BR112013016911A2 - sistemas e métodos para medição de analito de precisão alta - Google Patents

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Abstract

SISTEMAS E MÉTODOS PARA MEDIÇÃO DE ANALITO DE PRECISÃO ALTA. Trata-se de métodos para determinar uma concentração de um analito em uma amostra, e os dispositivos e sistemas usados em conjunto com o mesmo, que são fornecidos no presente documento. Em uma modalidade exemplificativa de um método para determinar uma concentração de um analito em uma amostra, uma amostra que inclui um analito é fornecida em uma amostra que analisa um dispositivo que tem um contraeletrodo e um eletrodo de trabalho. Um potencial elétrico é aplicado entre os eletrodos e uma primeira concentração de analito é determinada. Um segundo valor de concentração de analito é calculado a partir do primeiro valor de concentração de analito e corrigido para efeitos de temperatura, tendo de preenchimento e capacitância para fornecer um valor de concentração de analito final.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMAS E MÉTODOS PARA MEDIÇÃO DE ANALITO DE PRECISÃO ALTA".
CAMPO A presente invenção refere-se ao sistema e ao método aqui for- 5 necidos referem-se ao campo de teste médico, em particular, à detecção da presença e/ou concentração de um analito(s) no interior de uma amostra (por exemplo, fluidos fisiológicos inclusive sangue).
ANTECEDENTE A determinação da concentração de analito em fluidos fisiológi- cos (por exemplo, sangue ou produtos derivados de sangue como plasma) é de crescente importância na sociedade atual. Tais ensaios encontram uso em uma variedade de aplicações e configurações, inclusive teste laboratorial clínico, teste residencial, etc., em que os resultados de tal teste exercem uma função proeminente no diagnóstico e gerenciamento de uma variedade de condições de doença. Os analitos de interesse incluem a glicose para gerenciamento de diabetes, colesterol para monitoramento de condições cardiovasculares, e similares. Em resposta a essa crescente importância da detecção de analito, foi desenvolvida uma variedade de protocolos e disposi- tivos de detecção de analito para uso clínico e residencial. Alguns destes dispositivos incluem células eletroquímicas, sensores eletroquímicos, senso- res de hemoglobina, sensores de antioxidante, biossensores, e imunossen- sores. Um método comum para os ensaios de determinação de con- centração de analito baseia-se em eletroquímica. Em tais métodos, uma amostra líquida aquosa é colocada em uma câmara de reação de amostra em um sensor, por exemplo, uma célula eletroquímica constituída de pelo menos dois eletrodos, isto é, um eletrodo de trabalho e um contraeletrodo, em que os eletrodos têm uma impedância que os torna adequados para me- dição amperométrica ou coulométrica. Permite-se que o componente a ser analisado reaja com uma substância oxidável (ou reduzível) em uma quanti- dade proporcional à concentração de analito. A quantidade da substância oxidável (ou reduzível) presente é, então, estimada eletroquimicamente e se refere à concentração de analito na amostra.
Uma característica do sangue que pode afetar a detecção de analito é o hematócrito.
Os níveis de hematócrito podem ser amplamente diferentes dentre diversos indivíduos.
A título de exemplo não limitador, um 5 indivíduo que sofre de anemia pode ter um nível de hematócrito de aproxi- madamente 20% enquanto um neonato pode ter um nível de hematócrito de aproximadamente 65%. Mesmo amostras tomadas do mesmo indivíduo ao longo de um período de tempo podem ter diferentes níveis de hematócrito.
Adicionalmente, devido ao fato de que o alto nível de hematócrito também pode aumentar a viscosidade do sangue, e a viscosidade pode, por sua vez, afetar outros parâmetros associados à detecção de analito, a representação do efeito do hematócrito em uma amostra pode ser importante na produção de determinações de concentração de analito precisas.
Uma forma na qual níveis variados de hematócrito em uma a- mostra de sangue foram representados se dá através da separação do plasma do sangue e, então, através do recálculo da concentração do antíge- no em relação ao volume de plasma ajustado.
A separação foi alcançada, por exemplo, realizando-se uma etapa de centrifugação.
Outras formas nas quais os níveis variados de hematócrito em uma amostra de sangue foram representados incluem o uso de um hematócrito médio em um cálculo ou medição de um hematócrito em uma etapa separada e, então, cálculo da concentração do antígeno em relação ao valor de plasma.
Acredita-se que estes métodos, no entanto, sejam indesejáveis, pelo menos devido ao fato de envolverem manuseio de amostra não desejado, tomar tempo adicional e/ou levar a erros substanciais nas determinações finais.
Adicionalmente, as temperaturas nos ambientes em que amostras são analisadas também po- dem ter um impacto negativo sobre a precisão da determinação de concen- tração de analito.
Um atributo desejável de todos os elementos sensores é que os mesmos têm uma longa vida de prateleira- ou seja, a característica de per- cepção do elemento sensor não muda significantemente entre a fabricação e o uso (isto é, durante armazenamento). No entanto, quando armazenados por longos períodos de tempo e/ou em condições de armazenamento não ideais, por exemplo, altas temperaturas, alta umidade, etc., o desempenho de sensores pode se degradar. Por exemplo, a precisão das determinações de concentração de analito feitas com o uso de tais sensores pode ser redu- 5 zida. É um objetivo de a presente invenção superar ou melhorar estas e ou- tras desvantagens na técnica anterior.
SUMÁRIO As requerentes reconheceram que seria desejável desenvolver uma forma para obter mensurações de concentração de analito mais preci- sas ao longo de um amplo espectro de doadores, níveis de concentração de analito, níveis de hematócrito, temperaturas e condições de armazenamento de sensor com pouca ou nenhuma questão complementar observada anteri- ormente. Consequentemente, os sistemas, os dispositivos e os métodos são, em geral, fornecidos para a determinação de uma concentração precisa de um analito em uma amostra. Em geral, os sistemas, os dispositivos e os métodos aqui revelados incluem a aplicação de uma série de correções a uma medição de concentração de analito otimizada de modo a fornecer um valor de concentração de analito corrigido de precisão aprimorada. Em uma modalidade exemplificadora, de um método de deter- minação de uma concentração de analito em uma amostra, em que o méto- do inclui a detecção de uma amostra, inclusive um analito, introduzida em um sensor eletroquímico. O sensor eletroquímico pode incluir, por exemplo, dois eletrodos em uma configuração separada. Em outras modalidades, os dois eletrodos podem incluir uma orientação dianteira. Em outras modalida- des, o sensor eletroquímico pode incluir dois eletrodos em uma orientação voltada para o lado oposto. Em algumas modalidades, o sensor eletroquími- co pode incluir um sensor de glicose. Em outras modalidades, o sensor ele- troquímico pode incluir um imunossensor. Em algumas modalidades, a a- mostra pode incluir sangue ou sangue total. Em algumas modalidades, o analito pode incluir proteína C-reativa. O método inclui adicionalmente reagir o analito para causar uma transformação física do analito entre os dois eletrodos. Por exemplo, a rea-
ção do analito pode gerar uma espécie eletroativa que pode ser medida co- mo uma corrente pelos dois eletrodos. O método também inclui a medição de saídas de corrente em intervalos distintos para derivar um tempo de car- ga da amostra no sensor e uma capacitância do sensor com a amostra. O 5 método também inclui a determinação de um primeiro valor de concentração de analito a partir das saídas de corrente; o cálculo de um segundo valor de concentração de analito a partir das saídas de corrente e do primeiro valor de concentração de analito; a correção do segundo valor de concentração de analito para efeitos de temperatura para fornecer um terceiro valor de concentração de analito; a correção do terceiro valor de concentração de analito em função do tempo de carga do sensor para fornecer um quarto va- lor de concentração de analito; e a correção do quarto valor de concentração de analito em função da capacitância para fornecer um valor de concentra- ção de analito final. Em uma modalidade exemplificadora, de um método de obten- ção de uma precisão aumentada de uma tira de teste, em que o método in- clui o fornecimento de uma batelada de tiras de teste sendo que cada tira de teste tem dois eletrodos separados com um reagente disposto entre os mesmos. Conforme aqui usado, o termo "batelada" se refere a uma plurali- dade de tiras de teste do mesmo ciclo de fabricação o qual se presume ter características similares. Por exemplo, uma batelada pode conter aproxima- damente 500 tiras de teste de um lote de fabricação de aproximadamente
180.000 tiras de teste. O método inclui adicionalmente a introdução de uma amostra de referência que contém uma concentração de referência de um analito a cada batelada de tiras de teste. O método também inclui a reação do analito para causar uma transformação física do analito entre os dois ele- trodos; a medição de saídas de corrente em intervalos distintos para derivar um tempo de carga da amostra no sensor e uma capacitância do sensor com a amostra; e a determinação de um primeiro valor de concentração de analito a partir das saídas de corrente. O método também inclui o cálculo de um segundo valor de concentração de analito a partir das saídas de corrente e da primeira concentração de analito; a correção do segundo valor de con-
centração de analito para efeitos de temperatura a fim de fornecer um tercei- ro valor de concentração de analito; a correção do terceiro valor de concen- tração de analito em função do tempo de carga do sensor para fornecer um quarto valor de concentração de analito; e a correção do quarto valor de 5 concentração de analito em função da capacitância para fornecer um valor de concentração de analito final para cada uma da batelada de tiras de teste de modo que pelo menos 95% dos valores de concentração de analito final da batelada de tiras de teste encontra-se dentro de 10% da concentração de referência de analito.
Em uma modalidade exemplificadora, dos métodos menciona- dos anteriormente, as saídas de correntes medidas em intervalos distintos podem incluir uma primeira soma de corrente ir e uma segunda soma de cor- rente il.
Em algumas modalidades, os intervalos distintos ao longo dos quais a primeira soma de corrente ir e a segunda soma de corrente il são medidos podem ser medidos do momento em que uma amostra é depositada na câ- mara de teste e podem incluir um primeiro intervalo de cerca de 3,9 segun- dos a cerca de 4 segundos e um segundo intervalo de cerca de 4,25 segun- dos a cerca de 5 segundos.
Por exemplo, a primeira soma de corrente ir po- de ser expressa pela equação e a segunda soma de corrente il pode ser expressa pela equa-
ção em que i(t) pode incluir o valor absoluto da corrente medida no tempo t.
Em algumas modalidades exemplificadoras dos métodos men- cionados anteriormente, a etapa de determinação do primeiro valor de con- centração de analito pode incluir o cálculo de uma concentração de analito G1 com uma equação da forma:
em que p pode ser cerca de 0,5246;
a pode ser cerca de 0,03422; i2 pode ser um valor de corrente corrigido por antioxidante; e zgr pode ser cerca de 225. Em algumas modalidades exemplificadoras dos métodos men- cionados anteriormente, a etapa de cálculo do segundo valor de concentra- 5 ção de analito pode incluir o cálculo de uma concentração de analito G2 com uma equação da forma:
em que p compreende cerca de 0,5246; a compreende cerca de 0,03422; i2 compreende um valor de corrente corrigido por antioxidante; AFO compreende cerca de 2,88; zgr compreende cerca de 2,25; e k compreende cerca de 0,0000124. Em algumas modalidades exemplificadoras dos métodos men- cionados anteriormente, o terceiro valor de concentração de analito pode incluir uma primeira correção de temperatura em relação ao segundo valor de concentração de analito sempre que uma temperatura ambiente for maior que o primeiro limiar de temperatura e uma segunda correção de temperatu- ra sempre que a temperatura ambiente for menor ou igual ao primeiro limiar de temperatura.
Em algumas modalidades exemplificadoras dos métodos men- cionados anteriormente, a etapa de correção do terceiro valor de concentra- ção de analito em função do tempo de carga do sensor pode incluir o cálculo de um fator de correção de tempo de carga com base no tempo de carga.
Por exemplo, o fator de correção de tempo de carga pode ser cerca de zero quando o tempo de carga for menor que um primeiro limiar de tempo de car- ga.
Para outro exemplo, o fator de correção de tempo de carga pode ser cal- culado com base no tempo de carga quando o tempo de carga for maior que o primeiro limiar de tempo de carga e menor que um segundo limiar de tem- po de carga.
Para ainda outro exemplo, o fator de correção de tempo de carga pode incluir um valor constante quando o tempo de carga for maior que o segundo limiar de tempo de carga.
Em algumas modalidades, o pri- meiro limiar de tempo de carga pode ser cerca de 0,2 segundo e o segundo limiar de tempo de carga pode ser cerca de 0,4 segundo.
Em algumas modalidades exemplificadoras dos métodos men- cionados anteriormente, o quarto valor de concentração de analito pode ser igual ao terceiro valor de concentração de analito quando o terceiro valor de concentração de analito for menor que um limiar de concentração de analito 5 de, por exemplo, cerca de 100 mg/dl.
Quando o terceiro valor de concentra- ção de analito for maior que cerca de 100 mg/dl, por exemplo, o quarto valor de concentração de analito pode incluir um produto do terceiro valor de con- centração de analito, com um desvio em relação ao fator de correção de tempo de carga.
Em algumas modalidades exemplificadoras dos métodos men- cionados anteriormente, o valor de concentração de analito final pode ser definido para ser aproximadamente igual ao quarto valor de concentração de analito quando o quarto valor de concentração de analito for menor que um primeiro limiar de concentração.
Por exemplo, o primeiro limiar de concen- tração pode ser cerca de 100 mg/dl.
Em modalidades exemplificadoras adi- cionais dos métodos mencionados anteriormente, o valor de concentração de analito final pode incluir um produto de um fator de correção de capaci- tância e o quarto valor de concentração de analito quando o quarto valor de concentração de analito for maior que o primeiro limiar de concentração.
Por exemplo, o fator de correção de capacitância para o valor de concentração de analito final pode ser baseado em uma capacitância medida quando a capacitância for menor que um primeiro limiar de capacitância e o fator de correção de capacitância pode ser definido em um valor máximo quando o fator de correção de capacitância calculado for maior que um valor estabele- cido.
Em uma modalidade exemplificadora, de um dispositivo de me- dição de analito, o dispositivo pode incluir um alojamento, um conector de porta de tira montado no alojamento e configurado para receber uma tira de teste de analito e um microprocessador disposto no alojamento, em que o microprocessador está conectado aos conectores de porta de tira, a uma fonte de alimentação e a uma memória de modo que, quando uma tira de teste de analito é acoplada à porta de tira com a amostra depositada em uma câmara de teste da tira de teste, o analito seja forçado a reagir entre os dois eletrodos e a fornecer um ou mais de uma primeira estimativa de con- centração de analito G1 com base nos valores de corrente de saída medidos ao longo de intervalos distintos durante uma reação do analito, uma segunda 5 estimativa de concentração de analito G2 com base nos valores de corrente de saída medidos ao longo de intervalos distintos durante uma reação do analito, um valor de concentração de analito corrigido de temperatura G3 do segundo valor de concentração de analito G2, um valor de concentração de analito corrigido de tempo de carga de amostra G4 da terceira concentração de analito G3, e um valor de concentração final corrigido de capacitância de tira de teste G5 do valor de concentração de analito corrigido de tempo de carga de amostra G4. Em uma modalidade exemplificadora, de um sistema de medi- ção de analito, o sistema pode incluir uma pluralidade de tiras de teste, em que cada tira de teste tem pelo menos dois eletrodos separados em uma câmara de teste e um reagente disposto entre os mesmos para receber uma amostra que contém um analito.
