BR112017006402B1

BR112017006402B1 - uso de uma composição farmacêutica compreendendo um material de aumento ósseo biocompatível revestido com uma composição de matriz

Info

Publication number: BR112017006402B1
Application number: BR112017006402-2A
Authority: BR
Inventors: Noam Emanuel
Original assignee: Polypid Ltd.
Priority date: 2014-10-02
Filing date: 2015-09-27
Publication date: 2021-03-02
Also published as: EA038147B1; IL251345B; IL251345A0; MX2017004319A; EP3200749A4; AU2015326429A1; EP3200749A1; WO2016051322A1; US20170246342A1; NZ729628A; PH12017500570A1; BR112017006402A2; SG11201702700UA; CN107072885A; EA201790382A1; KR102466337B1; CN107072885B; US10758639B2; CA2961998C; KR20170101890A

Abstract

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e métodos para o tratamento das doenças de peri- implante, particularmente doença peri-implantar caracterizada pela destruição da cresta do osso alveolar que apoia o implante. Especificamente, o método compreende a etapa da aplicação a um osso de peri-implante que exibe reabsorção crestal uma composição farmacêutica 5 que compreende material de aumento ósseo biocompatível revestido com uma composição de matriz que fornece liberação prolongada e com controle de local de pelo menos um agente farmaceuticamente ativo no local da perda óssea.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US n° 62/059116, apresentado 02 de outubro de 2015 e intitulado "METHODS FOR THE TREATMENT OF PERI-IMPLANT DISEASE”, cujo conteúdo é incorporado neste documento por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se a métodos e composições farmacêuticas para o tratamento de doenças peri-implantares associadas com infecção peri-implante crestal e perda óssea.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] A peri-implantite é caracterizada por um processo inflamatório ao redor de um implante dentário integrado ao osso, que inclui tanto a inflamação de tecidos moles e a progressiva perda de suporte ósseo [Elemek E, Almas K. Peri-implantite: etiologia, diagnóstico e tratamento: uma atualização. The New York state dental journal 2014; 80 (l):26-32]. A taxa de prevalência relatada de peri-implantite varia de 5% a 47%, dependendo dos limiares para sondar a profundidade e a perda óssea radiográfica usados para definir a doença e a composição das populações de estudo [Mombelli A, Muller N, Cionca N. The epidemiology of peri-implantitis. Clinical oral implants research 2012; 23 Suppl 6:67-76.]. Se a peri-implantite progredir, pode resultar na perda do implante.

[004] A peri-implantite é uma doença relacionada a biofilme oral, caracterizada por mudanças no nível osso crestal em conjunto com sangramento na sondagem (Bop), com ou sem aprofundamento concomitante do compartimento do peri-implante [Lang NP, Berglundh T. Periimplant diseases: where are we now? Consensus of the Seventh European Workshop on Periodontology. Journal of clinical periodontology 2011; 38 Suppl 11: 178181, Lee A e Wang HL. "Biofilm related to dental implants". Implant Dentistry 2010; 19 (5): 387-91].

[005] Descobriu-se que os tratamentos de peri-implantite disponíveis atualmente que focam em como corrigir defeitos técnicos por meio de técnicas de cirurgia e de descontaminação tem apenas um efeito limitado sobre os sinais clínicos de peri-implantite. Tratamentos não cirúrgicos, incluindo um tratamento mecânico sozinho ou combinado com antissépticos ou antibióticos podem melhorar os parâmetros clínicos em curto prazo. Os procedimentos cirúrgicos para o tratamento peri-implantite incluem flap de acesso e desbridamento, resseção cirúrgica, regeneração com enxertos ósseos e regeneração óssea guiada (GBR). No acompanhamento de curto prazo, estes procedimentos produzem uma redução de profundidade de sondagem de 2 a 3 mm estimados, equivalente a 30% a 50% da profundidade de sondagem inicial. Uma média de 2 milímetros de preenchimento ósseo radiográfico é conseguido com procedimentos regenerativos [Heitz-Mayfield LJ, Mombelli A. The therapy of peri-implantitis: a systematic review. The International journal of oral & maxillofacial implants 2014; 29 Suppl:325-345].

[006] Terapia periodontal regenerativa, utilizando enxertos ósseos, membranas e fatores de crescimento, com o objetivo de regenerar um novo aparelho de ligação e reconstruir a unidade periodontal para dentro de limites fisiológicos normais anteriormente existentes, tem sido utilizada para o tratamento da periodontite. Substitutos de enxerto ósseo atualmente disponíveis no mercado para uso odontológico incluem produtos com base em cerâmica (ex. Bio-Oss®) e polímeros biodegradáveis que contém droga antibacteriana (por exemplo, Atridox® que libera a doxiciclina, Arestin® que libera minociclina e Actisite® com tetraciclina). Atridox, Arestin e Actisite são indicados para o tratamento de periodontite e são utilizados sem indicação clínica específica na peri-implantite. André Büchter et al. {British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery (2004) 42, 454— 456) apresentou um estudo de caso único de peri-implantite tratada com uma combinação de enxerto ósseo autógeno com Atridox®. No entanto, o alto pico e o curto período de liberação do medicamento antibiótico, por não mais do que vários dias após a implantação, do Atridox® representam um limite significativo ao seu efeito antibacteriano. Além disso, como indicado acima, nenhum tratamento satisfatório para peri-implantite está atualmente disponível.

[007] Publicação Internacional n° WO 2010/007623 para um dos inventores da presente invenção e outros, cujo conteúdo é incorporado neste documento por referência, divulga composições de entrega de fármacos para liberação controlada de um ingrediente ativo, compreendendo uma matriz a base de lipídios com um polímero biodegradável. Essas composições de entrega de fármacos permitem capturar uma ampla variedade de uma ou mais moléculas biologicamente ativas e liberá-las em uma taxa pré-programada por períodos que variam de vários dias até vários meses.

[008] Publicação Internacional n° WO2014/020610 para o inventor da presente invenção, os conteúdos dos quais são incorporados neste documento por referência, divulga composições, métodos e dispositivos médicos para o tratamento de fraturas ósseas abertas que compreendem a etapa de aplicar a um local de cavidade óssea uma composição que compreende uma matriz que fornece liberação local prolongada de pelo menos um agente antibiótico.

[009] Seria, portanto, desejável proporcionar um método melhorado para o tratamento de peri-implantite que promova o processo de cicatrização da mucosa infectada ao mesmo tempo em que aumente a formação de osso peri-implante, melhore as taxas de sobrevivência dos implantes e melhore a saúde oral, relacionada com a qualidade de vida.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e métodos para o tratamento das doenças peri-implante, particularmente doença peri-implantar caracterizada pela destruição da cresta do osso alveolar que apoia o implante. Especificamente, o método compreende a etapa da aplicação a um osso de peri-implante que exibe reabsorção crestal uma composição farmacêutica que compreende material de aumento de osso biocompatível revestido com uma composição de matriz que fornece liberação prolongada e com controle de local de pelo menos um agente farmaceuticamente ativo no local da perda óssea. O agente farmaceuticamente ativo compreende um agente antibiótico, um agente antifúngico, um agente anti-inflamatório, um agente antisséptico, um agente que induz ou estimula o crescimento do osso ou uma combinação destes. De acordo com algumas modalidades preferidas, o agente farmaceuticamente ativo é o agente antibiótico.

[0011] A presente invenção baseia-se em parte na constatação de que o material de aumento do osso biocompatível impregnado ou revestido com uma composição de matriz compreende um agente antibiótico, de acordo com modalidades da invenção, eficaz inibição de formação de biofilmes in vitro e erradicação completa um biofilme já estabelecido in vitro. Biofilme oral é um agente etiológico reconhecível da peri-implantite.

[0012] Como usado neste documento "local ósseo peri-implantar que exibe reabsorção crestal" refere-se a qualquer região peri-implantar com deficiência óssea, como uma cavidade, lacuna, recesso ou outra descontinuidade em um osso de peri-implante. De acordo com algumas modalidades, local do osso peri-implantar que exibe reabsorção crestal está associado ao aumento de profundidade de sondagem do compartimento do peri-implante. De acordo com algumas modalidades, o local de osso de peri-implante que exibe reabsorção crestal é caracterizado pela perda do suporte de osso no implante. De acordo com algumas modalidades, a perda de suporte ósseo é acompanhada por inflamação.

[0013] Como usado neste documento, "tratamento de peri- implantite" refere-se a melhorar a formação óssea de peri-implante. De acordo com algumas modalidades, tratamento de peri-implantite refere-se à redução da profundidade de sonda de compartimento. De acordo com algumas modalidades, o tratamento de peri-implantite refere-se à redução de recessão das mucosas. De acordo com algumas modalidades, tratamento de peri-implantite refere-se à redução do sangramento durante sondagem (por exemplo, sangramento de gengivas ou sangramento gengival). De acordo com algumas modalidades, o tratamento de peri- implantite refere-se a reduzir, ou potencialmente parar, a perda de fixação clínica. De acordo com algumas modalidades, o tratamento peri-implantite refere-se à melhoria das taxas de sobrevivência do implante.

[0014] De acordo com um aspecto, a presente invenção proporciona um método para tratar um paciente diagnosticado com uma doença peri-implante que compreende a etapa de implantação em um osso de peri-implante de um material de aumento do osso biocompatível revestido com uma composição da matriz que proporciona liberação local controlada de um agente farmaceuticamente ativo selecionado a partir do grupo que consiste de um agente antibiótico, um agente antifúngico, um agente antisséptico, um agente anti-inflamatório, um agente anti- inflamatório não esteroidal, um agente osteoindutivo ou uma combinação dos mesmos, no local em qual o crescimento ósseo é desejado. De acordo com algumas modalidades, a doença peri-implante está associada com a perda de osso de peri-implante crestal. De acordo com uma determinada modalidade, a doença peri-implante é peri-implantite. De acordo com algumas modalidades, após a etapa de implantação da composição farmacêutica do invento a um osso de peri-implante, segue a etapa de desbridamento e de descontaminação de superfície dos defeitos intraósseos da peri-implantite. De acordo com algumas modalidades, "implantar um osso peri-implante" refere-se à aplicação da composição farmacêutica na lacuna ou cavidade formada entre o osso de peri-implante e o próprio implante.

[0015] De acordo com algumas modalidades, a composição farmacêutica aqui descrita evita ou inibe a formação de biofilme oral que pode formar no implante e na sua vizinhança. De acordo com algumas modalidades, o material de aumento ósseo revestido com fármaco divulgado neste documento é capaz de erradicar um biofilme oral existente. A redução da carga bacteriana a um nível compatível com saúde é um aspecto importante da terapia de implante.

[0016] Sem querer ser vinculado por teoria ou mecanismo de ação, após sua aplicação, o material de aumento ósseo revestido libera o agente farmaceuticamente ativo (por exemplo, um medicamento antibiótico) no local do osso que exibe reabsorção de crestal e seus arredores durante um período de tempo controlado, prolongado e pré-estabelecido. O material de aumento ósseo suporta a recuperação óssea osteocondutora e o estabelecimento de contato íntimo entre osso e implante, enquanto a liberação controlada e prolongada da droga a partir da matriz de revestimento elimina ou impede a infecção óssea com êxito. A atividade antimicrobiana da droga liberada é acessória em relação à atividade osteocondutora do enchimento ósseo e impede sua rejeição potencial ou adsorção precoce por patógenos relacionados à infecção óssea oral.

[0017] Assim, a composição farmacêutica da presente invenção combina vantajosamente a atividade farmacêutica (por exemplo, atividade antibacteriana) do agente farmacêutico liberado e a atividade osteocondutora do material de aumento ósseo. Quantidades terapêuticas do agente ativo farmaceuticamente são mantidas localmente no local de perda óssea de peri-implante, mantendo níveis baixos ou não detectáveis de plasma sintético.

[0018] De acordo com algumas modalidades, o material de aumento ósseo biodegradável utilizado em composições farmacêuticas e métodos, como descritos neste documento, é selecionado a partir de material de aumento ósseo alogênico (ou seja, a partir de fontes humanas), xenogênico (ou seja, a partir de fontes animais), sintético ou qualquer combinação dos mesmos. De acordo com algumas modalidades, o material de aumento ósseo é de base mineral. De acordo com algumas modalidades o material de base mineral é sintético. De acordo com algumas modalidades, o material de aumento ósseo é selecionado do grupo constituído por e-tricálcio fosfato (β-TCP), fosfato de tetracálcio, α- tricálcio fosfato (α-TCP), fosfato de cálcio amorfo, fosfato dicálcico, hidroxiapatita, fluorapatita, oxiapatita, wollastonita, cerâmica de vidro de apatita/wollastonita, anortita, fluoreto de cálcio, sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, agrellita, devitrita, canasita, flogopita, monetita, brushita, fosfato de octocálcio, whitlockita, cordierita, berlinita, combeíta, cristais de ácido fosfórico, hidrogenofosfato dissódico, outras biocerâmicas de base de sal de fosfato ou qualquer combinação destes. De acordo com algumas modalidades, o material de aumento ósseo é Tri-cálcio fosfato (β-TCP), hidroxiapatita ou uma combinação de ambos. De acordo com algumas modalidades, o material de aumento do osso é composto por partículas em uma forma selecionada de um bloco, um cilindro, um grânulo, uma cunha, um trapezoide ou qualquer combinação dos mesmos. De acordo com algumas modalidades, o material de aumento ósseo consiste de partículas com um diâmetro médio de menos de 1000 μm, menor que 900 μm, menos do que 800 μm, menor que 700 μm, menos do que 600 μm, menor que 500 μm, menor que 400 μm, menor que 300 μm ou menos de 200 μm. De acordo com algumas modalidades, o material de aumento ósseo consiste de partículas com diâmetro médio no intervalo de cerca de 30 para cerca de 800 μm; alternativamente, tendo um diâmetro médio no intervalo de cerca de 30 para cerca de 700 μm; alternativamente, tendo um diâmetro médio no intervalo de cerca de 30 a cerca de 500 μm; alternativamente, possui um diâmetro médio no intervalo de cerca de 50 a cerca de 500 μm; alternativamente, tendo um diâmetro médio no intervalo de cerca de 100 para cerca de 500 μm. De acordo com algumas modalidades atualmente preferidas, o material de aumento ósseo é composto por partículas que possuem um diâmetro médio no intervalo de cerca de 150 a cerca de 500 μm. De acordo com algumas modalidades atualmente preferenciais, o material de aumento ósseo é composto por partículas que possuem um diâmetro médio no intervalo de cerca de 30 a cerca de 150 μm; alternativamente, cerca de 50 a cerca de 100 μm.

[0019] De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz biocompatível usada para revestir o material de aumento ósseo é uma matriz multicamadas constituída por um polímero biocompatível e, pelo menos, por um lipídio, onde a matriz é de lipídios saturados. Especificamente, a composição da matriz compreende: (a) polímero biocompatível; (b) um primeiro lipídio que compreende um esterol (c) um segundo componente lipídico que compreende, pelo menos, um fosfolipídio tendo partes de ácido graxo de pelo menos 14 carbonos; e (e) um agente farmaceuticamente ativo.

[0020] Em algumas modalidades, o polímero biocompatível compreende um poliéster selecionado do grupo que consiste de PLA (ácido poliláctico), PGA (ácido poliglicólico), PLGA (poli (ácido láctico-co-glicólico)) e as suas combinações. De acordo com outras modalidades, o polímero biocompatível é poli etileno glicol, de preferência, tendo um peso molecular de até 10.000 Dalton. De acordo com algumas modalidades, o polímero biocompatível constitui 5-30% da matriz.

