BR112016018382B1 - Filme de empacotamento farmacêutico anti-scalping - Google Patents

Abstract

FILME DE EMPACOTAMENTO FARMACÊUTICO ANTI-SCALPING. Um filme para empacotamento de um produto que tem um agente ativo farmacêutico inclui uma camada de selagem contatando com o produto. A camada contatando com o produto inclui pelo menos 90% por peso de um copolímero de etileno norborneno tendo uma temperatura de transição vítrea em uma gama de 50 °C a 110 °C. O agente ativo farmacêutico compreende um Parâmetro de Solubilidade de Hansen para a camada de selagem contatando com o produto de 0,5 ou maior.

Description

PEDIDO RELACIONADO

[0001] Este pedido reivindica prioridade em relação ao Pedido de Patente dos E.U.A. N.o 14/178,005, depositado a 11 de fevereiro, 2014, intitulado FILME DE EMPACOTAMENTO DE PENSO TRANSDÉRMICO ANTI-SCALPING, cujo pedido é deste modo incorporado aqui por referência na medida em que não entre em conflito com a presente divulgação.

ÁREA

[0002] O presente pedido se relaciona geralmente com empacotamento adequado para empacotamento de um artigo para coleta ou administração de uma substância fisiologicamente ativa tal como pensos transdérmicos de administração de fármacos.

ANTECEDENTES TÉCNICOS

[0003] Os farmacêuticos tais como os fármacos fentanil e nicotina são frequentemente administrados através do uso de pensos transdérmicos que são aplicados à pele de um paciente para permitir administração dos fármacos ao longo do tempo por absorção. Antes da aplicação de um penso contendo fármacos, o penso é empacotado em uma bolsa que é concebida para ser aberta para permitir acesso ao penso pelo paciente ou prestador de cuidados para aplicação à pele de um paciente. O empacotamento adequado para pensos transdérmicos deve conter o penso e seu fármaco dentro do pacote enquanto protege o penso de contaminação e efeitos prejudiciais do ambiente externo. Assim sendo, os artigos tais como uma bolsa podem manter um penso transdérmico para proteger o penso e seus conteúdos de fármaco do contato ou exposição a materiais indesejados tais como micróbios, insetos, ar, umidade, luz do sol, etc. O recipiente é tipicamente selado, p.ex., por um vedante térmico para proporcionar uma barreira hermética.

[0004] Os materiais usados na construção de empacotamento de pensos transdérmicos e especialmente na camada de superfície interior do pacote de contato com os pensos devem resistir à migração de químicos entre o penso e os materiais de empacotamento. Tal migração dos componentes dos fármacos ou pensos do penso para a estrutura de empacotamento é referida como “scalping’. Um material comum empregue para camadas de superfície interior de empacotamento de pensos transdérmicos que previne o scalping é poliacrilonitrila que é frequentemente vendida sob a marca registrada Barex® pela Ineos AG. Embora Barex® tenha propriedades antiscalping soberbas é muito cara, tem propriedades de rasgamento fracas que tornam a abertura das bolsas difícil, e tem disponibilidade limitada o que cria risco da cadeia de fornecimento devido à sua fabricação somente em um único reator de produção. Outros polímeros usados em empacotamento de pensos transdérmicos como uma camada de superfície de contato incluem poliéster. O poliéster sofre da desvantagem de ser menos resistente ao scalping de certos químicos do que o desejado e as suas propriedades de rasgamento são também menores do que o desejado. Conformemente existe uma necessidade de um material de empacotamento mais eficaz em termos de custos para contenção de artigos para coleta ou administração de uma substância fisiologicamente ativa tal como pensos transdérmicos de administração de fármacos.

SUMÁRIO BREVE

[0005] Esta divulgação, entre outras coisas, se relaciona com filmes para empacotamento de produtos contendo um agente ativo farmacêutico. O filme resiste à migração de químicos, tais como agentes ou excipientes ativos farmacológicos, entre o produto e o filme. Assim sendo, os filmes são filmes antiscalping. Em um produto empacotado, a camada antiscalping pode estar em contato com o agente ativo farmacêutico. Como usado aqui, “em contato com o agente ativo farmacêutico”, no contexto de uma camada de um filme, significa que sob condições de armazenamento típicas alguma porção do agente ativo contatará com a camada. O agente ativo pode estar em contato direto com a camada contendo o produto ou pode estar em contato indireto com a camada. O contato indireto entre o agente ativo e a camada contatando com o produto pode ocorrer, por exemplo, devido à volatilização do agente ativo ou um transportador de agente ativo dentro do pacote para fazer com que o agente ativo, que não está armazenado em contato direto com a camada contendo o produto, contate a camada. No entanto, mesmo se o agente ativo não estiver em contato com a camada de selagem, pode ser desejável que a camada de selagem seja antiscalping para proporcionar a garantia de que, se um agente ativo se tornar acidentalmente exposto à camada de selagem, a camada de selagem não sujeitaria o agente ativo ao scalping.

[0006] As camadas contatando com o produto dos filmes descritos aqui incluem pelo menos 90% por peso de um copolímero de etileno norborneno tendo uma temperatura de transição vítrea em uma gama de 50 °C a 138 °C. Se descobriu que camadas tendo tais propriedades resistem à migração de nicotina e fentanil. Estes resultados foram inesperados uma vez que os copolímeros de etileno norborneno, como polietileno, são poliolefinas, e porque se mostrou previamente que o polietileno tem propriedades antiscalping fracas.

[0007] Os polímeros são tipicamente comparados com base na sua classificação de polímeros. Conformemente, porque se determinou que o polietileno era uma escolha fraca para um filme ou camada antiscalping, seria esperado que outras poliolefinas fossem também escolhas fracas. Estas expectativas foram reforçadas pelo fato de que os copolímeros deolefina cíclicos (COCs), tais como copolímeros de etileno norborneno, se desempenharem similarmente ao polietileno de baixa densidade no que diz respeito ao d-limoneno. Ver, por exemplo, 2005 PLACE Conference, 27-29 de setembro, Las Vegas, Nevada, apresentação de diapositivos intitulada “TOPAS® Cyclic Olefin Copolymers in Food Packaging - High Aroma Barrier Combined with Low Extractables”, apresentado por Randy Jester, diapositivo 10, disponível em http://www.slideshare.net/TopasAdvancedPolymers/aroma-barrier-web, que afirma, “O scalping de d-Limoneno por COC é similar àquele de LLDPE, indicando que a solubilidade de d-Limoneno em COC é similar àquela de LLDPE”. Isto é, se determinou que os COCs e polietileno com baixa densidade têm desempenho antiscalping fraco no que diz respeito ao d- limoneno.

[0008] Após as propriedades antiscalping inesperadamente boas COCs como descrito aqui no que diz respeito à nicotina e fentanil, as propriedades antiscalping de COCs no que diz respeito a outros agentes farmacêuticos foram avaliadas para se identificar se os COCs podem ser úteis como filmes ou camadas antiscalping para estes outros agentes ativos e para tentar identificar se certos parâmetros podem ser usados para prever se os COCs seriam camadas antiscalping eficazes.

[0009] Sem desejar estar limitado pela teoria se acredita agora que uma combinação do Parâmetro de Solubilidade de Hansen (HSP) do agente ativo farmacêutico e um filme ou camada compreendendo o copolímero de etileno norborneno e a temperatura de transição vítrea do filme ou camada pode ser usada para prever se um filme de copolímero de etileno norborneno terá uma propriedade antiscalping adequadas para um dado agente ativo farmacêutico.

[0010] Em várias formas de realização, o agente ativo farmacêutico tem um HSP para o filme ou camada de 0,5 ou maior ou tem uma temperatura de transição vítrea de 50 °C ou maior. O HSP é preferencialmente 0,6 ou maior, tal como 0,7 ou maior, 0,8 ou maior, 0,9 ou maior, ou 1 ou maior. Preferencialmente, a temperatura de transição vítrea é 55 °C ou maior, tal como 60 °C ou maior, ou 65 °C ou maior. Em várias formas de realização, a temperatura de transição vítrea é 138 °C ou menor, tal como 110 °C ou menor.

[0011] Em várias formas de realização, o agente ativo farmacêutico é selecionado do grupo consistindo em fentanil, nicotina, lidocaína, estradiol, clonidina, estradiol de etinila, oxibutinina, buprenorfina, granisitron, metilfenidato, e escopolamina.

[0012] Em algumas formas de realização é proporcionado um filme de empacotamento em múltiplas camadas, flexível adequado para empacotamento de um artigo para coleta ou administração de uma substância fisiologicamente ativa tal como pensos transdérmicos de administração de fármacos, tiras finas dissolvíveis orais, e cassetes de teste microfluídicos, descartáveis tendo: (a) uma camada contendo o artigo tendo pelo menos 90% por peso de um copolímero de etileno norborneno e uma temperatura de transição vítrea de 65 a 110 °C; (b) uma camada de volume de poliolefina; (c) uma primeira camada adesiva intermediária; (d) uma camada de barreira ao oxigênio tendo uma taxa de transmissão de oxigênio de menos do que 0,01 cm3/100 polegadas2/24 horas a 1 atmosfera e 23 °C; (e) uma segunda camada adesiva intermediária; e (f) uma camada protetora exterior compreendendo um polímero selecionado do grupo consistindo em poliéster amorfo, poliamida, poliolefina, náilon, polipropileno, ou seus copolímeros, ou combinações;em que o referido filme em múltiplas camadas tem as seguintes propriedades: uma WVTR de menos do que 0,01 g/100 polegadas2 por 24 horas à Temperatura Ambiente (RT) (23 °C) e 1 atmosfera; e uma espessura de 10 mil ou menos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0013] A seguinte descrição detalhada de formas de realização específicas da presente divulgação pode ser mais bem entendida quando lida com conjunção com os seguintes desenhos, onde estrutura similar é indicada com numerais de referência similares e nos quais:

[0014] A FIG. 1 é uma vista em corte transversal esquemática de um filme em múltiplas camadas de acordo com formas de realização apresentadas aqui; e

[0015] A FIG. 2 é uma vista esquemática de um produto farmacêutico empacotado de acordo com formas de realização apresentadas aqui.

[0016] Os desenhos esquemáticos não estão necessariamente à escala. Os números similares usados nas figuras se referem a componentes similares. No entanto será entendido que o uso de um número para se referir a um componente em uma dada figura não se destina a limitar o componente em outra figura legendada com o mesmo número. Adicionalmente, o uso de diferentes números para se referir a componentes não se destina a indicar que os diferentes componentes numerados não podem ser os mesmos ou similares a outros componentes numerados.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0017] Definições e Nomenclatura

[0018] Na discussão de combinações de polímeros, filmes plásticos e empacotamento, vários acrónimos são usados aqui e estão listados em baixo. Igualmente, quando se refere a combinações de polímeros, dois pontos (:) serão usados para indicar que os componentes à esquerda e direita dos dois pontos estão combinados. Quando se refere à estrutura de filme, uma barra “/” será usada para indicar que os componentes à esquerda e direita da barra estão em diferentes camadas e a posição relativa dos componentes em camadas pode estar assim indicada pelo uso da barra para indicar as fronteiras das camadas de filme. Os acrónimos e termos comummente empregues aqui incluem: APET - tereftalato de poliéster amorfo OPET - tereftalato de poliéster orientado biaxialmente COC - um copolímero de olefina cíclico tal como copolímero de etileno norborneno PE - Polietileno (homopolímero de etileno e/ou copolímero de uma grande porção de etileno com uma ou mais α-olefinas) LDPE - polietileno com baixa densidade LLDPE - polietileno linear com baixa densidade mLLDPE - polietileno linear com baixa densidade catalisado por metaloceno C2 - monômero de etileno C4 - monômero de buteno-1 C6 - monômero de hexeno-1 C8 - monômero de octeno-1 C10 - monômero de deceno-1 C2Cx - um copolímero substancialmente linear de etileno com uma α-olefina onde “x” indica o número de átomos de carbono no comonômero. VA - Acetato de Vinila EVA - Copolímero de etileno com acetato de vinila EVOH - Um copolímero saponificado ou hidrolisado de etileno e acetato de vinila EAA - Copolímero de etileno com ácido acrílicoEMA - ionômero de copolímero etileno ácido metacrílico - um copolímero de etileno-ácido de metacrilato cujos grupos ácidos foram parcialmente ou completamente neutralizados para formar um sal, preferencialmente um sal de zinco ou sódio PVDC - Cloreto de polivinilideno (também inclui copolímeros de cloreto de vinilideno, especialmente com cloreto de vinila)

[0019] O termo “nanocompósito” deverá significar uma mistura que inclui um polímero, ou copolímero tendo disperso nele uma pluralidade de plaquetas individuais obtidas a partir de uma argila modificada exfoliada e tendo propriedades de barreira ao oxigênio.

[0020] O termo “camada adesiva”, ou “camada de ligação”, se refere a uma camada ou material colocado em uma ou mais camadas para promover a adesão dessa camada a outra superfície. Preferencialmente, as camadas adesivas estão posicionadas entre duas camadas de um filme em múltiplas camadas para manter as duas camadas em posição umas em relação às outras e prevenir delaminação indesejável. Em algumas formas de realização pode ser usada uma camada de ligação descartável que é concebida para ter falha coesiva ou delaminação de uma das ou ambas as camadas adjacentes após aplicação de uma forma manual adequada para proporcionar uma característica de abertura para um pacote feito a partir desse filme. A não ser que seja indicado o contrário, uma camada adesiva pode ter qualquer composição adequada que proporcione um nível desejado de aderência com a uma ou mais superfícies em contato com o material com camadas adesivas. Opcionalmente, uma camada adesiva colocada entre uma primeira camada e uma segunda camada em um filme em múltiplas camadas pode compreender componentes tanto da primeira camada como da segunda camada em lados opostos da camada adesiva.

[0021] Como usadas aqui, a não ser que de outro modo indicado, as frases “camada vedante”, “camada de selagem”, “camada de selagem por calor”, e “camada selante”, se referem a uma camada, ou camadas, de filme envolvidas na selagem do filme: a ela própria; a outra camada de filme do mesmo filme ou outro filme; e/ou a outro artigo que não é um filme, p.ex., uma bandeja. Em geral, a camada selante é uma camada de superfície, i.e., uma camada exterior ou interior de qualquer espessura adequada, que proporciona a selagem do filme a ele próprio ou outra camada. No que diz respeito a pacotes tendo somente vedantes do tipo palhetas, em oposição de vedantes tipo prega, a frase “camada selante” se refere geralmente à camada de filme de superfície interior de um pacote. A camada inteira pode frequentemente também servir como uma camada de contato com o artigo no empacotamento de artigos.

