BR112016008356B1

BR112016008356B1 - PROCESS/METHOD FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE FILM OF RAPID ORAL DISSOLUTION AND THIN ORAL FILM

Info

Publication number: BR112016008356B1
Application number: BR112016008356-3A
Authority: BR
Inventors: Anwar Siraj Daud; Nidhi Prakash Sapkal; Minal Nandkumar Bonde
Original assignee: Zim Laboratories Limited
Priority date: 2013-10-14
Filing date: 2014-10-13
Publication date: 2022-12-13
Also published as: MY184297A; CA2927334C; EA201690751A1; BR112016008356A2; CL2016000880A1; UA123893C2; EA038558B1; WO2015083181A2; IN2013MU03221A; CA2927334A1; WO2015083181A3

Abstract

PROCESSO/MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE UMA PELÍCULA SOLÚVEL EM ÁGUA DE RÁPIDA DISSOLUÇÃO ORAL E PELÍCULA ORAL FINA. Do presente Pedido de Patente de Invenção compreende uma Película Oral Fina que é instantaneamente molhável, de rápida dissolução, não grudenta, não pegajosa e não curvada, a referida película sendo capaz de transportar um ingrediente ativo para administração oral, sendo uma película de umidade estabilizada que permanece não pegajosa e não curvada quando exposta a 70(mais ou menos) 5% de RH UR (umidade relativa) em 25ºC por, pelo menos, 2 minutos até 2 horas em condições abertas sem embalagem; e um processo/método para fabricá-las. O ingrediente ativo pode incluir, sem limitação, um ingrediente ativo farmacêutico, nutracêutico ou cosmecêutico. O processos/método compreende (a) uma película fundida em duas ou mais etapas de secagem, (b) a secagem da película após a fundição ser feita alternadamente em ambos os lados, (c) o revestimento da película seca com polímeros hidrofóbicos sintéticos, repelentes e resistentes à umidade e insolúveis em água que não derretam em alta temperatura, (d) a adição de um polímero hidrofóbico sintético, repelente e resistente à umidade e insolúvel em água que não derreta em alta temperatura à solução a ser fundida como uma película.PROCESS/METHOD FOR THE PREPARATION OF A WATER-SOLUBLE FILM OF ORAL RAPID DISSOLUTION AND ORAL THIN FILM. The present Patent Application comprises an Oral Thin Film which is instantly wettable, rapidly dissolving, non-sticky, non-sticky and non-curved, said film being capable of transporting an active ingredient for oral administration, being a moisture stabilized film which remains non-tacky and non-curled when exposed to 70(plus or minus) 5% RH (relative humidity) at 25°C for at least 2 minutes to 2 hours in open, unwrapped conditions; and a process/method for making them. The active ingredient can include, without limitation, a pharmaceutical, nutraceutical or cosmeceutical active ingredient. The process/method comprises (a) casting a film in two or more drying steps, (b) drying the film after casting alternately on both sides, (c) coating the dry film with synthetic hydrophobic polymers, repellent and moisture resistant and insoluble in water that will not melt at high temperature, (d) the addition of a synthetic hydrophobic polymer, repellent and moisture resistant and insoluble in water that will not melt at high temperature to the solution to be cast as a film .

Description

APPLICATION FIELD

[0001] O presente Pedido de Patente de Invenção refere-se a formas de dosagem do tipo película estável de desintegração oral para administração de agentes farmacêuticos ativos, nutracêuticos, auxiliadores de diagnóstico e aditivos alimentares.[0001] The present patent application relates to orally disintegrating stable film-type dosage forms for administering active pharmaceutical agents, nutraceuticals, diagnostic aids and food additives.

STATE OF THE TECHNIQUE

[0002] Uma película oral fina é uma forma de dosagem que é utilizada para administração de vários agentes ativos de ativos farmacêuticos, nutracêuticos, auxiliadores de diagnósticos e aditivos alimentares.[0002] An oral thin film is a dosage form that is used for administration of various active agents of active pharmaceuticals, nutraceuticals, diagnostic aids and food additives.

[0003] As películas de dissolução oral foram relatadas em várias aplicações, incluindo, sem limitação, alteração do perfil de administração do dado agente farmacêutico, aumentando sua taxa de dissolução ou absorção, ou ignorando os processos metabólicos que aumentaram a biodisponibilidade do fármaco. Alguns exemplos ilustrativos são as películas finas orais divulgadas na Patente Norte- Americana n° 6709671, no número de Pedido de Patente Norte- Americana n° 2008053466, na Patente Norte-Americana n° 4900552 e na Patente Norte-Americana n° 5166233.[0003] Oral dissolving films have been reported in various applications, including, without limitation, changing the delivery profile of the given pharmaceutical agent, increasing its rate of dissolution or absorption, or bypassing the metabolic processes that increased the bioavailability of the drug. Some illustrative examples are the oral thin films disclosed in US Patent No. 6709671, US Patent Application No. 2008053466, US Patent No. 4900552 and US Patent No. 5166233.

[0004] No entanto, as películas orais finas (OTF|oral thin films) disponíveis no mercado, quando expostas a condições atmosféricas por curtos períodos durante o curso de uso contínuo de consumo, curvam-se. As bordas curvas da OTF apresentam dificuldade na distribuição dessas películas a partir de recipientes de multidoses (doses múltiplas). Estas bordas curvas também representam uma dificuldade na embalagem destas películas em pacotes únicos ou multidoses. Estas bordas curvas podem levar à distribuição de mais de uma dosagem de unidade, o que é uma questão adversa séria relacionada à dispensação da dose. A curvatura dessas películas finas afeta o apelo estético e levanta dúvidas sobre a estabilidade dessas películas. Por isso, é importante que as películas mantenham o nivelamento durante a fundição, embalagem e toda a sua vida útil e não sejam deformadas durante o curso das condições de uso devido à exposição a condições ambientais variáveis. Além disso, as películas preparadas pelos métodos anteriores têm a desvantagem de grudarem umas nas outras ou à superfície da embalagem por causa de suas superfícies lisas e natureza higroscópica. Isso leva a uma adequação limitada ao processamento posterior, por exemplo, corte, empilhamento, embalagem, distribuição e utilização da película e também pode levar à contaminação microbiana, a perda de potência e erro na dosagem.[0004] However, commercially available oral thin films (OTF|oral thin films), when exposed to atmospheric conditions for short periods during the course of continuous consumer use, do bend. The curved edges of the OTF make it difficult to dispense these films from multi-dose (multi-dose) containers. These curved edges also present a difficulty in packaging these films in single or multi-dose packages. These curved edges can lead to dispensing of more than one unit dosage, which is a serious adverse issue related to dose dispensing. The curvature of these thin films affects the aesthetic appeal and raises questions about the stability of these films. It is therefore important that skins maintain flatness during casting, packaging and throughout their useful life and do not become deformed during the course of use conditions due to exposure to changing environmental conditions. Furthermore, the films prepared by the above methods have the disadvantage of sticking to each other or to the package surface because of their smooth surfaces and hygroscopic nature. This leads to limited suitability for further processing eg cutting, stacking, packaging, dispensing and film use and can also lead to microbial contamination, loss of potency and misdosing.

[0005] No entanto, as películas orais finas (OTF|oral thin films) disponíveis no mercado, quando expostas a condições atmosféricas por curtos períodos durante o curso de uso contínuo de consumo, curvam-se. As bordas curvas da OTF apresentam dificuldade na distribuição dessas películas a partir de recipientes de multidoses (doses múltiplas). Estas bordas curvas também representam uma dificuldade na embalagem destas películas em pacotes únicos ou multidoses. Estas bordas curvas podem levar à distribuição de mais de uma dosagem de unidade, o que é uma questão adversa séria relacionada à dispensação da dose. A curvatura dessas películas finas afeta o apelo estético e levanta dúvidas sobre a estabilidade dessas películas. Por isso, é importante que as películas mantenham o nivelamento durante a fundição, embalagem e toda a sua vida útil e não sejam deformadas durante o curso das condições de uso devido à exposição a condições ambientais variáveis. Além disso, as películas preparadas pelos métodos anteriores têm a desvantagem de grudarem umas nas outras ou à superfície da embalagem por causa de suas superfícies lisas e natureza higroscópica. Isso leva a uma adequação limitada ao processamento posterior, por exemplo, corte, empilhamento, embalagem, distribuição e utilização da película e também pode levar à contaminação microbiana, a perda de potência e erro na dosagem.[0005] However, commercially available oral thin films (OTF|oral thin films), when exposed to atmospheric conditions for short periods during the course of continuous consumer use, do bend. The curved edges of the OTF make it difficult to dispense these films from multi-dose (multi-dose) containers. These curved edges also present a difficulty in packaging these films in single or multi-dose packages. These curved edges can lead to dispensing of more than one unit dosage, which is a serious adverse issue related to dose dispensing. The curvature of these thin films affects the aesthetic appeal and raises questions about the stability of these films. It is therefore important that skins maintain flatness during casting, packaging and throughout their useful life and do not become deformed during the course of use conditions due to exposure to changing environmental conditions. Furthermore, the films prepared by the above methods have the disadvantage of sticking to each other or to the package surface because of their smooth surfaces and hygroscopic nature. This leads to limited suitability for further processing eg cutting, stacking, packaging, dispensing and film use and can also lead to microbial contamination, loss of potency and misdosing.

[0006] Além disso, películas de técnicas anteriores envolvem a utilização de polímeros hidrofílicos e a utilização de água no processo de fundição da película. Por causa desses fatores, Ingredientes Farmacêuticos Ativos sensíveis à umidade não são estáveis durante o processo convencional de fundição dessas películas e durante o armazenamento.[0006] Furthermore, prior art films involve the use of hydrophilic polymers and the use of water in the casting process of the film. Because of these factors, moisture sensitive Active Pharmaceutical Ingredients are not stable during the conventional casting process of these films and during storage.

[0007] Assim, as OTFs já têm problemas não solucionados de viscosidade há muito tempo, como a curvatura da película e a instabilidade de Ingredientes Farmacêuticos Ativos sensíveis a umidade, os quais precisavam ser resolvidos.[0007] Thus, OTFs already have long unresolved viscosity issues, such as film curling and instability of moisture-sensitive Active Pharmaceutical Ingredients, which needed to be addressed.

[0008] O documento GB927963 alcançou a prevenção de aderência e a realização de Películas Solúveis em Água não pegajosas de Derivados de Álcool Polivinílico, tornando a película a partir de uma composição formada por um derivado de álcool polivinílico solúvel em água e não mais que 30% em peso de um ácido dicarboxílico alifático com base nos derivados de álcool polivinílico, a solubilidade do referido ácido sendo inferior a 3,0% a 20°C e mais de 0,3% a 100°C. GB927963 também reivindica uma película não pegajosa feita a partir de um derivado de álcool polivinílico solúvel em água, juntamente com menos de 30% em peso de ácido dicarboxílico alifático, o referido ácido tendo uma solubilidade em água menor que 3,0% a 20°C e maior que 0,3% a 100°C. Esse método é restrito às películas feitas especificamente a partir de derivados de álcoois polivinílicos, nos quais um ácido dicarboxílico alifático foi adicionado, e não cobre em seu escopo outros polímeros solúveis em água e outros aditivos que resultariam em uma película não curvada, antiaderente e solúvel em água.[0008] Document GB927963 achieved the prevention of adhesion and the realization of non-sticky Water-Soluble Films of Polyvinyl Alcohol Derivatives, making the film from a composition formed by a water-soluble polyvinyl alcohol derivative and not more than 30 % by weight of an aliphatic dicarboxylic acid based on polyvinyl alcohol derivatives, the solubility of said acid being less than 3.0% at 20°C and more than 0.3% at 100°C. GB927963 also claims a non-sticky film made from a water-soluble polyvinyl alcohol derivative together with less than 30% by weight of aliphatic dicarboxylic acid, said acid having a solubility in water of less than 3.0% at 20° C and greater than 0.3% at 100°C. This method is restricted to films made specifically from polyvinyl alcohol derivatives, to which an aliphatic dicarboxylic acid has been added, and does not cover within its scope other water-soluble polymers and other additives that would result in an uncurved, non-stick, soluble film. in water.