[0021] De acordo com algumas modalidades o primeiro lipídio compreende pelo menos um de um esterol. Em algumas modalidades, o esterol é um fitoesterol. Em algumas modalidades, o esterol é um zoosterol. De acordo com modalidades específicas, o esterol é um colesterol. Em algumas modalidades, o primeiro componente lipídico compreende uma mistura de esteróis. Em algumas modalidades, o primeiro componente de lipídeo é substancialmente isento de lipídios não-esterol. Em algumas modalidades, o primeiro componente lipídico constitui 5-40% (peso/peso) da matriz. Em algumas modalidades preferidas, o esterol é colesterol e constitui até 50% (peso/peso) do conteúdo total de lipídios da dita composição da matriz. De acordo com modalidades particulares o primeiro lipídeo e polímero são não covalentemente associados. Em algumas modalidades, o esterol é colesterol em constitui 2-30 em percentual molar do conteúdo lipídico total da composição da referida matriz.

[0022] Em algumas modalidades, as porções de ácido graxo do fosfolipídio contêm pelo menos 12 átomos de carbono cada. Em algumas modalidades, as cadeias de ácidos graxos do fosfolipídio contém não mais do que 18 átomos de carbono cada. Em algumas modalidades, as cadeias de ácidos graxos dos fosfolipídios são totalmente saturadas. Em algumas modalidades, pelo menos uma das cadeias de ácidos graxos de fosfolipídios é não saturada (por exemplo, contém pelo menos uma ligação dupla). Em algumas modalidades, ambas as cadeias de ácidos graxos de fosfolipídios são não saturadas. Em algumas modalidades o segundo lipídio compreende um fosfolipídio selecionado do grupo constituído por uma fosfatidilcolina, uma mistura de fosfatidilcolinas, uma fosfatidiletanolamina e suas combinações. De acordo com algumas modalidades o segundo lipídio compreende uma mistura de fosfatidilcolinas. De acordo com algumas modalidades, o segundo componente lipídico compreende ainda um fosfolipídio adicional selecionado do grupo constituído por uma fosfatidilserina, um fosfatidilglicerol e um fosfatidilinositol. Em algumas modalidades, o segundo componente de lipídio constitui 30-80% (peso/peso) da composição da matriz.

[0023] De acordo com algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo constitui 1-20% (peso/peso) da composição da matriz. De acordo com algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo constitui cerca de 5-15% (peso/peso) da composição da matriz. De acordo com algumas modalidades típicas, o agente farmaceuticamente ativo constitui cerca de 8-12% (peso/peso) da composição da matriz.

[0024] De acordo com algumas modalidades, o material de aumento ósseo revestido usado para o tratamento de um paciente diagnosticado com uma doença peri-implante compreende entre cerca de 60-90% (peso/peso) de material de aumento ósseo e 10-40% (peso/peso) da composição de matriz descrita neste documento. De acordo com algumas modalidades, o material de aumento ósseo revestido compreende entre cerca de 70-90% (peso/peso) de material de aumento ósseo e 1030% (peso/peso) da composição da matriz. De acordo com algumas modalidades, o material de aumento ósseo revestido compreende entre cerca de 80-95% (peso/peso) de material de aumento ósseo e 5-20% (peso/peso) da composição da matriz. De acordo com algumas modalidades, o material de aumento ósseo revestido compreende entre cerca de 85-90% (peso/peso) de material de aumento ósseo e 10-15% (peso/peso) da composição da matriz. De preferência, o material de aumento ósseo é composto por partículas que possuem um diâmetro médio de 500 μm ou menos. De acordo com algumas modalidades específicas, o material de aumento ósseo revestidos contêm cerca de 88% (peso/peso) de partículas β-TCP com um tamanho médio de partícula de 150-500 μm revestido com cerca de 12% (peso/peso) de uma composição de matriz constituída essencialmente em cerca de 2,4% PLGA, cerca de 1,2% de colesterol, cerca de 5,5% de DPPC, cerca de 1,8% de DSPC e cerca de 1,3% hiclato de doxiciclina.

[0025] Em algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo é incorporado na composição da matriz. De acordo com algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo é o agente antibiótico. De acordo com algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo é o agente antifúngico. De acordo com algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo é o agente antisséptico. De acordo com algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo é o agente anti- inflamatório. De acordo com determinadas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo é um fármaco esteroide ou não-esteroides anti- inflamatório. Em alguma modalidades, uma pluralidade de agentes farmaceuticamente ativos é incorporada à composição da matriz, por exemplo, uma combinação de dois ou mais agentes antibióticos, uma combinação de um ou mais agentes antibióticos e um ou mais fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0026] De acordo com algumas modalidades da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma mistura de material de aumento ósseo revestido com uma composição de matriz e material de aumento ósseo não revestido. O material de aumento ósseo não revestido misturado com o material de preenchimento ósseo revestido da invenção pode ser o mesmo que o material de aumento ósseo que é revestido. Por exemplo, o revestimento e o material de aumento ósseo não revestido podem ser ambos compostos de β-TCP. Alternativamente, o material de aumento ósseo não revestido pode ser diferente do material de aumento ósseo revestido. Alternativamente, a composição farmacêutica pode incluir uma mistura de material de aumento ósseo não revestido além das partículas revestidas. De acordo com algumas modalidades, a composição farmacêutica da invenção pode ser misturada com material de autoenxerto ósseo antes da sua aplicação ao local do osso que exibe reabsorção crestal e seus arredores. De acordo com algumas modalidades, a proporção em peso do material de aumento ósseo revestido para o não revestidos na composição farmacêutica da invenção situa-se entre 1:10 e 10:1. De acordo com algumas modalidades, a proporção do peso do material de aumento ósseo revestido para o não revestidos está entre 1:5 e 5:1, alternativamente entre 4:1 e 2:1. De acordo com uma modalidade exemplar, a proporção de peso do material de aumento ósseo revestido para o não revestidos é 1:1. De acordo com algumas modalidades, o peso do material de aumento ósseo não revestidos na composição farmacêutica da invenção é inferior a 90% (peso/peso) do peso total da composição farmacêutica. De acordo com algumas modalidades, o peso do material de aumento ósseo não revestidos na composição farmacêutica é inferior a 80% (peso/peso) do peso total da composição farmacêutica. De acordo com algumas modalidades, o peso do material de aumento ósseo não revestidos na composição farmacêutica é inferior a 75% (peso/peso) do peso total da composição farmacêutica. De acordo com algumas modalidades, o peso do material de aumento ósseo não revestidos na composição farmacêutica da invenção é inferior a 70% (peso/peso) do peso total da composição farmacêutica. De acordo com algumas modalidades, o peso do material de aumento ósseo não revestidos na composição farmacêutica é inferior a 60% (peso/peso) do peso total da composição farmacêutica. De acordo com algumas modalidades, o peso do material de aumento ósseo não revestidos na composição farmacêutica é de cerca de 50% (peso/peso) do peso total da composição farmacêutica.

[0027] De acordo com certas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção compreende material de aumento ósseo que é impregnado e/ou tem a sua superfície revestida, total ou parcialmente, com uma composição de matriz que compreende: (a) poliéster biodegradável; (b) um esterol; (c) uma fosfatidilcolina que possui porções de ácido graxo de, pelo menos, 14 átomos de carbono; e (d) um agente antibiótico. Numa outra modalidade, a composição da matriz compreende, pelo menos, 50% de lipídios em peso. Numa outra modalidade, a composição da matriz é homogênea.

[0028] De acordo com algumas modalidades particulares, a composição da matriz compreende: (a) um poliéster biodegradável selecionado de PLA, PGA e o PLGA; (B) colesterol (c) pelo menos um fosfolipídio que possui porções de ácido graxo de 14-18 átomos de carbono; e (d) um agente antibiótico. Em algumas modalidades, o poliéster biocompatível é PLGA. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 10-30% (peso/peso) de PLGA. Em algumas modalidades, o fosfolipídio é uma fosfatidilcolina. Em algumas modalidades, a fosfatidilcolina é uma mistura de fosfatidilcolinas. Em algumas modalidades, a(s) fosfatidilcolina(s) têm porções de ácido graxo saturado, isto é, não há ligações duplas carbono-carbono nas cadeias de ácidos graxos. Em algumas modalidades, a fosfatidilcolina é DPPC, DPSC, DPMC ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição compreende uma combinação de DPPC e DSPC. Em algumas modalidades a proporção em peso entre DPPC e DSPC é entre cerca de 10: 1 e 1: 1. Em algumas modalidades o agente antibiótico é um antibiótico tetraciclina. Em algumas modalidades, o antibiótico tetraciclina é doxiciclina, minociclina ou tetraciclina. Em algumas modalidades o agente antibiótico constitui 1-20% (peso/peso) da composição da matriz.

[0029] De acordo com algumas modalidades da presente invenção, o material de aumento ósseo é revestido com a composição de matriz, em que os revestimentos são de uma espessura de 50 μm ou menos; alternativamente, os revestimentos são de uma espessura de 40 μm ou menos; alternativamente, os revestimentos são de uma espessura de 30 μm ou menos; alternativamente, os revestimentos são de uma espessura de 20 μm ou menos. De acordo com algumas modalidades, o material de aumento ósseo é revestido com a composição da matriz biodegradável, em que os revestimentos são de uma espessura no intervalo de 1 a 50 μm; alternativamente, no intervalo de 5 a 50 μm; alternativamente, no intervalo de 5 a 40 μm; alternativamente, no intervalo de 5 a 30 μm; alternativamente, no intervalo de 5 a 20 μm; alternativamente, no intervalo de 10 a 20 μm.

[0030] De acordo com algumas modalidades típicas da invenção, é proporcionado um material de aumento ósseo que possui uma superfície na qual, pelo menos, uma porção é revestida com uma composição de matriz que compreende: (a) um poliéster biodegradável selecionado de PLA, PGA e o PLGA; (b) de esterol que é associado de forma não covalente com o poliéster; (c) pelo menos um fosfolipídio que possui porções de ácido graxo de 14-18 átomos de carbono; e (d) um agente antibiótico. Em algumas modalidades o fosfolipídio é uma fosfatidilcolina. Em algumas modalidades, a fosfatidilcolina é DPPC, DSPC, DMPC ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades as porções de ácidos graxos são saturados. Em algumas modalidades os fosfolipídios possuem ácidos graxos de comprimento de 16-18 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o poliéster é PLGA. Em algumas modalidades, o esterol é um colesterol. Em algumas modalidades, o agente antibiótico é selecionado a partir de doxiciclina e rifampicina. Em algumas modalidades, o agente antibiótico é hiclato de doxiciclina. Em algumas outras modalidades típicas, o material de aumento ósseo é um material de enchimento ósseo sintético selecionado a partir do grupo que consiste de alfa-fosfato tricálcico (α-TCP), fosfato beta-tri-cálcio (β-TCP), hidroxiapatita, uma mistura de α-TCP e β- TCP ou uma mistura de qualquer um dos precedentes. Em algumas modalidades o material de aumento ósseo é β-TCP com um tamanho médio de partícula de cerca de 100 - 500 μm.

[0031] Em algumas modalidades particulares, o material de aumento ósseo revestido, de acordo com uma modalidade da invenção, compreende (a) 83-90% (peso/peso) de β-TCP; (b) 1,5-4,0% (peso/peso) de PLGA; (c) 0,8-2% (peso/peso) de colesterol; (d) 4,0-8,0% (peso/peso) de DPPC; (e) 1,0-3,0% (peso/peso) de DSPC; (f) 0,2-2% (peso/peso) de doxiciclina.

[0032] Em algumas modalidades particulares da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende uma mistura de partículas β-TCP com um tamanho médio de partícula de cerca de 100 a cerca de 500 μm que são revestidas de acordo com uma modalidade da invenção e partículas β-TCP não-revestidas, de preferência tendo um tamanho médio de partícula de até cerca de 100 a cerca de 500 μm, a composição farmacêutica compreende (a) 90-95% (peso/peso) de β-TCP; (B) 1,0-2,0% (peso/peso) de PLGA; (C) 0,4-0,8% (peso/peso) de colesterol; (D) 2,0-4,0% (peso/peso) de DPPC; (E) 0,7-1,3% (peso/peso) de DSPC; (F) 0,2-2% (peso/peso) de doxiciclina. Em algumas modalidades a composição farmacêutica é para o implante num local de perda óssea peri-implante. De acordo com algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma combinação de β-TCP revestidos e não-revestidos com um tamanho médio de partícula de 100-500 μm numa proporção de 1:1.

[0033] De acordo com modalidades particulares adicionais, a composição farmacêutica compreende uma combinação de β-TCP revestido e não-revestidos a uma proporção de 1: 1, em que a proporção em peso total entre os ingredientes da composição farmacêutica é de 9394% (peso/peso) de β -TCP, 1,1-1,5% de PLGA, cerca de 0,6-0,7% de colesterol, cerca de 2,7-3,2% de DPPC, cerca de 0,8-1,1% de DSPC e cerca de 0,4-0,7% de hiclato de doxiciclina. De acordo com certas modalidades específicas, a composição farmacêutica compreende uma combinação de β-TCP revestido e não revestido a uma proporção de 1:1, em que a proporção em peso total entre os ingredientes da composição farmacêutica é de 93,5% (peso/peso) de β-TCP, 1,3% de PLGA, cerca de 0,65% de colesterol, cerca de 2,94% de DPPC, cerca de 0,98% de DSPC e cerca de 0,60% hiclato de doxiciclina. De acordo com algumas modalidades, as partículas β-TCP tem um tamanho médio de partícula de 150-500 μm.

[0034] De acordo com algumas modalidades, cada 1 grama de uma composição farmacêutica, de acordo com modalidades da presente invenção, por exemplo, uma pluralidade de grânulos β-TCP revestidos ou mistura de grânulos β-TCP revestidos e não revestidos, compreende entre cerca de 0,04 e cerca de 0,2 g de doxiciclina. De acordo com algumas modalidades, cada 1 grama da composição farmacêutica, de acordo com modalidades da presente invenção, compreende entre cerca de 0,04 e cerca de 0,1 g de doxiciclina. De acordo com outras modalidades, cada 1 grama da composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, compreende entre cerca de 0,04 e cerca de 0,08 g de Doxiciclina.

[0035] Em algumas modalidades, a pluralidade de material de aumento ósseo revestido proporciona uma liberação prolongada local do agente farmaceuticamente ativo no local da perda óssea peri-implante. Em algumas modalidades, a composição é aplicada a uma dose de 5 gramas ou menos por local perda óssea peri-implante. De acordo com algumas modalidades, a composição farmacêutica da invenção é administrada a uma dose que varia de 0,1-5 gramas por local de perda de osso peri- implante. É para ser compreendido que, dependendo do estado do local de perda ósseo peri-implante (por exemplo, no que diz respeito à profundidade de sonda de compartimento, recessão das mucosas, sangramento em sondagem e perda de inserção clínica), uma dose maior ou menor pode ser usada por um local de perda óssea peri-implante, a critério de alguém versado na técnica. Após a inserção ou implantação da composição farmacêutica da invenção em um local de perda óssea peri-implante, o material de aumento ósseo revestido liberta o fármaco para dentro da cavidade do osso os arredores ao longo de um prolongado período de tempo predeterminado e controlado. O suporte do material de aumento ósseo auxilia a recuperação óssea osteocondutora, por reabsorção e sendo substituídos por osso durante o processo de cura. Além disso, as suas propriedades osteocondutoras irão melhorar a cicatrização do osso, enquanto que a liberação controlada e prolongada do fármaco antimicrobiano da formulação da matriz de revestimento evita ou elimina a infecção do osso e da gengiva que rodeiam o implante dentário com sucesso. A atividade antimicrobiana da droga liberada é acessória em relação à atividade osteocondutora do material de aumento ósseo e impede o desenvolvimento de infecções ósseas crônicas ou agudas após contaminação do implante dental ou arredores dos implantes dentários.

