BR112014007405B1 - Composto, mio-inositol-pentaquisfosfato-2-peg(400) e forma farmacêutica - Google Patents

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Abstract

composto; forma farmacêutica; e hexasulfato de inositol a invenção se refere a um composto representado pela fórmula geral (1), em que cada x independentemente pode ser opo32-, opso22- ou oso3-; r1 compreende uma função de solubilidade tais como uma fração de polietilenoglicol e cada x independentemente pode ser opo32-, opso22-, ou oso3-; e z é uma cadeia de alquila compreendendo 1 a 3 carbonos e/ou heteroátomos. a invenção se refere ainda aos derivados de polissulfato ou derivados de polifosfato/sulfato mistos de polióis cíclicos com seis membros para uso na terapia da infecção por clostridium difficile.

Description

DESCRIÇÃO
[0001] A presente invenção se refere aos ativadores entéricos da toxina de Clostridium difficile, particularmente derivados de polifosfato, derivados ou derivados de polissulfato polifosfato/ sulfatos mistos de polióis cíclicos com seis membros.
[0002] Clostridium difficile é uma espécie de bactérias Gram-positivas que causa diarreia grave em pacientes humanos. A infecção por C. difficile (CDI) normalmente afeta pacientes sob tratamento com antibióticos uma vez que a bactéria só é capaz de colonizar o cólon de pacientes com a flora bacteriana diminuida. O surgimento de cepas resistentes aos antibióticos de C. difficile causa morbidade e mortalidade cada vez mais grave, devido à disseminação de novas cepas, mais virulentas, com surtos recentes na América do Norte e Europa.
[0003] C. difficile assintomático coloniza 2-5 % da população adulta humana. As bactérias formam esporos os quais são difíceis de neutralizar através de métodos comuns de desinfecção. Como resultado, infecções por C. difficile são um resultado comum de estadias prolongadas em hospitais; o patógeno é considerado a principal causa de diarreia associada ao hospital nos EUA.
[0004] A terapia atual de escolha é a aplicação oral de metronidazol ou, em caso de falha da primeira, a vancomicina. Uma vez que os sintomas clínicos de CDI são causados por duas proteínas tóxicas secretadas por C. difficile no cólon, ao invés do que pela presença da própria bactéria, têm sido feito esforços recentemente para estas toxinas (por exemplo, empregando ligantes poliméricos), mas até agora têm falharam em testes clínicos.
[0005] A enterotoxina de C. difficile (toxina A, TCDA), citotoxina (toxina B, TCDB) são os principais contribuintes para os sintomas da doença (para uma revisão de biologia de toxina, consulte Voth e Ballard, Clinical Microbiology Reviews 2005, 18, 247-263). Em resumo, ambas as toxinas são compostas por quatro domínios, um primeiro domínio mediando a ligação da toxina a células; um segundo facilitar a translocação para o citosol; um terceiro domínio, causando a clivagem do domínio tóxico por autoproteólise, e finalmente, o domínio tóxicos ou "ogiva" em si, o que faz com que os efeitos fisiológicos da toxina na célula afetada.
[0006] Reineke et al. (Nature 2007, 446, 415) identificou hexaquisfosfato de mio-inositol (IP6), como o gatilho natural de TCDA/ TCDB autoprocessamento no citoplasma celular. Egerer et al. (PLoS Pathog. 2010, 6, e1000942) e Shen et al. [Nat. Struct. Mol. Biol. 2011, 18, 364) sugeriram visar o mecanismo de autoprocessamento induzido pelo IP6, como um meio de intervenção terapêutica contra patogenicidade mediado pela toxina.
[0007] Kreimeyer et al. sugeriu o uso farmacêutico IP6 para intervir em CDI (Arch. PharmacoL de Naunyn-Schmiedeberg. 2011, 383 , 253). No entanto, esta abordagem não é viável, a presença de elevadas concentrações de cálcio no cólon precipita IP6 e impede-o de ser ativo.
