BR112016018896B1 - Sistema para fornecer uma indicação de síndrome de desconforto respiratório agudo de um paciente - Google Patents
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Abstract
SISTEMA PARA FORNECER UMA INDICAÇÃO DE SÍNDROME DE DESCONFORTO RESPIRATÓRIO AGUDO DE UM PACIENTE, MÉTODO N-OCTANO, E, N-OCTANO PARA USO NO DIAGNÓSTICO DE ARDS. Trata-se de uma invenção que está direcionada a um sistema e um método para fornecer uma indicação de ARDS de um paciente, que compreende um dispositivo de mostragem para obter amostra de gás da respiração exalada de um paciente, uma unidade de edição para medir um teor de noctano na respiração exalada de um paciente, um controlador que é capaz de distinguir se o paciente tem ou pode desenvolver ARDS com base no teor de n-octano na respiração exalada de um paciente, resultando em uma indicação de ARDS do paciente, e dotado de um protocolo para fornecer saída em relação à indicação de ARDS do paciente, e uma interface de usuário para indicar a indicação de ARDS para um usuário.
Description
[001] A presente invenção está direcionada a um método para determinar se um paciente tem ou está desenvolvendo ARDS. A invenção também está direcionada a um sistema para detectar Síndrome de Desconforto Respiratório Agudo, também chamado de ARDS (acute respiratory distress syndrome).
[002] Os pulmões de pacientes intubados ou mecanicamente ventilados são propensos à infecção e lesão, ao menos parcialmente devido às vias aéreas artificiais, ao uso de pressões positivas não fisiológicas em vias aéreas e hiperdistensão de tecido pulmonar associada a volume/pressão tidal. As complicações prevalecentes incluem pneumonia adquirida por ventilação (VAP - ventilator-acquired pneumonia) e lesão pulmonar associada à ventilação (VALI - ventilator- associated lung injury). Os danos pulmonares pré-existentes, devido à pneumonia e/ou Síndrome de Desconforto Respiratório Agudo (ARDS), podem ser agravados por ventilação mecânica, o que resulta em maior número de mortalidade e morbidez. A manifestação clínica de infecção e/ou lesão, incluindo infiltrações pulmonares nos raios X do tórax, é precedida por alterações moleculares e celulares no pulmão. Detecções adequadas e oportunas dos mecanismos moleculares e celulares patofisiológicos primários poderiam levar potencialmente à inibição de tratamento imediato e intervenções terapêuticas direcionadas. Portanto, os marcadores biológicos precoces e precisos de lesão pulmonar e especialmente para ARDS são muito necessários, seja para prever o desenvolvimento de ARDS em um paciente ou, quando a ARDS tiver se desenvolvido, para acentuar o diagnóstico precoce.
[003] Uma definição válida e confiável para ARDS é considerada importante para o gerenciamento clínico e para facilitar a participação de fenótipos de pacientes consistentes em testes clínicos. Os critérios de Berlin atualmente usados são variáveis clínicas, radiológicas e fisiológicas empiricamente selecionadas. Essa definição é altamente adequada para estudos epidemiológicos, mas mostra uma correlação moderada com resultados patológicos pós- morte. A ARDS pode ainda ser confundida com pneumonia ou edema pulmonar cardiogênico (CPE - cardiogenic pulmonary edema), e vice-versa.
[004] Em Crader et al., J Pulmonar Respirat Med 2012, 2:1 inúmeros biomarcadores potenciais são descritos para predizer a ARDS para um paciente. Esse documento geral estabelece que inúmeras abordagens para avaliar os biomarcadores na respiração e em condensados de respiração foram propostas, mas nenhuma delas foi usada até o momento. O documento também menciona que o potencial para usar biomarcadores de respiração é substancial, devido ao fato de que os mesmos poderiam fornecer um modo não invasivo de analisar direta e repetidamente as condições que podem contribuir para o desenvolvimento de ARDS.
