BR112016014612B1 - Composições tópicas em gel incluindo polímero de policaprolactona e métodos para aprimorar a aplicação tópica de um agente de benefício - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES TÓPICAS EM GEL INCLUINDO POLÍMERO DE POLICAPROLACTONA E MÉTODOS PARA APRIMORAR A APLICAÇÃO TÓPICA DE UM AGENTE DE BENEFÍCIO. A presente invenção refere-se a uma composição que compreende: um agente de benefício; ao menos um polímero que inclui um polímero de policaprolactona; ao menos um álcool de cadeia curta; e ao menos um cossolvente; e um método para aprimorar a liberação tópica de um agente de benefício.

Description

[001] A presente invenção refere-se a composições e a métodos para aprimorar a aplicação tópica de um agente de benefício. As composições podem ser géis que incluem um agente de benefício, ao menos um polímero que inclui um polímero de policaprolactona, ao menos um álcool e ao menos um cossolvente. As composições são úteis em aplicações de cuidados pessoais aplicadas topicamente.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Composições líquidas para a liberação de agentes de benefício são bem conhecidas. As formulações típicas incluem soluções, emulsões, suspensões e géis. A viscosidade pode variar com base na área pretendida para aplicação, no uso pretendido (com ou sem enxágue) ou na preferência do consumidor. Os líquidos são tipicamente fáceis de dispensar e espalhar. Há um necessidade continua de composições líquidas melhoradas.

[003] Há também uma necessidade de composições que melhoram a penetração de agentes de benefício na pele. A patente US 6.419.913 ensina sobre composições micelares que acentuam a penetração na pele. Embora eficazes, essas composições podem ser difíceis de fabricar e o custo dos produtos é relativamente alto.

[004] A policaprolactona (PCL) é um polímero usado em sistemas de liberação de fármacos injetáveis/implantáveis para implantes médicos (M.A. Woodruff & D.W. Hutmacher, The return of a forgotten polymer—Polycaprolactone in the 21st century, Progress in Polymer Science, Vol. 35 (10), 2010, pág. 1217 a 1256), ou como um veículo para encapsular ou imobilizar um fármaco com o propósito de promover uma liberação sustentada do fármaco (H.I. Chang, et al., Delivery of the antibiotic gentamicin sulphate from precipitation cast matrices of polycaprolactone, J. Controlled Release, Vol. 110, 2:10, 2006, pág 414-421).

[005] Entretanto, a PCL não se mostrou um componente acentu- ador da permeação cutânea em uma composição tópica para acentuar a penetração de um fármaco aplicado topicamente na pele intacta.

[006] Os requerentes descobriram agora composições tópicas inovadoras e um método para aprimorar a aplicação tópica de agentes de benefício. As composições incluem géis que incluem um agente de benefício, ao menos um polímero que inclui um polímero de policapro- lactona, ao menos um álcool de cadeia curta, ao menos um cossolven- te e água. As composições podem ser usadas em produtos cosméticos, produtos de cuidados da pele, produtos de tratamento de feridas, produtos dermatológicos e outros produtos de cuidados pessoais, bem como em outras aplicações e indústrias.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] A invenção fornece uma composição tópica que compreende ao menos um polímero de policaprolactona, ao menos um álcool de cadeia curta, e ao menos um cossolvente. A invenção fornece também uma composição para cuidados pessoais que compreende a composição acima e um método para aprimorar a aplicação tópica de um agente de benefício.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[008] Como usado aqui, e exceto onde especificado em contrário, todas as porcentagens são em peso, com base no peso total da composição referida.

[009] As revelações de todas as patentes e pedidos publicados referenciados neste documento são aqui incorporadas em suas totalidades, a título de referência.

[0010] Como aqui usado, "agente de benefício" é um composto (por exemplo, um composto sintético ou um composto isolado de uma fonte natural) que tem um efeito cosmético ou terapêutico no tecido (por exemplo, um material capaz de exercer um efeito biológico sobre o corpo humano) como drogas terapêuticas e agentes cosméticos. Exemplos de agentes de benefício incluem materiais de moléculas pequenas, peptídicos, proteicos, de ácidos nucleicos, e nutrientes como minerais e extratos. A quantidade do agente de benefício usada dependerá do agente de benefício e/ou do uso pretendido do produto final. Os agentes de benefício podem ser líquidos, sólidos ou semissóli- dos.

[0011] Como aqui usado, "farmaceuticamente aceitável", "cosmeti- camente aceitável" ou "dermatologicamente aceitável" significa adequado para o uso em contato com os tecidos, por exemplo, a pele, o cabelo, a mucosa, o epitélio ou similares) sem toxicidade inadequada, incompatibilidade, instabilidade, irritação, ou resposta alérgica.

[0012] Como usado aqui, "quantidade segura e eficaz" significa uma quantidade suficiente para fornecer um benefício desejado em um teor desejado, mas baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais indesejáveis sérios. A quantidade segura e eficaz do ingrediente ou da composição variará com a área a ser tratada, a idade do usuário final, a duração e a natureza do tratamento, o ingrediente específico ou a composição específica empregados, o veículo específico utilizado, e fatores similares.

[0013] Como usado aqui, o termo "que trata" ou “tratamento" significa o alívio ou a eliminação de sintomas, a cura, a prevenção, ou a inibição de uma doença ou condição médica, ou a melhora do cresci- mento/cura do tecido ou das condições cosméticas, como a redução da aparência de rugas/linhas finas na pele, de olheiras, de celulites, de marcas da pele/hiperpigmentação ou do tom irregular da pele.

[0014] Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não estão qualificadas com o termo "cerca de". Deve-se compreender que quando o termo "cerca de" for usado, explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada destina-se a referir-se ao valor real fornecido, destinando-se também a referir-se à aproximação desse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido.

[0015] Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas da presente invenção são referidas como uma faixa de aproximadamente uma quantidade X para aproximadamente uma quantidade Y. É entendido que, onde uma faixa é referida, a faixa não se limita aos limites superior e inferior referidos, mas sim inclui a faixa total de cerca da quantidade X até cerca da quantidade Y, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso.