[0008] Assim, o objetivo da presente invenção é o de fornece melhores opções de tratamento para pacientes que sofrem de CDI. Este objetivo é atingido pelo objeto das reivindicações independentes.
DEFINIÇÕES
[0009] O termo alquila ou grupo alquila, no contexto da presente invenção significa um grupo hidrocarboneto saturado, que pode ser linear, ramificado, cíclico ou cíclico, com cadeias lineares ou ramificadas laterais. O termo alquila inclui hidrocarbonetos parcialmente insaturados, tais como propenila. Exemplos são metila, etila, n- ou isobutila, n- ou ciclo-hexila. O termo alquila pode estender-se a grupos alquila ligados em ponte ou por heteroátomos. Heteroátomos no contexto da presente invenção são o nitrogênio (N), enxofre (S) e oxigênio (O).
[0010] Uma C1-C3 alquila, no contexto da presente invenção significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada com 1, 2, ou 3 átomos de carbono, em que uma ligação carbono-carbono pode ser insaturado e um radical CH2 pode ser trocado por oxigênio (ponte éter). Exemplos não limitativos de um grupo C1-C3 alquila são metila, etila, propila, prop-2-enila e prop-2-inila.
[0011] Uma C1-C5 alquila, no contexto da presente invenção significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono, em que uma ou duas ligações carbono-carbono pode ser insaturado e em um radical CH2 podem ocorrer a troca de oxigênio (ponte éter). Exemplos não limitativos de um grupo C1-C5 alquila incluem os exemplos dados para C1-C3 alquila acima, e adicionalmente, n-butila, 2- metilpropila, tert-butila, 3- metilbut-2-enila, 2-metilbut-3-enila, 3-metilbut-3-enila, n- pentila, 2- metilbutila, 3-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2- dimetilpropila, 1,2- dimetilpropila, but-3-enila, but-3- inila e pent-4-inila.
[0012] Uma C3-C10 alquila, no contexto da presente invenção significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, em que 1, 2 ou 3 ligações carbono-carbono podem ser insaturadas e em um radical CH2 pode ocorrer a troca de oxigênio (ponte éter).
[0013] Um monossacarídeo, no contexto da presente invenção significa um açúcar que compreende três, quatro, cinco, seis ou sete átomos de carbono. Exemplos são gliceraldeído (C3), eritrose ou treose (C4), arabinose, ribose ou xilose (C5) glicose, manose, galactose ou frutose (C6) ou sedoheptulose (C7). Os álcoois de açúcar e açúcares aminados de C3, C4, C5, C6 e C7 monossacarídeos são incluídos no grupo de monossacarídeos de acordo com a definição aqui usada.
[0014] Um oligossacarídeo é uma molécula constituída por dois a dez monossacarídeos iguais ou diferentes de acordo com a definição acima. Um polissacarídeo é composto por mais de dez monossacarídeos.
[0015] Um polímero de um dado grupo de monômeros é um homopolímero (composto por um múltiplo do mesmo monômero); um copolímero de uma determinada variedade de monômeros é um heteropolímero constituído por monômeros de pelo menos dois do grupo.
[0016] A invenção se baseia em uma nova concepção de análogos de pequenas moléculas de IP6 que são fornecidas como uma terapia oral para provocar a clivagem da toxina no lúmen do cólon, separando assim a ogiva antes de chegar ao seu destino, e tornando-o inofensivo. Uma vez que IP6 propriamente não pode ser usado para este propósito, porque não é solúvel em concentrações elevadas de cálcio encontradas no lúmen do cólon, a presente invenção fornece novos análogos de IP6 com solubilidade melhorada.
[0017] Um primeiro aspecto da invenção refere-se a um composto farmacêutico, caracterizado por ter uma fórmula geral (2) ou (4),
Figure img0001
em que R1 consiste em uma função de solubilidade selecionada a partir do grupo incluindo - um polietilenoglicol; e - um poliglicerol, cada X independentemente é selecionado de OPO32-, OPSO22-, ou OSO3-.