[0036] De acordo com algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada ao local de perda óssea peri-implante diretamente, sob a forma de um pó (por exemplo na forma granular com grânulos com um diâmetro médio de cerca de 500 μm, de preferência 100500 μm). Para facilitar a aplicação, a composição farmacêutica pode ser formulada como uma pasta (isto é, uma pasta coloidal) antes da sua aplicação ao local de perda óssea peri-implante. Tipicamente, um estrutura parecido com uma pasta é obtida por hidratação da composição farmacêutica da invenção com uma solução aquosa antes da sua aplicação. De acordo com algumas modalidades, a hidratação deve ser realizada não mais do que 2 horas antes da aplicação da pasta resultante ao local de perda óssea peri-implante, preferivelmente até 1 hora antes da aplicação da pasta resultante local de perda óssea peri-implante, mais preferivelmente, não mais do que 30 minutos antes da sua aplicação ao local de perda óssea peri-implante. De acordo com algumas modalidades, uma textura de pasta será atingida quando a quantidade de solução aquosa (por exemplo: salina) misturada com os substratos revestidos com o fármaco é entre 0,1:1 e 1:1 (peso/peso), respectivamente; de preferência entre 0,3:1 e 0,6:1 (peso/peso), respectivamente. Quando aplicada no local da perda de osso de peri-implante, a composição farmacêutica é colocada em contato com a superfície do implante, o osso oral e em torno do tecido mole, e promove a cura da ferida em torno de uma fixação de um implante na cavidade oral, ao promover a recuperação do osso osteocondutor por reabsorção e sendo substituída por osso durante o processo de cura. De acordo com algumas modalidades, quando o material de aumento do osso está em forma granular com grânulos com um diâmetro médio de cerca de 150 μm ou menos, de um modo preferido 100 ou menos, de inserção ou de implantação da composição farmacêutica ao local de perda de osso de peri-implante pode ser realizada por injeção da composição farmacêutica num processo não cirúrgico ou através de um caminho percutâneo minimamente invasivo. Tipicamente, os grânulos serão hidratado, tal como descrito acima, antes da sua injeção.

[0037] De acordo com modalidades adicionais, a solução aquosa utilizada para hidratar a composição farmacêutica da presente invenção antes da sua aplicação ao osso peri-implante é uma solução salina. De acordo com algumas modalidades, a solução aquosa compreende um agente farmaceuticamente ativo (por exemplo, um agente antibiótico), o referido agente farmaceuticamente ativo pode ser o mesmo ou diferente do agente farmaceuticamente ativo dentro da composição da matriz. De acordo com outras modalidades, a solução aquosa compreende um agente antibiótico ou um agente que induz ou estimula o crescimento, ósseo tal como um fator osteoindutor, um fator de crescimento ou uma combinação dos mesmos. De acordo com uma outra modalidade, a solução aquosa compreende um agente antifúngico, um agente antisséptico, um agente anti-inflamatório, um agente anti-inflamatório não esteroide ou uma combinação dos mesmos. Sem desejar estar limitado por qualquer teoria ou mecanismo de ação, a solução aquosa misturada com a composição farmacêutica da invenção difunde ou penetra no material de aumento ósseo não-revestido poroso. Quando a solução aquosa compreende ainda um agente ativo tal como, por exemplo, um agente antibiótico, o agente ativo permeado dentro do material de aumento ósseo poroso é liberado pouco depois da aplicação da composição farmacêutica hidratada ao local de perda óssea peri-implante, obtendo-se assim um liberação imediata ou em curto prazo do agente antibiótico. Assim, através da mistura do dispositivo da presente invenção com uma solução aquosa que compreende um agente ativo, é obtido um sistema que combina liberação de curto prazo (por exemplo, liberação brusca) e de longa duração ou liberação prolongada do agente ativo farmaceuticamente antibiótico.

[0038] De acordo com algumas modalidades, os métodos da invenção são úteis nos casos em que o local de perda óssea peri-implante é estéril, contaminado ou mesmo infectado no momento da implantação da composição farmacêutica.

[0039] De acordo com algumas modalidades, a composição farmacêutica é aplicada ou implantada para estar em conformidade com perda óssea peri-implante num paciente.

[0040] De acordo com algumas modalidades, a composição farmacêutica da invenção pode ser aplicada ou implantada em conjunto com um implante dentário durante um procedimento de implante dentário ou cirurgia, para a prevenção da ocorrência de uma doença peri-implante. De acordo com certas modalidades, a doença peri-implante é peri- implantite.

[0041] Os métodos da invenção podem reduzir significativamente o tempo de cura de osso peri-implante e reabilitação e melhorar as taxas de sobrevivência do implante. De acordo com algumas modalidades os métodos da invenção podem ser utilizados em combinação com pelo menos um dos tratamentos convencionais de peri-implantite. Exemplos não limitativos de tratamentos convencionais para serem usados em combinação com os métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, desbridamento da submucosa; entrega local e/ou sistêmica de antibióticos, polidor de dentes movido a ar de glicina em submucosa, tratamento a laser e de escala ultrassônica. Os métodos da presente invenção são vantajosos em relação aos tratamentos convencionais de peri-implantite uma vez que possibilitam o aumento da formação de osso peri-implante, ao mesmo tempo em que trata o infiltrado de célula inflamatória nas lesões de peri-implantite. Deve ser entendido que, dependendo do estado do osso peri-implante e, em particular, a quantidade de perda óssea peri-implante crestal, tratamentos adicionais que compreendem aplicação adicional da composição farmacêutica da invenção no local de perda ósseo peri-implante pode ser necessária. Por exemplo, dependendo da quantidade da perda óssea peri-implante crestal, uma segunda aplicação da composição farmacêutica da presente invenção no local de perda óssea pode ser feita em qualquer momento, após o primeiro tratamento, de acordo com a decisão de médico qualificado.

[0042] A composição farmacêutica utilizada em métodos de acordo com a invenção é aplicada ou implantada localmente na cavidade óssea dental utilizando uma espátula, uma seringa ou qualquer outro método adequado, com ou sem a utilização de uma cobertura de membrana.

[0043] De acordo com algumas modalidades, a presente invenção refere-se a métodos para o tratamento de doenças de peri-implante, caracterizada pela destruição da crista do osso alveolar que suporta o implante, em que o método compreende as seguintes etapas: (a) Misturar uma composição farmacêutica que compõe uma mistura de material de aumento ósseo biocompatível revestido com uma composição de matriz que proporciona liberação local controlada e prolongada de um agente farmaceuticamente ativo, pelo menos um material de aumento ósseo não revestido, em que a proporção em peso entre o material de aumento ósseo revestido e não revestido é entre 1:10 e 10:1, com uma solução aquosa em que a proporção em peso entre a composição farmacêutica e a solução aquosa está entre 10:1 e 1:1 (peso/peso). (b) Aplicar ou implantar o produto da etapa (a) a um local de perda óssea de peri-implante.

[0044] Outras modalidades e o escopo pleno da aplicabilidade da presente invenção se tornarão aparentes na descrição detalhada provida doravante. No entanto, deve ser entendido que a descrição detalhada e exemplos específicos, enquanto indicando modalidades preferenciais da invenção, são dadas a título de ilustração apenas, uma vez que várias alterações e modificações dentro do espírito e o escopo da invenção se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica a partir desta descrição detalhada.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0045] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e métodos para o tratamento das doenças peri-implante, particularmente doença peri-implantar caracterizada pela destruição da cresta do osso alveolar que apoia o implante. Especificamente, o método compreende a etapa da aplicação a um osso de peri-implante que exibe reabsorção crestal uma composição farmacêutica que compreende material de aumento de osso biocompatível revestido com uma composição de matriz que fornece liberação prolongada e com controle de local de pelo menos um agente farmaceuticamente ativo no local da perda óssea. Preferencialmente, o agente farmaceuticamente ativo compreende um agente antibiótico, um agente antifúngico, um agente anti-inflamatório, um agente antisséptico, um agente que induz ou estimula o crescimento do osso ou uma combinação destes.

[0046] O termo "liberação controlada" refere-se ao controle da velocidade e/ou a quantidade do(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) entregues pelas composições de matriz da invenção. A liberação controlada pode ser contínua ou descontínua e/ou de cadeia linear ou não linear.

[0047] O termo "liberação prolongada" significa que o agente farmaceuticamente ativo é liberado ao longo de um período de tempo prolongado.

[0048] O termo "biofilme" é definido neste documento de acordo com o seu significado normal na técnica, como uma comunidade estruturada de crescimento de micro-organismos ligados a uma superfície e que produzem uma camada de secreção de polímeros extracelulares, em que o consórcio microbiano está embebido em um ambiente protetor. As superfícies nas quais o biofilme adere podem ser superfícies inertes ou vivas (por exemplo, o próprio implante, o osso peri-implantar e tecidos moles circundantes e células necróticas). Um comunidade de biofilme pode incluir bactérias, fungos, leveduras, protozoários e outros micro- organismos. Características gerais da composição de matriz utilizadas para o revestimento de substrato

[0049] A composição da matriz utilizada para impregnar ou revestir um material de aumento ósseo, de acordo com algumas modalidades da invenção, compreende (a) um polímero biocompatível, (b) um primeiro componente lipídico que compreende, pelo menos, um esterol que é não-covalentemente associado com o polímero biocompatível (c) um segundo componente lipídico que compreende, pelo menos, um fosfolipídio que possui porções de ácido graxo de, pelo menos, 12 átomos de carbono; e (d) um agente farmaceuticamente ativo. As composições de matriz proporcionam liberação sustentada do agente farmaceuticamente ativo no local de osso peri-implante que exibe reabsorção crestal num sujeito. De acordo com algumas modalidades, o assunto é um indivíduo, um paciente, diagnosticado com peri-implantite.

[0050] Em modalidades específicas, o polímero e os lipídios formam uma composição de matriz de lipídio saturado estruturalmente ordenado que é substancialmente livre de água. Em algumas modalidades, a composição da matriz tem uma estrutura em multicamadas altamente organizada em que o polímero e os lipídios são organizados sob a forma de múltiplas camadas alternadas. Em algumas modalidades, a matriz de revestimento biocompatível compreende pelo menos cerca de 50% de lipídios total, em peso. Em algumas modalidades, a composição da matriz de revestimento compreende pelo menos 40% de fosfolipídios por peso. Em algumas modalidades, a composição da matriz compreende, pelo menos, 10% em peso de polímero. Em algumas modalidades, a composição de matriz compreende, pelo menos, 5% em peso de antibiótico.

[0051] Em algumas modalidades, a composição da matriz compreende, pelo menos, 10% de polímero biocompatível em peso. Em algumas modalidades, a composição da matriz compreende entre cerca de 10-30% em peso de polímero. Em algumas modalidades, a composição da matriz compreende entre cerca de 15-25% de polímero em peso. Em algumas modalidades, a composição de matriz é composta por cerca de 20% de polímero em peso. Em algumas encarnações o polímero biocompatível constitui pelo menos 10% (peso/peso), pelo menos 11% (peso/peso), pelo menos 12% (peso/peso), pelo menos de 13% (peso/peso), pelo menos 14% (peso/peso), pelo menos 15% (peso/peso), pelo menos 16% (peso/peso), pelo menos 17% (peso/peso), pelo menos 18% (peso/peso), pelo menos 19% (peso/peso), pelo menos 20% (peso/peso), pelo menos 21% (peso/peso), pelo menos 22% (peso/peso), pelo menos 23% (peso/peso), pelo menos 24% (peso/peso), pelo menos 25% (peso/peso), pelo menos 26% (peso/peso), pelo menos 27% (peso/peso), pelo menos 28% (peso/peso), pelo menos 29% (peso/peso) ou pelo menos de 30% (peso/peso) da matriz.

[0052] De acordo com certas modalidades da invenção, o polímero é um poliéster biodegradável. De acordo com algumas modalidades, o poliéster é selecionado de entre o grupo que consiste em PLA (ácido poliláctico). "PLA" refere-se a poli(L-láctido), (poli(D-lactídeo), e poli(DL-lactídeo). Numa outra modalidade, o polímero é PGA (ácido poliglicólico). Numa outra modalidade, o polímero é o PLGA (poli(ácido láctico-co-glicólico). O PLA contido no PLGA pode ser qualquer PLA conhecidos na técnica, por exemplo, qualquer dos enantiômeros ou uma mistura racêmica. O PLGA dos métodos e composições da presente invenção possui, em outra modalidade, uma proporção de ácido láctico/ácido glicólico de 50:50. Em outra modalidade, a proporção é 60:40. Numa outra modalidade, a proporção é de 75:25. Numa outra modalidade, a proporção é de 85: 15. Em outra modalidade, a proporção é de 90:10. Em outra modalidade, a proporção é de 95:5. Em outra modalidade, a proporção é outra proporção apropriada para um perfil de liberação prolongada ou sustentada in vivo. O PLGA pode ser um copolímero aleatório ou de blocos. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção. Deve ser enfatizado que o polímero pode ser de qualquer tamanho ou comprimento (ou seja, de qualquer peso molecular).

[0053] Em outra modalidade, o poliéster biodegradável pode estar selecionado do grupo constituído por policaprolactona, polihidroxialcanoato, polipropilenofumarato, poliortoester, polianidrido e polialquilcianoacrilato, desde que o poliéster contenha uma fração do aceptor de ligação de hidrogênio. Em outra modalidade, o poliéster biodegradável é um copolímero de bloco que contém uma combinação de qualquer dois monômeros selecionado do grupo constituído por PLA, PGA, PLGA, policaprolactona, um polihidroxialcanoato, polipropilenofumarato, um poliortoester, um polianidrido e um polialquilcianoacrilato. Numa outra modalidade, o poliéster biodegradável é um copolímero aleatório que contém uma combinação de quaisquer dois dos monômeros acima listados. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0054] O termo o "biodegradável" se refere a uma substância que irá degradar ao longo do tempo pela ação hidrolítica, pela ação de enzimas e/ou por outros mecanismos semelhantes no corpo humano. "Biodegradável" inclui ainda que uma substância pode quebrar ou degradar dentro do corpo para componentes não tóxicos, depois de ou enquanto um agente terapêutico foi ou está sendo liberado.

[0055] De acordo com algumas modalidades, o polímero é Polietileno glicol (PEG), de preferência um polietilenoglicol livre com peso molecular de até 10.000 Dalton, de preferência entre 1.000 e 8.000 Dalton, mais de preferência entre 1.000 e 5.000 Dalton.

[0056] O termo "biocompatível" refere-se a uma substância que não cause substancial irritação ou necrose de tecidos no local tecidual alvo.

[0057] De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreende até 40% (peso/peso) de um primeiro componente lipídico que compreende um esterol que é não-covalentemente associado com o polímero biocompatível. De acordo com algumas modalidades, o esterol constitui até cerca de 30% (peso/peso) do peso da composição da matriz. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreender cerca de 5-40% (peso/peso) de um primeiro componente lipídico que compreende um esterol. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz é composta por cerca de 5-30% (peso/peso) de esterol. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz é composta por cerca de 5-20% (peso/peso) de esterol. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz é composta por cerca de 515% (peso/peso) de esterol. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz é composta por cerca de 7-13% (peso/peso) de esterol. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz é composta por cerca de 9-11% (peso/peso) de esterol. De acordo com determinadas modalidades típicas, a composição da matriz é composto por cerca de 10% (peso/peso) de esterol. Em algumas modalidades, o esterol constitui, pelo menos, 5% (peso/peso), pelo menos 6% (peso/peso), pelo menos 7% (peso/peso), pelo menos 8% (peso/peso), pelo menos 9% (peso/peso), pelo menos, 10% (peso/peso), pelo menos, 11% (peso/peso), pelo menos, 12% (peso/peso), pelo menos, 13% (peso/peso), pelo menos 14% (peso/peso), pelo menos, 15% (peso/peso), pelo menos, 16% (peso/peso), pelo menos, 17% (peso/peso), pelo menos, 18% (peso/peso) ou pelo menos 19 % (peso/peso) da matriz. Em algumas modalidades, esterol constitui não mais do que 20% (peso/peso), não mais do que 19% (peso/peso), não mais do que 10% (peso/peso) e não mais de 9% (peso/peso), não mais do que 8% (peso/peso), não mais do que 7% (peso/peso), não mais do que 6% (peso/peso) ou não mais do que 5% (peso/peso) da matriz. De acordo com algumas modalidades atualmente preferidas, o esterol é colesterol.