[0016] Os polímeros usados para produzir as composições da presente invenção incluem um polímero de policaprolactona. O polímero de policaprolactona pode ser selecionado do grupo que consiste em hidroxiprolicaprolactona; policaprolactona diol (α, w-di-hidr0xi-poli(ε- caprolactona)); policaprolactona triol; α, w-di-hidróxi oligo(ε- caprolactona); α-carboxi, w-hidróxi poli(ε-caprolactona) α, w-dicarbóxi poli(ε-caprolactona) e misturas dos mesmos.

[0017] A policaprolactona [poli(ε-caprolactona)] pode ser produzida através de uma polimerização por abertura de anel do monômero de lactona, ε-caprolactona, usando um álcool, como dodecanol, como um iniciador, e um catalisador, como octoato estanhoso. O polímero resultante contém uma funcionalidade alquila em uma extremidade e uma funcionalidade álcool na outra. Se, entretanto, o iniciador escolhido é um diol, ambas as extremidades do polímero formado serão terminadas em hidroxila. A policaprolactona produzida por polimerização por abertura de anel que usa um monol ou um diol como iniciador terá um estrutura molecular linear.

[0018] A quantidade molar relativa do iniciador presente durante a polimerização controla o peso molecular do polímero formado. Quanto maior for a quantidade relativa de iniciador, menor o peso molecular do polímero formado.

[0019] É possível produzir uma policaprolactona sem grupos hi- droxila nas extremidades da cadeia. Isso poderia ser realizado por proteção das extremidades da cadeia usando, por exemplo, anidrido, resultando em um grupo final carboxila em vez de um grupo final hidroxi- la, como parte da síntese da resina.

[0020] A α, w-dicarbóxi poli(ε-caprolactona) pode ser produzida com o uso de um diol, como dietilenoglicol como iniciador de polimeri- zação, seguido de reação com um anidrido cíclico, como anidrido digli- cólico ou anidrido succínico; uma rota alternativa para esse polímero é o uso de um ácido hidroxi, como ácido glicólico, como o iniciador de polimerização, seguido de reação com um anidrido cíclico, como ani- drido diglicólico ou anidrido succínico.

[0021] Adicionalmente, o polímero de policaprolactona pode ser um polímero de policaprolactona hidroxilado. O polímero pode ter entre 1 e 3 substituições hidroxila. O polímero pode ser hidroxipolicaprolac- tona, policaprolactona diol; policaprolactona triol e misturas dos mesmos. O policaprolactona triol pode ser produzido com o uso de um iniciador triol, como glicerol, ou trimetilolpropano (TMP); o policaprolacto- na triol não possui uma estrutura linear, mas é um polímero ramificado.

[0022] As composições da presente invenção incluem, de preferência, um polímero de policaprolactona diol. O peso molecular do po-límero de policaprolactona diol pode estar na faixa de cerca de 500 Dáltons a cerca de 50.000 Dáltons, por exemplo, de cerca de 1.000 Dáltons a cerca de 5.000 Dáltons, ou de cerca de 1.200 Dáltons a cer- ca de 2.500 Dáltons, ou de cerca de 1.250 Dáltons a cerca de 2.000 Dáltons. A quantidade do polímero é suficiente para formar um gel e pode estar na faixa de cerca de 0,05% a cerca de 20%, ou de 0,1% a cerca de 20%, ou de cerca de 0,5% a cerca de 10%, ou de cerca de 1% a cerca de 10%, ou de cerca de 1% a cerca de 5% em peso com base no peso total da composição. Os métodos para medir o peso molecular são conhecidos na técnica.

[0023] As composições tópicas da presente invenção incluem também ao menos um álcool de cadeia curta. Álcoois adequados incluem álcool etílico, álcool n-propílico, álcool isopropílico, álcool n- butílico, álcool isobutílico, álcool amílico, álcool benzílico, octildecanol, hexildecanol, butiloctanol, e misturas dos mesmos. A quantidade de álcool pode estar na faixa de cerca de 2% a cerca de 90% ou de cerca de 5% a cerca de 80%, ou de cerca de 5% a cerca de 40%, ou de cerca de 10% a cerca de 30%, ou de cerca de 15% a cerca de 25% em peso com base no peso total da composição.

[0024] As composições de acordo com a presente invenção incluem, também, cossolvente. Cossolventes adequados incluem um ou mais polióis. Tais polióis incluem, mas não se limitam a, glicerol (glicerina) poligliceróis, glicóis, poliglicóis, e misturas dos mesmos.

[0025] Exemplos de poligliceróis incluem, mas não se limitam a, diglicerol (diglicerina), triglicerol (poliglicerin-3 ou poliglicerol-3), tetra- glicerol (poliglicerin-4 ou poliglicerol-4), outros poligliceróis (policerol-n, em que n > 4), e misturas dos mesmos.

[0026] Exemplos de glicóis incluem, mas não se limitam a, propile- noglicol, etilenoglicol, butilenoglicol, e seus isômeros, (por exemplo, 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol e 2,3-butanodiol), penti- lenoglicol, hexilenoglicol e seus isômeros, propanodiol, dipropilenogli- col, etoxidiglicol, metilpropanodiol, isopentildiol, e misturas dos mesmos.

[0027] Exemplos de poliglicóis incluem, mas não se limitam a, po- li(etilenoglicol) de vários pesos moleculares, a saber, pesos moleculares na faixa de 300 g/mol a 10,000,000 g/mol, (por exemplo, PEG-200, PEG-400, PEG-1000, PEG-2000 PEG-4000, PEG-6000), po- li(propilenoglicol) (PPG) de vários pesos moleculares, e suas misturas.

[0028] A quantidade de cossolvente pode estar na faixa de cerca de 1% a cerca de 50%, ou de cerca de 5% a cerca de 50%, ou de cerca de 10% a cerca de 40% ou de cerca de 10% a cerca de 20% em peso com base no peso total da composição.

