BR112016019868B1 - Uso da proteína de fusão tatk-cdkl5, formulação farmacêutica e seus usos - Google Patents
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Abstract
PROTEÍNA DE FUSÃO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO A MESMA E SEUS USOS São divulgadas aqui composições e formulações contendo uma proteína de fusão TATk-CDKLS. São também divulgados métodos de produção de uma proteína de fusão TATk- CDKL5 a partir de vetores contendo um cDNA de TATk-CDKL5 e métodos de transdução de células com os vetores contendo um cDNA de TATk-CDKL5 e a proteína de fusão TATk-CDKL5.
Description
[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente provisório dos E.U.A. número de série 61/946,280 depositado a 28 de fevereiro, 2014, tendo o título "PROTEÍNAS DE FUSÃO TATk-CDKL5, COMPOSIÇÕES, FORMULAÇÕES, E SEUS MÉTODOS DE FABRICAÇÃO E MÉTODOS DE USO", a divulgação do qual é incorporada aqui na sua totalidade.
[0002] Este pedido contém uma listagem de sequências depositada em forma eletrônica como um ficheiro ASCII.txt intitulado 02158765.txt, criado em 27 de fevereiro, 2015 e tendo um tamanho de 84.059 bytes. O conteúdo da listagem de sequências é incorporado aqui na sua totalidade.
[0003] A mutação/deficiência de cinase dependente de ciclina tipo 5 (CDKL5), também conhecida como síndrome de Rett atípica, é um distúrbio neurológico pós-natal incapacitante que ocorre globalmente em 1 em cada 17000 a 38000 nascimentos do sexo feminino. As pessoas de sexo masculino são também afetadas com uma incidência mais baixa. Este distúrbio não está limitado à origem étnica ou racial. Os sintomas da mutação/deficiência de CDKL5 variam de ligeiros a graves e se apresentam como convulsão de início precoce, incapacidade cognitiva, hipotonia bem como perturbações autonômicas, do sono e gastrointestinais. Os sintomas da doença resultam da deficiência de uma proteína CDKL5 funcional.
[0004] As mutações no gene CDKL5 ligado a X ou deficiências na proteína CDKL5 em indivíduos estão implicadas no desenvolvimento de síndrome de Rett atípica ou congênita. Ver Bertani et al., J. biol. Chem. 2006, 281: 32048-320 56, Scala et al., J. Med. Gen., 2005. 42: 103-107, e Kalscheuer et al., Am. J. Hum. Genet. 2003. 72: 1401-1411. O gene CDKL5 está localizado no cromossomo X e codifica uma proteína que é essencial para desenvolvimento e função normais do cérebro. A proteína CDKL5 é uma proteína multifuncional que tem múltiplos efeitos em uma célula neuronal. Por exemplo, CDKL5 pode atuar como uma cinase e fosforila MeCP2. As raparigas afetadas pelas mutações ou deficiências de CDKL5 têm tipicamente um historial pré-natal normal; irritabilidade e sonolência no período perinatal; epilepsia de início precoce com início antes dos 5 meses de idade, características tipo Rett, incluindo desaceleração do crescimento da cabeça, estereotipias, uso voluntário das mãos fraco a ausente, e perturbações do sono, e atraso mental grave com contato visual fraco e virtualmente nenhuma linguagem. Ver Bahi-Buisson e Bienvenu. 2012. Mol. Syndromol. 2: 137-152.
[0005] Os tratamentos correntes para as mutações/deficiências de CDKL5 estão principalmente focados na gestão dos sintomas. No entanto, não existem correntemente nenhuns tratamentos que melhorem a evolução neurológica de sujeitos com mutações ou deficiências de CDKL5. Como tal existe uma necessidade do desenvolvimento de terapias para tratamento das mutações e deficiências de CDKL5.
[0006] São descritas aqui proteínas de fusão tendo uma sequência de polipeptídeos CDKL5, em que a sequência de polipeptídeos CDKL5 tem cerca de 50% a 100% de identidade de sequências com SEQ ID NO:2 ou SEQ ID NO: 16, e uma sequência de polipeptídeos TATk, em que a sequência de polipeptídeos TATk tem cerca de 90% a cerca de 100% de identidade de sequências com SEQ ID NO: 4, em que o polipeptídeo TATk está operacionalmente acoplado ao polipeptídeo CDKL5. Em alguns aspetos, a proteína de fusão pode conter um polipeptídeo de sequência líder de cadeia Igk, em que a sequência líder de cadeia Igk está operacionalmente acoplada ao polipeptídeo CDKL5. Em aspetos adicionais, a proteína de fusão pode conter um polipeptídeo de proteína repórter, em que o polipeptídeo de proteína repórter está operacionalmente acoplado ao polipeptídeo CDKL5. Em outros aspetos, a proteína de fusão pode conter um polipeptídeo de marcador de proteína, em que o polipeptídeo de marcador de proteína está operacionalmente acoplado ao polipeptídeo CDKL5. Em alguns aspetos, as proteínas de fusão podem aumentar o crescimento, alongamento, número de ramificações, ou densidade de ramificações de neurites em um cérebro de um sujeito em comparação com um controle. Em outros aspetos, as proteínas de fusão podem reduzir a apoptose neuronal no cérebro de um sujeito em comparação com um controle. Em alguns aspetos, a proteína de fusão pode ter uma sequência de polipeptídeos de acordo com SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, ou SEQ ID NO: 14.
[0007] São também proporcionadas aqui formulações farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma proteína de fusão tendo uma sequência de polipeptídeos CDKL5, em que a sequência de polipeptídeos CDKL5 tem cerca de 50% a 100% de identidade de sequências com SEQ ID NO:2 ou SEQ ID NO: 16, e uma sequência de polipeptídeos TATk, em que a sequência de polipeptídeos TATk tem cerca de 90% a cerca de 100% de identidade de sequências com SEQ ID NO: 4, em que o polipeptídeo TATk está operacionalmente acoplado ao polipeptídeo CDKL5 e um transportador farmaceuticamente aceitável. Em alguns aspetos, a proteína de fusão contida nas formulações farmacêuticas pode conter um polipeptídeo de sequência líder de cadeia Igk, em que a sequência líder de cadeia Igk está operacionalmente acoplada ao polipeptídeo CDKL5. Em alguns aspetos, a proteína de fusão contida nas formulações farmacêuticas pode conter um polipeptídeo de proteína repórter, em que o polipeptídeo de proteína repórter está operacionalmente acoplado ao polipeptídeo CDKL5. Em aspetos adicionais, a proteína de fusão contida nas formulações farmacêuticas pode ter uma sequência de polipeptídeos de acordo com SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, ou SEQ ID NO: 14. Em aspetos adicionais, a quantidade terapeuticamente eficaz da proteína de fusão pode tratar um ou mais sintomas de uma deficiência de CDKL5, síndrome de Rett, ou variante da síndrome de Rett em um sujeito em comparação com um controle. Em aspetos adicionais, a quantidade terapeuticamente eficaz da proteína de fusão pode aumentar o crescimento, alongamento, número de ramificações, ou densidade de ramificações de neurites em um cérebro de um sujeito em comparação com um controle. Em outros aspetos, a quantidade terapeuticamente eficaz da proteína de fusão pode reduzir a apoptose neuronal no cérebro de um sujeito em comparação com um controle. Em aspetos adicionais, a quantidade terapeuticamente eficaz da proteína de fusão pode melhorar a função motora em um sujeito em comparação com um controle. Em alguns aspetos, a quantidade terapeuticamente eficaz da proteína de fusão pode melhorar a função cognitiva em um sujeito em comparação com um controle.
[0008] São proporcionados aqui métodos de administração a um sujeito com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica contendo uma quantidade de uma proteína de fusão, onde a proteína de fusão contém uma sequência de polipeptídeos CDKL5, em que a sequência de polipeptídeos CDKL5 tem cerca de 50% a 100% de identidade de sequências com SEQ ID NO:2 ou SEQ ID NO: 16 e uma sequência de polipeptídeos TATk, em que a sequência de polipeptídeos TATk tem cerca de 90% a cerca de 100% de identidade de sequências com SEQ ID NO: 4, em que o polipeptídeo TATk está operacionalmente acoplado ao polipeptídeo CDKL5, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Em alguns aspetos, o sujeito com sua necessidade tem ou é suspeito de ter uma deficiência de CDKL5, síndrome de Rett, ou uma variante da síndrome de Rett. Em outros aspetos do método de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação farmacêutica, a quantidade terapeuticamente eficaz da proteína de fusão pode tratar um ou mais sintomas de uma deficiência de CDKL5, síndrome de Rett, ou variante da síndrome de Rett em um sujeito em comparação com um controle.
[0009] A Fig. 1 mostra uma forma de realização de um método para produzir uma proteína de fusão CDKL5, em que a proteína de fusão CDKL5 é produzida pela célula cultivada e secretada no meio de cultura circundante.
[0010] A Fig. 2 mostra uma forma de realização de um método de produção de uma proteína de fusão CDKL5 em que a proteína de fusão CDKL5 não é secretada no meio de cultura circundante.
[0011] A Fig. 3 mostra uma forma de realização de método de administração de uma proteína de fusão CDKL5 através de uma célula autóloga.
[0012] As Figs. 4A e 4B demonstram resultados de análise de transferência de Western da expressão de proteína TATk- CDKL5 em células HEK293T transfectadas. A proteína de fusão TATk-CDKL5 foi marcada com uma proteína GPF para permitir análise de transferência de Western usando um anticorpo anti- GFP. A Fig. 4A demonstra expressão de proteína de fusão TATk- GFP-CDKL5 em extrato celular de células HEK293T transfectadas. A Fig. 4B demonstra purificação de proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 de meio de cultura de células concentrado 20X de células HEK293T transfectadas com TATk- GFP-CDKL5.
[0013] As Figs. 5A e 5B demonstram resultados de um ensaio de atividade de cinase (Fig. 5A) demonstrando que a proteína de fusão TAT-GFP-CDKL5 retém a atividade de autofosforilação de CDKL5.
[0014] A Fig. 6 mostra o efeito do tempo de incubação na eficácia de transdução de uma forma de realização de uma proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 em células HEK 293T.
[0015] As Fig. 7A e 7B mostram a localização de CDKL5 em células HEK 293T tratadas com TATk-GFP-CDKL5 (Fig. 7B). As Figs. 7A e 7B demonstram a eficácia de transdução de células HEK 293T com uma proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 em comparação com um controle (Fig. 7A) (painel à esquerda). A imunodetecção foi conduzida usando um anticorpo anti-GFP e as células foram contracoloridas com DAPI. As setas brancas indicam células HEK 293T transduzidas.
[0016] A Fig. 8 é uma imagem demonstrando uma série de 12 imagens (1-12) de microscopia confocal demonstrando transdução de TATk-GFP-CDKL5 em células SH-SY5Y tratadas com proteína TATk-GFP-CDKL5 purificada durante 30 minutos. O tamanho da pilha Z foi 0,4 μm. A Fig. 8 demonstra a eficácia de transdução de células SH-SY5Y com uma proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5.
[0017] As Figs. 9A e 9B demonstram o efeito de CDFL5 transduzida em células de neuroblastoma (SH-SY5Y) na proliferação celular. Se observou que as células tratadas com TATk-GFP-CDKL5 (Fig. 9B) tinham proliferação diminuída em comparação com células tratadas com TATk-GFP (controle) (Fig. 9A). As setas brancas indicam núcleos mitóticos.
[0018] A Fig. 10 mostra um gráfico demonstrando o índice mitótico de células SH-SY5Y tratadas com proteína de fusão TATk-GFP ou TATk-GFP-CDKL5. O eixo dos y mostra células mitóticas/células totais e está expresso em percentagem. Os dados são mostrados como média ± S. E. *** P<0,001 (teste t).
[0019] As Fig. 11A-11B são imagens demonstrando uma imagem de contraste de fases representativa de células SH- SY5Y tratadas com TATk-GFP (controle) (Fig. 11A) e células SH-SY5Y tratadas com TATk-GFP-CDKL5 (Fig. 11B). Se observou que o crescimento de neurites era maior em células SH-SY5Y tratadas com TATk-GFP-CDKL5 em comparação com células de controle.
[0020] A Fig. 12 mostra uma gráfico demonstrando a quantificação do sobrecrescimento de neurites de células SH- SY5Y tratadas com proteína de fusão TATk-GFP (controle), ou TATk-GFP-CDKL5. Os dados são mostrados como média ± S. E. * P < 0,05 (teste t). O eixo dos y mostra comprimento neurítico/célula em mícrons.
[0021] As Figs. 13A-13B mostra imagens demonstrando a morfologia dendrítica e o número de células granulares do hipocampo recém-nascidas como mostrado por imunohistoquímica para duplacortina (DCX) em camundongos de tipo selvagem (Fig. 13A) e nocautes (KO) de CDKL5 (Fig. 13B). Barra de escala = 50 μm. Abreviaturas: GR, camada granular; H, Hilo.
[0022] As Figs. 14A-14B mostram imagens de dupla fluorescência de células precursoras neuronais (NPCs) diferenciadas demonstrando uma redução na geração e maturação de novos neurônios (células a vermelho) em culturas neuronais derivadas de camundongos nocaute de CDKL5 (-/-) (Fig. 14A) em comparação com culturas neuronais de tipo selvagem (+/+) (Fig. 14B). As células com um fenótipo neuronal são imunopositivas quanto à β-tubulina III (vermelho) e as células com um fenótipo astrocítico são imunopositivas quanto à GFAP (verde). Os núcleos das células foram coloridos usando corante de Hoechst (azul). Barra de escala = 25 μm.
[0023] As Fig. 15A-15C mostram imagens representativas de culturas precursoras neuronais de camundongos nocaute de CDKL5 (Figs. 15B e 15C), transduzidas com TATk-GFP (Figura 15B) ou TATk-GFP-CDKL5 (Fig. 15C), bem como culturas precursoras neuronais de camundongos de tipo selvagem (Fig. 15A). Barra de escala = 20 μm.
[0024] A Fig. 16 mostra um gráfico demonstrando a quantificação da mutação neural como medida pelo comprimento neurítico total de neurônios diferenciados (neurônios positivos quanto à beta-tubulina III) em culturas precursoras de neurônios de camundongos de tipo selvagem e KO de CDKL5 tratados com TATk-GFP ou TATk-GFP-CDKL5. Os valores representam média ± SE. **p<0,01 em comparação com condição de tipo selvagem; #p<0,01 em comparação com amostras de KO não tratados (teste de Bonferroni após ANOVA).
[0025] As Figs. 17A-17F mostram imagens demonstrando imunodetecção de CDKL5 nos cérebros de camundongos (dia 7 pós-natal) sistemicamente tratados (uma injeção única) com o meio de cultura concentrado (veículo) (Fig. 17A e 17D), TATk-GFP (Fig. 17B e 17E), e TATk-GFP-CDKL5 (Fig. 17C e 17F). As Figs. 17D-17F ilustram ampliações das caixas pontilhadas nas Fig. 17A-17C, respectivamente. A localização de TATk- GFP-CDKL5 e TATk-GFP no cérebro foi avaliada por imunohistoquímica usando um anticorpo anti-GFP (vermelho).As imagens foram tiradas ao nível do córtex sensorial-motor. Barra de escala = 60 μm (ampliação mais baixa) e 20 μm (ampliação mais elevada).
[0026] As Figs. 18A-18D mostram imagens de seções cerebelares demonstrando imunodetecção de CDKL5 nos cérebros de camundongos (dia 7 pós-natal) sistemicamente tratados como nas Figs. 17A-17F com o meio de cultura (veículo) (Fig. 18A e 18B) e TATk-GFP-CDKL5 (Fig. 18C e 18D). A localização de TATk-GFP-CDKL5 no cérebro foi avaliada por imunohistoquímica usando um anticorpo anti-GFP (Fig. 18A- 18B). As lâminas foram montadas com DAPI para colorir os núcleos das células (Fig. 18B-18C). Abreviaturas: EGL, camada granular externa; IGL, camada granular interna; ML, camada molecular; PL, camada de Purkinje. Barra de escala = 60 μm.
[0027] A Fig. 19 demonstra a colocação da cânula para a administração intraventricular da proteína de fusão TATk- GFP-CDKL5 a camundongos.
[0028] A Fig. 20 mostra um desenho ilustrando o implante e o programa de injeção de proteína de fusão para o estudo demonstrando nas Figs. 21-33.
[0029] As Figs. 21A-21C mostram imagens de seções do giro dentado do hipocampo imunocoradas para DCX demonstrando comprimento de neurites e número de células granulares recém- nascidas reduzidos em camundongos nocaute de CDKL5 em comparação com camundongos de tipo selvagem (Figs. 21B e 21A, respectivamente). Se observou que a proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 administrada intraventricularmente em cinco dias consecutivos aumentava o comprimento de neurites e número de células granulares recém-nascidas em camundongos nocaute de CDKL5 (Fig. 21C) até níveis similares ao tipo selvagem (Fig. 21A). Barra de escala = 70 μm.
[0030] As Figs. 22A-22C ilustram ampliações das imagens na Fig. 21 ao nível da camada granular do giro dentado. Barra de escala = 25 μm.
[0031] As Figs. 23A-23B mostram exemplos da árvore dendrítica reconstruída de células granulares recém-nascidas de tipo selvagem (+/Y) (Fig. 23A), camundongos nocaute de CDKL5 (-/Y) (Fig. 23B), e camundongos machos nocaute de CDKL5 tratados com uma proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 através de injeções intraventriculares dadas uma vez por dia durante 5 dias consecutivos (-/Y + TATk-GFP-CDKL5) (Fig. 23C).
[0032] As Figs. 24A-24B mostram gráficos demonstrando a quantificação do comprimento dendrítico total médio (Fig. 24A), e número médio de segmentos dendríticos (Fig. 24B) de células granulares recém-nascidas (células positivas quanto à DCX) do giro dentado de camundongos machos de tipo selvage (+/Y), camundongos machos nocaute de CDKL5 (-/Y), e camundongos machos nocaute de CDKL5 tratados com proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 através de injeções intraventriculares dadas uma vez por dia durante 5 dias consecutivos (-/Y + TATk-GFP-CDKL5). Os valores representam a média ± SE. ** p < 0,01; *** p < 0,001 em comparação com +/Y; # p < 0,05 em comparação com as amostras -/Y (teste de Bonferroni após ANOVA).
[0033] As Figs. 25A-25B mostram gráficos demonstrando a quantificação do comprimento médio (Fig. 25A) e número médio (Fig. 25B) de ramificações das diferentes ordens de células granulares recém-nascidas do giro dentado de camundongos machos de tipo selvagem (+/Y), camundongos machos nocaute de CDKL5 (-/Y), e camundongos machos nocaute de CDKL5 tratados com proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 através de injeções intraventriculares dadas uma vez por dia durante 5 dias consecutivos (-/Y + TATk-GFP-CDKL5). Os valores representam a média ± SE. * p < 0,05; ** p < 0,01 em comparação com +/Y; # p < 0,05 em comparação com as amostras -/Y (teste de Bonferroni após ANOVA).
[0034] A Fig 26 mostra um gráfico demonstrando a quantificação de células apoptóticas (células positivas quanto à caspase-3) em camundongos machos de tipo selvagem (+/Y), camundongos machos nocaute de CDKL5 (-/Y), e camundongos machos nocaute de CDKL5 tratados com proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 através de injeções intraventriculares dadas uma vez por dia durante 5 dias consecutivos (-/Y + TATk-GFP-CDKL5). Os valores representam a média ± SE. * P < 0,05 em comparação com +/Y; # p < 0,05 em comparação com as amostras -/Y (teste de Bonferroni após ANOVA).
[0035] A Fig 27 mostra um gráfico demonstrando a quantificação do número de células positivas quanto à DCX no DG de camundongos machos de tipo selvagem (+/Y), camundongos machos nocaute de CDKL5 (-/Y), e camundongos machos nocaute de CDKL5 tratados com proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 através de injeções intraventriculares dadas uma vez por dia durante 5 dias consecutivos (-/Y + TATk-GFP-CDKL5). Os dados são expressos como número de células/mm2 * p < 0,05 em comparação com +/Y; # p < 0,05 em comparação com as amostras -/Y (teste de Bonferroni após ANOVA).
