BR112015022945B1 - Partículas de fenilefrina revestidas de liberação estendida - Google Patents

Abstract

PARTÍCULAS DE FENILEFRINA REVESTIDAS E SEU USO EM FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS. A presente invenção descreve partículas de fenilefrina adequadas para formas de dosagem sólidas, líquidas ou semissólidas.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a partículas de fenilefrina adequadas para formas de dosagem sólidas, líquidas ou semissólidas. As partículas de fenilefrina, que podem ser revestidas, liberam fenilefrina a taxas que fornecem concentrações plasmáticas farmaceuticamente adequadas por um período de tempo prolongado. A presente invenção também se refere a um processo para a fabricação de formas de dosagem que contêm as partículas de fenilefrina e a métodos para aliviar a congestão nasal e respiratória em pacientes humanos com a administração oral das formas de dosagem. As formas de dosagem podem ainda compreender um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais selecionados de um ou mais do grupo que consiste em anti- histamínicos, descongestionantes, analgésicos, anti-inflamatórios, antipiréticos, supressores de tosse e expectorantes.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A fenilefrina é um potente vasoconstritor, possuindo ambos os efeitos simpatomiméticos diretos e indiretos [Hoffman 2001]. O efeito direto e dominante é de agonismo nos receptores a1-adrenérgicos. A estimulação dos receptores a-1-adrenérgicos localizados em vasos sanguíneos de capacitância da mucosa nasal (vénulas pós-capilares) resulta em vasoconstrição, diminuição do volume sanguíneo e uma diminuição do volume da mucosa nasal (descongestionamento nasal) [Johnson 1993]. Os vasos sanguíneos constritos permitem que menos fluido entre no nariz, garganta e forros de sinusite, o que resulta na diminuição da inflamação das membranas nasais, bem como diminuição da produção de muco [Johnson 1993]. Assim, por constrição dos vasos sanguíneos, principalmente aqueles localizados nas passagens nasais, a fenilefrina causa uma diminuição da congestão nasal [Hoffman 2001, Empey 1981].

[003] A fenilefrina é um descongestionante nasal oral de venda liberada (OTC, over-the-counter) de Categoria I (Geralmente considerado como seguro e eficaz (GRASE)). Globalmente, a fenilefrina está disponível desde a década de 1960, e desde 1996, a fenilefrina tem sido amplamente usada nos Estados Unidos. O cloridrato de fenilefri- na, que é amplamente usado em medicamentos adultos e pediátricos contra tosse e resfriado de venda liberada, é indicado para ser usado por adultos e crianças para o alívio temporário da congestão nasal causada pelo resfriado comum, febre dos fenos ou outras alergias respiratórias das vias superiores (rinite alérgica). Ele está comercialmente disponível em comprimidos de 10 mg para administração oral em adultos. O regime de dosagem é uma dose de 10 mg de fenilefrina a cada quatro horas, não excedendo 60 mg (seis doses) em 24 horas. As in-formações completas estão disponíveis na rotulagem conforme a monografia de OTC para fármacos aprovados.

[004] Fenilefrina, nome químico (R)-1-(3-hidroxifenil)-2- metilamino etanol, está comercialmente disponível como um sal de cloridrato. A fórmula empírica é C9H13NO2^HCl e o peso molecular é 203,67. O composto, que é um pó cristalino de branco a esbranquiçado, tem a seguinte estrutura química:

[005] As principais rotas do metabolismo de fenilefrina são a conjugação de sulfato (principalmente na parede intestinal) e desamina- ção oxidativa por ambas as formas A e B da monoamina oxidase [Suzuki 1979]. A glicuronidação também ocorre, mas em menor grau. Em um estudo, após uma dose de 30 mg administrada por via oral ao lon- go de oito horas [Ibrahim 1983], a fenilefrina foi metabolizada para fe- nilefrina-sulfato, ácido m-hidróxi mandélico, fenilefrina-glicuronida e m- hidróxi-fenilglicol-sulfato a 47%, 30%, 12% e 6% da dose, respectivamente. A desaminação é a via metabólica predominante após a injeção intravenosa de fenilefrina [Hengstmann 1982], ao passo que a conjugação de sulfato é a via predominante após a administração oral. Os metabólitos de fenilefrina de Fase I e Fase II nos seres humanos são mostrados abaixo. Os valores percentuais no esquemático referem-se à porcentagem de uma dose oral, como relatado por Ibrahim.

[006] Os dados sobre eficácia dos testes clínicos do uso de feni- lefrina de liberação imediata em adultos indicam que a fenilefrina é um descongestionante nasal eficaz.

[007] O acetaminofeno é um derivado de para-aminofenol com atividade analgésica e antipirética. O mesmo é usado para o alívio temporário de pequenas dores e as dores associadas com um resfria- do comum, dor nas costas, dor de cabeça, dor de dente, cólicas menstruais e dores musculares; e para o alívio temporário da dor menor de artrite, e para a redução da febre. A dose de adulto de acetaminofeno nos Estados Unidos é de 1000 mg a cada quatro a seis horas com um máximo de 4000 mg em 24 horas. A dose de adulto de acetaminofeno de liberação estendida é de 1300 mg de oito em oito horas com um máximo de 3900 mg em 24 horas.

[008] O acetaminofeno é metabolizado principalmente pelo fígado por três grandes vias paralelas: glicuronidação, sulfatação e oxidação [Miners 1983; Slattery 1989; Lee 1992; Miners 1992]. Ambas as vias oxidativa e glicurônica aderem a um processo de taxa de primeira ordem, o que significa que a concentração de acetaminofeno metaboli- zado aumenta à medida que a concentração no fígado aumenta. A via de sulfato adere à cinética de Michaelis-Menten, o que significa que a concentração de acetaminofeno metabolizado permanece constante quando a concentração no fígado aumenta acima de um nível de saturação.

[009] Um diagrama esquemático do metabolismo de acetamino- feno é mostrado abaixo. Menos de 9% de uma dose terapêutica é excretada inalterada na urina [Miners 1992]. A principal via metabólica é a glicuronidação, onde 47% a 62% da dose de acetaminofeno conjugam com glicuronida. Esses conjugados de glicuronida são inativos e não tóxicos [Koch-Weser 1976], e são secretados na bile e eliminados na urina. A conjugação do glicuronida é catalisada principalmente por uma isoforma de glicuroniltransferase (UGT1A6) [Court 2001] com ácido uridina 5'-difosfoglicurônico como um cofator essencial.

[0010] A segunda via principal de metabolismo de acetaminofeno é a sulfatação, em que 25% a 36% da dose conjugam com sulfato. Esses conjugados de éster de sulfato também são inativos e não tóxicos [Koch-Weser, 1976], e são prontamente excretados na urina. A sulfa- tação é mediada por sulfotransferases, que são enzimas citosólicas heterogêneas, e 3'- fosfoadenosina 5'-fosfato é um cofator. A atividade de sulfotransferase em vez da depleção de sulfato é o fator que controla a taxa de sulfatação de acetaminofeno [Blackledge 1991].

[0011] A terceira via é a oxidação, em que 5% a 8% da dose de acetaminofeno é metabolizada através do sistema de enzimas do cito- cromo P-450. A isoenzima do citocromo P-450 que é o principal responsável pelo metabolismo do acetaminofeno é CYP2E1 [Manyike 2000]. Quando o acetaminofeno é metabolizado por CYP2E1, ele forma um intermediário N-acetil-p-benzoquinonaimina altamente reativo (NAPQI). Devido ao NAPQI ser altamente reativo, ele não pode ser medido de fora do fígado nem pode se acumular. Esse intermediário é rapidamente inativado pelas reservas hepatocelulares de glutationa para formar conjugados de cisteína e mercapturato, que são ambos inativos e não tóxicos [Koch-Weser, 1976]. Esses conjugados são excretados na urina [Mitchell 1974].

[0012] Existe uma necessidade por um fornecimento menos frequente de fenilefrina. A administração menos frequente resulta no aprimoramento da adesão do paciente ao tratamento. Além disso, os níveis plasmáticos terapêuticos constantes de componentes ativos podem ser mais eficazes e até mesmo mais eficientes em comparação com as flutuações observadas quando múltiplas doses de uma formulação de liberação imediata convencional são dadas. Níveis eficazes sustentados poderiam diminuir a gravidade e frequência dos efeitos colaterais observados com níveis plasmáticos de pico elevado. Dessa forma, as formulações de fenilefrina que podem ser administradas menos frequentemente, por exemplo, uma vez a cada 6, 8, 12, 16, 20 ou 24 horas, são necessárias.

[0013] Há também uma necessidade para coincidir a duração de fenilefrina com os ativos que fornecem uma duração mais longa do que a fenilefrina de liberação imediata.

[0014] O Pedido publicado US n° 20070281020 concedi da a Sche- ring-Plough Corporation, descreve a administração de um comprimido com liberação sustentada compreendendo 30 mg de fenilefrina, hidró- xipropil metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, Kollidon CL-M, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio a um paciente humano e a comparação do comprimido com liberação sustentada com três doses de 10 mg de fenilefrina de liberação imediata.