[0058] De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreende, pelo menos, cerca de 30% (peso/peso) de um segundo componente lipídico que compreende, pelo menos, um teor de ácidos graxos de fosfolipídios que possuem de pelo menos 12 átomos de carbono. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreende, pelo menos, cerca de 40% (peso/peso) de um segundo componente lipídico que compreende, pelo menos, um teor de ácidos graxos de fosfolipídios que possuem de pelo menos 12 átomos de carbono. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreende cerca de 40-75% (peso/peso) de um segundo componente lipídico que compreende, pelo menos, um teor de ácidos graxos de fosfolipídios que possuem de pelo menos 12 átomos de carbono. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreende cerca de 50-70% (peso/peso) de um segundo componente lipídico que compreende, pelo menos, um teor de ácidos graxos de fosfolipídios que possuem de pelo menos 12 átomos de carbono. De acordo com certas modalidades típicas, a composição da matriz compreende cerca de 60% (peso/peso) de um segundo componente lipídico que compreende, pelo menos, um teor de ácidos graxos de fosfolipídios que possuem de pelo menos 12 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o segundo componente de lipídio, que compreende, pelo menos, um fosfolipídio que possui frações de ácido graxo de, pelo menos, 12 átomos de carbono, constitui pelo menos 40% (peso/peso), pelo menos 45% (peso/peso), pelo menos 50% (peso/peso), pelo menos 55% (peso/peso), pelo menos 60% (peso/peso), pelo menos, 65% (peso/peso), ou, pelo menos 70% (peso/peso) da matriz. Algumas modalidades, o segundo componente lipídico, que compreende pelo menos um fosfolipídio que possui partes de ácido graxo de pelo menos 12 carbonos, constitui não mais de 75% (peso/peso), não mais de 70% (peso/peso), não mais do que 65% (peso/peso) da matriz. De acordo com algumas modalidades, o segundo componente lipídico compreende, pelo menos, uma molécula de fosfolipídio que possui porções de ácido graxo de pelo menos 14 átomos de carbono. De acordo com algumas modalidades, o segundo componente lipídico compreende pelo menos uma molécula de fosfatidileolino com frações de ácido graxo de pelo menos 14 átomos de carbono. De acordo com algumas modalidades, as moléculas de fosfatidilcolina da composição compreendem DMPC. De acordo com algumas modalidades, as moléculas de fosfatidilcolina da composição compreendem DPPC. De acordo com algumas modalidades, as moléculas de fosfatidilcolina da composição compreendem DSPC. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreende DOPC. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreende uma mistura de DOPC com um segundo fosfolipídio que tem porções de ácido graxo de pelo menos 14 átomos de carbono. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreende uma mistura de DMPC e DPPC. Tipicamente a proporção entre DPPC e DMPC na formulação situa-se entre cerca de 10: 1 a 1:10. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreende uma mistura de DPPC e DSPC. Tipicamente a proporção entre DPPC e DSPC na formulação situa-se entre cerca de 10: 1 a 1: 1; de preferência entre 5: 1 e 2: 1; mais preferencialmente a proporção entre DPPC e DSPC na formulação é de cerca de 3: 1. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreende cerca de 50-70% (peso/peso) de uma mistura de DMPC e DPPC. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreende cerca de 50-70% (peso/peso) de uma mistura de DPPC e DSPC.

[0059] Em algumas modalidades, a proporção em peso entre lipídios:polímero de uma composição da presente invenção situa-se entre 1:1 e 9:1, inclusive. Em outra modalidade, a proporção é de entre 2:1 e 9:1, inclusive. Em outra modalidade, a proporção é de entre 3:1 e 9:1, inclusive. Em outra modalidade, a proporção é entre 4:1 e 9:1, inclusive. Em outra modalidade, a proporção é de entre 5:1 e 9:1, inclusive. Em outra modalidade, a proporção é de entre 6:1 e 9:1, inclusive. Em outra modalidade, a proporção é entre 7:1 e 9:1, inclusive. Em outra modalidade, a proporção é de entre 8:1 e 9:1, inclusive. Em outra modalidade, a proporção é de entre 1,5:1 e 9:1, inclusive. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0060] Deve ser enfatizado que o período de liberação sustentada que utiliza as composições da presente invenção pode ser programado tendo em conta as propriedades bioquímicas e/ou biofísicas do biopolímero e do lipídio. Especificamente, a taxa de degradação do polímero e a fluidez do lipídio deve ser considerada. Por exemplo, um polímero PLGA (85: 15) se degrada mais lentamente do que um polímero de PLGA (50:50). A fosfatidilcolina (12:0) é mais fluida (menos rígida e menos ordenada) à temperatura corporal que uma fosfatidilcolina (18:0). Assim, por exemplo, a taxa de liberação de um fármaco incorporado na matriz de uma composição que compreende PLGA (85: 15) e fosfatidilcolina (18: 0) será mais lenta do que a de um fármaco incorporado numa matriz composta de PLGA (50:50) e fosfatidilcolina (14:0). Outro aspecto que irá determinar a taxa de liberação são as características físicas do fármaco aprisionado ou impregnado. Além disso, a taxa de liberação de fármacos pode ainda ser controlada pela adição de outros lipídios na formulação da matriz, alguns dos quais são descritos abaixo.

[0061] De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreende cerca de 1 - 20% (peso/peso) do agente farmaceuticamente ativo. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreende cerca de 5-15% (peso/peso) do agente farmaceuticamente ativo. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreende cerca de 8-12% (peso/peso) do agente farmaceuticamente ativo. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz compreende cerca de 10% (peso/peso) do agente farmaceuticamente ativo. Em algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo constitui, pelo menos, 1% (peso/peso), pelo menos 2% (peso/peso), pelo menos 3% (peso/peso), pelo menos 4% (peso/peso), 5% (peso/peso), pelo menos 6% (peso/peso), pelo menos 7% (peso/peso), pelo menos 8% (peso/peso), pelo menos 9% (peso/peso), pelo menos, 10% (peso/peso), pelo menos, 11% (peso/peso), pelo menos, 12% (peso/peso), pelo menos, 13% (peso/peso), pelo menos 14% (peso/peso), pelo menos, 15% (peso/peso), pelo menos, 16% (peso/peso), pelo menos, 17% (peso/peso), pelo menos, 18% (peso/peso) ou pelo menos 19 % (peso/peso) da matriz. Em algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo constitui não mais do que 20% (peso/peso), não mais do que 19% (peso/peso), não mais do que 18% (peso/peso), não mais do que 17% (peso/peso), não mais do que 16% (peso/peso), não mais do que 15% (peso/peso), não mais do que 14% (peso/peso), não mais do que 13% (peso/peso), não mais do que 12% (peso/peso), não mais do que 11% (peso/peso), não mais do que 10% (peso/peso) e não mais de 9% (peso/peso), não mais do que 8% (peso/peso), não mais do que 7% (peso/peso), não mais do que 6 (peso/peso) ou não mais do que 5% (peso/peso) da matriz. De acordo com algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo é o agente antibiótico. De acordo com algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo é o agente antifúngico. De acordo com algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo é o agente antisséptico. De acordo com algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo é o agente anti-inflamatório. De acordo com determinadas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo é um fármaco esteroide ou não-esteroides anti-inflamatório. Em alguma modalidades, uma pluralidade de agentes farmaceuticamente ativos é incorporada à composição da matriz, por exemplo, uma combinação de dois ou mais agentes antibióticos, uma combinação de um ou mais agentes antibióticos e um ou mais agentes antifúngicos, uma combinação de um ou mais agentes antibióticos e um ou mais fármacos anti-inflamatórios não- esteroides (AINEs). Em algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo é incorporado na composição da matriz. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção. De acordo com algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo tem baixa hidrossolubilidade. Noutra modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é hidrofóbico. Noutra modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é um anfipático.

[0062] O termo "hidrofóbico" refere-se a um material, que tem solubilidade em água destilada à temperatura ambiente inferior a cerca de 1 g por 100 mL, ou menos do que cerca de 0,5 g por 100 mL, ou menos do que cerca de 0,1 g por 100 ml.

[0063] Um agente farmaceuticamente ativo que possui baixa solubilidade em água, tal como utilizado neste documento, refere-se a um material que tem solubilidade em água destilada a temperaturas ambientes inferiores a cerca de 3 gramas por 100 mL, ou menos do que cerca de 2 gramas por 100 ml, entre 1-2 gramas por 100 ml.

[0064] De acordo com algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo utilizado em métodos, de acordo com algumas modalidades da invenção, é um agente antibiótico selecionado a partir do grupo que consiste em antibióticos de penicilina, antibióticos cefem, antibióticos macrolídeos, antibióticos tetraciclina, antibióticos gliciciclina, antibióticos fosfomicina, antibióticos aminoglicosídicos e novas quinolonas. Exemplos não limitativos de agentes antibióticos incluem a amoxicilina, amoxicilina/ácido clavulânico, ampicilina/sulbactam, a penicilina, metronidazol, clindamicina, clortetraciclina, dcmeclociclina, oxitetraciclina, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, cefadroxil, cefazolina, cefalexina, cefalotina, cefapirina, cefradina, cefaclor, cefamandol, cefametazol, cefonicida, cefotetan, cefoxitina, cefpodoxime, cefprozil, cefuroxima, cefdinir, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepime, azitromicina, claforan, claritromicina, diritromicina, eritromicina, lincomicina, troleandomicina, bacampicilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, mezlocilina, nafcilina, oxacilina, piperacilina, ticarcilina, cinoxacina, ciprofloxacina, enoxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, sulfisoxazol, sulfacitina, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol, Dapson, aztreonam, bacitracina, capreomicina, cloranfenicol, clofazimina, colistimetato, colistina, cicloserina, fosfomicina, furazolidona, metenamina, nitrofurantoína, pentamidina, rifabutina, rifampicina, espectinomicina, a tigeciclina, trimetoprim, glucuronato trimetrexato, vancomicina, clorexidina e carbapenem como ertapenem. De acordo com algumas modalidades, o agente antibiótico é um antibiótico peptídico. Cada antibiótico representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0065] De acordo com algumas modalidades atualmente preferidas, o agente antibiótico de métodos e composições da presente invenção é uma tetraciclina. Numa modalidade, a tetraciclina é doxiciclina. Noutra modalidade, o antibiótico é uma tetraciclina hidrofóbica. Exemplos não limitativos de tetraciclinas hidrófobas são 6-desmetil-6- desoxitetraciclina, tetraciclina 6-metileno, minociclina (também conhecido como 7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina), e 13- fenilmercapto-a- 6-desóxi-tetraciclina. Noutra modalidade, o antibiótico é selecionado a partir do grupo que consiste de doxiciclina, tetraciclina e minociclina.

[0066] Numa outra modalidade, o antibiótico é doxiciclina ou hiclato de doxiciclina. Mais importante ainda, a doxiciclina é altamente eficaz contra o Staphylococcus aureus (S. aureus), uma das bactérias comuns que causam peri-implantite. Além disso, os testes bacteriológicos indicam suscetibilidade adequada à doxiciclina por Staphylococcus aureus (MRSA) resistentes à meticilina. As concentrações inibitórias mínimas (MIC) da doxiciclina contra bactérias comuns, assim como contra S. aureus, são relativamente baixas e podem ser tão baixas quanto 0,1 μg/ ml (para o S. aureus), permitindo alta potência in vivo contra biofilme bucal relacionado a infecções como peri-implantite.

[0067] De acordo com algumas modalidades, o agente farmaceuticamente ativo utilizado em métodos, de acordo com algumas modalidades da invenção, é um agente antifúngico selecionado do grupo que consiste de complexo de sulfato de colesterilo anfotericina B, natamicina, anfotericina, clotrimazol, nistatina, complexo lipídico anfotericina B, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, cetoconazol, ácido benzoico e ácido salicílico, betametasona e clotrimazol, butenafina, carbol-fucsina, ciclopirox, clioquinol, clioquinol e hidrocortisona, clotrimazol, econazol, violeta de genciana, haloprogina, iodoquinol e hidrocortisona, cetoconazol, miconazol, naftifina, nistatina, nistatina e triamcinolona, oxiconazol, tiossulfato de sódio, sulconazol, terbinafina, tolnaftato, triacetina, ácido undecilênico e os seus derivados, butoconazol, clotrimazol, sulfanilamida, terconazol e tioconazol.

[0068] De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz da presente invenção pode compreender, em adição ao agente antibiótico e/ou agente antifúngico, um outro agente farmaceuticamente ativo selecionado a partir de esteroides e/ou drogas anti-inflamatórias não- esteroides (AINEs).

[0069] Qualquer AINE adequado pode ser integrado na composição de matriz para a liberação sustentada e/ou controlada. Exemplos não limitativos de AINEs incluem o ibuprofeno, flurbiprofeno, sódio aminossalicilato, trisalicilato de magnésio e colina, salicilato de colina, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, indometacina, cetoprofeno, trometamina ketolac, salicilato de magnésio, meclofenamato, ácido mefenâmico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, oxifenbutazona, piroxicam, salsalato, sulindac e tolmetina. Cada AINE listado representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0070] Qualquer fármaco anti-inflamatório não esteroide adequado pode ser integrado na composição da matriz. Exemplos não limitativos de medicamentos anti-inflamatórios esteroides (AIEs) a serem utilizado nas formulações da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, corticosteroides tais como: betametasona, valerato de betametasona, cortisona, dexametasona, dexametasona-fosfato 21, fludrocortisona, flumetasona, fluocinonida, fluocinonida desonida, fluocinolona, acetonido de fluocinolona, fluocortolona, halcinonida, halopredona, de hidrocortisona, 17- valerato, 17-butirato de hidrocortisona, 21-acetato de metilprednisolona de hidrocortisona, prednisolona, 21-fosfato, prednisona, triamcinolona, acetonido de triamcinolona, cortodoxona, fluoracetonida, fludrocortisona, diacetato difluorsona, acetonido de flurandrenolona, medrisona, amcinafel, amcinafida, betametasona e seus outros ésteres, cloroprednisona, clorcortelona, descinolona, desonida, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flumetasona, flunisolida, flucortolona, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, meprednisona, metilmeprednisolona, parametasona, acetato de cortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona, cortodoxona, flucetonida, acetato de fludrocortisona, acetonida de flurandrenolona, medrisona, amcinafal, amcinafide, betametasona, betametasona benzoato, acetato de cloroprednisona, acetato de clocortolona, acetonido descinolona, desoximetasona, acetato de diclorisona, difluprednato, flucloronida, flumetasona pivalato, acetato de flunisolida, acetato de fluperolona, fluprednisolona valerato, acetato de parametasona, prednisolamato, prednival, hexacetonida de triamcinolona, cortivazol, formocortal e nivazol.

[0071] Em modalidades específicas, a composição da matriz está substancialmente livre de água. "Substancialmente livre de água" como utilizado neste documento refere-se, numa modalidade, a uma composição que contém menos do que 5% de água em peso. Numa outra modalidade, o termo refere-se a uma composição que contém menos do que 4,5% de água em peso. Numa outra modalidade, o termo refere-se a uma composição que contém menos do que 4,0% de água em peso. Numa outra modalidade, o termo refere-se a uma composição que contém menos do que 3,5% de água em peso. Numa outra modalidade, o termo refere-se a uma composição que contém menos do que 3,0% de água em peso. Numa outra modalidade, o termo refere-se a uma composição que contém menos do que 2,5% de água em peso. Numa outra modalidade, o termo refere-se a uma composição que contém menos do que 2,0% de água em peso. Numa outra modalidade, o termo refere-se a uma composição que contém menos do que 1,5% de água em peso. Numa outra modalidade, o termo refere-se a uma composição que contém menos do que 1,0% de água em peso. Numa outra modalidade, o termo refere-se à ausência de quantidades de água que afetam as propriedades de resistência à água da composição. Noutra modalidade, o termo refere-se a uma composição fabricada sem a utilização de quaisquer solventes aquosos. Em outra modalidade, a produção da composição utilizando um processo substancialmente livre de água, como descrito neste documento, permite a saturação de lipídios. Saturação lipídica confere à composição de matriz a capacidade de resistir à degradação em massa in vivo; assim, a composição da matriz exibe a capacidade de mediar a liberação prolongada numa escala de vários dias, semanas ou meses.