[0036] As Figs. 28A-28C mostram imagens representativas demonstrando seções do cérebro processadas para imunofluorescência com sinaptofisina (SYN) da camada molecular do giro dentado (DG) de um camundongo macho de tipo selvagem (+/Y) (Fig. 28A), um camundongo macho nocaute de CDKL5 (-/Y) (Fig. 28B), e um camundongo macho nocaute de CDKL5 tratado com proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 através de injeções intraventriculares dadas uma vez por dia durante 5 dias consecutivos (-/Y + TATk-GFP-CDKL5) (Fig. 28C). Barra de escala = 80 μm. Abreviatura: GR, camada granular; Mol, camada molecular.
[0037] As Figs. 29A-29C mostram imagens representativas demonstrando seções do cérebro processadas para imunofluorescência com fosfo-AKT (P-AKT) da camada molecular do giro dentado (DG) de um camundongo macho de tipo selvagem (+/Y) (Fig. 29A), um camundongo macho nocaute de CDKL5 (-/Y) (Fig. 29B), e um camundongo macho nocaute de CDKL5 tratado com proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 através de injeções intraventriculares dadas uma vez por dia durante 5 dias consecutivos (-/Y + TATk-GFP-CDKL5) (Fig. 29C). Barra de escala = 80 μm. Abreviatura: GR, camada granular; Mol, camada molecular.
[0038] As Figs. 30A-30B mostram gráficos demonstrando a quantificação da densidade ótica de sinaptofisina (SYN) na camada molecular do hipocampo (Fig. 30A) e camada III do córtex (Fig. 30B) em camundongos machos de tipo selvagem (+/Y), camundongos machos nocaute de CDKL5 (-/Y), e camundongos machos nocaute de CDKL5 tratados com proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 através de injeções intraventriculares dadas uma vez por dia durante 5 dias consecutivos (-/Y + TAT-GFP-CDKL5). Os dados são dados como diferença de vezes vs. a zona correspondente da camada molecular ou córtex de camundongos de tipo selvagem. Os valores representam a média ± SD. ** p < 0,01; *** p < 0,001 em comparação com +/Y; # p < 0,05 em comparação com as amostras -/Y (teste de Bonferroni após ANOVA).
[0039] As Figs 31A-31B mostram gráficos demonstrando a quantificação da densidade ótica de AKT fosforilada por Ser437 (PAKT) na camada molecular do hipocampo (Fig. 31A) e camada V do córtex (Fig. 31B) em camundongos machos de tipo selvagem (+/Y), camundongos machos nocaute de CDKL5 (-/Y), e camundongos machos nocaute de CDKL5 tratados com proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 através de injeções intraventriculares dadas uma vez por dia durante 5 dias consecutivos (-/Y + TATk-GFP-CDKL5). Os dados são dados como diferença de vezes vs. a zona correspondente da camada molecular ou córtex de camundongos de tipo selvagem. Os valores representam a média ± SD. ** p < 0,01 em comparação com +/Y; # p < 0,01 em comparação com as amostras -/Y (teste de Bonferroni após ANOVA).
[0040] A Fig. 32 mostra um desenho ilustrando o implante e o programa de injeção de proteína de fusão para o estudo comportamental demonstrando nas Figs. 33-34.
[0041] A Fig. 33 mostra um gráfico demonstrando a quantificação da fase de aprendizagem como determinada através do teste de Labirinto de Água de Morris em camundongos machos de tipo selvagem (+/Y; n = 8), camundongos machos nocaute de CDKL5 (-/Y; n = 8), e camundongos machos nocaute de CDKL5 tratados com uma proteína de fusão TATk- GFP-CDKL5 (-/Y + TATk-GFP-CDKL5; n = 6). Os valores representam a média ± SE. * P < 0,05, ** P < 0,01 em comparação com a condição de tipo de selvagem não tratada e # P < 0,01 em comparação com a condição de nocaute de CDKL5 não tratada como testada com LSD de Fisher após ANOVA.
[0042] As Figs. 34A-34B mostram gráficos demonstrando a capacidade de memória como determinada por um teste de esquiva passiva em camundongos machos de tipo selvagem (+/Y; n = 8), camundongos machos nocaute de CDKL5 (-/Y; n = 8), e camundongos machos nocaute de CDKL5 tratados com uma proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 (-/Y + TATk-GFP-CDKL5; n = 6). Os gráficos mostram o tempo de latência para entrada no compartimento escuro no primeiro dia (Fig. 34A) e no segundo dia (Fig. 34B) do procedimento comportamental. Os valores representam a média ± SE. *** P < 0,001 em comparação com a condição de tipo de selvagem não tratada e # P < 0,01 em comparação com a condição de nocaute de CDKL5 não tratada como testada com LSD de Fisher após ANOVA.
[0043] As Figs. 35A-35B mostram um gráfico demonstrando a quantificação da capacidade motora como determinada por um teste de retração no qual a quantidade total de tempo gasto a retrair os membros durante um intervalo de 2 minutos foi medida em camundongos machos de tipo selvagem (+/Y; n = 8), camundongos machos nocaute de CDKL5 (-/Y; n = 8), e camundongos machos nocaute de CDKL5 tratados com uma proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 (-/Y + TATk-CDKL5; n = 8) de acordo com o programa de injeção da Fig. 32. Os valores representam a média ± SD. ***p < 0,001 em comparação com +/Y; # p < 0,001 em comparação com as amostras -/Y (teste de Bonferroni após ANOVA).
[0044] A Fig. 36 demonstra peso corporal (em gramas) de camundongos de tipo selvagem (+/Y) e nocaute (-/Y) tratados com uma proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 de acordo com o programa de tratamento da Fig. 20 (+/Y; n = 8) ou Fig. 32 (-/Y; n = 6). Os camundongos foram deixados a recuperar durante 7 dias após implantação da cânula.
[0045] São proporcionadas aqui composições e formulações de proteína de fusão TATk-CDKL5 e métodos para seu uso no tratamento de doença e distúrbios mediados por CDKL5, particularmente distúrbios e doenças devido a mutações e/ou deficiências de CDKL5. São também proporcionados aqui métodos para produção de composições e formulações de proteína de fusão TATk-CDKL5. Estes métodos proporcionam ferramentas experimentais melhoradas para a pesquisa de distúrbios neurológicos mediados por CDKL5 bem como opções de tratamento melhoradas para pacientes sofrendo de distúrbios relacionados com disfunção de CDKL5.
[0046] O termo "biocompatível", como usado aqui, se refere a um material que em conjunto com quaisquer seus metabolitos ou produtos de degradação que são geralmente não tóxicos ao recipiente e não causam quaisquer efeitos adversos significativos ao recipiente. Falando de modo geral, os materiais biocompatíveis são materiais que não provocam uma resposta inflamatória ou imune significativa quando administrados a um paciente.
[0047] O termo "peso molecular", como usado aqui, se refere geralmente à massa ou massa média de um material. Se um polímero ou oligômero, o peso molecular se pode referir ao comprimento da cadeia médio relativo ou massa da cadeia média do polímero em massa. Na prática, o peso molecular de polímeros e oligômeros pode ser estimado ou caracterizado em várias maneiras incluindo cromatografia com permeação em gel (GPC) ou viscosimetria capilar. Os pesos moleculares por GPC são relatados como o peso molecular médio por peso (Mw) em oposição ao peso molecular médio por número (Mn). A viscosimetria capilar proporciona estimativas de peso molecular como a viscosidade inerente a partir de uma solução diluída de polímero usando um conjunto particular de condições de concentração, temperatura, e solvente.
[0048] Como usado aqui, "biocompatível" se refere geralmente a um material que degradará ou erodirá sob condições fisiológicas em unidades mais pequenas de espécies químicas que são capazes de ser metabolizadas, eliminadas, ou excretadas pelo sujeito. O tempo de degradação é uma função da composição e morfologia. Os tempos de degradação podem ser de horas a semanas.
[0049] O termo "hidrofílico", como usado aqui, se refere a substâncias que têm grupos fortemente polares que interagem prontamente com água.
[0050] O termo "hidrofóbico", como usado aqui, se refere a substâncias que não têm uma afinidade para a água; tendendo a repelir e não absorver água bem como não se dissolver em ou misturar com água.
[0051] O termo "lipofílico", como usado aqui, se refere a compostos tendo uma afinidade para lípidos.
[0052] O termo "anfifílico", como usado aqui, se refere a uma molécula combinando propriedades hidrofílicas e lipofílicas (hidrofóbicas).
[0053] Como usados aqui, "cerca de", "aproximadamente", e similares, quando usados em conexão com uma variável numérica, se referem geralmente ao valor da variável e a todos os valores da variável que estão dentro do erro experimental (p.ex., dentro do intervalo de confiança de 95% para a média) ou dentro de +/- 10% do valor indicado, o que for maior.
[0054] Como usados aqui, "célula", "linha de células", e "cultura de células" incluem descendência. É também entendido que toda a descendência não necessita de ser precisamente idêntica no conteúdo de DNA, devido a mutações deliberadas ou inadvertidas. Está incluída descendência variante que tem a mesma função ou propriedade biológica, como rastreada na célula originalmente transformada.
[0055] Como usada aqui, "composição" se refere a uma combinação de agente ativo e pelo menos um outro composto ou molécula, inerte (por exemplo, um agente ou marcador detectável) ou ativo, tal como um adjuvante.
[0056] Como usado aqui, "controle" é um sujeito ou amostra alternativo usado em uma experiência para propósitos de comparação e incluído para minimizar ou distinguir o efeito de variáveis sem ser uma variável independente.
[0057] Como usado aqui, "controle positivo" se refere a um "controle" que é concebido para produzir o resultado desejado, contanto que todos os reagentes estejam funcionando apropriadamente e que a experiência seja apropriadamente conduzida.
[0058] Como usado aqui, "controle negativo" se refere a um "controle" que é concebido para não produzir nenhum efeito ou resultado, contanto que todos os reagentes estejam funcionando apropriadamente e que a experiência seja apropriadamente conduzida. Outros termos que são permutáveis com "controle negativo" incluem "simulação", "placebo", e "imitação".
[0059] Como usado aqui, "cultivo" se refere à manutenção das células sob condições nas quais podem proliferar e evitar a senescência como um grupo de células. "Cultivo" pode também incluir condições nas quais as células também ou alternativamente se diferenciam.
[0060] Como usado aqui, "diferencialmente expresso" se refere à produção diferencial de RNA, incluindo mas não se limitando a mRNA, tRNA, miRNA, siRNA, snRNA, e piRNA transcritos a partir de um gene ou região reguladora de um genoma ou o produto de proteína codificado por um gene em comparação com o nível de produção de RNA pelo mesmo gene ou região reguladora em uma célula normal ou de controle. Em outro contexto, "diferencialmente expresso" se refere também a sequências de nucleotídeos ou proteínas em uma célula ou tecido que têm perfis de expressão temporal e/ou espacial diferentes em comparação com uma célula normal ou de controle.
[0061] Como usado aqui, "sobre-expresso" ou "sobre- expressão" se refere a um nível de expressão aumentado de um RNA ou produto de proteína codificado por um gene em comparação com o nível de expressão do RNA ou produto de proteína em uma célula normal ou de controle.
[0062] Como usado aqui, "subexpresso" ou "subexpressão" se refere a um nível de expressão diminuído de um RNA ou produto de proteína codificado por um gene em comparação com o nível de expressão do RNA ou produto de proteína em uma célula normal ou de controle.
[0063] Como usada aqui, "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para efetuar resposta biológica, emocional, médica, ou clínica benéfica ou desejada de uma célula, tecido, sistema, animal, ou humano. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações, aplicações, ou dosagens. O termo inclui também dentro do seu escopo quantidades eficazes para intensificar a função fisiológica normal.
[0064] Os termos "suficiente" e "eficaz", como usados permutavelmente aqui, se referem a uma quantidade (p.ex., massa, volume, dosagem, concentração, e/ou período de tempo) necessária para alcançar um ou mais resultado(s) desejado(s). Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz se refere a uma quantidade necessária para alcançar um ou mais efeitos terapêuticos.
[0065] Como usada aqui, "expansão" ou "expandida" no contexto de célula se refere a um aumento no número de um tipo de célula, ou tipos de células, característicos, a partir de uma população inicial de células, que podem ou não ser idênticas. As células iniciais usadas para expansão não necessitam de ser as mesmas que as células geradas a partir da expansão. Por exemplo, as células expandidas podem ser produzidas por crescimento e diferenciação ex vivo ou in vitro da população inicial de células.
[0066] Como usada aqui, "expressão" se refere ao processo pelo qual os polinucleotídeos são transcritos em transcritos de RNA. No contexto de mRNA e outras espécies de RNA traduzidas, "expressão" se refere também ao processo ou processos pelos quais o RNA transcrito é subsequentemente traduzido em peptídeos, polipeptídeos, ou proteínas.
[0067] Como usado aqui, "isolado" significa separado de constituintes, celulares e de outro modo, com os quais o polinucleotídeo, peptídeo, polipeptídeo, proteína, anticorpo, ou seus fragmentos, são normalmente encontrados na natureza. Um polinucleotídeo, peptídeo, polipeptídeo, proteína, anticorpo, ou seus fragmentos, não ocorrendo naturalmente não requerem "isolamento" para os distinguir da sua contrapartida ocorrendo naturalmente.
[0068] Como usado aqui, "concentrado" se refere a uma molécula, incluindo mas não se limitando a um polinucleotídeo, peptídeo, polipeptídeo, proteína, anticorpo, ou seus fragmentos, que são distinguíveis da sua contrapartida ocorrendo naturalmente no fato de a concentração ou número de moléculas por volume ser maior do que aquele da sua contrapartida ocorrendo naturalmente.
[0069] Como usado aqui, "diluído" se refere a uma molécula, incluindo mas não se limitando a um polinucleotídeo, peptídeo, polipeptídeo, proteína, anticorpo, ou seus fragmentos, que são distinguíveis da sua contrapartida ocorrendo naturalmente no fato de a concentração ou número de moléculas por volume ser menor do que aquele da sua contrapartida ocorrendo naturalmente.
[0070] Como usado aqui, "separado" se refere ao estado de estar fisicamente dividido da fonte ou população original tal que o composto, agente, partícula, ou molécula separado não possa já ser considerado parte da fonte ou população original.
[0071] Como usado aqui, "mamífero", para os propósitos de tratamentos", se refere a qualquer animal classificado como um mamífero, incluindo humano, animais domésticos e de quinta, primatas não humanos, e animais de zoo, esportes, ou de estimação, tais como, mas não se limitando a, cães, cavalos, gatos, e vacas.
[0072] Como usados permutavelmente aqui, "sujeito", "indivíduo", ou "paciente" se refere a um organismo vertebrado.
[0073] Como usada aqui, "população de células substancialmente pura" se refere a uma população de células tendo um marcador de células especificado característico e potencial de diferenciação que é cerca de 50%, preferencialmente cerca de 75-80%, mais preferencialmente cerca de 85-90%, e o mais preferencialmente cerca de 95% das células constituindo a população total de células. Assim, uma "população de células substancialmente pura" se refere a uma população de células que contém menos do que cerca de 50%, preferencialmente menos do que cerca de 20-25%, mais preferencialmente menos do que cerca de 10-15%, e o mais preferencialmente menos do que cerca de 5% de células que não exibem um marcador especificado característico e potencial de diferenciação sob condições de ensaio designadas.
[0074] Como usado aqui, "terapêutico" se refere ao tratamento, cura, e/ou melhoria de uma doença, distúrbio, condição, ou efeito secundário, ou à diminuição na taxa de avanço de uma doença, distúrbio, condição, ou efeito secundário. O termo inclui também dentro do seu escopo intensificação da função fisiológica normal, tratamento paliativo, e remediação parcial de uma doença, distúrbio, condição, efeito secundário, ou seu sintoma. A doença ou distúrbio pode ser uma deficiência de CDKL5 e/ou Síndrome de Rett.
[0075] Os termos "tratando" e "tratamento" como usados aqui se referem geralmente à obtenção de um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. O efeito pode ser profilático em termos de prevenção ou prevenção parcial de uma doença, seu sintoma ou condição, tal como doença ou distúrbios resultando de mutações e/ou deficiências de CDKL5, da variante CDKL5 da síndrome de Rett, ou outro distúrbio neurológico mediado por CDKL5, e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa de uma doença, condição, sintoma ou efeito adverso atribuído à doença, distúrbio, ou condição. O termo "tratamento" como usado aqui abrange qualquer tratamento de distúrbio neurológico mediado por CDKL5 em um mamífero, particularmente um humano, e inclui: (a) prevenção da ocorrência da doença em um sujeito que pode estar predisposto à doença mas não foi ainda diagnosticado como a tendo; (b) inibição da doença, i.e., paragem do seu desenvolvimento; ou (c) alívio da doença, i.e., mitigação ou melhoria da doença e/ou seus sintomas ou condições. O termo "tratamento" como usado aqui se refere tanto ao tratamento terapêutico como a medidas profiláticas ou preventivas. Aqueles com necessidade de tratamento incluem aqueles já com o distúrbio bem como aqueles nos quais o distúrbio é para ser prevenido.
[0076] Como usada aqui, "formulação farmacêutica" se refere à combinação de um agente ativo, composto, ou ingrediente com um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, tornando a composição adequada para uso diagnóstico, terapêutico, ou preventivo in vitro, in vivo, ou ex vivo.
[0077] Como usado aqui, "transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável" se refere a um transportador ou excipiente que é útil na preparação de uma formulação farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica, e não é nem biologicamente nem de outro modo indesejável, e inclui um transportador ou excipiente que é aceitável para uso veterinário bem como uso farmacêutico humano. Um "transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável" como usado na especificação e reivindicações inclui tanto um como mais do que um tal transportador ou excipiente.
[0078] Como usado aqui, "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a qualquer sal de adição ácida ou básica cujos contraíons são não tóxicos ao sujeito ao qual são administrados em doses farmacêuticas dos sais.
[0079] Como usado aqui, "preventivo" e "prevenir" se referem ao impedimento ou paragem de uma doença ou condição antes de ocorre, mesmo se não diagnosticada, ou enquanto a doença ou condição está ainda na fase subclínica.
[0080] Como usado aqui, "agente ativo" ou "ingrediente ativo" se refere a uma substância, composto, ou molécula, que é biologicamente ativo ou de outro modo, induz um efeito biológico ou fisiológico em um sujeito ao qual é administrado. Por outras palavras, "agente ativo" ou "ingrediente ativo" se refere a um componente ou componentes de uma composição aos quais a totalidade ou parte do efeito da composição é atribuída.
[0081] Como usado aqui, "meio tangível de expressão" se refere a um meio que é fisicamente tangível e não é um mero pensamento abstrato ou uma palavra falada não registrada. Meio tangível de expressão inclui, mas não está limitado a, palavras em um material celulósico ou plástico ou dados armazenados em um dispositivo adequado tal como uma pen ou CD-ROM.
[0082] Como usado aqui, "agente quimioterapêutico" ou "quimioterapêutico" se refere a um agente terapêutico utilizado para prevenir ou tratar o câncer.
[0083] Como usada aqui, "matriz" se refere a um material, no qual uma ou mais estruturas, moléculas, ou composições especializadas estão embebidas.
[0084] Como usado aqui, "aptâmero" se refere a moléculas de DNA ou RNA de fita única que podem se ligar a alvos pré- selecionados incluindo proteínas com elevada afinidade e especificidade. A sua especificidade e características não são diretamente determinadas pela sua sequência primária, mas ao invés pela sua estrutura terciária.
[0085] Como usado aqui, "imunomodulador" se refere a um agente, tal como um agente terapêutico, que é capaz de modular ou regular uma ou mais funções ou respostas imunes.
[0086] Como usado aqui, "anticorpo" se refere a uma glicoproteína compreendendo pelo menos duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L) interconectadas por ligações de dissulfeto, ou uma sua porção de ligação ao antigênio. Cada cadeia pesada é compreendida por uma região variável de cadeia pesada (abreviada aqui como VH) e uma região constante de cadeia pesada. Cada cadeia leve é compreendida por uma região variável de cadeia leve e uma região constante de cadeia leve. As regiões VH e VL retêm a especificidade de ligação ao antigênio e podem ser adicionalmente subdivididas em regiões de hipervariabilidade, denominadas regiões determinadoras da complementaridade (CDR). As CDRs estão intercaladas com regiões que estão mais conservadas, denominadas regiões framework (FR). Cada VH e VL é composta por três CDRs e quatro regiões framework, dispostas a partir do terminal amino para o terminal carboxi na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, e FR4. As regiões variáveis das cadeias pesadas e leves contêm um domínio de ligação que interage com um antigênio.