[0029] As composições da presente invenção podem também incluir água. A quantidade de água pode estar na faixa de cerca de 20% a cerca de 80%, ou de cerca de 30% a cerca de 60%, ou de cerca de 40% a cerca de 50% em peso, com base no peso total da composição.

[0030] Em uma modalidade, a composição pode compreender, adicionalmente, ao menos um polímero hidrofílico, por exemplo, polímeros hidrofílicos naturais ou sintéticos. Tal polímero hidrofílico pode ser solúvel ou parcialmente solúvel no gel. Polímeros hidrofílicos adequados incluem, mas não se limitam a, homopolímeros e copolímeros de vinilpirrolidona (por exemplo, de PVP, ou copolímero PVP/PVA ), homopolímeros ou copolímeros de álcool vinílico (por exemplo, po- li(álcool vinílico) ou PVA), poliacrilamida, homopolímeros ou copolíme- ros de ácidos acrílico e/ou metacrílico, e sais e ésteres dos mesmos (por exemplo, CARBOPO/CARBOMER 934, 940, 941, 980, 1342, e 1382, e ULTREZ 10 e 21), polímeros celulósicos (por exemplo, hidro- ximetilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, carboxietilce- lulose), poliuretanes, amido e seus derivados, e gomas naturais e sintéticas (por exemplo goma arábica ou goma xantana). Polímeros hidro- fílicos preferenciais são polímeros e copolímeros de acrilato, particularmente poliacrilato neutralizado por neutralizadores anidros.

[0031] Se usados, a quantidade de polímero hidrofílico é geral- mente até cerca de 10%, ou igual a ou menor que cerca de 5%, ou igual a ou menor que cerca de 3%, ou igual a ou menor que cerca de 2%, em peso da composição.

[0032] Em geral, a composição tópica pode conter quaisquer ingredientes adicionais (por exemplo, agentes de benefício ou excipien- tes de formulação) solúveis ou dispersíveis no gel ou seus componentes. Podem ser usados agentes de benefício farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis, como extratos vegetais ou minerais, compostos naturais ou sintéticos de baixo peso molecular ou polímeros, ácidos ou bases (particularmente ácidos fracos ou bases) para ajuste de acidez, tampões, quelantes, antioxidantes, agentes espessantes ou gelificantes.

[0033] A composição tópica tem grande versatilidade de aplicação e pode ser usada em muitos produtos médicos e de consumidor para o uso humano e animal, como composições tópicas (como cremes, loções, géis, xampus, cremes de limpeza, pós, pensos, bandagens, e máscaras para aplicação na pele ou membranas mucosas), vestuários (como roupas de baixo, roupas íntimas, sutiãs, camisas, calças, meia- calça, meias, bonés, máscaras faciais, luvas, e mitenes), roupas de cama (como toalhas, protetores de travesseiro ou fronhas e lençóis) produtos sanitários para aplicação doméstica e em estabelecimentos clínicos, microcidas para plantas, e dispositivos (como escovas de dentes, fios dentais, implantes ou inserções periodontais, aparelhos ortodônticos, envoltórios/suportes para articulações, pensos bucais, inserções ou implantes oculares, como lentes de contato, implantes ou inserções nasais, e produtos de limpeza de lentes de contato, curativos para ferimentos, fraldas, absorventes higiênicos, lenços umedeci- dos, tampões e supositórios retais e vaginais, e em revestimentos ou superfícies embutidas em dispositivos médicos e outras superfícies onde efeitos antimicrobianos ou outros benefícios são desejados).

[0034] A composição tópica pode estar sob qualquer forma adequada para aplicação na pele de um animal ou ser humano. As formas podem incluir géis, soluções, loções, pomadas, mousses, espumas, aspersões, aerossóis, xampus, cremes, pastas ou outras formas de composição tópica conhecidas na técnica.

[0035] Quando aplicada na pele, a composição tópica é formulada para ser prontamente absorvida com mínima fricção da pele. A composição fornece uma composição topical fácil de aplicar que pode ser usada para liberar muitos agentes de benefício para a pele.

[0036] A composição tópica pode ser incorporada em fibras, não tecidos, hidrocoloides, adesivos, filmes, polímeros e outros substratos. Em uma modalidade, a composição está em contato com uma interface de tecido. Os métodos de aplicação da composição nos substratos incluem revestimento por aspersão, coextrusão, e aspersão de adesivo.

[0037] A composição tópica pode conter uma faixa ampla de agentes de benefício usados para várias aplicações, conforme descrito nas seções abaixo.

[0038] A composição pode ser administrada topicamente, no local (por via bucal, nasal, retal ou vaginal), a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) que precisa de tratamento para uma condição ou doença, ou para de outro modo fornecer um efeito terapêutico. Tais efeitos terapêuticos incluem, mas não se limitam a, efeitos antimicrobianos (por exemplo, efeitos antibacterianos, antifúngicos, antivirais e antipa- rasíticos); efeitos anti-inflamatórios incluindo efeitos nos tecidos superficiais e profundos (por exemplo, redução ou eliminação de edema no tecido mole ou vermelhidão); eliminação ou redução de dor, coceira ou outro desconforto sensorial; melhora da regeneração ou cura de tecidos duros (por exemplo, melhora a taxa de crescimento das unhas ou recrescimento da perda de cabelo devido à alopécia) ou aumento de volume de tecidos moles (por exemplo, aumento de colágeno ou elas- tina na pele ou nos lábios); aumento do metabolismo adipócito ou melhora da aparência corporal (por exemplo, efeitos no contorno ou formato corporal, e redução de celulite); e aumento da circulação sanguínea ou de linfócitos.

[0039] Em uma modalidade, uma composição contém, ainda, uma quantidade segura e eficaz de um agente de benefício, por exemplo, de cerca de 0,001% a cerca de 20%, ou de cerca de 0,01% a cerca de 10%, ou de cerca de 1% a cerca de 5% em peso da composição do agente de benefício.