[0022] “Poliolefina” é usada aqui amplamente para incluir polímeros tais como polietileno, copolímeros de etileno-alfa-olefina (EAO), polipropileno, polibuteno, copolímeros de etileno tendo uma quantidade maioritária por peso de etileno polimerizado com uma quantidade menor de um comonômero tal como acetato de vinila, e outras resinas poliméricas estando na classificação de família das “olefina”. As poliolefinas podem ser feitas por uma variedade de processos bem conhecidos na técnica incluindo processos descontínuos e contínuos usando reatores únicos, em etapas ou sequenciais, processos em pasta, solução e leito fluidizado e um ou mais catalisadores incluindo, por exemplo, sistemas heterogêneos e homogêneos e catalisadores de Ziegler, Phillips, metaloceno, de local único e geometria constrangida para produzir polímeros tendo diferentes combinações de propriedades. Tais polímeros podem ser altamente ramificados ou substancialmente lineares e a ramificação, dispersão e peso molecular médio e podem variar dependendo dos parâmetros e processos escolhidos para a sua fabricação de acordo com os ensinamentos das técnicas de polímeros.

[0023] “Polietileno” é o nome de um polímero cuja estrutura básica é caracterizada pela cadeia --(CH2--CH2--)n. O homopolímero de polietileno é geralmente descrito como sendo um sólido que tem uma fase parcialmente amorfa e fase parcialmente cristalina com uma densidade de entre 0,915 e 0,970 g/cm3. Se sabe que a cristalinidade relativa do polietileno afeta as suas propriedades físicas. A fase amorfa fornece flexibilidade e resistência a impacto elevado enquanto a fase cristalina fornece uma elevada temperatura de amolecimento e rigidez.

[0024] O polietileno não substituído é geralmente referido como um homopolímero com elevada densidade e tem uma cristalinidade de 70 a 90 por cento com uma densidade entre cerca de 0,96 a 0,97 g/cm3. A maioria dos polietilenos comercialmente utilizados não é homopolímero não substituído mas ao invés tem grupos alquila C2-C8 anexados à cadeia básica. Estes polietilenos substituídos são também conhecidos como polietilenos de cadeia ramificada. Igualmente, os polietilenos comercialmente disponíveis incluem frequentemente outros grupos substituintes produzidos por copolimerização. A ramificação com grupos alquila reduz geralmente a cristalinidade, densidade e ponto de fusão. A densidade do polietileno é reconhecida como estando intimamente conectada com a cristalinidade. As propriedades físicas de polietilenos comercialmente disponíveis são também afetadas pelo peso molecular médio e distribuição dos pesos moleculares, comprimento da ramificação e tipo de substituintes.

[0025] As pessoas peritas na técnica se referem geralmente a várias categorias amplas de polímeros e copolímeros como “polietileno”. A colocação de um polímero particular em uma destas categorias de “polietileno” é frequentemente baseada na densidade do “polietileno” e frequentemente por referência adicional ao processo pelo qual foi feito uma vez que o processo determina frequentemente o grau de ramificação, cristalinidade e densidade. Em geral, a nomenclatura usada não é específica de um composto mas se refere ao invés a uma gama de composições. Esta gama inclui frequentemente tanto homopolímeros como copolímeros.

[0026] Por exemplo, o polietileno com “elevada densidade” (HDPE) é ordinariamente usado na técnica para se referir tanto a (a) homopolímeros de densidades entre cerca de 0,960 e 0,970 g/cm3 como a (b) copolímeros de etileno e uma α-olefina (usualmente 1-buteno ou 1-hexeno) que têm densidade entre 0,940 e 0,958 g/cm3. HDPE inclui polímeros feitos com catalisadores do tipo Ziegler ou Phillips e se diz que também inclui “polietilenos” com elevado peso molecular. Em contraste ao IIDPE, cuja cadeia de polímero tem alguma ramificação, são “polietilenos com ultraelevado peso molecular” que são polímeros de especialidade essencialmente não ramificados tendo um peso molecular muito maior do que o HOPE com elevado peso molecular.

[0027] Doravante, o termo “polietileno” será usado (a não ser que indicado de outro modo) para se referir a homopolímeros de etileno bem como copolímeros de etileno com α-olefinas e o termo será usado sem consideração da presença ou ausência de grupos de ramificação substituintes. Outro agrupamento amplo de polietileno é “polietileno com baixa densidade, elevada pressão” (LDPE). O LDPE é usado para denominar homopolímeros ramificado tendo densidades entre 0,915 e 0,930 g/cm3. Os LDPEs contêm tipicamente ramificações longas a partir da cadeia principal (frequentemente denominada “estrutura principal”) com substituintes alquila de 2 a 8 átomos de carbono.

[0028] O Polietileno Linear com Baixa Densidade (LLDPE) é copolímeros de etileno com alfa-olefinas tendo densidades de 0,915 a 0.940 g/cm3. A α-olefina utilizada é usualmente 1-buteno, 1-hexeno, ou 1- octeno e catalisadores do tipo Ziegler são usualmente empregues (embora catalisadores do tipo Phillips sejam também usados para produzir LLDPE tendo densidades na extremidades mais elevada da gama, e metaloceno e outros tipos de catalisadores sejam também empregues para produzir outras variações bem conhecidas de LLDPEs). Um LLDPE produzido com um catalisador de metaloceno ou geometria constrangida é frequentemente referido como “mLLDPE”.

[0029] Os copolímeros de etileno α-olefina são copolímeros tendo um etileno como o principal componente copolimerizado com uma ou mais alfa- olefinas tais como octeno-1, hexeno-, ou buteno-1 como o componente secundário. EAOs incluem polímeros conhecidos como LLDPE, VLDPE, ULDPE, e plastômeros e podem ser feitos usando uma variedade de processos e catalisadores incluindo catalisadores de metaloceno, local único e com geometria constrangida bem como catalisadores de Ziegler- Natta e Phillips.

[0030] O Polietileno com Muito Baixa Densidade (VLDPE) que é também chamado “Polietileno com Ultrabaixa Densidade” (ULDPE) compreende copolímeros de etileno com α-olefinas, usualmente 1-buteno, 1-hexeno ou 1-octeno e é geralmente reconhecido por aqueles peritos na técnica como tendo um elevado grau de linearidade de estrutura com curta ramificação ao invés das longas ramificações laterais características de LDPE. No entanto, os VLDPEs têm densidades mais baixas do que os LLDPEs. As densidades dos VLDPEs são reconhecidas por aqueles peritos na técnica como variando entre 0,860 e 0,915 g/cm3. Por vezes, os VLDPEs tendo uma densidade menor do que 0,900 g/cm3 são referidos como “plastômeros”.

[0031] Os polietilenos podem ser usados sozinhos, em combinações e/ou com copolímeros em filmes tanto em camada única como em múltiplas camadas para aplicações de empacotamento.

[0032] Como usado aqui, o termo “modificado” se refere a um derivado químico, p.ex., um tendo qualquer forma de funcionalidade de anidrido, tal como anidrido de ácido maleico, ácido crotônico, ácido citracônico, ácido itacônico, ácido fumárico, etc., quer enxertado em um polímero, copolimerizado com um polímero, ou de outro modo funcionalmente associado a um ou mais polímeros, e inclui também derivados de outras funcionalidades, tais como ácidos, ésteres, e sais de metal derivados deles. Outro exemplo de uma modificação comum é poliolefinas modificadas por acrilato.

[0033] Como usados aqui, os termos identificando polímeros, tais como, p.ex., “poliamida” ou “polipropileno”, incluem não só polímeros compreendendo unidades de repetição derivadas de monômeros que se sabe que polimerizam para formar um polímero do tipo denominado, mas incluem também comonômeros, bem como polímeros tanto não modificados como modificados feitos por, p.ex., derivatização de um polímero após sua polimerização para adicionar grupos ou frações funcionais entre a cadeia polimérica. Além do mais, os termos identificando polímeros incluem também “combinações” de tais polímeros. Assim sendo, os termos “polímero de poliamida” e “polímero de náilon” podem se referir a um homopolímero contendo poliamida, um copolímero contendo poliamida ou suas misturas.

[0034] O termo “poliamida” significa um polímero com elevado peso molecular tendo ligações de amida (--CONH--)n que ocorrem ao longo da cadeia molecular, e inclui resinas de “náilon” que são polímeros bem conhecidos tendo uma multitude de usos incluindo utilidade como filmes de empacotamento, sacos, e bolsas. Ver, p.ex., Modern Plastics Encyclopedia, 88 Vol. 64, N.0 10A, pág. 34-37 e 554-555 (McGraw-Hill, Inc., 1987) que é deste modo incorporado por referência. As poliamidas são preferencialmente selecionadas de compostos de náilon aprovados para uso na produção de artigos destinados para uso no processamento, manuseamento, e empacotamento de alimentos ou fármacos.

[0035] O termo “náilon” como usado aqui se refere mais especificamente a poliamidas sintéticas, alifáticas ou aromáticas, em forma cristalina, semicristalina, ou amorfa caracterizada pela presença do grupo amida --CONH. Se destina a se referir tanto a poliamidas como a copoliamidas.

[0036] Assim sendo, os termos “poliamida” ou “náilon” englobam tanto polímeros compreendendo unidades de repetição derivadas de monômeros, tais como caprolactama, que polimerizam para formar uma poliamida, bem como copolímeros derivados da copolimerização da caprolactama com um comonômero que quando polimerizado sozinho não resulta na formação de uma poliamida. Preferencialmente, os polímeros são selecionados de composições aprovadas como seguras para produção de artigos destinados para uso no processamento, manuseamento e empacotamento de alimentos ou fármacos, tais como resinas de náilon aprovadas pela Food and Drug Administration dos E.U.A. proporcionadas em 21 CFR § 177.1500 (“Resinas de náilon”), que é incorporado aqui por referência. Exemplos destas resinas poliméricas de náilon para uso em empacotamento e processamento de alimentos ou fármacos incluem: náilon 66, náilon 610, náilon 66/610, náilon 6/66, náilon 11, náilon 6, náilon 66T, náilon 612, náilon 12, náilon 6/12, náilon 6/69, náilon 46, náilon 6-3-T, náilon MXD-6, náilon MXDI, náilon 12T e náilon 61/6T divulgados em 21 CFR §177.1500. Exemplos de tais poliamidas incluem homopolímeros e copolímeros de náilon tais como aqueles selecionados do grupo consistindo em náilon 4,6 (poli(adipamida de tetrametileno)), náilon 6 (policaprolactama), náilon 6,6 (poli(adipamida de hexametileno)), náilon 6,9 (poli(nonanodiamida de hexametileno)), náilon 6,10 (poli(sebacamida de hexametileno)), náilon 6,12 (poli(dodecanodiamida de hexametileno)), náilon 6/12 (poli(caprolactama-cododecanodiamida)), náilon 6,6/6 (poli(adipamida de hexametileno-co-caprolactama)), náilon 66/610 (p.ex., fabricado pela condensação de misturas de sais de náilon 66 e sais de náilon 610), resinas de náilon 6/69 (p.ex., fabricadas pela condensação de épsilon-caprolactama, hexametilenodiamina e ácido azelaico), náilon 11 (poliundecanolactama), náilon 12 (polilaurillactama) e seus copolímeros ou misturas.

[0037] No uso do termo “copolímero de náilon amorfo”, o termo “amorfo” como usado aqui denota uma ausência de um arranjo tridimensional regular de moléculas ou subunidades de moléculas se prolongando ao longo de distâncias que são grandes em relação às dimensões atómicas. No entanto, a regularidade de estrutura pode existir em uma escala local. Ver, “Amorphous Polymers”, Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, 2a Ed., pág. 789-842 (J. Wiley & Sons, Inc. 1985). Em particular, o termo “copolímero de náilon amorfo” se refere a um material reconhecido por um perito na técnica de calorimetria diferencial de varrimento (DSC) como não tenho nenhum ponto de fusão mensurável (menos do que 0,5 cal/g) ou nenhum calor de fusão como medido por DSC usando ASTM 3417-83. O copolímero de náilon amorfo pode se fabricado pela condensação de hexametilenodiamina, ácido tereftálico, e ácido isoftálico de acordo com processos conhecidos. Os náilons amorfos incluem também aqueles náilons amorfos preparados a partir de reações de polimerização por condensação de diaminas com ácidos dicarboxílicos. Por exemplo, uma diamina alifática é combinada com um ácido dicarboxílico aromático, ou uma diamina aromática é combinada com um ácido dicarboxílico alifático, para dar náilons amorfos adequados.

[0038] Como usado aqui, “EVOH” se refere a copolímero de etileno álcool de vinila. O EVOH é de outro modo conhecido como copolímero de etileno acetato de vinila saponificado ou hidrolisado, e se refere a um copolímero de álcool de vinila tendo um comonômero de etileno. O EVOH é preparado pela hidrólise (ou saponificação) de um copolímero de etileno- acetato de vinila. O grau de hidrólise é preferencialmente de cerca de 50 a 100 por cento por mole, mais preferencialmente, de cerca de 85 a 100 por cento por mole, e o mais preferencialmente pelo menos 97%. É bem conhecido que, para ser uma barreira ao oxigênio altamente eficaz, a hidrólise-saponificação tem de ser quase completa, i.e., até à medida de pelo menos 97%. O EVOH está comercialmente disponível em forma de resina com várias percentagens de etileno e existe uma relação direta entre o conteúdo de etileno e o ponto de fusão. Por exemplo, EVOH tendo um ponto de fusão de cerca de 175 °C ou mais baixo é característico de materiais de EVOH tendo um conteúdo de etileno de cerca de 38% por mole ou maior. EVOH tendo um conteúdo de etileno de 38% por mole tem um ponto de fusão de cerca de 175 °C. Com conteúdo de etileno crescente, o ponto de fusão é diminuído. Igualmente, os polímeros de EVOH tendo percentagens por mole crescentes de etileno têm permeabilidades aos gases mais elevadas. Um ponto de fusão de cerca de 158 °C corresponde a um conteúdo de etileno de 48% por mole. Copolímeros de EVOH tendo conteúdos de etileno mais baixos ou mais elevados podem ser também empregues. Se espera que a processabilidade e orientação sejam facilitadas a conteúdos mais elevados; no entanto, as permeabilidades aos gases, particularmente no que diz respeito ao oxigênio, podem se tornar indesejavelmente elevadas para certas aplicações de empacotamento que são sensíveis ao crescimento microbiano na presença de oxigênio. Reciprocamente, conteúdos mais baixos podem ter permeabilidades aos gases mais baixas, mas a processabilidade e orientação podem ser mais difíceis.

[0039] Como usado aqui, o termo “poliéster” se refere a homopolímeros e copolímeros sintéticos tendo ligações de éster entre unidades de monômeros que podem ser formados por métodos de polimerização por condensação. Os polímeros deste tipo são preferencialmente poliésteres aromáticos e, mais preferencialmente, homopolímeros e copolímeros de poli(tereftalato de etileno), poli(isoftalato de etileno), poli(tereftalato de butileno), poli(naftalato de etileno) e suas combinações. Os poliésteres aromáticos adequados podem ter uma viscosidade intrínseca entre 0,60 e 1,0, preferencialmente entre 0,60 e 0,80.