[0087] Como usado aqui, "organismo", "hospedeiro", e "sujeito" se referem a qualquer entidade viva compreendida por pelo menos uma célula. Um organismo vivo pode ser tão simples quanto, por exemplo, uma célula eucariótica isolada única ou célula cultivada ou linha de células, ou tão complexa quanto um mamífero, incluindo um ser humano, e animais (p.ex., vertebrados, anfíbios, peixe, mamíferos, p.ex., gatos, cães, coelhos, porcos, vacas, ursos, primatas (p.ex., chimpanzés, gorilas, e humanos)). "Sujeito" pode ser também uma célula, uma população de células, um tecido, um órgão, ou um organismo, preferencialmente um humano e seus constituintes.
[0088] Como usado aqui, "paciente" se refere a um organismo, hospedeiro, ou sujeito com necessidade de tratamento.
[0089] Como usada aqui, "proteína" como usada aqui se refere a uma grande molécula composta por uma ou mais cadeias de aminoácidos em uma ordem específica. O termo proteína é usado permutavelmente com "polipeptídeo". A ordem é determinada pela sequência de base de nucleotídeos no gene codificando a proteína. As proteínas são requeridas para a estrutura, função, e regulação das células, tecidos, e órgãos do corpo. Cada proteína tem uma função única.
[0090] Como usado aqui, "substancialmente puro" significa que uma espécie em questão é a espécie predominante presente (i.e., em um base molar é mais abundante do que qualquer outra espécie individual na composição), e preferencialmente uma fração substancialmente purificada é uma composição em que a espécie em questão compreende cerca de 50 por cento de todas as espécies presentes. Geralmente, uma composição substancialmente pura compreenderá mais do que cerca de 80 por cento de todas as espécies presentes na composição, mais preferencialmente mais do que cerca de 85%, 90%, 95%, e 99%. O mais preferencialmente, a espécie em questão é purificada até à homogeneidade essencial (as espécies contaminantes não podem ser detectadas na composição por métodos de detecção convencionais) em que a composição consiste essencialmente m uma espécie única.
[0091] Como usado aqui, "ácido nucleico" e "polinucleotídeo" se refere geralmente a uma fita de pelo menos duas combinações base-açúcar-fosfato e se referem a, entre outros, DNA de fita única e dupla, DNA que é uma mistura de regiões de fita única e dupla, RNA de fita única e dupla, e RNA que é uma mistura de regiões de fita única e dupla, moléculas híbridas compreendendo DNA e RNA que podem ter fita única ou, mais tipicamente, fita dupla ou uma mistura de regiões de fita única ou dupla. Adicionalmente, polinucleotídeo como usado aqui se refere a regiões de fita tripla compreendendo RNA ou DNA ou tanto RNA como DNA. As fitas em tais regiões podem ser da mesma molécula ou de diferentes moléculas. As regiões podem incluir todas de uma ou mais das moléculas, mas mais tipicamente envolvem somente uma região de algumas das moléculas. Uma das moléculas de uma região em tripla hélice é frequentemente um oligonucleotídeo. "Polinucleotídeo" e "ácidos nucleicos" englobam também tais formas quimicamente, enzimaticamente ou metabolicamente modificadas de polinucleotídeos, bem como as formas químicas de DNA e RNA características de vírus e células, incluindo células simples e complexas, inter alia. Por exemplo, o termo polinucleotídeo inclui DNAs ou RNAs como descritos acima que contêm uma ou mais bases modificadas. Assim, DNAs ou RNAs compreendendo bases não usuais, tais como inosina, ou bases modificadas, tais como bazes tritiladas, para nomear somente dois exemplos, são polinucleotídeos como o termo é usado aqui. "Polinucleotídeo" e "ácidos nucleicos" incluem também PNAs (ácidos nucleicos de peptídeo), fosforotioatos, e outras variantes da estrutura principal de fosfato de ácidos nucleicos nativos. Os ácidos nucleicos naturais têm uma estrutura principal de fosfato, os ácidos nucleicos artificiais podem conter outros tipos de estruturas principais, mas contêm as mesmas bases. Assim, DNAs ou RNAs com estruturas principais modificadas para a estabilidade ou por outras razões são "ácidos nucleicos" ou "polinucleotídeo" como esse termo é pretendido aqui.
[0092] Como usado aqui, "ácido desoxirribonucleico (DNA)" e "ácido ribonucleico (RNA)" se referem geralmente a qualquer polirribonucleotídeo ou polidesoxirribonucleotídeo, que pode ser RNA ou DNA não modificado ou RNA ou DNA modificado. O RNA pode estar na forma de um tRNA (RNA de transferência), snRNA (RNA nuclear pequeno), rRNA (RNA ribossomal), mRNA (RNA mensageiro), RNA antissenso, RNAi (constructo de interferência de RNA), siRNA (pequeno RNA de interferência), ou ribozimas.
[0093] Como usada aqui, "sequência de ácidos nucleicos" e "oligonucleotídeo" englobam também um ácido nucleico e polinucleotídeo como definido acima.
[0094] Como usada aqui, "molécula de DNA" inclui ácidos nucleicos/polinucleotídeos que são constituídos por DNA.
[0095] Como usado aqui, "gene" se refere a uma unidade hereditária correspondendo a uma sequência de DNA que ocupa uma localização específica em um cromossomo e que contém a instrução genética para uma característica(s) ou traço(s) em um organismo.
[0096] Como usado aqui, o termo "recombinante" se refere geralmente a um ácido nucleico, constructo de ácido nucleico, ou polipeptídeo não ocorrendo naturalmente. Tais ácidos nucleicos não ocorrendo naturalmente podem incluir ácidos nucleicos naturais que foram modificados, por exemplo que têm deleções, substituições, inversões, inserções, etc., e/ou combinações de sequências de ácidos nucleicos de diferente origem que são unidas usando tecnologias de biologia molecular (p.ex., uma sequência de ácidos nucleicos codificando uma proteína de fusão (p.ex., uma proteína ou polipeptídeo formado a partir da combinação de duas proteínas ou fragmentos de proteínas diferentes), a combinação de um ácido nucleico codificando um polipeptídeo a uma sequência promotora, onde a sequência codificante e sequência promotora são de diferentes fontes ou de outro modo não ocorrem tipicamente em conjunto naturalmente (p.ex., um ácido nucleico e um promotor constitutivo), etc.). Recombinante se refere também ao polipeptídeo codificado pelo ácido nucleico recombinante. Os ácidos nucleicos ou polipeptídeos não ocorrendo naturalmente incluem ácidos nucleicos e polipeptídeos modificados pelo homem.
[0097] Como usada aqui, "proteína de fusão" se refere a uma proteína formada a partir da combinação de pelo menos duas proteínas ou fragmentos de proteínas diferentes. Uma proteína de fusão é codificada por uma molécula de DNA recombinante. Como tal, uma "proteína de fusão CDKL5" se refere a uma proteína recombinante tendo um polipeptídeo CDKL5 humano ou sua variante operacionalmente ligado a outras sequências de polipeptídeo.
[0098] Como usada aqui, "deficiência de CDKL5" se refere a qualquer deficiência na função biológica da proteína. A deficiência pode resultar de qualquer mutação de DNA no DNA codificando a proteína ou uma região reguladora relacionada com o DNA ou qualquer mudança na função da proteína devido a quaisquer mudanças na modificação epigenética de DNA, incluindo mas não se limitando a metilação de DNA ou modificação de histona, qualquer mudança na estrutura secundária, terciária, ou quaternária da proteína CDKL5, ou qualquer mudança na capacidade de a proteína CDKL5 levar a cabo a sua função biológica em comparação com um sujeito de tipo selvagem ou normal.
[0099] Como usado aqui, "variante da síndrome de Rett", "variante da síndrome de Rett", e similares se referem a uma forma atípica da síndrome de Rett com sinais clínicos similares à síndrome de Rett mas uma etiologia desconhecida.
[0100] Como usada aqui, "mutação de CDKL5" se refere a qualquer mudança na sequência de nucleotídeos da região codificante da proteína CDKL5.
[0101] Como usado aqui, o termo "transfecção" se refere à introdução de uma sequência de ácidos nucleicos exôgena e/ou recombinante no interior de um espaço rodeado por membranas de uma célula viva, incluindo introdução da sequência de ácidos nucleicos no citosol de uma célula bem como no espaço interior de uma mitocôndria, núcleo, ou cloroplasto. O ácido nucleico pode estar na forma de DNA ou RNA nu, pode estar associado a várias proteínas ou elementos reguladores (p.ex., um promotor e/ou elemento de sinal), ou o ácido nucleico pode estar incorporado em um vetor ou um cromossomo.
[0102] Como usada aqui, "transformação" ou "transformado" se refere à introdução de um ácido nucleico (p.ex., DNA ou RNA) em células de um modo tal de modo a permitir expressão das porções codificantes do ácido nucleico introduzido.
[0103] Como usado aqui, "transduzido" se refere à introdução direta de uma proteína em uma célula.
[0104] Como usado aqui, "peptídeo" se refere a cadeias de pelo menos 2 aminoácidos que são curtas, em relação a uma proteína ou polipeptídeo.
[0105] Como usada aqui, "variante" se refere a um polipeptídeo que difere de um polipeptídeo de referência, mas retém propriedades essenciais. Uma variante típica de um polipeptídeo difere na sequência de aminoácidos de outro, polipeptídeo de referência. Geralmente, as diferenças estão limitadas tal que as sequências do polipeptídeo de referência e da variante sejam intimamente similares globalmente e, em muitas regiões, idênticas. Uma variante e polipeptídeo de referência podem diferir na sequência de aminoácidos por uma ou mais modificações (p.ex., substituições, adições, e/ou deleções). Um resíduo de aminoácido substituído ou inserido pode ou não ser um codificado pelo código genético. Uma variante de um polipeptídeo pode ocorrer naturalmente tal como uma variante alélica, ou pode ser uma variante que não se sabe que ocorra naturalmente. "Variante" inclui variantes funcionais e estruturais.
[0106] Como usada aqui, "identidade" é uma relação entre duas ou mais sequências de polipeptídeo, como determinada por comparação das sequências. Na técnica, "identidade" se refere também ao grau de relação de sequências entre polipeptídeo como determinado pela correspondência entre fitas de tais sequências. A "identidade" pode ser prontamente calculada por métodos conhecidos, incluindo aqueles, mas não se limitando àqueles, descritos em (Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., Ed., Oxford University Press, Nova Iorque, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., Ed., Academic Press, Nova Iorque, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., e Griffin, H. G., Eds., Humana Press, Nova Jérsia, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; e Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. e Devereux, J., Eds., M Stockton Press, Nova Iorque, 1991; e Carillo, H., e Lipman, D., SIAM J. Applied Math. 1988, 48: 1073). Métodos preferenciais para se determinar a identidade são concebidos para dar a maior correspondência entre as sequências testadas. Os métodos para se determinar a identidade estão codificados em programas de computador publicamente disponíveis. A percentagem de identidade entre duas sequências pode ser determinada por uso de software de análise (p.ex., Sequence Analysis Software Package do Genetics Computer Group, Madison Wis.) que incorpora o algoritmo de Needelman e Wunsch (J. Mol. Biol., 1970, 48: 443-453) (p.ex., NBLAST, e XBLAST). Os parâmetros padrão são usados para se determinar a identidade dos polipeptídeos da presente divulgação.
[0107] Como usado aqui, "plasmídeo" como usado aqui se refere a uma sequência de DNA de fita dupla não cromossômica incluindo um "replicon" intato tal que o plasmídeo seja replicado em uma célula hospedeira.
[0108] Como usado aqui, o termo "vetor" ou é usado em referência a um veículo usado para introduzir uma sequência de ácidos nucleicos exôgena em uma célula. Um vetor pode incluir uma molécula de DNA, linear ou circular (p.ex., plasmídeos), que inclui um segmento codificando um polipeptídeo de interesse operacionalmente ligado a segmentos adicionais que proporcionam a sua transcrição e tradução após introdução em uma célula hospedeira ou organelos da célula hospedeira. Tais segmentos adicionais podem incluir sequências promotoras e terminadoras, e podem também incluir uma ou mais origens de replicação, um ou mais marcadores selecionáveis, um intensificar, um sinal de poliadenilação, etc. Os vetores de expressão são geralmente derivados de DNA genômico ou de plasmídeo de levedura ou bacteriano, ou DNA viral, ou podem conter elementos de ambos.
[0109] Como usado aqui, "operacionalmente ligado" indica que as sequências reguladoras úteis para expressão das sequências codificantes de um ácido nucleico estão colocadas na molécula de ácido nucleico nas posições apropriadas em relação à sequência codificante de modo a efetuar expressão da sequência codificante. Esta mesma definição é por vezes aplicada à disposição de sequências codificantes e elementos de controle da transcrição (p.ex., promotores, intensificadores, e elementos de terminação), e/ou marcadores selecionáveis em um vetor de expressão.
[0110] Como usado aqui, "tipo selvagem" é a forma típica de um organismo, variedade, estirpe, gene, proteína, ou característica como ocorre na natureza, como distinto de formas mutantes que podem resultar de melhoramento ou transformação seletivo com um transgene.
[0111] Como usado aqui, "cDNA" se refere a uma sequência de DNA que é complementar com um transcrito de RNA em uma célula. É uma molécula fabricada pelo homem. Tipicamente, o cDNA é fabricado in vitro por uma enzima chamada transcriptase reversa usando transcritos de RNA como molde.
[0112] Como usado aqui, "purificado" ou "purificar" é usado em referência a uma sequência de ácidos nucleicos, peptídeo, ou polipeptídeo que tem pureza aumentada em relação ao ambiente natural.
[0113] Como usado aqui, "diferenciar" ou "diferenciação" se refere ao processo pelo qual células precursoras ou progenitoras (p.ex., células progenitoras neuronais) se diferenciam em tipos de células específicos (p.ex., neurônios).
[0114] Como usada aqui, "dose", "dose unitária", ou "dosagem" se refere a unidades fisicamente discretas para uso em um sujeito, contendo cada unidade uma quantidade pré- determinada da proteína de fusão CDKL5, uma composição contendo a proteína de fusão CDKL5, e/ou uma sua formulação farmacêutica calculada para produzir a resposta ou respostas desejadas em associação à sua administração.
[0115] Como usado aqui, "parceiro de ligação específica" ou "parceiro de ligação" é um composto ou molécula ao qual um segundo composto ou molécula se liga com uma afinidade mais elevada do que todas as outras moléculas ou compostos.
[0116] Como usado aqui, "se liga especificamente" ou "ligação específica" se refere à ligação que ocorre entre tais espécies emparelhadas tais como enzima/substrato, receptor/agonista ou antagonista, anticorpo/antigênio, lectina/carboidrato, iniciadores oligo de DNA/DNA, enzima ou proteína/DNA, e/ou molécula de RNA a outro ácido nucleico (DNA ou RNA) ou aminoácido, que pode ser mediada por interações covalentes ou não covalentes ou uma combinação de interações covalentes e não covalentes. Quando a interação das duas espécies produz um complexo não covalentemente ligado, a ligação que ocorre é tipicamente eletrostática, com ligação de hidrogênio, ou o resultado de interações lipofílicas. Conformemente, a "ligação específica" ocorre entre uma espécie emparelhada onde existe interação entre as duas o que produz um complexo ligado tendo as características de uma interação anticorpo/antigênio, enzima/substrato, DNA/DNA, DNA/RNA, DNA/proteína, RNA/proteína, RNA/aminoácido, receptor/substrato. Em particular, a ligação específica é caracterizada pela ligação de um membro de um par a uma espécie particular e a nenhuma outra espécie dentro da família de compostos à qual o membro correspondente do membro de ligação pertence. Assim, por exemplo, um anticorpo se liga preferencialmente a um único epítopo e a nenhum outro epítopo dentro da família de proteínas.
[0117] Como usado aqui, "anti-infecioso" se refere a compostos ou moléculas que conseguem matar um agente infecioso ou inibir a sua disseminação. Anti-infeciosos incluem, mas não estão limitados a, antibióticos, antibacterianos, antifúngicos, antivirais, e antiprotozoários.
[0118] Como usado aqui, "tipo selvagem" é a forma típica de um organismo, variedade, estirpe, gene, proteína, ou característica como ocorre na natureza, como distinto de formas mutantes que podem resultar de melhoramento ou transformação seletivo com um transgene.
[0119] Como usado aqui, "induz", "indução" ou "induzido" se refere à ativação ou estimulação de um processo ou via dentro de uma célula, tal como endocitose, secreção, e exocitose.
[0120] Como usado aqui, "derivado" se refere a qualquer composto tendo a estrutura nuclear igual ou similar ao composto mas tendo pelo menos uma diferença estrutural, incluindo substituição, deleção, e/ou adição de um ou mais átomos ou grupos funcionais. O termo "derivado" não significa que o derivado é sintetizado a partir do composto genitor como um material de início ou intermediário, embora este possa ser o caso. O termo "derivado" pode incluir pró- fármacos, ou metabolitos do presente composto. Os derivados incluem compostos nos quais grupos amino livres no composto genitor foram derivatizados para formar hidrocloretos de amina, sulfoamidas de p-tolueno, benzoxicarboamidas, t- butiloxicarboamidas, derivados do tipo tiouretano, trifluoroacetilamidas, cloroacetilamidas, ou formamidas. Os derivados incluem compostos nos quais os grupos carboxila no composto genitor foram derivatizados para formar ésteres de metila e etila, ou outros tipos de ésteres ou hidrazidas. Os derivados incluem compostos nos quais os grupos hidroxila no composto genitor foram derivatizados para formar derivados de O-acila ou O-alquila. Os derivados incluem compostos nos quais um grupo dador de ligações de hidrogênio no composto genitor está substituído por outro grupo dador de ligações de hidrogênio tal como OH, NH, ou SH. Os derivados incluem substituição de um grupo aceitador de ligações de hidrogênio no composto genitor por outro grupo aceitador de ligações de hidrogênio tal como ésteres, éteres, cetonas, carbonatos, aminas terciárias, imina, tionas, sulfonas, amidas terciárias, e sulfetos. Os "derivados" incluem também extensões da substituição do anel de ciclopentano por ciclohexano saturado ou insaturado ou outros anéis mais complexos, p.ex., contendo nitrogênio, e extensões destes anéis com vários grupos laterais.
[0121] Como usada aqui, "quantidade terapeuticamente aceitável" se refere à quantidade de uma proteína de fusão CDKL5, uma composição contendo uma proteína de fusão CDKL5, uma sua formulação farmacêutica, agente auxiliar, ou agente secundário descrito aqui que provocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal, ou humano que está sendo procurada pelo investigador, veterinário, médico ou outro clínico. "Quantidade terapeuticamente eficaz" inclui aquela quantidade de uma proteína de fusão CDKL5, uma composição contendo uma proteína de fusão CDKL5, uma sua formulação farmacêutica que, quando administrada sozinha ou coadministrada com um agente secundário, é suficiente para prevenir o desenvolvimento de, reduzir ou aliviar em alguma medida, um ou mais dos sintomas de deficiência de CDKl5 e/ou síndrome de Rett. "Quantidade terapeuticamente eficaz" inclui aquela quantidade de uma proteína de fusão CDKL5, uma composição contendo uma proteína de fusão CDKL5, uma sua formulação farmacêutica que, quando administrada sozinha ou coadministrada com um agente secundário, é suficiente para aumentar a sobrevivência dos neurônios, número de neurônios, crescimento, alongamento, e/ou densidade de ramificação de neurites em uma região do cérebro de um sujeito em comparação com um controle. "Quantidade terapeuticamente eficaz" inclui aquela quantidade de uma proteína de fusão CDKL5, uma composição contendo uma proteína de fusão CDKL5, uma sua formulação farmacêutica que, quando administrada sozinha ou coadministrada com um agente secundário, é suficiente para aumentar a capacidade de aprendizagem em um sujeito em comparação com um controle. "Quantidade terapeuticamente eficaz" inclui aquela quantidade de uma proteína de fusão CDKL5, uma composição contendo uma proteína de fusão CDKL5, uma sua formulação farmacêutica que, quando administrada sozinha ou coadministrada com um agente secundário, é suficiente para aumentar a capacidade de memória em um sujeito em comparação com um controle. "Quantidade terapeuticamente eficaz" inclui aquela quantidade de uma proteína de fusão CDKL5, uma composição contendo uma proteína de fusão CDKL5, uma sua formulação farmacêutica que, quando administrada sozinha ou coadministrada com um agente secundário, é suficiente para melhorar a função motora em um sujeito em comparação com um controle. "Quantidade terapeuticamente eficaz" inclui aquela quantidade de uma proteína de fusão CDKL5, uma composição contendo uma proteína de fusão CDKL5, uma sua formulação farmacêutica que, quando administrada sozinha ou coadministrada com um agente secundário, é suficiente para restaurar a capacidade de aprendizagem, capacidade de memória, e/ou função motora até níveis que são substancialmente similares a níveis de tipo selvagem ou normais. "Quantidade terapeuticamente eficaz" inclui aquela quantidade de uma proteína de fusão CDKL5, uma composição contendo uma proteína de fusão CDKL5, uma sua formulação farmacêutica que, quando administrada sozinha ou coadministrada com um agente secundário, é suficiente para restaurar aumentar o número de neurônios, sobrevivência dos neurônios, crescimento de neurites, alongamento de neurites, e/ou densidade de ramificação de neurites em uma região do cérebro até níveis que são substancialmente similares a níveis de tipo selvagem ou normais. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo da estrutura química exata da proteína de fusão CDKL5, uma composição contendo uma proteína de fusão CDKL5, uma sua formulação farmacêutica, da deficiência de CDKL5, síndrome de Rett ou seu sintoma sendo tratado, da rota de administração, do momento de administração, da taxa de excreção, da combinação de fármacos, do juízo do médico assistente, da forma de dosagem, e da idade, peso, saúde geral, sexo e/ou regime alimentar do sujeito a ser tratado.