[005] Atualmente, os raios X do tórax possibilitam o diagnóstico de ARDS em estágios avançados. Uma desvantagem é que o mesmo expõe os pacientes a doses de radiação. A sucção ou lavagem de vias aéreas fornece a detecção precoce. Uma desvantagem desses métodos é que os mesmos são invasivos e nocivos ao paciente. Todos os métodos acima são, além de tudo, não adequados para verificações frequentes com relação a um paciente ter ou poder desenvolver ARDS.
[006] A invenção está direcionada a método e sistemas que poderiam fornecer detecções adequadas e oportunas de ARDS, que poderiam levar à iniciação de tratamento imediata e intervenções terapêuticas direcionadas.
[007] Isso é obtido por meio do seguinte método. Um método que compreende tomar amostras de parte da respiração exalada de um paciente para obter uma amostra de gás, medir o teor de n-octano na amostra de gás e determinar se o paciente tem ARDS ou pode desenvolver ARDS com o uso do teor de n-octano medido na amostra de gás.
[008] Os requerentes concluíram que teores mais altos de n-octano na respiração exalada são indicativos de ARDS em comparação com o teor de n-octano na respiração exalada de pacientes que não têm ARDS. Dessa forma, n-octano é um biomarcador de respiração adequado para avaliar se um paciente desenvolveu ARDS. Esse método melhora, dessa forma, a detecção oportuna de ARDS. O método é adicionalmente concluído para não ser influenciado pela severidade da doença de ARDS, configurações de ventilador ou comorbidez.
[009] A invenção é também direcionada a
[0010] um sistema para fornecer uma indicação de ARDS de um paciente que compreende um dispositivo de amostragem para obter uma amostra de gás da respiração exalada de um paciente,
[0011] uma unidade de medição para medir um teor de n-octano na respiração exalada de um paciente,
[0012] um controlador que é capaz de distinguir se o paciente tem ou pode desenvolver ARDS com base no teor de n-octano na respiração exalada de um paciente, resultando em uma indicação de ARDS do paciente, e dotado de um protocolo para fornecer saída em relação à indicação de ARDS do paciente, e
[0013] uma interface de usuário para indicar a indicação de ARDS para um usuário.
[0014] De preferência, o método é usado para pacientes mecanicamente ventilados, invasivamente, por exemplo, por meio de intubação, ou não invasivamente, por exemplo, com o uso de máscara. O método pode ser realizado em casa, em apart-hotéis, asilos e em hospitais. O método é especificamente adequado para pacientes tratados em uma unidade de cuidados intensivos de um hospital.
[0015] A determinação quanto a se o paciente pode desenvolver ARDS e, mais especificamente, se o paciente tem ARDS, com o uso do teor de n-octano medido na amostra de gás, pode ser realizada através da determinação quanto a se o teor medido está acima de um valor limite predeterminado que foi considerado preditivo para ARDS. Também pode ser contemplado que a sensibilidade da predição para alguns valores do teor de n-octano não é suficiente para o uso prático e que uma validação adicional é necessária. Medições adicionais possíveis e os dados para tal validação serão discutidos abaixo. Quando o teor de n-octano é medido continua ou semicontinuamente, por exemplo, quando se realiza o método on-line, pode também ser possível usar a taxa de aumento no teor de n-octano na respiração exalada de pacientes como a determinação de medição quanto ao paciente ter ARDS ou poder desenvolver ARDS. A determinação quanto a um paciente ter ARDS ou poder desenvolver ARDS pode ser comunicada para um usuário por meio de uma interface de usuário conforme será descrito abaixo.