[0009] O documento US3316190 alcançou uma película de álcool polivinílico solúvel em água fria que não é pegajosa em alta umidade, compreendendo tanto uma superfície ativa sozinha quanto com goma solúvel em água, conforme definido em um dos seguintes grupos de elementos essenciais: (a) de 0,2% a 20% em peso de um agente ativo de superfície, tendo um HLB na faixa de 8 a 20, com base no peso do álcool polivinílico, (b) de 2% a 50% em peso de uma goma solúvel em água, com base no peso do álcool polivinílico, e de 0,2% a 20% em peso de um agente ativo de superfície, tendo um valor de HLB na faixa de 8 a 20%, com base no peso do álcool polivinílico, (c) de 2% a 50% em peso de uma goma solúvel em água, com base no peso do álcool polivinílico, e de 0,2% a 20% em peso de um agente ativo de superfície aniônico, tendo um valor de HLB na faixa de 8 a 20%, com base no peso do álcool polivinílico, (d) de 2% a 50% em peso de uma goma solúvel em água, com base no peso do álcool polivinílico e de 0,2% a 20% em peso de um agente de superfície ativo não iônico, tendo um valor de HLB na faixa de 8 a 20%, com base no peso do álcool polivinílico selecionado a partir do grupo consistindo de etileno, óxido de adutos de ácidos graxos, álcoois graxos e alquilfenóis. O agente ativo de superfície aniônico utilizado foi o dialquilsulfosucinato; e processos para preparação das aplicações acima das películas. Esta patente também descreve o método de preparação das películas não pegajosas, limitado ao álcool polivinílico como película, a formação do polímero e também do agente ativo de superfície sozinho ou com um agente ativo de superfície e uma goma solúvel em água.[0009] Document US3316190 achieved a cold water soluble polyvinyl alcohol film that is not sticky in high humidity, comprising both an active surface alone and with water soluble gum, as defined in one of the following groups of essential elements: (the ) from 0.2% to 20% by weight of a surface active agent, having an HLB in the range of 8 to 20, based on the weight of the polyvinyl alcohol, (b) from 2% to 50% by weight of a gum soluble in water, based on the weight of the polyvinyl alcohol, and from 0.2% to 20% by weight of a surface active agent, having an HLB value in the range of 8 to 20%, based on the weight of the polyvinyl alcohol , (c) from 2% to 50% by weight of a water-soluble gum, based on the weight of the polyvinyl alcohol, and from 0.2% to 20% by weight of an anionic surface active agent, having a value of HLB in the range of 8 to 20%, based on the weight of the polyvinyl alcohol, (d) from 2% to 50% by weight of a water-soluble gum, based on the weight of the polyvinyl alcohol, and from 0.2% to 20% by weight of a non-ionic surface active agent having an HLB value in the range of 8 to 20%, based on the weight of polyvinyl alcohol selected from the group consisting of ethylene, oxide of fatty acid adducts, fatty alcohols and alkylphenols. The anionic surface active agent used was dialkylsulfosuccinate; and processes for preparing applications above skins. This patent also describes the method of preparing the non-sticky films, limited to polyvinyl alcohol as the film, the formation of the polymer and also the surface active agent alone or with a surface active agent and a water-soluble gum.

[00010] O documento WO2007030754 divulga películas, tendo um dos seguintes grupos de recursos/elementos essenciais de uma película ingerível: 1) pelo menos, um agente antiaderente selecionado do grupo constituído por lubrificantes, antiaderentes, deslizantes e combinações respectivas, 2) um componente de polímero ingerível solúvel em água, compreendendo, pelo menos, um polímero selecionado do grupo constituído por hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, óxido de polietileno e combinações respectivas, e um agente antiaderente, compreendendo TPGS de vitamina E presente em quantidades de cerca de 0,01% a cerca de 20% em peso da referida película, 3) um componente de polímero ingerível solúvel em água, composto por óxido de polietileno, em combinação com um polímero selecionado do grupo constituído por hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e combinações respectivas; e TPGS de vitamina E presente em quantidades suficientes para fornecer propriedades terapêuticas e antiaderente, onde a referida película é autossuficiente, 4) um polímero ingerível solúvel em água, composto por óxido de polietileno e hidroxipropilcelulose; polidextrose, caracterizado pelo referido óxido de polietileno, hidroxipropilcelulose e polidextrose estarem presentes em uma proporção de aproximadamente 45:45:10, e, pelo menos, um agente antiaderente, 5) um polímero ingerível solúvel em água, e um revestimento em, pelo menos, uma das referidas superfícies da referida película autossuficiente, o referido revestimento composto por, pelo menos, um agente antiaderente, 6) uma película de várias camadas para administração de um ativo, compreendendo: (a) pelo menos, uma primeira camada da película, compreendendo: (i) um polímero ingerível solúvel em água, e (ii) um agente antiaderente, e (b) uma segunda camada da película, compreendendo: (i) um polímero ingerível solúvel em água, e (ii) um componente ativo selecionado do grupo constituído por agentes cosméticos, agentes farmacêuticos, vitaminas, agentes bioativos e combinações respectivas, em que a primeira camada da película está substancialmente em contato com a referida segunda camada da película.[00010] Document WO2007030754 discloses films having one of the following groups of resources/essential elements of an ingestible film: 1) at least one anti-adherent agent selected from the group consisting of lubricants, anti-adherents, glidants and respective combinations, 2) a component of water-soluble, ingestible polymer, comprising at least one polymer selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene oxide, and combinations thereof, and an anti-adherent agent, comprising vitamin E TPGS present in amounts of about 0.01% to about 20% by weight of said film, 3) an ingestible water-soluble polymer component comprising polyethylene oxide in combination with a polymer selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and combinations thereof; and TPGS of vitamin E present in amounts sufficient to provide therapeutic and anti-adherent properties, where said film is self-sufficient, 4) an ingestible water-soluble polymer composed of polyethylene oxide and hydroxypropylcellulose; polydextrose, characterized in that said polyethylene oxide, hydroxypropylcellulose and polydextrose are present in a ratio of approximately 45:45:10, and at least one non-stick agent, 5) a water-soluble ingestible polymer, and a coating in at least , one of said surfaces of said self-contained film, said coating comprising at least one non-stick agent, 6) a multilayer film for delivering an active, comprising: (a) at least a first film layer, comprising: (i) an ingestible water-soluble polymer, and (ii) an anti-sticking agent, and (b) a second layer of the film, comprising: (i) an ingestible water-soluble polymer, and (ii) a selected active component from the group consisting of cosmetic agents, pharmaceutical agents, vitamins, bioactive agents and combinations thereof, wherein the first layer of the film is substantially in contact with said second layer of the film.

[00011] O documento WO2007030754 também divulga um processo para fabricar uma película autossuficiente, tendo uma distribuição substancialmente uniforme dos componentes, compreendendo as seguintes características essenciais: pelo menos, um agente antiaderente para formar uma matriz com uma distribuição uniforme dos referidos componentes, disponibilizar uma superfície, tendo os lados superiores e inferiores, (d) alimentar a referida película no referido lado superior da referida superfície, e (e) secar a referida película por aplicação de calor na referida parte inferior da referida superfície.[00011] Document WO2007030754 also discloses a process for manufacturing a self-contained film, having a substantially uniform distribution of the components, comprising the following essential characteristics: at least one anti-adherent agent to form a matrix with a uniform distribution of said components, to provide a surface, having upper and lower sides, (d) feeding said film onto said upper side of said surface, and (e) drying said film by applying heat to said underside of said surface.