[0015] A Patente US n° 8.282.957 concedida a McNeil -PPC, Inc., descreve partículas de fenilefrina revestidas contendo fenilefrina (2R)- 2-amino-3-(2-cloro-4-hidroxifenil)propanoato de metila (HCl), amido modificado e Eudragit NE30D™ revestidos com uma primeira camada de revestimento compreendendo Eudragit RS PO, acetiltributilcitrato e estearato de magnésio, e uma segunda camada de revestimento compreendendo Eudragit NE30D™, Eudragit FS30D™, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e simeticona, e seu uso em formas de dosagem farmacêuticas, incluindo formas de dosagem que contêm ace- taminofeno.

[0016] A Patente US n° 6.001.392 concedida a Warner Lambert Company descreve um complexo de fármaco/resina que contém uma mistura de Amberlite™ IR69 revestido e não revestido reticulado com divinil benzeno.

[0017] O Pedido publicado US n° 20100068280 concedi do a Sche- ring-Plough Corporation descreve formas de dosagem farmacêuticas que compreendem fenilefrina na forma com liberação prolongada. De acordo com uma modalidade, uma dose única de fenilefrina em um comprimido contendo 30 mg de fenilefrina, mono-hidrato de lactose, Methocel K100M CR, Klucel EXF e estearato de magnésio foi comparada com dois comprimidos de liberação imediata de fenilefrina de 10 mg dosados com 4 horas de intervalo em um estudo de bioequivalên- cia.

[0018] Os Pedidos publicados US n° 20050266032 e 20060057205 concedidos a Sovereign Pharmaceuticals descrevem formas de dosagem farmacêuticas contendo fenilefrina. De acordo com uma modalidade, a fenilefrina é incorporada em um complexo de resina de troca de íons com o uso, por exemplo, de poliestireno sulfonato de sódio, e revestida com um polímero de liberação retardada, por exemplo, Eudragit® L 100, Kollidon® MAE e Aquacoat® cPD. A fórmula nesta modalidade contém 45 mg de fenilefrina de liberação sustentada e 15 mg de fenilefrina de liberação imediata.

[0019] A Patente US n° 8.062.667 concedida a Tris P harma, Inc. descreve complexos de resina de troca de íons de farmaco revestido. De acordo com uma modalidade, a fenilefrina é incorporada em um complexo de resina de troca de íons com o uso de poliestireno sulfonato de sódio, e revestida com KOLLICOAT™ SR-30D, triacetina e água.

[0020] A Patente US n° 8.394.415 concedida a McNeil -PPC, Inc. descreve uma formulação líquida que compreende ibuprofeno de liberação imediata e um complexo de resina de troca de íons especificado de fenilefrina de liberação estendida revestido com uma primeira e segunda camadas de revestimento compreendendo ingredientes especi- ficados.

[0021] O Pedido US n° 11/761.698 concedido a McNeil -PPC, Inc. descreve uma composição sólida que compreende ibuprofeno (IR) e fenilefrina revestida com a primeira camada de revestimento que compreende etilcelulose e a segunda camada de revestimento que compreende o revestimento protetor.

[0022] O Pedido US n° 20100068280 concedido a Schering- Plough Healthcare Products, Inc. descreve um estudo de biodisponibi- lidade que comparou 10 mg de fenilefrina HCl administrada através de cápsulas Enterion™, 10 mg de Sudafed PE™ e 30 mg de fenilefrina HCl administrada através de cápsulas Enterion™.

[0023] O Pedido de patente US n° 2007014239 concedi do a Coating Place, Inc. descreve um método e uma composição para a colocação de um ou mais fármacos em uma ou mais partículas de resina de troca de íons para formar uma partícula de resina carregada com fármaco.

[0024] Continua a haver uma necessidade por produtos de fenile- frina tendo os atributos acima discutidos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0025] A presente invenção é direcionada a partículas de fenilefri- na que fornecem a fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um indivíduo que precisa da mesma, de modo a fornecer uma concentração plasmática de pico de fenilefrina a cerca de 0,1 a cerca de 16 horas, de preferência, cerca de 0,5 a cerca de 5 horas, com mais preferência, cerca de 1 a cerca de 4,5 horas, após a ingestão e sendo que a fenilefrina é mantida a um nível maior que cerca de 20, cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, ou cerca de 200 pg/ml durante pelo menos cerca de 6, cerca de 8, cerca de 12, cerca de 16, cerca de 20 e/ou cerca de 24 horas após a ingestão.

[0026] De acordo com uma modalidade preferencial, a invenção é direcionada a partículas de resinato de fenilefrina revestidas que fornecem fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um indivíduo que precisa da mesma de modo a fornecer uma concentração plasmática de pico de fenilefrina de cerca de 0,1 a cerca de 16 horas, de preferência, cerca de 0,5 a cerca de 5 horas, com mais preferência, cerca de 1 a cerca de 4,5 horas, após a ingestão e sendo que a fenilefrina é mantida a um nível maior que cerca de 20, cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180 ou cerca de 200 pg/ml durante pelo menos cerca de 6, cerca de 8, cerca de 12, cerca de 16, cerca de 20 e/ou cerca de 24 horas após a ingestão.

[0027] A presente invenção é também direcionada a formas de dosagem farmacêuticas que compreendem partículas de fenilefrina que fornecem a fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um indivíduo que precisa da mesma, de modo a fornecer uma concentração plasmática de pico de fenilefrina a cerca de 0,1 a cerca de 16 horas, de preferência, cerca de 0,5 a cerca de 5 horas, com mais preferência, cerca de 1 a cerca de 4,5 horas após a ingestão e sendo que a fenilefrina é mantida a um nível maior que cerca de 20, cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180 ou cerca de 200 pg/ml durante pelo menos cerca de 6, cerca de 8, cerca de 12, cerca de 16, cerca de 20 e/ou cerca de 24 horas após a ingestão.

[0028] Em uma outra modalidade, as partículas de fenilefrina, que fornecem a liberação estendida de fenilefrina, são combinadas com fenilefrina em uma forma de liberação imediata.

[0029] Em uma outra modalidade, as partículas de fenilefrina são combinadas com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para liberação imediata ou prolongada. Tal agente ou agentes podem ser formulados para liberação imediata após a ingestão, para liberação sustentada, para liberação no cólon concomitantemente com pelo menos parte da fenilefrina, ou qualquer combinação dos mesmos. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é não revestido. Em uma outra modalidade, o agente terapêutico adicional é revestido.

[0030] O agente terapêutico adicional pode ser um anti- histamínico, um descongestionante, um analgésico, um anti- inflamatório, um antipirético, um supressor da tosse, um expectorante ou qualquer outro agente terapêutico ou combinações de tais agentes úteis para aliviar os sintomas de um resfriado, alergias sazonais e outras, febre dos fenos ou problemas de sinusite, qualquer um dos quais podendo causar um aumento na secreção nasal. De preferência, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são acetaminofeno.

[0031] Exemplos de anti-histamínicos e descongestionantes, incluem, mas não se limitam a, bromofeniramina, clorciclizina, dexbron- feniramina, bromexano, fenindamina, feniramina, pirilamina, tonzilami- na, pripolidina, efedrina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeni- ramina, dextrometorfano, difenidramina, doxilamina, astemizol, terfe- nadina, fexofenadina, nafazolina, oximetazolina, montelucaste, propil hexadrina, triprolidina, clemastina, acrivastina, prometazina, oxome- mazina, mequitazina, buclizina, bromexina, cetotifeno, terfenadina, ebastina, oxatamida, xilometazolina, loratadina, desloratadina e cetiri- zina; isômeros dos mesmos e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0032] Exemplos de analgésicos, anti-inflamatórios, e antipiréticos adequados incluem, mas não se limitam a, drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (NSAIDs) como derivadas do ácido propiônico (por exemplo, ibuprofeno, naxopreno, cetoprofeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carpro- feno, oxaprozina, pranoprofeno e suprofeno) e inibidores de COX, co mo celecoxibe; acetaminofeno; ácido acetil salicílico; derivados do ácido acético, como indometacina, diclofenaco, sulindaco e tolmetina; derivados do ácido fenâmico, como ácido mefenâmico, ácido meclofe- nâmico e ácido flufenâmico; derivados do ácido bifenilcarbodílico, como diflunisal e flufenisal; e oxicames, como piroxicam, sudoxicam, iso- xicam e meloxicam; isômeros dos mesmos e seus sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

[0033] Exemplos de supressores de tosse e expectorantes incluem, mas não se limitam a, difenidramina, dextrometorfano, noscapina, clofedanol, mentol, benzonatato, etilmorfona, codeína, acetilcisteína, carbocisteína, ambroxol, alcalóides de beladona, sobrenol, guaiacol e guaifenesina; isômeros dos mesmos e seus sais e pró-fármacos far- maceuticamente aceitáveis.