[0122] Como usado aqui, "efeito sinérgico", "sinergismo", ou "sinergia" se refere a um efeito surgindo entre duas ou mais moléculas, compostos, substâncias, fatores, ou composições que é maior do que a ou diferente da soma dos seus efeitos individuais.
[0123] Como usado aqui, "efeito aditivo" se refere a um efeito surgindo entre duas ou mais moléculas, compostos, substâncias, fatores, ou composições que é igual à ou o mesmo que a soma dos seus efeitos individuais.
[0124] A não ser que de outro modo definido aqui, todos os termos técnicos e científicos têm o mesmo significado como comummente entendido por um com perícia ordinária na técnica.
[0125] São divulgadas aqui sequências de cDNA recombinante, que codificam várias proteínas de fusão CDKL5 contendo uma sequência de TAT modificada (TATk). Em uma forma de realização, a proteína de fusão contém um polipeptídeo CDKL5 humano operacionalmente acoplado a um polipeptídeo TATk. A sequência de cDNA, que codifica a proteína de fusão CDKL5, pode ter uma sequência de acordo com qualquer um de SEQ ID NOs: 2, 7, 9, 11, 13, ou uma sua variante descrita aqui. A proteína de fusão CDKL5 pode ter uma sequência de polipeptídeos de acordo com qualquer um de SEQ ID NOs: 8, 10, 12, 14, ou uma sua variante descrita aqui.
[0126] Em algumas formas de realização, a sequência de cDNA de CDKL5 humana pode ser de acordo com SEQ ID NOs: 1 ou 15. Em formas de realização adicionais, o cDNA de CDKL5 humana pode ser cerca de 90% a cerca de 100%, 80% a cerca de 90%, ou cerca de 50% a cerca de 80%, idêntico a SEQ ID NOs: 1 ou 15. Em algumas formas de realização, a sequência de cDNA de CDKL5 humana pode codificar uma sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID NO: 2 ou 16. Em formas de realização adicionais, a sequência de cDNA de CDKL5 humana pode codificar uma sequência de aminoácidos que é cerca de 90% a cerca de 100%, 80% a cerca de 90%, ou cerca de 50% a cerca de 80% idêntica a SEQ ID NOs: 2 ou 16.
[0127] Em algumas formas de realização, a sequência de cDNA de CDKL5 humana pode ser um fragmento de pelo menos 12 nucleotídeos consecutivos que são cerca de 90% a cerca de 100% idênticos a 12 nucleotídeos consecutivos em SEQ ID NO: 1. Em algumas formas de realização, a sequência de cDNA de CDKL5 humana pode ser um fragmento de pelo menos 12 nucleotídeos consecutivos que são cerca de 80% a cerca de 90% idênticos a 12 nucleotídeos consecutivos em SEQ ID NO: 1. Em algumas formas de realização, a sequência de cDNA pode ser um fragmento de pelo menos 12 nucleotídeos consecutivos que são cerca de 50% a cerca de 80% idênticos a 12 nucleotídeos consecutivos em SEQ ID NO: 1.
[0128] A proteína de fusão CDKL5 contém uma ativação transatuante modificada (TAT) do domínio de transdução de proteína (PTD) (doravante TATk) operacionalmente ligada ao polipeptídeo CDKL5 humano. A TATk pode ter uma sequência de cDNA de acordo com SEQ ID NO: 3 e uma sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID NO: 4. TATk é uma TAT-PTD modificada. TAT-PTD não modificada medeia as transduções de peptídeos e proteínas em células. No entanto, TAT-PTD não modificada não permite que as proteínas de fusão TAT-PTD sejam secretadas pela célula. TAT-PTD não modificada é clivada da proteína de fusão por furina endoprotease em sequência de reconhecimento de furina localizadas dentro de TAT-PTD não modificada. Em contraste, TATk é modificada tal que não contenha as sequências de reconhecimento de furina. Como tal, as proteínas de fusão CDKL5 descritas aqui contendo TATk podem ser secretadas na sua forma completa por células eucarióticas.
[0129] Em algumas formas de realização, o cDNA de TATk pode ser cerca de 90% a 100% ou cerca de 80% a cerca de 90% idêntico a SEQ ID NO: 3. Em algumas formas de realização, o cDNA de TATk pode codificar uma sequência de polipeptídeos que é cerca de 90% a 100% ou cerca de 80% a cerca de 90% idêntico a SEQ ID NO: 4.
[0130] A proteína de fusão CDKL5 pode opcionalmente conter uma sequência líder de cadeia IgK para dirigir o polipeptídeo ao longo da via secretora durante a produção por uma célula. Em algumas formas de realização, a sequência líder de cadeia IgK pode ser operacionalmente acoplada no terminal N do polipeptídeo CDKL5 humano. A sequência líder de cadeia IgK pode ter uma sequência de cDNA de acordo com SEQ ID NO: 5 ou uma sua variante descrita aqui e pode ter uma sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID NO: 6 ou sua variante descrita aqui.
[0131] Em outras formas de realização, o cDNA da sequência líder de cadeia IgK pode ser cerca de 90% a 100%, cerca de 80% a cerca de 90%, ou cerca de 90% a 90% idêntico a SEQ ID NO: 5. Em algumas formas de realização, a sequência líder de cadeia IgK pode ter uma sequência de aminoácidos que é cerca de 90% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 90%, ou cerca de 50% a cerca de 80% idêntica a SEQ ID NO: 6.
[0132] A proteína de fusão CDKL5 pode opcionalmente conter um ou mais marcadores de proteína operacionalmente acoplados à proteína de fusão CDKL5. Estes tipos de marcadores são sequências de aminoácidos que permitem purificação por afinidade, solubilização, separação cromatográfica, e/ou imunodetecção da proteína de fusão. Marcadores de proteína adequados incluem, mas não estão limitados a, proteína de ligação à quitina (CBP), proteína de ligação à maltose (MBP), glutationa-S-transferase (GST), poli(His), tiorredoxina (TRX), poli(NANP), marcador FLAG(incluindo qualquer variante de marcador FLAG, p.ex., 3x FLAG), marcador V5, marcador Myc, marcador HA, marcador S, marcador SBP, marcador Sf 1, marcador Sof 3, marcador Tc, marcador Xpress, marcador Strep, marcador Isopep, marcador Spy, marcador Ty, Proteína Transportadora de Carboxila de Biotina (BCCP), e marcador Nus. Um cDNA de proteína de fusão CDKL5 de acordo com SEQ ID NO: 7, 9, ou 11 tendo uma sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID NO: 8, 10, ou 12, respectivamente, demonstra formas de realização não limitantes de uma proteína de fusão CDKL5 contendo uma TATk, e marcador Myc e um marcador poli(HIS). Um cDNA de proteína de fusão CDKL5 de acordo com SEQ ID NO: 13, tendo uma sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID NO: 14, demonstra uma forma de realização não limitante de uma proteína de fusão CDKL5 tendo um marcador FLAG.
[0133] A proteína de fusão CDKL5 pode opcionalmente conter uma ou mais proteínas repórter operacionalmente acopladas ao polipeptídeo CDKL5. Genes repórter adequados incluem, mas não estão limitados a, proteínas fluorescentes (p.ex., proteína fluorescente verde (GFP), proteína fluorescente vermelha (RFP), proteína fluorescente amarela (YFP), proteína fluorescente azul (BFP), e proteína fluorescente ciano (CFP)), beta-galactosidase, luciferase (luciferase bacteriana, de vaga-lume, e renilla), genes resistentes aos antibióticos (p.ex., cloranfenicol acetiltransferase, neomicina fosfotransferase, e NPT-II), p- glucuronidase, e fosfatase alcalina. A inclusão de uma proteína repórter permite, inter alia, a caracterização direta e/ou indireta da proteína de fusão e função da proteína de fusão, bem como a purificação por afinidade da proteína. A proteína repórter pode estar operacionalmente ligada ao terminal N e/ou ao terminal C do polipeptídeo CDKL5 humano. Em outras formas de realização, a proteína repórter pode estar operacionalmente ligada ao terminal e/ou ao terminal C da proteína de fusão CDKL5. Um cDNA de proteína de fusão CDKL5 de acordo com SEQ ID NO: 9 ou 11 e tendo uma sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID NO: 8 ou 10, respectivamente, demonstra formas de realização não limitantes de uma proteína de fusão CDKL5 contendo uma proteína repórter fluorescente.
[0134] A sequência de cDNA de fusão CDKL5 pode ser incorporada em um vetor de expressão adequado. O vetor de expressão pode conter uma ou mais sequências reguladoras ou uma ou mais outras sequências usadas para facilitar a expressão do cDNA de fusão CDKL5. O vetor de expressão pode conter uma ou mais sequências reguladoras ou uma ou mais outras sequências usadas para facilitar a replicação do vetor de expressão de fusão CDKL5. O vetor de expressão pode ser adequado para expressão da proteína de fusão CDKL5 em uma célula bacteriana. Em outras formas de realização, o vetor de expressão pode ser adequado para expressão da proteína de fusão CDKL5 em uma célula de levedura. Em formas de realização adicionais, o vetor de expressão pode ser adequado para expressão da proteína de fusão CDKL5 em uma célula vegetal. Em outras formas de realização, o vetor de expressão pode ser adequado para expressão da proteína de fusão CDKL5 em uma célula de mamífero. Em outra forma de realização, o vetor pode ser adequado para expressão da proteína de fusão CDKL5 em uma célula fúngica. Vetores de expressão adequados são geralmente conhecidos na técnica.
[0135] Em algumas formas de realização, a proteína de fusão CDKL5 é produzida in vitro em um sistema de cultivo de células. O sistema de cultivo de células pode conter uma ou mais células bacterianas, de levedura, fúngicas, vegetais, ou de mamífero. Em algumas formas de realização, a proteína de fusão CDKL5 é secretada pela(s) célula(s) cultivadas no meio de cultura de células. Em outras formas de realização, a proteína de fusão está contida dentro do citoplasma ou uma membrana da(s) célula(s) cultivada(s).
[0136] Com isto dito é dirigida a atenção para a Fig. 1, que mostra uma forma de realização de um método para produzir uma proteína de fusão CDKL5, em que a proteína de fusão CDKL5 é produzida pela célula cultivada e secretada no meio de cultura circundante. O método começa por transfecção ou de outro modo administração de um vetor adequado contendo uma sequência de cDNA de proteína de fusão CDKL5 a uma célula ou células em cultura (6000). As células são depois cultivadas (6100) usando métodos geralmente conhecidos para permitir que as células transfectadas produzam a proteína de fusão CDKL5 a partir do vetor e secretem a proteína de fusão CDKL5 no meio de cultura de células circundante. Após um período de tempo adequado, o meio de cultura que contém a proteína de fusão CDKL5 secretada é coletado (6020). Em algumas formas de realização, as células são cultivadas de cerca de 12 h a cerca de 96 h. Em este momento é determinado se a proteína de fusão CDKL5 necessita ou não de ser adicionalmente purificada a partir do meio de cultura (6030). Em algumas formas de realização, o meio contendo a proteína de fusão CDKL5 não é adicionalmente purificado e é usado diretamente para transduzir uma ou mais células (6050). Em outras formas de realização, a proteína de fusão CDKL5 é adicionalmente purificada a partir do e/ou concentrada no meio de cultura. Em algumas formas de realização, a proteína de fusão CDKL5 é purificada e/ou concentrada usando um método adequado. Métodos adequados incluem, mas não estão limitados a, purificação por afinidade, separação por exclusão de tamanhos, e métodos de separação cromatográficos.
[0137] Com um entendimento de um método secretor de produção em mente é dirigida a atenção para a Fig. 2, que mostra uma forma de realização de um método de produção de uma proteína de fusão CDKL5 em que a proteína de fusão CDKL5 não é secretada no meio de cultura de células circundante. O método começa por transfecção ou de outro modo administração de um vetor adequado contendo uma sequência de cDNA de proteína de fusão CDKL5 a uma célula ou células em cultura (6000). As células são depois cultivadas (6100) usando métodos geralmente conhecidos para permitir que as células transfectadas produzam a proteína de fusão CDKL5 a partir do vetor. Após um período de tempo adequado, as células são lisadas usando métodos padrão (7000). Em algumas formas de realização, as células são cultivadas de 12 h a 96 h antes de serem lisadas.
[0138] De seguida é determinado se a proteína de fusão CDKL5 é integrada dentro da membrana celular ou no citoplasma (7010). Se a proteína de fusão CDKL5 estiver na fração da membrana, então a fração de membrana é coletada (7020). Após a fração de membrana ser coletada (7020), a proteína de fusão CDKL5 é separada da fração de membrana usando método adequado (6040) para purificação e/ou concentração da proteína de fusão CDKL5.
[0139] Em formas de realização onde a proteína de fusão CDKL5 está presente no citoplasma, o sobrenadante contendo a proteína de fusão CDKL5 é coletado (7030). Após o sobrenadante ter sido coletado (7030) é determinado se a proteína de fusão CDKL5 deve ser adicionalmente purificada e/ou concentrada. Se for determinado que a proteína de fusão CDKL5 deve ser adicionalmente purificada e/ou concentrada, então a proteína de fusão CDKL5 é purificada e/ou concentrada usando um método adequado (6040). Métodos adequados incluem, mas não estão limitados a, purificação por afinidade, separação por exclusão de tamanhos, e métodos de separação cromatográficos. Em outras formas de realização onde é determinado que a CDKL5 não deve ser adicionalmente purificada e/ou concentrada a partir do sobrenadante, o sobrenadante contendo a proteína de fusão CDKL5 é usado diretamente para transduzir células (6050).
[0140] Estão também dentro do escopo desta divulgação composições e formulações contendo uma proteína de fusão CDKL5 como descrita aqui. A composição pode ser o meio ou sobrenadante contendo a proteína de fusão CDKL5 que pode ser produzida de acordo com um método descrito aqui.
[0141] As proteínas de fusão CDKL5 descritas aqui podem ser proporcionadas a um sujeito com sua necessidade sozinhas ou como tal como um ingrediente ativo, em uma formulação farmacêutica. Como tal são também descritas aqui formulações farmacêuticas contendo uma quantidade de uma proteína de fusão CDKL5. Em algumas formas de realização, as formulações farmacêuticas contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma proteína de fusão CDKL5. As formulações farmacêuticas descritas aqui podem ser administradas a um sujeito com sua necessidade. O sujeito com sua necessidade pode ter uma deficiência de CDKL5, síndrome de Rett, e/ou um seu sintoma. Em outras formas de realização, a proteína de fusão CDKL5 pode ser usada na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma deficiência de CDKL5, síndrome de Rett, e/ou um seu sintoma.
[0142] As formulações farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma proteína de fusão CDKL5 descrita aqui podem adicionalmente incluir um transportador farmaceuticamente aceitável. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não estão limitados a, água, soluções de sal, álcoois, goma- arábica, óleos vegetais, álcoois de benzila, polietileno glicóis, gelatina, carboidratos tais como lactose, amilose ou amido, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, óleo de perfume, ésteres de ácidos graxos, metilcelulose de hidroxi, e pirrolidona de polivinila, que não reagem prejudicialmente com a composição ativa.
[0143] As formulações farmacêuticas podem ser esterilizadas, e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsificantes, sais para influência da pressão osmótica, tampões, substâncias corantes, aromatizantes e/ou aromáticas, e similares que não reagem prejudicialmente com a composição ativa.
[0144] Adicionalmente à quantidade terapeuticamente eficaz de uma proteína de fusão CDKL5 descrita aqui, a formulação farmacêutica pode também incluir uma quantidade eficaz de um agente ativo auxiliar, incluindo, mas não se limitando a, DNA, RNA, aminoácidos, peptídeos, polipeptídeos, anticorpos, aptâmeros, ribozimas, sequências guia para ribozimas que inibem a tradução ou transcrição de proteínas e genes tumorais essenciais, hormônios, imunomoduladores, antipiréticos, ansiolíticos, antipsicóticos, analgésicos, antiespasmódicos, anti- inflamatórios, anti-histaminas, anti-infeciosos, e quimioterapêuticos.
[0145] Hormônios adequados incluem, mas não estão limitados a, hormônios derivados de aminoácidos (p.ex., melatonina e tiroxina), hormônios de peptídeo pequeno e hormônios de proteína (p.ex., hormônio de liberação de tirotropina, vasopressina, insulina, hormônio do crescimento, hormônio luteínizante, hormônio de estimulação dos folículos, e hormônio de estimulação da tiroide), eiconsanoides (p.ex., ácido araquidônico, lipoxinas, e prostaglandinas), e hormônios esteroides (p.ex., estradiol, testosterona, tetraidro testosterona cortisol).
[0146] Imunomoduladores adequados incluem, mas não estão limitados a, prednisona, azatioprina, 6-MP, ciclosporina, tacrolimo, metotrexato, interleucinas (p.ex., IL-2, IL-7, e IL-12), citocinas (p.ex., interferons (p.ex., IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-K, IFN-W, e IFN-y)), fator de estimulação de colônias de granulócitos, e imiquimod), quimiocinas (p.ex., CCL3, CCL26 e CXCL7), citosina fosfato-guanosina, oligodesoxinucleotídeos, glucanas, anticorpos, e aptâmeros).
[0147] Antipiréticos adequados incluem, mas não estão limitados a, anti-inflamatórios não esteroides (p.ex., ibuprofen, naproxen, cetoprofen, e nimesulida), aspirina e salicilatos relacionados (p.ex., salicilato de colina, salicilato de magnésio, e salicilato de sódio), paracetamol/acetaminofen, metamizol, nabumetona, fenazona, e quinina.
[0148] Ansiolíticos adequados incluem, mas não estão limitados a, benzodiazepinas (p.ex., alprazolam, bromazepam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, e tofisopam), antidepressivos serotenérgicos (p.ex., inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos, e inibidores de monoamina oxidase), mebicar, afobazol, selank, bromantano, emoxipina, azapironas, barbituratos, hidroxizina, pregabalina, validol, e beta bloqueadores.
[0149] Antipsicóticos adequados incluem, mas não estão limitados a, benperidol, bromoperidol, droperidol, haloperidol, moperona, pipaperona, timiperona, fluspirileno, penfluridol, pimozida, acepromazina, clorpromazina, ciamemazina, dizirazina, flufenazina, levomepromazina, mesoridazina, perazina, periciazina, perfenazina, pipotiazina, proclorperazina, promazina, prometazina, protipendil, tioproperazina, tioridazina, trifluoperazina, triflupromazina, clorprotixeno, clopentixol, flupentixol, tiotixeno, zuclopentixol, clotiapina, loxapina, protipendil, carpipramina, clocapramina, molindona, mosapramina, sulpirida, veraliprida, amisulprida, amoxapina, aripiprazol, asenapina, clozapina, blonanserina, iloperidona, lurasidona, melperona, nemonaprida, olanzaprina, paliperidona, perospirona, quetiapina, remoxiprida, risperidona, sertindol, trimipramina, ziprasidona, zotepina, alstonina, befeprunox, bitopertina, brexpiprazol, cannabidiol, cariprazina, pimavanserina, pomaglumetad metionil, vabicaserina, xanomelina, e zicronapina.