[00012] Uma patente concedida a partir do pedido WO2007030754 acima, representada por US8765167, teve as reivindicações reduzidas, caracterizado por reivindicar uma película oral para administração de uma quantidade desejada de um componente ativo que inclui: uma matriz de polímero ingerível solúvel em água, as películas tendo uma distribuição substancialmente uniforme da referida quantidade desejada do referido elemento ativo dentro da referida matriz de polímero, o qual é “medido por doses de unidade individuais, de tamanho substancialmente igual, que não variam em mais de 10% da referida quantidade desejada do referido componente ativo”, a película sendo autossuficiente e o componente ativo sendo substancialmente e uniformemente distribuído, a referida película sendo formada por um processo de secagem controlado que rapidamente forma uma matriz de viscoelástico para bloquear o referido ativo no lugar, dentro da referida matriz, e manter a referida distribuição substancialmente uniforme; em que a referida película é autossuficiente e o componente ativo é substancialmente e uniformemente distribuído. Além destes elementos que são comuns a todas as reivindicações, a seguir estão alguns elementos essenciais seletivos na reivindicação. Em uma aplicação (reivindicação 1) o agente antiaderente do grupo é limitado a consistir de estearatos; ácido esteárico; óleo vegetal; ceras; uma mistura de magnésio estearato e lauril sulfato de sódio; ácido bórico; surfactantes; benzoato de sódio; acetato de sódio; cloreto de sódio; DL-leucina; glicol de polietileno; oleato de sódio; lauril sulfato de sódio; lauril sulfato de sódio magnésio; talco; amido de milho; dióxido de silício amorfo; siloide; estearatos metálicos, vitamina E, TPGS de vitamina E, sílica e combinações respectivas. Em outra aplicação (reivindicação 13), os polímeros compreendem, pelo menos, um polímero selecionado do grupo constituído por hidroxipropilcelulose hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, óxido de polietileno e combinações respectivas e um agente antiaderente é limitado a ser selecionado do grupo constituído por vitamina E, TPGS de vitamina E e benzoato de sódio, caracterizado pelo referido agente antiaderente estar presente em quantidades de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 20% em peso da referida película. Em outra aplicação (reivindicação 14), os elementos essenciais compreendem: uma matriz de polímero ingerível solúvel em água, composto por óxido de polietileno, em combinação com um polímero selecionado do grupo constituído por hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose e combinações respectivas; e um agente antiaderente selecionado do grupo constituído de vitamina E, TPGS de vitamina E e benzoato de sódio, no qual o referido agente antiaderente está presente em quantidades suficientes para fornecer propriedades terapêuticas e antiaderente. Em outra aplicação (reivindicação 15), elementos essenciais compreendem: uma matriz de polímero solúvel em água compreendendo óxido de polietileno e um polímero selecionado do grupo constituído por hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose e carboximetilcelulose e polidextrose, onde o referido óxido de polietileno, o referido polímero selecionado do grupo constituído por hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose e carboximetilcelulose e a referida polidextrose estão presentes em uma proporção de aproximadamente 45:45:10 em peso; pelo menos, um agente antiaderente selecionado do grupo constituído por estearatos, ácido esteárico, óleo vegetal, ceras, uma mistura de magnésio estearato e lauril sulfato de sódio, ácido bórico, surfactantes, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, DL-leucina, glicol de polietileno, oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio magnésio, talco, amido de milho, dióxido de silício amorfo, siloide, estearatos metálicos, vitamina E, TPGS de vitamina E, sílica e combinações respectivas. Em outra aplicação (reivindicação 16), os elementos essenciais são: pelo menos, um agente antiaderente selecionado do grupo constituído por estearatos, ácido esteárico, óleo vegetal, ceras, uma mistura de magnésio estearato e lauril sulfato de sódio, ácido bórico, surfactantes, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, DL-leucina, glicol de polietileno, oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio magnésio, talco, amido de milho, dióxido de silício amorfo, siloide, estearatos metálicos, vitamina E, TPGS de vitamina E, sílica e combinações respectivas. A aplicação representada pela reivindicação 17 divulga uma película multicamada que compreende: (a) pelo menos, uma primeira camada da película, compreendendo: (i) uma matriz de polímero ingerível solúvel em água e, (ii) pelo menos, um agente antiaderente selecionado do grupo constituído por estearatos, ácido esteárico, óleo vegetal, ceras, uma mistura de magnésio estearato e lauril sulfato de sódio, ácido bórico, surfactantes, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, DL-leucina, glicol de polietileno, oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio magnésio, talco, amido de milho, dióxido de silício amorfo, siloide, estearatos metálicos, vitamina E, TPGS de vitamina E, sílica e combinações, e (b) uma segunda camada da película compreendendo: (i) uma matriz de polímero ingerível solúvel em água, e (ii) uma distribuição substancialmente uniforme da referida quantidade desejada do referido componente ativo dentro da referida matriz do polímero, caracterizado pelo referido elemento ativo ser selecionado do grupo constituído por agentes cosméticos, farmacêuticos, vitaminas, agentes bioativos e combinações respectivas, em que a referida primeira camada da película está substancialmente em contato com a referida segunda camada da película, a referida película sendo formada por um processo de secagem controlado que rapidamente forma uma matriz de viscoelástico para bloquear o referido ativo no lugar dentro da referida matriz e mantêm a referida distribuição substancialmente uniforme. A aplicação, de acordo com a Reivindicação 19, divulga as seguintes características essenciais de um processo para fabricar uma película autossuficiente compreendendo: fornecer uma superfície tendo os lados superior e inferior, alimentar a película no referido lado superior da referida superfície, e secar a referida película pela aplicação de calor na referida parte inferior da referida superfície. A reivindicação 109 reivindica essencialmente uma aplicação, caracterizado por, além de polímeros solúveis em água, utilizar pelo menos um agente antiaderente, compreendendo o benzoato de sódio, um componente ativo selecionado do grupo constituído de um opiaceo, derivados opiaceos, um analgésico e combinações respectivas, a referida película sendo formada por um processo de secagem controlado para manter uma distribuição uniforme substancialmente da mesma. A reivindicação 110 divulgou os seguintes elementos essenciais: uma película de várias camadas compreendendo: (a) uma primeira camada da película composta por: (i) uma matriz de polímero ingerível solúvel em água ou que gelifica na presença de água, e (b) pelo menos uma segunda camada da película compreendendo: (i) uma matriz de polímero ingerível solúvel em água ou que gelifica na presença de água, compreendendo um polímero solúvel em água ou que gelifica na presença de água, em que as primeiras ou segundas camadas compreendem, ainda: uma quantidade desejada de um componente ativo substancialmente e uniformemente distribuído, um componente selecionado do grupo constituído por um agente antiaderente, um adoçante, um sabor, um acidulante, um preenchedor de óxido, propilenoglicol, acetato de vitamina E, ácido poliacrílico, um conservante, um tampão, um agente de coloração e combinações dos mesmos, e em que a referida primeira camada da película está substancialmente em contato com a referida segunda camada da película, a referida película sendo formada por um processo de secagem controlado para manter substancialmente uniforme a distribuição do componente.[00012] A patent granted from the above application WO2007030754, represented by US8765167, had the reduced claims, characterized by claiming an oral film for administering a desired amount of an active component that includes: an ingestible water-soluble polymer matrix, the films having a substantially uniform distribution of said desired amount of said active element within said polymer matrix, which is "measured by individual unit doses, of substantially equal size, that do not vary by more than 10% from said desired amount of said active component", the film being self-contained and the active component being substantially uniformly distributed, said film being formed by a controlled drying process which rapidly forms a viscoelastic matrix to lock said active in place within said matrix , and maintain said distribution substantially uniform firm; wherein said film is self-contained and the active component is substantially uniformly distributed. In addition to these elements that are common to all claims, the following are some selective essential elements in the claim. In one application (claim 1) the anti-sticking agent of the group is limited to consisting of stearates; stearic acid; vegetable oil; waxes; a mixture of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate; Boric acid; surfactants; sodium benzoate; sodium acetate; sodium chloride; DL-leucine; polyethylene glycol; sodium oleate; Sodium lauryl sulfate; sodium magnesium lauryl sulfate; baby powder; maize starch; amorphous silicon dioxide; siloid; metallic stearates, vitamin E, vitamin E TPGS, silica and combinations thereof. In another application (claim 13), the polymers comprise at least one polymer selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyethylene oxide and combinations thereof and an anti-adherent agent is limited to being selected from the group consisting of vitamin E , vitamin E TPGS and sodium benzoate, characterized in that said anti-sticking agent is present in amounts from approximately 0.01% to approximately 20% by weight of said film. In another application (claim 14), the essential elements comprise: an ingestible water-soluble polymer matrix, composed of polyethylene oxide, in combination with a polymer selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose and respective combinations; and an anti-adherent agent selected from the group consisting of vitamin E, vitamin E TPGS and sodium benzoate, wherein said anti-adherent agent is present in amounts sufficient to provide therapeutic and anti-adherent properties. In another application (claim 15), essential elements comprise: a water-soluble polymer matrix comprising polyethylene oxide and a polymer selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose and carboxymethylcellulose and polydextrose, wherein said polyethylene oxide, said selected polymer from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose and carboxymethylcellulose and said polydextrose are present in a ratio of approximately 45:45:10 by weight; at least one anti-sticking agent selected from the group consisting of stearates, stearic acid, vegetable oil, waxes, a mixture of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate, boric acid, surfactants, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, DL -leucine, polyethylene glycol, sodium oleate, sodium lauryl sulfate, sodium magnesium lauryl sulfate, talc, corn starch, amorphous silicon dioxide, siloid, metal stearates, vitamin E, vitamin E TPGS, silica and combinations thereof . In another application (claim 16), the essential elements are: at least one non-stick agent selected from the group consisting of stearates, stearic acid, vegetable oil, waxes, a mixture of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate, boric acid, surfactants, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, DL-leucine, polyethylene glycol, sodium oleate, sodium lauryl sulfate, sodium magnesium lauryl sulfate, talc, corn starch, amorphous silicon dioxide, siloid, metallic stearates , vitamin E, vitamin E TPGS, silica and combinations thereof. The application represented by claim 17 discloses a multilayer film comprising: (a) at least a first layer of the film, comprising: (i) an ingestible water-soluble polymer matrix, and (ii) at least one selected non-stick agent from the group consisting of stearates, stearic acid, vegetable oil, waxes, a mixture of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate, boric acid, surfactants, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, DL-leucine, polyethylene glycol, sodium oleate, sodium lauryl sulfate, sodium magnesium lauryl sulfate, talc, corn starch, amorphous silicon dioxide, siloid, metallic stearates, vitamin E, vitamin E TPGS, silica and combinations, and (b) a second layer of the film comprising: (i) an ingestible water-soluble polymer matrix, and (ii) a substantially uniform distribution of said desired amount of said active component within said polymer matrix, characterized by said active element being selected from the group consisting of cosmetic agents, pharmaceuticals, vitamins, bioactive agents and combinations thereof, wherein said first film layer is substantially in contact with said second film layer, said film being formed by a controlled drying process that rapidly forms a viscoelastic matrix to lock said active in place within said matrix and maintain said substantially uniform distribution. The application according to Claim 19 discloses the following essential features of a process for manufacturing a self-contained film comprising: providing a surface having top and bottom sides, feeding the film onto said top side of said surface, and drying said film by applying heat to said underside of said surface. Claim 109 essentially claims an application, characterized in that, in addition to water-soluble polymers, it uses at least one anti-adherent agent, comprising sodium benzoate, an active component selected from the group consisting of an opiate, opiate derivatives, an analgesic and combinations thereof , said film being formed by a controlled drying process to maintain a substantially uniform distribution thereof. Claim 110 disclosed the following essential elements: a multilayer film comprising: (a) a first film layer comprising: (i) an ingestible polymer matrix that is soluble in water or gels in the presence of water, and (b) at least one second layer of the film comprising: (i) an ingestible water-soluble or water-gelling polymer matrix comprising a water-soluble or water-gelling polymer, wherein the first or second layers comprise furthermore: a desired amount of a substantially uniformly distributed active component, a component selected from the group consisting of an anti-sticking agent, a sweetener, a flavor, an acidulant, an oxide filler, propylene glycol, vitamin E acetate, polyacrylic acid, a preservative, a buffer, a coloring agent and combinations thereof, and wherein said first film layer is substantially in contact with said a rigid second film layer, said film being formed by a controlled drying process to maintain substantially uniform component distribution.

[00013] No contexto da patente acima, a vitamina E é um líquido oleoso. Sua presença na película, além de uma certa concentração, fará a película parecer oleosa e obstruir seu apelo estético. Além disso, todas as formulações da película requerem a adição de plastificantes adequados que, em muitos casos, são líquidos. A adição de vitamina E, juntamente com líquidos plastificantes, resultará em películas que são oleosas ao toque. Isso significa que usar a vitamina E e outros excipientes líquidos para fazer uma película não pegajosa levantará uma a restrição na utilização de outros excipientes líquidos ou oleosos que sejam utilizados para outras funções, como plastificantes, sabores, surfactantes, emulsionantes, adoçante, etc.[00013] In the context of the above patent, vitamin E is an oily liquid. Its presence in the film, beyond a certain concentration, will make the film appear greasy and obstruct its aesthetic appeal. Furthermore, all film formulations require the addition of suitable plasticizers, which in many cases are liquids. The addition of vitamin E, together with liquid plasticizers, will result in skins that are oily to the touch. This means that using vitamin E and other liquid excipients to make a non-sticky film will lift a restriction on the use of other liquid or oily excipients that are used for other functions, such as plasticizers, flavors, surfactants, emulsifiers, sweeteners, etc.

[00014] No entanto, a utilização de óleos vegetais e ceras, incluindo ácido esteárico, confere um sabor inaceitável para a película quando ela é destinada a ser dissolvida na cavidade oral. Sendo líquidas à temperatura ambiente superior, as ceras alteram a aparência das películas, fazendo-as aparecer cerosas. Óleos vegetais têm problemas de oxidação e ranço e, portanto, exigirão a incorporação de antioxidantes. Mais alguns dos excipientes mencionados, como os agentes antiaderente, pertencem à classe de lubrificantes, mas quando utilizado nas películas, deixam as películas pegajosas por causa de sua natureza cerosa e oleosa, como o ácido esteárico, vitamina E, óleos e ceras. Da mesma forma, entre os excipientes mencionados, alguns são higroscópicos por natureza, por exemplo, polietilenos glicóis, ácido bórico, etc. Películas feitas usando estes excipientes higroscópicos serão sensíveis às condições atmosféricas e não serão estáveis por um tempo suficientemente longo.[00014] However, the use of vegetable oils and waxes, including stearic acid, impart an unacceptable taste to the film when it is intended to be dissolved in the oral cavity. Being liquid at higher ambient temperatures, waxes alter the appearance of skins, making them appear waxy. Vegetable oils have oxidation and rancidity issues and will therefore require the incorporation of antioxidants. Some more of the excipients mentioned, like non-stick agents, belong to the class of lubricants, but when used in films, they leave the films sticky because of their waxy and oily nature, such as stearic acid, vitamin E, oils and waxes. Likewise, among the excipients mentioned, some are hygroscopic in nature, for example, polyethylene glycols, boric acid, etc. Films made using these hygroscopic excipients will be sensitive to atmospheric conditions and will not be stable long enough.

[00015] Além disso, o pedido mencionado acima não descreve detalhes do processo de aquecimento controlado. Durante a fundição de películas, as películas são sempre fundidas em um material de apoio que pode ser composto de PVC ou materiais semelhantes, um cinto de aço inoxidável ou algum outro cinto de metal. Enquanto o aquecimento está sendo feito do lado inferior, o calor será transferido primeiro para o material de apoio, que por sua vez, passará para a película. A forma que uma película fica seca será afetada pela natureza do material de suporte.[00015] Furthermore, the application mentioned above does not describe details of the controlled heating process. During skin casting, skins are always cast onto a backing material which may be PVC or similar materials, a stainless steel belt or some other metal belt. While heating is being done from the bottom side, the heat will first be transferred to the backing material, which in turn will pass to the skin. The way a film dries will be affected by the nature of the backing material.

[00016] É desejado alcançar películas não pegajosas por outros métodos, diferentes dos utilizados até agora, para que uma maior escolha de métodos esteja disponível na criação de películas não pegajosas, o que podem exigir métodos diferentes para diferentes requisitos de ativos que são adicionados à película.[00016] It is desired to achieve non-sticky films by other methods, different from those used so far, so that a greater choice of methods is available in creating non-sticky films, which may require different methods for different requirements of actives that are added to the film.

[00017] Além disso, apesar do caráter não- pegajoso, os métodos divulgados na técnica prévia não criam películas que estejam livres do problema da curvatura.[00017] Furthermore, despite the non-sticky character, the methods disclosed in the prior art do not create films that are free from the problem of curling.

[00018] Por conseguinte, é um objeto do presente Pedido de Patente de Invenção fornecer uma forma de dosagem da película que seja estável e de desintegração oral para administração de ativos farmacêuticos, nutracêuticos, aditivos alimentares, auxiliadores de diagnóstico e cosmecêuticos por métodos alternativos mais recentes.[00018] Therefore, it is an object of this Patent Application to provide a film dosage form that is stable and orally disintegrating for administration of active pharmaceuticals, nutraceuticals, food additives, diagnostic aids and cosmeceuticals by alternative methods more recent.

[00019] Outro objetivo do presente Pedido de Patente de Invenção é resolver o problema da curvatura na película, das bordas quando expostas às condições atmosféricas de variação de umidade e temperatura. A técnica prévia fala apenas sobre a estabilidade das películas e é omissa sobre o problema de encurvamento da película. Mas as películas disponíveis no mercado têm esse problema.[00019] Another objective of this Patent Application is to solve the problem of curvature in the film, the edges when exposed to atmospheric conditions of humidity and temperature variation. The prior art talks only about the stability of the films and is silent on the problem of film curling. But the films available in the market have this problem.