[0040] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição tópica contendo a composição que é adequada para administração à pele de um mamífero, como a pele humana. Em uma modalidade, tal composição tópica contém uma quantidade segura e eficaz de (i) a composição e (i) um veículo cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitável.

[0041] As composições tópicas podem ser feitas em uma variedade ampla de produtos que incluem, mas não se limitam a, produtos sem enxágue (como loções, cremes, géis, bastões, aspersões e pomadas), produtos para limpeza da pele (como líquidos de lavagem, barras sólidas e lenços umedecidos), produtos para os cabelos (como xampus, condicionadores, aspersões e mousses), cremes de barbear, produtos formadores de filme (como máscaras), cosméticos (como base, delineadores e sombras para os olhos), composições desodorantes e antitranspirantes, e similares. Esses tipos de produtos podem conter quaisquer de várias formas de veículos cosmeticamente ou farmaceu- ticamente aceitáveis que incluem, mas não se limitam a, soluções, suspensões, emulsões, como microemulsões e nanoemulsões, géis e formas de veículos sólidos. Outras formas de produto podem ser formuladas pelos elementos versados na técnica.

[0042] Em uma modalidade, a composição tópica é usada para o tratamento de condições da pele. Exemplos de tais condições da pele incluem, mas não se limitam a, acne (por exemplo, comedões abertos e fechados), acne rosácea, lesões nódulo-císticas e outras infecções microbianas da pele; sinais visíveis de envelhecimento da pele (por exemplo, rugas, flacidez, amarelamento e manchas da idade); pele flácida ou solta, foliculite e pseudofoliculite da barba; excesso de sebo (por exemplo, para redução sebácea ou controle ou inibição da aparência oleosa/lustrosa da pele; pigmentação (por exemplo, para redução de hiperpigmentação, como sardas, melasma, lentigo actínico ou senil, manchas da idade, hipermelanose pós-inflamatória, nevo de Becker, melanose facial ou acentuar a pigmentação de pele clara); crescimento excessivo de pelos (por exemplo, pelo nas pernas), ou crescimento insuficiente de cabelos (por exemplo, no couro cabeludo); dermatite (por exemplo dermatite atópica, de contato, seborreica), círculos escuros sob os olhos, marcas de estrias, celulite, suor excessivo (por exemplo, hiperidrose e/ou psoríase.

(a) Composições tópicas antiacne/antirrosácea

[0043] Em uma modalidade, a composição tópica contém também um agente ativo antiacne e/ou antirrosácea. Exemplos de agentes antiacne e antirrosácea incluem, mas não se limitam a: retinoides, como tretinoína, isotretinoína, motretinida, adapaleno, tazaroteno, ácido aze- láico e retinol; ácido salicílico; resorcinol; sulfacetamida; ureia; antibióticos, como tetraciclina, clindamicina, metronidazol e eritromicina; agentes anti-inflamatórios, como corticoesteroides (por exemplo, hi- drocortisona), ibuprofeno, naxopreno e heptrofeno; e imidazois, como cetoconazol e elubiol; e sais e profármacos dos mesmos. Outros exemplos de agentes ativos antiacne incluem óleos essenciais, alfa- bisabolol, glicirrizinato de dipotássio, cânfora, β-glucan, alantoína, ma- tricária, flavonoides, como isoflavonas de soja, palmeira anã, agentes quelantes, como EDTA, inibidores de lipase, como íons de prato e cobre, proteínas vegetais hidrolisadas, íons inorgânicos de cloreto, iode- to, fluoreto e seus derivados não iônicos de cloro, iodo, flúor, fosfolipí- dios sintéticos e fosfolipídios naturais, como os fosfolipídios ARLASILK™ CDM, SV, EFA, PLN, e GLA (disponíveis comercialmente junto à Uniqema, ICI Group of Companies, Wilton, Reino Unido).

(b) Composições tópicas antienvelhecimento

[0044] Em uma modalidade, a composição tópica contém também um agente antienvelhecimento. Exemplos de agentes antienvelheci- mento incluem, mas não se limitam a, retinoides; dimetilaminoetanol (DMAE), peptídeos contendo cobre, vitaminas, como vitamina E, vitamina A (retinol e seus derivados, por exemplo, palmitato de retinila), vitamina C (ácido ascórbico e seus derivados, por exemplo, 2- glicosídio de ácido ascórbico/AA2G), e vitamina B (por exemplo, niaci- namida, niacina) e sais ou derivados de vitamina como diglicosídio de ácido ascórbico e acetato ou palmitato de vitamina E; ácidos alfa- hidróxidos e seus precursores, como ácido glicólico, ácido cítrico, ácido lático, ácido málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido alfa- hidroxibutírico, ácido alfa-hidróxi-isobutírico, ácido alfa-hidróxi- isocaproico, ácido atrolático, ácido alfa-hidróxi-isovalérico, piruvato de etila, ácido galacturônico, ácido glico-heptônico, glico-heptona 1,4lactona, ácido glicônico, gliconalactona, ácido glicurônico, glicuronolac- tona, piruvato de isopropila, piruvato de metila, ácido múcico, ácido pirúvico, ácido sacárico, 1,4-lactona de ácido sacárico, ácido tartárico e ácido tartarônico; ácidos beta-hidróxi como ácido beta-hidroxibutírico, ácido beta-fenil-lático e ácido beta-fenilpirúvico; tetra- hidroxipropiletilenodiamina, N,N,N‘,N‘-tetrakis(2- hidroxipropil)etilenodiamina (THPED); e extratos botânicos, como chá verde, soja, leite, cardo mariano, algas, aloé, angélica, laranja amarga, café, erva Coptis, toronja, "hoellen", madressilva, lágrimas de nossa senhora, erva-das-sete-sangrias, amora, peônia, puerária, "nice" e açafrão; e sais e profármacos dos mesmos.