[0150] Analgésicos adequados incluem, mas não estão limitados a, paracetamol/acetaminofen, anti-inflamatórios não esteroides (p.ex., ibuprofen, naproxen, cetoprofen, e nimesulida), inibidores de COX-2 (p.ex., rofecoxib, celecoxib, e etoricoxib), opioides (p.ex., morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, diidromorfina, petidina, buprenorfina), tramadol, norepinefrina, flupiretina, nefopam, orfenadrina, pregabalina, gabapentina, ciclobenzaprina, escopolamina, metadona, cetobemidona, piritramida, e aspirina e salicilatos relacionados (p.ex., salicilato de colina, salicilato de magnésio, e salicilato de sódio).
[0151] Antiespasmódicos adequados incluem, mas não estão limitados a, mebeverina, papverina, ciclobenzaprina, carisoprodol, orfenadrina, tizanidina, metaxalona, metodcarbamol, clorzoxazona, baclofen, dantroleno, baclofen, tizanidina, e dantroleno.
[0152] Anti-inflamatórios adequados incluem, mas não estão limitados a, prednisona, anti-inflamatórios não esteroides (p.ex., ibuprofen, naproxen, cetoprofen, e nimesulida), inibidores de COX-2 (p.ex., rofecoxib, celecoxib, e etoricoxib), e derivados de anti-inflamatórios seletivos imunes (p.ex., peptídeo T da glândula submandibular e seus derivados).
[0153] Anti-histaminas adequadas incluem, mas não estão limitadas a, antagonistas do receptor H1 (p.ex., acrivastina, azelastina, bilastina, bromfeniramina, buclizina, bromodifenidramina, carbinoxamina, cetirizina, clorpromazina, ciclizina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, desloratadina, dexbromafeniramina, dexclorfeniramina, dimenidrinato, dimetindeno, difenidramina, doxilamina, ebasina, embramina, fexofenadina, hidroxizina, levocetirzina, loratadina, meclozina, mirtazapina, olopatadina, orfenadrina, fenindamina, feniramina, feniltoloxamina, prometazina, pirilamina, quetiapina, rupatadina, tripelenamina, e triprolidina), antagonistas do receptor H2 (p.ex., cimetidina, famotidina, lafutidina, nizatidina, rafitidina, e roxatidina), tritoqualina, catequina, cromoglicato, nedocromil, e agonistas e2-adrenérgicos.
[0154] Anti-infeciosos adequados incluem, mas não estão limitados a, amebicidas (p.ex., nitazoxanida, paromomicina, metronidazol, tinidazol, cloroquina, miltefosina, anfotericina b, e iodoquinol), aminoglicosídeos (p.ex., paromomicina, tobramicina, gentamicina, amicacina, canamicina, e neomicina), anti-helmínticos (p.ex., pirantel, mebendazol, ivermectina, praziquantel, abendazol, tiabendazol, oxamniquina), antifúngicos (p.ex., antifúngicos de azol (p.ex., itraconazol, fluconazol, posaconazol, cetoconazol, clotrimazol, miconazol, e voriconazol)), ecinocandinas (p.ex., caspofungina, anidulafungina, e micafungina), griseofulvina, terbinafina, flucitosina, e polienos (p.ex., nistatina, e anfotericina b), agentes antimaláricos (p.ex., pirimetamina/sulfadoxina, artemeter/lumefantrina, atovaquona/proquanil, quinina, hidroxicloroquina, mefloquina, cloroquina, doxiciclina, pirimetamina, e halofantrina), agentes antituberculose (p.ex., aminossalicilatos (p.ex., ácido aminossalicílico), isoniazid/rifampina, isoniazid/pirazinamida/rifampina, bedaquilina, isoniazid, etambutol, rifampina, rifabutina, rifapentina, capreomicina, e ciclosserina), antivirais (p.ex., amantadina, rimantadina, abacavir/lamivudina, emtricitabina/tenofovir, cobicistat/elvitegravir/emtricitabina/tenofovir, efavirenz/emtricitabina/tenofovir, avacavir/lamivudina/zidovudina, lamivudina/zidovudina, emtricitabina/tenofovir, emtricitabina/opinavir/ritonavir/tenofovir, interferon alfa-2v/ribavirina, peginterferon alfa-2b, maraviroc, raltegravir, dolutegravir, enfuvirtida, foscarnet, fomivirsen, oseltamivir, zanamivir, nevirapina, efavirenz, etravirina, rilpivirina, delaviridina, nevirapina, entecavir, lamivudina, adefovir, sofosbuvir, didanosina, tenofovir, avacivr, zidovudina, estavudina, emtricitabina, xalcitabina, telbivudina, simeprevir, boceprevir, telaprevir, lopinavir/ritonavir, fosamprenvir, dranuavir, ritonavir, tipranavir, atazanavir, nelfinavir, amprenavir, indinavir, saquinavir, ribavirin, valciclovir, aciclovir, famciclovir, ganciclovir, e valganciclovir), carbapenemos (p.ex., doripenem, meropenem, ertapenem, e cilastatina/imipenem), cefalosporinas (p.ex., cefadroxil, cefradina, cefazolina, cefalexina, cefepima, ceflarolina, loracarbef, cefotetan, cefuroxima, cefprozil, loracarbef, cefoxitina, cefaclor, ceftibuten, ceftriaxona, cefotaxima, cefpodoxima, cefdinir, cefixima, cefditoren, cefizoxima, e ceftazidima), antibióticos de glicopeptídeo (p.ex., vancomicina, dalbavancina, oritavancina, e telvancina), glicilciclinas (p.ex., tigeciclina), leprostáticos (p.ex., clofazimina e talidomida), lincomicina e seus derivados (p.ex., clindamicina e lincomicina), macrolídeos e seus derivados (p.ex., telitromicina, fidaxomicina, ertromicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, e troleandomicina), linezolid, sulfametoxazol/trimetoprim, rifaximin, cloranfenicol, fosfomicina, metronidazol, aztreonam, bacitracina, penicilinas (amoxicilina, ampicilina, bacampicilina, carbenicilina, piperacilina, ticarcilina, amoxicilina/clavulanato, ampicilina/sulbactam, piperacilina/tazobactam, clavulanato/ticarcilina, penicilina, penicilina de procaína, oxaxilina, dicloxacilina, e nafcilina), quinolonas (p.ex., lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, qatifloxacina, moxifloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina, gemifloxacina, moxifloxacina, cinoxacina, ácido nalidíxico, enoxacina, grepafloxacina, gatifloxacina, trovafloxacina, e esparfloxacina), sulfonamidas (p.ex., sulfametoxazol/trimetoprim, sulfasalazina, e sulfasoxazol), tetraciclinas (p.ex., doxiciclina, demeclociclina, minociclina, doxiciclina/ácido salicílico, doxiciclina/ácidos graxos insaturados ómega-3, e tetraciclina), e anti-infeciosos urinários (p.ex., nitrofurantoína, metenamina, fosfomicina, cinoxacina, ácido nalidíxico, trimetoprim, e azul de metileno).
[0155] Quimioterapêuticos incluem, mas não estão limitados a, paclitaxel, vedotina de brentuximab, doxorrubicina, 5-FU (fluorouracil), everolimo, pemetrexed, melfalan, pamidronato, anastrozol, exemestano, nelarabina, ofatumumab, bevacizumab, belinostat, tositumomab, carmustina, bleomicina, bosutinib, busulfan, alemtuzumab, irinotecan, vandetanib, bicalutamida, lomustina, daunorrubicina, clofarabina, cabozantinib, dactinomicina, ramucirumab, citarabina, citoxan, ciclofosfamida, decitabina, dexametasona, docetaxel, hidroxiureia, decarbazina, leuprolida, epirrubicina, oxaliplatina, asparaginase, estramustina, cetuximab, vismodegib, asparginasa, Erwinia chrysanthemi, amifostina, etoposídeo, flutamida, toremifeno, fulvestrant, letrozol, degarelix, pralatrexato, metotrexato, floxuridina, obinutuzumab, gemcitabina, afatinib, imatinib mesilatem, carmustina, eribulina, trastuzumab, altretamina, topotecan, ponatinib, idarrubicina, ifosfamida, ibrutinib, axitinib, interferon alfa-2a, gefitinib, romidepsina, ixabepilona, ruxolitinib, cabazitaxel, emtansina de ado-trastuzumab, carfilzomib, clorambucil, sargramostim, cladribina, mitotano, vincristina, procarbazina, megestrol, trametinib, mesna, cloreto de estrôncio-89, mecloretamina, mitomicina, bussulfan, ozogamicina de gemtuzumab, vinorrelbina, filgrastim, pegfilgrastim, sorafenib, nilutamida, pentostatina, tamoxifen, mitoxantrona, pegaspargase, denileucina diftitox, alitretoína, carboplatina, pertuzumab, cisplatina, pomalidomida, prednisona, aldesleucina, mercaptopurina, ácido zoledrônico, lenalidomida, rituximab, octretida, dasatinib, regorafenib, histrelina, sunitinib, siltuximab, omacetaxina, tioguanina (tioguanina), dabrafenib, erlotinib, bexaroteno, temozolomida, tiotepa, talidomida, BCG, temsirolimo, hidrocloreto de bendamustina, triptorelina, trióxido arsênico, lapatinib, valrubicina, panitumumab, vinblastina, bortezomib, tretinoína, azacitidina, pazopanib, teniposida, leucovorina, crizotinib, capecitabina, enzalutamida, ipilimumab, goserelina, vorinostat, idelalisib, ceritinib, abiraterona, epotilona, tafluposida, azatioprina, doxifluridina, vindesina, e ácido retinoico todo trans.
[0156] As formulações farmacêuticas podem conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma proteína de fusão CDKL5, e, opcionalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente auxiliar. Em algumas formas de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz da proteína de fusão CDKL5 pode variar de cerca de 1 μg/kg a cerca de 10 mg/kg. Em formas de realização adicionais, a quantidade terapeuticamente eficaz da proteína de fusão CDKL5 pode variar de 1 ng/g de peso corporal a cerca de 0,1 mg/g de peso corporal. A quantidade terapeuticamente eficaz da proteína de fusão CDKL5 pode variar de cerca de 1 pg a cerca de 10 g. Em algumas formas de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz da proteína de fusão CDKL5 ou composição farmacêutica contendo a proteína de fusão CDKL5 pode variar de cerca de 10 nL a cerca de 10 mL.
[0157] Para algumas formas de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de cerca de 20 a cerca de 50 ng por injeção, tal como para uma injeção intraventricular. Em outras formas de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser cerca de 10 microlitros por injeção, tal como para injeção intraventricular. Em formas de realização adicionais, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser cerca de 5 ng/μL, tal como para injeção intraventricular. Ainda em formas de realização adicionais, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser cerca de 1,9 μg/kg de peso corporal para injeção intraventricular.
[0158] Em outras formas de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de cerca de 1 a cerca de 2 microgramas por injeção, tal como para uma injeção sistemicamente administrada. Em formas de realização adicionais, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser cerca de 200 a cerca de 300 μL por injeção, tal como para uma injeção sistemicamente administrada. Em algumas formas de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser cerca de 5 ng/μL, tal como para injeções sistêmicas. Para algumas formas de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser cerca de 1 a cerca de 1,5 μg por 5 g de peso corporal. Em algumas formas de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de cerca de 200 μg a cerca de 300 μg por kg de peso corporal.
[0159] Em formas de realização onde existe um agente ativo auxiliar contido na formulação farmacêutica adicionalmente à proteína de fusão CDKL5, a quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo auxiliar variará dependendo do agente ativo auxiliar. Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz do agente ativo auxiliar varia de 0,001 microgramas a cerca de 1 miligrama. Em outras formas de realização, a quantidade eficaz do agente ativo auxiliar varia de cerca de 0,01 IU a cerca de 1000 IU. Em formas de realização adicionais, a quantidade eficaz do agente ativo auxiliar varia de 0,001 mL a cerca de 1 mL. Ainda em outras formas de realização, a quantidade eficaz do agente ativo auxiliar varia de cerca de 1% p/p a cerca de 50% p/p da formulação farmacêutica total. Em formas de realização adicionais, a quantidade eficaz do agente ativo auxiliar varia de cerca de 1% v/v a cerca de 50% v/v da formulação farmacêutica total. Ainda em outras formas de realização, a quantidade eficaz do agente ativo auxiliar varia de cerca de 1% p/v a cerca de 50% p/v da formulação farmacêutica total. Formas de Dosagem
[0160] Em algumas formas de realização, as formulações farmacêuticas descritas aqui podem estar em uma forma de dosagem. As formas de dosagem podem ser adaptadas para administração por qualquer rota apropriada. Rotas apropriadas incluem, mas não estão limitadas a, oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, epidural, intracraniana, intraocular, inalada, intranasal, tópica (incluindo bucal, sublingual, ou transdérmica), vaginal, intrauretral, parenteral, intracraniana, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intraóssea, intracardíaca, intra-articular, intracavernosa, intratecal, intravítrea, intracerebral, e intracerebroventricular e intradérmica. Tais formulações podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica.
[0161] As formas de dosagem adaptadas para administração oral podem ser unidades de dosagem discretas tais como cápsulas, péletes ou comprimidos, pós ou grânulos, soluções, ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou cremes comestíveis, ou em emulsões líquidas óleo-em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo. Em algumas formas de realização, as formas de dosagem adaptadas para administração oral incluem também um ou mais agentes que aromatizam, conservam, coram, ou ajudar a dispersar a formulação farmacêutica. As formas de dosagem preparadas para administração oral podem estar também na forma de uma solução líquida que pode ser administrada como espuma, pulverização, ou solução líquida, Em algumas formas de realização, a forma de dosagem oral pode conter cerca de 1 ng a 1000 g de uma formulação farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz ou uma sua fração apropriada da proteína de fusão CDKL5 ou composição contendo a proteína de fusão CDKL5. A forma de dosagem oral pode ser administrada a um sujeito com sua necessidade.
[0162] Onde apropriado, as formas de dosagem descritas aqui podem estar microencapsuladas. A forma de dosagem pode ser também preparada para prolongar ou sustentar a liberação de qualquer ingrediente. Em algumas formas de realização, a proteína de fusão CDKL5 é o ingrediente cuja liberação é atrasada. Em outras formas de realização, a liberação de um ingrediente auxiliar opcionalmente incluído é atrasada. Métodos adequados para atraso da liberação de um ingrediente incluem, mas não estão limitados a, revestimento ou embebição dos ingredientes em material em polímero, cera, géis, e similares. As formulações de dosagem de liberação atrasada podem ser preparadas como descrito em referências padrão tais como "Pharmaceutical dosage form tablets", eds. Liberman et. al. (Nova Iorque, Marcel Dekker, Inc., 1989), "Remington - The science and practice of pharmacy", 20a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, e "Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems", 6a Edição, Ansel et al., (Media, PA: Williams e Wilkins, 1995). Estas referências proporcionam informação sobre excipientes, materiais, equipamento, e processos para preparação de comprimidos e cápsulas e formas de dosagem de liberação atrasada de comprimidos e péletes, cápsulas, e grânulos. A liberação atrasada pode ser em qualquer lugar de cerca de uma hora a cerca de 3 meses ou mais.
[0163] Exemplos de materiais de revestimento adequados incluem, mas não estão limitados a, polímeros de celulose tais como ftalato de acetato de celulose, celulose de hidroxipropila, celulose de hidroxipropil, metilcelulose, ftalato de metilcelulose de hidroxipropila, e succinato de acetato de metilcelulose de hidroxipropila; ftalato de acetato de polivinila, polímeros e copolímeros de ácido acrílico, e resinas metacrílicas que estão comercialmente disponíveis sob o nome registrado EUDRAGIT® (Roth Pharma, Westerstadt, Alemanha), zeína, goma-laca, e polissacarídeos.
[0164] Os revestimentos podem ser formados com uma razão diferente de polímero solúvel em água, polímeros insolúveis em água, e/ou polímeros dependentes de pH, com ou sem excipiente não polimérico insolúvel em água/solúvel em água, para produzir o perfil de liberação desejado. O revestimento é realizado na forma de dosagem (matriz ou simples) que inclui, mas não está limitada a, comprimidos (comprimidos com ou sem esférulas revestidas), cápsulas (com ou sem esférulas revestidas), esférulas, composições de partículas, "ingrediente como tal" formulado como, mas não se limitando a, forma de suspensão ou como uma forma de dosagem por aspersão.
[0165] As formas de dosagem adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, pulverizações, aerossóis, ou óleos. Em algumas formas de realização para tratamentos do olho ou outros tecidos externos, por exemplo a boca ou a pele, as formulações farmacêuticas são aplicadas como uma pomada ou creme tópico. Quando formulados em uma pomada, a proteína de fusão CDKL5, ingrediente ativo auxiliar, e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser formulados com um base de pomada olefínica ou miscível em água. Em outras formas de realização, o ingrediente ativo pode ser formulado em um creme com uma base de creme óleo-em-água ou uma base água- em-óleo. As formas de dosagem adaptadas para administração tópica na boca incluem expectorantes, pastilhas, e bochechos.
[0166] As formas de dosagem adaptadas para administração nasal ou inalação incluem aerossóis, soluções, gotas de suspensão, géis, ou pós secos. Em algumas formas de realização, a proteína de fusão CDKL5, a composição contendo uma proteína de fusão CDKL5, ingrediente ativo auxiliar, e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável em uma forma de dosagem adaptada para inalação estão em uma forma com tamanho das partículas reduzido que é obtida ou obtenível por micronização. Em algumas formas de realização, o tamanho das partículas do composto ou seu sal ou solvato com tamanho reduzido (p.ex., micronizado) é definido por um valor D50 de cerca de 0,5 a cerca de 10 mícrons como medido por um método apropriado conhecido na técnica. As formas de dosagem adaptadas para administração por inalação incluem também poeiras ou nevoeiros de partículas. As formas de dosagem adequadas em que o transportador ou excipiente é um líquido para administração como uma pulverização ou gotas nasais incluem soluções/suspensões aquosas ou em óleo de um ingrediente ativo, que pode ser gerado por vários tipos de aerossóis, nebulizantes, ou insufladores pressurizados com dose calibrada.
[0167] Em algumas formas de realização, as formas de dosagem são formulações de aerossol adequadas para administração por inalação. Em algumas destas formas de realização, a formulação de aerossol contém uma solução ou suspensão final da proteína de fusão CDKL5, a composição contendo uma proteína de fusão CDKL5, e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um solvente aquoso ou não aquoso farmaceuticamente aceitável. As formulações de aerossol podem ser apresentadas em quantidades únicas ou multidoses em forma estéril em um recipiente selado. Para algumas destas formas de realização, o recipiente selado é um dispensador nasal ou de aerossol de dose única ou multidose equipado com uma válvula de calibração (p.ex., inalante de dose calibrada), que é destinada a descarte logo que os conteúdos do recipiente foram esgotados.
[0168] Onde a forma de dosagem de aerossol está contida em um dispensador de aerossol, o dispensador contém uma propulsor adequado sob pressão, tal como ar comprimido, dióxido de carbono, ou um propulsor orgânico, incluindo mas não se limitando um hidrofluorocarboneto. As formas de dosagem de formulação de aerossol em outras formas de realização estão contidas em um atomizador de bomba. A formulação de aerossol pressurizada pode também conter uma solução ou uma suspensão de uma proteína de fusão CDKL5, composição contendo uma proteína de fusão CDKL5, ou uma sua formulação farmacêutica. Em formas de realização adicionais, a formulação de aerossol contém também cossolventes e/ou modificadores incorporados para melhorar, por exemplo, a estabilidade e/ou sabor e/ou características de massa de partículas massas (quantidade e/ou perfil) da formulação. A administração da formulação de aerossol pode ser uma vez diariamente ou várias vezes diariamente, por exemplo 2, 3, 4, ou 8 vezes diariamente, mas quais 1, 2, ou 3 doses são administradas de cada vez.
[0169] Para algumas formas de dosagem adequadas e/ou adaptadas para administração inalada, a formulação farmacêutica é uma formulação inalável de pó seco. Adicionalmente à proteína de fusão CDKL5, à composição contendo uma proteína de fusão CDKL5, um ingrediente ativo auxiliar, e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, uma tal forma de dosagem pode conter uma base de pó tal como lactose, glucose, trehalose, manitol, e/ou amido. Em algumas destas formas de realização, a proteína de fusão CDKL5, a composição contendo uma proteína de fusão CDKL5, ingrediente ativo auxiliar, e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável estão em uma forma com tamanho das partículas reduzido. Em formas de realização adicionais, um modificador do desempenho, tal como L-leucina ou outro aminoácido, octa-acetato de celobiose, e/ou sais de metais do ácido esteárico, tais como estearato de magnésio ou cálcio.