[00020] No entanto, outro objetivo do presente Pedido de Patente de Invenção é fornecer uma molhabilidade instantânea, resistência adequada e uma desintegração rápida, enquanto atinge películas estáveis que sejam não curvadas e não pegajosas ou não grudentas por métodos mais recentes.[00020] However, another objective of the present patent application is to provide instant wettability, adequate strength and rapid disintegration, while achieving stable films that are non-curved and non-tacky or non-sticky by more recent methods.

[00021] No entanto, outro objetivo do presente Pedido de Patente de Invenção é fornecer metodologias e técnicas de produção para a fabricação de películas não curvadas e não pegajosas.[00021] However, another objective of the present Patent Application is to provide methodologies and production techniques for the manufacture of non-curved and non-sticky films.

[00022] Para fins deste relatório descritivo, o termo “película estável” significa e inclui “película não curvada” e “película não pegajosa ou não grudenta”.[00022] For the purposes of this descriptive report, the term “stable film” means and includes “non-curved film” and “non-tacky or non-sticky film”.

SUMMARY

[00023] O presente Pedido de Patente de Invenção compreende uma Película Oral Fina que seja instantaneamente molhável, de rápida dissolução, não grudenta, não pegajosa e não curvada, a referida película capaz de transportar um ingrediente ativo pela administração oral, sendo uma película de umidade estabilizada que permanece não pegajosa e não curvada quando exposta a 70±5% de RH (Relative humidity|umidade relativa) em 25°C por, pelo menos, 2 minutos até 2 horas em condições abertas, sem embalagem.[00023] The present Patent Application comprises an Oral Thin Film that is instantly wettable, quickly dissolving, non-sticky, non-sticky and non-curved, said film capable of transporting an active ingredient by oral administration, being a film of Stabilized moisture that remains non-sticky and non-curling when exposed to 70±5% RH (Relative humidity) at 25°C for at least 2 minutes to 2 hours in open, unwrapped conditions.

[00024] O presente Pedido de Patente de Invenção também compreende processos/métodos para fabricar a referida Película Oral Fina que seja instantaneamente molhável, de rápida dissolução, não pegajosa, não grudenta e não curvada.[00024] The present Patent Application also comprises processes/methods for manufacturing said Oral Thin Film that is instantly wettable, quickly dissolving, non-sticky, non-sticky and non-curved.

[00025] Em uma aplicação, o processo/método de elaboração da referida película solúvel em água de rápida dissolução oral para administração oral de um ingrediente ativo compreende as etapas de fundição de uma película composta por polímero(s) solúvel(is) em água, aditivos opcionais, e a secagem da mesma por aplicação de calor, caracterizado pela secagem da película, após a fundição, ser feita através do aumento da temperatura de secagem em duas ou mais etapas. Em uma aplicação desse processo/método na primeira etapa, a temperatura de secagem é mantida em uma faixa de 45°C a 60°C e a secagem é feita até que o teor de umidade da película atinja a faixa de 50% a 20%, na segunda etapa, a temperatura é mantida na faixa de 60°C a 110°C e a secagem é feita até que o teor de umidade da película atinja a faixa de 30% a 10% e na terceira fase, a temperatura é mantida na faixa de 80°C a 130°C e secagem é feita até que o teor de umidade da película atinja a faixa de 10% a 2% no final do processo de secagem. O processo desta aplicação também compreende a adição de aditivos, os quais compõem um ingrediente ativo e excipientes. O ingrediente ativo pode incluir, sem limitação, um ingrediente ativo farmacêutico, nutracêutico ou cosmecêutico.[00025] In one application, the process/method for preparing said rapidly dissolving orally dissolving water-soluble film for oral administration of an active ingredient comprises the steps of casting a film composed of water-soluble polymer(s) , optional additives, and drying the same by applying heat, characterized by drying the film, after casting, by increasing the drying temperature in two or more stages. In an application of this process/method in the first step, the drying temperature is maintained in the range of 45°C to 60°C and drying is carried out until the moisture content of the film reaches the range of 50% to 20% , in the second stage, the temperature is maintained in the range of 60°C to 110°C and drying is carried out until the moisture content of the film reaches the range of 30% to 10% and in the third stage, the temperature is maintained in the range of 80°C to 130°C and drying is carried out until the moisture content of the film reaches the range of 10% to 2% at the end of the drying process. The process of this application also comprises the addition of additives, which make up an active ingredient and excipients. The active ingredient can include, without limitation, a pharmaceutical, nutraceutical or cosmeceutical active ingredient.

[00026] Em outra aplicação, o presente Pedido de Patente de Invenção compreende um processo/método de preparação da referida película solúvel em água de rápida dissolução oral para administração oral de um ingrediente ativo, o processo compreendendo as etapas de fundição de uma película composta por polímero(s) solúvel(is) em água, aditivos opcionais, e a secagem da mesma por aplicação de calor, caracterizado pela secagem da película após a fundição ser feita alternadamente em ambos os lados, e em que: (a) na primeira etapa, a secagem é feita no lado superior da película fundida em 70°C a 120°C até que o teor de umidade da película atinja a faixa de 50% a 20%, (b) a película resultante é então retirada do apoio e secada na segunda etapa do outro lado em 70° a 120°C até que o teor de umidade atinja a faixa de 20% a 2%. Preferencialmente, a primeira etapa de secagem é feita, preferencialmente, em uma faixa de 35% a 25% e a segunda etapa de secagem é feita na faixa de 10% a 2%, e a película contém um ingrediente ativo. Este processo/método pode compreender as seguintes etapas: (a) a fundição de uma solução composta por um polímero solúvel rapidamente em água, como uma película em um suporte, (b) a secagem da película fundida a 100°C de uma condição semisseca para um teor de umidade na faixa de 20% a 50%, (c) o revestimento da película semisseca com uma solução resistente à umidade ou repelente de umidade, (d) secagem a 80°C, (e) a remoção da película de dupla camada do suporte, (f) a alternância da película de dupla camada removida e a fundição posterior com uma solução resistente à umidade ou repelente de umidade, e (g) secagem a 80°C. A espessura da película fina do polímero resistente à umidade ou repelente de umidade pode ser na faixa de 1 a 5 μm, a espessura do toda a película com camada única ou multicamada pode variar de 40 μm a 150 μm e a umidade de toda a película pode variar de 10% a 2%.[00026] In another application, the present Patent Application comprises a process/method for preparing said water-soluble film of rapid oral dissolution for oral administration of an active ingredient, the process comprising the steps of casting a composite film by polymer(s) soluble in water, optional additives, and drying thereof by application of heat, characterized by drying the film after casting alternately on both sides, and in which: (a) in the first step, drying is carried out on the upper side of the cast film at 70°C to 120°C until the moisture content of the film reaches the range of 50% to 20%, (b) the resulting film is then removed from the backing and dried in the second step on the other side at 70° to 120°C until the moisture content reaches the range of 20% to 2%. Preferably, the first drying step is preferably done in a range of 35% to 25% and the second drying step is done in a range of 10% to 2%, and the film contains an active ingredient. This process/method may comprise the following steps: (a) casting a solution composed of a rapidly water-soluble polymer as a film onto a support, (b) drying the molten film at 100°C from a semi-dry condition for a moisture content in the range of 20% to 50%, (c) coating the semi-dry film with a moisture-resistant or moisture-repellent solution, (d) drying at 80°C, (e) removing the double layer of the support, (f) alternating the removed double layer film and subsequent casting with a moisture resistant or moisture repellent solution, and (g) drying at 80°C. The thin film thickness of the moisture-resistant or moisture-repellent polymer can be in the range of 1 to 5 μm, the thickness of the whole single-layer or multi-layer film can range from 40 μm to 150 μm, and the moisture of the whole film can range from 10% to 2%.

[00027] Em outra aplicação, o presente Pedido de Patente de Invenção compreende um processo/método de preparação da referida película solúvel em água de rápida dissolução oral para administração oral de um ingrediente ativo composto por etapas de fundição de uma película composta por polímero(s) solúvel(is) em água, aditivos opcionais, e a secagem da mesma pela aplicação de calor, revestimento da película seca com polímeros hidrofóbicos sintéticos, resistentes à umidade/repelentes a umidade e insolúveis em água que não derretam em temperaturas elevadas; caracterizado pela espessura do revestimento ser tal que impeça a absorção de umidade a partir da umidade ambiente, mas dissolva-se rapidamente quando em contato com água.[00027] In another application, the present Patent Application comprises a process/method for preparing said rapidly orally dissolving water-soluble film for oral administration of an active ingredient composed of steps of casting a film composed of polymer ( s) water soluble(s), optional additives, and drying thereof by application of heat, coating the dry film with synthetic hydrophobic, moisture resistant/moisture repellent, water insoluble polymers that do not melt at elevated temperatures; characterized in that the thickness of the coating is such that it prevents the absorption of moisture from the ambient humidity, but dissolves quickly when in contact with water.

[00028] Em outra aplicação, o presente Pedido de Patente de Invenção compreende um processo/método de preparação da referida película solúvel em água de rápida dissolução oral para administração oral de um ingrediente ativo composto por etapas de fundição de uma película composta por polímero(s) solúvel(is) em água, aditivos resistentes à umidade/repelentes a umidade e insolúveis em água opcionais e um ou mais polímeros hidrofóbicos sintéticos, resistentes à umidade/repelentes a umidade e insolúveis em água que não derretam em temperaturas elevadas, caracterizado pelo referido polímero ser adicionado em um intervalo que permita a molhabilidade instantânea e uma rápida dissolução quando a película entra em contato com a água. O polímero hidrofóbico sintético, resistente à umidade/repelente a umidade e insolúvel em água, utilizado na película, encontra-se em uma concentração na faixa de 1,5% a 7,5% do peso seco da película seco. O polímero insolúvel em água é, preferencialmente, polimetacrilato. Este processo/método pode incluir, ainda, além de um polímero insolúvel em água, a adição de um ou mais dos absorventes de umidade, também na produção da película. DESCRIÇÃO DETALHADA[00028] In another application, the present Patent Application comprises a process/method for preparing said water-soluble film of rapid oral dissolution for oral administration of an active ingredient composed of steps of casting a film composed of polymer ( s) water soluble(s), optional moisture resistant/moisture repellent and water insoluble additives and one or more synthetic hydrophobic, moisture resistant/moisture repellent and water insoluble polymers which do not melt at elevated temperatures, characterized by the Said polymer is added at an interval that allows instantaneous wetting and rapid dissolution when the film comes into contact with water. The synthetic hydrophobic, moisture-resistant/moisture-repellent, water-insoluble polymer used in the film is at a concentration in the range of 1.5% to 7.5% of the dry weight of the dry film. The water-insoluble polymer is preferably polymethacrylate. This process/method may also include, in addition to a water-insoluble polymer, the addition of one or more of the moisture absorbers, also in the production of the film. DETAILED DESCRIPTION

BRIEF DESCRIPTION OF FIGURES AND LEGENDS

[00029] A figura 1 é o diagrama da máquina utilizada para fabricar a película estabilizada (1) denota a dispersão/ solução de fundição, (2) o Rolo, (3) a primeira etapa de secagem, (4) a Película Fundida, (5) o Rolo de suporte, (6) a segunda etapa de secagem.[00029] Figure 1 is the diagram of the machine used to manufacture the stabilized film (1) denotes the dispersion/casting solution, (2) the Roller, (3) the first drying stage, (4) the Fused Film, (5) the support roller, (6) the second drying step.

[00030] A Figura 2 mostra o diagrama da máquina utilizada para fabricar a película repelente de umidade/resistente à umidade. (1) denota a dispersão/ solução de fundição, (2) o Rolo, (3) a fundição da película, (4) o Aquecedor, (5) a solução polimérica resistente à umidade, (6) o Aquecedor, (7) a alternância da película, (8) a solução polimérica resistente à umidade, (9) o Aquecedor, (10) a película secada.[00030] Figure 2 shows the diagram of the machine used to manufacture the moisture repellent/moisture resistant film. (1) denotes the dispersion/casting solution, (2) the Roller, (3) the film casting, (4) the Heater, (5) the moisture resistant polymeric solution, (6) the Heater, (7) the film alternator, (8) the moisture-resistant polymeric solution, (9) the Heater, (10) the dried film.

[00031] A figura 3 mostra (1) um Recipiente de dose múltipla, (2) películas empilhadas no recipiente de dose múltipla e (3) a distribuição de uma película da pilha, que expõe as películas à umidade do ambiente no decorrer da manipulação e dificulta a distribuição se as películas forem pegajosas e/ou curvas.[00031] Figure 3 shows (1) a Multidose Container, (2) films stacked in the multidose container and (3) the distribution of a film from the stack, which exposes the films to ambient humidity during manipulation and makes dispensing difficult if skins are sticky and/or curved.