[018] Em certas realizações, o composto da invenção é descrito pelas fórmulas (3), (5) ou (6):
Figure img0002
em que R1compreende uma função de solubilidade selecionada a partir de - um polietilenoglicol; - um poliglicerol, por exemplo, um poliglicerol descrito pela fórmula ((R3-O-(CH2-CHOH-CH2O)n-) com R3sendo hidrogênio, metila ou etila, e n tendo um valor de 3 a 200, ou um de poliglicerol ramificado ou hiper-ramificado, como por exemplo, pode ser descrito pela fórmula (R3-O-(CH2-CHOR5-CH2- O)n-) com R5sendo hidrogênio ou uma cadeia de glicerol e R3 sendo hidrogênio, metila ou etila; e cada X independentemente é selecionado de OPO32-, OPSO22-, ou OSO3-.
[019] Em algumas modalidades, o referido polietilenoglicol é descrito pela fórmula (R3-(O-CH2-CH2)n-) com R3 sendo hidrogênio, metila ou etila, e n possuindo um valor de 3 a 200. Em algumas modalidades, n tem um valor de 3 a 20. Em algumas modalidades, o símbolo n possui um valor de 10 a 30. Em algumas modalidades, o símbolo n possui um valor de 9 a 45. Em algumas modalidades, o referido polietilenoglicol é um polietilenoglicol ramificado. [0018] .
[0019] Em algumas modalidades, R1 é um poliglicerol descrito pela fórmula ((R3-O-(CH2-CHOH-CH20)n-) com R3sendo hidrogênio, metila ou etila, e n tend um valor de 3 a 200. Em algumas alternativas destas modalidades, n tem um valor de 3 a 20. Em algumas destas modalidades alternativas, n tem um valor de 10 a 30. Em algumas destas modalidades alternativas, n tem um valor de 9 a 45.
[0020] Em algumas modalidades, R1 é um poliglicerol ramificado descrito pela fórmula (R3-O-(CH2-CHOR5- CH2-O)n-)com R5 sendo hidrogênio ou uma cadeia linear de glicerol descrito pela fórmula (R3-O-(CH2-CHOH-CH2-O)n-) e R3 sendo hidrogênio, metila ou etila.
[0021] Em algumas modalidades, R1 é um poliglicerol hiper-ramificado descrito pela fórmula (R3-O- (CH2-CHOR5-CH2-O)n-) com R5sendo hidrogênio ou uma cadeia de glicerol descrita pela fórmula (R3-O-(CH2-CHOR6-CH2-O)n-), com R6sendo hidrogênio ou uma cadeia de glicerol descrita pela fórmula (R3-O-(CH2-CHOR7-CH2-O)n-), com R7sendo hidrogênio ou uma cadeia linear de glicerol descrita pela fórmula (R3-O-(CH2- CHOH-CH2-O)n-) e R3sendo hidrogênio, metila ou etila.
[0022] Glicerol hiper-ramificado e métodos para a sua síntese estão descritos em Oudshorn et al., Biomaterials (2006), 27, 5471-5479; Wilms et al., Ace. Chem. Res. (2010)43, 129-41, e referências citadas no mesmo.
[0023] A função de solubilidade fornece a solubilidade da molécula em solução aquosa, na presença de 10 mmol/l de Ca2+. A molécula de acordo com a invenção tem uma maior solubilidade do que o IP6 em concentrações de cálcio superior a 1 mmol/l; de acordo com uma modalidade preferida, a solubilidade da molécula da invenção é superior a 10 μmol/l.
[0024] Em uma modalidade, (6) compreende um poli (etilenoglicol) PEG400 como função de solubilidade, R1sendo CH3(OCH2-CH2)9-O-:
Figure img0003
[0025] mio-inositol-pentaquisfosfato-2-PEG(400) (7) é o análogo de PEG400 de mio-hexaquisfosfato de inositol. (7) mostrou ter uma melhor capacidade de clivar TcdB CPD na presença de cálcio.
[0026] Outra modalidade se refere ao análogo de PEG2000 (7), ou seja, um PEG com cerca de 45 monômeros de etilenoglicol.