[0040] Os termos ”camada de selagem por calor” ou “camada selante” são usados indistintamente para se referirem a uma camada que é selável por calor, i.e., capaz de ligação por fusão por meios de aquecimento indireto convencionais que geram calor suficiente em pelo menos uma superfície de contato de filme para condução para a superfície de filme contígua e formação de uma interface de ligação entre elas sem perda da integridade de filme. A interface de ligação entre camadas internas contíguas tem preferencialmente força física suficiente para suportar o processo de empacotamento e subsequente manuseamento. Vantajosamente, a interface de ligação é preferencialmente suficientemente termicamente estável para prevenir a fuga de gases ou líquidos através dela quando exposta a acima ou abaixo de temperaturas ambientais, p.ex., durante um ou mais dos seguintes: operações de empacotamento, armazenamento, manuseamento, e transporte. Vedantes térmicos podem ser concebidos para atender às diferentes condições de uso esperado e várias formulações de vedantes térmicos são conhecidos na técnica e podem ser empregues com a presente invenção. Preferencialmente, a camada de contato com o artigo ou vedante térmica é selável por calor a ela própria, mas pode ser selável a outros objetos, filmes ou camadas, p.ex., a uma bandeja quando usada como um filme removível, ou a uma camada externa em um vedante de pregas ou em certas formas de realização de envolvimento total de bandeja.

[0041] Como usadas aqui, as formas singulares “um”, “uma” e “o/a” incluem referentes plurais a não ser que o contexto dite claramente de outro modo. Assim sendo, por exemplo, a referência a uma “superfície com fundo estruturado” inclui exemplos tendo duas ou mais tais “superfícies com fundo estruturado” a não ser que o contexto indique claramente de outro modo.

[0042] Como usado aqui, o termo “ou” é geralmente empregue no seu sentido incluindo “e/ou” a não ser que o contexto dite claramente de outro modo. O termo “e/ou” significa um dos ou todos os elementos listados ou uma combinação de quaisquer dois ou mais dos elementos listados. O uso de “e/ou” em certos casos aqui não implica que o uso de “ou” em outros casos não signifique “e/ou”.

[0043] Como usados aqui, “têm”, “tem”, “tendo”, “incluem”, “inclui”, “incluindo”, “compreendem”, “compreende”, “compreendendo” ou similares são usados no seu sentido inclusivo aberto, e significam geralmente “incluem, mas não se limitando a”, “inclui, mas não se limitando a”, ou “incluindo mas não se limitando a”.

[0044] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento, circunstância, ou componente subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento, circunstância, ou componente ocorre, e casos onde não ocorre.

[0045] As palavras “preferencial” e “preferencialmente” se referem a formas de realização da divulgação que podem originar certos benefícios, sob certas circunstâncias. No entanto, outras formas de realização podem ser também preferenciais, sob as mesmas ou outras circunstâncias. Além do mais, a recitação de uma ou mais formas de realização preferenciais não implica que outras formas de realização não sejam úteis, e não se destina a excluir outras formas de realização do escopo da tecnologia inventiva.

[0046] Para propósitos da presente divulgação, as recitações de gamas numéricas por pontos finais incluem todos os números subsomados dentro dessa gama (p.ex., 1 a 5 inclui 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, etc.). Onde uma gama de valor é “maior do que”, “menor do que”, etc. um valor particular, esse valor está incluído dentro da gama.

[0047] Qualquer direção referida aqui, tal como “topo”, “fundo”, “esquerda”, “direita”, “superior”, “inferior”, “acima”, “em baixo”, e outras direções e orientações são descritas aqui para clareza em referência às figuras e não para serem limitantes de um dispositivo ou sistema real ou uso do dispositivo ou sistema. Muitos dos dispositivos, artigos ou sistemas descritos aqui podem ser usados em um número de direções e orientações.

[0048] A não ser que de outro modo expressamente afirmado, não se pretende de nenhum modo que qualquer método apresentado aqui seja interpretado como requerendo que seus passos sejam realizados em uma ordem específica. Conformemente, onde uma reivindicação de método não recite de fato uma ordem a ser seguida pelos seus passos ou não seja de outro especificamente afirmado nas reivindicações ou descrições que os passos sejam para ser limitados a uma ordem específica, não se pretende de nenhum modo que qualquer ordem particular seja inferida. Qualquer característica ou aspecto único ou múltiplos recitado em qualquer uma reivindicação pode ser combinado ou permutado com qualquer outra característica ou aspecto recitado em qualquer outra reivindicação ou reivindicações.

[0049] É também notado que as recitações aqui se referem a um componente estando “configurado” ou “adaptado para” funcionar de um modo particular. A este respeito, um tal componente está “configurado” ou “adaptado para” incorporar uma propriedade, ou função, particular ou de um modo particular, onde tais recitações são recitações estruturais em oposição a recitações de uso pretendido. Mais especificamente, as referências aqui ao modo no qual um componente está “configurado” ou “adaptado a” denotam uma condição física existente do componente e, como tal, são para serem tomadas como uma recitação definitiva das características estruturais do componente.

[0050] Embora várias características, elementos ou passos de formas de realização particulares possam ser divulgadas usando a frase transicional “compreendendo” é para ser entendido que formas de realização alternativas, incluindo aquelas que podem ser descritas usando as frases transicionais “consistindo” ou “consistindo essencialmente em” estão implícitas. Assim sendo, por exemplo, formas de realização alternativas implícitas a uma camada contatando com o produto compreendendo um copolímero de etileno norborneno incluem formas de realização onde uma camada contatando com o produto consiste em um copolímero de etileno norborneno e formas de realização onde uma camada contatando com o produto consiste essencialmente em um copolímero de etileno norborneno.

Camadas de Contato com o Artigo/Selagem por Calor

[0051] Os filmes descritos aqui têm uma camada de contato com o produto contendo copolímero de etileno norborneno, que é um copolímero de olefina cíclico (COC). Os COCs estão comercialmente disponíveis da Topas como um copolímero transparente, amorfo de etileno com norborneno feito por polimerização com um catalisador de metaloceno. Estes COCs comercialmente disponíveis têm alegadamente elevada transparência e brilho, propriedades de barreira à umidade e barreira aos aromas excelentes, um ponto de transição vítrea variável entre 50 e 178 °C (tal como de 65 a 178 °C), elevada rigidez, elevada resistência, biocompatibilidade e inércia excelentes e fáceis de excluir e termoformar. Os COCs foram previamente usados para aplicações de empacotamento farmacêutico, médico e alimentar incluindo uso em filmes moldados coextrudados para empacotamento em blister e podem ser combinados com polietileno.

[0052] As camadas contatando com o produto dos filmes descritos aqui incluem copolímeros de etileno norborneno tendo uma temperatura de transição vítrea (Tg) de 50-138 °C (tal como 65-138 °C), um conteúdo de comonômero de etileno-norborneno de 20-40% por mole de etileno e 3060% por mole de norborneno, ou uma temperatura de transição vítrea (Tg) de 50-138 °C (tal como 65-138 °C) e um conteúdo de comonômero de etileno-norborneno de 20-40% por mole de etileno e 30-60% por mol de norborneno. Em algumas formas de realização, as camadas contatando com o produto dos filmes descritos aqui compreende unidades poliméricas derivadas de comonômeros essencialmente somente de etileno e norborneno.

[0053] Em algumas formas de realização, as camadas contatando com o produto dos filmes descritos aqui incluem uma ou mais das seguintes propriedades: uma densidade (Δ) de 1,02 g/cm3; uma razão de volume fundido (MVR) de 1,0 - 12,0 cm3/10 min. a 230 °C, carga de 2,16 kg, e 1,0 - 2,0 a 190 °C, carga de 2,16 kg (ISO 1133); um índice de fusão de 0,1 a 1,9 a 190 °C, carga de 2,16 kg (relatado como calculado a partir de ISO 1133 MVR usando uma densidade de fusão de 0,92). As camadas contatando com o produto dos filmes descritos aqui podem também incluir uma ou mais outras propriedades do copolímero de olefina cíclico da Topas descrito em um folheto de março de 2006 “Topas® Cylcic Olefin Copolymers” disponível da Topas Advanced Polymers no seu website, cujo folheto é deste modo incorporado por referência na sua totalidade.

[0054] Em várias formas de realização, a camada de contato pode também funcionar como uma camada de selagem por calor ou selável por calor para facilitar a formação de pacotes hermeticamente selados. A camada de contato com o artigo compreende pelo menos 90% por peso de COC de norborneno e etileno, mais preferencialmente pelo menos 95% por peso, e o mais preferencialmente 100% por peso. Pode ser combinada com até 10% por peso, preferencialmente até 5% por peso e mais preferencialmente até 2,5% por peso de polímeros compatíveis tais como poliolefinas, p.ex., polietileno, LLDPE, EAO copolímeros, LDPE, corantes, auxiliares de processamento e similares. O uso destes polímeros e componentes em uma combinação com o COC pode afetar indesejavelmente as propriedades antiscalping deste camada e a adição de quantidades acima de 10% por peso pode ser inaceitável para muitas aplicações do filme para empacotamento de fármacos ou artigos de fármaco tais como pensos transdérmicos, p.ex., pensos de nicotina ou pensos de fentanil.

[0055] Os termos “camada de selagem por calor” ou ”camada selante” são usados indistintamente para se referirem a uma camada que é selável por calor, i.e., capaz de ligação por fusão por meios de aquecimento indireto convencionais que geram calor suficiente em pelo menos uma superfície de contato de filme para condução para a superfície de filme contígua e formação de uma interface de ligação entre elas sem perda da integridade de filme. A interface de ligação entre camadas internas contíguas tem preferencialmente força física suficiente para suportar o processo de empacotamento e subsequente manuseamento. Vantajosamente, a interface de ligação é preferencialmente suficientemente termicamente estável para prevenir a fuga de gases ou líquidos através dela quando exposta a acima ou abaixo de temperaturas ambientais, p.ex., durante um ou mais dos seguintes: operações de empacotamento, armazenamento, manuseamento, e transporte.

[0056] Os filmes e empacotamento descritos aqui podem incluir uma ou mais camadas opcionais, tais como uma ou mais camadas de barreira, uma camada externa que pode ser uma camada externa resistente aos abusos, uma ou mais camadas intermediárias, e uma ou mais camadas de ligação.

Camadas de Barreira

[0057] Se incluída, uma camada de barreira funciona preferencialmente tanto como uma camada de barreira aos gases, e como uma camada de barreira à umidade, embora estas funções possam ser proporcionadas por camadas separadas. Uma camada de barreira aos gases é preferencialmente uma camada de barreira ao oxigênio, e é preferencialmente uma camada nuclear posicionada entre e protegida por camadas de superfície. Por exemplo, uma camada de barreira ao oxigênio pode estar em contato com uma primeira camada de superfície e uma camada adesiva ou pode estar ensanduichada entre duas camadas de ligação e/ou duas camadas de superfície.

[0058] Uma barreira ao oxigênio é preferencialmente selecionada para proporcionar uma permeabilidade ao oxigênio suficientemente diminuída para proteger o artigo empacotado de deterioração ou processos oxidativos indesejáveis. Por exemplo, um filme pode compreender uma barreira ao oxigênio tendo uma permeabilidade ao oxigênio que é baixa o suficiente para prevenir a oxidação de artigos sensíveis ao oxigênio e substâncias a serem empacotadas no filme, p.ex., artigos sensíveis ao oxigênio tais como pensos transdérmicos, p.ex., pensos de nicotina ou fentanil ou amostras de coleta sensíveis ao oxigênio tais como sangue que pode ser coletado, p.ex., em um dispositivo de microcassetes. Preferencialmente, um filme de empacotamento em múltiplas camadas de acordo com a presente invenção terá uma barreira de oxigênio de menos do que ou igual a 10 cm3/100 polegadas2/24 horas a 1 atmosfera e 23 °C, mais preferencialmente menos do que 0,016 cm3/m2 por 24 horas a 1 atmosfera. Para proteger os artigos sensíveis ao oxigênio da deterioração de contato com oxigênio ao longo do tempo, os filmes de acordo com a presente invenção terão uma taxa de transmissão de oxigênio (O2TR) preferencial de menos do que 1, preferencialmente menos do que 0,1, mais preferencialmente menos do que 0,01, e o mais preferencialmente menos do que 0,001 g/100 polegadas2 a 24 horas à Temperatura Ambiente (RT) (~23 °C) e 1 atmosfera (<0,001 g/m2 a 24 horas à Temperatura Ambiente (RT) (~23 °C)) e 1 atmosfera).

[0059] Uma barreira à umidade é preferencialmente selecionada para proporcionar uma permeabilidade à umidade suficientemente diminuída para proteger o artigo empacotado da deterioração indesejável. Por exemplo, um filme pode compreender uma barreira à água tendo uma permeabilidade à umidade que é baixa o suficiente para prevenir efeitos prejudiciais em artigos empacotados tais como pensos transdérmicos de fármacos ou outros produtos sensíveis à umidade. Um filme preferencial de acordo com várias formas de realização terá uma taxa de transmissão de água ou umidade (WVTR) de menos do que 0,01 g/100 polegadas2 por 24 horas à Temperatura Ambiente (RT) (23 °C) e 1 atmosfera. Em algumas formas de realização, um filme tem uma WVTR de menos do que 0,01 g/100 polegadas2 por 24 horas à Temperatura Ambiente (RT) (23 °C) e 1 atmosfera, ou menos do que 0,001 g/100 polegadas2 por 24 horas à Temperatura Ambiente (RT) (23 °C) e 1 atmosfera.

[0060] Uma camada de barreira pode compreender qualquer material adequado. Uma camada de barreira ao oxigênio pode compreender EVOH, cloreto de polivinilideno, poliamida, poliéster, carbonato de polialquileno, poliacrilonitrila, nanocompósito, um filme metalizado tal como vapor de alumínio depositado em uma poliolefina, etc., como conhecido daqueles com perícia na técnica. Camadas de barreira à umidade adequadas incluem folha de alumínio, PVDC, ou poliolefinas tais como LDPE ou LLDPE. É desejável que a espessura da camada de barreira seja selecionada para proporcionar a combinação desejada das propriedades de desempenho pretendidas, p.ex., no que diz respeito à permeabilidade ao oxigênio, e resistência à delaminação, e propriedades de barreira à água. Espessuras adequadas em filmes em múltiplas camadas são menores do que 15%, p.ex., de 3 a 13% da espessura do filme total e preferencialmente menor do que cerca de 10% da espessura total do filme em múltiplas camadas. Podem ser empregues espessuras maiores, no entanto, os polímeros de barreira ao oxigênio tendem a ser relativamente caros e portanto é esperado que resinas mais baratas serão usadas em outras camadas para fornecer propriedades desejáveis logo que seja usada uma espessura adequada para alcançar a propriedade de barreira aos gases desejada para a combinação de camadas de filme. Por exemplo, a espessura de uma camada de barreira ao oxigênio nuclear pode ser vantajosamente menor do que cerca de 0,45 mil (10,16 mícrons) e maiores do que cerca de 0,05 mil (1,27 mícrons), incluindo espessura de 0,10, 0,20, 0,25, 0,30, 0,40, ou 0,45 mil.