[00032] O presente Pedido de Patente de Invenção compreende um método de fabricação da OTF instantaneamente molhável, não pegajosa e não curvada, utilizando meios para melhorar a estabilização da umidade da OTF em uma umidade ambiente de 70±5% de RH ou menor, caracterizado pela estabilização de umidade ser definida como a retenção do nivelamento da película fina durante a fundição, embalagem e armazenamento, de forma que a OTF permaneça não pegajosa e não curvada quando exposta a 70±5% de RH (umidade relativa) em 25°C por, pelo menos, 2 minutos a 2 horas em condições abertas, sem embalagem.[00032] This Patent Application comprises an instantly wettable, non-sticky and non-curved OTF manufacturing method, using means to improve the moisture stabilization of the OTF in an ambient humidity of 70±5% RH or less, characterized by moisture stabilization being defined as the retention of thin film flatness during casting, packaging and storage such that the OTF remains non-sticky and non-curling when exposed to 70±5% RH (relative humidity) at 25° C for at least 2 minutes to 2 hours in open, unwrapped conditions.

[00033] O presente Pedido de Patente de Invenção também fornece uma Película Oral Fina não curvada, não pegajosa, com dissolução por via oral e instantaneamente molhável, capaz de transportar um ingrediente ativo para administração oral e um método de fabricação da mesma.[00033] The present Patent Application also provides a non-curved, non-sticky, orally dissolving and instantly wettable Oral Thin Film capable of carrying an active ingredient for oral administration and a method of manufacturing the same.

[00034] Em uma primeira aplicação dos meios para melhorar a estabilização da umidade da OTF, uma película fundida é secada a uma temperatura que aumenta gradualmente. Em uma aplicação ilustrativa, a temperatura é aumentada em três etapas. Na primeira etapa a temperatura é mantida em uma faixa de 45°C a 60°C e a secagem é feita até que o teor de umidade da película atinja a faixa de 50% a 20%; na segunda etapa, a temperatura é mantida na faixa de 60°C a 110°C e a secagem é feita até que o teor de umidade da película atinja a faixa de 30% a 10%; e na terceira etapa, a temperatura é mantida na faixa de 80°C a 130°C e a secagem é feita até que o teor de umidade da película atinja a faixa de 10% a 2% no final do processo (Exemplo 1).[00034] In a first application of means to improve the moisture stabilization of OTF, a cast film is dried at a temperature that gradually increases. In an illustrative application, the temperature is increased in three steps. In the first stage, the temperature is maintained in a range of 45°C to 60°C and drying is carried out until the moisture content of the film reaches the range of 50% to 20%; in the second stage, the temperature is maintained in the range of 60°C to 110°C and drying is carried out until the moisture content of the film reaches the range of 30% to 10%; and in the third step, the temperature is maintained in the range of 80°C to 130°C and drying is carried out until the moisture content of the film reaches the range of 10% to 2% at the end of the process (Example 1).

[00035] Em uma segunda aplicação do presente Pedido de Patente de Invenção, a estabilização da umidade da OTF é alcançada pela secagem de uma película fundida alternadamente em ambos os lados em duas etapas. Na primeira etapa, a secagem é feita no lado superior da película fundida a 100°C até que o teor de umidade da película atinja a faixa de 50% a 20%, mais preferencialmente, na faixa de 35% a 25%. A película resultante é então retirada do suporte e secada do outro lado a 100°C, até que o teor de umidade atinja a faixa de 20% a 2%, mais preferivelmente, na faixa de 10% a 2%. A Figura 1 mostra o diagrama de máquina utilizada para fabricar a película estabilizada (Exemplo 2).[00035] In a second application of the present Patent Application, the moisture stabilization of the OTF is achieved by drying a molten film alternately on both sides in two steps. In the first step, drying is carried out on the upper side of the cast film at 100°C until the moisture content of the film reaches the range of 50% to 20%, more preferably in the range of 35% to 25%. The resulting film is then removed from the support and dried on the other side at 100°C until the moisture content is in the range of 20% to 2%, more preferably in the range of 10% to 2%. Figure 1 shows the diagram of the machine used to manufacture the stabilized film (Example 2).

[00036] A Primeira e a Segunda aplicações do presente Pedido de Patente de Invenção, descritas acima, são melhorias sobre os métodos de técnicas anteriores de secagem de películas fundidas. A técnica anterior e os métodos compreendem a secagem das películas fundidas em um lado das películas por meio da exposição ao calor, o que leva à migração de todos os constituintes solúveis em água de um lado, juntamente com as moléculas de água, e esta é uma das razões para defeitos na película, como o encurvamento das bordas, colagem, etc., ou a criação de uma película uniforme, é necessário que haja um aquecimento rápido, mas que não resulte em uma película não curvada, pois o aquecimento/secagem é desigual nas duas superfícies. No presente Pedido de Patente de Invenção, (a) o aquecimento, quando feito somente em um lado, é feito em mais de duas etapas, proporcionando um tempo razoável para que a umidade seja reajustada, se deparando com um equilíbrio da seção transversal da película e, então,, posteriormente, a secagem é feita em mais uma etapa; ou (b) é feito em duas etapas: na primeira etapa, de um lado, até uma determinada temperatura, e, então, é trocado, e mais uma secagem posterior é feita em temperatura mais alta do outro lado; estas duas abordagens resultam em uma película que não só apresenta uma distribuição molecular uniforme, mas também resulta em uma película uniformemente secada que também não é curvada.[00036] The First and Second applications of the present Patent Application, described above, are improvements over prior art methods of drying cast films. The prior art and methods comprise drying the cast films on one side of the films by exposure to heat, which leads to the migration of all water-soluble constituents from one side along with the water molecules, and this is one of the reasons for film defects, such as edge curling, sticking, etc., or creating a uniform film, is that there needs to be rapid heating, but not resulting in an uncurved film, as heating/drying is unequal on the two surfaces. In the present Patent Application, (a) heating, when done only on one side, is done in more than two stages, providing a reasonable time for the humidity to be readjusted, facing an equilibrium of the cross section of the film and then, later, the drying is done in one more step; or (b) it is done in two stages: in the first stage, on one side, up to a certain temperature, and then it is changed, and a later drying is carried out at a higher temperature on the other side; these two approaches result in a film that not only exhibits a uniform molecular distribution, but also results in a uniformly dried film that is also not curled.

[00037] A Figura 2 mostra o diagrama de máquina utilizada para fabricar a película repelente de umidade/resistente à umidade.[00037] Figure 2 shows the machine diagram used to manufacture the moisture repellent/moisture resistant film.

[00038] Na terceira aplicação ilustrativa, o presente Pedido de Patente de Invenção compreende a estabilização da umidade de uma OTF, feita de polímeros solúveis em água, revestindo-as com polímeros hidrofóbicos resistentes a umidade/repelentes a umidade e insolúveis em água que não derretam em alta temperatura e alterem a capacidade das películas para absorver a umidade e torná-las resistentes às mudanças nas condições de umidade do ambiente para superar a viscosidade e encurvamento da película durante o armazenamento e utilização; caracterizado pela espessura do revestimento ser tal que impeça a absorção de umidade da umidade ambiente, mas dissolva-se rapidamente quando em contato com água. Os referidos polímeros resistentes/repelentes à umidade são utilizados como uma camada fina sobre a película oral fina já fundida, revestindo ou envolvendo a película de ambos os lados utilizando uma camada fina de agentes resistentes à umidade/repelentes de umidade. Isso resulta em um revestimento da película para sua proteção contra umidade. A película resultante permanece plana e flexível. Uma escala preferencial da espessura da camada revestida é na faixa de 5 a 1 μm. Nesta aplicação, na primeira etapa, a fundição da solução e a secagem são feitas a 100°C, a película semisseca possui umidade na faixa de 20% a 5%. A película resultante é então revestida/fundida com solução polimérica resistente à umidade/repelente de umidade e a secagem feita a 80°C. A película de camada dupla resultante é removida do suporte, virada e, posteriormente, a fundição é feita com uma solução resistente à umidade/repelente de umidade e secada a 80°C. A película laminada de camada tripla resultante contém umidade na faixa de 10% a 2%. O presente Pedido de Patente de Invenção é ilustrado pelos Exemplos 3, 3.1 e 3.2.[00038] In the third illustrative application, this Patent Application comprises the moisture stabilization of an OTF, made of water-soluble polymers, by coating them with hydrophobic polymers resistant to moisture/repellent to moisture and insoluble in water that do not melt at high temperature and change the ability of films to absorb moisture and make them resistant to changes in ambient humidity conditions to overcome film stickiness and curling during storage and use; characterized in that the thickness of the coating is such that it prevents the absorption of moisture from ambient humidity, but dissolves quickly when in contact with water. Said moisture resistant/repellent polymers are used as a thin layer over the already fused thin oral pellicle, coating or wrapping the pellicle on both sides using a thin layer of moisture resistant/moisture repellent agents. This results in a coating of the film to protect it from moisture. The resulting film remains flat and flexible. A preferred range of coated layer thickness is in the range of 5 to 1 µm. In this application, in the first stage, the casting of the solution and drying are carried out at 100°C, the semi-dry film has moisture in the range of 20% to 5%. The resulting film is then coated/melted with moisture-resistant/moisture-repellent polymeric solution and dried at 80°C. The resulting double-layer film is removed from the backing, turned over and subsequently cast with a moisture resistant/moisture repellent solution and dried at 80°C. The resulting triple layer laminated film contains moisture in the range of 10% to 2%. The present Invention Patent Application is illustrated by Examples 3, 3.1 and 3.2.

[00039] Os referidos polímeros resistentes/repelentes de umidade que são utilizados como uma camada fina sobre a película oral fina já fundida podem ser poliacrilatos.[00039] Said resistant/moisture-repellent polymers that are used as a thin layer over the already cast thin oral pellicle can be polyacrylates.

[00040] Na quarta aplicação do presente Pedido de Patente de Invenção, a estabilização de umidade foi atingida pela adição, ao polímero solúvel em água contendo a solução preparada para fundir a película, de um polímero hidrofóbico sintético insolúvel em água que não derreta em condições de temperatura extremas como 55° a 60°C, o referido polímero sintético, sendo adicionado em uma faixa que não afete negativamente a propriedade de dissolução da película, deve permitir a molhabilidade instantânea e rápida dissolução quando a película entra em contato com a água, mas também deve transmitir a característica de não dobrar, não curvar e não grudar para as películas. Tais polímeros insolúveis em água incluem, sem limitação, copolímeros de ácido metacrílico/acrílico, incluindo polímeros dependentes de pH, como os copolímeros de ácido metacrílico/ácido acrílico, polímeros independentes de pH, incluindo copolímeros acrílico/metacrilato e polímeros carbômeros. A presença de um polímero hidrofóbico/insolúvel em água e uma faixa de concentração de 1,5 a 7,5% da composição convencional das películas irá transmitir características de não curvatura e não aderência às películas (Exemplo 4).[00040] In the fourth application of this Patent Application, moisture stabilization was achieved by adding, to the water-soluble polymer containing the solution prepared to melt the film, a synthetic hydrophobic polymer insoluble in water that does not melt under conditions temperature extremes such as 55° to 60°C, said synthetic polymer, being added in a range that does not negatively affect the dissolution property of the film, should allow instant wettability and rapid dissolution when the film comes into contact with water, but it must also convey the characteristic of not bending, not bending and not sticking to the skins. Such water-insoluble polymers include, without limitation, methacrylic/acrylic acid copolymers, including pH-dependent polymers such as methacrylic acid/acrylic acid copolymers, pH-independent polymers, including acrylic/methacrylate copolymers, and carbomer polymers. The presence of a hydrophobic/water-insoluble polymer and a concentration range of 1.5 to 7.5% of conventional film composition will impart non-curling and non-sticking characteristics to the films (Example 4).

[00041] Em uma quinta aplicação dos meios para melhorar a estabilização da umidade da OTF, absorventes de umidade e polímeros hidrofóbicos podem ser adicionados em combinação na faixa de 1 a 10%.[00041] In a fifth application of the means to improve the moisture stabilization of the OTF, moisture absorbers and hydrophobic polymers can be added in combination in the range of 1 to 10%.

[00042] Outros componentes como agentes de emulsão, conservantes, tampões de agentes antioxidantes, plastificantes, superdesintegradores, absorventes, adoçantes, modificadores de sabor, flavorizante, corantes, polímeros insolúveis em água, estabilizantes, agentes tamponadores, surfactantes e modificadores de pH também podem ser adicionados ao se produzir uma Película Oral Fina.[00042] Other components such as emulsifying agents, preservatives, antioxidant buffers, plasticizers, superdisintegrators, absorbents, sweeteners, flavor modifiers, flavoring, colorants, water-insoluble polymers, stabilizers, buffering agents, surfactants and pH modifiers can also added when producing an Oral Thin Film.