[0027] Outra modalidade se refere a um análogo de scilo- hexaquisfosfato de inositol como descrito pela fórmula geral (8)
Figure img0004
em que R1possui o mesmo significado como descrito acima. Em algumas modalidades, o composto da invenção pode ser descrito pela fórmula geral (8) e R1é uma fração de poli (etilenoglicol).
[0028] A função de solubilidade, uma cadeia poli (etilenoglicol) (PEG) mostrada aqui como um exemplo não limitante, está ligado à molécula para torná-la solúvel no lúmen do cólon, em concentrações de cálcio presente no mesmo.
[0029] De acordo com um outro aspecto da invenção, um composto de acordo com qualquer um dos aspectos anteriores da invenção, na definição mais ampla dada, ou conforme especificado em qualquer uma das modalidades, é fornecido para ser usado como um medicamento.
[0030] De acordo com ainda outro aspecto da invenção, um composto de acordo com qualquer um dos aspectos acima da invenção, na definição mais ampla dada, ou conforme especificado em qualquer uma das modalidades, é fornecido para uso no tratamento ou prevenção de infecção por C. difficile.
[0031] Um composto de acordo com a invenção pode ser dado a um doente já diagnosticado com CDI, ou a um paciente suspeito de sofrer de CDI. Alternativamente, o composto pode ser usado como um profilático para os pacientes que estão em risco de contrair a infecção, tais como os doentes sob tratamento com antibiótico em ambientes hospitalares. Os compostos de acordo com a invenção são simples de sintetizar, resistentes à degradação no trato gastrointestinal e é difícil de ser absorvido pela corrente sanguínea, evitando assim os efeitos colaterais potenciais. Os compostos de acordo com a invenção não precisam penetrar nas membranas de mamíferos ou bacterianos para estarem ativos, o que os torna mais eficazes in vivo. Além disso, os compostos de acordo com a invenção são susceptíveis de exercer uma pressão seletiva sobre as bactérias e, portanto, evitam os problemas relacionados à resistência.
[0032] De acordo com ainda outro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica para uso em um método para a prevenção ou tratamento de infecção por C. difficileé fornecido, compreendendo um composto de acordo com qualquer dos aspectos acima da invenção.
[0033] As composições farmacêuticas preferidas compreendem de aproximadamente 1% a aproximadamente 95% de ingrediente ativo, de preferência de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de ingrediente ativo.
[0034] Uma composição farmacêutica de acordo com os aspectos acima da invenção pode ser administrada isoladamente ou em combinação com um ou mais de outros agentes terapêuticos. Uma terapia de combinação pode tomar a forma de combinações fixas do composto da invenção e um ou mais outros agentes antibióticos. A administração pode ser escalonada; alternativamente, as drogas podem ser administradas independentemente uma da outra, ou como uma combinação fixa.
[0035] De acordo com uma modalidade preferida, uma composição farmacêutica compreende um composto da invenção de acordo com qualquer um dos aspectos anteriores da invenção, e, adicionalmente, o metronidazol, vancomicina e/ou fidaxomicina.
[0036] De acordo com ainda outro aspecto da invenção, uma forma de dosagem é fornecida compreendendo um composto de acordo com qualquer um dos aspectos da invenção acima. Uma formulação peroral, particularmente um comprimido, xarope, solução, cápsula ou pó é preferida.
[0037] De acordo com uma modalidade preferida, tal forma de dosagem compreende adicionalmente um composto antibioticamente ativo, tal como (a título de exemplo não limitativo), o metronidazol, vancomicina ou fidaxomicina.
[0038] De acordo com ainda outro aspecto da invenção, um regime de tratamento é fornecido para a prevenção e tratamento do CDI, compreendendo a administração de um composto de acordo com a invenção. A administração pode ser realizada por qualquer dos meios aqui descritos.
[0039] Também dentro do escopo da presente invenção se encontra um método para a prevenção ou tratamento de CDI compreendendo a administração de um composto de acordo com a invenção a um indivíduo com essa necessidade.