[0170] Em algumas formas de realização, as formulações de aerossol estão dispostas tal que cada dose calibrada de aerossol contenha uma quantidade pré-determinada de um ingrediente ativo, tal que a uma ou mais das proteínas de fusão CDKL5 ou composições contendo a proteína de fusão CDKL5 descrita aqui.
[0171] As formas de dosagem adaptadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas, ou formulações de pulverização. As formas de dosagem adaptadas para administração retal incluem supositórios ou enemas.
[0172] As formas de dosagem adaptadas para administração parenteral e/ou adaptadas para qualquer tipo de injeção (p.ex., intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intradérmica, intraóssea, epidural, intracardíaca, intra-articular, intracavernosa, intratecal, intravítrea, intracerebral, e intracerebroventricular) podem incluir soluções de injeção estéreis aquosas e/ou não aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a composição isotônica com o sangue do sujeito, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formas de dosagem adaptadas para administração parenteral podem ser apresentadas em um recipiente de dose única ou múltiplas doses unitárias, incluindo mas não se limitando a ampolas ou frascos selados. As doses podem ser liofilizadas e ressuspensas em um transportador estéril para reconstituir a dose antes da administração. Soluções e suspensão de injeção extemporâneas podem ser preparadas em algumas formas de realização, a partir de pós estéreis, grânulos, e comprimidos.
[0173] As formas de dosagem adaptadas para administração ocular podem incluir soluções estéreis aquosas e/ou não aquosas que podem ser opcionalmente adaptadas para injeção, e que podem opcionalmente conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a composição isotônica com o olho ou fluido contido aí ou em torno do olho do sujeito, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
[0174] Para algumas formas de realização, a forma de dosagem contém uma quantidade pré-determinada da proteína de fusão CDKL5 ou composição contendo uma proteína de fusão CDKL5 por dose unitária. Em uma forma de realização, a quantidade pré-determinada da proteína de fusão CDKL5 ou composição contendo uma proteína de fusão CDKL5 é uma quantidade terapeuticamente aceitável da proteína de fusão CDKL5 ou composição contendo uma proteína de fusão CDKL5 para tratar ou prevenir uma deficiência de CDKL5, síndrome de Rett, e/ou um seu sintoma. Em outras forma de realização, a quantidade pré-determinada da proteína de fusão CDKL5 ou composição contendo uma proteína de fusão CDKL5 pode ser uma fração apropriada da quantidade terapeuticamente aceitável do ingrediente ativo. Tais doses unitárias podem portanto ser administradas uma vez ou mais do que uma vez por dia. Tais formulações farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica.
[0175] A proteína de fusão CDKL5 e suas formulações farmacêuticas descritas aqui podem ser usadas para o tratamento e/ou prevenção de uma doença, distúrbio, síndrome, ou um seu sintoma em um sujeito. Em algumas formas de realização, a proteína de fusão CDKL5 e suas formulações farmacêuticas podem ser usadas para tratar e/ou prevenir uma deficiência de CDKL5, síndrome de Rett, variantes da síndrome de Rett, e/ou um seu sintoma. Em algumas formas de realização, o sujeito tem uma deficiência de CDKL5, síndrome de Rett, variantes da síndrome de Rett, e/ou um seu sintoma.
[0176] Uma quantidade da proteína de fusão CDKL5, composições, e suas formulações farmacêuticas descritas aqui podem ser administradas a um sujeito com sua necessidade uma ou mais vezes por dia, semana, mês, ou ano. Em algumas formas de realização, a quantidade administrada pode ser a quantidade terapeuticamente eficaz da proteína de fusão CDKL5, composições, e suas formulações farmacêuticas. Por exemplo, a proteína de fusão CDKL5, composições, e suas formulações farmacêuticas podem ser administradas em uma dose diária. Esta quantidade pode ser dada em uma única dose por dia. Em outras formas de realização, a dose diária pode ser administrada ao longo de múltiplas doses por dia, nas quais cada contém uma fração da dose diária total a ser administrada (subdoses). Em algumas formas de realização, a quantidade de doses administradas por dia é 2, 3, 4, 5, ou 6. Em formas de realização adicionais, os compostos, suas formulações, ou sais são administrados uma ou mais vezes por semana, tal como 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 vezes por semana. Em outras formas de realização, a proteína de fusão CDKL5, composições, e suas formulações farmacêuticas podem ser administradas uma ou mais vezes por mês, tal como 1 a 5 vezes por mês. Ainda em formas de realização adicionais, a proteína de fusão CDKL5, composições, e suas formulações farmacêuticas podem ser administradas uma ou mais vezes por ano, tal como 1 a 11 vezes por ano.
[0177] As proteínas de fusão CDKL5, composições, e suas formulações farmacêuticas podem ser coadministradas com um agente secundário por qualquer rota conveniente. O agente secundário é um composto e/ou formulação separado das proteínas de fusão CDKL5, composições, e suas formulações farmacêuticas. O agente secundário pode ser administrado simultaneamente com as proteínas de fusão CDKL5, composições, e suas formulações farmacêuticas. O agente secundário pode ser administrado sequencialmente com as proteínas de fusão CDKL5, composições, e suas formulações farmacêuticas. O agente secundário pode ter um efeito aditivo ou sinérgico às proteínas de fusão CDKL5, composições, e suas formulações farmacêuticas. Agentes secundários adequados incluem, mas não estão limitados a, DNA, RNA, aminoácidos, peptídeos, polipeptídeos, anticorpos, aptâmeros, ribozimas, sequências guia para ribozimas que inibem a tradução ou transcrição de proteínas e genes tumorais essenciais, hormônios, imunomoduladores, antipiréticos, ansiolíticos, antipsicóticos, analgésicos, antiespasmódicos, anti-inflamatórios, anti-histaminas, anti-infeciosos, e quimioterapêuticos. Em algumas formas de realização, o agente secundário é DCA.
[0178] Hormônios adequados incluem, mas não estão limitados a, hormônios derivados de aminoácidos (p.ex., melatonina e tiroxina), hormônios de peptídeo pequeno e hormônios de proteína (p.ex., hormônio de liberação de tirotropina, vasopressina, insulina, hormônio do crescimento, hormônio luteínizante, hormônio de estimulação dos folículos, e hormônio de estimulação da tiroide), eiconsanoides (p.ex., ácido araquidônico, lipoxinas, e prostaglandinas), e hormônios esteroides (p.ex., estradiol, testosterona, tetraidro testosterona cortisol).
[0179] Imunomoduladores adequados incluem, mas não estão limitados a, prednisona, azatioprina, 6-MP, ciclosporina, tacrolimo, metotrexato, interleucinas (p.ex., IL-2, IL-7, e IL-12), citocinas (p.ex., interferons (p.ex., IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-K, IFN-W, e IFN-y)), fator de estimulação de colônias de granulócitos, e imiquimod), quimiocinas (p.ex., CCL3, CCL26 e CXCL7), citosina fosfato-guanosina, oligodesoxinucleotídeos, glucanas, anticorpos, e aptâmeros).
[0180] Antipiréticos adequados incluem, mas não estão limitados a, anti-inflamatórios não esteroides (p.ex., ibuprofen, naproxen, cetoprofen, e nimesulida), aspirina e salicilatos relacionados (p.ex., salicilato de colina, salicilato de magnésio, e salicilato de sódio), paracetamol/acetaminofen, metamizol, nabumetona, fenazona, e quinina.
[0181] Ansiolíticos adequados incluem, mas não estão limitados a, benzodiazepinas (p.ex., alprazolam, bromazepam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, e tofisopam), antidepressivos serotenérgicos (p.ex., inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos, e inibidores de monoamina oxidase), mebicar, afobazol, selank, bromantano, emoxipina, azapironas, barbituratos, hidroxizina, pregabalina, validol, e beta bloqueadores.
[0182] Antipsicóticos adequados incluem, mas não estão limitados a, benperidol, bromoperidol, droperidol, haloperidol, moperona, pipaperona, timiperona, fluspirileno, penfluridol, pimozida, acepromazina, clorpromazina, ciamemazina, dizirazina, flufenazina, levomepromazina, mesoridazina, perazina, periciazina, perfenazina, pipotiazina, proclorperazina, promazina, prometazina, protipendil, tioproperazina, tioridazina, trifluoperazina, triflupromazina, clorprotixeno, clopentixol, flupentixol, tiotixeno, zuclopentixol, clotiapina, loxapina, protipendil, carpipramina, clocapramina, molindona, mosapramina, sulpirida, veraliprida, amisulprida, amoxapina, aripiprazol, asenapina, clozapina, blonanserina, iloperidona, lurasidona, melperona, nemonaprida, olanzaprina, paliperidona, perospirona, quetiapina, remoxiprida, risperidona, sertindol, trimipramina, ziprasidona, zotepina, alstonina, befeprunox, bitopertina, brexpiprazol, cannabidiol, cariprazina, pimavanserina, pomaglumetad metionil, vabicaserina, xanomelina, e zicronapina.
[0183] Analgésicos adequados incluem, mas não estão limitados a, paracetamol/acetaminofen, anti-inflamatórios não esteroides (p.ex., ibuprofen, naproxen, cetoprofen, e nimesulida), inibidores de COX-2 (p.ex., rofecoxib, celecoxib, e etoricoxib), opioides (p.ex., morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, diidromorfina, petidina, buprenorfina), tramadol, norepinefrina, flupiretina, nefopam, orfenadrina, pregabalina, gabapentina, ciclobenzaprina, escopolamina, metadona, cetobemidona, piritramida, e aspirina e salicilatos relacionados (p.ex., salicilato de colina, salicilato de magnésio, e salicilato de sódio).
[0184] Antiespasmódicos adequados incluem, mas não estão limitados a, mebeverina, papverina, ciclobenzaprina, carisoprodol, orfenadrina, tizanidina, metaxalona, metodcarbamol, clorzoxazona, baclofen, dantroleno, baclofen, tizanidina, e dantroleno.
[0185] Anti-inflamatórios adequados incluem, mas não estão limitados a, prednisona, anti-inflamatórios não esteroides (p.ex., ibuprofen, naproxen, cetoprofen, e nimesulida), inibidores de COX-2 (p.ex., rofecoxib, celecoxib, e etoricoxib), e derivados de anti-inflamatórios seletivos imunes (p.ex., peptídeo T da glândula submandibular e seus derivados).
[0186] Anti-histaminas adequadas incluem, mas não estão limitadas a, antagonistas do receptor H1 (p.ex., acrivastina, azelastina, bilastina, bromfeniramina, buclizina, bromodifenidramina, carbinoxamina, cetirizina, clorpromazina, ciclizina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, desloratadina, dexbromafeniramina, dexclorfeniramina, dimenidrinato, dimetindeno, difenidramina, doxilamina, ebasina, embramina, fexofenadina, hidroxizina, levocetirzina, loratadina, meclozina, mirtazapina, olopatadina, orfenadrina, fenindamina, feniramina, feniltoloxamina, prometazina, pirilamina, quetiapina, rupatadina, tripelenamina, e triprolidina), antagonistas do receptor H2 (p.ex., cimetidina, famotidina, lafutidina, nizatidina, rafitidina, e roxatidina), tritoqualina, catequina, cromoglicato, nedocromil, e agonistas e2-adrenérgicos.
[0187] Anti-infeciosos adequados incluem, mas não estão limitados a, amebicidas (p.ex., nitazoxanida, paromomicina, metronidazol, tinidazol, cloroquina, miltefosina, anfotericina b, e iodoquinol), aminoglicosídeos (p.ex., paromomicina, tobramicina, gentamicina, amicacina, canamicina, e neomicina), anti-helmínticos (p.ex., pirantel, mebendazol, ivermectina, praziquantel, abendazol, tiabendazol, oxamniquina), antifúngicos (p.ex., antifúngicos de azol (p.ex., itraconazol, fluconazol, posaconazol, cetoconazol, clotrimazol, miconazol, e voriconazol)), ecinocandinas (p.ex., caspofungina, anidulafungina, e micafungina), griseofulvina, terbinafina, flucitosina, e polienos (p.ex., nistatina, e anfotericina b), agentes antimaláricos (p.ex., pirimetamina/sulfadoxina, artemeter/lumefantrina, atovaquona/proquanil, quinina, hidroxicloroquina, mefloquina, cloroquina, doxiciclina, pirimetamina, e halofantrina), agentes antituberculose (p.ex., aminossalicilatos (p.ex., ácido aminossalicílico), isoniazid/rifampina, isoniazid/pirazinamida/rifampina, bedaquilina, isoniazid, etambutol, rifampina, rifabutina, rifapentina, capreomicina, e ciclosserina), antivirais (p.ex., amantadina, rimantadina, abacavir/lamivudina, emtricitabina/tenofovir, cobicistat/elvitegravir/emtricitabina/tenofovir, efavirenz/emtricitabina/tenofovir, avacavir/lamivudina/zidovudina, lamivudina/zidovudina, emtricitabina/tenofovir, emtricitabina/opinavir/ritonavir/tenofovir, interferon alfa-2v/ribavirina, peginterferon alfa-2b, maraviroc, raltegravir, dolutegravir, enfuvirtida, foscarnet, fomivirsen, oseltamivir, zanamivir, nevirapina, efavirenz, etravirina, rilpivirina, delaviridina, nevirapina, entecavir, lamivudina, adefovir, sofosbuvir, didanosina, tenofovir, avacivr, zidovudina, estavudina, emtricitabina, xalcitabina, telbivudina, simeprevir, boceprevir, telaprevir, lopinavir/ritonavir, fosamprenvir, dranuavir, ritonavir, tipranavir, atazanavir, nelfinavir, amprenavir, indinavir, saquinavir, ribavirin, valciclovir, aciclovir, famciclovir, ganciclovir, e valganciclovir), carbapenemos (p.ex., doripenem, meropenem, ertapenem, e cilastatina/imipenem), cefalosporinas (p.ex., cefadroxil, cefradina, cefazolina, cefalexina, cefepima, ceflarolina, loracarbef, cefotetan, cefuroxima, cefprozil, loracarbef, cefoxitina, cefaclor, ceftibuten, ceftriaxona, cefotaxima, cefpodoxima, cefdinir, cefixima, cefditoren, cefizoxima, e ceftazidima), antibióticos de glicopeptídeo (p.ex., vancomicina, dalbavancina, oritavancina, e telvancina), glicilciclinas (p.ex., tigeciclina), leprostáticos (p.ex., clofazimina e talidomida), lincomicina e seus derivados (p.ex., clindamicina e lincomicina), macrolídeos e seus derivados (p.ex., telitromicina, fidaxomicina, ertromicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, e troleandomicina), linezolid, sulfametoxazol/trimetoprim, rifaximin, cloranfenicol, fosfomicina, metronidazol, aztreonam, bacitracina, penicilinas (amoxicilina, ampicilina, bacampicilina, carbenicilina, piperacilina, ticarcilina, amoxicilina/clavulanato, ampicilina/sulbactam, piperacilina/tazobactam, clavulanato/ticarcilina, penicilina, penicilina de procaína, oxaxilina, dicloxacilina, e nafcilina), quinolonas (p.ex., lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, qatifloxacina, moxifloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina, gemifloxacina, moxifloxacina, cinoxacina, ácido nalidíxico, enoxacina, grepafloxacina, gatifloxacina, trovafloxacina, e esparfloxacina), sulfonamidas (p.ex., sulfametoxazol/trimetoprim, sulfasalazina, e sulfasoxazol), tetraciclinas (p.ex., doxiciclina, demeclociclina, minociclina, doxiciclina/ácido salicílico, doxiciclina/ácidos graxos insaturados ómega-3, e tetraciclina), e anti-infeciosos urinários (p.ex., nitrofurantoína, metenamina, fosfomicina, cinoxacina, ácido nalidíxico, trimetoprim, e azul de metileno).
[0188] Quimioterapêuticos incluem, mas não estão limitados a, paclitaxel, vedotina de brentuximab, doxorrubicina, 5-FU (fluorouracil), everolimo, pemetrexed, melfalan, pamidronato, anastrozol, exemestano, nelarabina, ofatumumab, bevacizumab, belinostat, tositumomab, carmustina, bleomicina, bosutinib, busulfan, alemtuzumab, irinotecan, vandetanib, bicalutamida, lomustina, daunorrubicina, clofarabina, cabozantinib, dactinomicina, ramucirumab, citarabina, citoxan, ciclofosfamida, decitabina, dexametasona, docetaxel, hidroxiureia, decarbazina, leuprolida, epirrubicina, oxaliplatina, asparaginase, estramustina, cetuximab, vismodegib, asparginasa, Erwinia chrysanthemi, amifostina, etoposídeo, flutamida, toremifeno, fulvestrant, letrozol, degarelix, pralatrexato, metotrexato, floxuridina, obinutuzumab, gemcitabina, afatinib, imatinib mesilatem, carmustina, eribulina, trastuzumab, altretamina, topotecan, ponatinib, idarrubicina, ifosfamida, ibrutinib, axitinib, interferon alfa-2a, gefitinib, romidepsina, ixabepilona, ruxolitinib, cabazitaxel, emtansina de ado-trastuzumab, carfilzomib, clorambucil, sargramostim, cladribina, mitotano, vincristina, procarbazina, megestrol, trametinib, mesna, cloreto de estrôncio-89, mecloretamina, mitomicina, bussulfan, ozogamicina de gemtuzumab, vinorrelbina, filgrastim, pegfilgrastim, sorafenib, nilutamida, pentostatina, tamoxifen, mitoxantrona, pegaspargase, denileucina diftitox, alitretoína, carboplatina, pertuzumab, cisplatina, pomalidomida, prednisona, aldesleucina, mercaptopurina, ácido zoledrônico, lenalidomida, rituximab, octretida, dasatinib, regorafenib, histrelina, sunitinib, siltuximab, omacetaxina, tioguanina (tioguanina), dabrafenib, erlotinib, bexaroteno, temozolomida, tiotepa, talidomida, BCG, temsirolimo, hidrocloreto de bendamustina, triptorelina, trióxido arsênico, lapatinib, valrubicina, panitumumab, vinblastina, bortezomib, tretinoína, azacitidina, pazopanib, teniposida, leucovorina, crizotinib, capecitabina, enzalutamida, ipilimumab, goserelina, vorinostat, idelalisib, ceritinib, abiraterona, epotilona, tafluposida, azatioprina, doxifluridina, vindesina, e ácido retinoico todo trans.
[0189] Em formas de realização onde as proteínas de fusão CDKL5, composições, e suas formulações farmacêuticas são simultaneamente coadministradas com um agente secundário, as proteínas de fusão CDKL5, composições, e suas formulações farmacêuticas podem ser administradas ao sujeito substancialmente ao mesmo tempo que o agente secundário. Como usado em este contexto, "substancialmente ao mesmo tempo" se refere à administração das proteínas de fusão CDKL5, composições, e suas formulações farmacêuticas e um agente secundário onde o período de tempo entre administração da proteínas de fusão CDKL5, composição, e sua formulação farmacêutica e do agente secundário é entre 0 e 10 minutos.
[0190] Em formas de realização onde a proteína de fusão CDKL5, composição, ou suas formulações farmacêuticas são sequencialmente coadministradas com um agente secundário, a proteína de fusão CDKL5, composição, ou suas formulações farmacêuticas podem ser administradas em primeiro lugar, e seguidas por administração do agente secundário após um período de tempo. Em outras formas de realização onde a proteína de fusão CDKL5, composição, ou suas formulações farmacêuticas são sequencialmente administradas com um agente secundário, o agente secundário pode ser administrado em primeiro lugar, e seguido por administração da proteína de fusão CDKL5, composição, ou suas formulações farmacêuticas após um período de tempo. Em qualquer forma de realização, o período de tempo entre administração da proteína de fusão CDKL5, composição, ou suas formulações farmacêuticas e do agente secundário pode variar de 10 minutos a cerca de 96 horas. Em algumas formas de realização, o período de tempo pode ser cerca de 10 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 10 horas, ou cerca de 12 horas. A administração sequencial pode ser repetida como necessário ao longo do decurso do período de tratamento.
