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(4-fluorofenil)fenil]-5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(4-fluorofenil)fenil]-5-({4-hidroxi-1-[(3S)-3-(1H-pirazol-1- il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-([1-[4-(4-fluorofenil)fenil]-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il]metil)-4-hidroxi-N-metilpiperidina-1-carboxamida; 5-((1-(1-acriloilazetidin-2-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il) metil)-1-(bifenil-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; N-[(1r,3r)-3-(4-hidroxi-4-{[4-oxo-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1-carbonil)ciclobutil]prop-2- inamida; 5-({4-hidroxi-1-[(2S)-2-metil-1-(prop-2-enoil)azetidin-2- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4- il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(2R)-2-metil-1-(prop-2-enoil)azetidin-2- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; pirrolidin-3-ilmetil 4-hidroxi-4-{[4-oxo-1-(4-fenilfenil)- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1-carboxilate; N-(4-fluoropirrolidin-3-il)-4-hidroxi-4-{[4-oxo-1-(4-fenilfenil)- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1-carboxamida; N-[(3R)-4-fluoropirrolidin-3-il]-4-hidroxi-4-{[4-oxo-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1- carboxamida; N-[(3S)-4-fluoropirrolidin-3-il]-4-hidroxi-4-{[4-oxo-1-(4- fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}piperidina-1- carboxamida; 5-((1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(2-(hidroximetil) bifenil-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (hidroximetil)-4-fenilfenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-([4-hidroxi-1-[(morfolin-4-il)carbonil]piperidin-4-il]metil) -1- [3-(hidroximetil)-4-fenilfenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[3-(Aminometil)-4-fenilfenil]-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{3- [(dimetilamino)metil]-4-fenilfenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1- (4-[[2-(propan-2-iloxi)etil]amino]fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4-{[2-(propan-2- iloxi)etil]amino}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-([4-hidroxi-1-[(4-metilfenil)carbonil]piperidin-4-il]metil)-1-[4- [4-(2-hidroxietoxi)-1H-pirazol-1-il]fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(3- metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1- (2'-(2-(dimetilamino)etilamino)bifenil-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- [4-(pirrolidin-3-iloxi)fenil]fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {4-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-fluorofenil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- [4-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]fenil]fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (4-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}fenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1-(4- metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[4- (4-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}fenil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1- (4-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-({1-[4-(oxan-4-il)fenil]-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida; 4-[(1-{4-[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]fenil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidroxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {6-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]piridin-3-il}fenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1- (4-(6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4 (5H)-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {6-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]piridin-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {6-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]piridin-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {4-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]fenil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]fenil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-(4- metilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {4-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]fenil}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-[4-[3-(3-aminooxetan-3-il)fenil]fenil]-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1- [4-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[(4- fluorooxan-4-il)metoxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]fenil}-5-{[1-(4-fluorobenzoil)- 4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [(4,4-difluorociclohexil)oxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-{4-[(1- fluorociclobutil)metoxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-(4,4-difluorociclohexiloxi)fenil)-5-((4-hidroxi-1-(4- metilpiperazine-1-carbonil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4 (5H)-ona; 5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1- (2-(piperazin-1-il)bifenil-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 (5H)-ona; 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1- (piridin-2-il)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil]-5-{[4-hidroxi-1-(4- metilbenzoil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-[3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-5-[(1- ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3- (morfolin-4-il)-4-fenilfenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(1-fenil- 1H-pirazol-4-il)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-({1-[4- (difluorometoxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-((7-(4-fluorofenil)-4-oxo-6-fenil-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin -3 (7H)-il)metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida; 1-[4-(dimetilamino)fenil]-5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-(piridin- 2-il)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-([1-[(4-Fluorofenil)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1- [4-(1-hidroxiciclopropil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[(3R,4R)-1-benzoil-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[(3S,4R)-1-benzoil-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-((4-hidroxi-1-(4-((1-metil-1H-pirazol-3- il)oxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-fenilbutanoil]piperidin-4-il}metil)-1- fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-(1-(1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)-2-hidroxietil)- 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 8-((1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il)metil)-8-hidroxioctahidro-4H-quinolizin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4- metoxiciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 