O sistema também pode incluir um disposi- tivo de medição de analito.
O dispositivo de medição de analito pode incluir uma porta de tira que tem conectores configurados para serem compatíveis com os respectivos eletrodos de cada tira de teste e um microprocessador acoplado à porta de tira.
O microprocessador pode ser configurado para me- dir corrente, capacitância de tira de teste e o tempo de carga de amostra com os eletrodos de cada tira de teste quando a amostra de referência for depositada na câmara de teste de cada uma da pluralidade de tiras de teste e uma concentração final de analito determinada com base na corrente, no tempo de carga de amostra e na capacitância de tira de teste de modo que a porcentagem dos valores de concentração de analito final da batelada de tiras de teste se situe dentro de 10% de um valor de analito de referência acima de um valor de analito limiar.
Em algumas modalidades, o microprocessador pode ser configu- rado de modo que, quando uma tira de teste de analito da pluralidade de tiras de teste está acoplada à porta de tira com a amostra depositada nisto,
um analito na amostra reaja entre os dois eletrodos a fim de fornecer uma primeira estimativa de concentração de analito G1 com base nos valores de corrente de saída medidos ao longo de intervalos distintos, uma segunda estimativa de concentração de analito G2 com base nos valores de corrente 5 de saída medidos ao longo de intervalos distintos, um valor de concentração de analito corrigido de temperatura G3 do segundo valor de concentração de analito G2, um valor de concentração de analito corrigido de tempo de carga de amostra G4 da terceira concentração de analito e um valor de concentra- ção final corrigido de capacitância de tira de teste G5 do valor de concentra- ção de analito corrigido de tempo de carga de amostra G4. Em uma modalidade exemplificadora, os intervalos distintos po- dem ser medidos do momento em que uma amostra é depositada na câmara de teste e podem incluir um primeiro intervalo de cerca de 3,9 segundos a cerca de 4 segundos e um segundo intervalo de cerca de 4,25 segundos a cerca de 5 segundos.
Os valores de corrente de saída medidos ao longo do primeiro e do segundo intervalos podem incluir uma primeira soma de cor-
rente ir e uma segunda soma de corrente ii, onde e em que i(t) compreende o valor absoluto da corrente medida no tempo t.
Em algumas modalidades, o primeiro valor de concentração de analito G1 pode incluir a derivação dos valores de corrente com uma equa- ção da forma:
onde p compreende cerca de 0,5246; a compreende cerca de 0,03422; i2 compreende um valor de corrente corri- gido por antioxidante; e zgr compreende cerca de 2,25. Em algumas modalidades, o segundo valor de concentração de analito G2 pode incluir a derivação com uma equação da forma:
onde p compreende cerca de 0,5246; a compreende cerca de 0,03422; i2 compreende um valor de corren- te corrigido por antioxidante; AFO compreende cerca de 2,88; zgr compre- 5 ende cerca de 2,25; e k compreende cerca de 0,0000124. Em algumas modalidades, o valor de corrente antioxidante i2 po-
de incluir uma equação da forma: onde i(4.1) com- preende um valor absoluto da corrente durante um terceiro potencial elétrico; i(1.1) compreende um valor absoluto da corrente durante um segundo po- tencial elétrico; e iss compreende uma corrente de estado estacionário Em algumas modalidades, iss pode incluir uma equação da for- ma:
onde i(5) compreende um valor absoluto da corrente durante um terceiro potencial elétrico; π compreende uma constan- te; D compreende um coeficiente de difusão de uma espécie de óxido- redução, e L compreende uma distância entre os dois eletrodos.
Em algumas modalidades, o valor de concentração de analito corrigido de temperatura G3 pode ser corrigido por um fator de correção de tempo de carga com base em um tempo de carga.
Por exemplo, o fator de correção de tempo de carga pode ser cerca de zero quando o tempo de car- ga for menor que um primeiro limiar de tempo de carga.
Para outro exemplo, quando o tempo de carga for maior que o primeiro limiar de tempo de carga e menor que um segundo limiar de tempo de carga, o fator de correção de tempo de carga pode ser calculado com base no tempo de carga.
Para ainda outro exemplo, quando o tempo de carga for maior que o segundo limiar de tempo de carga, o fator de correção de tempo de carga pode incluir um valor constante.
Em algumas modalidades, o primeiro limiar de tempo de carga pode ser cerca de 0,2 segundo e o segundo limiar de tempo de carga pode ser cerca de 0,4 segundo.
Em algumas modalidades, o valor de concentração de analito corrigido de temperatura G3 pode incluir uma primeira correção de tempera- tura em relação ao segundo valor de concentração de analito G2 sempre que uma temperatura ambiente for maior que primeiro limiar de temperatura 5 e uma segunda correção de temperatura sempre que a temperatura ambien- te for menor ou igual ao primeiro limiar de temperatura.
Em algumas modalidades, o valor de concentração de analito corrigido de tempo de carga G4 pode ser o valor de concentração corrigido de temperatura G3 quando o valor de concentração corrigido de temperatura G3 for menor que um limiar de concentração de, por exemplo, cerca de 100 mg/dl e o valor de concentração corrigido por tempo de carga G4 pode inclu- ir um aumento de porcentagem no terceiro valor de concentração de analito em vista do fator de correção de tempo de carga quando o valor de concen- tração corrigido de temperatura G3 for maior que um limiar de concentração de, por exemplo, cerca de 100 mg/dl.
Em algumas modalidades, o valor de concentração final corrigi- do de capacitância de tira de teste G5 pode ser definido para ser igual ao quarto valor de concentração de analito quando o valor de concentração de analito corrigido de tempo de carga de amostra G4 for menor que um primei- ro limiar de concentração.
Por exemplo, o primeiro limiar de concentração pode ser cerca de 100 mg/dl.
Em algumas modalidades, o valor de concen- tração final corrigido de capacitância de tira de teste G5 pode incluir um pro- duto de um fator de correção de capacitância e o valor de concentração de analito corrigido de tempo de carga de amostra G4 quando o valor de con- centração de analito corrigido de tempo de carga de amostra G4 for maior que o primeiro limiar de concentração.
Por exemplo, o fator de correção de capacitância para o valor de concentração de analito final G5 pode ser ba- seado em uma capacitância medida quando a capacitância for menor que o primeiro limiar de capacitância e o fator de correção de capacitância pode ser definido em um valor máximo quando o fator de correção de capacitância calculado for maior que um valor estabelecido.
Em outra modalidade de um método exemplificador para a de-
terminação de uma concentração de um analito em uma amostra, em que o método inclui a introdução de uma amostra, inclusive um analito, em um sensor eletroquímico.
O método inclui adicionalmente a reação do analito para causar uma transformação física do analito entre os dois eletrodos e a 5 determinação de uma concentração do analito.
Em outro método exemplificador de um método para a medição de uma concentração de analito corrigida em uma amostra, em que o méto- do inclui a detecção de uma presença da amostra em um sensor eletroquí- mico.
O sensor eletroquímico pode incluir dois eletrodos.
O método também inclui a reação de um analito para causar uma transformação física do anali- to, a determinação de uma primeira concentração de analito na amostra, e o cálculo de uma concentração de analito corrigida com base na primeira con- centração de analito e um ou mais fatores de correção.
Em algumas modalidades, a etapa de determinação de uma concentração do analito pode incluir a etapa de correção para um ou mais de um tempo de carga da amostra, uma propriedade física da célula eletro- química, uma temperatura da amostra, uma temperatura do sensor eletro- químico e uma cinética de reação de glicose.
Em modalidades exemplifica- doras, a etapa de correção para cinética de reação de glicose pode incluir o cálculo de uma primeira concentração de analito e o cálculo de uma segun- da concentração de analito que depende da primeira concentração de anali- to, de modo que a magnitude da correção para cinética de reação de glicose seja proporcional à magnitude da primeira concentração de analito.
Em algumas modalidades, a propriedade física do sensor eletro- químico pode estar relacionada a pelo menos um de a idade do sensor ele- troquímico e uma condição de armazenamento do sensor eletroquímico.
Por exemplo, a propriedade física pode ser uma capacitância da célula eletro- química.
Em uma modalidade exemplificadora, de um sistema eletroquí- mico, em que o sistema inclui um sensor eletroquímico inclusive contatos elétricos configurados para serem compatíveis com um medidor de teste.
O sensor eletroquímico pode incluir um primeiro eletrodo e um segundo eletro-
do em uma relação separada e um reagente.
O medidor de teste pode incluir um processador configurado para receber dados de corrente do sensor ele- troquímico mediante aplicação de tensões à tira de teste.
O medidor de teste pode ser configurado adicionalmente para determinar uma concentração de 5 analito corrigida com base em uma concentração de analito calculada e um ou mais de um tempo de carga da amostra, uma propriedade física do sen- sor eletroquímico, uma temperatura da amostra, uma temperatura do sensor eletroquímico e a cinética de reação de glicose.
Em algumas modalidades, o medidor de teste pode incluir arma- zenamento de dados que contém um limiar de concentração de analito e uma pluralidade de limiares relacionada a um ou mais de um tempo de carga da amostra, uma propriedade física do sensor eletroquímico, uma tempera- tura da amostra, uma temperatura do sensor eletroquímico e a cinética de reação de glicose.
Em algumas modalidades, o sistema eletroquímico pode incluir um elemento de aquecimento configurado para aquecer pelo menos uma porção do sensor eletroquímico.
Em algumas modalidades, pelo menos um dentre o sensor eletroquímico, o medidor de teste e o processador pode ser configurado para medir a temperatura da amostra.
Em algumas modalidades, os sistemas e os métodos podem re- duzir a variação nas determinações de concentração de analito de, por e- xemplo, doador para doador e/ou gênero para gênero.
O método também pode reduzir interferência por concentração de urato na determinação da concentração de analito.
Em algumas modalidades, os sistemas e os métodos da presen- te invenção podem alcançar um padrão de precisão de pelo menos ± 10% para certas concentrações de analito (por exemplo, glicose) acima de um limiar de concentração de analito, de modo que pelo menos 95% de uma série de avaliações de concentração de analito produza um valor de concen- tração de analito que é preciso em uma margem de 10% de uma medição de analito de referência.
Em outra modalidade exemplificadora, o método pode alcançar um padrão de precisão de pelo menos ± 10 mg/dl para concentra-
ções de analito (por exemplo, glicose de plasma em uma amostra de sangue total) abaixo do limiar de concentração de analito, de modo que pelo menos 95% de uma série de avaliações de concentração de analito produza um valor de concentração de analito que é preciso em uma margem de cerca de 5 10 mg/dl de uma medição de analito de referência. Por exemplo, o limiar de concentração de analito pode ser cerca de 75 mg/dl de glicose de plasma em uma amostra de sangue total. Para outro exemplo, o padrão de precisão pode ser alcançado ao longo de uma série de mais que cerca de 5.000 avaliações de concentra- ção de analito. Para ainda outro exemplo, o padrão de precisão pode ser alcançado ao longo de uma série de mais que cerca de 18.000 avaliações de concentração de analito. Estas e outras modalidades, recursos e vantagens tornam-se e- videntes para o versado na técnica quando tomados com referência à des- crição mais detalhada a seguir de várias modalidades exemplificadoras da invenção em conjunto com os desenhos anexos que são, em primeiro lugar descritos brevemente.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS Vários recursos da presente descrição são apresentados com particularidade nas reivindicações anexas. Um melhor entendimento de tais recursos pode ser obtido por referência à descrição detalhada a seguir que apresenta modalidades não limitadoras ilustrativas e os desenhos anexos em que: A Figura 1A ilustra uma vista em perspectiva de uma tira de tes- te exemplificadora; A Figura 1B ilustra uma vista em perspectiva explodida da tira de teste da Figura 1A; A Figura 1C ilustra uma vista em perspectiva de uma porção dis- tal da tira de teste da Figura 1A; A Figura 2 ilustra uma vista em planta inferior da tira de teste da Figura 1A; A Figura 3 ilustra uma vista em planta lateral da tira de teste da
Figura 1A; A Figura 4A ilustra uma vista em planta superior da tira de teste da Figura 1A; A Figura 4B ilustra uma vista lateral parcial da porção distal da ti- 5 ra de teste consistente com as setas 4B-4B da Figura 4A; A Figura 5A ilustra uma esquemática simplificada que mostra um medidor de teste que faz interface elétrica com os blocos de contato de tira de teste; A Figura 5B ilustra um sistema de medição de analito exemplifi- cador inclusive uma tira de teste e um medidor de teste de analito; A Figura 5C ilustra uma vista esquemática simplificada de uma placa de circuito exemplificadora para o medidor da Figura 5B; A Figura 6 ilustra uma vista explodida de uma modalidade e- xemplificadora de um imunossensor; A Figura 7A ilustra uma forma de onda de tensão de teste na qual o medidor de teste aplica uma pluralidade de tensões de teste por inter- valos de tempo prescritos; A Figura 7B ilustra um transiente de corrente de teste gerado com a forma de onda de tensão de teste da Figura 6; A Figura 8A ilustra uma forma de onda de tensão de teste na qual o medidor de teste aplica uma pluralidade de tensões de teste em pola- ridade oposta por intervalos de tempo prescritos conforme comparado à Fi- gura 7A; A Figura 8B ilustra um transiente de corrente de teste gerado com as tensões de teste da Figura 8A; A Figura 9 é um gráfico que mostra um viés médio de amostras de sangue de doadores dos sexos masculino e feminino com o uso de um primeiro algoritmo e um segundo algoritmo aqui revelados; A Figura 10 ilustra um gráfico de viés de uma medição de glico- se de referência contra a medição de glicose de referência para cada mem- bro de um conjunto de dados inclusive aproximadamente 18.970 ensaios de glicose;
A Figura 11 ilustra um gráfico de viés de uma medição de glico- se de referência contra a porcentagem de hematócrito para cada membro de um conjunto de dados inclusive aproximadamente 18.970 ensaios de glico- se; 5 A Figura 12 ilustra um gráfico de viés de uma medição de glico- se de referência contra a medição de temperatura para cada membro de um conjunto de dados inclusive aproximadamente 18.970 ensaios de glicose; A Figura 13 ilustra um gráfico de viés de uma medição de glico- se de referência contra o tempo de armazenamento de tira de teste para membros de um conjunto de dados no qual a concentração de glicose era menor que cerca de 75 mg/dl; A Figura 14 ilustra um gráfico de viés de uma medição de glico- se de referência contra o tempo de armazenamento de tira de teste para membros de um conjunto de dados no qual a concentração de glicose era maior que cerca de 75 mg/dl.