[0191] A quantidade de proteínas de fusão CDKL5, composições, suas formulações farmacêuticas que pode ser administrada é descrita em outro lugar aqui. A quantidade do agente secundário variará dependendo do agente secundário. A quantidade do agente secundário pode ser uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz do agente secundário varia de 0,001 microgramas a cerca de 1 miligrama. Em outras formas de realização, a quantidade do agente secundário varia de cerca de 0,01 IU a cerca de 1000 IU. Em formas de realização adicionais, a quantidade do agente secundário varia de 0,001 mL a cerca de 1 mL. Ainda em outras formas de realização, a quantidade do agente secundário varia de cerca de 1% p/p a cerca de 50% p/p da formulação farmacêutica total. Em formas de realização adicionais, a quantidade do agente secundário varia de cerca de 1% v/v a cerca de 50% v/v da formulação farmacêutica total. Ainda em outras formas de realização, a quantidade do agente secundário varia de cerca de 1% p/v a cerca de 50% p/v da composição de agente secundário total ou formulação farmacêutica total.
[0192] Em algumas formas de realização, a composição ou formulação contendo a proteína de fusão CDKL5 é administrada a um paciente através de uma injeção. Métodos adequados de injeção incluem, mas não estão limitados a, injeção intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intradérmica, intraóssea, epidural, intracardíaca, intra-articular, intracavernosa, intratecal, intravítrea, intracerebral, e intracerebroventricular. Outros métodos adequados de administração da composição ou formulação contendo a proteína de fusão CDKL5 incluem, mas não estão limitados a, administração tópica, transdérmica, nasal, ou oral. Em algumas formas de realização, a dosagem da proteína de fusão CDKL5 varia de cerca de 0,01 μg/g de peso corporal a cerca de 10 mg/g de peso corporal.
[0193] Em outras formas de realização, a proteína de fusão CDKL5 pode ser administrada a um paciente com necessidade de tratamento através de terapia celular. Com isto em mente a atenção é dirigida à Fig. 3, que mostra uma forma de realização de método de administração de uma proteína de fusão CDKL5 através de uma célula autóloga. O método começa por cultivo das células in vitro (8000). Preferencialmente, as células são células autólogas. Em uma forma de realização, as células autólogas são neurônios ou células precursoras neuronais, tais como células-tronco neurais. Em algumas formas de realização, as células autólogas são neurônios são derivados de células-tronco pluripotentes induzidas. Em outras formas de realização, as células autólogas são neurônios são derivados de células-tronco do sangue do cordão umbilical.
[0194] De seguida, as células cultivadas são transduzidas com uma proteína de fusão CDKL5 purificada (8010). Em outras formas de realização, as células cultivadas são transduzidas por exposição das células de cultivo a meio contendo uma proteína de fusão CDKL5 como previamente descrito. Em formas de realização adicionais, as células cultivadas são transfectadas com um vetor adequado contendo um cDNA de proteína de fusão CDKL5. As células são depois cultivadas durante um período de tempo adequado para permitir expressão da proteína de fusão CDKL5 (8020). Em algumas formas de realização, as células são cultivadas durante cerca de 6 h a cerca de 96 h. Após as células serem cultivadas, uma ou mais células transduzidas são administradas a um paciente.
[0195] Em uma forma de realização, os neurônios autólogos transduzidos são administrados ao cérebro usando técnicas cirúrgicas. Em algumas formas de realização, uma ou mais células transduzidas são administradas a um paciente através de injeção. Em algumas formas de realização, uma ou mais células transduzidas estão incluídas em uma formulação. Em uma forma de realização, a formulação contendo uma ou mais células transduzidas inclui também um transportador farmaceuticamente aceitável e/ou um agente ativo. Em algumas formas de realização, a formulação contendo a uma ou mais células transduzidas é administrada a um paciente através de injeção ou usando uma técnica cirúrgica.
[0196] A proteína de fusão CDKL5, composições contendo a proteína de fusão CDKL5, e suas formulações farmacêuticas descritas aqui podem ser apresentadas como um estojo de combinação. Como usados aqui, os termos "estojo de combinação" ou "estojo de partes" se referem à proteína de fusão CDKL5, composições contendo a proteína de fusão CDKL5, e suas formulações farmacêuticas descritas aqui e componentes adicionais que são usados para empacotar, vender, comercializar, distribuir, e/ou administrar a combinação de elementos ou um elemento único, tal como o ingrediente ativo, contidos aí. Tais componentes adicionais incluem, mas não estão limitados a, empacotamento, seringas, pacotes em blíster, garrafas, e similares. Quando um ou mais dos componentes (p.ex., agentes ativos) contidos no estojo são administrados simultaneamente, o estojo de combinação pode conter os agentes ativos em uma formulação farmacêutica única (p.ex., um comprimido) ou em formulações farmacêuticas separadas.
[0197] O estojo de combinação pode conter cada agente, composto, sua formulação farmacêutica ou componente, em composições ou formulações farmacêuticas separadas. As composições ou formulações farmacêuticas separadas podem estar contidas em um pacote único ou em pacotes separados dentro do estojo. São também proporcionados, em algumas formas de realização, tampões, diluentes, reagentes de solubilização, meios de cultura de células e outros reagentes. Estes componentes adicionais podem estar contidos em um pacote único ou em pacotes separados dentro do estojo.
[0198] Em algumas formas de realização, o estojo de combinação inclui também instruções impressas em ou de outro modo contidas em um meio tangível de expressão. As instruções podem proporcionar informação dizendo respeito ao conteúdo da proteína de fusão CDKL5, composições contendo a proteína de fusão CDKL5, e suas formulações farmacêuticas e/ou outro agente auxiliar e/ou secundário contido aí, informação de segurança dizendo respeito ao conteúdo da proteína de fusão CDKL5, composições contendo a proteína de fusão CDKL5, e suas formulações farmacêuticas e/ou outro agente auxiliar e/ou secundário contido aí, informação dizendo respeito às dosagens, indicações para uso, e/ou regime(s) de tratamento recomendado(s) para a proteína de fusão CDKL5, composições contendo a proteína de fusão CDKL5, e suas formulações farmacêuticas e/ou outro agente auxiliar e/ou secundário contido aí. Em algumas formas de realização, as instruções podem proporcionar direções para administração da proteína de fusão CDKL5, composições contendo a proteína de fusão CDKL5, e suas formulações farmacêuticas e/ou outro agente auxiliar e/ou secundário a um sujeito tendo uma deficiência de CDKL5, síndrome de Rett, e/ou um seu sintoma.
[0199] Sem elaboração adicional se acredita que um perito na técnica pode, com base na descrição aqui, utilizar a presente divulgação em toda a sua extensão. É enfatizado que as formas de realização da presente divulgação, particularmente quaisquer formas de realização "preferenciais", são meramente exemplos possíveis das implementações, meramente apresentados para um entendimento claro dos princípios da divulgação. Muitas variações e modificações podem ser feitas à(s) forma(s) de realização divulgada(s) da divulgação sem se afastar substancialmente do espírito e princípios da divulgação. Todas tais modificações e variações estão dentro do escopo desta divulgação.
[0200] Todas as publicações e patentes citadas em esta especificação são aqui incorporadas por referência como se cada publicação ou patente individual estivesse especificamente e individualmente indicada como estando incorporada por referência e são incorporadas aqui por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em conexão com os quais as publicações são citadas. A citação de qualquer publicação é para a sua divulgação antes da data de depósito e não deve ser interpretada como uma admissão de que a presente divulgação não tem direito a antecipar tal publicação em virtude da divulgação prévia. Adicionalmente, as datas de publicação proporcionadas poderiam ser diferentes das datas de publicação reais que podem necessitar de ser independentemente confirmadas.
[0201] Como será aparente àqueles com perícia na técnica após leitura desta divulgação, cada uma das formas de realização individuais descritas e ilustradas aqui tem componentes e características discretos que podem ser prontamente separados das ou combinados com as características de qualquer uma das várias outras formas de realização sem se afastar do escopo ou espírito da presente divulgação. Qualquer método recitado pode ser levado a cabo na ordem de eventos recitados ou em qualquer outra ordem que seja logicamente possível.
[0202] As formas de realização da presente divulgação empregarão, a não ser que de outro modo indicado, técnicas de biologia molecular, microbiologia, nanotecnologia, química orgânica, bioquímica, botânica e similares, que estão dentro da perícia da técnica. Tais técnicas são explicadas totalmente na literatura.
[0203] Os seguintes exemplos são apresentados de modo a proporcionar àqueles com perícia ordinária na técnica uma divulgação e descrição completas de como realizar os métodos e usar as composições e compostos divulgados e reivindicados aqui. Os exemplos específicos em baixo são para ser interpretados como meramente ilustrativos, e não limitantes do restante da divulgação de qualquer modo. Foram feitos esforços para assegurar precisão no que diz respeito aos números (p.ex., quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios devem ser tidos em consideração. A não ser que indicado de outro modo, as partes são partes por peso, a temperatura está em °C, e a pressão é à ou próxima da atmosférica. A temperatura e pressão padrão são definidas como 20 °C e 1 atmosfera.
[0204] Para produzir uma proteína de fusão TAT-CDKL5 administrável, uma TATK-PTD sintética na qual a mutação das sequências de reconhecimento de furina no domínio TAT permite secreção de proteínas recombinantes foi usada. Se observou que a proteína secretada foi captada com sucesso pelas células alvo. O gene de fusão TATk-CDKL5 contendo uma CDKL5 humana foi clonado no plasmídeo de expressão pSecTag2 (Life Technologies). Este plasmídeo é concebido para permitir expressão de genes em hospedeiros de mamífero e elevados níveis de expressão de proteínas alvo. As proteínas expressas a partir de pSecTag2 são fundidas no terminal N com a sequência líder de cadeia IgK de murino para secreção das proteínas no meio de cultura. A proteína de fusão TATk-CDKL5 foi marcada com uma proteína GPF para permitir análise de transferência de Western usando um anticorpo anti-GFP. Para facilitar a purificação de proteínas, a proteína de fusão TATk-CDKL5 foi configurada para incluir um marcador myc e marcador 6xHis na região C-terminal do gene TATk-GFP-CDKL5. Células HEK 293T foram transfectadas com o plasmídeo de expressão TATk-GFP-CDKL5 usando métodos de administração de plasmídeo padrão. Após transfecção, as células foram deixadas a crescer em meio isento de soro (Meio de Eagle Modificado por Dulbecco rico em Glucose). Após 45 horas, o meio foi coletado, diafiltrado e concentrado com filtros ultracentrífugos da Amicon (limiar de exclusão de 50 kDa). Este método permite troca de tampões e enriquecimento da proteína secretada.
[0205] As Figs. 4A e 4B demonstram resultados de análise de transferência de Western da expressão de proteína TATk- GFP-CDKL5 em células HEK293T transfectadas. A Fig. 4A demonstra expressão de proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 em homogenatos de células de células HEK293T transfectadas. A Fig. 4B demonstra acúmulo de proteína de fusão TATk-GFP- CDKL5 em meio de cultura de células concentrado (20X) a partir de células HEK293T.
[0206] De modo a purificar a proteína TATk-GFP-CDKL5, um marcador myc e um marcador 6xHis foram adicionados à região C-terminal do gene TATk-GFP-CDKL5. A proteína de fusão TATk- GFP-CDKL5 foi purificada a partir do meio de cultura em uma resina de Ni-NTA. Foi mostrado que a cinase CDKL5 tem uma elevada atividade de autofosforilação. Como mostrado nas Figs. 5A e 5B, que mostra os resultados de um ensaio da atividade de cinase in vitro, a proteína TATk-GFP-CDKL5 purificada conserva a sua atividade de autofosforilação. Isto demonstra que a proteína de fusão purificada retém a sua atividade de cinase.
[0207] Para validar a eficácia da transdução da proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5, as células HEK 293T foram incubadas com a proteína de fusão purificada/concentrada. Brevemente, a proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 foi produzida e purificada como descrito no Exemplo 1. As células HEK 293 foram incubadas em meio concentrado contendo a proteína de fusão. Após diferentes tempos de incubação, as células foram lisadas e os extratos de proteínas totais foram transferidos para uma membrana de nitrocelulose para imunotransferência para quantificação da proteína TATk-GFP-CDKL5. Como mostrado na Fig. 6, a TATk-GFP-CDKL5 é internalizada após somente cerca de 30 minutos de incubação. Outras culturas foram tratadas em paralelo e foram fixadas e imunocoradas com anticorpo específico anti-GFP para visualizar a proteína TATk-GFP- CDKL5 transduzida. Como demonstrado nas Figs. 7A-7B, a proteína TATk-GFP-CDKL5 foi translocada eficazmente para as células. A internalização em células alvo foi confirmada por microscopia confocal (Fig. 8). Células de neuroblastoma SH- SY5Y foram incubadas em meio concentrado contendo a proteína de fusão durante 30 minutos. A Fig. 8 mostra uma imagem de uma série de imagens confocais (1-12) de células SH-SY5Y transduzidas com TATk-GFP-CDKL5, demonstrando que a proteína TATk-GFP-CDKL5 é internalizada por células alvo e está localizada tanto no núcleo como no citoplasma de células SH- SY5Y (Fig. 8).
[0208] Apesar da importância clara de CDKL5 para o sistema nervoso central, as funções biológicas desta cinase permanecem largamente desconhecidas O gene CDKL5 afeta tanto a proliferação como a diferenciação de células neurais (Ver, p.ex., Valli et al., 2012. Biochim Biophys Acta. 1819: 1173-1185, e Rizzi et al., 2011. Brain Res. 1415: 23-33). As células de neuroblastoma partilham várias características com neurônios normais e logo são consideradas um bom modelo in vitro para estudar as propriedades bioquímicas e funcionais de células neuronais, particularmente quando são induzidas para se diferenciarem após tratamento com agentes tais como ácido retinoico (RA) (Ver, p.ex., Singh, 2007 Brain Res. 1154 p 8-21; Melino, 1997 J. Neurooncol. 31 pp 65-83). Por estas razões, células de neuroblastoma foram empregues para estudar a função de CDKL5 in vitro.
[0209] Células SH-SY5Y foram tratadas com TATk-GFP-CDKL5 purificada similarmente ao tratamento descrito no Exemplo 3. Aqui, células SH-SY5Y foram incubadas com o meio concentrado contendo a proteína TATk-GFP-CDKL5 purificada durante cerca de 24 horas. A proliferação celular foi avaliada como índice mitótico (a razão entre o número de células em uma população sofrendo mitose em relação ao número de células não sofrendo mitose) usando coloração nuclear de Hoechst. A diferenciação foi avaliada por exame do crescimento de neurites, que é um sinal de diferenciação neuronal. Para análise do crescimento de neurites, as células foram cultivadas durante 1-2 dias adicionais na presença ou ausência do agente de pró- diferenciação, RA. O sobrecrescimento de neurites foi medido usando um sistema de análise de imagens.
[0210] A indução da expressão de CDKL5 (por proteína TATk- GFP-CDKL5) causou uma forte inibição da proliferação de células (p.ex., Figs. 9A-9B, e 10) com nenhum aumento na morte de células apoptóticas (dados não mostrados) em comparação com controles. Adicionalmente, como mostrado nas Figs. 11A-11B e 12, a TATk-GFP-CDKL5 promove a diferenciação de células de neuroblastoma como indicado por sobrecrescimento de neurites em células SH-SY5Y. Estes resultados demonstram que a TATk-CDKL5 é funcional em um modelo neuronal in vitro.
[0211] Um modelo de camundongo nocaute de CDKL5 foi recentemente criado pelo EMBL em Monterotondo, Itália, pelo grupo liderado pelo Dr. Cornelius Gross (Amendola, 2014 PLoS One. 9(5): e91613). Para estabelecer o efeito da perda de função de CDKL5 no desenvolvimento dendrítico de neurônios recém-nascidos, a morfologia dendrítica de células granulares do hipocampo recém-nascidas derivadas do camundongo KO de CDKL5 foi examinada. A morfologia dendrítica de neurônios recém-nascidos foi analisada com imunohistoquímica para duplacortina (DCX), tirando vantagem da expressão desta proteína no citoplasma de neurônios imaturos durante o período de alongamento de neurites. Como mostrado nas Figs. 13A-13B, as células positivas quanto à DCX de camundongos nocaute de CDKL5 (-/Y) exibiram uma árvore dendrítica com um padrão altamente imaturo (Fig. 13B) em comparação com as contrapartidas de tipo selvagem (+/Y) (Fig. 13A). Um padrão altamente imaturo pode ser evidenciado por pouca ramificação e alongamento. A ausência de CDKL5 resultou em uma diminuição no número de células positivas quanto à DCX (Fig. 13B) devido a um aumento na morte de células apoptóticas (dados não mostrados) que se observou que afeta os neurônios granulares imaturos pós-mitóticos (células positivas quanto à DCX) (Fuchs, 2014 Neurobiol Dis. 70 p 53-68). Estes dados sugerem que CDKL5 desempenha um papel fundamental na neurogênese pós-natal, por afetação da sobrevivência de precursores neurais e maturação de neurônios recém-nascidos. Se observou que as culturas de células precursoras neuronais (NPCs) da zona subventricular (SVZ) de camundongos nocaute de Cdkl5 exibiram os mesmos defeitos observados in vivo em precursores de células granulares cerebelares. Nomeadamente, em culturas de células precursoras neuronais derivadas de camundongos de tipo selvagem (+/+) existiram mais neurônios (células positivas quanto à β-tubulina III, células vermelhas) do que em culturas de células precursoras neuronais derivadas de camundongos KO de CDKL5 (-/-) (Figs. 14A e 14B). Isto sugere que a perda de CDKL5 diminui a sobrevivência de neurônios pós-mitóticos. A avaliação do sobrecrescimento de neurites em células positivas quanto à β-tubulina III demonstrou que os neurônios gerados a partir de NPCs de nocaute de Cdkl5 foram menos diferenciados em comparação com neurônios de tipo selvagem (Figs. 14A e 14B). Estes resultados sugerem que as NPCs pós-mitóticas de camundongos nocaute de CDKL5 têm um defeito intrínseco, não só na sobrevivência de células, mas também na maturação neuronal.
[0212] Culturas de células precursoras neuronais do camundongo KO de CDKL5 (-/-) e camundongo de tipo selvagem (+/+) foram tratadas com TATk-GFP-CDKL5 ou TATk-GFP. A maturação neuronal foi avaliada por medição do comprimento neurítico total de neurônios diferenciados (positivos quanto à β-tubulina III). A avaliação do comprimento de neurites foi realizada por uso do sistema de análise de imagens Image Pro Plus (Media Cybernetics, Silver Spring, MD 20910, EUA). O comprimento médio de neurites por célula foi calculado por divisão do comprimento total de neurites pelo número de células contadas nas áreas. Como mostrado nas Figs. 15A-15C e 16, a ausência de CDKL5 causa uma redução na maturação de novos neurônios e o tratamento com TATk-CDKL5 restaura o desenvolvimento de neurites.
[0213] Filhotes de camundongos com sete dias de idade foram injetados subcutaneamente com uma dose única de meio de cultura de células HEK293T transfectadas com TATk-GFP- CDKL5, TATk-GFP ou meio de células não transfectadas (veículo) (a dose única correspondeu a cerca de 200 μL de meio concentrado 200x; que continha cerca de 1-1,5 μg da proteína de fusão). O meio foi coletado após 48 horas da transfecção e foi diafiltrado e concentrado com filtros ultracentrífugos da Amicon (limiar de exclusão de 50 kDa). Os camundongos foram sacrificados 4 horas pós-administração do tratamento. Os cérebros foram armazenados no fixador durante 24 horas, cortados ao longo da linha central e mantidos em sacarose a 20% em tampão de fosfato durante 24 horas adicionais. Os hemisférios foram congelados e armazenados a -80 °C. O hemisfério direito foi cortado com um micrótomo de congelação em seções da corona com espessura de 30 μm. A imunohistoquímica foi levada a cabo em seções com flutuação livre. A localização de TATk-GFP-CDKL5 e TATk- GFP no cérebro foi avaliada por imunohistoquímica usando um anticorpo anti-GFP e um estojo de amplificação de TSA. As imagens foram tiradas ao nível do córtex sensorial-motor e do cerebelo. As células foram contracoloridas usando 4',6- diamidino-2-fenilindol (DAPI). Imagens representativas demonstrando a presença da proteína TATk-GFP-CDKL5 no córtex sensorial-motor e cerebelo de camundongos são mostradas nas Figs. 17A-17F e Figs. 18A-18D, respectivamente. Dado que a proteína TATk-GFP-CDKL5 foi administrada subcutaneamente, estes dados demonstram que a proteína TATk-GFP-CDKL5 é eficazmente transportada ao longo da barreira hematoencefálica e entra nas células do cérebro.