4-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)-1^v-tiano-1,1- diona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(4,5,6,7-tetrahidro-1H- indazol-6-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-6-carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4-fenoxibenzoil)piperidin-4-il]metil}-1-fenil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-3-(3-cloro-1H-pirazol-1-il)-4,4-difluorobutanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-3-(3-cloro-1H-pirazol-1-il)-4,4-difluorobutanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-3-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-4,4-difluorobutanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-3-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-4,4-difluorobutanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-[[(1r,4r)-4-[(5-fluoropiridin-2- il)oxi] ciclohexil]carbonil]piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-[[(1s,4s)-4-[(5-fluoropiridin-2- il) oxi]ciclohexil]carbonil]piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(6-fluoropiridin-2- il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-[(6-fluoropiridin-2- il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(6-fluoropiridin-2- il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-[(6-fluoropiridin-2- il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(5-fluoropiridin-2- il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-[(5-fluoropiridin-2- il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-fenil-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-1-metil-4-(piridin-2- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-1-metil-4-(piridin-2- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-(pirimidin-2- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-(pirimidin-2- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-(piridin-3- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1- ilmetil)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-(piridin-3- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-(piridin-4- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-(piridin-4- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-[(1-metil-1H- pirazol-3-il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(1-metil-1H- pirazol-3-il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-[(5-metil-1,2- oxazol-3-il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(5-metil-1,2- oxazol-3-il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-((1-(2-benzilazetidin-1-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-{[1-(2-benzilbenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-metil- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(2R)-2-benzilazetidin-1-carbonil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{1H,4H,5H,6H,7H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{1-metil-1H,4H,5H,6H,7H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-[(1-metil-1H- pirazol-5-il)amino] ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(1-metil-1H- pirazol-5-il)amino] ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-[(1-metil-1H- pirazol-3-il)amino] ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-[(1-metil-1H- pirazol-3-il)amino] ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4- (fenilamino)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4- (fenilamino)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4- (ciclopropilamino)ciclohexanocarbonil] piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[3-(3-fluorofenil)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)- 1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1-{4-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-[(1-[[2-(ciclopropilamino)-1,3-oxazol-5- il]carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-{[4-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-((1-(3-(3-aminopropoxi)benzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-(4-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-((4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il) metil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona; 5-([1-[(2-Ciclopropil-1,3-oxazol-5-il)carbonil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metil)-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; (S)-1-(4-(hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)fenil)-5- ((4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il) metil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; (R)-1-(4-(hexahidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il)fenil)-5- ((4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)metil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-([1-[(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-il)carbonil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metil)-1-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[3-(4-fluorofenil)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)- 1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[4-hidroxi-1-(1-metilciclobutanocarbonil)piperidin-4- il]metil}-1-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; (R)-5-((1-(ciclohexanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)- 1-(4-(3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona; 1-(4-{3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}fenil)-5-({1-[(3S)-4,4- difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-{3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}fenil)-5-({1-[(3R)-4,4- difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-(4,4-Difluorociclohexilamino)fenil)-5-((4-hidroxi-1-(1- metilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona; N-(4'-(4-((1-(4-etinilfenil)-4-oxo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 5(4H)-il)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carbonil)bifenil-2- il)etenosulfonamida; 5-([1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]- 4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-([1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]- 4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(2-metil-4-fenilbutanoil)piperidin-4-il]metil}-1- metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(3-{3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}fenil)-5-({1-[(3S)-4,4- difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(3-{3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il}fenil)-5-({1-[(3R)-4,4- difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; (R)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(1H- pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona; (S)-3-((1-(4,4-difluoro-3-(1H- pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona; 7-(4-fluorofenil)-3-((4-hidroxi-1-(trans-4-((1-metil-1H-pirazol - 5-il)oxi)ciclohexanocarbonil)piperidin-4-il)metil)-3H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4(7H)-ona; 1-(4-etilfenil)-5-((4-hidroxi-1-(4-(1-metilpiperidin-4- iloxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; (R)-5-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-p-tolil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)- ona; (S)-5-((1-(4,4-difluoro-3-(3-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-p-tolil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)- ona; 5-([1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)carbonil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metil)-1-(4-ciclopropilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-ciclopropilfenil)-5-((4-hidroxi-1-(2-metiloxazol-5- carbonil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-{[1-(2-benzilciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(2S)-1-(prop-2-inoil)azetidin- 