(c) Composições tópicas de despigmentação

[0045] Em uma modalidade, a composição tópica contém um agente de despigmentação. Exemplos de agentes de despigmentação adequados incluem, mas não se limitam a, extrato de soja; isoflavonas de soja; retinoides como retinol; ácido cójico; dipalmitato cójico; hidro- quinona; arbutina; ácido tranexâmico; vitaminas como niacinamida, niacina e vitamina C (ácido ascórbico e AA2G; ácido azelaico; ácido linolênico e ácido linoléico; placenta; alcaçuz; e extratos como camomila, sementes de uva e chá verde; e sais e profármacos dos mesmos.

(d) Composições tópicas antipsoriáticas

[0046] Em uma modalidade, a composição tópica contém um agente ativo antipsoriático. Exemplos de agentes ativos antipsoriáticos (por exemplo, para tratamento de dermatite seborréica) incluem, mas não se limitam a, corticosteroides (por exemplo, dipropionato de beta- metasona, valerato de betametasona propionato de clobetasol, diace- tato de diflorascona, propionato de halobetasol, dexametasona, fluoci- nonida, acetonida fluocinolona, halcinonida, acetato de triamcinolona, hidrocortisona, verlerato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, dipropionato de aclometasona, flurandrenolida, furoato de mometaso- na, acetato de metilprednisolona), metotrexato, ciclosporina, calcipotri- ena, antralina, xisto betuminoso e derivados dos mesmos, elubiol, ce- toconazole, alcatrão de hulha, ácido salicílico, piritiona de zinco, sulfeto de selênio, hidrocortisona, enxofre, mentol e cloridrato de pramoxina, e sais e profármacos dos mesmos.

(e) Outros ingredientes tópicos

[0047] Em uma modalidade, a composição tópica contém um extrato vegetal como um agente de benefício. Exemplos de extratos vegetais incluem, mas não se limitam a, matricária, soja, soja glicina, aveia, trigo, babosa, oxicoco, hamamélia, ameiro, artemísia capillaris, raiz deasiasarum, bétula, calêndula, camomila, cinídio, confrei, funcho, galla rhois, espinheiro, houttuynia, hipérico, jujuba, kiwi, alcaçuz, mag- nólia, oliva, hortelã-pimenta, filodendro, sálvia, sasa albo-marginata, isoflavonoides naturais, isoflavonas de soja e óleos essenciais naturais.

[0048] Em uma modalidade, a composição tópica contém um ou mais agentes tampão, como tampão de citrato, tampão de fosfato, tampão de lactato, tampão de gluconato, ou agente gelificantes, ou espessante ou polímero.

[0049] Em uma modalidade, a composição ou produto contém uma fragrância eficaz para reduzir estresse, acalmar e/ou afetar o sono como lavanda e camomila.

[0050] A composição pode ser incorporada a composições para o tratamento de doença periodontal com ativos como, mas não se limitando a, minociclina.

[0051] Em uma modalidade, a composição é incorporada a curativos para ferimentos ou bandagens para acelerar a cura ou prevenção de cicatrizes. Feridas ou lesões que podem ser tratadas incluem, mas não se limitam a, feridas agudas bem como feridas crônicas, incluindo úlcera diabética, úlcera varicosa, e úlcera de pressão.

[0052] Em uma modalidade, o curativo para ferimento ou bandagem contém um agente de benefício comumente usado para tratamento tópico de feridas e cicatrizes, como antibióticos, antimicrobianos, agentes reforçadores de cura de feridas, fármacos antifúngicos, fárma- cos antipsoriáticos, e agentes anti-inflamatórios.

[0053] Os exemplos de fármacos fungicidas incluem, mas não se limitam a miconazol, econazol, cetoconazol, sertaconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, clioquinol, bifoconazol, terconazol, butocona- zol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, saperconazol, clotrimazol, áci- do undecilênico, haloprogina, butenafina, tolnaftato, nistatina, ciclopi- rox olamina, terbinafina, amorolfina, naftifina, elubiol, griseofulvina, e seus são é profármacos farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, o fármaco fungicida é um azol, uma alilamina ou uma misturas desses materiais.

[0054] Exemplos de antibióticos (ou antissépticos) incluem, mas não se limitam a, mupirocina, sulfato de neomicina e bacitracina, poli- mixina B, 1-ofloxacina, tetraciclinas (cloridrato de clortetraciclina, clori- drato de oxitetraciclina-10 e cloridrato de tetraciclina), fosfato de clin- damicina, sulfato de gentamicina, metronidazol, hexilresorcinol, cloreto de metilbenzetonio, fenol, compostos de amônio quaternário, óleo de árvore-do-chá, e seus sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis.

[0055] Exemplos de antimicrobianos incluem, mas não se limitam a, sais de clorexidina, como butilcarbamato de iodopropinila, diazoli- dinil ureia, digluconato de clorexidina, acetato de clorexidina, isotionato de cloroexidina, e cloridrato de clorexidina. Outros antimicrobianos ca- tiônicos podem também ser usados, como cloreto de benzalcônio, cloreto benzetônio, trilocarban, poli-hexametileno biguanida, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de metila e benzetônio. Outros antimicrobianos incluem, mas não se limitam a, compostos fenólicos halogenados, como 2,4,4‘,-tricloro-2-hidróxi-difeni-éter (Triclosan); paraclorometa xile- nol (PCMX); e álcoois de cadeia curta, como etanol, propanol e similares. Em uma modalidade, o álcool se encontra em uma concentração baixa (por exemplo, menos que cerca de 10% em peso do veículo, como menos que 5% em peso do veículo) de modo que ele não causa secagem indevida da membrana de barreira.

[0056] Os exemplos de agentes antivirais para infecções virais como herpes e hepatite, incluem, mas não se limitam a, imiquimod e seus derivados, podofilox, podofilina, interferon alfa, aciclovir, famci clovir, valciclovir, retículos e cidofovir e sais e profármacos dos mesmos.