[0016] Os requerentes concluíram adicionalmente que teores de acetaldeído e/ou 3-metil-heptano inferiores são também indicativos para ARDS quando comparados ao teor de acetaldeído e/ou 3-metil-heptano na respiração exalada de pacientes que não têm ARDS. De preferência, o teor medido de qualquer um ou de ambos dentre esses compostos é usado para determinar se o paciente tem ARDS ou pode desenvolver ARDS. Com mais preferência, o teor medido de qualquer um ou de ambos dentre esses compostos é usado para validar a relevância do teor de n-octano medido quando se determina se o paciente tem ARDS ou pode desenvolver ARDS. Os requerentes concluíram que quando um teor de n-octano é medido, o qual fica em uma região que é menos significativa para determinar ARDS, tais dados adicionais aprimorarão a sensibilidade do método. Além disso ou alternativamente, a sensibilidade do método pode também ser aprimorada com o uso de outros parâmetros de paciente. Outros parâmetros de paciente são destinados a significar quaisquer informações relacionadas ao paciente que não é o teor de n-octano, acetaldeído e/ou 3-metil-heptano descrito acima na respiração exalada do paciente. Tais outros parâmetros de paciente podem ser, por exemplo, as definições e/ou parâmetros de ventilador, os dados de monitoramento de paciente como, por exemplo, frequência cardíaca, oxigenação, temperatura corporal e dados de histórico do paciente, como, por exemplo, pneumonia, insuficiência cardíaca, sepse e pancreatite. Um exemplo de tais outros parâmetros de paciente compreende o escore para previsão de lesão pulmonar (LIPS - lung injury prediction score) do paciente. Os requerentes concluíram que o LIPS pode ser usado para validar a relevância do teor de n-octano medido quando se determina quanto ao paciente ter ARDS ou poder desenvolver ARDS. O escore para previsão de lesão pulmonar (LIPS) é bem conhecido e descrito por Gaijc O., et al em Am J Respir Crit Care Med 15 de fevereiro de 2011; 183(4):462 a 470.
[0017] O método compreende tomar amostras de parte da respiração exalada de um paciente para obter uma amostra de gás e subsequente medição da amostra de gás quanto ao seu teor de n-octano e opcionalmente também ao seu teor de acetaldeído e/ou 3-metil-heptano. A respiração pode ser amostrada e medida off-line ou online. O dispositivo de amostragem de um sistema para uso em tal método off-line compreende adequadamente um tubo de sorvente e/ou uma bolsa de ar. Um exemplo de um método realizado off-line é o que segue, sendo que um paciente respira em uma bolsa de ar, por exemplo, uma bolsa Tedlar, por uma certa quantidade de tempo. Isso resulta em que a bolsa é preenchida com a respiração exalada do paciente. Os teores da bolsa de ar podem ser medidos diretamente. Alternativamente, uma bomba e um controlador de fluxo de massa podem estar conectados à bolsa e o ar coletado é empurrado e puxado com um fluxo fixo por uma quantidade fixa de tempo através de um tubo de sorvente. Os pacientes mecanicamente ventilados, que são incapazes de respirar em uma bolsa, podem ser amostrados off-line por meio de uma pequena bomba na cabeceira que toma amostras da respiração diretamente através de um tubo de sorvente. O então obtido tubo de sorvente irá conter uma quantidade representativa dos compostos presentes na respiração exalada do paciente.
[0018] Subsequentemente, o teor de n-octano e opcionalmente acetaldeído e/ou 3-metil-heptano conforme presentes no dispositivo de amostragem pode ser medido por meio de técnicas analíticas. De preferência, tal técnica é uma técnica de espectroscopia, por exemplo, Espectrometria de Massa por Tempo de Voo (TOF-MS - Time Of Flight Mass Spectrometry), espectroscopia infravermelha e Espectrometria de Mobilidade de Íon (IMS - Ion Mobility Spectrometry) e, de preferência, Espectrometria de Massa por Cromatografia de Gás (GC-MS - Gas Chromatography Mass-Spectrometry). Essas técnicas fornecem conhecimento em compostos moleculares individuais e podem fornecer medições precisas quanto ao teor de n-octano e o teor de acetaldeído e/ou 3-metil-heptano opcional em uma amostra de respiração. A tomada de amostras de parte da respiração exalada pode, então, ser realizada com o uso de um tubo de sorvente e a medição do teor ser realizada por meio de cromatografia de gás e espectrometria de massa (GC-MS). Tal método, no entanto, exige procedimentos um tanto laboriosos, dispositivos relativamente grandes e operadores treinados.