[0061] Uma camada de barreira ao oxigênio de um filme pode compreender folha de alumínio, ou EVOH, embora camadas de barreira ao oxigênio compreendendo copolímero de cloreto de polivinilideno-cloreto de vinila (PVDC ou VDC- VC) ou copolímero de cloreto de vinilideno- metilacrilato (VDC-MA), bem como suas combinações, podem ser também usados. Um material de barreira de EVOH adequado é uma resina de EVOH de 44% por mol E151B vendida pela Eval Company of America, sob o nome registrado Evai®LC-E151B. Outro exemplo de um EVOH que pode ser aceitável pode ser adquirido da Nippon Gohsei sob o nome registrado Soarnol® AT (EVOH com etileno a 44% por mol).

[0062] Para empacotamento de artigos sensíveis ao oxigênio tais como pensos de fármacos, uma permeabilidade ao oxigênio (O2) de menos do que cerca de 310 cm3/m2 durante um período de 24 horas a 1 atmosfera, umidade relativa de 0% e 23 °C, e preferencialmente menos do que 75 cm3/m2, mais preferencialmente menos do que 20 cm3/m2. A espessura da camada nuclear pode ser variada e beneficamente pode ser de cerca de 0,05 a cerca de 0,60 mils (1,3 - 15,2 mícrons).

[0063] Uma camada de volume pode ser proporcionada para proporcionar funcionalidade tal como rigidez ou selabilidade por calor ou para melhorar a maquinabilidade, custo, flexibilidade, propriedades de barreira, etc. As camadas de volume preferenciais compreendem uma ou mais poliolefinas tais como polietileno, copolímeros de etileno-alfa-olefina (EAO), polipropileno, polibuteno, copolímeros de etileno tendo uma quantidade maioritária por peso de etileno polimerizado com uma quantidades menor de um comonômero tal como acetato de vinila, e outras resinas poliméricas estando na classificação de família das “olefinas”. A camada de volume pode ter qualquer espessura adequada de 0,1 a 7 mils ou mesmo ser omitida para uso em certas aplicações, mas está preferencialmente presente para melhorar especialmente as propriedades de rigidez/flexibilidade e selabilidade por calor.

Camada Externa Resistente aos Abusos

[0064] Os filmes descritos aqui podem incluir uma camada externa. Uma vez que é vista pelo usuário/consumidor, em formas de realização tanto em camada única como em camadas múltiplas, a superfície exterior do filme tem preferencialmente propriedades óticas desejáveis e pode preferencialmente ter elevado brilho. Igualmente suporta preferencialmente contato com objetos afiados e proporciona resistência à abrasão, e por estas razões é frequentemente denominada camada resistente aos abusos. Esta camada resistente aos abusos exterior pode ou não ser também usada como uma camada selável por calor. Como a camada de superfície exterior do filme, esta camada é o mais frequentemente também a camada exterior de qualquer pacote, saco, bolsa ou outro recipiente feito a partir do filme inventivo, e é portanto sujeita a manuseamento e abuso, p.ex., do equipamento durante empacotamento, e de esfregaço contra outros pacotes e recipientes de envio e prateleiras de armazenamento durante transporte e armazenamento. Este contato causa forças abrasivas, estresses e pressões que podem raspar para fora o filme causando defeitos na impressão, características óticas diminuídas ou mesmo perfurações ou rachas na integridade do pacote. Portanto, a camada de superfície externa é tipicamente feita de materiais escolhidos como sendo resistentes a forças abrasivas e de perfuração e outros estresses e abuso que o pacote pode encontrar durante o uso. A camada de superfície exterior deve ser fácil de maquinar (i.e., ser fácil de alimentar através e ser manipulada por máquinas, p.ex., para transporte, empacotamento, impressão ou como parte do processo de fabricação de filmes ou sacos). A rigidez, flexibilidade, resistência a gretas de flexão, módulo, resistência à tração, coeficiente de fricção, printabilidade, e propriedades óticas adequadas são também frequentemente concebidos em camadas exteriores por escolha adequada dos materiais. Esta camada pode ser também escolhida para ter características adequadas para criação de vedantes térmicos desejados que podem ter resistência ao calor à queima, p.ex., por vedantes por impulso ou pode ser usada como uma superfície de selagem térmica em certas formas de realização de pacotes, p.ex., usando vedantes de pregas. A camada exterior pode ser dura para fornecer resistência à abertura por crianças, p.ex., impedindo o pacote de ser aberto pela mordedura de uma criança. Uma camada resistente às crianças exterior preferencial compreende filme de poliéster, preferencialmente tereftalato de poliéster, preferencialmente pelo menos 0,9 mil em espessura. As camadas de superfície exterior adequadas podem compreender: papel, poliéster orientado, poliéster amorfo, poliamida, poliolefina, náilon moldado ou orientado, polipropileno, ou seus copolímeros, ou combinações. Filmes orientados desta ou qualquer outra camada podem estar uniaxialmente ou biaxialmente orientados. A espessura da camada exterior é tipicamente 0,5 a 2,0 mils. Camadas mais finas podem ser menos eficazes para resistência aos abusos, no entanto, mas camadas mais espessas, embora mais caras, podem ser vantajosamente usadas para produzirem filmes tendo propriedades de resistência às perfurações e/ou resistência aos abusos altamente desejáveis únicas.

Camadas Intermediárias

[0065] Uma camada intermediária é qualquer camada entre a camada exterior e a camada interior e pode incluir camadas de barreira ao oxigênio, camadas de ligação ou camadas tendo atributos funcionais úteis para a estrutura do filme ou seus usos pretendidos. As camadas intermediárias podem ser usadas para proporcionar, fornecer ou de outro modo modificar uma multitude de características; p.ex., printabilidade para estruturas impressas por compartimentos, maquinabilidade, propriedades de tração, flexibilidade, rigidez, módulo, delaminação designada, características de abertura fácil, propriedades de rasgamento, força, alongamento, ótica, barreira à umidade, barreira ao oxigênio ou outros gases, seleção de radiação ou barreira, p.ex., aos comprimentos de onda no ultravioleta, etc. As camadas intermediárias adequadas podem incluir: adesivos, polímeros adesivos, papel, poliéster orientado, poliéster amorfo, poliamida, poliolefina, náilon, polipropileno, ou seus copolímeros, ou combinações. As poliolefinas adequadas podem incluir: polietileno, copolímeros de etileno-alfa-olefina (EAO), polipropileno, polibuteno, copolímero de etileno tendo uma quantidade maioritária por peso de etileno polimerizado com uma quantidade menor de um comonômero tal como acetato de vinila, e outras resinas poliméricas estando na classificação de família das “olefinas”, LDPE, HDPE, LLDPE, EAO, ionômero, EMA, EAA, poliolefinas modificadas, p.ex., e.g. polímeros de etileno enxertados com anidrido, etc.

Camadas de Ligação

[0066] Adicionalmente à camada exterior, à camada interior, e camada intermediária tal como uma camada de barreira, um filme de empacotamento em múltiplas camadas pode adicionalmente compreender uma ou mais camadas adesivas, também conhecidas na técnica como “camadas de ligação”, que podem ser selecionadas para promover a aderência de camadas adjacentes umas às outras em um filme em múltiplas camadas e prevenir delaminação indesejável. Uma camada multifuncional é preferencialmente formulada para auxiliar na aderência de uma camada a outra camada sem a necessidade de se usarem adesivos separados em virtude da compatibilidade dos materiais em essa camada às primeira e segunda camadas. Em algumas formas de realização, as camadas adesivas compreendem materiais encontrados em ambas as primeira e segunda camadas. A camada adesiva pode ser adequadamente menos do que 10% e preferencialmente entre 2% e 10% da espessura global do filme em múltiplas camadas. As resinas adesivas são frequentemente mais caras do que outros polímeros, logo a espessura das camadas de ligação é usualmente mantida em um mínimo consistente com o efeito desejado. Em uma forma de realização, um filme em múltiplas camadas compreende uma estrutura em múltiplas camadas compreendendo uma primeira camada adesiva posicionada entre e em contato direto com a camada exterior e uma camada de barreira ao oxigênio nuclear; e tem preferencialmente e opcionalmente uma segunda camada de ligação para produzir um filme com cinco camadas. As camadas adesivas podem incluir polímeros modificados, p.ex., modificados por anidrido, p.ex., poliolefinas tais como polietilenos ou copolímeros de etileno tais como EVA e podem ser também iniciadores ou resinas adesivas de especialidade.

[0067] Os filmes em múltiplas camadas podem compreender qualquer número adequado de camadas de ligação ou adesivas de qualquer composição adequada. Várias camadas adesivas são formuladas e posicionadas para proporcionar um nível desejado de adesivo entre camadas específicas do filme de acordo com a composição das camadas contatadas pelas camadas de ligação.

[0068] Por exemplo, as camadas adesivas em contato com uma camada compreendendo um poliéster, tal como PET, compreendem preferencialmente uma combinação adequada de poliolefinas com outros polímeros adesivos. Um componente preferencial de uma camada adesiva em contato com um poliéster de PET é EMAC SP 1330 (que tem alegadamente: uma densidade de 0,948 g/cm3; índice de fusão de 2,0 g/10 min.; um ponto de fusão de 93 °C; está no ponto de amolecimento de 49 °C; e um conteúdo de metilacrilato (MA) de 22%).

[0069] As camadas interiores, exteriores, intermediárias ou de ligação podem ser formadas por quaisquer materiais termoplásticos adequados, por exemplo, poliamidas, poliestirenos, copolímeros estirênicos, p.ex., copolímero de estireno-butadieno, poliolefinas, e em particular membros da família do polietileno tais como LLDPE, VLDPE, HOPE, LDPE, copolímero de etileno éster de vinila ou copolímero de etileno acrilato de alquila, polipropilenos, copolímeros de etileno-propileno, ionômeros, polibutilenos, polímeros de alfa-olefina, poliésteres, poliuretanos, poliacrilamidas, polímeros modificados por anidrido, polímeros modificados por acrilato, polímeros de ácido poliláctico, ou várias combinações de dois ou mais destes materiais.

[0070] Em outra forma de realização, as camadas exteriores, interiores e/ou uma ou mais intermediárias podem compreender ou consistir essencialmente em uma composição de combinação de náilons. Preferencialmente, a composição de combinação de náilons compreende pelo menos um náilon amorfo tal como copolímero de náilon 6I/6T, em combinação com pelo menos um homopolímero ou copolímero de náilon semicristalino tal como náilon 6/12, 6/69, 6/66, MXD6, 6, 11, ou 12.

[0071] Em outra forma de realização da invenção, uma ou mais das camadas exteriores, interiores e/ou uma ou mais intermediárias compreendem pelo menos um polímero de poliéster. Polímeros de poliéster preferenciais compreendem poliésteres aromáticos e, mais preferencialmente, são homopolímeros ou copolímeros de poli(tereftalato de etileno) (PET), poli(naftalato de etileno) e suas combinações. Os poliésteres adequados podem ter uma viscosidade intrínseca de cerca de 0,60 a cerca de 1,2, preferencialmente entre 0,60 e 0,80. O poliéster pode ser uma resina de poliéster alifática, mas é preferencialmente uma resina de poliéster aromática. Por exemplo, os materiais de poliéster podem ser derivados de componentes de ácido dicarboxílico, incluindo ácido tereftálico e isoftálico como exemplos preferenciais, e também dímeros de ácidos alifáticos insaturados. Exemplos de um componente de diol como outro componente para síntese do poliéster podem incluir: polialquileno glicóis, tis como etileno glicol, propileno glicol, tetrametileno glicol, neopentil glicol, hexametileno glicol, dietileno glicol, polietileno glicol e óxido de politetrametileno glicol; 1,4-ciclohexano-dimetanol, e 2-alquil-1,3- propanodiol. Mais especificamente, exemplos de ácidos dicarboxílicos constituindo a resina de poliéster podem incluir: ácido tereftálico, ácido isoftálico, ácido ftálico, ácido 5-1-butilisoftálico, ácido naftalenodicarboxílico, ácido dicarboxílico de éter de difenila, ácido ciclohexano-dicarboxílico, ácido adípico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido azelaico, ácido sebácico, e ácidos de dímero compreendendo dímeros de ácidos graxos insaturados. Estes ácidos podem ser usados isoladamente ou em combinação de duas ou mais espécies. Exemplos de dióis constituindo a resina de poliéster podem incluir: etileno glicol, propileno glicol, tetrametileno glicol, neopentil glicol, hexametileno glicol, dietileno glicol,polialquileno glicol, 1,4-ciclohexano-dimetanol, 1,4-butanodiol, e 2-alquil- 1,3-propano diol. Estes dióis podem ser usados isoladamente ou em combinação de duas ou mais espécies.

[0072] Composições de poliéster que compreendem uma resina de poliéster aromática compreendendo um componente de ácido dicarboxílico aromático podem ser preferenciais em alguns aspectos, incluindo, p.ex., poliésteres entre ácido tereftálico (como um ácido dicarboxílico) e dióis tendo no máximo 10 átomos de carbono, tais como tereftalato de polietileno e tereftalato de polibutileno. Seus exemplos particularmente preferenciais podem incluir: copoliésteres obtidos por substituição de uma porção, preferencialmente no máximo 30% por mol, mais preferencialmente no máximo 15% por mol, do ácido tereftálico por outro ácido dicarboxílico, tal como ácido isoftálico; copolímeros obtidos por substituição de uma porção do componente de diol tal como etileno glicol por outro diol, tal como 1,4- ciclohexano-dimetanol (p.ex., “Voridian 9921”, feito pela divisão Voridian da Eastman Chemical Co.); e copolímeros de poliéster-poliéter compreendendo o poliéster como um componente predominante (p.ex., poliéster-éter entre um componente de ácido dicarboxílico compreendendo principalmente ácido tereftálico e/ou seu derivado de éster e um componente de diol principalmente compreendendo tetrametileno glicol e óxido de tetrametileno glicol, contendo preferencialmente o resíduo de óxido de politetrametileno glicol em uma proporção de 10 - 15% por peso). É também possível usar duas ou mais resinas de poliéster diferentes em mistura. Exemplos de poliésteres preferenciais estão disponíveis sob os nomes registrados Voridian 9663, Voridian 9921 e Copoliéster EAST AR® 6763, todos da Eastman Chemical Company, Kingsport, Tenn., E.U.A.

Aditivos Opcionais às Camadas

[0073] Vários aditivos podem ser incluídos nos polímeros utilizados em uma ou mais camadas exteriores, interiores e intermediárias ou de ligação de empacotamento compreendendo os mesmos. Por exemplo, uma camada pode estar revestida com um pó antibloqueio. Igualmente, antioxidantes, aditivos antibloqueio, plastificantes poliméricos, removedores de ácidos, umidade ou gases (tais como oxigênio), agentes de deslizamento, corantes, tintas, pigmentos, agentes organolépticos convencionais podem ser adicionados a uma ou mais camadas de filme ou pode estar isento de tais ingredientes adicionais. Se a camada exterior for tratada por corona, preferencialmente nenhum agente de deslizamento será usado, mas conterá ou estará revestida com um pó ou agente antibloqueio tal como sílica ou amido. Os auxiliares de processamento são tipicamente usados em quantidades menores do que 10%, menores do que 7% e preferencialmente menores do que 5% do peso da camada. Um auxiliar de processamento preferencial para uso na camada externa do filme inclui um ou mais de fluoroelastômeros, estearamidas, erucamidas, e silicatos.