[0072] Em outra modalidade, a composição da matriz é substancialmente isentas de água livre. Noutra modalidade, o termo refere- se a uma composição que não contém quantidades detectáveis de água não ligada. O termo "água livre" refere-se a água livre, que não faz parte da película de água fina (geralmente um poucas moléculas de espessura) formada sobre a superfície de macromoléculas (por exemplo, fosfolipídios e polímeros). A quantidade total de água na composição pode ser determinada por qualquer método conhecido na técnica, tais como métodos Karl Fischer e perda em secagem. A proporção entre a água ligada e não ligada pode ser determinada por exemplo por calorimetria diferencial de varrimento (DSC). Plataforma de Tecnologia do material de aumento ósseo impregnado ou revestido inteiramente ou parcialmente com a composição da matriz usada em métodos da presente invenção

[0073] De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz de revestimento tem uma estrutura de múltiplas camadas altamente organizadas em que o polímero e o colesterol associado formam um tipo de camada, os fosfolipídios formam um segundo tipo de camada e os dois tipos de camadas são organizados sob a forma de múltiplas camadas alternada ou quase alternadas.

[0074] De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz de revestimento da presente invenção compreende uma estrutura contínua isenta de falhas internas e/ou de volume livre. De acordo com algumas modalidades, a composição da matriz de revestimento é saturada de lipídio, o que indica que o espaço entre as camadas de polímero ou polímeros é preenchida com moléculas de lipídios em combinação o agente farmaceuticamente ativo (por exemplo, um agente antibiótico e/ou agente antifúngico), a medida em que radicais lipídicos adicionais já não pode ser incorporado na matriz de uma forma considerável.

[0075] As composições de matriz de revestimento descritas neste documento são lipídios saturados. "Lipídio saturado", tal como utilizado neste documento, refere-se a saturação do polímero da composição da matriz com o primeiro componente lipídico (por exemplo colesterol) e o segundo componente lipídico (por exemplo fosfolipídios) em combinação com qualquer agente farmacêutico presente na matriz e qualquer outros lipídios que podem estar presentes. A composição da matriz é saturada por qualquer lipídios que estejam presentes. Noutra modalidade, "saturação lipídica" refere-se ao preenchimento de lacunas internas (volume livre) no interior da matriz lipídica, tal como definido pela borda externa da estrutura polimérica. As aberturas são preenchidas com fosfatidilcolinas em combinação com colesterol e, possivelmente, outro tipo de lipídios e agente antibiótico presente na matriz, na medida em que radicais lipídicos adicionais já não podem ser incorporados na matriz de uma forma considerável. Matrizes saturada por lipídios da presente invenção apresentam a vantagem adicional de não necessitar de um emulsionante sintético ou agente tensoativo, tais como o álcool polivinílico; assim, as composições de matriz da presente invenção são tipicamente substancialmente livre de álcool polivinílico.

[0076] Em algumas modalidades, a composição de matriz de revestimento é capaz de libertar, pelo menos, 30% do agente ativo em uma cinética de ordem zero, quando mantida num meio aquoso (quando é hidratada). Em algumas modalidades, pelo menos 40% do agente farmaceuticamente ativo é liberado da composição da matriz a uma cinética de ordem zero, quando mantido num meio aquoso. Em algumas modalidades, pelo menos 50% do agente farmaceuticamente ativo é liberado da composição da matriz a uma cinética de ordem zero, quando mantido num meio aquoso. Sem estar limitado por uma teoria ou mecanismo de ação específico, sugere-se que a estrutura organizada ou subestrutura da composição da matriz da invenção é uma das principais razões para a taxa de liberação de zero ordem do fármaco ou fármacos da formulação da matriz, consecutiva a sua hidratação. Assim, a taxa de liberação de zero ordem pode ser atribuída ao lento e contínuo "peeling" da camada superficial hidratada das camadas altamente organizadas de lipídios e polímero, com liberação concomitante do fármaco enquanto os componentes da superfície são removidos da matriz. Supõe-se que este processo repete-se, lentamente, liberando os fármacos a uma taxa constante ao longo de dias, semanas ou até mesmo meses, até que a matriz encontre-se completamente degradada. Sem pretender limitar-se pela teoria, acredita-se que o polímero forma um primeiro tipo de camada, e que o(s) fosfolipídio(s) forma(m) um segundo tipo de camada, e que estas camadas alternam-se, isto é: (polímero) - (fosfolipídio) - (polímero) - (fosfolipídio); o termo "quase-alternância" é usado aqui para referir-se à situação em que há alternância de mais de um exemplo de camada, por exemplo: (polímero) - (fosfolipídio) - (fosfolipídio) - (polímero) - (fosfolipídio) - (fosfolipídio) - (polímero). Estima-se que as moléculas de colesterol estão localizadas entre as duas camadas, com o grupo da extremidade polar apontando em direção ao polímero e à parte hidrofóbica entre as moléculas de fosfolipídio.

[0077] Em algumas modalidades, a composição da matriz tem múltiplas camadas mistas de polímero e fosfolipídio, conforme descrito acima, e não se encontra em forma de microesfera, de uma micela, de uma micela reversa ou de um lipossoma. Em algumas modalidades, a composição da matriz não compreende micelas, micelas reversas ou lipossomas.

[0078] De acordo com algumas modalidades, a matriz da presente invenção é resistente à água. Deste modo, a água não é capaz de se difundir facilmente ou é totalmente incapaz de se difundir dentre as camadas internas da matriz e o agente farmaceuticamente ativo aprisionado entre as camadas internas não é capaz de se difundir facilmente, ou é incapaz de se difundir, para o exterior da matriz. Em particular, isto se refere a uma composição que possui seu volume (isto é, a parte da composição que está envolta por uma superfície externa que se encontra exposta ao ambiente adjacente) não exposta à água, ou exposta num nível em que a quantidade de água penetrante é pequena e insuficiente para causar a desintegração ou degradação do volume da matriz. Sem a intenção de limitar-se pela teoria ou mecanismo de ação, as propriedades de resistência à água da composição da matriz, em conjunto com sua estrutura única multicamadas conferem à matriz suas propriedades de liberação sustentada, isto é, sua capacidade de liberar ao menos 30% do agente farmaceuticamente ativo (por exemplo, um agente antibiótico) da composição a cinética de zero ordem, por períodos de tempo que vão de vários dias, a semanas e até meses, quando a composição é mantida em ambientes aquosos à temperatura fisiológica.

[0079] A eficácia de um fármaco é frequentemente determinada pela sua concentração local. Que, por sua vez, é determinada pela razão entre a taxa de acumulação de fármaco liberado pelo produto contra a sua eliminação por distribuição física para o tecido circundante, bem como por neutralização e/ou degradação. Um sistema de administração do fármaco ideal deve liberar o medicamento de acordo com a necessidade biológica, a fim de criar uma concentração eficaz em estreita proximidade com o alvo e ao longo de um período de tempo suficiente para o desejado efeito biológico. Isto pode ser alcançado por meio da liberação da forma ativa do fármaco próxima ao alvo em uma taxa que resultará numa concentração efetiva que se encontre acima do nível mínimo eficaz, mas abaixo do nível tóxico, e durante o período de tempo desejado necessário para efeito terapêutico eficaz.

[0080] Uma das maneiras exercer melhor controle sobre a exposição local de um determinado fármaco é o controle de sua taxa de fornecimento. A taxa de fornecimento é ditada por 1) o perfil de liberação do fármaco, 2) a taxa de liberação e 3) a duração da liberação. Estes parâmetros estão intimamente relacionados; enquanto a velocidade de liberação é fortemente dependente da formulação específica, a duração é uma função de dois fatores: a taxa de liberação e o tamanho do reservatório do fármaco.

[0081] Atualmente, os sistemas de administração de fármacos tipicamente utilizam-se de polímeros ou lipídios (comumente na forma de lipossomas). Embora um sistema de administração de fármaco à base de polímeros apresente uma liberação de longa duração, este muitas vezes apresenta o inconveniente de uma liberação de elevada explosão inicial. Por outro lado, enquanto um sistema de administração de fármacos à base de lipossomas apresenta uma liberação de baixa explosão, este muitas vezes apresenta o inconveniente de uma liberação de curta duração.

[0082] A composição da matriz da invenção que compreende uma combinação de lipídios e polímeros específicos carregada com um fármaco, preferencialmente um agente antibiótico, determina não apenas o perfil da taxa de liberação do fármaco, mas também controla esta taxa durante um estágio prolongado de cinética zero ordem, Sem a intenção de limitar-se pela teoria ou mecanismo de ação, sugere-se que o perfil de liberação do fármaco mais eficaz para o combate de infecção oral local combina liberação inicial, resultando em uma concentração local eficaz do fármaco, seguida de uma liberação contínua, de ordem zero, durante um período suficiente, como, por exemplo, até dois meses, até sete semanas, até seis semanas, até cinco semanas, até quatro semanas, até três semanas, até duas semanas, preferencialmente ao menos três a quatro semanas, garantindo que uma concentração local do fármaco no local do peri- implante que seja igual a ao menos 5 vezes o MIC do fármaco contra um patogênico específico (por exemplo, S. aureus). A liberação inicial deve ser limitada de modo a deixar uma reserva suficiente para sustentar a liberação prolongada subsequente.

[0083] Em algumas modalidades, quando mantida em um ambiente aquoso, de preferência a temperaturas fisiológicas, a composição fornece uma matriz de liberação do ingrediente farmaceuticamente ativo estendida ou prolongada ao longo de um período de dias, semanas ou meses. Em algumas modalidades, a composição da matriz fornece uma liberação prolongada de ao menos 80% do agente farmaceuticamente ativo durante um período de cinco dias; em alternativa, ao menos 80% do agente farmaceuticamente é liberado ao longo de um período de 10 dias; em alternativa, ao menos 80% do agente farmaceuticamente é liberado ao longo de um período de 15 dias; em alternativa, ao menos 80% do agente farmaceuticamente é liberado ao longo de um período de 20 dias; em alternativa, ao menos 80% do agente farmaceuticamente é liberado ao longo de um período de 25 dias; em alternativa, ao menos 80% do agente farmaceuticamente é liberado ao longo de um período de 30 dias. Em modalidades, 1 a 60% do agente ativo é liberado da composição da matriz ao fim do primeiro dia, 10 a 100% do agente ativo é liberado da composição da matriz ao fim da primeira semana, 20 a 100% do referido agente ativo é liberado da composição da matriz ao fim das duas primeiras semanas e 30 a 100% do referido agente ativo é liberado ao fim das primeiras três semanas. Em algumas modalidades, quando mantido em um ambiente aquoso a temperaturas fisiológicas, ao menos 10%, mas não mais que 50%, do agente ativo é liberado até o fim da primeira semana, ao menos 20%, mas não mais que 75%, do agente ativo é liberado até o fim da terceira semana.

[0084] De acordo com algumas modalidades exemplares, materiais de aumento ósseo (por exemplo, fosfato tricálcico ou álcool polivinílico) impregnados/cobertos com uma composição de matriz que compreende cerca de 15-25% (p/p) de PLGA, cerca de 5-15% (p/p) de colesterol, cerca 50-70% (p/p) de uma mistura de DPPC e DSPC em que a proporção entre DPPC e DSPC encontra-se entre 5:1 e 2:1 e cerca de 712% (p/p) de doxiciclina, apresentam uma liberação inicial de até cerca de 35% do antibiótico contido e preferencialmente até 30% do antibiótico contido. A quantidade de fármaco liberado imediatamente após a hidratação é clinicamente segura e deixa a maior parte do fármaco (pelo menos 65%) para a liberação prolongada durante pelo menos 30 dias, e pode elevar a concentração local de doxiciclina para 10-50 MIC ou mais.

[0085] O material de aumento ósseo impregnado ou coberto parcial ou inteiramente pela composição de matriz utilizado em métodos da presente invenção libera gradualmente o ingrediente farmaceuticamente ativo (por exemplo, o agente antibiótico) em uma taxa de liberação constante (entre cerca de 1,5 - 5% (percentual em massa do agente farmaceuticamente ativo liberado por dia/peso total do agente farmaceuticamente ativo encapsulado na composição da matriz)), resultando em uma concentração local do fármaco que é ao menos dez vezes a (concentração mínima inibitória (MIC) do antibiótico contra os agentes patogênicos mais comuns em casos de anti-imperialismo (por exemplo, bactérias S. aureus) ao longo de até 5 semanas.

[0086] Devido às características de liberação prolongada das composições farmacêuticas utilizadas nos métodos da presente invenção, os níveis terapêuticos do fármaco podem ser mantidos localmente no osso do peri-implante apresentando reabsorção crestal, ao mesmo tempo em que os níveis sistêmicos mantêm-se baixos ou nulos. Devido à liberação local prolongada do agente farmacêutico, uma dose pequena e segura do agente farmacêutico local, que, em alguns casos, é igual a não mais do que uma única dose normalmente administrada por via intravenosa, pode ser altamente eficaz na erradicação de infecções bacterianas locais em ossos peri-implante que apresentam reabsorção crestal. A título de exemplo, a quantidade de antibiótico (por exemplo, doxiciclina) em 1 g da composição farmacêutica compreendendo uma combinação 1:1 de material de aumento ósseo não-revestido e revestido impregnado ou revestido inteira ou parcialmente com a composição da matriz usada em métodos da presente invenção é de cerca de um décimo da quantidade de antibiótico em uma única dose normalmente administrada por via intravenosa ou um único comprimido (ou cápsula) para administração oral.

[0087] Além disso, a composição da matriz de revestimento atua como um reservatório no qual o agente farmacêutico encapsulado é protegido. Em contraste com os convencionais sistemas de administração à base de polímero, esta característica pode proteger reservas de fármacos sensíveis não apenas de agentes de degradação biológica tais como enzimas, mas também da destruição química devido a materiais solúveis e hidratação in vivo. Quando é necessário efeito prolongado, esta característica tem se tornando muito importante.

[0088] "Taxa de liberação de ordem zero" ou "cinética de liberação de ordem zero" significa uma taxa de liberação constante, linear, contínua, sustentada e controlada do agente farmaceuticamente ativo de sua matriz de polímero, isto é, a quantidade de parcelas de agente farmaceuticamente ativo liberadas vs. tempo linear. De acordo com algumas modalidades, pelo menos 30% do agente farmaceuticamente ativo é liberado da composição da matriz em uma cinética de ordem zero a uma taxa de entre cerca de 17%, 1,5-6%, 1,5-5%, 2-4%, 1,5-3% (percentual em massa do agente farmaceuticamente ativo liberado por dia/massa total do agente farmaceuticamente ativo encapsulado inicialmente na composição), e cada possibilidade representa uma modalidade à parte da invenção. Lipídios

[0089] "Fosfolipídios" são fosfoglicerídeos que contém uma única ligação de fosfatidil em uma estrutura principal de glicerol e ácidos graxos nas duas posições restantes. No entanto, deve ser expressamente entendido que fosfoglicerídeos que contêm cadeias de hidrocarboneto que não sejam resíduos de ácidos graxos, incluindo cadeias de alquil, cadeias de alquenil ou qualquer outra cadeia de hidrocarboneto com ao menos dois carbonos, e em alternativa, ao menos 14 carbonos, estão incluídos no escopo da presente invenção. A ligação pode ser uma ligação de éter em vez de uma ligação de alcil encontrada em fosfolipídios.