[0034] Um outro aspecto da invenção é um método de tratamento dos sintomas de resfriado, gripe, alergias ou rinite não alérgica, em um indivíduo que precisa do mesmo, compreendendo a administração das partículas de fenilefrina da invenção. Em certas modalidades, as partículas de fenilefrina são administradas a cerca de cada 6, 8, 12, 16, 20 ou 24 horas. Em uma modalidade preferencial, as partículas de fenile- frina são administradas a cerca de cada 12 horas. Em uma outra modalidade preferencial, as partículas de resinato de fenilefrina são administradas a cerca de cada 8 horas.

[0035] Certas modalidades da invenção são métodos para a manutenção da biodisponibilidade sustentada de fenilefrina em um indivíduo, compreendendo a administração por via oral ao indivíduo das partículas fenilefrina, sendo que pelo menos uma porção de fenilefrina é absorvida a partir do cólon e sendo que a concentração de fenilefrina no plasma do indivíduo é de, pelo menos, cerca de 20, cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180 ou cerca de 200 pg/ml a cerca de 6 horas após a administração da composição. Em modalidades particulares, a concentração de fenilefrina no plasma do sujeito é de pelo menos cerca de 20, cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180 ou cerca de 200 pg/ml em cerca de 8 horas após a administração da composição. Em modalidades particulares, a concentração de fenilefrina no plasma do indivíduo é de pelo menos cerca de 20, cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180 ou cerca de 200 pg/ml em cerca de 12 horas após a administração da composição. Em modalidades particulares, a concentração de fenilefrina no plasma do indivíduo é de pelo menos cerca de 20, cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180 ou cerca de 200 pg/ml em cerca de 20 horas após a administração da composição. Em modalidades particulares, a concentração de fenilefrina no plasma do indivíduo é de pelo menos cerca de 20, cerca de 40, cerca de 60, cerca de 80, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180 ou cerca de 200 pg/ml em cerca de 24 horas após a administração da composição. Certas outras modalidades da invenção são métodos de administração de fenilefrina a um sujeito, compreendendo a administração por via oral de partículas de fenilefrina, a dita composição fornecendo pelo menos uma parte da fenilefrina para o cólon, onde a fenilefrina é liberada no cólon e absorvida a partir do cólon.

[0036] A presente invenção pode ser mais completamente compreendida por referência às Figuras, à Descrição Detalhada e aos Exemplos que seguem.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0037] A Figura 1 mostra o perfil de concentração plasmática média de fenilefrina após administração de partículas de resinato de feni- lefrina de liberação estendida (ER) revestidas contendo 20 mg de feni- lefrina. Com referência à Figura 1, o eixo y representa a concentração de fenilefrina livre no plasma em picogramas (pg) por mililitro (ml). O eixo x representa o tempo em horas. A Figura 1 mostra que a concentração média de fenilefrina atingiu um pico (Cmáx) a cerca de 2 horas. A Figura 1 também mostra um pico secundário a cerca de 12 horas.

[0038] A Figura 2 mostra os perfis de concentração plasmática individuais de fenilefrina após administração de partículas de resinato de fenilefrina de ER revestidas contendo 20 mg de fenilefrina. Com referência à Figura 2, a variabilidade entre os indivíduos é boa para a feni- lefrina de liberação modificada. A faixa de Cmáx ocorreu de cerca de 1 hora a cerca de 4,5 horas. O pico secundário a cerca de 12 horas foi observado para todos os indivíduos.

[0039] A Figura 3 mostra o perfil de concentração plasmática média de fenilefrina após administração de partículas de fenilefrina HCl de ER revestidas contendo 20 mg de fenilefrina. Com referência à Figura 3, a linha a tracejada representa o perfil da Figura 1 para propósitos de comparação. Uma Cmáx ligeiramente mais elevada com partículas de resinato de fenilefrina foi observada. Um pico secundário a cerca de 12 horas é observado em ambos os perfis. Isto pode ser o resultado de menos fenilefrina sendo metabolizada pré- sistemicamente pela parede do trato gastrointestinal (GI) como um re-sultado das partículas de movimento rápido para baixo do trato GI. A liberação de fenilefrina no cólon pode resultar em maior absorção em um momento posterior.

[0040] A Figura 4 mostra os perfis de concentração plasmática individuais de fenilefrina após administração de partículas de fenilefrina HCl de ER revestidas contendo 20 mg de fenilefrina.

[0041] A Figura 5 mostra o perfil de concentração plasmática média de fenilefrina após administração de partículas de resinato de feni- lefrina de ER revestidas contendo 15 mg de fenilefrina, e fenilefrina HCl de IR líquida contendo 5 mg de fenilefrina (a "blenda de ER-IR"). Com referência à Figura 5, a linha contínua representa a blenda de ER-IR. Novamente, a curva para esse tratamento é consistente com o que foi observado com o resinato e as formulações de HCl. Para a blenda de ER-IR, existem dois picos dentro das primeiras 2 horas; um principalmente a partir da dose de IR e o outro a partir da acumulação das doses de IR e ER. A Cmáx foi atingida mais rapidamente e mantida durante um longo período de tempo. Uma blenda de ER-IR parece, assim, benéfica em termos de início da eficácia.

[0042] A Figura 6 mostra os perfis de concentração plasmática individuais de fenilefrina após a administração de partículas de resinato de fenilefrina de ER revestidas contendo 15 mg de fenilefrina e fenile- frina HCl de IR líquida contendo 5 mg de fenilefrina.

[0043] A Figura 7 mostra o perfil de concentração plasmática média de fenilefrina após a administração de fenilefrina HCl de IR líquida contendo 20 mg de fenilefrina. Com referência à Figura 7, a linha contínua representa o perfil para o produto líquido de IR atualmente disponível no mercado, e a linha a tracejada representa o perfil da Figura 5 para comparação. A Cmáx da blenda de ER-IR é menor que a Cmáx da forma de IR.

[0044] A Figura 8 mostra os perfis de concentração plasmática individuais de fenilefrina após a administração de fenilefrina HCl de IR líquida contendo 20 mg de fenilefrina.

[0045] A Figura 9 mostra o perfil de concentração plasmática média de fenilefrina após administração de partículas de resinato de feni- lefrina de ER revestidas contendo 22,5 mg de fenilefrina, e fenilefrina HCl de IR líquida contendo 7,5 mg de fenilefrina (a "blenda de ER-IV") e compara à fenilefrina HCl de IR líquida contendo 20 mg de fenilefri- na.

[0046] As Figuras 10A e 10B comparam o perfil de concentração plasmática média de fenilefrina (1) após a administração de partículas de resinato de fenilefrina de ER revestidas contendo 15 mg de fenile- frina, e fenilefrina HCl de IR líquida contendo 5 mg de fenilefrina (Figura 10A) e (2) após a administração de partículas de resinato de fenile- frina de ER revestidas contendo 22,5 mg de fenilefrina e fenilefrina HCl de IR líquida contendo 7,5 mg de fenilefrina (Figura 10B) com (3) feni- lefrina HCl de IR líquida contendo 20 mg de fenilefrina.

[0047] A Figura 11 compara os perfis de concentração plasmática média de fenilefrina com a administração de (1) partículas de resinato de fenilefrina de ER revestidas contendo 15 mg de fenilefrina, e fenile- frina HCl de IR líquida contendo 5 mg de fenilefrina com uma (2) combinação de (a) partículas de resinato de fenilefrina de ER revestidas contendo 15 mg de fenilefrina, (b) fenilefrina HCl de IR líquida contendo 5 mg de fenilefrina e (c) 1300 mg de acetaminofeno de ER.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0048] Acredita-se que o versado na técnica possa, com base na descrição contida na presente invenção, usar a presente invenção em sua mais completa extensão. As modalidades específicas a seguir devem ser compreendidas como meramente ilustrativas e não como limitadoras, de qualquer maneira, ao restante da descrição.

[0049] Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm o mesmo significado, conforme comumente compreendido pelo versado na técnica à qual a invenção pertence. Além disso, todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas na presente invenção estão aqui incorporadas a título de referência. Como usado aqui, todas as porcentagens são em peso, a menos que especificado de outro modo. Além disso, todas as faixas aqui apresentadas se destinam a incluir quaisquer combinações de valores entre os dois pontos finais do teste, inclusive.

Definições

[0050] Como usado aqui, um sal farmaceuticamente aceitável de fenilefrina inclui, mas não se limita a, cloridrato de fenilefrina, bitartrato de fenilefrina, tanato de fenilefrina, etc. Em uma modalidade preferencial, o sal de fenilefrina farmaceuticamente aceitável é o cloridrato de fenilefrina.

[0051] "AUC", como usado aqui, significa, para qualquer droga determinada, a "área sob a curva de concentração-tempo" da dosagem ou ativação do fármaco a um ponto no tempo, calculada pela regra trapezoidal. A AUC é um parâmetro que mostra a concentração plas- mática cumulativa de um fármaco ao longo do tempo, e é um indicador da quantidade total e da disponibilidade de um fármaco no plasma.

[0052] "Cmáx", como usado aqui, significa a concentração máxima (ou pico) que um fármaco alcança na área testada após o fármaco ter sido administrado e antes da administração de uma segunda dose.