[0074] Os filmes preferenciais podem também proporcionar uma combinação benéfica de uma ou mais das ou todas as propriedades incluindo baixo embaciamento, elevado brilho, boa maquinabilidade, boa força mecânica e boas propriedades de barreira incluindo elevadas barreiras ao oxigênio e permeabilidade à água. As propriedades de barreira similares podem ter valores de WVTR menores do que ou iguais a 0,03 g/100 polegadas2 por 24 horas a 1 atmosfera e RT; e/ou valores de O2TR menores do que ou iguais a 10 cm3/100 polegadas2 por 24 horas a 1 atmosfera e RT. Valores de propriedade de barreira preferenciais são WVTR =< 0,001 g/100 polegadas2 por 24 horas a 1 atmosfera e RT, e/ou valores de O2TR menores do que ou iguais a 0,001 cm3/100 polegadas2 por 24 horas a 1 atmosfera e RT.

Métodos de Fabricação

[0075] O filme em camada única ou múltiplas camadas inventivo pode ser feito por processos convencionais. Estes processos para produzir filmes flexíveis podem incluir, p.ex., processos de filme moldado ou soprado.

[0076] Em algumas formas de realização, os polímeros descritos aqui são “não modificados” por qualquer enxertia ou copolimerização intencional com frações de modificação tais como dienos, frações de borracha ou ácidos acrílicos. No entanto, os polímeros podem conter químicos ou aditivos em pequenas quantidades (tipicamente abaixo de 1% por peso com base no peso do polímero) que estão presentes como subprodutos do processo de fabricação de polímeros ou de outro modo adicionados por fabricantes de polímeros incluindo, p.ex., resíduos de catalisador, antioxidantes, estabilizantes, materiais antibloqueio e similares. Em algumas formas de realização, os polímeros são “modificados” ou “derivatizados” por enxertia ou copolimerização com frações de modificação. Para propósitos da presente divulgação, tais polímeros modificados ou derivatizados são considerados um subconjunto do polímero sendo modificado. Por exemplo, um polietileno modificado ou derivatizado é considerado um polietileno.

[0077] Os polímeros Exact e Escorene são as designações comerciais de polímeros disponíveis da Exxon Chemical Company de Houston, Tex., E.U.A. Os polímeros Afinity e Attane são as designações comerciais de polímeros disponíveis da Dow Chemical Company de Midland, Mich., E.U.A. Surlyn e Elvax são as designações comerciais de polímeros disponíveis da Dupont, E.U.A.

[0078] Folhas de metal e filmes metalizados são também contemplados. Uma ou mais propriedades funcionais podem ser contribuídas por uma ou mais camadas incluindo níveis desejados de selabilidade por calor, propriedades óticas, p.ex., transparência, brilho, embaciamento, resistência à abrasão, coeficiente de fricção, resistência à tração, resistência às gretas de flexão, resistência à perfuração, resistência à abrasão, printabilidade, solidez da cor, flexibilidade, estabilidade dimensional, propriedades de barreira aos gases tais como oxigênio, ou à umidade, luz de espectro amplo ou estreito incluindo, p.ex., resistência aos uv, etc. Materiais preferenciais para uso como paredes de recipientes, filmes de bolsas, banda para tampas, incluem náilons, poliésteres, polímeros poliestirênicos, e poliolefina, p.ex., homopolímeros ou copolímeros de etileno ou propileno, ou suas misturas em qualquer número de camadas, particularmente, mas não se limitando a, uma a nove ou 14 camadas ou mais. As poliolefinas preferenciais incluem homopolímeros ou copolímeros de etileno e podem incluir polímeros com baixa, média, elevada e ultrabaixa ou ultraelevada densidade. Exemplos são polietileno com elevada densidade (HDPE), copolímeros de etileno-alfa-olefina (EAO) utilizando preferencialmente comonômero de buteno-1, hexeno-1, ou octeno-1 com uma porção de comonômero de etileno predominante e incluindo, p.ex., polietileno linear com baixa densidade (LLDPE), polietileno com muito baixa densidade (VLDPE), plastômeros, elastômeros, polietileno com baixa densidade (LDPE), copolímeros de etileno e grupos polares tais como acetato de vinila e acrilato de etila, p.ex., copolímero de etileno acetato de vinila (EVA) ou etileno acrilato de metila (EMA) ou etileno ácido acrílico (EAA), polímeros modificados por grupos funcionais incluindo, p.ex., EAOs modificados por anidrido. Homopolímeros e copolímeros de propileno incluindo copolímero de polipropileno e propileno etileno são úteis. As estruturas de desvio de gases ou das paredes do recipiente podem também incluir uma folha de metal e podem ser um laminado de folha de metal com folha de metal e uma camada polimérica tal como náilon. Pode ser também um laminado de folha de metal com uma camada externa de tereftalato de polietileno, uma camada nuclear de folha de metal e uma camada interna de polietileno. Em este arranjo, a camada de tereftalato de polietileno serve como uma camada protetora da folha, e a camada de polietileno facilita a selagem. A folha é uma barreira excelente aos materiais, organismos, oxigênio, umidade e luz.

[0079] Em algumas formas de realização, um filme de empacotamento como descrito aqui pode utilizar uma camada de barreira aos gases tal como folha de alumínio, copolímeros de cloreto de polivinilideno tais como saran, ou copolímeros de etileno álcool de vinila que proporcionam elevadas barreiras à permeabilidade de gases.

[0080] Em algumas formas de realização, um filme de empacotamento como descrito aqui pode utilizar uma camada de barreira à umidade tais como folha de alumínio, copolímeros de cloreto de polivinilideno tais como saran, ou materiais de poliolefina tais como LDPE que impedem a permeabilidade ao à umidade do vapor.

[0081] Os adesivos úteis na presente invenção incluem adesivos permanentes, adesivos de polímeros modificados e resinas de polímero comummente disponíveis de muitas fontes comerciais. É contemplado que polímeros modificados por acrílico e anidrido possam ser empregues bem como muitos adesivos que podem ser selecionados dependendo de outras seleções de materiais para outras camadas funcionais tais como a(s) camada(s) de barreira ao oxigênio e/ou umidade bem como a camada resistente aos abusos ou protetora exterior bem como a camada e COC requerida.

[0082] Aditivos e auxiliares de processamento; corantes, pigmentos e tintas naturais e sintéticos; enchimentos tais como carbonato de cálcio ou negro de carbono, agentes antimicrobianos podem ser incorporados em ou revestidos sobre uma ou mais camadas dos filmes em múltiplas camadas da presente invenção.

Espessura do Filme

[0083] Preferencialmente, o filme de empacotamento tem uma espessura total de menos do que cerca de 10 mils, mais preferencialmente o filme tem uma espessura total de cerca de 1,0 a 10 mils (25-250 mícrons (μ)). Vantajosamente, muitas formas de realização podem ter uma espessura de cerca de 1 a 5 mils, com certas formas de realização típicas tendo de cerca de 2 a 3,5 mils. Por exemplo, os filmes em múltiplas camadas inteiros ou qualquer camada isolada de um filme em múltiplas camadas podem ter espessuras adequadas, incluindo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 mils, ou qualquer incremento de 0,1 ou 0,01 mil entre eles. Embora possam ser feitos filmes adequados para empacotamento de pensos de fármacos tão espessos quanto 4 mils (101,6 mícrons) ou mais elevada, ou tão finos quanto 1 mil (25,4 mícrons) ou mais baixa é esperado que os filmes mais comuns terão entre cerca de 2-4 mil (51-102 mícrons). Filmes onde o filme em múltiplas camadas tem uma espessura de entre cerca de 2 e 3 mils (50,8-76,2 mícrons) são especialmente preferenciais para uso como filmes para empacotamento de pensos transdérmicos. Tais filmes podem ter boa resistência aos abusos e maquinabilidade.

[0084] Conteúdos típicos para várias formas de realização do recipiente inventivo podem incluir, por exemplo, pensos transdérmicos, tiras finas de material dissolvível para administração oral, bem como artigos par coleta ou administração de uma substância fisiologicamente ativa, p.ex., um cassete de microdifusão.

[0085] Exemplo de resina de LDPE comercialmente disponível para uso na presente invenção inclui, mas não está limitado a, resina de LDPE 216-000 da Equistar. Exemplo de resina de EAA comercialmente disponível para uso na presente invenção inclui, mas não está limitado a, 3990-L da Dupont, que é fornecida pela Dupont de Nemours. Exemplo de resina de ionômero comercialmente disponível para uso na presente invenção inclui, mas não está limitado a, Surlyn 1652-1 da Dupont, que é fornecida pela Dupont de Nemour. Exemplo de resina de EAA comercialmente disponível para uso na presente invenção inclui, mas não está limitado a, 3990-L da Dupont, que é fornecida pela Dupont de Nemours.

[0086] A camada de mLLDPE usada nos exemplos foi uma combinação de 80% de LDPE compreendendo e 20% de mLLDPE.

[0087] Exemplo de resina de LDPE comercialmente disponível para uso na presente invenção inclui, mas não está limitado a, LDPE 4012 da Dow que é fornecida pela Dow Chemical Co. de Midland, Michigan, EUA.

[0088] Exemplo de resina de mLLDPE comercialmente disponível para uso na presente invenção inclui, mas não está limitado a, resina de mLLDPE 3040 Exact da Exxon, que é fornecida pela Exxon.

[0089] Exemplo de resina de COC comercialmente disponível para uso na presente invenção inclui, mas não está limitado a, 8007F-400 da Topas, que é fornecida pela Topas Advanced Polymers.

[0090] Os recipientes, p.ex., uma bolsa podem incluir adicionalmente um auxiliar de rasgamento ou iniciador do rasgamento tal como um entalhe. Exemplos de auxiliares de rasgamento ou iniciadores do rasgamento tais como entalhes, fendas, perfurações, porções com superfície rugosa, etc., são descritos nas Patentes dos E.U.A. Nos. 4, 778,058; 3,608,815; 4,834,245; 4,903,841; 5,613,779; 5,988,489; 6,102,571; 6,106,448; 6,541,086; 7,470,062; e 7,481,581. Tais iniciadores do rasgamento podem ser usados em uma ou mais extremidades da bolsa e pacote inventivos.

[0091] Vantajosamente, o iniciador do rasgamento pode ser usado com sulcação, p.ex., sulcação mecânica ou a laser de uma ou mais camadas, preferencialmente a outra camada resistente aos abusos, para criar uma linha de direcionamento do rasgamento que facilita a abertura. Os filmes da técnica prévia usados para empacotamento de pensos transdérmicos que utilizam poliacrilonitrila como a camada de superfície de contato com o penso (camada selante) têm propriedades de rasgamento indesejavelmente fracas, sendo muito suscetíveis a delaminação após tentativas de abrir mesmo com sulcação. Estes pacotes têm tipicamente de usar tesouras ou uma faca para a abertura. Beneficamente, a presente invenção tem propriedades de rasgamento excelentes e quando usada com uma linha de sulcação pode ser manualmente aberta de um modo não delaminante, limpo sem uso de tesouras ou outras implementações de corte. Esta característica de facilidade para abrir da presente invenção pode ser acoplada com tecnologia de empacotamento resistente às crianças tal como aquela descrita no pedido de patente pendente número PCTIUS2013/022101, que é deste modo incorporado por referência na sua totalidade, para proporcionar um pacote resistente às crianças que é simultaneamente fácil de abrir por um adulto. Relação entre ativo farmacêutico e camada contatando com o produto

[0092] Como indicado acima é proposto aqui que tanto a temperatura de transição vítrea da camada compreendendo copolímero de etileno norborneno como o Parâmetro de Solubilidade de Hansen (HSP) do agente farmacêutico ativo a ser armazenado em contato (direto ou indireto) com a camada contatando com o produto compreendendo copolímero de etileno norborneno podem ser fatores na determinação se a camada contatando com o produto pode servir como uma camada antiscalping eficaz.

[0093] Com base nas experiências descritas aqui acreditamos agora que o HSP proporciona uma indicação termodinâmica de se o agente ativo migrará para a camada contatando com o produto, com HSPs mais elevados favorecendo quantidades mais baixas de migração. Acreditamos agora também que a temperatura de transição vítrea proporciona uma indicação cinética da taxa à qual o agente ativo migrará para a camada contatando com o produto, com temperaturas de transição vítrea mais elevadas tendendo em resultar em cinética mais lenta e assim propriedades antiscalping melhores.

[0094] Em várias formas de realização, o agente ativo farmacêutico tem um HSP para o filme ou camada de 0,5 ou maior e tem uma temperatura de transição vítrea de 50 °C ou maior. O HSP é preferencialmente 0,6 ou maior, tal como 0,7 ou maior, 0,8 ou maior, 0,9 ou maior, ou 1 ou maior. Preferencialmente, a temperatura de transição vítrea é 55 °C ou maior, tal como 60 °C ou maior, 65 °C ou maior, ou 75 °C ou maior. Em várias formas de realização, a temperatura de transição vítrea é 138 °C ou mais baixa. Preferencialmente, a temperatura de transição vítrea é 110 °C ou mais baixa. Em algumas formas de realização, a temperatura de transição vítrea da camada contatando com o produto está em uma gama de 50 °C a 138 °C, tal como em uma gama de 55 °C a 138 °C, em uma gama de 50 °C a 110 °C, em uma gama de 65 °C a 110 °C, ou similares.

[0095] O HSP de um agente ativo farmacêutico para uma camada compreendendo um copolímero de etileno norborneno como descrito aqui pode ser determinado como descrito em Hansen, C. M., Hansen Solubility Parameters a User's Handbook 2a Ed., CRC Press, Boca Raton, 2007. De acordo com Hansen, a energia de coesão total (E) de um líquido é definida pela energia requerida para converter um líquido em um gás. Isto pode ser experimentalmente medido pelo calor de vaporização. Hansen descreveu a energia de coesão total como sendo compreendida por três forças intermoleculares principais: forças de dispersão atómica (ED), interações dipolo-dipolo permanentes moleculares (EP), e interações de ligação de hidrogênio moleculares (EH). Quando a energia de coesão é dividida pelo volume molar (V), a densidade de energia de coesão total do líquido é dada por:

[0096] O parâmetro de solubilidade (δ) do líquido está relacionado com a densidade de energia coesiva por: onde δ é o parâmetro de solubilidade de Hildebrand. Os três componentes da solubilidade de Hansen de um líquido são assim dados por:

[0097] Estes três parâmetros foram tabulados para milhares de solventes e podem ser usados para descrever interações polímero-solvente (ver, p.ex., Hansen, 2007).