DESCRIÇÃO DETALHADA A descrição detalhada a seguir deveria ser lida com referência aos desenhos, no quais elementos iguais em diferentes desenhos são nu- merados de forma idêntica. Os desenhos, que não estão colocados neces- sariamente em escala, mostram modalidades selecionadas e não se desti- nam a limitar o escopo da invenção. A descrição detalhada ilustra, a título de exemplo, não a título de limitação, os princípios da invenção. Conforme aqui usado, os termos "cerca de" ou "aproximadamen- te" para quais valores ou faixas numéricas indicam uma tolerância dimensio- nal adequada que permite que parte ou o conjunto de componentes funcione para seu propósito previsto conforme aqui descrito. Além disso, conforme aqui usado, os termos "paciente", "hospedeiro", "usuário" e "indivíduo" se referem a qualquer ser humano ou indivíduo animal e não se destinam a li- mitar os sistemas ou os métodos ao uso humano, embora o uso da invenção em questão em um paciente humano represente uma modalidade preferen- cial. Certas modalidades exemplificadoras serão descritas para for-
necer um entendimento geral dos princípios da estrutura, função, fabricação e uso dos sistemas e dos métodos aqui revelados.
Um ou mais exemplos destas modalidades são ilustrados nos desenhos anexos.
Os versados na técnica entenderão que os sistemas e os métodos aqui especificamente 5 descritos e ilustrados nos desenhos anexos são modalidades exemplificado- ras não limitadoras e que o escopo da presente descrição é definido apenas pelas reivindicações.
Os recursos ilustrados ou descritos em conexão com uma modalidade exemplificadora podem ser combinados aos recursos de outras modalidades.
Tais modificações e variações destinam-se a estarem incluídas dentro do escopo da presente descrição.
Conforme será discutido mais detalhadamente abaixo, os siste- mas e os métodos revelados incluem a determinação de um primeiro valor de concentração de analito; o cálculo de um segundo valor de concentração de analito do primeiro valor de concentração de analito; a correção do se- gundo valor de concentração de analito para efeitos de temperatura a fim de fornecer um terceiro valor de concentração de analito; a correção do terceiro valor de concentração de analito em função do tempo de carga do sensor a fim de fornecer um quarto valor de concentração de analito; e a correção do quarto valor de concentração de analito em função da capacitância a fim de fornecer um valor de concentração de analito final.
Os sistemas e os métodos atualmente revelados são adequados para o uso na determinação de uma ampla variedade de analitos em uma ampla variedade de amostras, e são particularmente adequados para o uso na determinação de analitos em sangue total, plasma, soro, fluido intersticial ou derivados dos mesmos.
Em uma modalidade exemplificadora, um siste- ma de teste de glicose baseado em um modelo de célula de camada delga- da com eletrodos opostos e detecção eletroquímica tripulso que é rápido (por exemplo, cerca de 5 segundo ou menos tempo de análise), exige uma pequena amostra (por exemplo, cerca de 0,4 µl, ou menos), e pode fornecer confiabilidade aprimorada e precisão de mensurações de glicose sanguínea.
Na célula de reação para analisar o analito, a glicose na amostra pode ser oxidada em gluconolactona com o uso de glicose desidrogenase e um medi-
ador eletroquimicamente ativo pode ser usada para transportar elétrons da enzima para um eletrodo de trabalho.
Mais particularmente, uma camada de reagente que cobre pelo menos um dos eletrodos na célula de reação pode incluir glicose desidrogenase (GDH) à base de cofator de pirroloquinolina 5 quinona (PQQ) e ferricianeto.
Em outra modalidade, a enzima GDH à base do cofator de PQQ pode ser substituída pela enzima GDH à base do cofator de flavina adenina dinucleotídeo (FAD). Quando o sangue ou a solução de controle é dosada para a câmara de reação, a glicose é oxidada por G- DH(ox) e, no processo, converte GDH(ox) em GDH(red), conforme mostrado na transformação química T.1 abaixo.
Observar que GDH(ox) se refere ao estado oxidado de GDH, e GDH (red) se refere ao estado reduzido de GDH.
T.1 D-Glicose + GDH(ox) -> Ácido glucônico + GDH(red) Um potenciostato pode ser utilizado para aplicar uma forma de onda potencial tripulso aos eletrodos de trabalho e aos contraeletrodos, re- sultando em transientes de corrente de teste usados para calcular a concen- tração de glicose.
Adicionalmente, informações adicionais adquiridas junto aos transientes de corrente de teste podem ser usadas para descriminar en- tre as matrizes de amostra e corrigir a variabilidade em amostras de sangue devido ao hematócrito, variação de temperatura, componentes eletroquimi- camente ativos, e identificar possíveis erros de sistema.
Os métodos em questão podem ser usados, a princípio, com qualquer tipo de sensor de célula eletroquímica que tem primeiro e segundo eletrodos separados e uma camada de reagente.
Por exemplo, um sensor de célula eletroquímica pode estar sob a forma de uma tira de teste.
Em um aspecto, a tira de teste pode incluir dois eletrodos opostos separados por um espaçador delgado para a definição de uma câmara ou zona de recebimento de amostra na qual está situada uma camada de reagente.
A requerente observa que outros tipos de tiras de teste, inclusive, por exemplo, tiras de teste com eletrodos coplanares, também podem ser usados com os siste- mas e os métodos aqui descritos.
Os dispositivos usados com os sistemas e os métodos aqui descritos incluem tipicamente pelo menos um eletrodo de trabalho e um contraeletrodo entre os quais um potencial elétrico pode ser aplicado.
O dispositivo de análise de amostra pode ser, em geral, associado a um componente para a aplicação do potencial elétrico entre os eletrodos, como um medidor.
A requerente observa que uma variedade de medidores de teste pode ser usada com os sistemas e os métodos aqui descritos.
No 5 entanto, em uma modalidade, o medidor de teste inclui pelo menos um pro- cessador, que pode incluir uma ou mais unidades de controle configuradas para a realização de cálculos que têm a capacidade de calcular um fator de correção em vista de pelo menos um parâmetro medido ou calculado bem como configuradas para classificação e/ou armazenamento de dados.
O mi- croprocessador pode estar sob a forma de um microprocessador de sinal misturado (MSP) como, por exemplo, o Texas Instruments MSP 430. O TI- MSP 430 também pode ser configurados para realizar uma porção da função de potenciostato e da função de medição de corrente.
Além disso, o MSP 430 também pode incluir memória volátil e não volátil.
Em outra modalidade, muitos dos componentes eletrônicos podem ser integrados ao microcontro- lador sob a forma de um circuito integrado de aplicação específica.
Células Eletroquímicas As Figuras 1A-4B mostram várias vistas de uma tira de teste e- xemplificadora 62 adequada para o uso com os métodos aqui descritos.
Conforme mostrado, a tira de teste 62 pode incluir um corpo alongado es- tendendo-se de uma extremidade distal 80 para uma extremidade proximal 82, e que tem bordas laterais 56, 58. A porção distal do corpo 59 pode incluir uma câmara de reação de amostra 61 que tem múltiplos eletrodos 64, 66 e um reagente 72, enquanto a porção proximal da tira de teste corpo 59 pode incluir recursos configurados para se comunicar eletricamente com um me- didor de teste.
Durante funcionamento, o fluido fisiológico ou uma solução de controle pode ser entregue à câmara de reação de amostra 61 para análise eletroquímica.
Conforme aqui usado, o termo "proximal" indica que uma es- trutura de referência está mais próxima ao medidor de teste e o termo "dis- tal" indica que uma estrutura de referência está mais distante do medidor de teste.
Na modalidade ilustrativa, a tira de teste 62 pode incluir uma primeira camada de eletrodo 66 e uma segunda camada de eletrodo 64, com uma camada espaçadora 60 posicionada entre as mesmas.
A primeira ca- mada de eletrodo 66 pode fornecer um primeiro eletrodo 166 e um primeiro acompanhamento de conexão 76 para conectar eletricamente o primeiro 5 eletrodo 166 a um primeiro contato elétrico 67. De modo similar, a segunda camada de eletrodo 64 pode fornecer um segundo eletrodo 164 e um se- gundo acompanhamento de conexão 78 para conectar eletricamente o se- gundo eletrodo 164 a um segundo contato elétrico 63. Em uma modalidade, a câmara de reação de amostra 61 é defi- nida pelo primeiro eletrodo 166, pelo segundo eletrodo 164 e por um espa- çador 60 conforme mostrado nas Figuras 1A-4B.
Especificamente, o primeiro eletrodo 166 e o segundo eletrodo 164 definem, respectivamente, a parte inferior e a parte superior da câmara de reação de amostra 61. Uma área de recorte 68 do espaçador 60 pode definir as paredes laterais da câmara de reação de amostra 61. Em um aspecto, a câmara de reação de amostra 61 pode incluir adicionalmente inúmeras portas 70 que fornecem uma entrada de amostra e/ou um respiro.
Por exemplo, uma das portas pode fornecer um ingresso de amostra de fluido e a outra porta pode atuar como um respiro.
A câmara de reação de amostra 61 pode ter um pequeno volu- me.
Por exemplo, o volume pode se situar na faixa de cerca de 0,1 microlitro a cerca de 5 microlitros, de preferência, cerca de 0,2 microlitro a cerca de 3 microlitros, e com mais preferência, cerca de 0,3 microlitro a cerca de 1 mi- crolitro.
Conforme será entendido pelo versado na técnica, a câmara de rea- ção de amostra 61 pode ter vários outros volumes.
A fim de fornecer o pe- queno volume de amostra volume, o recorte 68 pode ter uma área que se situa na faixa de cerca de 0,01 cm2 a cerca de 0,2 cm2, de preferência, cerca de 0,02 cm2 a cerca de 0,15 cm2, e, com mais preferência, cerca de 0,03 cm2 a cerca de 0,08 cm2. De modo similar, o versado na técnica entenderá que o recorte de volume 68 pode ter várias outras áreas.
Além disso, o pri- meiro e o segundo eletrodos 166, 164 podem ser espaçados na faixa de cerca de 1 mícron a cerca de 500 mícrons, de preferência, na faixa de cerca de 10 mícrons a cerca de 400 mícrons, e, com mais preferência, na faixa de cerca de 40 mícrons a cerca de 200 mícrons.
Em outras modalidades, tal faixa pode variar entre vários outros valores.
O espaçamento próximo dos eletrodos também pode permitir que ocorra ciclagem de redox, em que o mediador oxidado gerado no primeiro eletrodo 166 pode se difundir para o 5 segundo eletrodo 164 para tornar-se reduzido, e, subsequentemente, difun- dir-se de voltas para o primeiro eletrodo 166 para tornar-se oxidado nova- mente.
Na extremidade proximal da tira de teste corpo 59, um primeiro contato elétrico 67 pode ser usado para estabelecer uma conexão elétrica com um medidor de teste.
Um segundo contato elétrico 63 pode ser acessa- do pelo medidor de teste através de um entalhe com formato em U 65 con- forme ilustrado na Figura 2. A requerente observa que a tira de teste 62 po- de incluir uma variedade de contatos elétricos alternativos configurados para se conectar eletricamente a um medidor de teste.
Por exemplo, a Patente No U.S. 6.379.513, a totalidade da mesma está aqui incorporada a título de refe- rência, revela um meio de conexão de célula eletroquímica.
Em uma modalidade, a primeira camada de eletrodo 66 e/ou a segunda camada de eletrodo 64 pode ser um material condutor formado de materiais como ouro, paládio, carbono, prata, platina, óxido de estanho, irí- dio, índio, e combinações dos mesmos (por exemplo, óxido de estanho do- pado com índio). Além disso, os eletrodos podem ser formados através da disposição de um material condutor sobre uma lâmina isolante (não mostra- do) através de vários processos como, por exemplo, um processo de bom- bardeamento iônico, de deposição catalítica não elétrico ou de serigrafia.
Em uma modalidade exemplificadora, a segunda camada de eletrodo 64 pode ser um eletrodo de ouro ionicamente bombardeado e a primeira camada de eletrodo 66 pode ser um eletrodo de paládio ionicamente bombardeado.
Os materiais adequados que podem ser empregados como a camada de espa- çamento 60 incluem vários materiais isolantes, como, por exemplo, plásticos (por exemplo, PET, PETG, poli-imida, policarbonato, poliestireno), silício, cerâmica, vidro, adesivos, e combinações dos mesmos.
Uma camada de reagente 72 pode ser disposta no interior da câmara de reação de amostra 61 com o uso de um processo como revesti- mento por extrusão, dispensando da extremidade de um tubo, jato de tinta e serigrafia.
Tais processos são descritos, por exemplo, nas seguintes Paten- tes Nos U.S.: 6.749.887; 6.869.411; 6.676.995; e 6.830.934, a totalidade de 5 cada uma destas referências está aqui incorporada a título de referência.
Em uma modalidade, a camada de reagente 72 pode incluir pelo menos um me- diador e uma enzima, e pode ser depositada sobre o primeiro eletrodo 166. Vários mediadores e/ou enzimas estão dentro do espírito e do escopo da presente descrição.
Por exemplo, mediadores adequados incluem ferriciane- to, ferroceno, derivados de ferroceno, complexos de ósmio bipiridila, e deri- vados de quinona.
Exemplos de enzimas adequadas incluem glicose oxida- se, glicose desidrogenase (GDH) à base de cofator de pirroloquinolina qui- nona (PQQ), GDH à base de cofator de nicotinamida adenina dinucleotídeo, e GDH à base de FAD [E.C.I.1.99.10]. Uma formulação de reagente exempli- ficadora, que seria adequada para a fabricação da camada de reagente 72, está descrita no Pedido pendente No U.S. 10/242.951, intitulado, "Method of Manufacturing a Sterilized and Calibrated Biosensor-Based Medical Device", publicado como Pedido de Patente Publicada No U.S. 2004/0120848, a tota- lidade da mesma está aqui incorporada a título de referência.
O primeiro eletrodo 166 ou o segundo eletrodo 164 pode funcio- nar como eletrodo de trabalho que oxida ou reduz uma quantidade limitante de mediador dependendo da polaridade do potencial de teste aplicado do medidor de teste.
Por exemplo, se a espécie limitante de corrente for um mediador reduzido, isto pode ser oxidado no primeiro eletrodo 166 desde que seja aplicado um potencial suficientemente positivo em relação ao se- gundo eletrodo 164. Em tal situação, o primeiro eletrodo 166 realiza a função do eletrodo de trabalho e o segundo eletrodo 164 realiza a função de um contra/eletrodo de referência.
Deveria ser observado que, exceto onde esta- belecido em contrário, para a tira de teste 62, todos os potenciais aplicados pelo medidor de teste 100 serão doravante determinados em relação ao se- gundo eletrodo 164. De modo similar, se um potencial suficientemente negativo for aplicado em relação ao segundo eletrodo 164, então o mediador reduzido pode ser oxidado no segundo eletrodo 164. Em tal situação, o segundo ele- trodo 164 pode realizar a função do eletrodo de trabalho e o primeiro eletro- do 166 pode realizar a função do contra/eletrodo de referência. 5 Inicialmente, o método atualmente revelado pode incluir a intro- dução de uma quantidade da amostra de fluido de interesse na tira de teste 62, que inclui o primeiro eletrodo 166, o segundo eletrodo 164 e uma cama- da de reagente 72. A amostra de fluido pode ser sangue total ou um deriva- do ou fração do mesmo, ou uma solução de controle.