[0053] Como usado aqui, a expressão "forma cristalina" deverá designar uma forma não amorfa do ingrediente ativo tal que exiba propriedades semelhantes às de um cristal incluindo, mas não se limitado a, a capacidade de difratar a luz visível. O termo cristalino pode, também, ser usado para descrever um ingrediente ativo em sua forma pura, isto é, por exemplo, sem a adição de outros excipientes ao mesmo.

[0054] Por "liberação retardada" entende-se que, após administração, há pelo menos um período de tempo em que um ingrediente ativo não está sendo liberado a partir da forma de dosagem, isto é, a liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) ocorre em um momento que não ime-diatamente após a administração oral.

[0055] Como usado aqui, "meio de dissolução" significa qualquer ambiente líquido adequado no qual a forma de dosagem de suspensão da presente invenção pode ser dissolvida, como, por exemplo, o meio de dissolução in vitro usado para testar o produto, ou fluidos gastroin- testinais. Meios adequados de dissolução in vitro usados para testar a dissolução do ingrediente ou ingredientes ativos a partir de uma forma de dosagem de suspensão da presente invenção incluem aqueles descritos na farmacopeia norte-americana.

[0056] Uma "dosagem", "forma de dosagem" ou "dose", como usado aqui, significa a quantidade de uma composição farmacêutica compreendendo agente(s) terapeuticamente ativo(s) administrada por vez. "Dosagem", "forma de dosagem" ou "dose" inclui a administração de uma ou mais unidades da composição farmacêutica administradas ao mesmo tempo. Em uma modalidade, a forma de dosagem é um comprimido. Em uma modalidade a forma de dosagem é um comprimido muticamada. Na modalidade que compreende um comprimido multicamada, uma camada pode compreender uma porção de liberação imediata e uma outra camada pode compreender uma porção de liberação estendida. Na modalidade que compreende um comprimido multicamada, uma camada pode compreender as partículas de resina- to de fenilefrina, e uma outra camada pode compreender uma forma de liberação imediata de fenilefrina e/ou um segundo ingrediente ativo. Em uma modalidade a forma de dosagem compreendendo partículas de resinato de fenilefrina é um gel macio preenchido com líquido.

[0057] Como usado aqui, "complexo de resina-fármaco" significa a forma ligada de um ingrediente ativo, incluindo, mas não se limitando a, os ingredientes ativos farmacêuticos e a resina de troca de íons. O complexo de resina-fármaco é também chamando na técnica de "resi- nato". Uma resina de troca de íons que pode ser usada de acordo com a invenção é a Amberlite™ IRP 69, The Dow Chemical Company, uma resina de troca catiônica insolúvel, fortemente ácida, sob a forma de sódio, derivada de copolímero sulfonatado de estireno e divinil benzeno. O cátion móvel, ou passível de troca é o sódio, que pode ser trocado por, ou substituído por, muitas espécies catiônicas (básicas), in- cluindo, por exemplo, cobre, zinco, ferro, cálcio, estrôncio, magnésio e lítio. A adsorção de fármaco sobre partículas de resina de troca iônica para formar o complexo de fármaco/resina é uma técnica bem conhecida, conforme mostrado nas Patentes US n° 2.990.33 2 e 4.221.778. Em geral, o fármaco é misturado com uma suspensão aquosa da resina e o complexo é então lavado e seco. A adsorção de fármaco na resina pode ser detectada mediante a medição de uma alteração no pH do meio de reação, ou mediante a medição de uma alteração na concentração de fármaco ou de sódio. O complexo de fármaco/resina formado pode ser coletado e lavado com etanol e/ou água para assegurar a remoção de qualquer fármaco não ligado. Os complexos são ge-ralmente secos ao ar em bandejas, à temperatura ambiente ou temperatura elevada. O complexo de fármaco/resina tem uma razão de feni- lefrina para resina de cerca de 0,25:1 a cerca de 0,65:1, de preferência, cerca de 0,30:1 a cerca de 0,55:1, de preferência, cerca de 0,35:1 a cerca de 0,45:1.

[0058] O termo "Entérico" significa ser capaz de ser dissolvido a um pH maior que cerca de 5,0 ou maior que cerca de 5,5 ou maior que cerca de 6,0 ou que é encontrado no intestino.

[0059] A expressão "liberação estendida" significa que, após a administração, um ingrediente ativo é liberado a partir da forma de dosagem de uma maneira regulada substancialmente contínua, e o tempo para a liberação completa, isto é, para a depleção, do ingrediente ativo a partir da forma de dosagem é mais longo do que com esse associado a uma forma de dosagem de liberação imediata do mesmo. Os tipos de liberação estendida incluem liberação controlada, sustentada, prolongada, de ordem zero, de primeira ordem, pulsátil e similares.

[0060] Como usada aqui, a expressão "liberação imediata" significa que as características de dissolução de pelo menos um ingrediente ativo atendem as especificações da Farmacopeia dos EUA (USP) para a liberação imediata dos comprimidos contendo esse ingrediente ativo. Um ingrediente ativo tendo uma propriedade de liberação imediata pode ser dissolvido nos conteúdos gastrointestinais, sem a intenção de atrasar ou prolongar a dissolução do ingrediente ativo.

[0061] A expressão "formas de dosagem líquida" pode não exclusivamente incluir suspensões ou elixires, em que um ou mais dos ingredientes ativos são dissolvidos, parcialmente dissolvidos ou estão em um estado não dissolvido ou suspenso.

[0062] Como usado aqui, a expressão "liberação modificada" se aplica à liberação ou dissolução alteradas de um ingrediente ativo em um meio de dissolução, como fluidos gastrointestinais. Os tipos de liberação modificada incluem: 1) liberação estendida; ou 2) liberação retardada. Em geral, as formas de dosagem de liberação modificada são formuladas para tornar o(s) ingrediente(s) ativo(s) disponível(eis) durante um período de tempo prolongado após a ingestão, o que possibilita, assim, uma redução na frequência de dosagem em comparação com a dosagem do(s) mesmo(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma forma de dosagem convencional. As formas de dosagem de liberação modificada também permitem o uso de combinações de ingredientes ativos em que a duração de um ingrediente ativo pode ser diferente da duração de outro ingrediente ativo.

[0063] Como usado aqui, "farmacodinâmica" ou "PD" é o estudo da relação entre a concentração de fármaco no local de ação e o efeito resultante.

[0064] Como usado aqui, "farmacocinética" ou "PK" é o estudo do curso do tempo de absorção, distribuição, metabolismo e excreção do medicamento.

[0065] Como usado aqui, o termo "fenilefrina" significa benziname- tanol, 3-hidróxi-a-[(metilamino)metil] e inclui, mas não se limita a, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou derivados dessas substâncias.

[0066] Como usado aqui, uma "taxa de liberação" de medicamento refere-se à quantidade do fármaco liberada a partir de uma forma de dosagem por unidade de tempo, por exemplo, miligramas do fármaco liberados por hora (mg/h). As taxas de liberação de medicamento são calculadas sob condições de teste de dissolução em forma de dosagem in vitro conhecidas na técnica. Como usado aqui, uma taxa de liberação de medicamento obtida em um tempo especificado "após a administração" refere-se à taxa de liberação do medicamento in vitro obtida no tempo especificado após o início de um teste de dissolução apropriado, por exemplo, aquele estabelecido na USP 24 (United States Pharmacopeia 24, United States Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, MD).

[0067] O termo "semipermeável", como usado aqui, significa que a água pode passar através, e outras moléculas, incluindo sais e os ingredientes ativos aqui descritos, podem se difundir lentamente através dessa membrana quando a membrana estiver em contato com um meio de dissolução adequado, por exemplo, fluidos gastrointestinais ou um meio de dissolução in vitro.

[0068] A expressão "formas de dosagem semissólidas" significa formas de dosagem que são altamente viscosas e que compartilham algumas das propriedades dos líquidos, incluindo, mas não se limitando a, (1) ter a capacidade de adaptar-se substancialmente a alguma coisa que aplique a elas uma pressão e cause uma deformação no seu formato; e (2) a falta de capacidade para fluir tão facilmente quanto um líquido. As formas de dosagem semissólidas também compartilham algumas das propriedades dos sólidos, incluindo, mas não se limitando a, ter uma densidade mais alta e um formato definido. Os semissólidos podem não exclusivamente incluir géis, formas de dosa- gem mastigáveis, formas mastigáveis à base de pectina, formas mastigáveis de confeitaria, tipo de formas de gelatina moldável.

[0069] A expressão "formas de dosagem sólida" significa formas de dosagem que são substancialmente sólidas à temperatura ambiente e que têm uma densidade de pelo menos cerca de 0,5 g/cc. As formas de dosagem sólida podem incluir não exclusivamente comprimidos aglomerados, medicamentos do tipo cápsula, cápsulas preenchidas com grânulo ou pó, sachês preenchidos com grânulo ou pó, comprimidos que sofreram compressão, comprimidos revestidos, formas de dosagem mastigáveis e formas de dosagem de rápida dissolução.