2-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-Fluorofenil)-5-((4-hidroxi-1-(trans-4-(5-metilisoxazol-3- ilamino)ciclohexanocarbonil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona; 1-(4-Fluorofenil)-5-((4- hidroxi -1-(cis-4-(5-metilisoxazol-3- ilamino)ciclohexanocarbonil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(2-metoxi-3-fenilpropanoil)piperidin-4- il]metil}-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-{[1-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida; 4-{[1-(3-bromofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida; Ácido 4-(5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil) -4-oxo-4,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)benzoico N-[(2R)-1-[4-hidroxi-4-({4-oxo-1-fenil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidin-1-il]-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]eteno-1- sulfonamida; Anti-5-((4-Hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il)metil)-1 -(4-((4-metoxiciclohexil)oxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona; Sin-5-((4-Hidroxi-1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il)metil)-1 -(4-((4-metoxiciclohexil)oxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona; 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-((3- hidroxi-1-metilazetidin-3-il)metoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona; 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [4-(morfolin-4-il)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4,4,4-trifluoro-3-fenilbutanoil)piperidin-4- il]metil}-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- {1H,4H,6H,7H-pirano[4,3-c]pirazol-1-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-([1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metil)-1-[4-(piperidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-([1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metil)-1-[4-(piperidin-1-il)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)-5-{[1-(4- fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-[4-fluoro-3-(piperazin-1-il)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 2-(2-{4-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}fenil)acetonitrile; 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[1-(prop-2-enoil)azetidin-2-carbonil]piperidin- 4-il}metil)-1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[1-(prop-2-enoil)azetidin-2-carbonil]piperidin- 4-il}metil)-1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-{4-[(3S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-{4-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-{4-[(3S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-{4-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3S)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4- il}metil)-1-{4-[(3S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3S)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4- il}metil)-1-{4-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4- il}metil)-1-{4-[(3S)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(2-{4-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]fenil}fenil)ciclopropano-1- carbonitrila; 5-({4-hidroxi-1-[(3R)-3-(1H-pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4- il}metil)-1-{4-[(3R)-3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- [4-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]fenil]fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil -4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- [4-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]fenil]fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1 - (4-(piperidin-4-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- {6-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]piridin-3-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-ciclobutilfenil)-5-{[4-hidroxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-5- carbonil)piperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-ciclobutilfenil)-5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5- carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 3-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-7-(4-fluorofenil)-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[4-(4-clorofenoxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)- 1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-7-(4-fluorofenil)-6-metil-3H,4H,7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ona; 5-({1-[4-(difluorometoxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)- 1-[4-(hidroximetil)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-(piridin-2- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-[4-(hidroximetil)fenil]- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-(piridin-2- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-[4-(hidroximetil)fenil]- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(azetidin-1-ilmetil)fenil]-5-([1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(1H- pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-[4-(azetidin-1-ilmetil)fenil]-5-([1-[(3R)-4,4-difluoro-3-(1H- pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1- [3- [2-(dimetilamino)etoxi]-4-fenilfenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-({1-[4-(4-fluorofenoxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)- 1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(3S)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbutanoil]piperidin- 4-il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[4-(4-bromofenoxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(4-hidroxifenoxi)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(3-hidroxifenoxi)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(4-hidroxi-1-{4-[(pirimidin-2-iloxi)metil]benzoil}piperidin-4- il)metil]-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[4-(3-clorofenoxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)- 1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[4-(3-bromofenoxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(3S)-4,4,4-trifluoro-3-(1H- pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(3R)-4,4,4-trifluoro-3-(1H- pirazol-1-il)butanoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)- 1,3-oxazol-5-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1,3-oxazol-5- carbonil]piperidin-4-il}metil)-1-(4-fenilfenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[(1r,3r)-3-(piridin-2- iloxi)ciclobutanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1-(4-metilfenil)-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)butanoil]- 4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[4-(4H-1,2,4-triazol-4- il)benzoil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[4-hidroxi-1-(4-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benzoil)piperidin-4-il]metil}-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-clorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{6-[(1-metilpirrolidin-3- il)oxi]piridin-3-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[1-metil-3-(1H-pirazol-1- ilmetil)-1H-pirazol-4-carbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{4-[(5-metil-1,2-oxazol-3- il)oxi]piperidina-1-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-[(4-hidroxi-1-{4-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)oxi]piperidina-1-carbonil}piperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; N-[(1r,4r)-4-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)ciclohexil]acetamida; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1s,4s)-4-(oxan-4- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluorofenil)-5-({4-hidroxi-1-[(1r,4r)-4-(oxan-4- iloxi)ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 