[0019] Por essa razão, o método é, de preferência, realizado on-line. Em tal método on-line, a respiração de um paciente é passiva ou ativamente transportada para um sensor ou matriz de sensores. Para o monitoramento, essa abordagem tem preferência devido à facilidade e velocidade de processamento. Com o uso desse método, o analisador de respiração pode ser incorporado no dispositivo que toma amostras da respiração a partir das mangueiras de ventilador, por exemplo, com o uso de uma bomba. A medição on-line do teor de n-octano e o acetaldeído e/ou 3-metil-heptano opcional nas amostras de respiração pode ser realizada, por exemplo, pelos assim chamados Narizes Eletrônicos (eNoses - Electronic Noses) ou unidades de espectroscopia miniaturizadas como, por exemplo, GC miniaturizados (microGC) e/ou Espectrometria de Massa, Espectroscopia de Mobilidade de Íon (IMS)) e/ou FAIMS (IMS de Forma de Onda de Campo Elevado). De preferência, tal analisador de respiração é adaptado para medir o n-octano e, opcionalmente, o acetaldeído e/ou 3-metil-heptano especificamente.
[0020] Um eNose consiste em uma matriz de sensores químicos de gás não específico combinada com uma ferramenta de processamento quimiométrico. Existem diferentes técnicas para o tipo preciso de sensor químico e método de processamento quimiométrico. A escolha do sensor e método de processamento se baseará no n-octano e, opcionalmente, também no acetaldeído e/ou 3-metil-heptano. Um método de medição possível pode se basear na impressão molecular ou técnicas ópticas com o uso de iluminação infravermelha. Um versado na técnica saberá que ajustando-se o limite enquanto equilibra-se a sensibilidade e especificidade, uma definição ideal pode ser encontrada para tal dispositivo.
[0021] Um método on-line mais preferencial é aquele em que um analisador de respiração é embutido no sistema de ventilador ou embutido no monitor do paciente. Isso impede a necessidade de um dispositivo adicional na cabeceira do paciente, e permite o monitoramento contínuo da respiração. Adicionalmente, os pulmões de pacientes com ARDS são vulneráveis às alterações na pressão. O acoplamento ou o desacoplamento de um dispositivo adicional aos tubos do ventilador pode influenciar negativamente na pressão contínua no sistema de ventilador mecânico e pode, portanto, danificar os pulmões. Para embutir a análise de respiração no sistema de ventilador, as técnicas do tipo eNose podem ser usadas ou um sensor dedicado de n-octano, acetaldeído e/ou 3-metil-heptano como, por exemplo, as unidades de espectroscopia miniaturizada descritas acima.
[0022] A invenção também é direcionada ao n- octano para uso em diagnóstico in-vivo de ARDS e ao acetaldeído e/ou 3-metil-heptano para uso no diagnóstico in- vivo de ARDS.
[0023] A invenção também é direcionada a um sistema descrito acima. Tal sistema para fornecer uma indicação de ARDS de um paciente compreende um dispositivo de amostragem para obter amostra de gás da respiração exalada de um paciente. O sistema compreende adicionalmente uma unidade de medição para medir um teor de n-octano e, opcionalmente, acetaldeído e/ou 3-metil-heptano na respiração exalada de um paciente. O sistema também compreende um controlador que é capaz de distinguir se o paciente tem ou pode desenvolver ARDS com base no teor de n- octano, acetaldeído e/ou 3-metil-heptano na respiração exalada de um paciente, resultando em uma indicação de ARDS do paciente, e dotado de um protocolo para fornecer saída em relação à indicação de ARDS do paciente. O controlador pode usar adequadamente a lógica para a determinação quanto a um paciente ter ARDS ou poder desenvolver ARDS conforme descrito acima para o método de acordo com a invenção. O sistema também compreende uma interface de usuário para indicar a indicação de ARDS para um usuário. Tal interface de usuário pode estar presente no ponto de cuidado, pode ser parte do monitor de uma unidade de ventilação mecânica ou pode ainda ser a interface móvel que pode ser usada em combinação com mais de um sistema de acordo com a invenção.