[0057] Exemplos de agentes anti-inflamatórios incluem, mas não se limitam a, agentes anti-inflamatórios esteroidais adequados, como corticosteroides, como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona alfametil dexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionato de beclometa- sona, valerato de clobetasol, desonide, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflora- sona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetonida de fluclaro- lona, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetonida de fluosinolo- na, fluocinonida, éster butílico de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednilideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, triamcinolona acetonida, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocor- tisona, diacetato de difluorosona, fluradrenalona acetonida, medrisona, amciafel, amcinafida, betametasona, clorprednisona, acetato de clor- prednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilproprionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, predni- sona, dipropionato de beclometasona, dipropionato de betametasona, triamcinolona, e seus sais e profármacos. Em uma modalidade, o anti- inflamatório esteroidal para uso na presente invenção é hidrocortisona. Uma segunda classe de agentes anti-inflamatórios que é útil nas composições da presente invenção inclui os agentes esteroidais não anti- inflamatórios.

[0058] Exemplos de agentes acentuadores de cura de ferimento incluem fator de crescimento derivado de plaqueta humana recombi- nante (PDGF) e outros fatores de crescimento, cetanserina, iloprost, prostaglandina E1 e ácido hialurônico, agentes redutores de cicatriz como a manose-6-fosfato, agentes analgésicos, anestésicos, agentes acentuadores de crescimento de cabelos ou pêlos como minoxadil, agentes de retardamento de crescimento de cabelos ou pêlos como hidrocloreto de eflornitina, anti-hipertensivos, fármacos para tratar doenças de artérias coronárias, agentes anticâncer, medicação endócri- na e metabólica, medicações neurológicas, medicação para cessação de dependências químicas, doença do movimento (cinetose), fármacos de proteínas e peptídeos.

[0059] Em uma modalidade, a composição é usada, com ou sem outros agentes ativos antifúngicos, para tratar ou evitar infecções fúngicas (por exemplo, dermatófitos, como mentagrófitos tricófitos), incluindo, mas não se limitando a, onicomicose esporotricose, tínea das unhas, tínea dos pés (pé-de-atleta), tinea cruris comichão na virilha), tinea corporis (micose), tinha da abeça, tínha versicolor, e doenças relacionadas à infecção pelo fungo cândida ( por exemplo candida albicans) como eritema da fralda, candidíase oral, candidíase cutânea e vaginal, eritemas genitais, doenças relacionadas à infecção por Malas- sezia furfur, como Pityriasis versicolor, Pityriasis folliculitis, dermatite seborreica, e caspa.

[0060] Em outra modalidade, a composição é usada, com ou sem outros agentes ativos antibacterianos, para tratar ou evitar infecções bacterianas, que incluem, mas não se limitam a, acne, celulite, erisipelas, impetigo, foliculite e furúnculos e carbúnculos, bem como feridas agudas e feridas crônicas (úlceras varicosas, úlceras diabéticas e úlceras de pressão).

[0061] Em uma outra modalidade, a composição é usada, com ou sem outros agentes ativos antivirais, para tratar e evitar infecções virais da pele e mucosa, que incluem, mas não se limitam a, molusco contagioso, verrugas, infecções por herpes simplex vírus, como herpes labial, aftas e herpes genital.

[0062] Em uma outra modalidade, a composição é usada, com ou sem outros agentes ativos antiparasíticos, para tratar e evitar infecções parasíticas, que incluem, mas não se limitam a, ancilostomíase, piolhos, sarnas, prurido do traje de banho e comichões.

[0063] Em uma modalidade, a composição é administrada para tratar infeções do ouvido (como as causadas pelo streptococcus pneumoniae), rinite e/ou sinusite (como causadas por Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae), e faringite estreptocócica (como causadas por Streptococcus pyogenes).

[0064] A composição pode também ser usada para estimular o crescimento das unhas, acentuar o crescimento das unhas e reduzir a infecção ou descoloração das unhas. A composição pode ser incorporada em composições para o tratamento de onicomicose com ativos como, mas não se limitando a, miconazol, econazol, cetoconazol, ser- taconazol, itraconazol, fluconazol, voricoriazol, clioquinol, bifoconazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, saperco- nazol, clotrimazol, ácido undecilênico, haloprogina, butenafina, tolnaf- tato, nistatina, ciclopirox olamina, terbinafina, amorolfina, naftifina, elu- biol, griseofulvina, e seus sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis. O gel pode ser incorporado em composições para melhorar a aparência e o toque das unhas com ingredientes como, mas não se limitando a, biotina, pantotenato de cálcio, acetato de tocoferila, pante- nol, fitantriol, colecaliferol, cloreto de cálcio, Aloe Barbadensis (suco da folha), proteína da seda, proteína de soja, peróxido de hidrogênio, pe- róxido de carbamida, extrato de chá verde, acetilcisteína e cisteína.

[0065] A composição pode ser combinada com certos agentes ativos para auxiliar no crescimento capilar ou para melhorar ou espessar o cabelo do couro cabeludo, da sobrancelha ou do cílio, e pode ser usada para tratar condicionamento do cabelo topicamente. Podem ser usadas composições contendo fármaco(s) e/ou agentes ativos para estimular o crescimento capilar e/ou evitar a perda de cabelo, incluindo, mas não se limitando a, minoxidil, finasterida, ou lumigan.

[0066] A composição tem uma vantagem única sobre as composições de tratamento capilar convencionais devido a sua excelente fluidez. Por exemplo, o gel pode facilmente atingir o couro cabeludo através dos cabelos ralos no caso de tratamento de alopecia.

[0067] A composição pode conter certos agentes ativos analgésicos e como tal pode ser preparada para tratamento tópico de dor, como dor nas costas ou que sai das costas, ombros, articulações, dores musculares, cólicas menstruais, ou dor por herpes labial ou aftas. Agentes de benefício para aliviar a dor incluem, mas não se limitam a, drogas anti-inflamatórias não esteroides (NSAIDs), como ibuprofeno, naproxeno, ácido salicílico, cetoprofeno e diclofenaco, e seus sais far- maceuticamente aceitáveis. Outros agentes ativos analgésicos tópicos para tratamento de dor e coceira incluem, mas não se limitam a, salici- lato de metila, mentol, salicilato de trolamina, capsaícina, lidocaína, benzocaína, cloridrato de pramoxina, e hidrocortisona.