4-{[1-(4-bromofenil)-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida; 5-({4-hidroxi-1-[4-(piridin-3-iloxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)- 1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(4-metoxifenoxi)benzoil]piperidin-4- il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({4-hidroxi-1-[4-(3-metilfenoxi)benzoil]piperidin-4-il}metil)- 1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; N-[(1r,3r)-3-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)ciclobutil]prop-2-inamida; N-[(1R,2S)-2-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)ciclobutil]prop-2-inamida; N-[(1r,3r)-3-[2-(4-{[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil}-4-hidroxipiperidin-1-il)-2- oxoetil]ciclobutil]prop-2-inamida; 4-{4-[4-hidroxi-4-({1-metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carbonil]fenoxi}benzonitrila; 1-(3-aminofenil)-5-((1-(ciclopropanocarbonil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 1-(4-aminofenil)-5-[(1-ciclopropanocarbonil-4- hidroxipiperidin-4-il)metil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-((1-(4-fluoro-3-(piperazin-1-il)fenil)-4-oxo-1H-pirazolo[3,4- d] pirimidin-5(4H)-il)metil)-4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[4-(piperazin-1-il)fenil]- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida; 4-[(1-{4-[(3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il]fenil}-4-oxo- 1H,4H,5H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-5-il)metil]-4-hidroxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida; 1-[4-cloro-3-(morfolin-4-il)fenil]-5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-({1-[4-(3,4-dimetilfenoxi)benzoil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-benzoil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-[3-fluoro-4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- fluoro-3-[(3S)-3-metoxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- fluoro-3-[(3R)-3-metoxi-3-metilpirrolidin-1-il]fenil}-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-4- oxo-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-2-(4-metilpiperazin-1- il)benzonitrila; 4-((1-(3-((3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)fenil)-4-oxo- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)metil)-4-hidroxi-N,N- dimetilpiperidina-1-carboxamida; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-(4- {2H,4H,6H,7H-pirano [4,3-c]pirazol-2-il}fenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [4-(2-hidroxietoxi)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-{4- [3-(morfolin-4-il)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona; 5-[(1-ciclopropanocarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1-(4- hidroxifenil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-{[1-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metil}-1-{4-[(1-fluorociclobutil)metoxi]fenil}-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-((1- hidroxiciclobutil) metoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(2- metil-1H-imidazol-4-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 1-[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)fenil]-5-([1-[(4- fluorofenil)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1H,4H,5H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 5-((1-(2-Ciclopropiloxazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-(4-(piridin-3-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-([1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4-hidroxipiperidin-4-il]metil)-1- [4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[4-(2- metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-((1-(4-(difluorometoxi)benzoil)-4-hidroxipiperidin-4- il)metil)-1-(3-(hidroximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-{[1-(3-ciclopropil-3-fenilpropanoil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}-1-metil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)-5-((4-hidroxi-1-(4-(pirimidin- 2-iloxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)- ona; 4-hidroxi-4-((1-(4-(1-isopropilpiperidin-4-il)fenil)-4-oxo-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)metil)-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 5-{[1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-1-[3- (piperidin-4-il)fenil]-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-hidroxi-N,N-dimetil-4-({4-oxo-1-[4-(piperidin-4-il)fenil]- 1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidina-1-carboxamida; (R)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- (metilsulfinil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; (S)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- (metilsulfinil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- (metilsulfinil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; (S)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- (S-metilsulfonimidoil) fenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; (R)-5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4- (S-metilsulfonimidoil) fenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 5-((1-(4-fluorobenzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(4-(S- metilsulfonimidoil)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; ou Ácido 1-[4-[(4-[[1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H,4H,5H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]metil]-4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]fenil]- 1H-pirazol-4-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 5-((1-(1-acriloilazetidin-2- carbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metil)-1-(bifenil-4-il)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-(5H)-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N-(2-{4-[4-hidróxi-4-({1- metil-4-oxo-1H,4H,5H-pirazol[3,4-d]pirimidin-5-il}metil)piperidin-1- carbonil]fenil}fenil)eteno-1-sulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 5-({1-[(3S)-4,4-difluoro-3- (1H-pirazol-1-il)butanoil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1-(4-fluorofenil)- 1H,4H,5H-pirazol-[3,4-d]pirimidin-4-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 1-(4-fluorofenil)-5-({4- hidróxi-1-[(1R,4R)-4-[(1-metil-1H-pirazol-3- il)oxi]ciclohexanocarbonil]piperidin-4-il}metil)-1H,4H,5H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto 1-(4-(3,3- difluorociclobutoxi)fenil)-5-((4-hidroxi-1-(1-metilciclopropano-1- carbonil)piperidin-4-il)metil)-1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição ou medicamento para: - tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de USP7; - inibição de USP7; - tratamento de câncer; - tratamento de doença neurodegenerativa; - tratamento de infecção e doença virais; - tratamento de uma doença ou condição inflamatória; e/ou - induzir a parada do ciclo celular.