[00043] O polímero que forma a película que pode ser utilizado para fazer as películas do presente Pedido de Patente de Invenção compreende um ou mais, ou uma combinação de, hidrocoloides, naturais ou semissintéticos, e incluem, sem limitação, hidroxipropilmetilcelulose, hidróxietilcelulose, carboximetilcelulose, pullulan, álcool polivinílico, polímero de enxerto de polietilenoglicol, polímeros de celulose solúveis, goma guar, goma xantana, goma do feijão de locustídeo, carragenina, goma tragacanto, pectina, goma de guar carboximetila e goma de feijão carboximetil locustídeo. Os polímeros de polioxietileno são selecionados de acordo com a viscosidade e o peso molecular.[00043] The film-forming polymer that can be used to make the films of the present patent application comprises one or more, or a combination of, hydrocolloids, natural or semi-synthetic, and include, without limitation, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, pullulan, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol graft polymer, soluble cellulose polymers, guar gum, xanthan gum, locust bean gum, carrageenan, gum tragacanth, pectin, carboxymethyl guar gum, and carboxymethyl locust bean gum. Polyoxyethylene polymers are selected according to viscosity and molecular weight.

[00044] Os intervalos preferenciais nos quais vários ingredientes utilizados são indicadas abaixo em percentagens de peso seco da película final compreendem, sem limitação: agente(s) ativo(s) em 0,01 a 80%, agente(s) emulsificante(s) em 0,1% a 10%, conservante(s) em 0,01 a 10%, agente(s) tamponante(s) em 0,01 a 10%, antioxidante(s) em 0,001 a 10%, plastificante(s) em 0,5 a 40%, superdesintegrador(es) em 0,01 a 5%, absorvente(s) em 0,01 a 10%, agente(s) flavorizante(s) em 0,001 a 10%, agente(s) corante(s) em 0,001 a 5%, polímero(s) insolúvel(is) em água/hidrofóbico(s) em 1,5 a 7,5%, modificador(es) de pH em 0,01 a 10%, agente(s) tamponante(s) em 0,01 a 5%, estabilizador(es) em 0,01 a 5% e polímero(s) solúvel(is) em água em 25 a 85%.[00044] The preferred ranges in which various ingredients are used are indicated below in percentages of dry weight of the final film comprise, without limitation: active agent(s) in 0.01 to 80%, emulsifying agent(s) ) in 0.1% to 10%, preservative(s) in 0.01 to 10%, buffering agent(s) in 0.01 to 10%, antioxidant(s) in 0.001 to 10%, plasticizer( s) in 0.5 to 40%, superdisintegrator(s) in 0.01 to 5%, absorbent(s) in 0.01 to 10%, flavoring agent(s) in 0.001 to 10%, agent(s) in s) dye(s) in 0.001 to 5%, water insoluble polymer(s)/hydrophobic(s) in 1.5 to 7.5%, pH modifier(s) in 0.01 to 10% , buffering agent(s) in 0.01 to 5%, stabilizer(s) in 0.01 to 5% and water-soluble polymer(s) in 25 to 85%.

[00045] Os polímeros resistente à umidade utilizados no presente Pedido de Patente de Invenção incluem, sem limitação, polimetacrilato(s). O polimetacrilato utilizado pode ser selecionado do grupo compreendendo, sem limitação: Poli(butil metacrilato,(2-dimetilaminoetil) metacrilato, metil metacrilato), Poli(etil acrilato, metil metacrilato), Poli(ácido metacrílico, metil metacrilato), Poli(ácido metacrílico, etil acrilato), Poli(ácido metacrílico, metil metacrilato), Poli(metil acrilato, metil metacrilato, ácido metacrílico), Poli(etil acrilato, metil metacrilato, cloreto de trimetilamonioetil metacrilato) Poli(etil acrilato, metil metacrilato, cloreto de trimetilamonioetil metacrilato) etil celulose, derivados de ftalato e goma-laca.[00045] The moisture-resistant polymers used in this Patent Application include, without limitation, polymethacrylate(s). The polymethacrylate used may be selected from the group comprising, without limitation: Poly(butyl methacrylate,(2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate), Poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate), Poly(methacrylic acid, methyl methacrylate), Poly(acid methacrylate, ethyl acrylate), Poly(methacrylic acid, methyl methacrylate), Poly(methyl acrylate, methyl methacrylate, methacrylic acid), Poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) Poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, sodium chloride) trimethylammonioethyl methacrylate) ethyl cellulose, phthalate derivatives and shellac.

[00046] A espessura das películas simples ou de camadas múltiplas pode variar amplamente na faixa de 40 μm a 150 μm, mais preferencialmente, de aproximadamente 50 μm a aproximadamente 120 μm, e tem o teor de umidade na faixa de 10% a 2%.[00046] The thickness of the single or multilayer films can vary widely in the range of 40 μm to 150 μm, more preferably, from approximately 50 μm to approximately 120 μm, and has a moisture content in the range of 10% to 2% .

[00047] A lista acima é apenas exemplificativa e não tem qualquer efeito limitante; os ingredientes ilustrados podem ser substituídos por substâncias alternativas, tendo a função equivalente e propriedades que são conhecidas por aqueles especialistas na técnica.[00047] The above list is illustrative only and does not have any limiting effect; the illustrated ingredients may be substituted for alternative substances having equivalent function and properties which are known to those skilled in the art.

[00048] O composto/ingrediente ativo poderá ser, por exemplo, um medicamento, um nutracêutico, um aditivo alimentar, um cosmecêutico, um corante e um diagnóstico.[00048] The compound/active ingredient may be, for example, a drug, a nutraceutical, a food additive, a cosmeceutical, a dye and a diagnostic.

[00049] O presente Pedido de Patente de Invenção é especialmente adequado para aditivos dietéticos, nutracêuticos e farmacêuticos que têm capacidade de absorver umidade ou aqueles que se degradam na presença de umidade.[00049] This Patent Application is especially suitable for dietary, nutraceutical and pharmaceutical additives that have the ability to absorb moisture or those that degrade in the presence of moisture.

[00050] Além das aplicações acima mencionadas, pode haver várias outras aplicações que atinjam a estabilização da umidade, incluindo aquelas que sejam variantes óbvias do mencionado acima ou equivalentes ao mencionado acima, e todos elas estão incluídas no âmbito da divulgação deste relatório descritivo. Os exemplos não limitantes dados abaixo são apenas ilustrativos e não limitam o escopo dos meios utilizados para a estabilização da umidade nem as condições utilizadas para estabilização de umidade. EXEMPLO 1 Secagem de uma película fundida em temperatura gradualmente crescente

[00050] In addition to the aforementioned applications, there may be several other applications that achieve moisture stabilization, including those that are obvious variants of the aforementioned or equivalent to the aforementioned, and all of them are included within the scope of disclosure of this descriptive report. The non-limiting examples given below are illustrative only and do not limit the scope of the means used for moisture stabilization nor the conditions used for moisture stabilization. EXAMPLE 1 Drying of a cast film at gradually increasing temperature

[00051] Maltodextrina, álcool polivinílico, bronopol, sucralose e polissorbato 80 foram adicionados na ordem que apareceram na tabela 1 em 400 ml de água. A solução resultante foi, então, agitada à temperatura ambiente até que uma solução homogênea fosse formada. Posteriormente ela foi revestida com um cinto de material de suporte, utilizando equipamentos convencionais de revestimento. O material de suporte pode ser PVC revestido de Teflon, PVC simples ou um cinto de aço inoxidável. A espessura da película úmida foi ajustada para alcançar sua espessura seca entre 20 a 50 μm. A película resultante foi, então, secada na primeira câmara de aquecimento a 60°C, a película foi, então, deixada esfriar à temperatura ambiente e, então, secada novamente a 90°C em uma segunda câmara de secagem, a película resultante foi novamente deixada esfriar em temperatura ambiente e este procedimento foi repetido novamente para a secagem da película na terceira câmara de aquecimento a 120°C. A película resultante foi, então, removida do suporte e cortada em pedaços de tamanho e forma desejados. As películas formadas tinham aparência uniforme e dissolviam rapidamente.[00051] Maltodextrin, polyvinyl alcohol, bronopol, sucralose and polysorbate 80 were added in the order they appeared in Table 1 in 400 ml of water. The resulting solution was then stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. Subsequently, it was coated with a belt of support material using conventional coating equipment. The backing material can be Teflon coated PVC, plain PVC or a stainless steel belt. The thickness of the wet film was adjusted to reach its dry thickness between 20 to 50 μm. The resulting film was then dried in the first heating chamber at 60°C, the film was then allowed to cool to room temperature and then dried again at 90°C in a second drying chamber, the resulting film was again allowed to cool at room temperature and this procedure was repeated again for drying the film in the third heating chamber at 120°C. The resulting film was then removed from the support and cut into pieces of the desired size and shape. The formed films were uniform in appearance and dissolved quickly.

[00052] Teste de estabilidade de umidade: Estas películas foram, então, embaladas em recipientes de multidoses que não eram herméticos e expostas a 70±5%, 50±5% e 30±5% de RH (umidade relativa) a uma temperatura de 25±2°C e foram observadas por 15, 30 e 45 min quanto a sua estabilidade nas condições expostas e embaladas. As películas permaneceram estáveis por 10, 12 e 15 minutos, respectivamente, em condições expostas e na condição de um recipiente multidose, no qual essas películas são colocadas, após serem expostas no decorrer do tratamento para o uso em umidade ambiente por várias vezes por um total de 45 minutos de exposição. EXEMPLO 1.1: Secagem de uma película fundida contendo um agente farmacêutico em temperatura gradualmente crescente

[00052] Moisture stability test: These films were then packaged in multi-dose containers that were not airtight and exposed to 70±5%, 50±5% and 30±5% RH (relative humidity) at a temperature at 25±2°C and were observed for 15, 30 and 45 min for stability under exposed and packaged conditions. The films were stable for 10, 12 and 15 minutes, respectively, in exposed conditions and in the condition of a multidose container, in which these films are placed, after being exposed during the course of treatment for use in ambient humidity for several times for a period of time. total of 45 minutes of exposure. EXAMPLE 1.1: Drying of a molten film containing a pharmaceutical agent at gradually increasing temperature

[00053] Fenilefrina, maltodextrina, álcool polivinílico, bronopol, sucralose e polissorbato 80 foram adicionados na ordem que apareceram na tabela 1 em 400 ml de água. A solução resultante foi, então, agitada à temperatura ambiente até que uma solução homogênea fosse formada. Posteriormente ela foi revestida com um cinto de material se suporte, utilizando equipamentos convencionais de revestimento. O material de apoio pode ser PVC revestido de Teflon, PVC simples ou um cinto de aço inoxidável. A espessura da película úmida foi ajustada para alcançar sua espessura seca, entre 20 a 50 μm. A película resultante foi, então, secada na primeira câmara de aquecimento a 60°C, a película foi, então, deixada esfriar à temperatura ambiente e, então, secada novamente 90°C em uma segunda câmara de secagem, a película resultante foi novamente deixada esfriar em temperatura ambiente e este procedimento foi repetido novamente para a secagem da película na terceira câmara de aquecimento a 120°C. A película resultante foi, então, removida do suporte e cortada em pedaços de tamanho e forma desejados. As películas formadas tinham aparência uniforme e dissolveram rapidamente. Estas películas foram, então, acondicionadas em recipientes de doses múltiplas e expostas a 70±5%, 50±5% e 30±5% de RH (umidade relativa) a uma temperatura de 25±2oC e foram observadas por 15, 30 e 45 min. por sua estabilidade em condições expostas e embaladas. As películas permaneceram estáveis durante pelo menos 10, 12 e 15 minutos, respectivamente, nas condições expostas e no recipiente de dose múltiplas em que essas películas foram colocadas, após serem expostas no decorrer do tratamento e no decorrer da utilização à umidade do ambiente várias vezes por um total de 45 minutos de exposição. EXEMPLO 1.2: Formulação de película estável contendo um agente farmacêutico ativo seco utilizando temperatura gradualmente crescente.