[0070] Como usado aqui, a expressão "substancialmente revestido" em relação a partículas significa que menos que cerca de 20%, por exemplo, menos que cerca de 15%, ou menos que cerca de 1,0% da área superficial de uma partícula é exposta, por exemplo, não coberta, com um revestimento desejado. Como usado aqui, o termo "cobre substancialmente" ou "substancialmente contínuo" quando usado para descrever um revestimento significa que o revestimento é, em geral, contínuo e que, em geral, cobre toda a superfície do núcleo ou camada subjacente, para que pouco ou nenhum dentre o ingrediente ativo ou a camada subjacente sejam expostos. Os revestimentos que são aplicados às partículas podem ser colocados em camadas em que cada camada é preparada em uma solução aquosa (à base de água) ou em um sistema de solvente orgânico e adicionada sucessivamente até que o nível de revestimento desejado seja obtido.

[0071] A expressão "efeito terapêutico", para uso na presente invenção, significa qualquer efeito ou ação de um ingrediente ativo destinado a diagnosticar, tratar, curar, mitigar ou evitar doenças, ou afetar a estrutura ou qualquer função do corpo.

[0072] As modalidades específicas da presente invenção são ilustradas por meio dos exemplos a seguir. Esta invenção não está confi- nada às limitações específicas apresentadas nestes exemplos.

Exemplos

[0073] As partículas de liberação estendida de fenilefrina foram desenvolvidas com propósito de preparar fórmulas em formas de dosagem líquida e sólida. As partículas de liberação estendida de fenile- frina podem ser usadas para coincidir a duração com outros ativos (particularmente ativos de dor) que podem fornecer uma duração mais longa do que a fenilefrina. Esses ativos incluem, mas não se limitam a, acetaminofeno, ibuprofeno e naxopreno e sais e derivados dos mesmos.

Exemplo 1: Preparação da formulação contendo partículas de liberação estendida de fenilefrina revestidas

[0074] Uma formulação que contém partículas de fenilefrina revestidas com um revestimento polimérico foi preparada. A formulação, que fornece uma liberação de fenilefrina durante um período de tempo prolongado, provou ser estável a 25°C/60% de Umidad e Relativa (UR) durante 24 meses e a 40°C/75% de UR durante 3 meses . Muitas formulações granuladas de fenilefrina não são estáveis ao longo do tempo e sofrem degradação significativa.

[0075] Uma batelada de 3,203 kg de partículas de fenilefrina revestidas foi preparada de acordo com a fórmula na Tabela 1. As fórmulas quantitativas e de batelada, respectivamente, são representadas na Tabela 1. Tabela 1: Partículas de fenilefrina de liberação estendida revestidas1

[0076] 1: Uma dose unitária das partículas contendo 20 mg de fe- nilefrina HCl é de aproximadamente 377,4 mg. O peso real é dependente da quantidade testada de fenilefrina HCl nas partículas.

[0077] 2: Peso de sólidos.

[0078] 3: Contém etilcelulose, álcool cetílico e lauril sulfato de só dio.

[0079] 4: Água purificada, acetona e álcool isopropílico são remo vidos durante o processamento.

Formação de camadas de partículas:

[0080] 1. Água purificada USP foi adicionada a um recipiente de aço inoxidável de tamanho adequado.

[0081] 2. Uma dispersão de copolímero de acrilato de etila NF e metacrilato de metila NF (Eudragit® NE 30D) foi adicionada com agitação suave.

[0082] 3. A fenilefrina HCl USP foi adicionada sob misturação com agitação e misturada.

[0083] 4. Etapa 3 da mistura foi usada para revestir (camada) o amido pré-gelatinizado NF modificado.

Secagem e triagem:

[0084] 5. O amido pré-gelatinizado modificado/fenilefrina HCl em camadas a partir da Etapa 4 foram secos e peneirados através de uma peneira n° 20.

Revestimento de partículas em camadas com solução para revestimento com etilcelulose:

[0085] 6. Os seguintes foram adicionados, na ordem em que apa recem, a um recipiente de tamanho adequado com agitação suave: álcool isopropílico USP, seguido de acetona NF, seguido de citrato de acetiltributila NF.

[0086] 7. Etilcelulose NF (Ethocel® Standard Premium 10) foi adicionada sob agitação e misturada até que uma solução límpida foi formada.

[0087] 8. O estearato de magnésio foi adicionado à solução sob agitação.

[0088] 9. As partículas de amido modificado pré- gelatinizado/fenilefrina em camadas peneiradas a partir da Etapa 5 foram revestidas com a solução da Etapa 8, com o uso de uma unidade de revestimento em leito fluidizado adequada equipada com um elemento de inserção de Wurster.

Cura:

[0089] 10. As partículas da Etapa 9 foram curadas em um forno.

Revestimento de partículas revestidas com Ethocel® com Eudragit® NE30D e Aquacoat ECD®:

[0090] 11. Eudragit® NE30D foi adicionado seguido de água purifi cada USP e dispersão aquosa de etilcelulose NF (Aquacoat ECD®) a um recipiente de tamanho adequado e misturado com agitação suave.

[0091] 12. As partículas em camadas revestidas com Ethocel® da Etapa 10 foram revestidas com a solução para revestimento usando uma unidade de revestimento em leito fluidizado adequada equipada com um elemento de inserção de Wurster.

[0092] 13. As partículas revestidas da Etapa 12 foram misturadas com dióxido de silício coloidal NF.

Cura:

[0093] 14. As partículas da Etapa 13 foram curadas em um forno.

Análise de dissolução:

[0094] As partículas de fenilefrina revestidas da Etapa 14 foram analisadas para a dissolução de 0 a 14 horas, com o uso do aparelho descrito na farmacopeia norte-americana <Capítulo Geral <711> Dissolução>, Aparelho II, pás rotativas, com o uso de detecção UV a 274 nm. O meio de dissolução foi 750 ml de HCl 0,1 N durante a primeira hora e, em seguida, foi de 1000 ml de um tampão de fosfato de sódio 0,05 M, pH 6,8, para a segunda até a décima quarta hora. A temperatura foi de 37°C e a velocidade de rotação foi de 5 0 rpm. A dissolução mostrou que a porcentagem de fenilefrina liberada em função de um padrão preparado a 100% da quantidade de fenilefrina na formulação foi menor que ou igual a 50% em 1 hora, maior que ou igual a 30% em 3 horas e maior que ou igual a 50% em 8 horas. O método usado está abaixo e os resultados são mostrados na Tabela 2 abaixo.

Método de dissolução com um aparelho USP (2 pás, 50 rpm)

[0095] 1. Verificar se a temperatura do meio de dissolução atingiu o valor-alvo (37°C).

[0096] 2. Pesar as amostras equivalentes a 45 mg de fenilefrina HCl. Adicionar amostras (sobre a superfície da solução de meio) a cada vaso contendo 750 ml de ácido clorídrico 0,1 N e iniciar o teste de dissolução com a velocidade das pás a 50 rpm. Depois de 1 hora de operação em ácido clorídrico 0,1 N, completar a medição do ponto de tempo de 1 hora. Prosseguir imediatamente para o estágio de tampão pela adição de 250 ml de fosfato de sódio tribásico 0,20 M. O pH do meio do tampão é 6,8 ± 0,05.

[0097] 3. Medir a absorbância de UV de fenilefrina HCl liberada no meio, usando um sistema de fibra óptica LEAP com sondas em linha para a medição de UV a 274 nm.

[0098] 4. A quantidade de fenilefrina HCl dissolvida pode ser de terminada com o uso da absorbância de UV da solução de amostra a ser testada, em comparação com a de uma solução padrão no comprimento de onda de 274 nm. A quantidade de fenilefrina HCl dissolvida também pode ser determinada com o uso do método de ensaio a seguir. Tabela 2

Métodos de ensaio Preparação da amostra

[0099] 1. Pesar com precisão aproximadamente 1600 mg de partí- culas de fenilefrina HCl e transferir para um frasco volumétrico de 200 ml. É recomendado adicionar 1 ml de uma solução de ácido acéti- co/água a 1% para molhar as partículas para evitar a formação de nódulos sólidos.

[00100] 2. Adicionar 70 ml de solução de ácido acético/acetonitrila a 1%; agitar o frasco em um agitador de plataforma em baixa velocidade durante 1 hora. Nota: agitar o frasco periodicamente para remover as partículas coletadas acima do nível de solvente.

[00101] 3. Adicionar cerca de 50 ml de solução de ácido acéti- co/água a 1% ao frasco e agitá-lo continuamente a uma baixa velocidade durante 1 hora.

[00102] 4. Diluir o volume com solução de água/ácido acético a 1% e misturar bem.

[00103] 5. Filtrar uma alíquota com o uso de um filtro PVDF Millipo re Millex de 0,45 μm. Descartar os primeiros 1-2 ml do filtrado antes da coleta do filtrado para a diluição adicional.

[00104] 6. Pipetar 6 ml do filtrado para um frasco volumétrico de 50 ml, diluir para o volume com ácido acético/água a 1% e misturar bem.