[0214] Camundongos adultos (4-6 meses de idade) foram intraventricularmente injetados (Fig. 19) durante 5 dias consecutivos (ver, p.ex., Fig. 20 para programa experimental) com TATk-GFP-CDKL5 ou TATk-GFP. Brevemente, os camundongos foram anestesiados com cetamina (100-125 mg/kg) e xilazina (10-12,5 mg/kg). Cânulas (diâmetro de 0,31 mm, Brain Infusion Kit III; Alzet Cupertino, CA) foram estereotaxicamente implantadas nos ventrículos laterais (A/P -caudal de 0,4 mm, M/L 1,0 mm, D/V -2,0 mm; Fig. 19). Sete dias após implantação, os camundongos foram infundidos durante 5 dias consecutivos com 10 μL (cerca de 50 ng) de TATk-GFP-CDKL5 ou TATk-GFP em PBS por uso de uma seringa Hamilton conectada a um nanoinjetor motorizado (a uma taxa de 0,5 μL/min). Quatro horas após a última injeção, os animais foram sacrificados, e a morfologia dendrítica de células granulares do hipocampo recém-nascidas foi analisada com imunohistoquímica para DCX. As Figs. 21 e 22 demonstram que os neurônios positivos quanto à DCX de camundongos KO de Cdkl5 tiveram processos mais curtos do que aqueles das suas contrapartidas de tipo selvagem (Figs 21A-21B e 22A-22B). Se observou que a proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 administrada intraventricularmente em cinco dias consecutivos aumentava o comprimento e número de ramificação de neurites em camundongos nocaute de CDKL5 (Fig. 22C) até níveis similares ao tipo selvagem (Fig. 22A). As Figs. 23A-23B mostram exemplos da árvore dendrítica reconstruída de células granulares recém-nascidas de tipo selvagem (+/Y) (Fig. 23A), camundongos nocaute de CDKL5 (-/Y) (Fig. 23B), camundongos nocaute de CDKL5 hemizigotos (-/Y) (Fig. 23B), e camundongos nocaute de CDKL5 hemizigotos tratados com uma proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5.
[0215] A quantificação do tamanho dendrítico de células positivas quanto à DCX demonstra que os camundongos nocaute de CDKL5 (-/Y) tiveram um comprimento dendrítico mais curto (Fig. 24A) e um número de segmentos reduzido (Fig. 24B) do que camundongos de tipo selvagem (Figs 24A e 24B). Noa camundongos nocaute de CDKL5 (-/Y) tratados com TATk-GFP- CDKL5 existiu um aumento em ambos os parâmetros que se tornaram ainda maiores em comparação com camundongos +/Y (Figs. 24A-24B). Os efeitos do tratamento com TATk-GFP-CDKL5 sobre detalhes da arquitetura dendrítica foram examinados por avaliação de cada ordem dendrítica separadamente. Uma característica notável de camundongos KO de CDKL5 foi a ausência de ramificações de ordem mais elevada (Figs. 25A- 25B; setas vermelhas). Enquanto os camundongos de tipo selvagem (+/Y) tinham até 10 ordens de ramificações, os camundongos nocaute de CDKL5 (-/Y) não tinham ramificações de ordens 8-10 (Fig. 25A, setas). Adicionalmente, os camundongos nocaute de CDKL5 (-/Y) mostraram um comprimento de ramificações reduzido de ordens 5-8 (Fig. 25A) e um número de ramificações reduzido de ordens 6-8 (Fig. 25B). Tomados em conjunto, estes dados indicam que em camundongos KO de Cdkl5 a árvore dendrítica de células granulares recém- nascidas é hipotrófica e que este defeito é devido a uma redução no número e comprimento de ramificações de ordem intermediária e uma falta de ramificações de ordem mais elevada. Se observou que todos estes efeitos foram observados eram completamente resgatados por tratamento com TATk-GFP- CDKL5 (Figs. 25A a 25B).
[0216] De modo a se avaliar o efeito de tratamento com TATk-GFP-CDKL5 na morte de células apoptóticas contámos o número de células apoptóticas expressando caspase-3 clivada no giro dentado do hipocampo (Fig. 26). A quantificação de células com caspase-3 clivada mostra que o tratamento com TATk-GFP-CDKL5 normalizou completamente a morte de células apoptóticas em camundongos nocaute de CDKL5 (-/Y) (Fig. 26). Foi observado que os camundongos nocaute de CDKL5 (-/Y) tinham menos neurônios pós-mitóticos (células positivas quanto à DCX) do que camundongos de tipo selvagem (+/Y) no giro dentado do hipocampo (Fig. 27). Os camundongos nocaute de CDKL5 tratados com TATk-GFP-CDKL5 sofreram um aumento no número de neurônios pós-mitóticos que se tornarem similares àqueles de camundongos de tipo selvagem (+/Y) (Fig. 27). Isto indica que a morte aumentada de células granulares imaturas pós-mitóticas que caracteriza os camundongos nocaute de CDKL5 é resgatada por tratamento com TATk-GFP- CDKL5. Tomados em conjunto, estes dados demonstram que o tratamento com TATk-GFP-CDKL5 em camundongos nocaute de CDKL5 aumentou o comprimento de neurites e sobrevivência de células recém-nascidas no hipocampo indicando que a TATk- CDKL5 injetada se difundiu do ventrículo lateral para o hipocampo e restaurou a maturação e sobrevivência de células granulares pós-mitóticas.
[0217] Sem desejar estar limitado por qualquer teoria, uma redução na conectividade pode ser a contrapartida da hipotrofia dendrítica que caracteriza as células granulares recém-nascidas de camundongos nocaute de CDKL5. A sinaptofisina (SYN; também conhecida como p38) é uma glicoproteína da vesícula sináptica que é um marcador específico de terminais pré-sinápticos. Aqui foi observado em camundongos nocaute de CDKL5 (-/Y) que a densidade ótica de SYN era significativamente mais baixa do que em camundongos de tipo selvagem (+/Y) na camada molecular do hipocampo (Figs. 28 e 30A), sugerindo que os camundongos KO de CDKL5 tinham menos contatos sinápticos no giro dentado. As Figs. 28A-28C mostram imagens representativas demonstrando seções do cérebro processadas para imunofluorescência com sinaptofisina (SYN) da camada molecular (Mol) do giro dentado (DG) de um camundongo macho de tipo selvagem (+/Y) (Fig. 28A), um camundongo macho nocaute de CDKL5 hemizigoto (-/Y) (Fig. 28B), e um camundongo macho nocaute de CDKL5 hemizigoto tratado com proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 através de injeções intraventriculares dadas uma vez por dia durante 5 dias consecutivos (-/Y + TATk-GFP-CDKL5) (Fig. 28C). Uma das seis seções da corona com espessura de 30 μm do DG de animais foi processada quanto à imunohistoquímica. A imunohistoquímica foi levada a cabo em seções de flutuação livre para os cérebros congelados. Para a imunohistoquímica com Sinaptofisina, as seções foram incubadas durante 48 horas a 4 °C com anticorpo anti-SYN (SY38) monoclonal de camundongo (1:1000, MAB 5258, Millipore Bioscience Research Reagents) e durante 2 horas com um anticorpo secundário para IgG anticamundongo conjugado com Cys3 (1:200; Jackson Immunoresearch). A intensidade da imunorreatividade (IR) foi determinada por densitometria ótica de seções imunohistoquimicamente coloridas. As imagens de fluorescência foram capturadas usando um microscópio Eclipse E600 da Nikon equipado com uma Câmara Digital DXM1200 da Nikon (ATI system). A análise densitométrica na camada molecular e córtex foi levada a cabo usando Nis-Elements Software 3.21.03 (Nikon). Para cada imagem, o limite de intensidade foi estimado por análise da distribuição de intensidades de pixel nas áreas de imagens que não continham IR. Este valor foi depois subtraído para calcular a IR de cada área amostrada. Os valores são dados como uma percentagem da densidade ótica de camundongos CDKL5 +/Y de controle (média + erro padrão).
[0218] A arborização dendrítica é significativamente reduzida em neurônios piramidais corticais de camundongos nocaute de CDKL5 em comparação com suas contrapartidas de tipo selvagem (Amendola, 2014 PLoS One. 9(5): e91613). Foi observado um nível baixo similar de imunorreatividade de SYN nas camadas III do neocórtex (Fig. 30B). Em camundongos nocaute de CDKL5 (-/Y) tratados com TATk-GFP-CDKL5, estes defeitos foram totalmente resgatados (Fig. 28 e Figs. 30A e 30B), sugerindo que o impacto positivo do tratamento com TATk-GFP-CDKL5 na estrutura dendrítica foi pela acompanhada pela restauração da entrada em neurônios.
[0219] AKT é uma cinase de sinalização central associada a múltiplas vias celulares. A AKT fosforilada (P-AKT) é significativamente reduzida em animais nocaute de CDKL5, deficiência de CDKL5 e síndrome de Rett. As Figs. 29A-29C mostram imagens representativas demonstrando seções do cérebro processadas para imunofluorescência com P-AKT da camada molecular (Mol) do giro dentado (DG) de um camundongo macho de tipo selvagem (+/Y) (Fig. 29A), um camundongo macho nocaute de CDKL5 (-/Y) (Fig. 29B), e um camundongo macho nocaute de CDKL5 tratado com proteína de fusão TATk-GFP- CDKL5 através de injeções intraventriculares dadas uma vez por dia durante 5 dias consecutivos (-/Y + TATk-GFP-CDKL5) (Fig. 29C). Para a imunohistoquímica com fosfo-AKT, as seções foram incubadas durante 24 horas a 4 °C com anticorpo anti- fosfo-AKT-Ser473 monoclonal de camundongo (1:1000, Cell Signaling Technology) e durante 2 horas com um anticorpo secundário para IgG anticamundongo conjugado com Cys3 (1:200; Jackson Immunoresearch). A intensidade da imunorreatividade (IR) foi determinada por densitometria ótica de seções imunohistoquimicamente coloridas. As imagens de fluorescência foram capturadas usando um microscópio Eclipse E600 da Nikon equipado com uma Câmara Digital DXM1200 da Nikon (ATI system).
[0220] Em camundongos machos nocaute de CDKL5 (-/Y) se observou que a densidade ótica de P-AKT na camada molecular do DG (Fig. 31A) e na camada V do córtex (Fig. 31B) era significativamente mais baixa do que em camundongos +/Y. Em camundongos machos nocaute de CDKL5 (-/Y) intraventricularmente injetados com TATk-GFP-CDKL5 durante cinco dias consecutivos, este defeito foi totalmente restaurado (Figs. 31A e 31B), demonstrando que o tratamento com TATk-GFP-CDKL5 em camundongos nocaute de CDKL5 restaura a atividade de AKT.
[0221] Os camundongos nocaute de CDKL5 exibem deficiências de aprendizagem e memória em comparação com camundongos de tipo selvagem (ver, p.ex., Figs. 33, e 34A- 34B).
[0222] Para se examinar a capacidade de memória e aprendizagem foram administradas a camundongos nocaute de CDKL5 injeções intraventriculares diárias de uma proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 durante 10 dias consecutivos (ver, p.ex., Fig. 32 para programa experimental). Após um período de descanso de dois dias na conclusão dos 10 dias de injeções, os camundongos em todos os grupos receberam o teste de Labirinto de Água de Morris (MWM) (Fig. 33). O MWM mede a capacidade de encontrar e recordar a posição de uma plataforma submergida em água. Os camundongos foram treinados na tarefa do MWM para localizarem uma plataforma de fuga escondida em uma piscina circular. O dispositivo consistiu num grande tanque de água circular (diâmetro de 1,00 m, altura de 50 cm) com uma plataforma de fuga redonda transparente (10 cm2). A piscina estava virtualmente dividida em quatro quadrantes iguais identificados como nordeste, noroeste, sudeste e sudoeste. O tanque foi cheio com água da torneira a uma temperatura de 22 °C até 0,5 cm acima do topo da plataforma e a água foi tornada opaca com leite. A plataforma foi colocada no tanque em uma posição fixa (no meio do quadrante noroeste). A piscina foi colocada em um grande quarto com um número de pistas visuais intra- (quadrados, triângulos, círculos e estrelas) e extra- labirinto. Após treino, cada camundongo foi testado para duas sessões de 4 ensaios cada uma por dia, durante 5 dias consecutivos com um intervalo intersessões de 40 minutos (fase de aquisição). Uma câmara de vídeo foi colocada acima do centro da piscina e conectada a um sistema de videovigilância (Ethovision 3.1; Noldus Information Technology B.V., Wageningen, Países Baixos). Os camundongos foram liberados virados para a parede da piscina a partir de um dos seguintes pontos de início: Norte, Este, Sul, ou Oeste e se permitiu que procurasse durante até 60 segundos pela plataforma. Se um camundongo não encontrou a plataforma era suavemente guiado para ela e se permitia que permanecesse aí durante 15 segundos. Durante o tempo interensaios (15 segundos), os camundongos foram colocados em uma gaiola vazia. A latência em encontrar a plataforma escondida foi usada como uma medida da aprendizagem. Todas as sessões experimentais foram levadas a cabo entre 9.00 da manhã e 15.00 da tarde.
[0223] Os resultados deste teste estão demonstrados na Fig. 33. A Fig. 33 mostra um gráfico demonstrando a quantificação da fase de aprendizagem como determinada através do teste de Labirinto de Água de Morris em camundongos machos de tipo selvagem (+/Y), camundongos machos nocaute de CDKL5 (-/Y), e camundongos machos nocaute de CDKL5 tratados com uma proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 (-/Y + TATk-GFP-CDKL5). Os camundongos de tipo selvagem aprenderam a encontrar a plataforma ao segundo dia, mas não foi detectada nenhuma aprendizagem significativa nos camundongos nocaute de CDKL5. Os camundongos nocaute de CDKL5 tratados com uma proteína de fusão TATk-CDKL5 começaram a recuperar a capacidade de aprendizagem ao dia 4 com melhoria continuada ao dia 5.
[0224] A capacidade de memória e aprendizagem foi adicionalmente examinada em resposta ao tratamento com proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 usando um teste de esquiva passiva. Após 10 dias consecutivos de tratamento e um período de descanso de dois dias, os camundongos dos vários grupos receberam teste de esquiva passiva (Fig. 34). As experiências utilizaram uma gaiola de teste com duas câmaras (luz e escuridão). Ao dia um (período de condicionamento), os animais foram colocados na câmara com luz e instintivamente se movimentaram para a câmara escura onde são condicionados com um único evento adverso (choque no pé). Para o teste de esquiva passiva usámos uma caixa com chão inclinado (47 x 18 x 26 cm) dividido em dois compartimentos por uma porta deslizante e uma unidade de controle incorporando um programa que libera choques (Ugo Basile, Itália). Este instrumento clássico para o condicionamento Pavloviano explora a tendência nos camundongos de escaparem de uma área iluminada para uma escura (método através de passos). Ao primeiro dia, os camundongos foram individualemente colocados no compartimento iluminado. Após 60 segundos de período de habituação, a dor conectante entre as câmaras se abriu. Em geral, os camundongos se dirigem rapidamente através da porta e entram no compartimento escuro porque os camundongos preferem estar no escuro. Após entrarem no compartimento escuro, os camundongos receberam um breve choque no pé (0,7 mA durante 3 segundos) e foram removidos da câmara após 15 segundos de latência. Se o camundongo permanecesse no compartimento com luz durante a duração do ensaio (358 s), a porta se fechava e o camundongo era removido do compartimento com luz. As câmaras foram lavadas com etanol a 70% entre teste de camundongos individuais. Após um período de retenção de 24 horas, os camundongos foram colocados de volta no compartimento com luz e o tempo que levaram a reentrar no compartimento escuro (latência) foi medido até 358 segundos.
[0225] A Figs. 34A-34B demonstram os resultados do teste de esquiva passiva. A Fig. 34A indica que o tempo de latência para entrar na câmara escura foi similar para todos os grupos. Ao dia dois (período de teste) (Fig. 34B), os animais foram novamente colocados na câmara com luz. A memória do evento adverso foi medida pelo tempo de latência em entrar na câmara escura. Os camundongos nocaute de CDKL5 (-/Y) foram gravemente debilitados na realização desta tarefa, como demonstrado por uma latência reduzida em entrar no compartimento escuro em comparação com camundongos de tipo selvagem (+/Y). Os camundongos nocaute tratados com TATk- GFP-CDKL5 mostraram um tempo de latência similar em comparação com camundongos de tipo selvagem.
[0226] Em soma, os dados demonstram que TATk-CDKL5 pode aumentar e restaurar a capacidade de aprendizagem e memória em camundongos nocaute de CDKL5 até níveis similares vistos em camundongos de tipo selvagem não tratados.
[0227] Os camundongos nocaute de CDKL5 exibiram retração dos membros prolongada quando suspensos (ver, p.ex., Figs. 35A-35B).
[0228] Para se examinar o efeito da proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 na função motora foram administradas aos camundongos injeções intraventriculares diárias de TATk-GFP- CDKL5 durante 10 dias consecutivos (Fig. 35). 10 dias após a completação do protocolo de dosagem, os animais foram suspensos no ar pela cauda (Fig. 35A e Fig. 35B). Todos os animais foram suspensos durante cerca de 2 minutos e o tempo total de retração dos membros foi medido. Os resultados desta experiência estão demonstrados nas Figs. 35A-35B.
[0229] A Fig. 35A mostra um gráfico demonstrando a quantificação da capacidade motora como determinada por um teste de retração no qual a quantidade total de tempo gasto a retrair os membros durante um intervalo de 2 minutos foi medida em camundongos machos de tipo selvagem (+/Y;), camundongos machos nocaute de CDKL5 (-/Y;), e camundongos machos nocaute de CDKL5 tratados com uma proteína de fusão TATk-GFP-CDKL5 (-/Y + TATk-GFP-CDKL5) de acordo com o programa de injeção da Fig. 32.
[0230] O peso corporal de camundongos machos de tipo selvagem (+/Y) e KO de Cdkl5 (-/Y) injetados durante 5 (+/Y) ou 10 (-/Y) dias com proteína TAT-GFP-CDKL5 foi medido e os resultados estão demonstrados na Fig. 36. Não foram observadas nenhumas mudanças significativas durante o período de injeção, sugerindo que não existiram nenhuns efeitos secundários causados pela administração de proteína TAT-GFP-CDKL5.
[0231] Em resumo, os dados demonstram que o tratamento com TATk-CDKL5 melhorou a função motora em camundongos nocaute de CDKL5.
Claims (7)
1. Uso de uma proteína de fusão compreendendo: uma sequência de polipeptídeos CDKL5, em que a sequência de polipeptídeos CDKL5 compreende a SEQ ID NO:2 ou SEQ ID NO: 16; e uma sequência de polipeptídeos TATk, em que a sequência de polipeptídeos TATk compreende a SEQ ID NO: 4, em que o polipeptídeo TATk está operacionalmente acoplado ao polipeptídeo CDKL5; caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar uma deficiência de CDKL5, síndrome de Rett, ou uma síndrome de Rett atípica causada por uma mutação ou deficiência de CDKL5.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a proteína de fusão compreende adicionalmente um polipeptídeo de sequência líder de cadeia Igk, em que a sequência líder de cadeia Igk está operacionalmente acoplada ao polipeptídeo CDKL5.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a proteína de fusão compreende adicionalmente um polipeptídeo de proteína repórter, em que o polipeptídeo de proteína repórter está operacionalmente acoplado ao polipeptídeo CDKL5.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a proteína de fusão compreende adicionalmente um polipeptídeo marcador de proteína, em que o polipeptídeo marcador de proteína está operacionalmente acoplado ao polipeptídeo CDKL5.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a proteína de fusão tem uma sequência de polipeptídeos conforme SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, ou SEQ ID NO: 14.
6. Formulação farmacêutica para uso no tratamento de uma deficiência de CDKL5, síndrome de Rett, ou uma síndrome de Rett atípica causada por uma mutação ou deficiência de CDKL5 caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma proteína de fusão tal como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
7. Uso de uma formulação farmacêutica, conforme definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar uma deficiência de CDKL5, síndrome de Rett, ou uma síndrome de Rett atípica causada por uma mutação ou deficiência de CDKL5.
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