[0040] Do mesmo modo, um composto de acordo com a invenção é fornecido para a fabricação de um medicamento para a prevenção e tratamento de CDI. O medicamento de acordo com a invenção é fabricado por métodos conhecidos no estado da técnica, especialmente por processos convencionais de mistura, de revestimento, granulação, dissolução ou liofilização.
[0041] Qualquer alternativa para características individuais, tais como R1, R2, X, etc. é definida aqui como "variantes", isto é, deve ser entendido que essas alternativas podem ser combinadas livremente para formar modalidades distintas de toda a molécula fornecidas como tal ou para uso em um método ou indicação médica aqui. Assim, qualquer uma das modalidades alternativas para R1 pode ser combinada com qualquer uma das modalidades alternativas de Z ou qualquer uma das estruturas de anel fornecidas nas fórmulas aqui mencionadas.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0042] A Fig. 1 mostra a dependência da concentração de clivagem de protease de cisteína do domínio TCDB na presença de um composto ativador (7) (círculos vazios) ou do IP6, in vitro (1A), e a cinética correspondente (1B) em 10 mM de Ca2+.
[0043] A Fig. 2 mostra a dependência da concentração de clivagem da protease de cisteína do domínio TCDB na presença de um composto ativador (7) (círculos vazios), o seu análogo PEG2000 (triângulos vazios), e o seu análogo metila (quadrados pretos).
[0044] A Fig. 3 mostra a síntese do composto 7.
[0045] A Fig. 4 mostra a dependência da concentração de clivagem da protease de cisteína do domínio TCDB na presença de 10 mM de Ca2+para o composto ativador (11); ativadores dados mostrados como círculos vazios; Controle IP6 como quadrados pretos.
[0046] A Fig. 5 mostra a síntese de composto (16a - b).
[0047] A Fig. 6 mostra a dependência da concentração de clivagem de protease de cisteína de domínio TCDB na presença de 10 mM de Ca2+para o composto ativador (16a - b).
EXEMPLOS 1. SÍNTESE DE COMPOSTO (7)
[0048] A síntese seguiu a sequência representada na Fig. 3.
[0049] Composto B: A uma suspensão de hidreto de sódio (4,3 mmol, 103,7 mg) em 10 ml de dimetilformamida (DMF) foi adicionada uma solução de composto A [Martin, S. F. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 4805] (2,16 mmol, 1363 mg) em DMF (10 ml) gota a gota. Quando a adição tenha sido completada a mistura foi agitada por 30 min a temperatura ambiente, seguido por adição de MeO-PEG-OTs (OTs sendo toluenosulfonato) (3,2 mmol, 1,64 g em 10 ml DMF). A reação foi deixada para agitar durante a noite, então extinta com água (5 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (DCM). O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel com seis porções de 100 ml de 20:80; 30:70; 40:60; 60:40; 80:20; 100:0 de etilacetato:hexanos. A cromatografia resultou no fracionamento de produto com tamanhos de PEG diferentes, incluindo o composto B com uma média de 9 unidades de PEG. 1H RMN (400 MHz; CDCla): δ 7,29-7,13 (m, 25H), 4,83 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,74 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3, 97-3, 88 (m, 5H), 3,64-3,42 (m, 31H), 3,38 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,29-3,25 (m, 5H).
[0050] Composto C: O Composto B foi dissolvido em uma mistura de tetrahidrofurano (THF, 4 ml), metanol (7 ml) e água (3 ml), seguido por adição de excesso de paládio a 10 % em carvão. A mistura foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então purgada com nitrogênio, filtrada e o solvente evaporado. A mistura bruta foi purificada em um cartucho de fase reversa (Sep-Pak, Waters, 1g, C18, Cat.# WAT 036905) por meio da eluição com 10 ml de água. Todas as frações (1,5 ml) foram liofilizadas e analisadas por análise de 1H RMN. 1H RMN (400 MHz; D2O): δ 3, 96-3, 94 (m, 2H), 3,89 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 3,78-3,69 (m, 28H), 3,69-3,60 (m, 5H), 3,56 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,25 (t, J = 9,2 Hz, 1H).