Análise de fenilefrina

[00105] Injetar os padrões (0,05 mg/ml de fenilefrina HCl em ácido acético/água a 1%) e as amostras em um sistema de HPLC adequado sob condições semelhantes às sugeridas abaixo. Os parâmetros podem ser modificados para otimizar a cromatografia. Determinar o ensaio da fenilefrina HCl com o uso das áreas de pico das soluções de amostra sob teste em comparação com as áreas de pico da solução padrão. Condições cromatográficas para HPLC

Método de produtos de degradação Preparação da amostra

[00106] 2. Pesar cm precisão aproximadamente 1600 mg de partí culas de fenilefrina HCl e transferir para um frasco volumétrico de 200 ml. É recomendado adicionar 1 ml de solução de ácido acético/água a 1% para molhar as partículas para evitar a formação de nódulos sólidos.

[00107] 2. Adicionar 70 ml de solução de ácido acético/acetonitrila a 1%; agitar o frasco em um agitador de plataforma em baixa velocidade durante 1 hora. Nota: agitar o frasco periodicamente para remover as partículas coletadas acima do nível de solvente.

[00108] 3. Adicionar cerca de 50 ml de solução de ácido acéti- co/água a 1% ao frasco e agitar continuamente o frasco a uma baixa velocidade durante 1 hora.

[00109] 4. Diluir o volume com solução de água/ácido acético a 1% e misturar bem.

[00110] 5. Filtrar uma alíquota com o uso de um filtro PVDF Millipo re Millex de 0,45 μm. Descartar os primeiros 1-2 ml do filtrado antes da coleta do filtrado para a diluição adicional.

[00111] 6. Pipetar 6 ml do filtrado para um frasco volumétrico de 50 ml, diluir para o volume com ácido acético/água a 1% e misturar bem.

Análise de fenilefrina

[00112] Injetar os padrões (0,00025 mg/ml de fenilefrina HCl em ácido acético/água a 1%) e as amostras em um sistema de HPLC adequado sob condições semelhantes às sugeridas abaixo. Os parâmetros podem ser modificados para otimizar a cromatografia. Determi- nar a quantidade dos produtos de degradação da fenilefrina HCl com o uso das áreas de pico das soluções de amostra sob teste, em comparação com as áreas de pico da solução padrão. Condições cromatográficas para HPLC

Exemplo 2: Preparação de partículas de liberação estendida de resina- to de fenilefrina revestidas

[00113] As partículas que contêm fenilefrina e uma resina de troca catiônica foram preparadas e ainda revestidas com uma membrana semipermeável. A razão das quantidades dos ingredientes de revestimento, as quais podem ser variadas até certo ponto, podem ser, por exemplo, acetato de celulose:hidróxi-propil celulose de 2:1, 3:1, 4:1 ou 5:1. O nível de revestimento, que pode ser variado até certo ponto, pode ser, por exemplo, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25% ou 20% em peso da partícula revestida. A maioria das partículas na resina de troca catiônica de partida tinha tamanhos de partícula entre cerca de 74 μm e cerca de 177 μm (mícrons).

[00114] As partículas de resinato de fenilefrina, as quais fornecem a liberação de fenilefrina durante um período de tempo prolongado, provaram ser estáveis a 25°C/60% de UR durante 24 mese s e a 40°C/75% de UR durante 3 meses. Muitas formulações granuladas de fenilefrina não são estáveis ao longo do tempo e sofrem degradação significativa.

[00115] Uma batelada de 3,846 kg de partículas de resinato de feni- lefrina revestidas foi preparada de acordo com a fórmula na Tabela 3. A fórmula quantitativa e fórmula de batelada estão representadas na Tabela 3 e na Tabela 4, respectivamente. Tabela 3: Fórmula quantitativa de resinato de fenilefrina revestido

[00116] 1: As doses unitárias das de partículas contendo 20 mg (A) e 15 mg (B) de fenilefrina HCl são aproximadamente 84,2 mg e 63,2 mg, respectivamente. O peso real é dependente da quantidade testada de fenilefrina HCl nas partículas.

[00117] 2: A quantidade representa a base livre (1 mg de fenilefrina HCl é equivalente a 0,821 mg de fenilefrina em base livre).

[00118] 3: Acetona e água purificada são removidas durante o pro cessamento. Tabela 4: Fórmula de batelada de resinato de fenilefrina revestido

[00119] 1: Um grama de cloridrato de fenilefrina é equivalente a 0,821 g de base livre de fenilefrina.

[00120] 2: Acetona e água purificada são removidas durante o pro cessamento.

[00121] As partículas de resinato de fenilefrina revestidas foram produzidas com o uso das seguintes etapas de processamento:

Triagem:

[00122] 1. O poliestireno sulfonato de sódio USP com um tamanho de partícula desejado foi passado através de uma tela de malha 170 e a fração restante na tela foi coletada.

Lavagem:

[00123] 2. O poliestireno sulfonato de sódio USP da Etapa 1 foi dis- perso em água purificada e misturado.

[00124] 3. Durante a mistura, uma porção da pasta aquosa da Eta pa 2 foi filtrada e lavada com água purificada USP. A filtração continuou até a maior parte da água ser removida.

[00125] 4. A resina foi transferida para um recipiente.

[00126] 5. As Etapas 3 e 4 foram repetidas até que toda a pasta aquosa foi removida.

Carregamento do fármaco:

[00127] 6. Água purificada USP foi adicionada a um recipiente de aço inoxidável de tamanho adequado.

[00128] 7. Durante a mistura, fenilefrina HCl foi adicionada ao reci piente e misturada até ser dissolvida.

[00129] 8. A resina lavada da Etapa 5 foi adicionada sob misturação contínua e misturada na pasta aquosa.

[00130] 9. Durante a mistura, uma porção da pasta aquosa da Eta pa 8 foi retirada e lavada com água purificada USP. A filtração continuou até a maior parte da água ser removida.

[00131] 10. O resinato de fenilefrina filtrado lavado da Etapa 9 foi transferido para um recipiente.

[00132] 11. As Etapas 9 e 10 foram repetidas até toda a pasta aquosa ser filtrada.

Secagem:

[00133] 12. O resinato de fenilefrina foi seco.

Preparação da solução para revestimento:

[00134] 13. Água purificada USP e acetona NF foram adicionadas a um recipiente de aço inoxidável de tamanho adequado.

[00135] 14. Hidróxi-propil celulose NF foi lentamente adicionado ao recipiente e misturado até ser dissolvido. O acetato de celulose NF foi adicionado lentamente e misturado até ser dissolvido.

[00136] 15. Acetona NF foi adicionada até a solução ficar com o pe- so desejado.

Revestimento:

[00137] 16. O resinato de fenilefrina da Etapa 12 foi revestido com a solução para revestimento da Etapa 15 em equipamento de revestimento em leito fluidizado apropriado equipado com uma coluna de Wurster.

[00138] 17. O resinato de fenilefrina revestido foi descarregado em um recipiente.

Secagem:

[00139] 18. O resinato de fenilefrina revestido foi seco.

Triagem:

[00140] 19. O resinato de fenilefrina revestido seco foi peneirado através de uma tela de malha n° 40 padrão dos EUA e a fração que passou através da peneira foi coletada.

Análise de dissolução:

[00141] As partículas de resinato de fenilefrina revestidas da Etapa 19 foram analisadas para a dissolução de 0 a 14 horas, com o uso do aparelho descrito na farmacopeia norte-americana < Capítulo Geral <711> Dissolução>, Aparelho II, pás rotativas, com o uso de detecção UV a 274 nm. O meio de dissolução foi 750 ml de HCl 0,1 N durante a primeira hora e foi de 1000 ml de um tampão de fosfato de sódio 0,05 M, pH 6,8, da segunda até a décima quarta hora. A temperatura foi de 37°C e a velocidade de rotação foi de 50 rpm. A dis solução mostrou que a porcentagem de fenilefrina liberada em função de um padrão preparado a 100% da quantidade de fenilefrina na formulação foi menor que ou igual a 50% em 1 hora, maior que ou igual a 30% em 3 horas e maior que ou igual a 50% em 8 horas. O método usado está abaixo e os resultados são mostrados na Tabela 5 abaixo.

Método de dissolução com um aparelho USP 2 (pás), 50 rpm

[00142] 1. Verificar se a temperatura do meio de dissolução atingiu o valor-alvo.

[00143] 2. Adicionar a amostra (sobre a superfície da solução de meio) a cada vaso contendo 750 ml de ácido clorídrico 0,1 N e iniciar o teste de dissolução com a velocidade das pás a 50 rpm. Após 1 hora de operação em ácido clorídrico 0,1 N, retirar a amostra de 1 hora e prosseguir imediatamente para o estágio de tampão por meio da adição de 250 ml de fosfato de sódio tribásico 0,20 M. O pH do meio deve ser 6,8 ± 0,05.

[00144] 3. Retirar 10 ml de soluções de amostras de dissolução de cada recipiente depois de 1 hora, 3 horas, 6 horas (opcional) e 8 horas. Filtrar as soluções de amostra através dos filtros Varian de fluxo completo (10 μm).

[00145] 4. A quantidade de fenilefrina dissolvida pode ser determi nada a partir da absorvância de UV em comparação com a solução padrão no comprimento de onda de 274 nm. A quantidade de fenilefri- na dissolvida também pode ser determinada com o uso do método de teste de fenilefrina.