[0098] Existem parâmetros de solubilidade para polímeros sólidos bem como solventes líquidos (ver, p.ex., Hansen, 2007). As interações polímero-solvente são determinadas por comparação dos parâmetros de Solubilidade de Hansen do polímero com aqueles de um solvente ou mistura de solventes definido pelo termo Ra como ode os subscritos 1 e 2 se referem ao solvente ou mistura de solventes e polímero, respectivamente. Ra é a distância no espaço tridimensional entre os parâmetros da Solubilidade de Hansen de um polímero e aqueles de um solvente. Um “bom” solvente para um polímero particular tem um pequeno valor de Ra. Isto significa que os parâmetros de solubilidade do polímero e solvente estão intimamente correspondidos e o solvente dissolverá rapidamente o polímero. Ra aumentará à medida que os parâmetros de Solubilidade de Hansen de um solvente se tornam mais dissimilares daqueles do polímero.

[0099] A solubilidade de um polímero particular não é tecnicamente descrita somente pelos três parâmetros na Equação (3). Um bom solvente não tem de ter parâmetros que correspondem perfeitamente àqueles do polímero. Existe uma gama de solventes que funcionarão para dissolver o polímero. Os parâmetros de solubilidade de Hansen de um polímero são definidos por δD, δP, e δH que são coordenadas do centro de uma esfera de solubilidade que tem um raio (Ro). Ro define a distância máxima a partir do centro da esfera que um solvente pode estar e ainda dissolver o polímero.

[0100] A força de um solvente para um polímero é determinada por comparação de Ra com Ro. Um termo chamado Diferença de Energia Relativa (RED) é dado por:

[0101] O uso de valores de RED é uma maneira simples de avaliar quão “bom” um solvente ou agente ativo será para um dado polímero. Os solventes ou agentes ativos que têm um número de RED muito menor do que 1 terão parâmetros de solubilidade de Hansen próximos daqueles do polímero e dissolverão. Os solventes ou agentes ativos que têm números de RED muito maiores do que 1 terão parâmetros de solubilidade de Hansen afastados do polímero e terão pouca ou nenhuma capacidade de dissolver o polímero. Os solventes ou agentes ativos que têm números de RED próximos de um estarão na fronteira entre solventes bons e fracos e dissolverão parcialmente.

[0102] Os valores de HSP proporcionados aqui são valores de RED. Os valores de RED para um agente ativo farmacêutico e uma camada compreendendo copolímero de etileno norborneno podem ser determinados experimentalmente ou por identificação de valores de Ra em bases de dados existentes, tais como os HSPiP Datasets disponíveis em http://hansen-solubility.com/HSPiPDatasets.html. Para combinações de polímeros pode ser calculada a média dos valores de Ra dos vários polímeros formando a combinação. Se uma combinação de polímeros conter 90% ou mais de um polímero, p.ex., pelo menos 90% de um copolímero de etileno norborneno, então, para propósitos da presente divulgação, o valor de Ra para a combinação de polímeros pode ser assumido como sendo o valor de Ra do polímero constituindo 90% ou mais da combinação.

[0103] Para propósitos da presente divulgação, uma composição farmacêutica é considerada como sendo um “produto” farmacêutico. Preferencialmente, os valores de RED de um ou mais dos excipientes para o copolímero de etileno norborneno são 0,5 ou maiores. Mais preferencialmente, os valores de RED são 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ou 1 ou maiores. Os valores de RED para os excipientes podem ser obtidos geralmente como descrito acima do que diz respeito aos agentes ativos farmacêuticos.

[0104] Os excipientes que podem ser incluídos em vários tipos de produtos farmacêuticos são geralmente conhecidos daqueles com perícia ordinária nas técnicas farmacêuticas e podem ser proporcionados em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edição, Loyd V. Allen, Jr. (editor), Pharmaceutical Press, setembro de 2012.

[0105] Um produto farmacêutico para empacotamento em um filme descrito aqui pode incluir qualquer agente ativo farmacêutico adequado. Em algumas formas de realização, o agente ativo farmacêutico é selecionado do grupo consistindo em fentanil, nicotina, lidocaína, estradiol, clonidina, estradiol de etinila, oxibutinina, buprenorfina, granisitron, metilfenidato, e escopolamina. Em algumas formas de realização, um ou mais dos agentes ativos farmacêuticos listados estão incluídos em um penso transdérmico.

[0106] Exemplos de alguns excipientes que podem estar presentes em um penso transdérmico incluem solventes, conservantes, e intensificadores da permeação. Exemplos de alguns excipientes particulares incluem miristato de isopropila, lactato de etila, lactato de laurila, dimetilsulfóxido (DMSO), ácido cáprico, dipropileno glicol, etanol, ácido oleico, triacetina, palmitato de isopropila, água, tetradecano e similares.

[0107] Os valores de HSP (RED) de vários agentes ativos farmacêuticos e excipientes para vários polímeros de filme selante estão listados em baixo na Tabela 1. Tabela 1: Dados de HSP Comparando Vários Filmes Selantes

[0108] Na Tabela 1, CXB é um copolímero de etileno norborneno a partir de 35% por peso de monômeros de etileno e 65% por peso de monômeros de norborneno; PE é um homopolímero de polietileno; PET é poli(tereftalato de etileno); e EVOH é um copolímero de etileno álcool de vinila formado a partir de 24 a 48% por peso de etileno.

[0109] Como mostrado na Tabela 1, todos os fármacos (agentes ativos) e excipientes listados têm um HSP para CXB de mais do que 0,5. Todos os fármacos e excipientes listados, exceto o fentanil, têm um HSP para CXB de 0,6 ou maior. Todos os fármacos e excipientes listados, exceto o fentanil, D -limoneno e ácido oleico, têm um HSP para CXB de 0,7 ou maior. Todos os fármacos e excipientes listados, exceto o fentanil, D - limoneno, ácido oleico, metilfenidato e oxibutinina, têm um HSP para CXB de 0,8 ou maior. Todos os fármacos e excipientes listados, exceto o fentanil, D -limoneno, ácido oleico, metilfenidato, oxibutinina, miristato de isopropila e palmitato de isopropila, têm um HSP para CXB de 0,9 ou maior. Os restantes fármacos e excipientes têm HSPs para CXB de 1 ou maior.

[0110] Um produto farmacêutico pode ser empacotado em um filme descrito aqui em qualquer modo adequado. Em algumas formas de realização, um produto farmacêutico é empacotado tal que o agente ativo farmacêutico não esteja em contato com uma camada de selagem do filme. Em algumas formas de realização, o produto farmacêutico é empacotado tal que o agente ativo farmacêutico esteja em contato com a camada de selagem do filme. O agente ativo pode estar em contato direto com a camada de selagem ou em contato indireto com a camada de selagem.

[0111] Em algumas formas de realização, o produto farmacêutico compreende um gel, pasta, solução ou similares, onde o gel, pasta, solução, etc. contém o ingrediente ativo e está em contato direto com a camada de selagem.

[0112] Em algumas formas de realização, o produto farmacêutico inclui um agente ativo ou excipiente que atua como um transportador para o agente ativo onde o agente ativo ou o transportador tem uma pressão de vapor suficientemente elevada para causar volatilização do agente ativo ou transportador para fazer com que o agente ativo contate a camada de selagem após armazenamento, embora o produto seja inicialmente empacotado tal que o agente ativo não esteja em contato direto com a camada de selagem.

[0113] Em algumas formas de realização, o produto farmacêutico inclui um penso transdérmico. Os pensos transdérmicos têm tipicamente um revestimento de liberação cobrindo uma matriz compreendendo um agente ativo farmacêutico. Conformemente, o agente ativo farmacêutico e excipientes de um penso transdérmico tendo um revestimento de liberação podem não estar em contato direto com a camada de selagem de filme no qual estão empacotados. No entanto, em uma extremidade do revestimento de liberação, alguma da matriz pode ficar em contato direto com a camada de selagem e pode permitir que o agente ativo seja desviado na direção da camada de selagem. Alternativamente ou adicionalmente, a pressão de vapor do agente ativo ou um excipiente transportador pode ser suficientemente elevada para fazer com que o agente ativo contate a camada de selagem após armazenamento. A título de exemplo, a nicotina, que é frequentemente incluída em pensos transdérmicos, é relativamente volátil e tem uma pressão de vapor de 5,65 Pa a 25 °C.

[0114] Em algumas formas de realização, o produto farmacêutico é empacotado em um filme descrito aqui tal que o agente ativo farmacêutico não esteja em contato com a camada selante. Por exemplo, o agente ativo pode estar rodeado por um forro e um revestimento de liberação ou pode estar de outro modo contido tal que o agente ativo não esteja em contato com a camada de selagem. Em tais casos pode ser ainda desejável ter uma camada de selagem que seria antiscalping se o agente ativo entrasse em contato com a camada de selagem. Por exemplo, se o produto farmacêutico incluir um revestimento de liberação configurado para prevenir o contato do agente ativo com a camada de selagem, o revestimento de liberação pode deslizar ou de outro modo se liberar parcialmente durante o empacotamento, envio, armazenamento ou similares para expor o agente ativo à camada de selagem. Mesmo se existir pouco ou nenhum risco de que o agente ativo possa ficar exposto à camada de selagem pode ser desejável que a camada de selagem seja antiscalping para propósitos de caução, resseguro, ou similares.

[0115] Quando um produto farmacêutico é empacotado em um filme tal que a camada de selagem contatando com o produto do filme esteja em contato indireto com um agente ativo farmacêutico do produto, quantidades detectáveis do agente farmacêutico estão presentes em uma superfície da camada contatando com o produto ou migram para a camada contatando com o produto após armazenamento do produto no filme de empacotamento. Qualquer técnica adequada pode ser empregue para se determinar se um agente farmacêutico de um produto farmacêutico contata indiretamente uma camada de um pacote no qual o produto está selado. Isto é, se uma quantidade detectável do agente estiver presente em uma superfície de uma camada ou em uma camada do filme, então o agente farmacêutico está “em contato” com a camada do filme para propósitos da presente divulgação. Exemplos de técnicas adequadas que podem ser empregues para se determinar se um agente farmacêutico de um produto farmacêutico contata indiretamente com uma camada de um pacote no qual o produto está selado incluem espectroscopia de Raman, cromatografia gasosa, cromatografia gasosa-espectrometria de massa (GCMS), cromatografia líquida-espectrometria de massa (LCMS), cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC) e similares.

[0116] Para se determinar se um agente ativo farmacêutico de um produto farmacêutico está em contato indireto com uma camada de selagem de um filme, a presença do agente ativo em ou sobre uma camada de selagem do filme pode ser avaliada após o produto farmacêutico ter sido empacotado no filme sob condições de armazenamento durante um período de tempo. As condições e tempo de armazenamento podem ser condições de armazenamento padrão. As condições de armazenamento padrão podem ser condições de armazenamento aceleradas; p.ex., a temperaturas acima da temperatura ambiente. Por exemplo, as condições de armazenamento podem ser 20% de umidade relativa e uma temperatura de 100 °F durante 1, 7, 15 ou 31 dias.

[0117] Alternativamente ou adicionalmente, para se determinar se um agente ativo farmacêutico de um produto farmacêutico poderia estar em contato indireto com uma camada de selagem de um filme descrito aqui, a presença do agente ativo em ou sobre uma camada de selagem substituinte do filme pode ser avaliada após o produto farmacêutico ter sido empacotado no filme substituinte sob condições de armazenamento padrão durante um período de tempo padrão. Preferencialmente, o filme substituinte não é antiscalping ou não é antiscalping como um filme como descrito aqui. O produto pode ser empacotado e armazenado no filme contendo a camada de selagem substituinte de um modo similar a como o produto farmacêutico empacotado em um filme como descrito aqui seria empacotado e armazenado. Se o agente ativo migrar para a camada de selagem substituinte, então o agente ativo pode ser considerado como estando “em contato” com a camada substituinte e seria considerado como estando “em contato” com uma camada de selagem de qualquer filme no qual foi armazenado, tal como um filme como descrito aqui.

Antiscalping

[0118] Se uma camada contatando com o produto de um filme se desempenha eficazmente como uma camada antiscalping pode ser uma determinação subjetiva, com quantidades diferentes de migração de um agente ativo farmacêutico em uma camada de um filme sendo consideradas aceitáveis dependendo, entre outras coisas, do agente ativo, da quantidade que o agente ativo migra em camadas de outro filmes, e similares.

[0119] Para propósitos do presente pedido se considera que uma camada contatando com o produto de um filme serve como uma camada antiscalping eficaz se (i) uma quantidade mais baixa do agente ativo migrar para a camada contatando com o produto do filme (o filme de teste) do que migra para um filme substancialmente similar tendo um PE, tal como um homopolímero de polietileno linear com baixa densidade, a camada contatando com o produto (o filme de referência) quando um produto contendo o agente ativo farmacêutico está posicionado em relação aos filmes de teste e referência tal que o agente ativo farmacêutico esteja em contato direto com as camadas contatando com o produto dos filmes de teste e referência; ou (ii) uma quantidade do agente ativo migrar para a camada contatando com o produto do filme (o filme de teste) não for mais do que 15% maior do que migra para um filme substancialmente similar tendo uma camada contatando com o produto Barex® (o filme de referência) quando um produto contendo o agente ativo farmacêutico está posicionado em relação aos filmes de teste e referência tal que o agente ativo farmacêutico esteja em contato direto com as camadas contatando com o produto dos filmes de teste e referência. Preferencialmente, o produto está selado em uma cavidade formada, pelo menos em parte, pelo filme de teste e o produto está selado em uma cavidade formada, pelo menos em parte, pelo filme de referência. O produto selado pode ser armazenado sob condições idênticas antes do teste para se determinar se menos agente ativo migrou para a camada contatando com o produto do filme de teste do que o filme de referência. As condições de armazenamento podem ser condições de armazenamento aceleradas como descrito acima.

[0120] Pode ser empregue qualquer técnica para se determinar se menos agente ativo migrou para a camada contatando com o produto do filme de teste do que o filme de referência. Por exemplo, pode ser usada espectroscopia de Raman ou cromatografia gasosa.

[0121] Em algumas formas de realização, a quantidade de um agente farmacêutico que migra para um filme tendo um homopolímero de polietileno linear com baixa densidade como uma camada contatando com o produto (como descrito acima) será 1,5 vezes ou mais do que a quantidade do agente ativo farmacêutico que migra para uma camada de contato com o produto antiscalping de um filme como descrito aqui. Em algumas formas de realização, a quantidade de um agente farmacêutico que migra para um filme tendo um homopolímero de polietileno linear com baixa densidade como uma camada contatando com o produto (como descrito acima) será 2 vezes ou mais, 3 vezes ou mais, ou 4 vezes ou mais, ou 5 vezes ou mais do que a quantidade do agente ativo farmacêutico que migra para uma camada de contato com o produto antiscalping de um filme como descrito aqui.