[0051] Composto D: O Composto C (0,2 mmol, 119 mg) foi suspenso em tetrazol (3,630 mmol, 8,1 ml, 0,45 M em CH3CN) e DCM (10 ml) então N,N-dietil-1,5-dihidro-2,4,3- benzodioxafosfepin-3-amina (1,8 mmol, 434 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então resfriada até -10 °C e uma solução de ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA, pré-seca em Na2SO4, 4,8 mmol, 1189 mg) em DCM (2 ml) foi adicionado. A mistura foi deixada para agitar a -10 °C por mais 10 min, e então levada até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura foi lavada com sulfito de sódio diluído e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel com um gradiente de 1-5 % metanol em DCM. 1H RMN (400 MHz; CDCl3): δ 7,41-7,27 (m, 18H), 7,21 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 2H), 5,59-5,51 (m, 6H), 5,44 (t, J= 14,2 Hz, 2H), 5, 37-5, 29 (m, 6H), 5,25 4,95 (m, 10H), 4,74 (ddd, J = 9,9, 7,6, 2,1 Hz, 2H), 4,61 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,68-3,50 (m, 22H), 3,48 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 2H), 3,40-3,34 (m, 7H). 13C RMN (101 MHz; CDCl3): δ 135,78, 135,72, 135,4, 135,14, 134,99, 129,38, 129, 27, 129, 26, 129, 22, 129, 14, 129, 11, 128,96, 128,95, 77, 6, 76, 05, 76, 01, 73, 8, 71,9, 70, 67, 70, 60, 70,57, 70,54, 70,53, 70,49, 70,38, 70,34, 70,29, 69, 46, 69, 39, 69, 33, 69, 24, 69, 16, 69, 01, 68,95, 59,0
[0100] Composto (7): O Composto D foi dissolvido em uma mistura de THF (1 ml), metanol (1,5 ml) e água (2 ml), seguido por adição de excesso de paládio a 10 % em carvão, a mistura foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura foi então purgada com nitrogênio, filtrada e concentrada. O composto foi levado a pH 7 pela adição de NaOH aquoso diluído (170 μl, 0,1 M). O resíduo foi purificado em uma coluna sephadex (PD-10, GE Healthcare, Sephadex G-25 M, cat.# 17-0851-01) por meio da eluição com 10 ml de água. Todas as frações (1,5 ml) foram liofilizadas e analisadas por 1H RMN. As frações contendo produto foram purificadas posteriormente em um cartucho de fase reversa (Sep-Pak, Waters, 1g, C18, cat.# WAT 036905) por meio da eluição com 10 ml de água. Todas as frações (1,5 ml) foram liofilizadas e analisadas por análise de 1H RMN. 1H RMN (400 MHz; D2O): δ 4,44 (q, J = 9,4 Hz, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,164,10 (m, 3H), 4,06 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3, 83-3, 63 (m, 26H), 3,40 (s, 3H). 31P RMN (162 MHz; D2O):δ 1,5, 1,2,0,8
2. DETERMINAÇÃO DE EC50 NA PRESENÇA DE 10 mm DE Ca2+
[0101] O composto a ser testado foi adicionado a um domínio de protease de cisteína com cauda de His recombinante de toxina B de C. difficilede SEQ ID 1 na presença de 10 mM de Ca2+em 100 mM de Tris pH 7,4 e incubado por 2 h a 37 °C. Os fragmentos de proteína clivada foram separados por SDS-PAGE e visualizados por coloração de Coomassie. A extensão da clivagem quantificada a partir de intensidades de banda de proteína usando o pacote de software ImageJ. Os sinais foram normalizados para a clivagem de controles positivo e negativo.