[0090] "Fosfatidilcolina" refere-se a um fosfoglicéride com um grupo de cabeça de fosforilcolina. Este fosfolipídio é composto por um grupo de cabeça de colina e ácido glicerofosfórico, com uma variedade de porções de ácidos graxos. As porções de ácidos graxos são tipicamente de ocorrência natural. Em algumas modalidades as porções de ácidos graxos são saturadas. Em algumas modalidades, as porções de ácidos graxos são insaturadas. "Saturadas" refere-se à ausência de uma ligação dupla na cadeia de hidrocarboneto. Numa outra modalidade, as porções de ácido graxo têm pelo menos 12 átomos de carbono. Numa outra modalidade, as porções de ácidos graxos têm 14 átomos de carbono. Numa outra modalidade, as porções de ácidos graxos têm 16 átomos de carbono. Numa outra modalidade, as porções de ácidos graxos têm 18 átomos de carbono. Numa outra modalidade, as porções de ácidos graxos têm 14-18 átomos de carbono. Numa outra modalidade, as porções de ácidos graxos têm 14-16 átomos de carbono. Numa outra modalidade, as porções de ácidos graxos têm 16-18 átomos de carbono. Numa outra modalidade, as porções de ácido graxo são selecionadas de modo que a temperatura de transição de gel para cristal líquido da matriz resultante é de ao menos 40 °C. Em outra modalidade, as porções de ácidos graxos são ambas araquidonoílo. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0091] Numa outra modalidade, a fosfatidilcolina é um ou uma fosfatidilcolina sintética de ocorrência natural. De acordo com uma modalidade, a fosfatidilcolina é uma fosfatidilcolina simétrica (isto é, uma fosfatidilcolina em que as duas porções de ácidos graxos são idênticas, (por exemplo) dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3 fosfocolina (DSPC), dioleoil- fosfatidilcolina (DOPC). Numa outra modalidade, a fosfatidilcolina é uma fosfatidilcolina assimétrica (por exemplo, 1-palmitoil-2-estearoil- fosfatidilcolina (PSPC); 1-palmitoil-2-oleoil-fosfatidilcolina (POPC), 1- estearoil-2-Araquidonoil- fosfatidilcolina (SAPC), 2-Araquidonoil- 1-palmitoil- sn-glicero-3-fosfocolina (APPC)). Numa outra modalidade, a fosfatidilcolina é qualquer outra fosfatidilcolina conhecida pela técnica. Cada fosfatidilcolina representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0092] De acordo com certas modalidades, a, pelo menos, uma fosfatidilcolina nas composições da matriz de revestimento utilizadas na composição farmacêutica adequada para o tratamento de peri-implantite é selecionada a partir do grupo que consiste de DMPC, DPPC, DSPC, DOPC e qualquer combinação destes. Em alternativa, a, pelo menos, uma fosfatidilcolina é selecionada a partir de DMPC, DPPC ou uma combinação dos mesmos. Em alternativa, a, pelo menos, uma fosfatidilcolina é selecionada a partir de DPPC, DSPC ou uma combinação dos mesmos. Em alternativa, a, pelo menos, uma fosfatidilcolina é selecionada a partir de DMPC, DPPC ou uma combinação dos mesmos. Em alternativa, a, pelo menos, uma fosfatidilcolina é selecionada a partir de DMPC, DOPC ou uma combinação dos mesmos.

[0093] "Fosfatidiletanolamina" consiste em uma combinação de glicerol esterificado com dois ácidos graxos e ácido fosfórico. Ao passo que o grupo fosfato está combinado com etanolamina. Em uma modalidade, as porções de ácidos graxos podem ser saturadas ou insaturadas. Numa outra modalidade, as porções de ácidos graxos têm pelo menos 14 átomos de carbono. Numa outra modalidade, as porções de ácido graxo têm pelo menos 16 átomos de carbono. Numa outra modalidade, as porções de ácidos graxos têm 14 átomos de carbono. Numa outra modalidade, as porções de ácidos graxos têm 16 átomos de carbono. Numa outra modalidade, as porções de ácidos graxos têm 18 átomos de carbono. Numa outra modalidade, as porções de ácidos graxos têm 14-18 átomos de carbono. Numa outra modalidade, as porções de ácidos graxos têm 14-16 átomos de carbono. Numa outra modalidade, as porções de ácidos graxos têm 16-18 átomos de carbono. Numa outra modalidade, as porções de ácido graxo são selecionadas de modo que a temperatura de transição de gel para cristal líquido da matriz resultante é de ao menos 40 °C. Os dois ácidos graxos podem ser o mesmo, ou diferentes, e são normalmente ligados às posições 1,2 da porção de glicerol. Exemplos não-limitativos de fosfatidiletanolaminas adequados são dimetil dimiristoil fosfatidiletanolamina (DMPE), dipalmitoil-fosfatidiletanolamina (DPPE), dilauroilfoshatidiletanolamina (DLPE), diestearoilfosfatidiletanolamina (DSPE), dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE), 1-palmitoil-2- oleilfosfatidiletanolamina (POPE), 1-oleil-2-palmitoilfosfatidilletanolamina (OPPE), e dierucoilfosfatidil etanolamina (DEPE). Numa outra modalidade, a fosfatidiletanolamina é qualquer outra fosfatidiletanolamina conhecida pela técnica. Cada fosfatidiletanolamina representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0094] "Esterol" em uma modalidade refere-se a um esteroide com um grupo hidroxilo na posição 3 do anel A. De acordo com algumas modalidades, o esterol constitui até cerca de 40% (peso/peso) do peso da composição da matriz. Noutra modalidade, o esterol de métodos e composições da presente invenção é um zoosterol. Noutra modalidade, o esterol é colesterol.

[0095] Numa outra modalidade, uma composição da presente invenção compreende ainda um lipídeo diferente de fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, ou um esterol. Numa outra modalidade, o lipídeo adicional é um fosfoglicéride. Numa outra modalidade, o lipídeo adicional é selecionado a partir do grupo que consiste de uma fosfatidilserina, um fosfatidilglicerol, e um fosfatidilinositol. Numa outra modalidade, o lipídeo adicional é selecionado a partir do grupo que consiste de uma fosfatidilserina, um fosfatidilglicerol, um fosfatidilinositol, e uma esfingomielina. Numa outra modalidade, o lipídeo adicional é selecionado a partir do grupo que consiste de um fosfatidilserina, um fosfatidilglicerol, um fosfatidilinositol, uma esfingomielina e uma ceramida. Numa outra modalidade, uma combinação de qualquer dois ou mais dos lipídios adicionais acima está presente. Numa outra modalidade, o polímero, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, esteróis, e lipídeo(s) adicionais são todos incorporados na composição da matriz. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção. Componentes adicionais

[0096] Numa outra modalidade, uma composição da matriz de métodos e composições da presente invenção compreende ainda um ácido graxo livre. Exemplos não-limitativos de ácidos graxos livres que podem ser incorporados na composição da matriz de revestimento da invenção são selecionados entre: ácido graxo ômega-6, ácido graxo ômega-9, um ácido graxo livre com 14 ou mais átomos de carbono, um ácido graxo livre com 16 ou mais átomos de carbono, um ácido graxo livre com 16 átomos de carbono, um ácido graxo livre com 18 átomos de carbono, um ácido graxo livre com 16-22 átomos de carbono, um ácido graxo livre com 16-20 átomos de carbono, um ácido graxo livre com 16-18 átomos de carbono, um ácido graxo livre com 18-22 átomos de carbono, um ácido graxo livre com 18-20 átomos de carbono, ácido linoleico, ácido linolênico e ácido oleico. Numa outra modalidade, o ácido graxo livre é um outro ácido graxo livre adequado conhecido na técnica. Numa outra modalidade, o ácido graxo livre adiciona flexibilidade à composição da matriz. Numa outra modalidade, o ácido graxo livre diminui a taxa de liberação in vivo. Numa outra modalidade, o ácido graxo livre melhora a consistência da liberação controlada in vivo. O ácido graxo pode ser saturado ou insaturado. Numa outra modalidade, a incorporação de um ácido graxo saturado com pelo menos 14 átomos de carbono aumenta a temperatura de transição gel-fluido da composição da matriz resultante. Cada tipo de ácido graxo representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0097] Numa outra modalidade, uma composição da matriz de métodos e composições da presente invenção compreende ainda um tocoferol (por exemplo, E307 (a-tocoferol), β-tocoferol, E308 (Y—tocoferol), E309 (δ-tocoferol). De acordo com algumas modalidades, o tocoferol pode ser incorporado na matriz, em vez de ou em adição ao primeiro lipídio possuindo um grupo polar (por exemplo, um esterol, um colesterol). Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0098] Numa outra modalidade, uma composição da matriz de métodos e composições da presente invenção compreende ainda sais de tampão fisiologicamente aceitáveis, que são bem conhecidos na técnica. Exemplos não-limitativos de sais de tampão fisiologicamente aceitáveis são os tampões de fosfato. Um exemplo típico de um tampão de fosfato é de 40 partes de NaCl, uma parte de KC1, 7 partes Na2HP04 • 2H20 e 1 parte KH2P04. Numa outra modalidade, o sal de tampão é qualquer outro sal de tampão fisiologicamente aceitável conhecido pela técnica. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0099] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e métodos para o tratamento das doenças peri-implante, particularmente doença peri-implantar caracterizada pela destruição da cresta do osso alveolar que apoia o implante. Especificamente, o método compreende a etapa da aplicação a um osso de peri-implante que exibe reabsorção crestal uma composição farmacêutica que compreende material de aumento de osso biocompatível revestido com uma composição de matriz que fornece liberação prolongada e com controle de local de, pelo menos, um agente farmaceuticamente ativo no local da perda óssea. Em algumas modalidades, a composição da matriz incorpora uma pluralidade de agentes farmaceuticamente ativos. De acordo com algumas modalidades, o material de aumento ósseo substrato coberto com a composição de matriz da presente invenção pode ser administrado substancialmente como um único ingrediente (não administrado como parte de uma mistura com outros ingredientes). Alternativamente, pode ser aplicado ao local do osso do peri-implante como uma combinação de duas ou mais populações de materiais de aumento ósseo de diferentes revestimentos. Por exemplo, os métodos podem incluir a etapa de aplicação ao local a perda de osso peri-implante de uma combinação de uma primeira população de material de aumento do osso revestido compreendendo um agente antibiótico misturado com uma segunda população de material de aumento do osso revestido compreendendo um agente antibiótico diferente.

[00100] Conforme descrito acima, as quantidades, proporções e tipos de ingredientes que formam a composição de matriz da presente invenção podem variar de modo a ajustarem-se à base de polímero-lipídio para as propriedades biofísicas/bioquímicas do fármaco, à dose terapeuticamente eficaz do fármaco e à taxa de liberação desejada e/ou à duração da liberação do fármaco. Os métodos da invenção englobam, assim, a etapa de aplicação de duas ou mais populações de material de aumento ósseo revestido ao local do osso peri-implantar, cada uma delas capaz de liberar o fármaco em diferentes taxas e/ou durações, e o fármaco nas diferentes populações de material de aumento ósseo revestido pode ser idêntico ou diferente. Sem pretender limitar-se pela teoria ou mecanismo de ação, a aplicação ao local do osso peri-implante de uma combinação de populações de material de aumento ósseo revestido, compreendendo cada uma delas um fármaco diferente formulado para ser liberado a uma velocidade e/ou duração pré-determinada, fornece ao especialista médico ou versado na técnica uma grande flexibilidade no ajuste do protocolo de tratamento, de acordo com a necessidade médica. Um exemplo não-limitante pode ser uma combinação de duas populações de material de aumento ósseo revestido de fármaco, uma compreendendo um primeiro agente antibiótico liberado durante cerca de 3-4 semanas e uma segunda população de material de aumento ósseo osso revestido de fármaco compreendendo um segundo agente antibiótico liberado durante cerca de 1-2 semanas.

[00101] Deve ser enfatizado que o material de aumento ósseo revestido/impregnado com uma composição de matriz de acordo com modalidades da invenção pode ser fornecida para o clínico ou o versado na técnica como uma combinação pré-misturada de duas ou mais populações de material de aumento ósseo revestido, ou, de preferência, em forma de ingredientes individuais (não fazendo parte de uma mistura com outros ingredientes) a ser misturada pelo versado na técnica, antes da aplicação no local do osso peri-implante.

Métodos de produção de composições de matriz

[00102] Para obter as composições da presente invenção, qualquer método adequado pode ser utilizado para produzir uma dispersão homogênea do polímero e dos lipídios em uma matriz resistente à água. Vantajosamente, de acordo com algumas modalidades, os métodos utilizados evitam o uso de água em qualquer fase do processo de fabricação.

[00103] Vantajosamente, as composições de matriz da presente invenção são preparadas por métodos que não envolvem a formação de emulsões, e podem evitar completamente a utilização de meios aquosos. A geração de emulsões que são subsequentemente secas necessariamente resulta em vesículas ou microesferas. Para produzir artigos revestidos, a mistura de polímeros, lipídios e antibióticos dentro dos solventes orgânicos voláteis adequados selecionados será utilizada para revestir a superfície desejada.

[00104] De acordo com algumas modalidades, o polímero e esteróis são misturados com o(s) solvente(s) volátil(eis) orgânico(s) apropriado(s) selecionado(s) independentemente, e os fosfolipídios, juntamente com o agente farmacêutico ativo, são misturados com seu solvente ou solventes selecionados adequados antes de serem misturados à mistura de polímero/esterol.

[00105] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um método para produzir uma composição de matriz, método este que inclui as etapas de: (c) misturar em um primeiro solvente orgânico volátil: (i) um poliéster biodegradável e (ii) esterol; e (d) misturar separadamente em um segundo solvente orgânico volátil: (i) um agente ativo; (Ii) uma fosfatidilcolina ou uma mistura de fosfatidilcolina e, opcionalmente, (iii) um componente lipídico adicional, tal como, por exemplo, uma fosfatidiletanolamina; (e) misturar e homogeneizar os produtos resultantes das etapas (a) e (b); e (f) colocar o material de aumento ósseo em contato com a mistura homogênea resultante da etapa (c).

[00106] Numa outra modalidade a fosfatidiletanolamina pode ser incluída no solvente orgânico volátil da etapa (a) em vez de ou em adição a uma fosfatidiletanolamina adicionada ao solvente orgânico volátil da etapa (b). Em outra modalidade, o poliéster biodegradável é selecionado do grupo constituído por PLA, PGA e PLGA. Em outra modalidade, o poliéster biodegradável é qualquer outro poliéster biodegradável apropriado conhecido pela técnica. Em outra modalidade, o polímero é PEG, de preferência PEG com peso molecular de até 10.000 Dalton. Em algumas modalidades, o primeiro solvente orgânico volátil é um solvente não polar. Em algumas modalidades, o segundo solvente orgânico volátil é um solvente miscível com água. Nos casos em que o agente ativo é uma proteína ou peptídeo, é importante selecionar solventes que não desnaturem ou diminuam a atividade da proteína.

[00107] Numa outra modalidade, a mistura da etapa (a) que contém um solvente orgânico volátil é homogeneizada antes da mistura com a solução do passo (b). Numa outra modalidade a fosfatidiletanolamina pode ser incluída no solvente orgânico volátil da etapa (a) em vez de ou em adição a uma fosfatidiletanolamina adicionada ao solvente orgânico volátil da etapa (b). Numa outra forma de realização, a mistura da etapa (b) é homogeneizada antes de ser misturada com a mistura da etapa (a). Numa outra modalidade, o polímero na mistura da etapa (a) é lipídico saturado. Numa outra modalidade, a composição da matriz é lipídico saturada. Preferencialmente, o polímero e a fosfatidilcolina são incorporados na composição da matriz. Numa outra modalidade, o agente ativo também é incorporado na composição da matriz.

[00108] Numa outra modalidade, cada etapa do método de produção é substancialmente isenta de soluções aquosas. Numa modalidade, cada etapa é substancialmente isenta da presença de água ou de qualquer solução aquosa.

[00109] Após misturar, uma mistura homogênea é formada. O material de aumento ósseo a ser revestido ou impregnado com a composição da matriz é combinado com a referida mistura homogênea.