[00053] Phenylephrine, maltodextrin, polyvinyl alcohol, bronopol, sucralose and polysorbate 80 were added in the order they appeared in Table 1 in 400 ml of water. The resulting solution was then stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. Subsequently, it was coated with a belt of supporting material, using conventional coating equipment. The backing material can be Teflon coated PVC, plain PVC or a stainless steel belt. The thickness of the wet film was adjusted to reach its dry thickness, between 20 and 50 μm. The resulting film was then dried in the first heating chamber at 60°C, the film was then allowed to cool to room temperature and then dried again at 90°C in a second drying chamber, the resulting film was again allowed to cool at room temperature and this procedure was repeated again for drying the film in the third heating chamber at 120°C. The resulting film was then removed from the support and cut into pieces of the desired size and shape. The formed films were uniform in appearance and dissolved quickly. These films were then placed in multi-dose containers and exposed to 70±5%, 50±5% and 30±5% RH (relative humidity) at a temperature of 25±2oC and observed for 15, 30 and 45 min. for its stability in exposed and packaged conditions. The films remained stable for at least 10, 12 and 15 minutes, respectively, under the exposed conditions and in the multi-dose container in which these films were placed, after being exposed several times during treatment and during use to ambient humidity. for a total of 45 minutes of exposure. EXAMPLE 1.2: Stable film formulation containing a dry active pharmaceutical agent using gradually increasing temperature.

[00054] HPMC foi dissolvida em uma quantidade fixa de água e PEG 4000 foi adicionado à solução de HPMC. Os ingredientes restantes, incluindo fenilefrina, foram adicionados à solução polimérica. A solução resultante foi, então, agitada à temperatura ambiente até que uma solução homogênea fosse formada. Posteriormente ela foi revestida com um cinto de material se suporte, utilizando equipamentos convencionais de revestimento. O material de apoio pode ser PVC revestido de Teflon, PVC simples ou um cinto de aço inoxidável. A espessura da película úmida foi ajustada para alcançar sua espessura seca, entre 20 a 50 μm. A película resultante foi, então, secada na primeira câmara de aquecimento a 60°C, a película foi, então, deixada esfriar à temperatura ambiente e, então, secada novamente 90°C em uma segunda câmara de secagem, a película resultante foi novamente deixada esfriar em temperatura ambiente e este procedimento foi repetido novamente para a secagem da película na terceira câmara de aquecimento a 120°C. A película resultante foi, então, removida do suporte e cortada em pedaços de tamanho e forma desejados. Estas películas foram, então, acondicionadas em recipientes de doses múltiplas e expostas a condições de umidade diferentes, conforme descrito no exemplo 1, e foram observadas por 15, 30 e 45 min por sua estabilidade em condições expostas e embaladas. As películas permaneceram estáveis durante pelo menos 10, 12 e 15 minutos, respectivamente, nas condições expostas e no recipiente de dose múltiplas em que essas películas foram colocadas, após serem expostas no decorrer do tratamento e no decorrer da utilização à umidade do ambiente várias vezes por um total de 45 minutos de exposição. EXEMPLO 2 Secagem da película em duas etapas

[00054] HPMC was dissolved in a fixed amount of water and PEG 4000 was added to the HPMC solution. The remaining ingredients, including phenylephrine, were added to the polymeric solution. The resulting solution was then stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. Subsequently, it was coated with a belt of supporting material, using conventional coating equipment. The backing material can be Teflon coated PVC, plain PVC or a stainless steel belt. The thickness of the wet film was adjusted to reach its dry thickness, between 20 and 50 μm. The resulting film was then dried in the first heating chamber at 60°C, the film was then allowed to cool to room temperature and then dried again at 90°C in a second drying chamber, the resulting film was again allowed to cool at room temperature and this procedure was repeated again for drying the film in the third heating chamber at 120°C. The resulting film was then removed from the support and cut into pieces of the desired size and shape. These films were then packaged in multi-dose containers and exposed to different humidity conditions as described in example 1 and were observed for 15, 30 and 45 min for stability under exposed and packaged conditions. The films remained stable for at least 10, 12 and 15 minutes, respectively, under the exposed conditions and in the multi-dose container in which these films were placed, after being exposed several times during treatment and during use to ambient humidity. for a total of 45 minutes of exposure. EXAMPLE 2 Film drying in two stages

[00055] Pullulan, álcool polivinílico, bronopol, sucralose e Polissorbato 80, talco e dióxido de titânio foram adicionados em 400 ml de água na forma apresentada no Exemplo 1. A solução resultante foi, então, agitada à temperatura ambiente até que uma solução homogênea fosse formada. Ela foi, em seguida, revestida em um cinto de material de suporte. O material de apoio pode ser PVC revestido de Teflon, PVC simples ou um cinto de aço inoxidável utilizando equipamentos de fundição de película convencionais. A espessura da película úmida foi ajustada para alcançar sua espessura seca, entre 20 a 50 μm. Na primeira etapa, a secagem foi feita a partir de no máximo 100°C. A película resultante foi, então, removida do suporte e secada do outro lado à 100°C. As películas resultantes foram, então, removidas do suporte e cortadas em pedaços de tamanho e forma desejados. As películas preparadas foram, então, submetidas ao ensaio descrito no exemplo 1 e verificou-se que todas as películas mantiveram sua planicidade durante pelo menos 10 minutos nas condições expostas e durante todo o período de observação em condições embaladas. EXEMPLO 2.1:

[00055] Pullulan, polyvinyl alcohol, bronopol, sucralose and Polysorbate 80, talc and titanium dioxide were added to 400 ml of water as shown in Example 1. The resulting solution was then stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. It was then sheathed in a belt of support material. The backing material can be Teflon coated PVC, plain PVC or a stainless steel belt using conventional film casting equipment. The thickness of the wet film was adjusted to reach its dry thickness, between 20 and 50 μm. In the first stage, drying was carried out at a maximum of 100°C. The resulting film was then removed from the support and dried on the other side at 100°C. The resulting films were then removed from the support and cut into pieces of desired size and shape. The prepared films were then subjected to the test described in Example 1 and it was found that all films maintained their flatness for at least 10 minutes under exposed conditions and throughout the observation period under packaged conditions. EXAMPLE 2.1:

[00056] Simeticona e neusilin foram misturados intimamente e foram adicionados à solução de Pullulan, álcool polivinílico, bronopol, sucralose e polissorbato 80, em quantidade fixa de água. A solução resultante foi, então, agitada à temperatura ambiente até que uma solução homogênea fosse formada. Ela foi, em seguida, revestida em um cinto de material de suporte. O material de apoio pode ser PVC revestido de Teflon, PVC simples ou um cinto de aço inoxidável utilizando equipamentos de fundição de película convencionais. A espessura da película úmida foi ajustada para alcançar sua espessura seca entre 20 a 80 μm. Na primeira etapa, a secagem foi feita a partir de, no máximo, 100°C. A película resultante foi, então, removida do suporte e secada do outro lado à 100°C. As películas resultantes foram, então, removidas do suporte e cortadas em pedaços de tamanho e forma desejados.[00056] Simethicone and neusilin were intimately mixed and were added to the Pullulan solution, polyvinyl alcohol, bronopol, sucralose and polysorbate 80, in fixed amount of water. The resulting solution was then stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. It was then sheathed in a belt of support material. The backing material can be Teflon coated PVC, plain PVC or a stainless steel belt using conventional film casting equipment. The thickness of the wet film was adjusted to reach its dry thickness between 20 to 80 μm. In the first stage, drying was carried out at a maximum of 100°C. The resulting film was then removed from the support and dried on the other side at 100°C. The resulting films were then removed from the support and cut into pieces of desired size and shape.

[00057] As películas preparadas foram, então, submetidas ao ensaio descrito no exemplo 1 e verificou- se que todas as películas mantiveram sua planicidade por, pelo menos, até 10 minutos nas condições expostas e durante todo o período de observação em condições embaladas. EXEMPLO 2.2: SECAGEM DA PELÍCULA CONTENDO UM AGENTE FARMACÊUTICO EM DUAS ETAPAS.

[00057] The prepared films were then subjected to the test described in example 1 and it was found that all films maintained their flatness for at least up to 10 minutes under exposed conditions and throughout the observation period under packaged conditions. EXAMPLE 2.2: DRYING OF FILM CONTAINING A PHARMACEUTICAL AGENT IN TWO STEPS.

[00058] Simeticona e Neusilin foram misturados intimamente e foram adicionados à solução de HPMC, álcool polivinílico, polietileno glicol, sucralose e Tween 80 em quantidade fixa de água. A solução resultante foi, então, agitada à temperatura ambiente até que uma solução homogênea fosse formada. Ela foi, em seguida, revestida em um cinto de material de suporte. O material de apoio pode ser PVC revestido de Teflon, PVC simples ou um cinto de aço inoxidável utilizando equipamentos de fundição de película convencionais. A espessura da película úmida foi ajustada para alcançar sua espessura seca entre 20 a 80 μm. Na primeira etapa, a secagem foi feita a partir de no máximo 100°C. A película resultante foi, então, removida do suporte e secada do outro lado à 100°C. As películas resultantes foram, então, removidas do suporte e cortadas em pedaços de tamanho e forma desejados.[00058] Simethicone and Neusilin were mixed intimately and were added to the HPMC solution, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, sucralose and Tween 80 in fixed amount of water. The resulting solution was then stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. It was then sheathed in a belt of support material. The backing material can be Teflon coated PVC, plain PVC or a stainless steel belt using conventional film casting equipment. The thickness of the wet film was adjusted to reach its dry thickness between 20 to 80 μm. In the first stage, drying was carried out at a maximum of 100°C. The resulting film was then removed from the support and dried on the other side at 100°C. The resulting films were then removed from the support and cut into pieces of desired size and shape.

[00059] As películas preparadas foram, então, submetidas ao ensaio descrito no exemplo 1 e verificou- se que todas as películas mantiveram sua planicidade por, pelo menos, até 12 minutos nas condições expostas e durante todo o período de observação em condições embaladas. EXEMPLO 3 Método de fazer películas orais finas não pegajosas utilizando revestimento ou envolvendo a película

Solução A: Pullulan, álcool polivinílico, bronopol, sucralose e polissorbato 80 foram adicionados em água. Solução B: Copolímero de ácido meticrílico foi dissolvido em etanol.[00059] The prepared films were then subjected to the test described in example 1 and it was found that all films maintained their flatness for at least up to 12 minutes under exposed conditions and throughout the observation period under packaged conditions. EXAMPLE 3 Method of making non-sticky thin oral films using coating or film wrapping

Solution A: Pullulan, polyvinyl alcohol, bronopol, sucralose and polysorbate 80 were added in water. Solution B: Methicrylic acid copolymer was dissolved in ethanol.

[00060] A solução A foi mexida em temperatura ambiente até formar-se uma solução homogênea. A espessura da película úmida foi ajustada para alcançar sua espessura seca, entre 20 a 50 μm. Foi efetuada secagem à 100°C. Então, a solução B foi revestida na solução polimérica resistente à umidade/repelente de umidade e secada a 80°C. A película de camada dupla resultante é removida do suporte, virada e posteriormente revestida com uma solução resistente à umidade/repelente de umidade e secada a 80°C. A película laminada de camadas triplas resultante contém umidade na faixa de 10% a 2%.[00060] Solution A was stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. The thickness of the wet film was adjusted to reach its dry thickness, between 20 and 50 μm. Drying was carried out at 100°C. Then, solution B was coated in the moisture-resistant/moisture-repellent polymeric solution and dried at 80°C. The resulting dual layer film is removed from the backing, turned over and then coated with a moisture resistant/moisture repellent solution and dried at 80°C. The resulting triple layer laminated film contains moisture in the range of 10% to 2%.

[00061] As películas preparadas foram, então, submetidas ao ensaio descrito no exemplo 1 e verificou- se que todas as películas mantiveram sua planicidade por, pelo menos, até 10 minutos nas condições expostas e durante todo o período de observação em condições embaladas. EXEMPLO 3.1 Método para fabricação de películas estáveis por revestimento de ambos os lados das películas

Solução A: Donepezila, Pullulan, álcool polivinílico, bronopol, sucralose e polissorbato 80 foram adicionados em água. Solução B: Conforme descrito no exemplo 3.[00061] The prepared films were then subjected to the test described in example 1 and it was found that all films maintained their flatness for at least up to 10 minutes under exposed conditions and throughout the observation period under packaged conditions. EXAMPLE 3.1 Method for making stable films by coating both sides of films

Solution A: Donepezil, Pullulan, polyvinyl alcohol, bronopol, sucralose and polysorbate 80 were added in water. Solution B: As described in example 3.