[0024] De preferência, a unidade de medição é uma unidade para medir um teor de n-octano e o controlador é, de preferência, capaz de distinguir se o paciente tem ou pode desenvolver ARDS com base no teor de n-octano na respiração exalada de um paciente e, mais especialmente, de acordo com o método descrito acima.
[0025] O dispositivo de amostragem pode ser adequado para a medição off-line do teor de compostos específicos na respiração exalada. Adequadamente, o dispositivo de amostragem compreende um tubo de sorvente e/ou uma bolsa de ar e a unidade de medição é uma unidade de medição de espectroscopia conforme descrito para o método acima.
[0026] Com mais preferência, o dispositivo de amostragem e a unidade de medição possibilitam uma medição online da respiração exalada. Conforme explicado acima, tal dispositivo de amostragem é adequadamente um dispositivo que toma amostras da respiração a partir de uma mangueira de ventilador que faz parte de um sistema para ventilar mecanicamente um paciente. A unidade de medição de tal sistema on-line é adequadamente o Nariz Eletrônico mencionado anteriormente, unidades de espectroscopia miniaturizada como, por exemplo, formas miniaturizadas de GC (microGC) e/ou Espectrometria de Massa, Espectroscopia de Mobilidade de Íon (IMS) e/ou FAIMS (IMS de Forma de Onda de Campo Elevado), sendo que tal unidade de medição é especificamente adaptada para medir n-octano e, opcionalmente, acetaldeído e/ou 3- metil-heptano.
[0027] De preferência, o método e o sistema não devem interferir com o ventilador em termos de pressões e fluxos, especialmente no contexto de questões regulatórias. Portanto, uma abordagem de fluxo lateral é preferida como, por exemplo, ilustrada na Figura 1. A Figura 1 mostra uma configuração esquemática para um sistema off-line em que o ar de um paciente mecanicamente ventilado 4 é amostrado com o uso de uma assim chamada abordagem de fluxo lateral. A parte exterior de um tubo de intubação 5 é mostrada, a qual é conectada a uma unidade de ventilação 7 por meio do conduíte 6 e um trocador de calor e umidade (HME - heat and humidity exchanger) 3. A unidade de ventilação 7 pode compreender um sensor de fluxo, um controlador e um gerador de fluxo de gás. O ar é coletado por meio de conduíte de fluxo lateral 8 com o uso de controlador de fluxo e bomba 1. O controlador de fluxo e bomba 1 possibilita que um fluxo controlado de respiração exalada passe pelo tubo de sorvente 2 com o uso de uma pequena bomba mecânica. Um sistema on-line pode ser como na Figura 1 sendo que um tubo de sorvente não é incorporado. Em tal sistema, o controlador de fluxo e bomba 1 também compreende uma unidade de medição para medir o teor de n-octano e, opcionalmente, acetaldeído e/ou 3-metil-heptano. Adequadamente, tal abordagem de fluxo lateral é integrada no dispositivo de ventilador, evitando os dispositivos extras na cabeceira, e evitando as alterações bruscas de pressão nos sistemas de ventilador, o que pode prejudicar os pulmões vulneráveis.
[0028] Em um teste clínico com 54 pacientes em unidade de cuidados intensivos mecanicamente ventilados (24 ARDS, 30 sem ARDS) foram submetidos a uma análise de respiração exalada que usa um sistema como na Figura 1. O teor de n-octano nos tubos de sorvente foi analisado por meio de cromatografia de gás e espectrometria de massa (GC-MS). Na Figura 2, os resultados foram apresentados. Nessa Figura uma diferença significativa na abundância de n-octano para pacientes que têm ARDS é observada em comparação com a abundância de n-octano na respiração exalada de pacientes que não têm ARDS. A abundância de n-octano é expressa em contagens dos fragmentos de GC-MS em m/z = 114, conforme medido pelo espectrômetro de massa como parte do GC-MS que usa ionização de elétron para produzir fragmentos de massa diferente sobre carga (m/z). A construção de um modelo de classificador e a validação interna do mesmo mostrou que, com o uso de análise e monitoramento de respiração, a abundância de n-octano pode distinguir entre pacientes com ARDS e pacientes sem ARDS. Isso é ilustrado pela Figura 3. A Figura 3 mostra uma assim chamada curva de característica de operação de receptor (ROC - receiver operating characteristic). A Figura 3 mostra três curvas:
[0029] Uma linha tracejada que representa o desempenho de um classificador com base no n-octano (C8) em pacientes característicos de ARDS (AUC: 0,80 (95% de CI: 0,71 a 0,88).