A amostra de fluido, por exemplo, sangue, pode ser dosada na câmara de reação de amostra 61 através da porta 70. Em um aspecto, a porta 70 e/ou a câmara de reação de amostra 61 pode ser configurada de modo que a ação capilar faça com que a amostra de fluido carregue a câmara de reação de amostra 61. A Figura 5 A fornece uma esquemática simplificada de um medi- dor de teste 100 que faz interface com um primeiro contato elétrico 67 e um segundo contato elétrico 63, que estão em comunicação elétrica com o pri- meiro eletrodo 166 e o segundo eletrodo 164, respectivamente, da tira de teste 62. O medidor de teste 100 pode ser configurado para se conectar ele- tricamente ao primeiro eletrodo 166 e ao segundo eletrodo 164 através de um primeiro contato elétrico 67 e um segundo contato elétrico 63, respecti- vamente (conforme mostrado nas Figuras 2 e 5A). Conforme será entendido pelo versado na técnica, uma variedade de medidores de teste pode ser u- sada com o método aqui descrito.
No entanto, em uma modalidade, o medi- dor de teste inclui pelo menos um processador, que pode incluir uma ou mais unidades de controle configuradas para a realização de cálculos que têm a capacidade de calcular um fator de correção em vista de pelo menos um parâmetro medido correlacionado a uma propriedade física da célula ele- troquímica, bem como configuradas para classificação e/ou armazenamento de dados.
O microprocessador pode estar sob a forma de um microproces- sador de sinal misturado (MSP) como, por exemplo, o Texas Instruments MSP 430. O TI-MSP 430 também pode ser configurado para realizar uma porção da função de potenciostato e da função de medição de corrente.
A-
lém disso, o MSP 430 também pode incluir memória volátil e não volátil.
Em outra modalidade, muitos dos componentes eletrônicos podem ser integra- dos ao microcontrolador sob a forma de um circuito integrado de aplicação específica. 5 Conforme ilustrado na Figura 5A, um contato elétrico 67 pode in- cluir dois garfos 67a, 67b.
Em uma modalidade exemplificadora, o medidor de teste 100 se conecta separadamente aos garfos 67a, 67b, de modo que, quando o medidor de teste 100 faz interface com uma tira de teste 62, um circuito seja fechado.
O medidor de teste 100 pode medir a resistência ou a continuidade elétrica entre os garfos 67a, 67b a fim de determinar se a tira de teste 62 está conectada eletricamente ao medidor de teste 100. A reque- rente observa que o medidor de teste 100 pode usar uma variedade de sen- sores e circuitos para determinar quando a tira de teste 62 está apropriada- mente posicionada em relação ao medidor de teste 100. Em uma modalidade, um circuito disposto no medidor de teste 100 pode aplicar um potencial de teste e/ou uma corrente entre o primeiro contato elétrico 67 e o segundo contato elétrico 63. Uma vez que o medidor de teste 100 reconhecer que a tira 62 foi inserida, o medidor de teste 100 liga e inicia um modo de detecção de fluido.
Em uma modalidade, o modo de detecção de fluido faz com que o medidor de teste 100 aplique uma corrente constante de cerca de 1 microampere entre o primeiro eletrodo 166 e o se- gundo eletrodo 164. Devido ao fato de que a tira de teste 62 está incialmente seca, o medidor de teste 100 mede uma tensão máxima, que é limitada pelo hardware no interior do medidor de teste 100. No entanto, uma vez que um usuário dosa uma amostra de fluido na entrada 70, isso faz com que a câ- mara de reação de amostra 61 seja carregada.
Quando a amostra de fluido liga através de ponto o vão entre o primeiro eletrodo 166 e o segundo eletro- do 164, o medidor de teste 100 medirá uma diminuição na tensão medida (por exemplo, conforme descrito na Patente No U.S. 6.193.873, a totalidade da mesma está aqui incorporada a título de referência), que está abaixo de um limiar predeterminado fazendo com que o medidor de teste 100 inicie automaticamente o teste de glicose.
Deveria ser observado que a tensão medida pode diminuir abai- xo de um limiar predeterminado quando apenas uma fração da câmara de reação de amostra 61 foi carregada.
Um método de reconhecimento auto- mático que um fluido foi aplicado não indica necessariamente que a câmara 5 de reação de amostra 61 foi completamente carregada, mas pode apenas confirmar a presença de alguma quantidade de fluido na câmara de reação de amostra 61. Uma vez que o medidor de teste 100 determina que um flui- do foi aplicado à tira de teste 62, uma pequena quantidade diferente de zero de tempo ainda pode ser necessária para permitir que o fluido carregue completamente a câmara de reação de amostra 61. A Figura 5B ilustra um sistema de gerenciamento de diabetes que inclui uma unidade de gerenciamento de dados de diabetes 10 e um biossensor sob a forma de uma tira de teste de glicose42. Observar que a unidade de gerenciamento de dados de diabetes (DMU) pode ser denomi- nada uma unidade de medição e gerenciamento de analito, um medidor de glicose, um medidor e um dispositivo de medição de analito.
Em uma moda- lidade, a DMU pode ser combinada a um dispositivo de distribuição de insu- lina, um dispositivo de teste de analito adicional e um dispositivo de distribui- ção de droga.
A DMU pode ser conectada a um computador ou servidor a- través de um cabo ou uma tecnologia sem fio adequada como, por exemplo, GSM, CDMA, BlueTooth, WiFi e similares.
Novamente, referindo-se à Figura 5B, a DMU 10 pode incluir um alojamento 11, botões de interface de usuário (16, 18 e 20), um visor 14 e uma entrada de porta de tira 22. Os botões de interface de usuário (16, 18 e 20) podem ser configurados para permitir a entrada de dados, navegação de menus, e execução de comandos.
O botão de interface de usuário 18 pode estar sob a forma de um comutador com ação de cotovelo bidirecional.
Os dados podem incluir valores representativos da concentração de analito, e/ou informações, que estão relacionadas ao estilo de vida diário de um indi- víduo.
As informações, que estão relacionadas ao estilo de vida diário, po- dem incluir ingestão de alimentos, uso de medicação, ocorrência de exames completos (check-up) de saúde, e condição de saúde geral e níveis de exer-
cício de um indivíduo.
Os componentes eletrônicos da DMU 10 podem ser dispostos em uma placa de circuito 34 que está dentro do alojamento 11. A Figura 5C ilustra (de forma esquemática simplificada) os componentes eletrônicos dis- 5 postos em uma superfície superior da placa de circuito 34. Na superfície su- perior, os componentes eletrônicos podem incluir uma entrada de porta de tira 308, um microcontrolador 38, uma memória rápida não volátil 306, uma porta de dados 13, um relógio de tempo real 42 e uma pluralidade de ampli- ficadores operacionais (46 a 49). Na superfície inferior, os componentes ele- trônicos podem incluir uma pluralidade de comutadores analógicos, uma u- nidade de luz posterior e uma memória apenas para leitura programável que pode ser eletricamente apagável (EEPROM, não mostrado). O microcontro- lador 38 pode ser eletricamente conectado à entrada de porta de tira 308, à memória rápida não volátil 306, à porta de dados 13, ao relógio de tempo real 42, à pluralidade de amplificadores operacionais (46 a 49), à pluralidade de comutadores analógicos, à unidade de luz posterior e à EEPROM.
Novamente, referindo-se à Figura 5C, a pluralidade de amplifi- cadores operacionais pode incluir amplificadores operacionais de estágio de ganho (46 e 47), um amplificador operacional de transimpedância 48, e um amplificador operacional de unidade de viés 49. A pluralidade de amplifica- dores operacionais pode ser configurada para fornecer uma porção da fun- ção de potenciostato e da função de medição de corrente.
A função de po- tenciostato pode se referir à aplicação de uma tensão de teste entre pelo menos dois eletrodos de uma tira de teste.
A função de corrente pode se referir à medição de uma corrente de teste que resulta da tensão de teste aplicada.
A medição de corrente pode ser realizada com um conversor de corrente em tensão.
O microcontrolador 38 pode estar sob a forma de um microprocessador de sinal misturado (MSP) como, por exemplo, o Texas Instruments MSP 430. O MSP 430 também pode ser configurado para reali- zar uma porção da função de potenciostato e da função de medição de cor- rente.
Além disso, o MSP 430 também pode incluir memória volátil e não volátil.
Em outra modalidade, muitos dos componentes eletrônicos podem ser integrados ao microcontrolador sob a forma de um circuito integrado de aplicação específica (ASIC). O conector de porta de tira 308 pode estar situado próximo à en- trada de porta de tira 22 e configurado para formar uma conexão elétrica 5 com a tira de teste.
O visor 14 pode estar sob a forma de um visor de cristal líquido para reportar níveis de glicose medidos, e para facilitar a entrada de informações relacionadas ao estilo de vida.
O visor 14 pode incluir opcional- mente uma luz posterior.
A porta de dados 13 pode aceitar um conector a- dequado fixado a um condutor de conexão, permitindo assim que o medidor de glicose 10 seja ligado a um dispositivo externo como um computador pessoal.
A porta de dados 13 pode ser qualquer porta que permite a trans- missão de dados como, por exemplo, uma porta em série, USB, ou uma por- ta paralela.
O relógio de tempo real 42 pode ser configurado para manter o tempo atual relacionado à região geográfica na qual o usuário está situado e também para realizar medição de tempo.
O relógio de tempo real 42 pode incluir um circuito de relógio 45, um cristal 44, e um supercapacitor 43. A DMU pode ser configurada para ser eletricamente conectada a uma fonte de alimentação como, por exemplo, uma bateria.
O supercapacitor 43 pode ser configurado para fornecer potência por um período de tempo prolongado para alimentar o relógio de tempo real 42 no caso de haver interrupção na fonte de alimentação.
Deste modo, quando uma bateria descarrega ou é substituída, o relógio de tempo real não precisa ser redefinido pelo usuário para um tempo apropriado.
O uso do relógio de tempo real 42 com o super- capacitor 43 pode reduzir o risco de redefinição incorreta do relógio de tem- po real 42 por parte de um usuário.
Outra modalidade exemplificadora de um dispositivo de análise de amostra para o uso em conjunto com pelo menos parte dos métodos aqui revelados, um imunossensor 110, é ilustrado na Figura 6 e é descrito no Pe- dido de Patente No de Série U.S. 12/570.268 de Chatelier et al., intitulado "Adhesive Compositions for Use in an Immunosensor" e depositado em 30 de setembro de 2009, o conteúdo do mesmo está aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
Uma pluralidade de câmaras pode ser for- mada no interior do imunossensor, inclusive uma câmara de carga, através da qual uma amostra pode ser introduzida no imunossensor, uma câmara de reação, através da qual uma amostra pode reagir com um ou mais materiais 5 desejados, e uma câmara de detecção, através da qual uma concentração de um componente particular da amostra pode ser determinada.
Estas câ- maras podem ser formadas em pelo menos uma porção de um primeiro ele- trodo, de um segundo eletrodo e de um separador do imunossensor.
O imu- nossensor também pode incluir um orifício de respiro para permitir que o ar entre e escape do imunossensor conforme desejado, e primeiro e segundo componentes de vedação para vedar, seletivamente, em primeiro lugar, o primeiro e o segundo lados do orifício de respiro.
O primeiro componente de vedação também pode formar uma parede da câmara de carga.
Conforme ilustrado, o imunossensor 110 inclui um primeiro ele- trodo 112 que tem dois reagentes líquidos 130, 132 depositados sobre o mesmo.
O primeiro eletrodo 112 pode ser formado com o uso de qualquer número de técnicas usadas para formar eletrodos, mas, em uma modalida- de, uma lâmina de teraftalato de polietileno (PET) que é carregada com sul- fato de bário é revestida por bombardeamento iônico com ouro.
A lâmina de PET também pode ser carregada com dióxido de titânio.
Outros exemplos não limitadores de formação de um eletrodo são revelados na Patente No U.S. 6.521.110 de Hodges et al., intitulada "Electrochemical cell " e deposi- tada em 10 de novembro de 2000, o conteúdo da mesma está aqui incorpo- rado a título de referência em sua totalidade.
Da mesma forma, os reagentes líquidos 130, 132 podem ter i- númeras composições diferentes.
Em uma modalidade, o primeiro reagente líquido 130 inclui um anticorpo conjugado em uma enzima, como GDH-PQQ, em um tampão que contém sacarose, bem como um poloxâmero, como co- polímeros de bloco Pluronics ®, um anticoagulante, como citraconato, e íons de cálcio.
Em uma modalidade, o segundo reagente líquido 132 inclui uma mistura de ferricianeto, glicose, e um segundo mediador, como etossulfato de fenazina, em um tampão ácido, como uma solução de ácido citracônico diluída.
O primeiro e o segundo reagentes líquidos 130, 132 podem ser se- cos no primeiro eletrodo 112. Inúmeras técnicas podem ser usadas para se- car os reagentes 130, 132, mas, em uma modalidade, após a deposição dos reagentes 130, 132 no primeiro eletrodo 112, um ou mais secantes infraver- 5 melhos podem ser aplicados aos reagentes 130, 132. Um ou mais secantes de ar também podem ser usados, por exemplo, subsequente aos secantes infravermelhos.
Referências a um primeiro reagente e um primeiro reagente líquido e um segundo reagente e um segundo reagente líquido aqui são u- sadas de modo passível de mudança e não são necessariamente uma indi- cação de que os reagentes estão sob sua forma líquida ou seca em um da- dos instante para uma modalidade particular.
Adicionalmente, alguns dos componentes associados ao primeiro e ao segundo reagentes líquidos po- dem ser usados de modo passível de mudança e/ou no primeiro e no se- gundo reagentes líquidos conforme desejado.
A título de exemplo não limita- dor, um anticoagulante pode ser associado a um ou a ambos o primeiro rea- gente líquido 130 e o segundo reagente líquido 132. Uma linha eletricamente isolante pode ser formada no ouro re- vestido por bombardeamento iônico entre os reagentes 130, 132 de modo que uma borda do reagente 132 esteja muito próxima a, ou toque, a linha.
A linha pode ser aplicada com o uso de uma ablação a laser ou com uma bor- da metálica afiada.
Em uma modalidade exemplificadora, a linha pode ser aplicada antes que os reagentes 130, 132 sejam depositados no eletrodo.
A linha pode ser projetada para isolar eletricamente a seção do primeiro ele- trodo 112 sob a câmara de detecção da seção que estará sob a câmara de reação.
Isso pode fornecer uma definição mais satisfatória de uma área do eletrodo de trabalho durante o ensaio eletroquímico.
O imunossensor 110 também pode incluir um segundo eletrodo 114 que tem uma ou mais microesferas magnéticas 134 contendo antígenos ligados à superfície nisto.
Os antígenos podem ser configurados para reagir com o anticorpo disposto no primeiro eletrodo 112 e a amostra no interior de uma câmara de reação 118, conforme descrito mais detalhadamente abaixo.
O versado na técnica reconhecerá que os componentes dispostos no primei-
ro eletrodo 112 e no segundo eletrodo 114 podem ser passíveis de mudan- ça.