EXEMPLOS

[0068] Exemplos são apresentados abaixo para ilustrar, adicionalmente, a natureza da invenção e a maneira de executá-la. Entretanto, a invenção não deve ser considerada como estando limitada aos detalhes mostrados.

EXEMPLO 1

[0069] A policaprolactona diol foi adquirida junto à Polysciences, Inc. (Warrington, PA, EUA). Uma amostra tem 1.250 Dáltons; a outra amostra teve um peso molecular de 2.000 Dáltons.

[0070] Um gel foi preparado com os ingredientes da Tabela 1 e de acordo com o procedimento abaixo. TABELA 1

[0071] Etapa 1 - 20 partes de álcool etílico, 4 partes de pentileno- glicol, 12 partes de glicerina, 3,2 partes de ácido lático, 0,10 partes de hidroxitolueno butilado, e 5 partes de minoxidil foram adicionados em um recipiente de vidro e misturados até a obtenção de uma solução límpida à temperatura ambiente.

[0072] Etapa 2 - Em um recipiente de vidros separado, foram adicionados 49,2 partes de água, 3 partes de polímero de policaprolacto- na diol (se presente), 1,5 partes de steareth-10, e 2 partes de steareth- 2. A mistura foi aquecida até cerca de 75°C para fu ndir os conteúdos, e um misturador foi usado para misturá-la durante 5 a 10 minutos até obter uma mistura completamente uniforme.

[0073] Após o resfriamento da fase aquosa na etapa 2 para a temperatura ambiente, a mistura da etapa 1 foi adicionada e, com o uso de um homogeneizador de alta velocidade, a mistura foi homogeneizada durante cerca de 5 minutos.

EXEMPLO 2 - PERMEAÇÃO CUTÂNEA IN VITRO DE COMPOSIÇÕES DE MINOXIDIL 5% ATRAVÉS DA PELE DE CADÁVER HUMANO.

[0074] Um estudo de penetração cutânea avaliou a penetração de minoxidil em diferentes camadas da pele de amostras da invenção (Fórmulas B e C) preparadas conforme revelado no Exemplo 1 em relação a uma amostra de teste sem o polímero de PCL (Fórmula A). Foi usado um método bem conhecido de célula de difusão de Franz (ensinado em US20020006418 A1 o qual foi incorporado na presente invenção, a título de referência). As células de Franz tinham um diâmetro de 0,5 cm2 e um volume do líquido receptor de 5 ml. Um agitador magnético foi adicionado no compartimento doador. O receptor líquido foi preenchido como solução salina tamponada com fosfato (STF). As bolhas de ar formadas no compartimento doador foram removidas. O sistema foi termostatizado a 37 °C acima de uma agitador magnético para garantir a homogeneidade do receptor líquido durante o experimento. Uma amostra de pele de cadáver de um banco de tecido comercial (Ohio Valley Tissue and Skin Center, Cincinnati, OH, EUA dermatomada a aproximadamente 0,4 mm ) foi cortada para se encaixar na célula de difusão de vidro e a pele montada na célula de Franz. Uma amostra de teste de 20 microlitros foi aplicada na superfície da pele. As amostras foram coletadas do compartimento receptor em instantes de tempo programados de 0, 1, 3 e 6 horas. No final do estudo, a superfície da pele foi lavada com um chumaço de algodão embebido em PBS (um total de quatro vezes). Os chumaços de algodão foram coletados para posterior análise do fármaco. Após a lavagem, fita D-Squame (CuDerm Corp., Dallas, TX, EUA) foi usada para separar o estrato córneo da epiderme por pressionamento da fita sobre a superfície da pele e sua remoção. O mesmo procedimento de remoção por fita foi repetido por mais quatro vezes (total de 5 vezes). Todas as fitas foram coletadas para cada uma das amostras de pele para extração posterior do fármaco. A camada de epiderme foi separada do tecido da derme por pressão do lado da epiderme da pele contra uma placa quente a 60°C durante 1 minuto, se guido de remoção da camada epidérmica do tecido dérmico com um par de fórceps. A extração foi realizada com o uso de metanol como o solvente de extração a partir das fitas coletadas (fármacos no e dentro do estrato córneo), da epiderme (fármacos que penetraram no tecido epidérmico) e da derme (fármacos que penetraram no tecido dérmico). As amostras coletadas do compartimento receptor e dos processos de extração, bem como dos processos de lavagem foram analisadas quanto aos níveis de minoxidil com um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) Walters segundo o procedimento descrito abaixo. Os resultados são mostrados nas Tabelas 2 e 3. As médias finais dos níveis de minoxidil nas diferentes camadas cutâneas são registradas em microgramas (μg) para 3 réplicas diferentes. Um estudo de equilíbrio da massa de minoxidil foi também realizado e a porcentagem de recuperação de minoxidil foi igual ou melhor que 94% tanto para a formulação de controle (Fórmula A) quanto para as formulações da invenção (Fórmulas B e C). TABELA 2 TABELA 3

[0075] Visto que o tecido alvo para a aplicação tópica de minoxidil é os folículos capilar (raízes dos cabelos) que estão na parte profunda na derme, somente o minoxidil que penetrou em e através da camada da derme pôde atingir os folículos capilares e, portanto, são de significado prático. O minoxidil cumulativo no receptor é a medição do minoxidil total que penetrou através de todas as camadas da pele incluindo a derme. É surpreendente que as composições em gel da presente invenção acentuaram a liberação de minoxidil na parte profunda e através da pele humana em comparação com a formulação de controle com uma concentração igual de fármaco, conforme demonstrado pelos resultados nas Tabelas 2 e 3. Isto é uma descoberta inesperada uma vez que todas as três fórmulas têm os mesmos solventes em quantidades iguais.