[0122] Em formas de realização preferenciais, uma quantidade de um agente farmacêutico ativo que migra para um filme tendo um copolímero de etileno norborneno como descrito aqui como uma camada de selagem será não mais do que 10% mais do que a quantidade do agente ativo farmacêutico que migra para filme tendo Barex® como uma camada de selagem. Mais preferencialmente, a quantidade de um agente farmacêutico ativo que migra em um filme tendo um copolímero de etileno norborneno como descrito aqui como uma camada de selagem será não mais do que 9% (não mais do que 8%, não mais do que 7%, não mais do que 6%, não mais do que 5%, não mais do que 4%, não mais do que 3%, não mais do que 2%, ou não mais do que 1%) mais do que a quantidade do agente ativo farmacêutico que migra para filem tendo Barex® como uma camada de selagem.

[0123] Um método preferencial para determinação se um filme é antiscalping é comparar a captação de agente ativo em relação a um homopolímero de polietileno linear com baixa densidade ou Barex® como descrito acima. Em formas de realização preferenciais, um teste de captação de fármaco é realizado geralmente como se segue:

[0124] Dez bolsas são feitas com cada filme de teste por selagem por calor em conjunto de dois bocados do filme de amostra medindo cada um 3 x 3,5 polegadas em três lados com a mesma superfície de contato com o artigo visando as outras. De seguida, uma quantidade padrão do fármaco sendo testado é colocada em um bocado de 1 x 1,25 polegadas de papel secante e o papel secante é colocado dentro da bolsa que é depois selada por calor.

[0125] As bolsas são armazenadas a 100 °F e 20% de RH e três bolsas de cada estrutura de filme são testadas em intervalos relatados, p.ex., dias 1, 7, 15 e 31. Após o tempo permitido, três bolsas são abertas por corte de um vedante terminal, e as manchas removidas. As bolsas sem manchas são enxaguadas com água destilada para remover qualquer resíduo de fármaco que poderia estar presente na superfície do selante e a água em excesso é removida das bolsas por agitação. De seguida, 5 mL de isopropanol enriquecido com um padrão interno (éter de n-propila de propileno glicol) são colocados em cada bolsa que é depois resselada com vedantes térmicos. As bolsas resseladas são colocadas em um tubo agitador durante 90 minutos para facilitar a extração do fármaco do selante. Finalmente, os extratos das bolsas são analisados por cromatografia gasosa e a quantidade de fármaco eluído é calculada para cada bolsa.

Figuras

[0126] No que se refere agora aos Desenhos, a FIG. 1 é um desenho esquemático de um corte transversal de um filme em múltiplas camadas 10 de acordo com uma forma de realização descrita aqui. Na forma de realização ilustrada, o filme 10 inclui seis camadas. Em uma superfície está a camada contatando com o produto 1, que compreende um copolímero de etileno norborneno. Adjacente e em contato com a camada contatando com o produto 1 está uma camada de volume de poliolefina 2. Adjacente e em contato com a camada de volume de poliolefina 2 está uma primeira camada adesiva intermediária 3. Adjacente e em contato com a primeira camada adesiva intermediária 3 está uma camada de barreira ao oxigênio 4. Adjacente e em contato com a camada de barreira ao oxigênio 4 está uma segunda camada adesiva intermediária 5. Adjacente e em contato com a segunda camada adesiva intermediária 5 está uma camada protetora exterior 6. Será entendido que um filme como descrito aqui pode ter qualquer número de uma ou mais camadas e que o filme com seis camadas ilustrado na FIG. 1 é mostrado para propósitos de exemplo. Em algumas formas de realização, uma camada de volume de poliolefina pode servir como uma camada adesiva ou de ligação.

[0127] No que se refere agora à FIG. 2 é mostrada uma vista esquemática de um produto farmacêutico empacotado 100. Na forma de realização ilustrada, o produto farmacêutico empacotado inclui um produto farmacêutico 20 selado em um filme de empacotamento 10 como descrito aqui. As linhas a tracejado na FIG. 2 representam as fronteiras de um volume interior selado 15 formado pelo filme 10 (em este caso, enrolado em torno do produto 20 e selado).

[0128] Em algumas formas de realização, uma única rede de rolos de filme de bolsas pode ser colocada em uma máquina de empacotamento e dobrada em conjunto e selada por calor e cortada para formar bolsas seladas por calor. Bolsas seladas nos dois lados com um terceiro lado dobrado podem ser usadas para empacotar um artigo por um fabricante ou empacotador que coloca um produto na bolsa, e completa o vedante final para produzir um pacote hermeticamente selado contendo por exemplo: um penso transdérmico de administração de fármacos; uma tira fina dissolvível oral contendo um fármaco, aromatizante, agente antimicrobiano, odorante, e/ou ingrediente microbiologicamente ativo ou sua combinação; ou um artigo para coleta ou administração de uma substância fisiologicamente ativa.

[0129] Os resultados experimentais e propriedades relatadas são baseados nos seguintes métodos de teste ou métodos de teste substancialmente similares a não ser que notado de outro modo Taxa de Transmissão de Gás de Oxigênio (O2GTR): ASTM D-3985-81 Taxa de Transmissão de Vapor de Água (WVTR): ASTM F 1249-90 Calibre: ASTM D-21 03 Índice de Fusão (M.I.): ASTM D-1238, Condição E (190 °C.) (exceto para polímeros à base de propeno (>50% de conteúdo de C3) testados à Condição TL (230 °C.)) Ponto de fusão: ASTM D-3418, DSC com taxa de aquecimento de 5 °C/min Temperatura de transição vítrea Tg ASTM D3418 Brilho: ASTM D-2457, ângulo de 45° Teste de Contato Direto com Nicotina

[0130] Dez bolsas são feitas com cada filme de teste por selagem por calor em conjunto de dois bocados do filme de amostra medindo cada um 3 x 3,5 polegadas em três lados com a mesma superfície de contato com o artigo visando as outras. De seguida, 50 μL de nicotina pura são colocados em um bocado de 1 x 1,25 polegadas de papel secante e o papel secante é colocado dentro da bolsa que é depois selada por calor.

[0131] As bolsas são armazenadas a 100 °F e 20% de RH e duas bolsas de cada estrutura de filme são testadas em intervalos relatados, p.ex., dias 1, 2, 8, 15 e 31. Após o tempo permitido, duas bolsas são abertas por corte de um vedante terminal, e as manchas removidas. As bolsas sem manchas são enxaguadas com água destilada para remover qualquer nicotina líquida que poderia estar presente na superfície do selante e a água em excesso é removida das bolsas por agitação. De seguida, 5 mL de isopropanol enriquecido com um padrão interno (éter de n -propila de propileno glicol) são colocados em cada bolsa que é depois resselada com vedantes térmicos. As bolsas resseladas são colocadas em um tubo agitador durante 90 minutos para facilitar a extração de nicotina do selante. Finalmente, os extratos das bolsas são analisados por cromatografia gasosa e a quantidade de nicotina eluída é calculada para cada bolsa. Teste de Vapor de Nicotina

[0132] Dez bolsas são feitas com cada filme de teste por selagem por calor em conjunto de dois bocados do filme de amostra medindo cada um 3 x 3,5 polegadas em três lados com a mesma superfície de contato com o artigo visando as outras. De seguida, 50 μL de nicotina pura são colocados em um bocado de 1 x 1,25 polegadas de papel secante. O papel secante é depois enrolado em folha perfurada tendo aproximadamente 20 perfurações de agulha por lado. O papel secante enrolado em folha é colocado dentro da bolsa que é depois hermeticamente selada. O embrulho de folha perfurada previne contato direto da nicotina absorvida no papel com a camada selante do filme.

[0133] As bolsas contendo manchas são armazenadas a 100 °F e 20% de Umidade Relativa (RH). Duas bolsas de cada estrutura de filme são testadas em intervalos relatados, p.ex., dias 1,2, 8, 15 e 31 como se segue. Após o tempo permitido, duas bolsas são abertas por corte de um vedante terminal, e os papéis cobertos por folha são removidos. De seguida, 5 mL de isopropanol, enriquecido com um padrão interno (éter de n -propila de propileno glicol), são colocados em cada bolsa e cada bolsa sem papel é resselada com vedantes térmicos. As bolsas resseladas são depois colocadas em um tubo agitador durante 90 minutos para facilitar a extração de nicotina do selante. Finalmente, os extratos das bolsas são analisados por cromatografia gasosa e a quantidade de nicotina eluída é calculada para cada bolsa.

[0134] Os valores de nicotina eluída são medidos pelos métodos descritos acima ou testes similares a eles, a não ser que de outro modo especificado. Teste de captação de fármaco

[0135] Dez bolsas são feitas com cada filme de teste por selagem por calor em conjunto de dois bocados do filme de amostra medindo cada um 3 x 3,5 polegadas em três lados com a mesma superfície de contato com o artigo visando as outras. De seguida, uma quantidade padrão do fármaco sendo testado é colocada em um bocado de 1 x 1,25 polegadas de papel secante e o papel secante é colocado dentro da bolsa que é depois selada por calor.

[0136] As bolsas são armazenadas a 100 °F e 20% de RH e três bolsas de cada estrutura de filme são testadas em intervalos relatados, p.ex., dias 1, 7, 15 e 31. Após o tempo permitido, três bolsas são abertas por corte de um vedante terminal, e as manchas removidas. As bolsas sem manchas são enxaguadas com água destilada para remover qualquer resíduo de fármaco que poderia estar presente na superfície do selante e a água em excesso é removida das bolsas por agitação. De seguida, 5 mL de isopropanol enriquecido com um padrão interno (éter de n-propila de propileno glicol) são colocados em cada bolsa que é depois resselada com vedantes térmicos. As bolsas resseladas são colocadas em um tubo agitador durante 90 minutos para facilitar a extração de fármaco do selante. Finalmente, os extratos das bolsas são analisados por cromatografia gasosa e a quantidade de fármaco eluído é calculada para cada bolsa. Teste de Vapor de Fármaco

[0137] Dez bolsas são feitas com cada filme de teste por selagem por calor em conjunto de dois bocados do filme de amostra medindo cada um 3 x 3,5 polegadas em três lados com a mesma superfície de contato com o artigo visando as outras. De seguida, uma quantidade padrão do fármaco sendo testado é colocada em um bocado de 1 x 1,25 polegadas de papel secante. O papel secante é depois enrolado em folha perfurada tendo aproximadamente 20 perfurações de agulha por lado. O papel secante enrolado em folha é colocado dentro da bolsa que é depois hermeticamente selada. O embrulho de folha perfurada previne contato direto do fármaco absorvido no papel com a camada selante do filme.

[0138] As bolsas contendo manchas são armazenadas a 100 °F e 20% de Umidade Relativa (RH). Três bolsas de cada estrutura de filme são testadas em intervalos relatados, p.ex., dias 1, 7, 15 e 31 como se segue. Após o tempo permitido, três bolsas são abertas por corte de um vedante terminal, e as manchas cobertas por folha são removidos. De seguida, 5 mL de isopropanol, enriquecido com um padrão interno (éter de n -propila de propileno glicol), são colocados em cada bolsa e cada bolsa sem manchas é resselada com vedantes térmicos. As bolsas resseladas são depois colocadas em um tubo agitador durante 90 minutos para facilitar a extração de fármaco do selante. Finalmente, os extratos das bolsas são analisados por cromatografia gasosa e a quantidade de fármaco eluído é calculada para cada bolsa.

[0139] Os valores de fármaco eluído são medidos pelos métodos descritos acima ou testes similares a eles, a não ser que de outro modo especificado. Espectroscopia de Raman

[0140] Para propósitos de ilustração é agora descrito um método de Espectroscopia de Raman para amostras em contato direto com uma composição de nicotina. Se entenderá que o método pode ser prontamente modificado para uso com contato indireto com o fármaco ou para uso com outros fármacos.

[0141] Amostras de Filme em contato direto com nicotina durante um tempo especificado foram analisadas usando um microscópio Raman Confocal (Thermo Fisher DXRxi) usando uma objetiva de 100x (abertura numérica: 0,90), um comprimento de onda do laser de 532 nm (10 mW de potência no ponto de amostragem) e um tempo de exposição de 0,04 segundos por espectro. O tamanho do ponto estimado na amostra foi 0,2 μm e a abertura confocal usada foi 25 μm. Foram coletados os espectros entre os números de onda 500-3500 cm-1. Os espetros foram coletados na forma de um perfil de profundidade a partir de uma seção do filme (100 x 100 μm) como um tamanho de pixel de imagem de Raman especificado como 2 um e o número total de rastreios foi 10. Como resultado, cada imagem de Raman é um compósito de resultados de 25.000 espectros. A imagem de Raman foi gerada usando software patenteado (Thermo Fisher Scientific) incluído no microscópio Raman usado. A área sob os picos (gama dos números de onda: 1004-1064 cm-1) foi usada para indicar a concentração relativa de nicotina em cada ponto na imagem de Raman gerada em uma escala de arco-íris (baixa: azul, elevada: vermelho). A nicotina pura tem picos a 1026 cm-1 e 1042 cm-1.

[0142] O que se segue são exemplos dados para ilustrar a invenção, mas estes exemplos não devem ser tomados como limitando o escopo. Todas as percentagens são por peso a não ser que indicado de outro modo.

[0143] São contemplados filmes de 6, 7, 8, 9 ou mais camadas. Os filmes em múltiplas camadas inventivos podem incluir camadas ou polímeros adicionais para adicionar ou modificar várias propriedades do filme desejado tais como selabilidade por calor, adesão intercamadas, resistência às rugas, resistência às perfurações, printabilidade, dureza, propriedades de barreira aos gases e/ou água, resistência à abrasão, printabilidade, e propriedades óticas tais como brilho, embaciamento, liberdade de linhas, estrias ou géis. Estas camadas podem ser formadas por qualquer método adequado incluindo coextrusão, revestimento por extrusão e laminação.

[0144] A não ser que de outro modo notado, as resinas termoplásticas utilizadas na presente invenção estão geralmente comercialmente disponíveis em forma de péletes e, como geralmente reconhecido na técnica, podem ser combinadas por fusão ou mecanicamente misturadas por métodos bem conhecidos usando equipamento comercialmente disponível incluindo tambores, misturadores ou combinadores. Igualmente, se desejado, aditivos bem conhecidos tais como auxiliares de processamento, agentes de deslizamento, agentes antibloqueio e pigmentos, e suas misturas podem ser incorporados no filme ou aplicados a uma ou mais suas superfícies, p.ex., por combinação antes da extrusão, polvilhamento, pulverização, aplicação em rolos de contato, etc. Tipicamente, as resinas e quaisquer aditivos desejado são misturados e introduzidos em uma extrusora onde as resinas são plastificadas por fusão por aquecimento e depois transferidos para uma fieira de extrusão (ou coextrusão). As temperaturas da extrusora e fieira dependerão da resina ou misturas contendo resina particulares sendo processadas e gamas de temperaturas adequadas para resinas comercialmente disponíveis são geralmente conhecidas na técnica, ou são proporcionadas em boletins técnicos tornados disponíveis pelos fabricantes de resinas. As temperaturas de processamento podem variar dependendo de outros parâmetros de processamento escolhidos. EXEMPLOS 1-5

[0145] Os exemplos 1-4 são exemplos comparativos (não da invenção). O exemplo 5 é um exemplo de acordo com a presente invenção. Em todos os exemplos é proporcionado um filme em múltiplas camadas tendo um filme de base e filme selante conectado. O filme selante tem uma camada de superfície que é concebida para contatar com o artigo a ser empacotado, p.ex., um artigo de penso transdérmico, e para permitir selagem por calor do filme em múltiplas camadas para formar um recipiente tal como uma bolsa. A camada selante de EAAILDPE/COC da invenção e as camadas selantes comparativas foram revestidas por extrusão ou adesivamente laminadas. Em todos os exemplos 1-5 foi feito um filme de base em múltiplas camadas tendo a seguinte estrutura: OPET / Iniciador / PE / EAA / Folha e somente o filme selante conectado foi variado. Filme de base

[0146] O filme de base era compreendido por cinco camadas tendo uma estrutura ordenada de: /Camada 1/ Camada 2/ Camada 3/Camada 4/Camada 5/ correspondendo a: /camada exterior 1/camada iniciadora 2/camada de volume 3/camada adesiva 4/camada 0 2 5/; ou mais particularmente, /OPET/PEI/LDPE/EVA/Folha de Al/.