[00110] O método de produção compreende ainda a etapa de evaporação do solvente presente no produto da etapa (d). A evaporação do solvente é tipicamente realizada por aquecimento do produto da etapa (d). O aquecimento continua até que o solvente seja eliminado e a uma temperatura típica entre a temperatura ambiente e 60 ° C, de preferência uma temperatura inferior a 50 ° C, mais preferivelmente a uma temperatura de 45 ° C ou inferior, mais preferencialmente ainda a uma temperatura de 30 ° C ou inferior. De acordo com algumas modalidades, é aplicado vácuo suave (por exemplo, 300-600 psi) durante a etapa de evaporação do solvente. Numa outra modalidade, uma etapa de secagem sob vácuo é efetuada após a etapa de evaporação do solvente. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[00111] Os seguintes exemplos são apresentados a fim de ilustrar mais plenamente algumas modalidades da invenção. Eles não devem, de forma nenhuma, ser considerados, no entanto, como limitantes do escopo amplo da invenção. Uma pessoa versada na técnica pode facilmente conceber muitas variações e modificações dos princípios aqui descritos, sem se afastar do escopo da invenção. EXEMPLOS

[00112] As composições farmacêuticas que compreendem uma mistura de material de aumento ósseo revestido e não-revestido descritos acima, podem ser igualmente referidas como "dispositivo médico" ou como uma "combinação de dispositivos médicos". EXEMPLO 1: Processo para a preparação de um material de aumento ósseo revestido/impregnado com uma composição de matriz de acordo com certas modalidades da invenção

[00113] Visão geral: Para produzir matrizes lipídico-saturadas, duas misturas são criadas. 1. Um polímero biodegradável e um primeiro componente lipídico (por exemplo, um esterol) são misturados a um solvente volátil orgânico, que é misturado para produzir uma solução ou suspensão de matriz de polímero lipídico-saturada. 2. O agente ativo e o segundo componente lipídico (por exemplo, ao menos um fosfolipídio) são misturados a um segundo solvente volátil orgânico para produzir uma segunda solução ou suspensão. 3. As duas soluções ou suspensões são combinadas e misturadas até que o equilíbrio é atingido. 4. Um material de aumento ósseo é em seguida misturado com a solução resultante da fase 3. 5. Os solventes orgânicos são então evaporados, obtendo-se um substrato revestido e/ou impregnado com uma matriz de polímero lipídico- saturada contendo o fármaco. Protocolo exemplar

[00114] Partículas B-TCP com um diâmetro médio de 150-500 μm foram revestidas com uma composição de matriz adequada para a liberação contínua de doxiciclina pelo seguinte processo: 1. Preparo das soluções-mãe: 1.1. Solução-mãe de PLGA 75/25 (300 mg/ml em etil acetato) - PLGA 75/25 foi pesado em um balão volumétrico. Acetato de etilo foi adicionado ao volume. A solução foi agitada até que todos os grãos de PLGA foram completamente dissolvidos. 1.2. Solução-mãe de colesterol (30 mg/ml em acetato de etilo) - Colesterol foi pesado num balão volumétrico. Acetato de etilo foi adicionado ao volume. A solução foi vortexada até que o colesterol foi completamente dissolvido. 1.3. Solução-mãe de doxiciclina (210 mg/ml em metanol) - A doxiciclina foi pesada num balão volumétrico. Metanol foi adicionado ao volume. A solução foi vortexada até que a doxiciclina foi completamente dissolvida. 1.4. Solução-mãe de DPPC (206 mg/ml e de DSPC 69 mg/ml em uma mistura de metanol/acetato de etilo (14/9)) - DPPC e DSPC foram pesados em um balão volumétrico. Metanol/acetato de etilo (14/9) foi adicionado ao volume. A solução foi incubada a 45° C durante 5 min e vortexada até os fosfolipídios ficarem completamente dissolvidos. 2. Preparação da solução de revestimento Solução A - 5 volumes da solução-mãe de colesterol foram misturados com 1 volume da solução-mãe de PLGA. A mistura continha 50 mg/ml de PLGA e 25 mg/ml de colesterol. Solução B - 18 volumes de solução de doxiciclina foram misturados com sucesso a 82 volumes de solução de fosfolipídios (ver seção 1.4.). A mistura continha 225 mg/ml fosfolipídios (56 mg/ml de DSPC e 169 mg/ml de DPPC) e 37,5 mg/ml de doxiciclina. Solução AB - 2 volumes de solução B foram misturados a 3 volumes de solução A resultando em solução contendo 30 mg/ml de PLGA 75/25, 15 mg/ml de colesterol, 90 mg/ml fosfolipídios e 15 mg/ml de doxiciclina. 3. Substrato de revestimento 1,5 gr. de pó de fosfato de tri-cálcio (partículas de μm 150-500 ) foram pesados em uma placa de Petri de vidro de 30 milímetros. 1 ,5 ml de solução de AB foi adicionada a placa. A placa de Petri foi colocada num forno de vácuo regulado a 45° C e vácuo parcial foi aplicado ((-610 mm/Hg) até que todos os solventes evaporaram (a presença de solventes não pôde ser detectada), o forno foi desligado e vácuo total foi aplicado para remover quaisquer solventes residuais (de pernoite). O pó de fosfato de tri-cálcio revestido seco foi transferido para um frasco protegido da luz e armazenado a 4° C. EXEMPLO 2 - Erradicação de um Biofilme estabelecido na presença de partículas de TCP revestidas com uma composição de matriz de acordo com algumas modalidades da invenção.

[00115] A eficácia dos grânulos de fosfato de tricálcio revestidos com uma composição de matriz de acordo com modalidades da invenção na erradicação do biofilme estabelecido foi medida usando Fisiologia e Ensaio Genético MBEC™ (Concentração Mínima de Erradicação de Biofilme).

[00116] Visão geral do Método do Teste MBEC™: o método de teste MBEC™ especifica os parâmetros operacionais necessários para cultivar e tratar biofilmes bacterianos diferentes em um ensaio de triagem de alto rendimento. O dispositivo de ensaio consiste em uma tampa de plástico com 96 (noventa e seis) cavilhas e uma placa receptora correspondente com 96 (noventa e seis) poços individuais que têm um volume útil máximo de 200 μl. O Biofilme é estabelecido com as cavilhas em um modelo baseado na cultura do lote (ou seja, nenhum fluxo de nutrientes dentro ou fora de um poço individual) com mistura suave. O biofilme estabelecido é transferido para uma nova placa receptora para teste de eficácia desinfetante.

DESCRIÇÃO DA AMOSTRA:

[00117] Cada conjunto de amostra testado incluiu os seguintes grupos listados na tabela 1 abaixo:

Tabela 1

[00118] Organismos de Teste: Staphylococcus aureus (cepas relacionadas com a osteomielite); fonte: ATCC 29213; Diluição/Meio de Exposição: 1.000 x TSB+10% de soro humano 24h; Meio de Crescimento/ágar: Caldo Tríptico de Soja/ágar tríptico de soja para cond. aeróbico por 24 horas.

[00119] Visão geral do MÉTODO DE TESTE: Processo experimental para teste de suscetibilidade antimicrobiana de alto rendimento usando ensaio MBEC™ P&G revestido com hidroxiapatita. Este protocolo padrão foi dividido em uma série de pequenas etapas, cada uma delas está detalhada nas seções abaixo. 2 . Preparação de Cultura/Inóculo: Usando um estoque criogênico (em -70°C), uma primeira subcultura de Staphylococcus aureus foi estriado em OS A (ágar específico do organismo). As placas foram incubadas em condições de crescimento adequadas por 20+2,0 horas e, em seguida, foram armazenadas a 4°C.

[00120] Uma segunda subcultura retirada da primeira subcultura foi estriada em OSA. As placas foram incubadas em condições de crescimento adequadas por 20+2,0 horas. Uma colônia isolada da segunda subcultura foi assepticamente removida da placa de OSA e inoculada em 50 mL de caldo de crescimento de líquido bacteriano estéril, seguido de incubação em condições crescimento apropriadas por 20+2,0 horas (a 150 rpm).

[00121] O inóculo foi ajustado para uma densidade de célula aproximada de 106 CFU/mL por diluição em OSB de acordo com a tabela 1.

[00122] As amostras (100 μl) do organismo diluído foram usadas para uma verificação de inóculo por diluição em série e plaqueamento de mancha em OSA em triplicado.

[00123] Preparação da placa de exposição: 150 μl dos organismos diluídos remanescentes foram colocados em cada um dos recipientes correspondentes de um dispositivo MBEC ™ PG&G, exceto os controles de esterilidade (Tabela 5). O dispositivo foi colocado em um agitador orbital (110 RPM) em uma incubadora umidificada a 37+1°C.

[00124] Controles de esterilidade da amostra: As cavilhas dos recipientes BGCH foram quebradas com um alicate aquecido. Cada cavilha foi colocada em 200 μl do neutralizador. As cavilhas foram sonicadas por 30 minutos. A suspensão de recuperação foi então diluída em série e plaqueadas com mancha em OSA. Isso serviu como uma verificação do crescimento do biofilme.

[00125] 200 μL de TSB estéril foram adicionados aos recipientes GC e SC-M da placa de exposição, respectivamente. Elas serviram como controle de esterilidade (SC) e controle de crescimento (GC) para cada ensaio de cada organismo. BGCh é a Verificação de Crescimento do biofilme. Recipientes N são os controles de toxicidade do neutralizador e recipientes N:50 são os controles de eficácia do neutralizador.

Tabela 2: Placa de Exposição

[00126] Usando uma placa de microtitulação de 96 poços estéril o seguinte foi realizado de forma asséptica para configurar as placas de exposição listadas na Tabela 2:

[00127] Controle de neutralização: 200 μl de neutralizador foram adicionados a 300 μg de doxiciclina em recipientes N:50 (concentração final de Doxiciclina em D/E (neutralizador) é de 1,5 mg/μL).

[00128] Controle de toxicidade do neutralizador: 200 μl do neutralizador foram adicionados a recipientes N.

[00129] Controle de esterilidade do biocida: 60 mg de β-TCP, artigo de teste e β-TCP + Doxiciclina foram adicionados aos recipientes de SC A-C.

[00130] Exposição antimicrobiana para Biofilme Pré-formado: O biofilme formado na tampa do dispositivo de MB EC foi enxaguado mergulhando a tampa em solução salina (~30 segundos) para remover as células planctônicas. A tampa foi então colocada em cima da placa de exposição e incubada em um agitador rotativo a 110 rpm a 35+2°C por 24+2 horas.

[00131] Recuperação de Biofilme: Após incubação (especificada acima), as células planctônicas foram retiradas do biofilme mergulhando a tampa em solução salina (~20-30 segundos). A tampa foi então transferida para um neutralizador/placa de recuperação e colocada em um sonicador (~30 minutos) para desalojar o biofilme sobrevivente.

[00132] Determinação de MBC Planctônico: 20 μL de cada recipiente da placa de exposição foram removidos e colocados nos recipientes correspondentes de uma placa de 96 recipientes fresca contendo 180 μL de neutralizador. A placa foi incubada a 35+2°C por 24+2 horas. Os resultados de MBC foram visualmente determinados após incubação.

[00133] Redução LQGjç: Após sonicação, 100 μL de cada poço da placa de MBEC ™ foram colocados nos primeiros 12 poços vazios da primeira fileira de uma placa de microtítulo de 96 poços e foram ainda diluídos por 10 vezes para baixo cada uma das 8 fileiras (diluição de 10 0u - 107') 5 de cada poço foram então usados para manchar placas OSA preparadas. As placas de ágar foram incubadas 37+1°C e contadas após aproximadamente 24-48 horas de incubação. Calculou-se a média aritmética do número de colônias contadas nas placas.

[00134] 100 μL do neutralizador estéril foram adicionados a cada poço da placa de recuperação para completar o volume novamente para 200 μL. A placa reabastecida é incubada a 35+ 2 ° C por 24+ 2 horas, e então as placas são analisadas com um leitor de placas.

[00135] A densidade do log para uma cavilha foi calculada da seguinte forma: LOG10 (CFU/peg) = LOGio [(X/B) (D)] em que: X = média CFU; B = volume plaqueado (0.02 mL) e D = diluição.

[00136] O acúmulo global de biofilme foi determinado calculando a média do log de densidades calculado.

[00137] LOG10 redução para cada diluição foi calculada da seguinte forma: LOG10 Redução = LOG Médio 10 Controle de crescimento - LOG Médio 10 Amostra de teste. Resultados: LOG médio10 recuperações CFU/PEG são apresentados na Tabela 3:

Tabela 3: Log 10 CFU Médio/recuperações de cavilha As reduções de log são apresentadas na Tabela 4

Tabela 4: Reduções de Log MBC e dados de leitura visual de MBEC são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5: MBC e dados de Leitura Visual de MBC

[00138] Conclusão: Os dados de redução de log indicaram que o artigo de teste (grânulos de TCP revestidos com uma composição de matriz de acordo com modalidades da invenção) conseguiram matar um biofilme pré-formado em uma concentração mínima de 3,0% e foi eficaz mesmo a 1,0% (morte de >99%). Em contraste, a doxiciclina não-formulada com β- TCP foi eficaz em concentrações de 10% ou acima. EXEMPLO 3 - Inibição da Formação de Biofilme na presença de partículas de TCP revestidas com uma composição de matriz de acordo com algumas modalidades da invenção.

[00139] A eficácia dos grânulos de fosfato de tricálcio revestidos com uma composição de matriz de acordo com modalidades da invenção na inibição da formação de biofilme foi avaliada pelo cálculo dos valores de redução de log bacteriano usando Ensaio de Fisiologia e Genética MBEC™ (Concentração Mínima de Erradicação de Biofilme) (o sistema está descrito no EXEMPLO 2).

[00140] Preparação do inóculo/cultura seguida do procedimento descrito acima no Exemplo 1. Preparação da placa de Exposição:

Tabela 6: Concepção da placa de exposição: Poços de SC são controles de esterilidade para cada experimento. GC é o controle de crescimento. BGCh é a Verificação de Crescimento do biofilme. N poços são os controles de toxicidade do neutralizador. N:50 poços são os controles de eficácia.

[00141] Usando uma placa de microtitulação de 96 poços estéril o seguinte foi realizado de forma asséptica para configurar as placas de exposição acima:

[00142] Controle de eficácia: 150 μl do neutralizador foram adicionados a 672μg de doxiciclina nos poços N:50 (concentração final de Doxiciclina em D/E foi de 4.48mg/ml).

[00143] Controle de toxicidade do neutralizador: 150 μl do neutralizador foram adicionados a N poços.

[00144] Controle de esterilidade do biocida: 60 mg do artigo de teste foram adicionados aos poços de SC.

[00145] 60 mg de cada TCP e artigo de teste foram adicionados como no layout da Tabela 9 nas colunas 1-9 (n=3).

[00146] 150 μl dos meios inoculados foram adicionados a cada poço da formação de biofilme/placa de 96 poços de exposição exceto para os controles de esterilidade.

[00147] Exposição Antimicrobiana para Inibição da Formação de Biofilme: A tampa foi transferida para a placa de exposição e incubada em um agitador rotativo a 110 rpm a 35±2°C por 24±2 horas.

[00148] As células planctônicas foram lavadas e biofilme formado na tampa do dispositivo de MBEC foi removido mergulhando a tampa em uma placa de enxágue (200 μE de solução salina por poço) por 30 segundos.

[00149] Após o tempo de contato especificado, a tampa de MBEC™ foi transferida para a placa do neutralizador (200 μE de neutralizador por poço).

[00150] A placa foi colocada no sonicador e sonicada por 30 minutos para desalojar o biofilme sobrevivente.

[00151] A determinação de MBC planctônica e Redução Logio foram efetuadas como descrito acima no Exemplo 1.

[00152] A recuperação LOG10 média está resumida na Tabela 7 abaixo.

Tabela 7: LOG médio10 recuperação

[00153] As reduções de log são apresentadas na Tabela 8

Tabela 8: Redução de LOGio

[00154] MBC e dados de leitura visual de MBEC são apresentados na Tabela 9:

Tabela 9: MBC e dados de Leitura Visual de MBC

[00155] Conclusões: O composto de controle A (apenas TCP) teve boa recuperação e crescimento durante a exposição e em todas as concentrações testadas de TCP.