Desta forma, o primeiro eletrodo 112 pode incluir uma ou mais microesfe- ras magnéticas 134 e o segundo eletrodo 114 pode incluir dois reagentes líquidos 130, 132 depositados sobre isto.
Adicionalmente, embora na moda- 5 lidade ilustrada o comprimento do eletrodo 112 forme o comprimento da tota- lidade do corpo do imunossensor 110, em outras modalidades, o eletrodo pode ser apenas uma porção de uma camada de um imunossensor que ser- ve como o primeiro ou o segundo eletrodos ou múltiplos eletrodos podem ser dispostos em uma única camada de um imunossensor.
Adicionalmente, de- vido ao fato de que a tensão aplicada ao imunossensor pode ser invertida e/ou alternada, cada um dentre o primeiro e o segundo eletrodos pode servir como o eletrodo de trabalho e o contra ou contra/eletrodo de referência em diferente estágios.
Para fins de propósitos de descrição, no presente pedido, o primeiro eletrodo é considerado o eletrodo de trabalho e o segundo eletro- do, o contra ou contra/eletrodo de referência.
Um separador 116 disposto entre o primeiro e o segundo eletro- dos 112, 114 pode ter uma variedade de formatos e tamanhos, mas, em ge- ral, é configurado para engatar desejavelmente o primeiro e o segundo ele- trodos 112, 114 para formar o imunossensor 110. Em uma modalidade e- xemplificadora, o separador 116 inclui adesivo em ambos os lados.
O sepa- rador 116 pode incluir adicionalmente um forro antiaderente em cada lado dos dois lados do separador 116 a fim de facilitar o processo de fabricação.
Cada forro antiaderente é removido antes que o separador seja ligado a ca- da eletrodo.
O separador 116 pode ser cortado de maneira que forme pelo menos duas cavidades.
Uma primeira cavidade pode ser formada para servir como uma câmara de reação 118 e uma segunda cavidade pode ser forma- da para servir como uma câmara de detecção 120. Em uma modalidade, o separador 116 pode ser cortado pela metade (kiss-cut) de modo que a câ- mara de reação 118 esteja alinhada aos eletrodos 112, 114 para permitir uma reação de antígeno e anticorpo nisto enquanto a câmara de detecção 120 é alinhada aos eletrodos 112, 114 para permitir a determinação eletro- química de ferrocianeto nisto.
Em uma modalidade, o separador 116 pode ser colocado no primeiro eletrodo 112 de maneira que permita que as microesferas magnéti- cas 134 do segundo eletrodo 114 e o primeiro reagente 130 do primeiro ele- trodo 112 sejam pelo menos parcialmente dispostas na câmara de reação 5 118 e que a combinação de ferricianeto e glicose do segundo reagente 132 do primeiro eletrodo 112 seja pelo menos parcialmente disposta na câmara de detecção 120. Pode ser vantajoso incluir um anticoagulante em cada um dentre o primeiro e o segundo reagentes líquidos 130, 132 de modo que um anticoagulante seja associado a cada uma dentre as câmaras de detecção e reação 118, 120. Em algumas modalidades, a combinação de um do primei- ro e do segundo eletrodos 112, 114 e o separador 116 pode ser laminada de modo conjunto para formar um bilaminado, embora em outras modalidades a combinação de cada um do primeiro eletrodo 112, do segundo eletrodo 114 e do separador 116 possa ser laminada de modo conjunto para formar um trilaminado. Alternativamente, camadas adicionais também podem ser adi- cionadas. Uma câmara de carga 122 pode ser formada através da perfura- ção de um orifício em um do primeiro e do segundo eletrodos 112, 114 e do separador 116. Na modalidade ilustrada, a câmara de carga é formada atra- vés da perfuração de um orifício no primeiro eletrodo 112 e no separador 116 de modo que o orifício no primeiro eletrodo 112 sobreponha à câmara de reação 118. Conforme mostrado, a câmara de carga 122 pode ser sepa- rada por uma distância da câmara de detecção 120. Tal configuração permi- te que uma amostra entre o imunossensor 110 através da câmara de carga 122 e flua na câmara de reação 118 seja reagida, por exemplo, com o pri- meiro reagente líquido 130 que inclui o anticorpo conjugado em uma enzima em um tampão no primeiro eletrodo 112 e as microesferas magnéticas 134 depositadas no segundo eletrodo 114, sem entrar na câmara de detecção
120. Uma vez que a amostra foi reagida, a mesma pode, então, fluir na câ- mara de detecção 120 para ser submetida a uma transformação química ou física com o segundo reagente líquido 132, por exemplo, a mistura de ferrici- aneto, glicose, e o segundo mediador em um tampão ácido.
Um respiro 124 pode ser formado através da perfuração de um orifício através de cada um dos dois eletrodos 112, 114 e o separador 116 de modo que o respiro 124 se estenda através da totalidade do imunossen- sor 110. O orifício pode ser formado de maneira adequada, como, por e- 5 xemplo, perfurado com auxílio de broca ou perfurado em inúmeros locais diferentes, mas, em uma modalidade exemplificadora, o mesmo pode se sobrepor a uma região da câmara de detecção 120 que é separada da câ- mara de reação 118. O respiro 124 pode ser vedado de inúmeras maneiras diferentes.
Na modalidade ilustrada, um primeiro componente de vedação 140 está si- tuado no primeiro eletrodo 112 para vedar um primeiro lado do respiro 124 e um segundo componente de vedação 142 está situado no segundo eletrodo 114 para vedar um segundo lado do respiro 124. Os componentes de veda- ção podem ser fabricados de e/ou incluir qualquer número de materiais.
A título de exemplo não limitador, qualquer um ou ambos os componentes de vedação podem ser fita adesiva hidrofílica ou fita Scotch®. Os lados adesi- vos dos componentes de vedação podem estar voltados para o imunossen- sor 110. Conforme mostrado, não só pode o primeiro componente de veda- ção 140 formar uma vedação para o respiro 124, mas também pode formar uma parede para a câmara de carga 122 de modo que a amostra possa ser confinada na mesma.
As propriedades incorporadas ao lado adesivo do pri- meiro componente de vedação 140 podem ser associadas à câmara de car- ga 122. Por exemplo, se o primeiro componente de vedação 140 inclui pro- priedades que o torna hidrofílico e/ou solúvel em água, a câmara de carga pode permanecer úmida quando a amostra estiver disposta na mesma.
Adi- cionalmente, os componentes de vedação 140, 142 podem ser associados e desassociados seletivamente ao imunossensor 110 a fim de fornecer respiro e/ou vedação para o imunossensor 110 e os componentes dispostos nisto conforme desejado.
Em geral, os adesivos podem ser usados na construção do imu- nossensor.
Exemplos não limitadores de formas nas quais os adesivos po- dem ser incorporados a imunossensores e outros dispositivos de análise de amostra da presente descrição podem ser encontrados no Pedido de Paten- te No de Série U.S. 12/570.268 de Chatelier et al., intitulado "Adhesive Com- positions for Use in an Immunosensor" e depositado em 30 de setembro de 2009, o conteúdo do mesmo já está incorporado a título de referência em 5 sua totalidade.
Embora a presente descrição discuta uma variedade de diferen- tes modalidades relacionadas a imunossensores, outras modalidades de imunossensores também podem ser usadas com os métodos da presente descrição.
Exemplos não limitadores de tais modalidades incluem aqueles descritos na Publicação de Pedido de Patente No U.S. 2003/0180814 de Hodges et al., intitulado "Direct Immunosensor Assay" e depositada em 21 de março de 2002, na Publicação de Pedido de Patente No U.S. 2004/0203137 de Hodges et al., intitulado "Immunosensor" e depositada em 22 de abril 2004, na Publicação de Pedido de Patente No U.S. 2006/0134713 de Rylatt et al., intitulada "Biosensor Apparatus and Methods of Use" e de- positada em 21 de novembro de 2005, e no Pedido de Patente No de Série U.S. 12/563.091, que reivindica a prioridade para cada um dentre a Publica- ção de Pedido de Patente Nos U.S. 2003/0180814 e 2004/0203137, cada uma está aqui incorporada a título de referência em sua totalidade.
Em uma modalidade, o imunossensor 110 pode ser configurado para ser colocado em um medidor meter que é configurado, por exemplo, através de um circuito adequado, para aplicar um potencial aos eletrodos 112, 114 e medir uma corrente que resulta da aplicação do potencial.
Em uma modalidade, o imunossensor inclui uma ou mais abas 117 para engatar em um medidor.
Outros recursos também podem ser usados para engatar o imunossensor 110 a um medidor.
O medidor pode incluir inúmeros recursos diferentes.
Por exemplo, o medidor pode incluir um imã que é configurado para manter certos componentes do imunossensor 110 em uma câmara en- quanto outros componentes fluem para a outra.
Em uma modalidade exem- plificadora, o imã do medidor está situado de modo que, mediante colocação do imunossensor 110 no medidor, o imã é disposto abaixo da câmara de reação 118. Isso pode permitir que o imã assista na retenção de quaisquer microesferas magnéticas 134, e, mais particularmente, qualquer conjugado de anticorpo e enzima que está ligado às microesferas 134, flua na câmara de detecção 120. Um recurso alternativo do medidor inclui um elemento de aque- 5 cimento.
Um elemento de aquecimento pode ajudar a acelerar a taxa de re- ação e ajuda a amostra a fluir através do imunossensor 110 de maneira de- sejada através da redução da viscosidade.
Um elemento de aquecimento também pode permitir que uma ou mais câmaras e/ou uma amostra disposta nisto seja aquecida a uma temperatura predeterminada.
O aquecimento a uma temperatura predeterminada pode ajudar a fornecer precisão, por e- xemplo, diminuindo ou removendo-se os efeitos de mudança de temperatura enquanto ocorrem as reações.
Adicionalmente, um instrumento de perfuração também pode ser associado ao medidor.
O instrumento de perfuração pode ser configurado para perfurar pelo menos um dentre o primeiro e o segundo componentes de vedação em um tempo desejado de modo que o ar possa fluir para fora do orifício de respiro e o líquido possa fluir da câmara de reação para a câmara de detecção.
O imunossensor 110 e a tira de teste 62 também podem ser con- figurados para serem associados a uma unidade de controle.
A unidade de controle pode ser configurada para realizar uma variedade de funções.
Em uma modalidade exemplificadora, a unidade de controle tem a capacidade de mensurar um tempo de carga de uma amostra quando é introduzida no dispositivo.
Em outra modalidade, a unidade de controle pode ser configura- da para determinar um valor de hematócrito de uma amostra sanguínea.
Em ainda outra modalidade, a unidade de controle pode ser configurada para calcular uma concentração de um analito na amostra em vista do tempo de carga.
Na realidade, a unidade de controle pode incluir inúmeros recursos diferentes, dependendo, pelo menos em parte, da funcionalidade desejada e do método através do qual o sistema é projetado para medir o tempo de car- ga.
A unidade de controle também pode medir outros aspectos do sistema.
A título de exemplo não limitador, a unidade de controle pode ser configurada para medir uma temperatura de uma ou mais câmaras do imu- nossensor ou da tira de teste.
Também pode ser configurada para medir uma temperatura da amostra, uma cor da amostra, uma capacitância do i- 5 munossensor ou da tira de teste ou uma variedade de outras características e/ou propriedades da amostra e/ou do sistema.
A título de exemplo não limi- tador adicional, a unidade de controle pode ser configurada para comunicar os resultados da determinação de tempo de carga, os resultados da medição de capacitância, os resultados da determinação de concentração de analito e/ou da medição de hematócrito para fora do equipamento.
Isso pode ser desempenhado de inúmeras formas.
Em uma modalidade, a unidade de controle pode ser fisicamente conectada (hardwired) a um microprocessador e/ou um dispositivo de exibição.
Em outra modalidade, a unidade de controle pode ser configurada para transmitir, de modo sem fio, dados da unidade de controle para um microprocessador e/ou um dispositivo de exibição.
Outros componentes do sistema também podem ser configura- dos para fazer tais mensurações.
Por exemplo, o imunossensor ou o medi- dor pode ser configurado para medir uma temperatura de uma ou mais câ- maras do imunossensor ou da tira de teste, mensurar ou inferir a temperatu- ra de uma amostra, ou mensurar, determinar ou inferir uma variedade de outras características e/ou propriedades da amostra e/ou do sistema.
Ade- mais, o versado na técnica reconhecerá que estes recursos de uma unidade de controle podem ser intercambiados e combinados de modo seletivo em uma única unidade de controle.
Por exemplo, uma unidade de controle pode determinar um tempo de carga, uma capacitância e mensurar uma tempera- tura de uma câmara.
Em outras modalidades, múltiplas unidades de controle podem ser usadas em conjunto para realizar várias funções, com base pelo menos em parte, nas configurações das várias unidades de controle e nas funções desejadas a serem realizadas.
Teste de Concentração de Analito Em operação, para uma modalidade, uma vez que o medidor de teste 100 determinou que um fluido fosse introduzido (por exemplo, dosado)
na tira de teste 62, um medidor de teste 100 pode realizar um teste de anali- to através da aplicação de uma pluralidade de potenciais de teste à tira de teste 62 por intervalos prescritos conforme mostrado na Figura 7A.
Um inter- valo de tempo de teste de analito tG representa uma quantidade de tempo 5 para a realização do teste de analito (mas não necessariamente todos os cálculos associados ao teste de analito) onde o intervalo de tempo de teste de analito tG pode incluir um primeiro potencial de teste E1 por um primeiro intervalo de tempo de potencial de teste t1, um segundo potencial de teste E2 por um segundo intervalo de tempo de potencial de teste t2, e um terceiro potencial de teste E3 por um terceiro intervalo de tempo de potencial de teste t3. Adicionalmente, conforme ilustrado na Figura 7A, o segundo intervalo de tempo de potencial de teste t2 pode incluir um componente de tensão de tes- te constante (CD) e um componente de tensão de teste alternada (CA), ou oscilante sobreposto.
O componente de tensão de teste alternada sobrepos- to pode ser aplicado por um intervalo de tempo indicado por tcap.
O intervalo de tempo de teste de glicose tG pode se situar na faixa, por exemplo, de cer- ca de 1 segundo a cerca de 5 segundos.
Conforme discutido acima, ou o primeiro eletrodo 166 ou o se- gundo eletrodo 164 pode funcionar como o eletrodo de trabalho que oxida ou reduz uma quantidade limitante de mediador dependendo da polaridade do potencial de teste aplicado do medidor de teste.
Deveria ser observado que, exceto onde estabelecido em contrário, todos os potenciais aplicados pelo medidor de teste 100 serão doravante determinados em relação ao segundo eletrodo 164. No entanto, a requerente observa que os potenciais de teste aplicados pelo medidor de teste 100 também podem ser estabelecidos em relação ao primeiro eletrodo 166, caso no qual a polaridade dos potenciais de teste e correntes medidas discutidas abaixo poderiam ser revertidas.
A pluralidade de valores de corrente de teste medidos durante o primeiro, o segundo e o terceiro intervalos de tempo de potencial de teste pode ser realizada a uma frequência que se situa na faixa de cerca de 1 me- dição por aproximadamente 1 nanossegundo a cerca de uma medição por aproximadamente 100 milissegundos.