[00146] 5. Corrigir a quantidade dissolvida em 3, 6 e 8 horas, adici onando a quantidade retirada nos pontos de tempo anteriores. Usar o programa DISSL (ou equivalente) ou corrigir manualmente para amostragem intermediária. Tabela 5

Exemplo 3: Análise de distribuição de tamanho de partículas

[00147] Vários lotes de resina e partículas à base de resina foram analisados quanto a distribuição de tamanho de partícula. As amostras incluíram (1) resina Amberlite™ IRP69, disponível comercialmente junto à The Dow Chemical Company, (2) resina descarregada tendo tamanhos de partícula selecionados (como preparados pelo Processo A ou o Processo B, respectivamente), e (3) partículas de resinato carregadas (ou seja, contendo fenilefrina). A distribuição de tamanho de partícula foi analisada com o uso de aproximadamente 75 gramas por amostra em um analisador de Peneira FMC Syntron (FMC Technologies, Houston, TX), com configurações a 90 volts durante 11 minutos. As peneiras foram tratadas com um pó leve de estearato de magnésio para impedir a aderência durante a operação. Os resultados são mostrados nas Tabelas 6 e 7.

[00148] A distribuição de tamanho de partícula pode ser analisada em menor escala com o uso de, por exemplo, uma peneira ATM L3P Sonic Sifter (Advantech Manufacturing, New Berlin, Wisconsin), que opera com o uso de pulsos sônicos combinados com agitação mecânica, para fornecer uma separação eficaz das partículas. Tabela 6: Análise de tamanho de partículas de resina descarregada com processo de seleção A e B e "tal como é"

1Amberlite™ IRP69 "tal como é" comercialmente disponível 2 Amberlite™ IRP69 após seleção do tamanho de partícula "Processo A" 3 Amberlite™ IRP69 após seleção do tamanho de partícula "Processo B" 4 D10, D50 e D90 determinadas com o uso de GRADISTAT, Blott, S. J. e Pye, K. (2001) GRADISTAT: uma distribuição de tamanho de grão e um pacote de estatísticas para a análise de sedimentos não consolidados. Earth Surface Processes and Landforms 26, 1237-1248. Tabela 7: Análise de tamanho de partículas de resina carregada com processo de seleção A e B

1 Amberlite™ IRP69 após seleção do tamanho de partícula "Processo A" 2 Amberlite™ IRP69 após seleção do tamanho de partícula "Processo B" 3 D10, D50 e D90 determinadas com o uso de GRADISTAT, Blott, S. J. e Pye, K. (2001) GRADISTAT: uma distribuição de tamanho de grão e um pacote de estatísticas para a análise de sedimentos não consolidados. Earth Surface Processes and Landforms 26, 1237-1248.

[00149] O impacto da razão de fármaco-resina na eficiência de car- ga de fármaco foi observado. Os resultados são dados nas Tabelas 8 e 9 abaixo. Tabela 8: Impacto da razão de fármaco-resina no processo de carga do fármaco para bateladas de carregamento de fármacos representativas

Tabela 9: Sumário do impacto da razão de fármaco-resina sobre o processo de carga do fármaco

1. Com base em fenilefrina HCl em pasta aquosa. 2. Com base em base livre de fenilefrina.

Método de ensaio de fenilefrina - Medições para as tabelas 8 e 9 Preparação da amostra

[00150] 1. Pesar com precisão uma quantidade adequada de amos tra de resinato de fenilefrina revestido (contendo o equivalente de 25 mg de fenilefrina HCl) e transferir a amostra pesada para um frasco volumétrico de 500 ml.

[00151] 2. Adicionar 400 ml de diluente (HCl 1N); agitar o frasco em um agitador de plataforma em baixa velocidade por não menos que 2 horas.

[00152] 3. Para assegurar que as partículas não coletem acima do nível de solvente, enxaguar periodicamente as partículas em solução com diluente.

[00153] 4. Diluir para volume com diluente e misturar bem.

[00154] 5. Filtrar uma alíquota com o uso de um filtro para seringa de PVDF da Millipore Millex de 0,45 μm, ou equivalente. Descartar aproximadamente os primeiros 5 ml de filtrado antes da coleta do remanescente em um frasco de HPLC para análise.

Análise de fenilefrina

[00155] Injetar os padrões (0,05 mg/ml de fenilefrina HCl em HCl 1N) e as amostras em um sistema de HPLC adequado sob condições similares às sugeridas abaixo. Os parâmetros podem ser modificados para otimizar a cromatografia. Os resultados analíticos são válidos se as especificações de adequação do sistema forem atendidas. Condições cromatográficas para HPLC

Exemplo 4 - Análise de dissolução de material de estudo de PK

[00156] As partículas de resinato de fenilefrina revestidas usadas no primeiro estudo de PK, no segundo estudo de PK e no estudo de PD do Exemplo 5 foram analisadas quanto à dissolução de zero a 8 horas usando-se o método descrito no Exemplo 2. Os resultados são mostrados na tabela 10A abaixo. Tabela 10A: Análise de dissolução (50 rpm)

[00157] As partículas de resinato de fenilefrina revestidas usadas no primeiro estudo de PK, no segundo estudo de PK e no estudo de PD do Exemplo 5 também foram analisadas quanto à dissolução de zero a 8 horas usando o método descrito abaixo. Os resultados são mostrados na tabela 10B abaixo.

Método de dissolução com um aparelho USP 2 (pás), 75 rpm

[00158] 1. Verificar se a temperatura do meio de dissolução atingiu o valor-alvo.

[00159] 2. Adicionar a amostra (diretamente na solução do meio com o uso de um tubo adequado) a cada recipiente contendo 750 ml de ácido clorídrico 0,1 N e iniciar o teste de dissolução com a velocidade das pás a 75 rpm. Após 1 hora de operação em ácido clorídrico 0,1 N, retirar a amostra de 1 hora e prosseguir imediatamente para o estágio de tampão por meio da adição de 250 ml de fosfato de sódio tribásico 0,20 M. O pH do meio deve ser 6,8 ± 0,05.

[00160] 3. Retirar 10 ml de soluções de amostras de dissolução de cada recipiente depois de 1 hora, 3 horas, 6 horas (opcional) e 8 horas. Filtrar as soluções de amostra através dos filtros Varian de fluxo completo (10 μm).

[00161] 4. Determinar a quantidade de fenilefrina dissolvida a partir da absorvância de UV em comparação com a solução padrão no comprimento de onda de 274 nm.

[00162] A quantidade de fenilefrina dissolvida também pode ser determinada com o uso do método de teste de fenilefrina.

[00163] 5. Corrigir a quantidade dissolvida em 3, 6 e 8 horas, adici onando a quantidade retirada nos pontos de tempo anteriores. Usar o programa DISSL (ou equivalente) ou corrigir manualmente para amostragem intermediária. Tabela 10B: Análise de dissolução (75 rpm)

Análise de estabilidade

[00164] As partículas de resinato de fenilefrina revestidas usadas no primeiro estudo de PK e no segundo estudo de PK do Exemplo 5 foram analisadas quanto à estabilidade após armazenamento por 1 mês a 25°C e 60% de umidade relativa e por 1 mês a 40°C e 75% de umidade relativa. Para todas as amostras, os níveis de 3-hidróxi ben- zaldeído foram menores que ou iguais a 0,5%; os níveis de isômero de fenilefrina 4,6 (N-metil-4,6-Di-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidróxi-isoquinolona HCL) e isômero de fenilefrina 4,8 (N-metil-4,8-Di-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidróxi-isoquinolona HCl) foram menores que ou iguais a 2,0%. O produto de degradação total quantificado como relacionado com fenile- frina foi menor que ou igual a 2,0% em 1 mês em cada ambiente.

Método de produtos de degradação Preparação da amostra para o método de produtos de degradação

[00165] 1. Pesar com precisão uma quantidade adequada de amos tra de resinato de fenilefrina revestido (contendo o equivalente de 25 mg de fenilefrina HCl) e transferir a amostra pesada para um frasco volumétrico de 500 ml.

[00166] 2. Adicionar 400 ml de diluente (HCl 1N); agitar o frasco em um agitador de plataforma em baixa velocidade por não menos que 2 horas.

[00167] 3. Para assegurar que as partículas não coletem acima do nível de solvente, enxaguar periodicamente as partículas em solução com diluente.

[00168] 4. Diluir para volume com diluente e misturar bem.

[00169] 5. Filtrar uma alíquota com o uso de um filtro para seringa de PVDF da Millipore Millex de 0,45 μm, ou equivalente. Descartar aproximadamente os primeiros 5 ml de filtrado antes da coleta do re-manescente em um frasco de HPLC para análise.

Análise de fenilefrina para o método de produtos de degradação

[00170] Injetar os padrões (0,00025 mg/ml de fenilefrina HCl em HCl 1N) e as amostras em um sistema de HPLC adequado sob condições semelhantes às sugeridas abaixo. Os parâmetros podem ser modificados para otimizar a cromatografia. Os resultados analíticos são válidos se as especificações de adequação do sistema forem atendidas. Condições cromatográficas para HPLC

Exemplo 5: Estudos clínicos

[00171] Dois estudos de farmacocinética (PK) e um estudo farma- codinâmico (PD) foram realizados.