[0030] Uma linha pontilhada que representa o desempenho de um classificador com base no LIPS em pacientes característicos de ARDS (AUC: 0,78 (95% de CI: 0,70 a 0,87).
[0031] Uma linha contínua que representa o desempenho de um classificador com base no n-octano (C8) e validada por LIPS em pacientes característicos de ARDS (AUC: 0,91 (95% de CI: 0,85 a 0,97).
[0032] Os resultados na Figura 3 mostram que n- octano é um bom biomarcador para ARDS e que a sensibilidade em uma dada especificidade pode ser acentuada ainda mais pela validação do teor de n-octano medido com o LIPS do paciente.
[0033] Em seus experimentos, os requerentes identificaram adicionalmente acetaldeído e 3-metil-heptano como biomarcador adequado para ARDS. Os mesmos concluíram ainda que não há diferenças em concentrações de isopreno exaladas entre pacientes com e sem ARDS. O isopreno foi relatado como um biomarcador por Schubert et al. “Application of a new method for analysis of exhaled gas in critically ill pacients”. Intensive Care Med 1998;24, 415 a 421. Acredita-se que a diferença nos resultados resulte do fato de que os pacientes nesse estudo foram incluídos dentro de 24 horas após serem admitidos na UTI, desse modo, no início do desenvolvimento de ARDS, enquanto os pacientes no estudo de Schubert et al. foram incluídos mais tarde, durante o curso da doença. Dessa forma, o método e o sistema de acordo com a presente invenção são mais eficazes na detecção do desenvolvimento precoce de ARDS.
Claims (6)
1. SISTEMA PARA FORNECER UMA INDICAÇÃO DE SÍNDROME DE DESCONFORTO RESPIRATÓRIO AGUDO (ARDS) DE UM PACIENTE, caracterizado por compreender um dispositivo de amostragem para obter amostra de gás da respiração exalada de um paciente, uma unidade de medição para medir um teor de n- octano na respiração exalada de um paciente, um controlador que é capaz de distinguir se o paciente tem ou pode desenvolver ARDS com base no teor de n- octano na respiração exalada de um paciente, resultando em uma indicação de ARDS do paciente, e dotado de um protocolo para fornecer saída em relação à indicação de ARDS do paciente, e uma interface de usuário para indicar a indicação de ARDS para um usuário.
2. SISTEMA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo sistema compreender uma unidade de medição para medir um teor de acetaldeído e/ou 3-metil- heptano e um controlador que é capaz de distinguir se o paciente tem ou pode desenvolver ARDS com base no teor de n- octano e no teor de acetaldeído e/ou 3-metil-heptano na respiração exalada de um paciente.
3. SISTEMA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo dispositivo de amostragem compreender um tubo de sorvente e/ou uma bolsa de ar.
4. SISTEMA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo dispositivo de amostragem e pela unidade de medição possibilitarem uma medição on-line da respiração exalada.
5. SISTEMA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo dispositivo de amostragem ser um dispositivo que toma amostras do ar exalado a partir de uma mangueira de ventilador que faz parte de um sistema para ventilar mecanicamente um paciente.
6. SISTEMA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo controlador fazer, adicionalmente, uso de outros parâmetros de paciente, opcionalmente os outros parâmetros compreendem o escore para previsão de lesão pulmonar (LIPS) do paciente.
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