A requerente observa que as denomi-
nações "primeiro", "segundo" e "terceiro" são escolhidas por conveniência e não refletem necessariamente a ordem na qual os potenciais de teste são aplicados.
Por exemplo, uma modalidade pode ter uma forma de onda de potencial onde a terceira tensão de teste pode ser aplicada antes da aplica- 5 ção da primeira e da segunda tensões de teste.
Embora seja descrita uma modalidade que utiliza três tensões de teste de maneira em série, a reque- rente observa que o teste de analito pode incluir diferentes números de ten- sões de teste e circuito aberto.
A requerente observa que o intervalo de tem- po de teste de analito pode incluir qualquer número de intervalos de tempo de potencial de circuito aberto.
Por exemplo, o intervalo de tempo de teste de analito poderia incluir apenas dois intervalos de tempo de potencial de teste e/ou intervalos de tempo de potencial de circuito aberto antes e/ou a- pós um ou mais intervalos de tempo de potencial de teste.
Em outra modali- dade exemplificadora, o teste de analito poderia incluir um circuito aberto para um primeiro intervalo de tempo, uma segunda tensão de teste para um segundo intervalo de tempo e uma terceira tensão de teste para um terceiro intervalo de tempo.
Conforme mostrado na Figura 7A, o medidor de teste 100 pode aplicar um primeiro potencial de teste E1 (por exemplo, cerca de -20 mV con- forme ilustrado na Figura 7A) por um primeiro intervalo de tempo de potenci- al de teste t1 (por exemplo, na faixa de cerca de 0 a cerca de 1 segundo). O primeiro intervalo de tempo de potencial de teste t1 pode se situar na faixa de cerca de 0,1 segundo a cerca de 3 segundos e, de preferência, na faixa de cerca de 0,2 segundo a cerca de 2 segundos, e, com máxima preferên- cia, na faixa de cerca de 0,3 segundo a cerca de 1 segundo de um ponto de inicialização de zero (0) segundo na Figura 7A.
O primeiro intervalo de tem- po de potencial de teste t1 pode ser longo o suficiente de modo que a câma- ra de reação de amostra 61 pode ser carregada complemente com a amos- tra e também de modo que a camada de reagente 72 possa dissolver ou solvatar pelo menos parcialmente.
Em outras modalidades, o primeiro inter- valo de tempo de potencial de teste t1 pode incluir quaisquer outras faixas de tempo desejadas.
Em uma modalidade, o medidor de teste 100 pode aplicar um primeiro potencial de teste E1 entre os eletrodos por uma duração entre quando o medidor pode detectar que a tira está carregada com a amostra e antes de um segundo potencial de teste E2 ser aplicado.
Em um aspecto, o 5 potencial de teste E1 é pequeno.
Por exemplo, o potencial pode se situar na faixa de cerca de -1 a cerca de -100 mV, de preferência, na faixa de cerca de -5 mV a cerca de -50 mV e, com máxima preferência, na faixa de cerca de -10 mV a cerca de -30 mV.
O menor potencial agita o gradiente de con- centração de mediador reduzido em uma medida menor em comparação à aplicação de uma diferença de potencial maior, mas ainda é suficiente para obter uma medição das substâncias oxidáveis na amostra.
O potencial de teste E1 pode ser aplicado por uma porção do tempo entre a detecção de carga e quando o segundo potencial de teste E2 é aplicado ou pode ser apli- cado durante todo aquele período de tempo.
Se o potencial de teste E1 deve ser usados por uma porção do tempo, então, um circuito aberto poderia ser aplicado pela porção remanescente do tempo.
A combinação de qualquer número de aplicações de circuito aberto e de potencial de tensão pequeno, sua ordem e vezes aplicadas não é crítica nessa modalidade, pode ser apli- cada desde que o período total para o que o pequeno potencial E1 é aplica- do seja suficiente para obter uma medição de corrente indicativa da presen- ça e/ou da quantidade de substâncias oxidáveis presente na amostra.
Em uma modalidade preferencial, o pequeno potencial E1 é aplicado pela totali- dade substancial do período entre quando uma carga é detectada e quando o segundo potencial de teste E2 é aplicado.
Durante o primeiro intervalo de tempo t1, o medidor de teste 100 mensura o primeiro transiente de corrente resultante, que pode ser denomi- nado ia(t). Um transiente de corrente representa uma pluralidade de valores de corrente medidos por um medidor de teste durante um intervalo de tempo de potencial de teste particular.
O primeiro transiente de corrente pode ser um integral de valores de corrente sobre o primeiro intervalo de tempo de potencial de teste, ou uma média ou valor de corrente único medido durante o primeiro intervalo de tempo de potencial de teste multiplicado pelo intervalo de tempo do primeiro intervalo de tempo de potencial de teste.
Em algumas modalidades, o primeiro transiente de corrente pode incluir valores de cor- rente medidos ao longo de vários intervalos de tempo durante o primeiro in- tervalo de tempo de potencial de teste.
Em uma modalidade, o primeiro tran- 5 siente de corrente ia(t) pode ser medido por um instante na faixa de cerca de 0,05 segundo a cerca de 1,0 segundo e, de preferência, na faixa de cerca de 0,1 segundo a cerca de 0,5 segundo, e, com máxima preferência, na faixa de cerca de 0,1 segundo a cerca de 0,2 segundo.
Em outras modalidades, o primeiro transiente de ia(t) pode ser medido por outras faixas de tempo dese- jadas.
Conforme discutido abaixo, uma porção ou a totalidade do primeiro transiente de corrente pode ser usada nos métodos aqui descritos a fim de determinar se uma solução de controle ou uma amostra de sangue foi apli- cada à tira de teste 62. A magnitude da primeira corrente transiente é afeta- da pela presença de substâncias facilmente oxidáveis na amostra.
O sague contém usualmente compostos endógenos e exógenos que são facilmente oxidados no segundo eletrodo 164. De modo oposto, a solução de controle pode ser formulada de modo que não contenha compostos oxidáveis.
No entanto, a composição de amostra de sangue pode variar e a magnitude do primeiro transiente de corrente para amostras de sangue de alta viscosidade será tipicamente menor que amostras de baixa viscosidade (em alguns ca- sos, ainda menor que a amostras de solução de controle) devido ao fato de que a câmara de reação de amostra 61 não pode ser totalmente carregada após cerca de 0,2 segundo.
Uma carga incompleta fará com que a área efi- caz do primeiro eletrodo 166 e do segundo eletrodo 164 diminua, o que, por sua vez, fará com que o primeiro transiente de corrente diminua.
Desta for- ma, a presença de substâncias oxidáveis em uma amostra, por si só, não é sempre um fato discriminatório suficiente devido às variações nas amostras de sangue.
Uma vez que o primeiro intervalo de tempo t1 decorreu, o medi- dor de teste 100 pode aplicar um segundo potencial de teste E2 entre o pri- meiro eletrodo 166 e o segundo eletrodo 164 (por exemplo, cerca de -300 mV conforme ilustrado na Figura 7A) por um segundo intervalo de tempo de potencial de teste t2 (por exemplo, cerca de 3 segundos conforme ilustrado na Figura 7A). O segundo potencial de teste E2 pode ser um valor suficien- temente negativo do potencial de redox de mediador de modo que uma cor- rente de oxidação limitadora ocorra no segundo eletrodo 164. Por exemplo, 5 durante uso de ferricianeto e/ou ferrocianeto como o mediador, o segundo potencial de teste E2 pode se situar na faixa de cerca de -600 mV a cerca de zero mV, de preferência, na faixa de cerca de -600 mV a cerca de -100 mV, e com mais preferência, ser cerca de -300 mV. Da mesma forma, o intervalo de tempo indicado como as tcap na Figura 6 também pode ter uma duração na faixa de instantes, mas, em uma modalidade exemplificadora, tem uma duração de cerca de 20 milissegundos. Em uma modalidade exemplificado- ra, o componente de tensão de teste alternada sobreposto é aplicado após cerca de 0,3 segundo a cerca de 0,32 segundo após a aplicação do segundo potencial de teste E2, e induz dois ciclos de uma onda seno que tem uma frequência de cerca de 109 Hz com uma amplitude de cerca de +/-50 mV. Durante o segundo intervalo de tempo de potencial de teste t2, o medidor de teste 100 pode medir um segundo transiente de corrente ib(t). O segundo intervalo de tempo de potencial de teste t2 pode ser longo o suficiente para monitorar a taxa de geração de mediador reduzido (por exemplo, ferrocianeto) na câmara de reação de amostra 61 com base na magnitude de uma corrente de oxidação limitadora. O mediador reduzido pode ser gerado por uma série de reações químicas na camada de reagente
72. Durante o segundo intervalo de tempo de potencial de teste t2, uma quantidade limitante de mediador reduzido é oxidada no segundo eletrodo 164 e uma quantidade não limitante de mediador oxidado é reduzida no pri- meiro eletrodo 166 para formar um gradiente de concentração entre o pri- meiro eletrodo 166 e o segundo eletrodo 164. Conforme será descrito, o se- gundo intervalo de tempo de potencial de teste t2 deveria ser longo o sufici- ente de modo que uma quantidade suficiente de ferricianeto possa ser gera- da no segundo eletrodo 164. Uma quantidade suficiente de ferricianeto pode ser necessária no segundo eletrodo 164 de modo que uma corrente limitado- ra possa ser medida para oxidação de ferrocianeto no primeiro eletrodo 166 durante o terceiro potencial de teste E3. O segundo intervalo de tempo de potencial de teste t2 pode se situar na faixa de cerca de 0 segundo a cerca de 60 segundos e, de preferência, na faixa de cerca de 1 segundo a cerca de 10 segundos, e com máxima preferência, na faixa de cerca de 2 segun- 5 dos a cerca de 5 segundos.
A Figura 7B mostra um pico relativamente pequeno ipb no início do segundo intervalo de tempo de potencial de teste t2 seguido por um au- mento gradual de um valor absoluto de uma corrente de oxidação durante o segundo intervalo de tempo de potencial de teste (por exemplo, na faixa de cerca de 1 segundo a cerca de 4 segundos). O pico pequeno ocorre devido a uma depleção inicial de mediador reduzido em cerca de 1 segundo.
O au- mento gradual na corrente de oxidação está atribuído à geração de ferrocia- neto pela camada de reagente 72 seguido por sua difusão para o segundo eletrodo 164. Após o segundo intervalo de tempo de potencial t2 ter decorrido, o medidor de teste 100 pode aplicar um terceiro potencial de teste E3 entre o primeiro eletrodo 166 e o segundo eletrodo 164 (por exemplo, cerca de +300 mV conforme ilustrado na Figura 7A) por um terceiro intervalo de tempo de potencial de teste t3 (por exemplo, na faixa de cerca de 4 a cerca de 5 se- gundos conforme ilustrado na Figura 6). Durante o terceiro intervalo de tem- po de potencial de teste t3, o medidor de teste 100 pode medir um terceiro transiente de corrente, que pode ser denominado ic(t). O terceiro potencial de teste E3 pode ser um valor suficientemente positivo do potencial de redox de mediador de modo que uma corrente de oxidação limitadora seja medida no primeiro eletrodo 166. Por exemplo, durante o uso de ferricianeto e/ou ferrocianeto como o mediador, a magnitude do terceiro potencial de teste E3 pode se situar na faixa de cerca de zero mV a cerca de 600 mV, de prefe- rência, na faixa de cerca de 100 mV a cerca de 600 mV, e com mais prefe- rência, ser cerca de 300 mV.
O segundo intervalo de tempo de potencial de teste t2 e o tercei- ro intervalo de tempo de potencial de teste t3 podem, cada um, se situar na faixa de cerca de 0,1 segundo a cerca de 4 segundos.
Para a modalidade mostrada na Figura 7A, o segundo intervalo de tempo de potencial de teste t2 foi de cerca de 3 segundos e o terceiro intervalo de tempo de potencial de teste t3 foi de cerca de 1 segundo.
Conforme mencionado acima, pode ser permitido que um período de tempo de potencial de circuito aberto pode ser 5 decorra entre o segundo potencial de teste E2 e o terceiro potencial de teste E3. Alternativamente, o terceiro potencial de teste E3 pode ser aplicado após a aplicação do segundo potencial de teste E2. Observar que uma porção do primeiro, do segundo ou do terceiro transiente de corrente pode ser, em ge- ral, denominada uma corrente de célula ou um valor de corrente.
O terceiro intervalo de tempo de potencial de teste t3 pode ser longo o suficiente para monitorar a difusão de um mediador reduzido (por exemplo, ferrocianeto) próximo ao primeiro eletrodo 166 com base na magni- tude da corrente de oxidação.
Durante o terceiro intervalo de tempo de po- tencial de teste t3, uma quantidade limitante de mediador reduzido é oxidada no primeiro eletrodo 166 e uma quantidade não limitante de mediador oxida- do é reduzida no segundo eletrodo 164. O terceiro intervalo de tempo de potencial de teste t3 pode se situar na faixa de cerca de 0,1 segundo a cerca de 5 segundos e, de preferência, na faixa de cerca de 0,3 segundo a cerca de 3 segundos, e com máxima preferência, na faixa de cerca de 0,5 segundo a cerca de 2 segundos.
A Figura 7B mostra um pico relativamente grande ipc no início do terceiro intervalo de tempo de potencial de teste seguido por uma diminuição para uma corrente de estado estacionário.
Em uma modalidade, o primeiro potencial de teste E1 e o segundo potencial de teste E2 têm uma primeira polaridade, e o terceiro potencial de teste E3 tem uma segundo polaridade, que é oposta à primeira polaridade.
No entanto, a requerente observa que a polaridade do primeiro, do segundo e do terceiro potenciais de teste pode ser escolhida dependendo da maneira na qual a concentração de analito é determinada e/ou dependendo da maneira na qual as amostras de teste e as soluções de controle são distinguidas.
Medição de Capacitância Em algumas modalidades, a capacitância pode ser medida.
A medição de capacitância pode medir essencialmente uma capacitância de camada dupla iônica resultante da formação de camadas iônicas na interfa- ce de eletrodo e líquido.
Uma magnitude da capacitância pode ser usada para determinar se uma amostra é a solução de controle ou uma amostra 5 sanguínea.
Por exemplo, quando a solução de controle está dentro da câma- ra de reação, a magnitude da capacitância medida pode ser maior que a magnitude da capacitância medida quando a amostra de sangue está na câmara de reação.
Conforme será discutido mais detalhadamente abaixo, uma capacitância medida pode ser usada em vários métodos para corrigir os efeitos de mudanças em uma propriedade física da célula eletroquímica em mensurações realizadas com o uso da célula eletroquímica.
Por exemplo, as mudanças na capacitância medida podem estar relacionadas a pelo menos um dentre uma idade da célula eletroquímica e uma condição de armaze- namento da célula eletroquímica.
A título de exemplo não limitador, os métodos e os mecanismos para a realização de mensurações de capacitância em tiras de teste podem ser encontrados nas Patentes Nos U.S. 7.195.704 e 7.199.594, cada uma está aqui incorporada a título de referência em sua totalidade.