[00156] O composto de Teste B matou completamente as bactérias que foram inoculadas nos poços de teste em todas as concentrações testadas. Os dados de MBC indicam que todas as células foram mortas e não simplesmente inibidas nas concentrações testadas. EXEMPLO 4: Estudo pré-clínico da eficácia da composição farmacêutica de acordo com determinadas modalidades da invenção no tratamento de peri-implantite. Desenho do estudo:

[00157] Estudo envolve 2-4 cães.

[00158] Cada cão é implantado com 6 implantes, colocados no nível do osso.

[00159] Peri-implantite é induzida de modo que 4 mm de osso são perdidos. O padrão de perda óssea deve resultar em um "disco" que deixa ao menos 270' de osso ao redor de cada implante, com perda vertical de até 2mm a partir da cabeça do implante.

[00160] O tratamento cirúrgico inclui desbridamento segundo protocolos convencionais, remoção do tecido inflamado mas não do osso, e aumento do local com composições farmacêuticas de acordo com certas modalidades da invenção ou com grânulos de fosfato e-tricálcio. Resultados avaliados: 1. Patologia macroscópicas dos locais. 2. Aparência radiográfica de cada implante. 3. Análise histológica do osso formado (quantidade, maturidade, nível em relação à cabeça dos implantes, proximidade ao implante etc.) e a reintegração óssea às superfícies infectadas do implante. EXEMPLO 5: Um estudo controlado piloto, aleatório, de ensaio aberto, de segurança e eficácia da implantação de uma composição farmacêutica de acordo com certas modalidades da invenção em pacientes sofrendo com defeitos de peri-implantite.

[00161] Um estudo controlado piloto, aleatório, de ensaio aberto, de segurança e eficácia da implantação de uma composição farmacêutica de acordo com certas modalidades da invenção em pacientes sofrendo com defeitos intraósseos de peri-implantite.

[00162] Os implantes são particularmente suscetíveis à colonização superficial por bactérias. A presença de bactérias no osso estimula o sistema imunológico e desencadeia um processo inflamatório. Consequentemente, o sistema imunológico estimula a atividade de osteoclastos, que resultam em reabsorção óssea. O objetivo do tratamento de peri-implantite é parar a progressão da perda óssea, controlando a infecção bacteriana e inflamação do tecido peri-implante.

[00163] A composição farmacêutica utilizada no presente estudo fornece um suporte poroso em que a formação óssea pode ocorrer. Além disso, este é revestido com uma composição de matriz projetada para liberação contínua local de Hiclato de doxiciclina, que permite que os grânulos PTCP osteocondutores transpirem em ossos que estão contaminados, através da prevenção da reabsorção precoce de tecido ósseo que é desencadeada pelo processo inflamatório.

[00164] Descrição da composição farmacêutica: uma mistura (1:1 razão em massa) de grânulos de β-fosfato tricálcico (TCP β) biodegradável com um tamanho médio na faixa de 150-500 μg (Kasios®) e de grânulos idênticos que são revestidos com uma composição de matriz que compreende cerca de 15 - 25% (p/p) de PLGA, cerca de 5-15% (p/p) de colesterol, cerca de 50-70% (p/p) de uma mistura de DPPC e DSPC em que a proporção de DPPC e DSPC é entre cerca de 5:1 e 2:1 e cerca de 712% (p/p) de hiclato de doxiciclina. Mais especificamente, a relação de massa total entre os ingredientes da composição farmacêutica é 93-94% (p/p) β-TCP, 1.1-1.5% de PLGA, cerca de 0,6-0,7% de colesterol, cerca de 2.7-3.2% de DPPC, cerca de 8-1.1% de DSPC e cerca de 0,4-0,7% de hiclato de doxiciclina.

[00165] A porcentagem total de hiclato de doxiciclina na dita mistura 1:1 é de cerca de 0,65% que equivale a 0,56% de doxiciclina. Ela é fornecida esterilizada e é destinada a uma única utilização.

[00166] Doxiciclina: a doxiciclina é um membro do grupo de antibióticos de tetraciclina, e é um antibiótico de espectro amplo eficaz e altamente potente. Sua alta potência e a resistência relativamente rara de Doxy por S. aureus é altamente benéfica no tratamento ou prevenção de infecções ósseas. O perfil de segurança global de Doxy, assim como a experiência em tratamento de infecções relacionadas a ossos na clínica, justifica o uso deste antibiótico potente como primeira escolha na composição farmacêutica de acordo com certas modalidades da invenção.

[00167] A atividade antibacteriana do antibiótico liberado é auxiliar à atividade osteocondutora do material de aumento ósseo, e previne sua rejeição potencial ou reabsorção precoce por infecção bacteriana local.

[00168] Todos os indivíduos inscritos serão submetidos a avaliações semelhantes como a seguir: Visita 1, 2-6 semanas antes do tratamento - Triagem/período de rodagem

[00169] Os indivíduos serão submetidos a avaliações de triagem, incluindo: • Tratamento de rotina preparatório, incluindo desbridamento mecânico de dentes e implantes utilizando instrumentos manuais para dentes e implantes. • Radiografias padrão A paralelas tipo bitewing (por exemplo, realizadas com um RINN holder) para avaliação de elegibilidade e, em particular, para selecionar o implante-alvo com defeito intraósseo radiográfico, perda óssea de> 3 mm, e mínimo de 2 mm de osso em ápice do implante. Nível ósseo é medido em projeções mesial e distal do implante-alvo (calculado a partir do ombro de implante). • Os parâmetros clínicos são medidos em quatro locais por implante (seções intermediárias das áreas mesial, bucal, distal e lingual). As medições são realizadas utilizando sondas idênticas Hu-Friedy UNCI 5. A força de sonda varia de 0,15 a 0,25 N. • Registro dos seguintes parâmetros clínicos: a) Nível de inserção clínica (CAL) - a distância entre o ombro do implante à base da bolsa/sulco b) Sangramento na sondagem (BOP) - significa o número de locais positivos para BOP ao redor do implante c) Profundidade de Sondagem da bolsa (PPD) - a distância da margem da gengiva até a base da bolsa. d) Recessão mucosal (REC) - a distância do ombro do implante até a margem gengival livre (CAL-PPD) e) Pontuação de Placa em Toda a Boca (FMPS) - o percentual de locais onde há placa, dividido pelo número de locais examinados

[00170] As medições de parâmetro clínico são usadas para selecionar o implante-alvo com PPD na seguinte faixa: 8 mm < PPD > 5 mm, e sangramento na sondagem com ou sem supuração. Visita 2, Dia 0 - Dia do Procedimento

[00171] Procedimentos/ avaliações realizados antes da cirurgia incluem: • Radiografia bitewing do implante-alvo para medição do nível ósseo de linha de base. Nível ósseo é medido em projeções mesial e distal do implante-alvo (calculado a partir do ombro de implante). • Aferição dos parâmetros clínicos: CAL, BoP, PPD, REC, e FMPS. Sujeitos elegíveis são atribuídos aleatoriamente ao grupo de Tratamento ou de Controle numa proporção 1:1, como a seguir:

[00172] Grupo de tratamento: desbridamento manual e/ou descontaminação superficial dos defeitos de peri-implantite, seguido da implantação do dispositivo.

[00173] Grupo controle: desbridamento manual e/ou a descontaminação da superfície da peri-implantite intraóssea.

[00174] Apenas um implante dentário por sujeito é randomizado e incluído na investigação clínica. Implantes não-alvo são tratados como grupo de controle, sem inclusão no estudo.

[00175] A cirurgia segue padrões cirúrgicos para peri-implantite, incluindo desbridamento manual e descontaminação da superfície.

[00176] Procedimentos e avaliações pós-cirúrgicos incluem: • Registro de quaisquer eventos adversos locais ou sistêmicos, incluindo qualquer mudança no estado médico ou dentário • Registro de medicações concomitantes, se houver • Prescrição de antibióticos sistêmicos pós-operatórios durante 7 dias (Amoxicilina ou clindamicina) bem como um enxaguante bucal de clorexidina por duas semanas. Visitas 3-9, até os 12 meses - Período de follow-up

[00177] No período de follow-up, o sujeito é submetido a avaliação clínica na remoção da sutura ou duas semanas após o implante (o que vier primeiro), e 3, 6, 9 e 12 meses após o implante.

[00178] As seguintes avaliações pós-cirúrgicas são conduzidas:

[00179] Duas semanas após a operação: remoção da sutura, AE, e registro de medicações concomitantes.

[00180] 3 meses após a cirurgia: CAL, REC, PPD, BoP, FMPS, AE e registro de medicações concomitantes, e limpeza de higiene dental.

[00181] 6 meses após a cirurgia: radiografia bitewing para os implantes-alvo, CAL, REC, PPD, BoP, FMPS, AE e registro de medicações concomitantes, e limpeza de higiene dental. 9 meses após a cirurgia: AE, registro de medicações concomitantes, e limpeza de higiene dental.

[00182] 12 meses após a cirurgia: radiografia bitewing para os implantes-alvo, CAL, REC, PPD, BoP, FMPS, AE e registro de medicações concomitantes, e limpeza de higiene dental. Critérios de inclusão • Homens e mulheres de 18 a 80 anos no momento da triagem. • Mínimo de um implante ósseo-integrado com peri-implantite. • Implante selecionado com PPD no seguinte intervalo: 8 mm < PPD > 5 mm • Sangramento em sondagem do implante selecionado com ou sem supuração • Implante selecionado com radiográfico: a. Defeito intraósseo b. Perda óssea de > 3 mm. c. Mínimo de 2 mm de osso no ápice do implante Critérios de exclusão • Pacientes com periodontite ativa grave. • Paciente com má higiene oral • Implante selecionado com evidência radiográfica somente de perda óssea horizontal. • Pacientes que sofrem de diabetes • Mulheres grávidas ou mulheres que pretendem engravidar durante o período do estudo. • Mulheres lactantes. • Pacientes com alergia conhecida a ou contraindicações para tetraciclina(s) • Fumantes inveterados (definidos como aqueles que fumam mais de um maço por dia). • Indivíduos que estavam sob antibioticoterapia oral ou local nas 4 semanas anteriores ao estudo. • Indivíduos tratados por pelo menos 2 semanas com qualquer medicação conhecida por afetar a condição de tecidos moles dentro do período de um mês anterior à análise da linha de base (isto é, fenitoína, ciclosporina, coumadina e NSAIDs). • Presença de doenças infecciosas sistêmicas ativas, tais como: hepatite, HIV, histórico de tuberculose. • Pacientes que têm uma condição médica ou cirúrgica significativa ou instável que possa impedir a participação segura e completa no estudo, conforme determinado pelo histórico médico com base na opinião do investigador. • 00183] A eficácia da composição farmacêutica implantada é avaliada por: a. Fatores clínicos e radiográficos (profundidade da bolsa, sangramento na sondagem e níveis ósseos) em torno dos implantes tratados com a composição farmacêutica contra implantes tratados com um material de aumento ósseo convencional (β-TCP). b. A capacidade da composição farmacêutica em induzir a re- osteointegração à superfície do implante previamente infectada.

Claims

1. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo um material de aumento ósseo biocompatível revestido com uma composição de matriz, a composição de matriz compreendendo: (a) um polímero biodegradável; (b) um primeiro lipídio que compreende, pelo menos, um esterol; (c) um segundo lipídio que compreende, pelo menos, um fosfolipídio que possui porções de ácido graxo de, pelo menos, 14 carbono; e (d) pelo menos um agente antibiótico que compreende doxiciclina ou hiclato de doxiciclina a 0,4-2% (peso/peso) do peso total da composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de peri-implantite, em que o medicamento é formulado para ser administrado a pacientes em tratamento cirúrgico de peri-implantite e em que a referida composição de matriz fornece liberação local prolongada do agente antibiótico no local de perda óssea de peri-implante.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende, adicionalmente, material de aumento ósseo não revestido, preferencialmente, em que a proporção em peso entre o material de aumento ósseo revestido e o material de aumento ósseo não revestido é de entre 1:3 e 10:1.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o material de aumento ósseo é selecionado a partir do grupo que consiste de materiais de aumento ósseo alogênicos, xenogênicos, sintéticos ou qualquer combinação destes.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o material de aumento ósseo é um material de aumento ósseo sintético, preferencialmente, em que o material de aumento ósseo compreende fosfato de beta tri-cálcio (β-TCP).

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o material de aumento ósseo compreende partículas tendo um tamanho de partícula médio de até 500 μm, inclusive, preferencialmente, em que o material de aumento ósseo compreende partículas tendo um tamanho de partícula médio na faixa de 150 a 500 μm.

6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o material de aumento ósseo revestido compreende entre 80-90% (peso/peso) de material de aumento ósseo e entre 10-20% (peso/peso) da composição de matriz.

7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o polímero biodegradável é um poliéster biodegradável selecionado do grupo que consiste em PLA, PGA e PLGA, preferencialmente, em que o poliéster biodegradável está presente em uma percentagem em peso de até 2% (peso/peso) do peso total da composição farmacêutica, preferencialmente, em que o poliéster biodegradável é PLGA; ou em que o esterol compreende colesterol; preferencialmente, em que o colesterol está presente em uma percentagem de peso de até 0,8% (peso/peso) do peso total da composição farmacêutica; ou em que o segundo lipídio compreende uma fosfatidilcolina selecionada a partir do grupo que consiste em DMPC, DPPC, DSPC, DOPC ou qualquer combinação destes; preferencialmente, em que o peso da combinação de fosfatidilcolinas constitui, pelo menos, 2,5% (peso/peso) do peso total da composição farmacêutica; preferencialmente, em que o segundo lipídio compreende uma combinação de DPPC e DSPC; preferencialmente, em que a proporção em peso entre DPPC e DSPC está entre 10:1 e 1:1

8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a composição de matriz compreende adicionalmente um agente anti- inflamatório; ou a composição de matriz compreende uma pluralidade de agentes antibióticos; ou o agente antibiótico está presente a 0,4-0,8% (peso/peso) do peso total da composição farmacêutica.

9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende, adicionalmente, um agente ativo adicional que induz ou estimula o crescimento ósseo; preferencialmente, em que o agente ativo adicional é selecionado a partir de um fator osteoindutor, um fator de crescimento ou uma combinação destes.

10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o medicamento é aplicado em uma dose de até 5 gramas por local de perda de osso de peri-implante; preferencialmente, em que o medicamento é aplicado a uma dose na faixa de 0,1-2 gramas por local de perda de osso de peri-implante.

11. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo material de aumento ósseo revestido e não revestido a uma razão de entre 1:3 a 10:1, em que o material de aumento ósseo revestido compreende entre 80-90% (peso/peso) de material de aumento ósseo revestido com entre 10-20% (peso/peso) de uma composição de matriz que compreende: (a) 15-25% (peso/peso) de poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) (b) 5-15% (peso/peso) de colesterol; (c) 50-70% (peso/peso) de uma mistura de 1,2-dipalmitoil-sn- glicero-3-fosfocolina (DPPC) e 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), em que a razão de DPPC para DSPC é entre 5:1 e 2:1 e (d) 7-12% (peso/peso) de doxiciclina ou hiclato de doxiciclina, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de peri- implantite.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende: (a) 90-95% (peso/peso) de partículas β-TCP; (b) 1,0-2,0% (peso/peso) de PLGA; (c) 0,4-0,8% (peso/peso) de colesterol; (d) 2,0-4,0% (peso/peso) de DPPC; (e) 0,7-1,3% (peso/peso) de DSPC; (f) 0,4%-2% (peso/peso) de doxiciclina ou hiclato de doxiciclina; preferencialmente, em que partículas β-TCP têm um tamanho de partícula médio de não mais que 500 μm.

13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é útil para, pelo menos, um dentre: reforço da formação do osso peri-implantar, diminuição da profundidade de sonda de compartimento, redução de recessão das mucosas, redução do sangramento na sondagem, reduzindo a perda de fixação clínica e melhorando as taxas de sobrevida do implante.

14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o medicamento é misturado com material de autoenxerto ósseo antes da sua aplicação.