[00062] A solução A foi mexida em temperatura ambiente até que uma solução homogênea fosse formada. A espessura da película úmida foi ajustada para alcançar sua espessura seca, entre 20 a 50 μm. Foi efetuada secagem à 100°C. Então, a solução B foi revestida na solução polimérica resistente à umidade/repelente de umidade e secada a 80°C. A película de camada dupla resultante é removida do suporte, virada e posteriormente revestida com uma solução resistente à umidade/repelente de umidade e secada a 80°C. A película laminada de camadas triplas resultante contém umidade na faixa de 10% a 2%.[00062] Solution A was stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. The thickness of the wet film was adjusted to reach its dry thickness, between 20 and 50 μm. Drying was carried out at 100°C. Then, solution B was coated in the moisture-resistant/moisture-repellent polymeric solution and dried at 80°C. The resulting dual layer film is removed from the backing, turned over and then coated with a moisture resistant/moisture repellent solution and dried at 80°C. The resulting triple layer laminated film contains moisture in the range of 10% to 2%.

[00063] As películas preparadas foram, então, submetidas ao ensaio descrito no exemplo 1 e verificou- se que todas as películas mantiveram sua planicidade por, pelo menos, até 10 minutos nas condições expostas e durante todo o período de observação em condições embaladas. EXEMPLO 4 Partículas de ingrediente sensível à umidade de revestimento com polímeros resistentes à umidade

[00063] The prepared films were then subjected to the test described in example 1 and it was found that all films maintained their flatness for at least up to 10 minutes under exposed conditions and throughout the observation period under packaged conditions. EXAMPLE 4 Coating moisture sensitive ingredient particles with moisture resistant polymers

[00064] Partículas de Montelucaste de sódio foram revestidas com um copolímero de ácido de metacrilato utilizando um aplicador de leito fluidizado. Pullulan, álcool polivinílico, bronopol, sucralose e polissorbato 80, talco e dióxido de titânio foram adicionados em 400 ml de água na ordem apresentada no exemplo 1. A solução resultante foi, então, agitada à temperatura ambiente até que uma solução homogênea fosse formada. A solução resultante foi, então, revestida em um cinto de material de suporte utilizando equipamentos de fundição de película convencionais. O material de apoio pode ser PVC revestido de Teflon, PVC simples ou um cinto de aço inoxidável. A espessura de revestimento foi ajustada para alcançar sua espessura seca entre 20 a 50 μm. A película resultante foi, então, secada na câmara a 120°C de aquecimento. A película resultante foi, então, removida do suporte e cortada em pedaços de tamanho e forma desejados.[00064] Montelukast sodium particles were coated with a methacrylate acid copolymer using a fluidized bed applicator. Pullulan, polyvinyl alcohol, bronopol, sucralose and polysorbate 80, talc and titanium dioxide were added to 400 ml of water in the order shown in example 1. The resulting solution was then stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. The resulting solution was then coated onto a belt of support material using conventional film casting equipment. The backing material can be Teflon coated PVC, plain PVC or a stainless steel belt. The coating thickness was adjusted to reach its dry thickness between 20 to 50 μm. The resulting film was then dried in the heating chamber at 120°C. The resulting film was then removed from the support and cut into pieces of the desired size and shape.

[00065] As películas preparadas foram, então, submetidas ao ensaio descrito no exemplo 1 e verificou- se que todas as películas mantiveram sua planicidade por, pelo menos, até 10 minutos nas condições expostas e durante todo o período de observação em condições embaladas. EXEMPLO 5: Formulação de películas estáveis utilizando polímeros hidrofóbicos

[00065] The prepared films were then subjected to the test described in example 1 and it was found that all films maintained their flatness for at least up to 10 minutes under exposed conditions and throughout the observation period under packaged conditions. EXAMPLE 5: Formulation of stable films using hydrophobic polymers

[00066] Uma solução polimérica foi preparada pela adição de HPMC a uma quantidade fixa de água e os ingredientes restantes foram adicionados a esta solução. A solução foi misturada para obter a dispersão homogênea e fundidas num suporte para obter uma película seca com espessura na faixa de 50 a 100 μm. A película foi secada a 70°C para obter o teor de umidade na faixa de 4 a 10%. A película resultante foi, então, removida do suporte e cortada em pedaços de tamanho e forma desejados.[00066] A polymeric solution was prepared by adding HPMC to a fixed amount of water and the remaining ingredients were added to this solution. The solution was mixed to obtain a homogeneous dispersion and cast on a support to obtain a dry film with a thickness in the range of 50 to 100 μm. The film was dried at 70°C to obtain a moisture content in the range of 4 to 10%. The resulting film was then removed from the support and cut into pieces of the desired size and shape.

[00067] As películas preparadas foram, então, submetidas ao ensaio descrito no exemplo 1 e verificou- se que todas as películas mantiveram sua planicidade por, pelo menos, até 10 minutos nas condições expostas e durante todo o período de observação em condições embaladas. EXEMPLO 6:

[00067] The prepared films were then subjected to the test described in example 1 and it was found that all films maintained their flatness for at least up to 10 minutes under exposed conditions and throughout the observation period under packaged conditions. EXAMPLE 6:

[00068] Uma solução polimérica foi preparada pela adição de HPMC a uma quantidade fixa de água e os ingredientes restantes foram adicionados a esta solução. A solução foi misturada para obter uma dispersão homogênea e fundida num suporte para obter uma película seca com espessura na faixa de 50 a 100 μm. A película foi secada para obter o teor de umidade na faixa de 4 a 10%. A película resultante foi, então, removida do suporte e cortada em pedaços de tamanho e forma desejados.[00068] A polymer solution was prepared by adding HPMC to a fixed amount of water and the remaining ingredients were added to this solution. The solution was mixed to obtain a homogeneous dispersion and cast onto a support to obtain a dry film with a thickness in the range of 50 to 100 μm. The film was dried to obtain a moisture content in the range of 4 to 10%. The resulting film was then removed from the support and cut into pieces of the desired size and shape.

[00069] As películas preparadas foram, então, submetidas ao ensaio descrito no exemplo 1 e verificou- se que todas as películas mantiveram sua planicidade por, pelo menos, até 15 minutos nas condições expostas e durante todo o período de observação em condições embaladas.[00069] The prepared films were then subjected to the test described in example 1 and it was found that all films maintained their flatness for at least up to 15 minutes under exposed conditions and throughout the observation period under packaged conditions.

Claims

1. “PROCESS/METHOD FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE FILM OF RAPID ORAL DISSOLUTION”, for oral administration of an active ingredient, the process comprising the steps of casting a film, comprising polymer(s) soluble in water , optional additives, and drying the same by applying heat, characterized in that drying the film after casting is done by increasing the drying temperature in two or more steps, the process/method resulting in a stabilized moisture film that remains non-sticky and non-curled when exposed to 70±5% RH (Relative Humidity) at 25°C for at least 2 minutes to 2 hours in open, unwrapped conditions.

2. "PROCESS/METHOD FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE FILM OF RAPID ORAL DISSOLUTION", according to claim 1, characterized in that drying is carried out in three stages, in which: a) in the first stage, the drying temperature it is maintained in a range of 45°C to 60°C and drying is carried out until the moisture content of the film reaches the range of 50% to 20%; b) in the second stage, the temperature is maintained in the range of 60°C to 110°C and drying is carried out until the moisture content of the film reaches the range of 30% to 10%; and c) in the third step, the temperature is maintained in the range of 80°C to 130°C and drying is carried out until the moisture content of the film reaches the range of 10% to 2% at the end of the drying process; and d) the additives comprise an active ingredient and excipients.

3. "PROCESS/METHOD FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE FILM OF RAPID ORAL DISSOLUTION", according to claim 1, characterized in that drying in two or more steps comprises the following steps: (a) in the first step, drying it is made on the upper side of the cast film at 70°C to 120°C until the moisture content of the film reaches the range of 50% to 20%; and (b) in the second step, the resulting film is then removed from the support and dried on the other side at 70° to 120°C until the moisture content reaches the range of 20% to 2%.

4. "PROCESS/METHOD FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE FILM OF RAPID ORAL DISSOLUTION", according to claim 3, characterized in that: a) the first drying step is performed in the range of 35% to 25%; or b) second drying step is done in the range of 10% to 2% or the first drying step is done in the range of 35% to 25% and the second drying step is done in the range of 10% to 2% .

5. "PROCESS/METHOD FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE FILM OF RAPID ORAL DISSOLUTION", according to claim 2 or 4, characterized in that the film contains an active ingredient.

6. “PROCESS/METHOD FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE FILM OF RAPID ORAL DISSOLUTION”, according to claim 5, characterized in that the active ingredient is a pharmaceutical, nutraceutical or cosmeceutical active ingredient.

7. “PROCESS/METHOD FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE FILM OF RAPID ORAL DISSOLUTION IN WATER”, according to claim 1, comprising the step of coating the semi-dry film with a synthetic hydrophobic polymer, repellent/resistant to moisture and insoluble in water that does not melt at elevated temperatures followed by complete drying, characterized in that the thickness of the coating is such that it prevents moisture absorption from ambient humidity, but dissolves quickly when in contact with water; the process/method resulting in a moisture stabilized film that remains non-tacky and non-curled when exposed to 70±5% RH (relative humidity) at 25°C for at least 2 minutes to 2 hours in open, unwrapped conditions .

8. "PROCESS/METHOD FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE FILM OF RAPID ORAL DISSOLUTION", for oral administration of an active ingredient, comprising the steps of casting the film, comprising polymer(s) soluble in water, synthetic additives optional, water-insoluble, moisture-repellent/resistant and one or more non-melting, water-insoluble, moisture-repellent/moisture-resistant polymer(s)(s) m) at elevated temperatures, characterized in that said polymer is added in a range that allows instantaneous wetting and rapid dissolution when the film comes into contact with water; the process/method resulting in a moisture stabilized film that remains non-tacky and non-curled when exposed to 70±5% RH (relative humidity) at 25°C for at least 2 minutes to 2 hours in open, unwrapped conditions .

9. "PROCESS/METHOD FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE FILM OF RAPID ORAL DISSOLUTION IN WATER", according to claim 7 or 8, characterized in that the synthetic hydrophobic polymer, repellent/resistant to moisture and insoluble in water used in the film is in a concentration range from 1.5% to 7.5% of the dry weight of the dry film.

10. “PROCESS/METHOD FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE FILM OF RAPID ORAL DISSOLUTION”, according to claim 8 or 9, characterized in that the water-insoluble polymer is polymethacrylate.

11. "PROCESS/METHOD FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE FILM OF RAPID ORAL DISSOLUTION", according to claim 10, characterized in that the polymethacrylate consists of one or more selected (s) from the group Poly(butylmethacrylate, (2-dimethylaminoethyl )methacrylate, methylmethacrylate), Poly(ethylacrylate, methylmethacrylate), Poly(methacrylic acid, methylmethacrylate), Poly(methacrylic acid, ethylacrylate), Poly(methacrylic acid, methylmethacrylate), Poly(methylacrylate, methylmethacrylate, methacrylate), Poly(ethylacrylate) , methylmethacrylate, trimethylammonioethylmethacrylate chloride) Poly(ethylacrylate, methylmethacrylate, trimethylammonioethylmethacrylate chloride) ethylcellulose, phthalate derivatives and shellac.

12. "PROCESS/METHOD FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE FILM OF RAPID ORAL DISSOLUTION", according to claim 8, characterized in that it further comprises the addition of a water-insoluble polymer and one or more water absorbent(s) moisture to make the film.

13. "PROCESS/METHOD FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE FILM OF RAPID ORAL DISSOLVING WATER", according to claim 7, characterized in that it also comprises the following steps: a) casting a solution composed of a rapidly soluble polymer in water like a film on a support; b) drying the cast film at 100°C to a semi-dry condition to a moisture content in the range of 20% to 50%; c) coating the semi-dry film with a moisture-resistant or moisture-repellent solution; and d) drying at 80°C; e) removal of the double layer film from the support; f) inversion of the removed double layer film and subsequent casting with a moisture resistant or moisture repellent solution; and g) drying at 80oC.

14. “PROCESS/METHOD FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE FILM OF RAPID ORAL DISSOLUTION”, according to claim 7, characterized in that: a) thickness of the thin polymer film resistant to moisture or moisture repellent is in the range of 1 to 5μm; b) thickness of the entire single layer or multilayer film ranges from 40μm to 150μm; and c) humidity of the entire film ranging from 10% to 2%.

15. “THIN ORAL FILM” that is instantly wettable, rapidly dissolving, non-tacky, non-sticky and non-curved, said film capable of carrying an active ingredient for oral administration, characterized by having stabilized moisture, remaining non-sticky and non-sticky curved when exposed to 70±5% RH (relative humidity) at 25°C for at least 2 minutes up to 2 hours in open, unwrapped conditions.