Procedimento de HPLC para quantificação de minoxidil

[0076] Um sistema de HPLC (sistema de HPLC Alliance® de Walters) foi usado para medir minoxidil com resposta de absorção de UV em 286 nm. Uma coluna de HPLC Luna de 5 μM C18(2) 250 x 4,6-mm (Phenomenex) foi usada para separar o analito minoxidil das outras impurezas nas amostras do extrato nos processos de lavagem da su- perfície, de remoção da fita, de extração da epiderme e da derme, e da solução receptora. A fase móvel foi uma mistura isocrática 80% (70:29:1 água/metanol/ácido acético - pH 3.3): metanol 20%.

EXEMPLO 3

[0077] A policaprolactona diol foi adquirida junto à Polysciences, Inc. (Warrington, PA, EUA). Uma amostra tem 1.250 Dáltons; a outra amostra teve um peso molecular de 2.000 Dáltons.

[0078] Os géis foram fabricados com os ingredientes na Tabela 4 e de acordo com o procedimento a seguir. TABELA 4

[0079] Etapa 1 - 20 partes de álcool etílico, 4 partes de pentileno- glicol, 12 partes de glicerina, 0,10 partes de hidroxitolueno butilado, 5 partes de ibuprofeno e 30 partes de água purificada foram adicionadas em um recipiente de vidro. O pH foi ajustado para 6 com o uso de uma solução aquosa de NaOH 20% à temperatura ambiente. As quantidades de NaOH e de água adicionada foram anotadas.

[0080] Etapa 2 - 1 parte de policaprolactona diol, 1,5 partes de steareth-10 e 2 partes de steareth-2 foram adicionadas em um recipiente de vidro separado. As partes restantes de água purificada foram adicionadas até a quantidade total da composição se igualar a 100 partes. A mistura foi aquecida até cerca de 75°C pa ra fundir os conteúdos, e um misturador foi usado para misturar a mistura durante 5 a 10 minutos até obter uma mistura completamente uniforme.

[0081] Após o resfriamento da fase aquosa na etapa 2 para a temperatura ambiente, a mistura da etapa 1 foi adicionada e um homoge- neizador de alta velocidade foi usado para homogeneizar a mistura durante cerca de 5 minutos. 1 parte de hidroxipropilcelulose foi adicionada e a mistura foi misturada até a formação de um gel translúcida uniforme. O pH foi medido para confirmar o pH final da composição.

[0082] Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência a modalidades específicas, será evidente que muitas mudanças, modificações e variações podem ser feitas sem que se afaste do conceito da invenção aqui revelado. Consequentemente, tem-se por objetivo abranger todas estas mudanças, modificações e variações no espírito e no escopo amplo das reivindicações em anexo.

Claims (7)

1. Composição tópica, caracterizada pelo fato de que compreende: um agente de benefício selecionado de fator de crescimento derivado de plaqueta humana recombinante (PDGF), cetanserina, iloprost, prostaglandina E1, ácido hialurônico, manose-6-fosfato, minoxidil, cloridrato de eflornitina e misturas dos mesmos; um polímero de policaprolactona selecionado do grupo consistindo em hidroxipolicaprolactona; policaprolactona diol; α,w-di- hidróxi poli(ε-caprolactona); policaprolactona triol; a,w-di-hidróxi oligo(ε-caprolactona); a-carbóxi, w-hidróxi poli(ε-caprolactona) α,w- dicarbóxi poli(ε-caprolactona) e misturas dos mesmos; um álcool de cadeia curta selecionado do grupo consistindo em álcool etílico, álcool n-propílico, álcool isopropílico, álcool n-butílico, álcool isobutílico, álcool amílico, álcool benzílico, octildocanol, hexildecanol, butiloctanol, e misturas dos mesmos; e um cossolvente selecionado do grupo consistindo em glicerol, poligliceróis, glicóis, poliglicóis, e misturas dos mesmos.; em que o cossolvente é selecionado do grupo que consiste em glicerol, poligliceróis selecionados de diglicerol, triglicerol, tetraglicerol, poliglicerol-n, em que n > 4, glicóis selecionados do grupo que consiste em propilenoglicol, etilenoglicol, butilenoglicol, 1,2- butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 2,3-butanodiol, pentilenoglicol, hexilenoglicol, propanodiol, dipropilenoglicol, etoxidiglicol, metilpropanodiol, isopentildiol, e misturas dos mesmos, poliglicóis selecionados do grupo que consiste em polietilenoglicol, polipropilenoglicol e misturas dos mesmos, e misturas de qualquer um dos indicados acima.

2. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de benefício é minoxidil.

3. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de benefício está em uma quantidade de 0,001% a 20% em peso da composição; o polímero de policaprolactona é polímero de policaprolactona diol em uma quantidade de 0,05% a 20% em peso da composição; o álcool de cadeia curta está em uma quantidade de 2% a 90% em peso da composição; e o cossolvente está em uma quantidade de 1% a 50% em peso da composição.

4. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente de benefício está em uma quantidade de 0,01% a 10% em peso da composição; o polímero de policaprolactona diol está em uma quantidade de 1% a 10% em peso da composição; o álcool de cadeia curta está em uma quantidade de 5% a 40% em peso da composição; e o cossolvente está em uma quantidade de 5% a 40% em peso da composição.

5. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o agente de benefício está em uma quantidade de 1% a 5% em peso da composição; o polímero de policaprolactona diol está em uma quantidade de 1% a 5% em peso da composição; o álcool de cadeia curta está em uma quantidade de 10% a 30% em peso da composição; e o cossolvente está em uma quantidade de 10% a 20% em peso da composição.

6. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o agente de benefício é minoxidil.

7. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de benefício está em uma quantidade de 1% a 5% em peso da composição; o polímero de policaprolactona está em uma quantidade de 1% a 5% em peso da composição; o álcool de cadeia curta está em uma quantidade de 15% a 25% em peso da composição; e o cossolvente está em uma quantidade de 10% a 20% em peso da composição; em que o agente de benefício é minoxidil e o álcool de cadeia curta é álcool etílico.