[0102] Os resultados deste ensaio para IP6 e composto (7) são mostrados na Fig. 1A. Estes demonstram que 50 % da clivagem de fragmento de toxina é alcançado em concentrações similares de IP6 e (7). A atividade de IP6 desaparece quase completamente a 100 μM ao passo que (7) retém atividade residual. A cadeia de PEG de (7) provavelmente confere à molécula uma janela mais ampla de solubilidade.
3. CEEEÃRÃÇÃE DE CINÉTICAS DE CLIVAGEM
[0103] O composto a ser testado foi adicionado ao domínio de protease de cisteína com cauda de His de toxina B de C. difficile(a mesma sequência que a dada acima) na presença de 10 mM de Ca2+em 100 mM de Tris pH 7,4 e incubado por 24 h a 37 °C, com as alíquotas removidas em intervalos regulares. Os fragmentos de proteína clivada foram separados, visualizados e analisados como indicado acima. Os resultados deste ensaio para IP6 e composto (7) são mostrados na Fig. 1B. Demonstram que a extensão da clivagem após 4 h é 5 vezes mais alta com (7) que com IP6.
4. SÍNTESE DE COMPOSTO (16a-b)
[0104] Composto F: Uma solução de 2,4,6-tri-O-(4- metoxibenzil)-mio-inositol (E) [D. Lampe, C. Liu, B. V. L. Potter, J. Med. Chem. 1994, 37, 907] (0,541 g, 1 mmol, 1 eq.) em CH2Cl2 seco (20 ml, 0,05 m) sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratada com tetrazol em acetonitrila 0,45 m (20,0 ml, 9,0 mmol, 9 eq.) e o-xilileno-N,N-dietilfosforamidita (6 mmol, 1,44 g, 6 eq.). A mistura de reação foi agitada a ta por 2 dias. Uma solução de m CPBA (12 mmol, 2,07 g, 12 eq.) seco em Na2SO4 foi adicionada a -10 °C e a mistura de reação foi agitada a ta por mais 45 min. A mistura foi então diluída em EtOAc, lavada com um solução saturada de NaHCOa aquoso e com salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação por meio de cromatografia flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH gradualmente de 0 % a 4 %, três vezes) propiciou 2,4,6-tri-O-(4-metoxibenzil)-1,3,5-tri-O-(o- xililenofosfo)mio-inositol (F) como um sólido branco (98 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,28-7,36 (12H, m), 7,19-7,22 (2H, m), 7,12-7,17 (4H, m), 6,86 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,71 (4H, d, J 8,5 Hz), 5,25 (1H, d, J 13,6 Hz), 5,21 (1H, d, J 13,6 Hz), 5,15 (1H, d, J 13,7 Hz), 5,11 (1H, d, J 13,7 Hz), 4,915,08 (8H, m), 4,83-4,89 (4H, m), 4,69-4,61 (3H, m), 4,57 (1H, q, J 9,2 Hz), 4,38 (2H, ddd, J 2,4, 8,1, 9,5 Hz), 4,10 (2H, t, J 9,5 Hz), 3,78 (3H, s), 3,72 (6H, s); 13C RMN (125 MHz, CDCla) δ (ppm) 159,3, 159,1, 135,4, 135,3, 135,2, 130,8, 130,3, 129,7, 129, 6, 129, 2, 129, 13, 129, 12, 129, 0, 128,9, 128, 6, 113,74, 113,57, 80, 6 (d, JCP 6,0 Hz), 78,1 (dd, JCP 6,9, 3,2 Hz) 77, 6, 77, 1 (m), 76, 0, 74,9, 68, 8, 68,70, 68, 68, 68, 62, 68,34, 68,28, 55, 4, 55, 3; 31P RMN (160 MHz, 1H-desacoplado, CDCl3) δ (ppm) 1,10,-1,32.
[0105] Composto G: O Composto F (97 mg, 0,089 mmol) foi dissolvido em 1 ml de diclorometano. Adicionou-se 6 ml de uma mistura 5:1 de ácido trifluoroacético-água. Agitou- se 25 min e então se diluiu com 10 ml de tolueno e concentrouse sob vácuo. O resíduo resultante foi triturado com hexano e diclorometano e então seco sob alto vácuo. Rendeu 68 mg de composto G bruto que foi usado diretamente na seguinte etapa.