Em um méto- do exemplificador para medição da capacitância, uma tensão de teste que tem um componente constante e um componente oscilante é aplicada à tira de teste.
Em tal exemplo, a corrente de teste resultante pode ser matemati- camente processada, conforme descrito mais detalhadamente abaixo, para determinar um valor de capacitância.
Em geral, quando uma corrente de teste limitadora ocorre em um eletrodo de trabalho que tem uma área bem definida (isto é, uma área que não muda durante a medição de capacitância), as mensurações de ca- pacitância mais exatas e precisas em uma tira de teste eletroquímica podem ser realizadas.
Uma área de eletrodo bem definida que não muda ao longo do tempo pode ocorrer quando houver uma vedação justa entre o eletrodo e o espaçador.
A corrente de teste é relativamente constante quando a corren- te não muda rapidamente devido à oxidação de analito ou perda eletroquí- mica.
Alternativamente, qualquer período de tempo durante um aumento no sinal, que seria observado devido à oxidação de analito, é equilibrado de modo eficaz por uma diminuição no sinal, que acompanha a perda eletro- química, também pode ser um intervalo de tempo apropriado para a medição de capacitância. 5 Uma área do primeiro eletrodo 166 pode mudar potencialmente ao longo do tempo após dosagem com a amostra se a amostra penetra en- tre o espaçador 60 e o primeiro eletrodo 166. Em uma modalidade de uma tira de teste, a camada de reagente 72 pode ter uma área maior que a área de recorte 68 o que faz com que uma porção da camada de reagente 72 es- teja entre o espaçador 60 e a primeira camada de eletrodo 66. Sob determi- nadas circunstâncias, a interposição de uma porção da camada de reagente 72 entre o espaçador 60 e a primeira camada de eletrodo 66 pode permitir que a área de eletrodo úmida aumente durante um teste.
Como um resulta- do, um vazamento pode ocorrer durante um teste, o que faz com que a área do primeiro eletrodo aumente ao longo do tempo, o que, por sua vez, pode distorcer uma medição de capacitância.
Em contraste, uma área do segundo eletrodo 164 pode ser mais estável ao longo do tempo em comparação ao primeiro eletrodo 166 devido ao fato de não existir camada de reagente entre o segundo eletrodo 164 e o espaçador 60. Desta forma, é provável que a amostra penetre entre o espa- çador 60 e o segundo eletrodo 164. Uma medição de capacitância que utiliza uma corrente de teste limitadora no segundo eletrodo 164 pode ser, desta forma, mais precisa devido ao fato de que a área não muda durante o teste.
Conforme discutido acima e conforme mostrado na Figura 7A, uma vez detectado o líquido na tira de teste, o primeiro potencial de teste E1 (por exemplo, cerca de -20 mV, conforme ilustrado na Figura 7A) pode ser aplicado entre os eletrodos por cerca de 1 segundo para monitorar o com- portamento de carga do líquido e para distinguir entre a solução de controle e o sangue.
Na Equação 1, são usadas correntes de teste de cerca de 0,05 a cerca de 1 segundo.
Esse primeiro potencial de teste E1 pode ser relativa- mente baixo de modo que a distribuição de ferrocianeto na célula seja inter- rompida tão pouco quanto possível pelas reações eletroquímicas que ocor-
rem no primeiro e no segundo eletrodos.
Um segundo potencial de teste E2 (por exemplo, cerca de -300 mV, conforme ilustrado na Figura 7A) que tem uma magnitude absoluta mai- or pode ser aplicada após o primeiro potencial de teste E1 de modo que a 5 corrente limitadora possa ser medida no segundo eletrodo 164. O segundo potencial de teste E2 pode incluir um componente de tensão de CA e um componente de tensão de CC.
O componente de tensão de CA pode ser aplicado em uma quantidade de tempo predeterminada após a aplicação do segundo potencial de teste E2, e, adicionalmente, pode ser uma onda seno que tem uma frequência de cerca de 109 Hertz e uma amplitude de cerca de +/-50 milivolts.
Em uma modalidade preferencial, a quantidade de tempo predeterminada pode se situar na faixa de cerca de 0,3 segundo a cerca de 0,4 segundo após a aplicação do segundo potencial de teste E2. Alternati- vamente, a quantidade de tempo predeterminada pode ser um tempo em que um transiente de corrente de teste em função de tempo tem uma incli- nação de cerca de zero.
Em outra modalidade, a quantidade de tempo pre- determinada pode ser um tempo necessário para um valor de corrente pico (por exemplo, ipb) em relação à perda de 50%. Quando ao componente de tensão de CC, isto pode ser aplicado no início do primeiro potencial de teste.
O componente de tensão de CD pode ter a magnitude suficiente para ocasi- onar uma corrente de teste limitadora no segundo eletrodo como, por exem- plo, cerca de -300 mV em relação ao segundo eletrodo.
Consistente com a Figura 4B, a camada de reagente 72 não é aplicada como revestimento sobre o segundo eletrodo 164, o que faz com que a magnitude da corrente de pico absoluto ipb seja relativamente baixa em comparação com a magnitude da corrente de pico absoluto ipc.
A cama- da de reagente 72 pode ser configurada para gerar um mediador reduzido na presença de um analito, e a quantidade do mediador reduzido próximo ao primeiro eletrodo pode contribuir com a corrente de pico absoluto relativa- mente alta ipc.
Em uma modalidade, pelo menos a porção de enzima da ca- mada de reagente 72 pode ser configurada para não difundir substancial- mente do primeiro eletrodo para o segundo eletrodo quando a amostra for introduzida na tira de teste. As correntes de teste após ipb tendem a se assentar em uma re- gião plana em aproximadamente 1,3 segundo, e, então, a corrente aumenta novamente enquanto o mediador reduzido gerado no primeiro eletrodo 166, 5 que pode ser revestido com a camada de reagente 72, se difunde para o segundo eletrodo 164, que não está revestido com a camada de reagente
72. Em uma modalidade, uma medição de capacitância pode ser realizada em uma região relativamente plana dos valores de corrente de teste, que podem ser realizados em cerca de 1,3 segundo a cerca de 1,4 segundo. Em geral, se a capacitância for medida antes de 1 segundo, então a medição de capacitância pode interferir no primeiro potencial de teste relativamente bai- xo E1 que pode ser usado para mensurar o primeiro transiente de corrente ia(t). Por exemplo, um componente de tensão oscilante na ordem de ± 50 mV sobreposto sobre um componente de tensão constante de -20 mV pode oca- sionar perturbação significativa da corrente de teste medida. O componente de tensão oscilante não apenas interfere no primeiro potencial de teste E1 (mas isso também pode perturbar significativamente as correntes de teste medidas em cerca de 1,1 segundo, que, por sua vez, pode interferir na cor- reção para antioxidantes. Depois de uma grande quantidade de testes e ex- perimentos, foi finalmente determinado que, surpreendentemente, a medição da capacitância em cerca de 1,3 segundo a cerca de 1,4 segundo resultou em mensurações exatas e precisas que não interferem no teste de descrimi- nação de solução de controle/sangue ou no algoritmo de analito de sangue (por exemplo, glicose). Após o segundo potencial de teste E2, o terceiro potencial de teste E3 (por exemplo, cerca de +300 mV, conforme ilustrado na Figura 7A) pode ser aplicado fazendo com que a corrente de teste seja medida no pri- meiro eletrodo 166, que pode ser revestido com a camada de reagente 72. A presença de uma camada de reagente no primeiro eletrodo pode permitir a penetração de líquido entre a camada espaçadora e a camada de eletrodo, que pode fazer com que a área de eletrodo aumente. Conforme ilustrado na Figura 7A, em uma modalidade exemplifi-
cadora, uma tensão de teste de CA de 109 Hz (pico a pico de ± 50 mV) pode ser aplicada por 2 ciclos durante o intervalo de tempo tcap.
O primeiro ciclo pode ser usado como um pulso condicionante e o segundo ciclo pode ser usado para determinar a capacitância.
A estimativa de capacitância pode ser 5 obtida através da soma da corrente de teste sobre uma porção da onda de corrente alternada (CA), da subtração do desvio de corrente direta (CD) e da normalização do resultado com o uso da amplitude de tensão de teste de CA e a frequência de CA.
Esse cálculo fornece uma medição da capacitância da tira, que é dominada pela câmara de amostra de tira quando é carregada com uma amostra.
Em uma modalidade para ensaio de glicose sanguínea, a capa- citância pode ser medida através da soma da corrente de teste sobre um quarto da onda de CA em cada lado do instante de tempo em que a tensão de CA de entrada cruza o desvio de CD, isto é, quando o componente de CA da tensão de entrada é zero (o ponto de cruzamento zero). Uma derivação de como isso translada para uma medição da capacitância é descrita mais detalhadamente abaixo.
A Equação 1 pode mostrar a magnitude de corrente de teste em função de tempo durante o intervalo de tempo tcap:
onde os termos i0 + st representam a corrente de teste ocasio- nada pelo componente de tensão de teste constante.
Em geral, considera-se que o componente de corrente CD mude linearmente ao longo do tempo (devido à reação de glicose em andamento que gera ferrocianeto) e é, desta forma, representado por uma constante i0, que é a corrente CD no instante zero (o ponto de cruzamento zero), e s, a inclinação da mudança de corrente CD ao longo do tempo.
O componente de corrente CA é representado por Isin(ωt + ϕ), em que I é a amplitude da onda de corrente, ω é sua frequência, e ϕ é seu desvio de fase em relação à onda de tensão de entrada.
O termo ω também pode ser expresso como 2πf, em que f é a frequência da onda de CA em Hertz.
O termo I também pode ser expresso conforme mostrado na Equação 2:
onde V é a amplitude do sinal de tensão aplicado e ¦Z¦ é a mag- nitude da impedância complexa.
O termo ¦Z¦ também pode ser expresso con- forme mostrado na Equação 22:
onde R é a parte real da impedância e C é a capacitância . 5 A Equação 1 pode ser integrada de comprimento de onda de um quarto antes do ponto de cruzamento zero a comprimento de onda de um quarto após o ponto de cruzamento zero para produzir a Equação 4:
que pode ser simplificada na Equação 5:
Substituindo-se a Equação 2 na Equação 1, então na Equação 4, e, então, redispondo, resulta na Equação 6:
O termo integral na Equação 6 pode ser aproximado com o uso da soma de correntes mostradas em uma equação 7:
onde as correntes de teste são somadas de comprimento de on- da de um quarto antes do ponto de cruzamento zero a comprimento de onda de um quarto após o ponto de cruzamento zero.
Substituindo-se a Equação 7 na Equação 6, produz-se a Equação 8:
na qual a corrente de desvio de CD i0 pode ser obtida tirando-se a média da corrente de teste ao longo de um ciclo de seno completo ao re- dor do ponto de cruzamento zero.
Em outra modalidade, as mensurações de capacitância podem 5 ser obtidas através da soma das correntes não ao redor do ponto de cruza- mento zero de tensão, mas, ao invés disso, ao redor do componente de CA máxima da corrente.
Desta forma, na Equação 7, ao invés de somar um comprimento de onda de um quarto em um lado do ponto de cruzamento zero de tensão, a corrente de teste pode ser somada a um comprimento de onda de um quarto ao redor da corrente máxima.
Isso é equivalente a assu- mir que o elemento de circuito que responde à excitação de CA é um capaci- tor puro, então ϕ é aproximadamente π/2. Desta forma, a Equação 5 pode ser reduzida na Equação 9:
Acredita-se que essa seja uma hipótese razoável nesse caso já que o eletrodo não revestido é polarizado de modo que o componente de CD, ou real, da corrente que flui é independente da tensão aplicada ao longo da faixa de tensões usadas na excitação de CA.
Consequentemente, a parte real da impedância que responde à excitação de CA é infinita, sugerindo um elemento capacitivo puro.
A Equação 9 pode ser, então, usada com a Equa- ção 6 para produzir uma equação de capacitância simplificada que não exige uma aproximação integral.
O resultado líquido é que as mensurações de capacitância durante a soma das correntes que não estão ao redor do ponto de cruzamento de tensão, mas, ao invés disso, ao redor do componente de CA máxima da corrente, foram mais precisas.
Teste de Discriminação de CS/Sangue Em algumas modalidades, um teste de discriminação de solução de controle (CS)/sangue pode ser realizado.
Se o teste de discriminação de CS/sangue determina que a amostra é sangue, então uma série de etapas pode ser realizada, que pode incluir: a aplicação de um algoritmo de glicose sanguínea, correção de hematócrito, correção de temperatura de sangue e verificações de erro; e se o teste de discriminação de CS/sangue determina que a amostra é CS (isto é, não é sangue), então uma série de etapas pode ser realizada, que pode incluir: a aplicação de um algoritmo de glicose de CS, correção de temperatura de CS, e verificações de erro.
Se não houver 5 erros, então o medidor de teste emite uma concentração de glicose, mas, se houver erros, então o teste pode emitir uma mensagem de erro.
Em uma modalidade, as características de uma solução de con- trole (CS) são usadas para distinguir as soluções de controle do sangue.
Por exemplo, a presença e/ou a concentração da espécie de óxido-redução na amostra, a cinética de reação e/ou a capacitância pode ser usada para dis- tinguir soluções de controle do sangue.
O método aqui revelado pode incluir a etapa de calcular um primeiro valor de referência que é representativo da concentração de redox na amostra e um segundo valor de referência que é representativo da taxa de reação da amostra com o reagente.
Em uma mo- dalidade, o primeiro valor de referência é uma corrente de oxidação interfe- rente e o segundo valor de referência é um índice de término de reação.
Em algumas modalidades, um terceiro valor de referência pode ser calculado através da multiplicação do primeiro valor de referência por um índice de capacitância.
O índice de capacitância pode ser qualquer valor cal- culado que seja uma capacitância ou esteja relacionada a, por exemplo, proporcional a, um valor de capacitância.
O índice de capacitância, por e- xemplo, pode ser uma capacitância medida, uma capacitância conhecida ou predeterminada, ou qualquer combinação disto.
O índice de capacitância também pode estar relacionado a quaisquer capacitâncias mencionadas an- teriormente e uma constante derivada empiricamente.
Em uma modalidade exemplificadora, o índice de capacitância pode ser uma razão entre uma capacitância conhecida e uma capacitância medida ou uma razão entre uma capacitância medida e uma capacitância conhecida.
A capacitância conheci- da pode ser uma capacitância média medida quando as amostras de sangue são carregadas em tiras de teste do mesmo tipo que a tira de teste sendo usada para o teste de corrente.
A capacitância medida pode ser medida com o uso do algoritmo discutido acima, por exemplo.
Em uma modalidade, um teste de discriminação de CS e sangue pode incluir um primeiro valor de referência e um segundo valor de referên- cia.
O primeiro valor pode ser calculado com base nos valores de corrente dentro do primeiro intervalo de tempo t1 e o segundo valor de referência po- 5 de ser baseado em valores de corrente durante o segundo intervalo de tem- po t2 e o terceiro intervalo de tempo t3. Em uma modalidade, o primeiro valor de referência pode ser obtido através da realização de uma soma dos valo- res de corrente obtidos durante o primeiro transiente de corrente de tempo durante o uso da forma de onda de tensão de teste da Figura 7A.