[0147] A camada 1 era um filme de tereftalato de polietileno biaxialmente (OPET) orientado, com 0,92 mil com tratamento de corona em um lado. O filme de OPET tratado recebeu um segundo tratamento de corona no lado previamente tratado antes de receber um revestimento de âncora de um iniciador de polietilenoimina (PEI) à base de água (Camada 2) que foi revestido por contato no lado com tratamento de corona do filme de OPET e seco imediatamente antes da laminação do filme de OPET em folha de alumínio de 0,35 mil (Camada 5) usando uma coextrusão de LDPE (Camada 3) e EAA (Camada 4). As camadas 3 e 4 foram produzidas pela coextrusão em duas camadas de LDPE e EAA. O lado revestido com âncora do filme de OPET foi laminado em folha de alumínio de 0,35 mil com uma coextrusão de LDPE e EAA. O LDPE era uma combinação de 87,5% por peso de resina de laminado de LDPE e 12,5% por peso de um corante branco em uma resina transportadora. A barreira ao oxigênio e umidade foi proporcionada por uma folha de alumínio comercialmente disponível. Exemplo Comparativo 1

[0148] No exemplo 1, um filme selante de ionômero foi revestido por extrusão em um filme de base com cinco camadas feito como descrito acima. A superfície da folha de alumínio do filme de base em múltiplas camadas tendo a estrutura OPET/iniciador/LDPE/EAA/folha sofreu tratamento de corona e depois foi revestido por extrusão com ionômero. O ionômero usado foi um sal de zinco de copolímero de etileno-ácido de metacrilato comercialmente disponível sob o nome registrado Surlyn® 16521 e tendo uma densidade relatada de 0,940 g/cm3 e índice meh de 4,5 g/10 min.

[0149] O filme em múltiplas camadas, com seis camadas resultante tinha a seguinte estrutura: OPET com 0,92 mil / iniciador / coex (LDPE com 0,42 mil / EAA com 0,1 mil) / folha com 0,35 mil ionômero com 1,0 mil, e tinha uma espessura nominal total de 2,8 mils (71 mícrons).Exemplo Comparativo 2

[0150] O filme de base para o exemplo 2 foi produzido do mesmo modo como para o exemplo 1 exceto que a folha de alumínio não sofreu tratamento de corona antes da adição do filme selante. No exemplo comparativo 2, uma coextrusão em três camadas de: EAA; LDPE; e uma combinação 80:20% por peso de LDPE:mLLDPE foi revestida por extrusão na superfície da folha de alumínio do filme de base em múltiplas camadas com a camada de EAA aderida à e em contato direto com a folha de alumínio. O filme em múltiplas camadas resultante tinha a seguinte estrutura OPET com 0,92 mil / iniciador / (LDPE com 0,42 mil / EAA com 0,1 mil) / folha com 0,35 mil / EAA com 0,17 mil / LDPEI com 0,65 mil LDPE:mLLDPE com 0,43 mil e uma espessura total de 3,04 mils (77,2 mícrons). Exemplo Comparativo 3

[0151] O filme de base para o exemplo 3 foi produzido do mesmo modo como para o exemplo 2. No exemplo comparativo 3, o filme selante foi um filme de APET moldado, com tratamento de corona, comercialmente disponível. O filme de APET recebeu um tratamento de corona adicional antes da laminação adesiva. Os filmes de base e selante foram laminados por revestimento da superfície da folha de alumínio do filme de base em múltiplas camadas tendo a estrutura OPET/iniciador/LDPE/EAA/folha com um adesivo de uretano com 2 partes usando um enrolador analox seguido por contato de laminação em um filme de APET com retratamento de corona. O filme com 7 camadas tinha a seguinte estrutura: OPET com 0,92 mil / iniciador / LDPE com 0,42 mil / EAA com 0,1 mil / folha com 0,35 mil/ adesivo com 0,08 mil / APET com 2 mil (dentro) e uma espessura total de 3,9 mils (99 mícrons). Exemplo Comparativo 4

[0152] O filme de base para o exemplo 4 foi produzido do mesmo modo como para o exemplo 2, exceto que a coextrusão de LDPE/EAA foi aplicada ligeiramente mais espessa. No exemplo comparativo 4, o filme selante foi um filme de poliacrilonitrila com tratamento de corona. O filme de poliacrilonitrila recebeu um tratamento de corona adicional imediatamente antes da laminação. A superfície da folha de alumínio do filme de base em múltiplas camadas tendo a estrutura OPET/iniciador/LDPE/EAA/folha foi depois revestida com um adesivo de uretano com 2 partes usando um enrolador analox e a estrutura foi adesivamente laminada no filme de poliacrilonitrila com retratamento de corona. O filme em múltiplas camadas resultante teve a seguinte estrutura (fora) OPET com 0,92 mil / iniciador / LDPE com 0,56 mil / EAA com 0,1 mil / folha com 0,35 mil / Adesivo com 0,07 mil / Barex com 1,5 mil (dentro) e uma espessura total de 3.5 mil. Exemplo 5 (Da Invenção)

[0153] A estrutura de filme no Exemplo 5 é exemplar de um filme de acordo com a presente invenção. O filme de base para o exemplo 5 foi produzido do mesmo modo como para o exemplo comparativo 2. Em este exemplo, o filme selante foi uma coextrusão em três camadas de EAA, LDPE e copolímero de Etileno-norborneno (COC) que foi revestida por extrusão na superfície da folha de alumínio do filme de base em múltiplas camadas para produzir um filme com oito camadas tendo a estrutura: OPET com 0,92 mil/iniciador/LDPE com 0,42 mil/EAN com 0,1 mil folha com 0,35 mil/EAA com 0,17 mil/LDPE com 0,65 mil/COC com 0,43 mil COC e uma espessura total de 3,0 mils (76 mícrons). O filme inventivo é bem adequado para empacotar artigos para coleta ou administração de uma substância fisiologicamente ativa tal como pensos transdérmicos de administração de fármacos, ou tiras finas dissolvíveis orais e tem propriedades de barreira à umidade, barreira ao oxigênio, e baixo scalping como discutido em baixo. O filme em múltiplas camadas resultante foi testado quanto às várias propriedades que são relatadas em baixo. Testes de Scalping para os Exemplos 1-5

[0154] Cada um dos filmes feitos nos Exemplos 1-5 foi testado quanto ao scalping de nicotina por um “Teste de Contato Direto com Nicotina” e um “Teste de Vapor de Nicotina”. As propriedades são relatadas na Tabela 2 em baixo. Exemplo 6 - Teste de agentes adicionais

[0155] Estruturas Testadas: APET: OPET 92 ga / PE Branco 7.5# Coex / Folha 35 ga / Ad. 1.7# / APET com 2 mil (35680-G) CXB™: OPET 92 ga / PE Branco 9.6# Coex / Folha 35 ga / Ad. 1.7# / CXB com 2 mil (LLDPE-COC) (35694-G) Barex®: OPET 92 ga / PE Branco 9.6# Coex / Folha 35 ga / Ad. 1.7# / Barex® com 2 mil (35434-G)PE: OPET 48 ga / PE Branco 9.6# Coex / Folha 35 ga / Ad. 1.7# / EVA com 2 mil (5% VA) (35775-G) OPET 92 ga / PE Branco 7.5# Coex / Folha 35 ga / EAA/LDPE 18# (35417) lonômero: OPET 48 ga /PE Branco 9.3# Coex / Folha 28,5 ga / Ionômero 15# (35698)

[0156] Aquando da escolha dos materiais de teste foram escolhidos selantes à base de PE como um controle negativo e Barex® foi escolhido como um controle positivo. O objetivo de um selante antiscalping é se desempenhar melhor do que PE e mostrar desempenho próximo de (se não correspondido a) Barex®.

[0157] Com Barex® sendo o padrão dourado para a captação foi definido um objetivo de pelo menos 85% de desempenho de Barex®. Embora cada aplicação diferirá nos requisitos de barreira, aquelas que requerem de fato captação mínima e estão correntemente estão em Barex® requererão desempenho próximo daquele de Barex® para minimizar o risco de empacotamento.

[0158] No caso do Teste de captação de nicotina, CXB™ se desempenhou a 95,2% do desempenho de Barex® com contato direto e 98% do desempenho de Barex® com contato indireto. Em estudos de captação de nicotina subsequentes, CXB™ teve mais do que 98% do desempenho de Barex®. Captação de Estradiol, e HSP

[0159] Contato D ireto

[0160] Muito pequenas quantidades de estradiol podem ser detectadas em várias das amostras. Não é claro em este momento se os valores são indicativos de uma tendência de captação precisa.

[0161] Contato Indireto (contato com vapor)

[0162] No teste de captação indireta, PE e APET mostram quantidades detectáveis de Estradiol enquanto os outros materiais não mostraram nenhuma captação. Os valores de estradiol em este caso permanecem muito baixos.

[0163] HSP: (nenhum valor de RED para o lonômero)

[0164] Raman: Nenhuma penetração de Estradiol pôde ser detectada com Espectroscopia de Raman nas amostras de captação. Captação de Lidocaína, HSP, e Raman

[0165] Contato D ireto

[0166] O contato direto mostra CXB como o melhor desempenho, excedendo mesmo o desempenho de Barex®.

[0167] Contato Indireto (Contato com vapor)

[0168] Novamente com contato com vapor, CXB™ é o melhor desempenho.

[0169] HSP:

[0170] Raman: A permeação de Lidocaína pôde ser somente vista no Ionômero e PE após 28 dias de contato direto. A permeação de PE resultou na Lidocaína se difundido através da camada selante e sedimentação na interface selante/folha.

[0171] Com base nos resultados dos exemplos acima, os inventores acreditam agora que dois fatores desempenham um papel nas características de permeação; nomeadamente, interações termodinâmicas e cinéticas. Novamente, com base nos resultados apresentados aqui, os inventores acreditam que ambas estas interações proporcionarão, em conjunto, um entendimento mais completo das propriedades de permeação de um filme selante em relação a qualquer um dos fatores em isolamento. As interações termodinâmicas podem ser previstas através da modelação da solubilidade. As interações cinéticas são baseadas na estrutura do polímero e do peso molecular do agente ativo no produto. Assumindo que todos os fármacos transdérmicos têm baixo peso molecular, as características de polímero podem ser usadas para prever a interação cinética. Em este caso, a Tg pode ser usada como um fator para determinação da taxa à qual um fármaco se difundirá através de um polímero, com uma Tg mais elevada resultando em uma taxa de difusão mais baixa. No entanto, a Tg deve ser baixa o suficiente para permitir que o polímero seja selável por calor. Assim sendo, o valor de RED do HSP pode ser fatorizado, com valores de RED mais elevados indicando solubilidades mais baixas (fator termodinâmico). Quanto mais solúvel o fármaco é no selante, mais permeação ocorrerá. Filmes ou camadas seláveis por calor antiscalping com baixa permeação podem ser obtidos por equilíbrio de RED (termodinâmica) e Tg (fatores cinéticos).

[0172] Com base nos resultados apresentados aqui, os inventores acreditam que filmes ou camadas compreendendo 90% ou mais de um copolímero de etileno norborneno e tendo uma temperatura de transição vítrea de 50-138 °C, um conteúdo de comonômero de etileno-norborneno de 20-40% por mole de etileno e 30-60% por mole de norborneno, ou uma temperatura de transição vítrea de 50-138 °C e um conteúdo de comonômero de etileno-norborneno de 20-40% por mole de etileno e 3060% por mole de norborneno podem proporcionar um filme ou camada selável por calor que é antiscalping no que diz respeito a um número de agentes farmacêuticos, particularmente aqueles tendo valores de RED de HPS de 0,5 ou maiores, tais como 0,6 ou maiores, 0,7 ou maiores, 0,8 ou maiores, 0,9 ou maiores, ou 1 ou maior.

[0173] Várias formas de realização foram descritas acima. Embora a invenção tenha sido descrita com referência a estas formas de realização específicas, as descrições se destinam a ser ilustrativas e não se destinam a ser limitantes. Várias modificações e aplicações podem ocorrer àqueles peritos na técnica sem se afastarem do espírito e escopo verdadeiros da invenção como definida nas reivindicações anexas.

Claims (4)

1. Um filme para empacotamento de um produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de compreender: um filme em que a camada de selagem contatando com o produto compreendendo pelo menos 90% em peso de um copolímero de etileno norbomeno tendo uma temperatura de transição vítra na faixa de 50°C a 110°C; em que o agente ativo farmacêutico compreende um Parâmetro de Solubilidade de Hansen para a camada de selagem contatando com o produto de 0,5 ou maior, e em que o agente ativo farmaceutico compreende um ou mais entre fentanil, nicotina, lidocaína, estradiol, clonidina, estradiol de etinila, oxibutinina, buprenorfina, granisitron, metilfenidato, e escopolamina.

2. Um produto farmacêutico empacotado,conforme reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: um filme formado em um recipiente flexível; e um produto compreendendo um agente ativo farmacêutico, em que o agente ativo farmacêutico está em contato com a camada de contato com o fármaco do filme.

3. Um produto farmacêutico empacotado, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o produto compreendendo o agente ativo farmacêutico compreende um penso transdérmico compreendendo o agente ativo farmacêutico, em que o penso é um penso de administração do fármaco nicotina ou fentanil.

4. Um método para empacotamento de um produto farmacêutico compreendendo um agente ativo farmacêutico, caracterizado pelo fato de compreender: selagem do produto farmacêutico em um interior de um filme de empacotamento, em que o filme compreende uma camada de selagem compreendendo pelo menos 90% por peso de um copolímero de etileno norborneno tendo uma temperatura de transição vítrea em uma gama de 65 °C a 110 °C, em que a selagem do produto farmacêutico no interior do filme de empacotamento compreende colocação do agente farmacêutico em contato com a camada de selagem, e em que o agente ativo farmacêutico compreende um Parâmetro de Solubilidade de Hansen para a camada de selagem polimérica de 0,5 ou maior.