A. Primeiro estudo de PK

[00172] Um estudo piloto foi realizado em dezesseis indivíduos para determinar o perfil farmacocinético, a biodisponibilidade e o metabolismo das partículas de fenilefrina de liberação estendida revestidas do Exemplo 1 e as partículas de resinato de fenilefrina de liberação estendida revestidas do Exemplo 2. Os sujeitos foram designados para receber quatro tratamentos após um jejum de um dia para o outro. Houve um período de eliminação (washout) de sete dias entre os quatro períodos. Em ambos os casos, as partículas revestidas equivalentes a uma dose de fenilefrina HCl de 20 mg foram administradas em purê de maçã para indivíduos saudáveis. Além disso, uma combinação das partículas de resinato de fenilefrina de liberação estendida do Exemplo 2 e um líquido de liberação imediata comercial foi avaliada. No tratamento de combinação, as partículas de resinato de fenilefrina revestidas equivalentes a 15 mg de fenilefrina HCl foram administradas em purê de maçã e 10 ml de líquido equivalente a 5 mg de fenile- frina HCl foram administrados por seringa de uso oral.

[00173] As partículas de fenilefrina de liberação estendida revestidas do Exemplo 1 e as partículas de resinato de fenilefrina de liberação estendida revestidas do Exemplo 2 foram comparadas com líquido descongestionante nasal Sudafed PE® infantil que não causa sonolência junto à McNeil-PPC, Inc. (fenilefrina HCl 2,5 mg/5 ml). A Tabela 11 resume os tratamentos no primeiro estudo de PK. Tabela 11

[00174] 1 A dose unitária de aproximadamente 84,2 mg de partícu las de resinato de fenilefrina ER revestidas é equivalente a 20 mg da dose de HCl de fenilefrina.A dose unitária de aproximadamente 63,2 mg de partículas de resinato de fenilefrina ER revestidas é equivalente a 15 mg da dose de HCl de fenilefrina,e esta última dose unitária foi administrada com 10 ml de fenilefrina líquida 2,5 mg/5 ml, para um total de equivalente de dose a 20 mg de HCl de fenilefrina.

[00175] As partículas de resinato de fenilefrina de ER revestidas e as partículas de fenilefrina HCl de ER foram administradas por via oral depois de dobrar a quantidade medida em um recipiente de 118 ml (4 oz) de purê de maçã imediatamente antes da dosagem. Essas doses individuais foram engolidas sem mastigação e seguidas de 240 ml de água. A fenilefrina HCl líquida foi administrada por via oral com o uso de uma seringa para uso oral. Para padronizar as condições para a dosagem do tratamento de referência, a primeira de duas doses orais de 10 mg de líquido foram acompanhadas por um recipiente de 118 ml (4 oz) de purê de maçã e 240 ml de água.

[00176] As amostras sanguíneas em série foram colhidas em tubos de K3-EDTA em pontos de tempo específicos durante 8 ou 16 horas após a dose.

B. Segundo estudo de PK

[00177] Um segundo estudo piloto foi realizado: (i) para determinar se 30 mg de fenilefrina podem atingir concentrações de fármaco máximas semelhantes em relação às duas doses de 10 mg de fenilefrina de liberação imediata administradas em intervalos de 4 horas; e (ii) para avaliar o perfil de PK de ER e biodisponibilidade de 20 mg de fe- nilefrina e 1300 mg de acetaminofeno.

[00178] O segundo estudo piloto foi realizado em vinte pacientes para determinar os perfis farmacocinético, a biodisponibilidade e o metabolismo de (1) uma combinação de (a) partículas de resinato de feni- lefrina de liberação estendida revestidas do Exemplo 2 equivalente a 15 mg de fenilefrina HCl, (b) 10 ml de fenilefrina líquida equivalente a 5 mg de fenilefrina HCl e (c) 1300 mg de acetaminofeno de liberação estendida; (2) uma combinação de (a) partículas de resinato de fenile- frina de liberação estendida revestidas do Exemplo 2 equivalente a 22,55 mg de fenilefrina HCl e (b) a fenilefrina líquida equivalente a 7,5 mg de fenilefrina HCl; (3) uma combinação de (a) fenilefrina líquida equivalente a 20 mg de fenilefrina HCl e (b) 1300 mg de acetaminofe- no de liberação estendida; e (4) fenilefrina líquida equivalente a 20 mg de fenilefrina HCl. A Tabela 12 resume os tratamentos no segundo estudo de PK. Tabela 12

[00179] 2 A formulação de comprimido de acetaminofeno de libera- ção estendida foi a mesma formulação de granulação que é comercialmente disponível em Tylenol® Arthritis.

[00180] As amostras de sangue em série foram colhidas em tubos de K3-EDTA em pontos de tempo específicos durante 12 ou 20 horas.

Resultados

[00181] Os resultados para os estudos de PK aparecem nas Figuras 1 a 11 e na Tabela 13 abaixo. Tabela 13 - Comparação dos parâmetros médios para o primeiro estudo de PK

Nota: tratamentos A, B e C = AUC durante 16 horas. Tratamento D = AUC durante 8 horas.

Os números foram arredondados

[00182] Em resumo, os resultados mostram que:

[00183] A blenda de ER-IR contendo 20 mg de fenilefrina teve uma Cmáx que foi de 50% da dose de 10 mg de IR e uma AUCinf que foi 15% maior do que duas doses de 10 mg de IR (20 mg).

[00184] A blenda de ER-IR contendo 30 mg de fenilefrina teve uma Cmáx que foi de 85% da dose de 10 mg de IR e uma AUCinf que foi 61% maior do que duas doses de 10 mg de IR (20 mg).

[00185] A blenda de ER-IR contendo 20 mg de fenilefrina e 1300 de acetaminofeno teve uma Cmáx que foi de 80% da dose de 10 mg de IR e uma AUCinf que foi 22% maior do que duas doses de 10 mg de IR (20 mg).

[00186] Os resultados demonstram que a formulação da presente invenção fornece eficácia durante um período de tempo prolongado.

[00187] Estes resultados também demonstram que a formulação da presente invenção é capaz de corresponder à duração do acetamino- feno de liberação estendida.

[00188] Os resultados também demonstram que a exposição a feni- lefrina é aumentada e o perfil de PK de fenilefrina é aprimorado em relação a uma dose de liberação imediata de 10 mg de fenilefrina quando a fenilefrina é combinada com acetaminofeno. Isto pode acontecer devido à competição pelo metabolismo da parede do trato gastrointestinal levando a uma maior absorção de fenilefrina e nenhum efeito sobre acetaminofeno; e formulação de liberação estendida fornecendo maior absorção de fenilefrina devido à evasão do metabolismo da parede do trato gastrointestinal no trato gastrointestinal inferior.

C. Estudo de farmacodinâmica

[00189] Um estudo controlado por placebo duplo-cego, randomiza- do foi realizado para determinar a eficácia das formulações de liberação estendida de fenilefrina e de fenilefrina-acetaminofeno em pacientes com sintomas congestão e dor devido a infecções das vias respiratórias superiores. Uma dose de ER de 30 mg, uma dose de ER de 45 mg e uma dose de ER de 30 mg coadministrada com 1300 mg de ace- taminofeno foram avaliadas e comparadas com o placebo. Em cada um dos exemplos, as partículas de resinato de fenilefrina de ER revestidas da invenção foram usadas. A dose de ER de 30 mg, a dose de ER de 45 mg e a dose de ER de 30 mg coadministradas com 1300 mg de acetaminofeno, cada uma, tiveram um bom desempenho contra o placebo em um escore de gravidade para (1) nariz congestiona- do/congestão nasal; (2) pressão/sensibilidade dos seios paranasais; e (3) a congestão da cabeça de 0 a 12 horas no Dia 1.

[00190] Os exemplos anteriormente mencionados não se destinam a limitar o escopo da presente invenção, que pode ser definido nas reivindicações. Em particular, vários equivalentes e substituições serão reconhecidos pelos versados na técnica em vista da descrição supracitada e os mesmos são contemplados dentro do escopo da invenção.

Referências

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Claims (3)

1. Partícula de liberação prolongada, caracterizada pelo fato de que a dita partícula de liberação estendida compreende amido, fenilefrina e copolímero de acrilato de etila e metacrilato de metila, sendo que o dito amido, fenilefrina e copolímero de acrilato de etila e metacrilato de metila são revestidos com pelo menos duas camadas de revestimento, em que uma primeira camada de revestimento compreende etilcelulose, acetiltributilcitrato e estearato de magnésio, em que uma segunda camada de revestimento compreende copolímero de acrilato de etila e metacrilato de metila e dispersão aquosa de etilcelulose.

2. Partícula de liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a dita partícula de liberação estendida é estável a 25°C/60% de umidade relativa por 24 meses e a 40°C/75% de umidade relativa por 3 meses.

3. Partícula de liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende os ingredientes definidos abaixo:

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