[0106] Composto H: O Composto G (39 mg, 0,054 mmol) foi dissolvido em 3 ml de DMF e SO3Et3N (195 mg, 1,07 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada durante a noite a 50 °C e concentrada em um rotavap. O resíduo foi dissolvido em 6 ml de água, filtrado e carregado em três cartuchos Vac 6cc 1g tC18 Sep-Pak (Waters). As colunas foram eluídas com um gradiente de 0-40 % de MeOH/H2O. Rendeu 32 mg de H. 1H RMN (400 MHz; MeOD): δ 7,45-7,40 (m, 4H), 7,39-7,33 (m, 4H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 2H), 5, 69-5, 60 (m, 4H), 5,47 (dd, J = 13,2, 10,4 Hz, 2H), 5,41 (t, J = 2,9 Hz, 2H), 5, 40-5, 35 (m, 2H), 5,20-5,16 (m, 1H), 5,11-4,97 (m, 5H), 4,90-4,81 (m, 2H), 3,24 (q, J= 7,3 Hz, 17H), 1,32 (t, J= 7,3 Hz, 25H). CRMN (101 MHz; MeOD/CDCl3): δ 131, 6, 131,2, 125, 26, 125, 21, 125, 09, 124,93, 124,87, 124,78, 70,25, 70,22, 70,19, 69,95, 69,90, 65, 18, 65, 11, 65, 07, 65, 00, 64,85, 64,78, 42,4, 4,2; 31P RMN (162 MHz; MeOD/CDCl3): δ -7,8, -8,9
[0107] Composto PSPSPS ((16a)b): O Composto H (32 mg) foi dissolvido em 3 ml H2O. Uma concha pequena de Pd em carbono ativado (10 %) foi adicionada, a mistura foi colocada sob uma atmosfera de H2 e agitada por 4 h. A mistura foi então purgada com N2 e uma gota de NH4OH foi adicionada. A mistura foi filtrada através de celite e evaporada em um rotavap. O resíduo foi dissolvido em 1 ml de água, carregado em um cartucho Vac 6cc 1g tC18 Sep-Pak (Waters) e eluído com água. As frações eluídas foram liofilizadas e analisadas por 1H RMN. Rendeu 16 mg de PSPSPS-2Et3NH+-xNH4+. 1H-RMN (400 MHz; D2O): δ 4,93-4,78 (m, 3H), 4,55-4,39 (m, 3H), 3,13 (q, J = 7,3 Hz, 14H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 21H). 31P RMN (162 MHz; D2O): δ - 0,3, -0,7.
[0108] A clivagem induzida pelo composto PSPSPS ((16a-b) foi determinada na presença de cálcio como descrito no exemplo 2 e o resultado é mostrado na Fig. 7. A clivagem induzida por este derivado foi de 50 % em uma concentração de 20 uM, que é mais eficaz que IP6 (601 uM). Este resultado mostra que a presença de alguns grupos de sulfato aumenta a atividade do composto na presença de cálcio.

Claims (7)

1. COMPOSTO, caracterizado por compreender as fórmulas gerais (2) ou (4)
Figure img0005
em uma função de solubilidade selecionada a partir do grupo incluindo - um polietilenoglicol; e - um poliglicerol, cada X independentemente é selecionado de OPO32-, OPSO22-, ou OSO3-.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser descrito pelas fórmulas gerais (3) , (5) ou (6) : em que R1 consiste
Figure img0006
em que cada X e R1 possuem o significado acima.
3. MIO-INOSITOL-PENTAQUISFOSFATO-2-PEG(400) (7), caracterizado por comprender a formula:
Figure img0007
4. FORMA FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3.
5. FORMA FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por compreender adicionalmente um antibiótico.
6. FORMA FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo antibiótico ser metronidazol, vancomicina ou fidaxomicina.
7. FORMA FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada por ser um comprimido, cápsula, solução, pó ou xarope.
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