A título de exemplo não limitador, um primeiro valor de referência isum pode ser repre- sentado pela Equação 10A:
onde o termo isum é a soma de valores de corrente e t é um ins- tante.
Em algumas modalidades, o primeiro valor de referência pode ser mul- tiplicado por um índice de capacitância onde o índice de capacitância pode ser uma razão entre uma capacitância conhecida e uma capacitância medi- da.
Em tais modalidades, um terceiro valor de referência icapsum pode ser re- presentado pela Equação 10B:
onde Cav é uma capacitância média conhecida, Cm é uma capa- citância medida , e t é um instante.
Em uma modalidade exemplificadora da Equação 10B, a razão entre Cav e Cm pode ser denominada como o índice de capacitância.
Em uma modalidade exemplificadora, a capacitância média conhecida Cav para uma tira de teste exemplificadora de acordo com uma modalidade da presente invenção é cerca de 582 nanofarads.
O segundo valor de referência, às vezes denominado o índice de reação residual, pode ser obtido através de uma razão Y de valores de cor- rente durante o segundo intervalo de tempo e o terceiro intervalo de tempo, conforme mostrado na Equação 11:
onde abs representa uma função de valor absoluto e 3,8 e 4,15 representam o tempo em segundos do segundo e do terceiro intervalos de tempo, respectivamente, para esse exemplo particular.
Um critério de discriminação pode ser usado para determinar se 5 a amostra é solução de controle ou sangue com base no primeiro valor de referência da Equação 10A ou no terceiro valor de referência da Equação 10B, e a segunda referência da Equação 11. Por exemplo, o primeiro valor de referência da Equação 10A ou o terceiro valor de referência da Equação 10B pode ser comparado a um limiar predeterminado e o segundo valor de referência da Equação 11 pode ser comparado a uma função de limiar pre- determinado.
O limiar predeterminado pode ser, por exemplo, cerca de 12 microamperes.
A função de limiar predeterminado pode ser baseada em uma função com o uso do primeiro valor de referência da Equação 10A ou da Equação 10B.
Mais especificamente, conforme ilustrado pela Equação 12, em que o valor calculado de isum na Equação 10A ou icapsum na Equação 10B é representado por X, a função de limiar predeterminado Fpdt pode ser:
onde Z pode ser uma constante como, por exemplo, cerca de 0,2. Desta forma, o teste de discriminação de CS/Sangue pode identificar uma amostra como sangue se isum na Equação 10A ou icapsum na Equação 10B for maior ou igual ao limiar predeterminado, por exemplo, cerca de 12 microamperes, e se a razão Y de valores de corrente durante o segundo in- tervalo de tempo e o terceiro intervalo de tempo, conforme mostrado na E- quação 11, for menor que o valor da função de limiar predeterminado Fpdt, de outra forma, a amostra é uma solução de controle.
Em uma modalidade, o teste de discriminação de CS/sangue também pode ser representado, por exemplo, pela Equação 13:
então a amostra é sangue, ou então solução de controle Exemplos não limitadores das modalidades discutidas acima in- cluem aqueles descritos no Pedido de Patente No U.S. 12/895.067 de Chata- lier et al., intitulado "Systems and Methods of Discriminating Between a Con- 5 trol Sample and a Test Fluid Using Capacitance" e depositado em 10 de se- tembro de 2010, e no Pedido de Patente No U.S. 12/895.168 de Chatelier et al., intitulado "Systems and Methods for Improved Stability of Electrochemi- cal Sensors" e depositado em 30 de setembro de 2010, cada um aqui incor- porado a título de referência em sua totalidade.
Algoritmo de Glicose Sanguínea Se a amostra for identificada como uma amostra sanguínea, um algoritmo de glicose sanguínea pode ser realizado nos valores de corrente de teste.
Presumindo que uma tira de teste tem uma face oposta ou disposi- ção voltada para a face conforme mostrado nas Figuras 1A-4B, e que uma forma de onda de potencial é aplicada à tira de teste conforme mostrado na Figura 7A ou na Figura 8A, uma primeira concentração de analito G1 pode ser calculada com o uso de um algoritmo de glicose conforme mostrado na Equação (Eq.) 14:
Na Equação 14, G1 é a concentração de glicose, i1 é um primei- ro valor de corrente, ir é um segundo valor de corrente e i2 é um valor de cor- rente corrigido por antioxidante, e os termos p, zgr e a são constantes de derivação empiricamente derivadas.
Por exemplo, p pode ser cerca de 0,5246; a pode ser cerca de 0,03422; e zgr pode ser cerca de 2,25. Em uma modalidade da invenção, p pode se situar na faixa de cerca de 0,2 a cerca de 4, e, de preferência, de cerca de 0,1 a cerca de 1. O fator de calibração a é específico para dimensões particulares da célula eletroquímica.
Um fator de calibração zgr é usado para representar o sinal de fundo típico que surge da camada de reagente.
Uma presença de uma es- pécie oxidável na camada de reagente da célula antes da adição e uma a- mostra pode contribuir para um sinal de fundo.
Por exemplo, se a camada de reagente era para conter uma pequena quantidade de ferrocianeto (por e- xemplo, mediador reduzido) antes de a amostra ser adicionada à tira de tes- te, então haveria um aumento na corrente de teste medida que não seria atribuído à concentração de analito.
Devido ao fato de que isso causaria um 5 viés constante na corrente de teste medida geral para as tiras de teste, este viés pode ser corrigido com o uso do fator de calibração zgr.
Similar aos termos p e a, zgr também pode ser calculado durante o processo de calibra- ção.
Métodos exemplificadores para calibração de lotes de tira estão descri- tos na Patente No U.S. 6.780.645 que está aqui incorporada título de refe- rência em sua totalidade.
Uma derivação da Equação 13 pode ser encontra- da em um Pedido de Patente Publicada pendente No U.S. 2007/0074977 (Pedido No de Série U.S. 11/240.797), depositado em 30 de setembro de 2005 e intitulado "Method and Apparatus for Rapid Electrochemical Analy- sis", a totalidade do mesmo está aqui incorporada a título de referência.
To- dos os valores de corrente de teste (por exemplo, i1, ir e i2) na Equação 13 usam o valor absoluto da corrente.
Em uma modalidade, o valor de corrente ir pode ser calculado do terceiro transiente de corrente e o valor de corrente i1 pode ser calculado do segundo transiente de corrente.
Todos os valores de corrente (por exemplo, i1, ir e i2 estabelecidos na Equação 14 e em equações subsequentes podem usar o valor absoluto da corrente.
Os valores de corrente ir, i1, podem ser, em algumas modalidades, um integral der valores de corrente ao longo de um intervalo de tempo de um transiente de corrente, uma soma de valores de corrente ao longo de um intervalo de tempo de um transiente de corrente ou um valor de corrente médio ou único de um transiente de corrente multi- plicado por um intervalo de tempo do transiente de corrente.
Para a soma de valores de corrente, uma faixa de consecutiva medição de corrente pode ser somada em conjunto de apenas dois valores de corrente ou a todos os valo- res de corrente.
O valor de corrente i2 pode ser calculado conforme discutido abaixo.
Por exemplo, onde um intervalo de tempo de teste de analito tem 5 segundos de duração, i1 pode ser a soma de correntes de 3,9 a 4 se-
gundos de um período de tempo de 5 segundos de duração e ir pode ser a soma de correntes de 4,25 a 5 segundos do intervalo de tempo de teste de analito de 5 segundos, conforme mostrado na Equação 15 A e 15B, abaixo.
Uma magnitude da corrente para o primeiro transiente de corren- 5 te pode ser descrita em função do tempo pela Equação 16.
O termo iss é a corrente de estado estacionário após a aplicação do segundo potencial de teste E2, D é o coeficiente de difusão do mediador, L é a espessura do espaçador. Deveria ser observado que, na Equação 16, t se refere a tempo decorrido após o segundo potencial de teste E2 ter sido aplicado. Uma magnitude da corrente para o terceiro transiente de corrente pode ser descrita em função do tempo pela Equação 17.
Há um fator de duas diferenças para o tempo exponencial na Equação 17 em comparação ao termo exponencial na Equação 16 devido ao fato de que o terceiro transiente de corrente é gerado do terceiro potencial de teste E3, que tem polaridade oposta ao segundo potencial de teste E2, e foi aplicado imediatamente após o segundo potencial de teste E2. Deveria ser observado que, na Equação 17, t se refere ao tempo decorrido após o terceiro potencial de teste E3 ter sido aplicado. Uma corrente pico para o segundo intervalo de tempo de poten- cial de teste t2 pode ser denotada como ipb e uma corrente pico para o tercei- ro intervalo de tempo de potencial de teste t3 pode ser denotada como ipc. Se a segunda corrente pico ipb e a terceira corrente pico ipc foram medidas no mesmo tempo curto após a aplicação do segundo potencial de teste E2 e do terceiro potencial de teste E3 respectivamente, por exemplo, 0,1 segundo, a Equação 16 pode ser subtraída da Equação 17 para render a Equação 18.
Devido ao fato de ter sido determinado que ipb é controlada prin- 5 cipalmente por interferentes, ipc pode ser usada com ipb em conjunto para determinar um fator de correção. Por exemplo, conforme mostrado abaixo, ipc pode ser usada com ipb em uma função matemática para determinar uma corrente corrigida que é proporcional à glicose e menos sensível a interfe- rentes. A Equação 19 foi derivada para calcular uma corrente i2 que é proporcional à concentração de analito e tem uma fração relativa de corrente removida que é atribuída a interferentes.
O termo ipb representa um valor de corrente pico para o segundo intervalo de tempo de potencial de teste t2 e o termo ipc representa um valor de corrente pico para o terceiro intervalo de tempo de potencial de teste t3. O termo iss é uma estimativa da corrente de estado estacionário, que é a cor- rente prevista para ocorrer em longos períodos após a aplicação do terceiro potencial de teste E3 na ausência de reações químicas em andamento. O termo iss foi adicionado ao numerador e ao denominador da Equação 19 pa- ra permitir que o numerador se aproxime de zero quando não houver glicose presente. Alguns exemplos de métodos para o cálculo de iss podem ser en- contrados nas Patentes Nos U.S. 5.942.102 e 6.413.410, cada uma está aqui incorporada título de referência em sua totalidade. O uso de valores de cor- rente pico para representar interferentes em uma amostra fisiológica é des- crito no Pedido de Patente Publicada No U.S. 2007/0227912 (Pedido de Pa- tente No de Série U.S. 11/278.341), depositado em 31 de março de 2006 e intitulado "Methods and Apparatus for Analyzing a Sample in the Presence of Interferents," a totalidade do mesmo está aqui incorporada a título de refe-
rência. Em uma modalidade exemplificadora, o valor de corrente corrigi- do por antioxidante i2 pode ser calculado de acordo com a Equação 20.
Na Equação 20, i(4.1) compreende um valor absoluto da corren- 5 te durante um terceiro potencial elétrico E3; i(1.1) compreende um valor ab- soluto da corrente durante um segundo potencial elétrico E2; e iss compreen- de uma corrente de estado estacionário. Em algumas modalidades, iss pode ser calculado de acordo com a Equação 21.
Na Equação 21, i(5) compreende um valor absoluto da corrente durante um terceiro potencial elétrico; π compreende uma constante; D compreende um coeficiente de difusão de uma espécie de óxido-redução, e L compreende uma distância entre os dois eletrodos. Em algumas modalidades, um segundo valor de concentração de analito pode ser calculado com base no primeiro valor de concentração de analito G1. Por exemplo, a Equação 22 pode ser usada para calcular um segundo valor de concentração de analito G2 que desenfatizar a correção cinética em baixas concentrações de analito.
Na Equação 22, p pode ser cerca de 0,5246; a pode ser cerca de 0,03422; i2 pode ser um valor de corrente corrigido por antioxidante; AFO pode ser cerca de 2,88; zgr pode ser cerca de 2,25; e k pode ser cerca de 0,0000124. Através da subtração de um desvio de fator de assimetria AFO do fator de assimetria ir/i1 e da elevação do novo termo de fator de assime- tria menor em relação a um termo de potência dependente de concentração de analito, o efeito de correção cinética em baixas concentrações de analito pode ser desenfatizado.
Como um resultado, um nível maior de precisão ao longo de uma grande faixa de concentrações de analito pode ser alcançado.
O exemplo ilustrado nas Figuras 7A e 7B mostra a polaridade da 5 primeira e da segunda tensões aplicadas como negativa com uma terceira tensão aplicada como positivo quando o eletrodo que não é revestido com reagente atua como o eletrodo de referência para a medição de tensão.
No entanto, as tensões aplicadas podem ter polaridade oposta à sequência ilus- trada na Figura 7A se o eletrodo que é revestido com reagente atua como o eletrodo de referência para a medição de tensão.
Por exemplo, na modali- dade preferencial das Figuras 8A e 8B, a polaridade da primeira e da segun- da tensões aplicadas é positiva com a polaridade da terceira tensão aplicada como negativa.
Em ambos os casos, o cálculo da glicose é o mesmo devido ao fato de que o eletrodo que não é revestido com reagente atua como o anodo durante a primeira e a segunda tensões aplicadas, e o eletrodo que é revestido com reagente atua como o anodo durante a terceira tensão aplica- da.
Além disso, se o medidor de teste determina que a amostra é solução de controle (em oposição ao sangue), o medidor de teste pode ar- mazenar a concentração de glicose resultante da amostra de controle de modo que um usuário possa revisar os dados de concentração de amostra de teste separadamente dos dados de solução de controle.
Por exemplo, as concentrações de glicose para soluções de controle podem ser armazena- das em uma base de dados separada, podem ser etiquetadas e/ou descar- tadas (isto é, não armazenadas ou armazenadas por um curto período de tempo). Outra vantagem de ter a capacidade de reconhecer uma solução de controle é que um medidor de teste pode ser programado para comparar automaticamente os resultados (por exemplo, concentração de glicose) do teste da solução de controle à concentração de glicose esperada da solução de controle.
Por exemplo, o medidor de teste pode ser pré-programado com o(s) nível(s) de glicose esperado(s) para a(s) solução(s) de controle.
Alterna-
tivamente, um usuário poderia inserir a concentração de glicose esperada para a solução de controle.
Quando o medidor de teste reconhece uma solu- ção de controle, o medidor de teste pode comparar a concentração de glico- se de solução de controle medida à concentração de glicose esperada para 5 determinar se o medidor está funcionando apropriadamente.
Se a concen- tração de glicose medida estiver fora da faixa esperada, o medidor de teste pode emitir uma mensagem de aviso para alertar o usuário.
Correção de Temperatura Em algumas modalidades dos sistemas e dos métodos, uma correção de temperatura de sangue pode ser aplicada aos valores de cor- rente de teste a fim de fornecer uma concentração de analito com uma pre- cisão aprimorada devido a um efeito reduzido da temperatura.
Um método para o cálculo de uma concentração de analito corrigida de temperatura po- de incluir a medição de um valor de temperatura e o cálculo de uma corre- ção de valor de temperatura CT.
A correção de valor de temperatura CT pode ser baseada em um valor de temperatura e uma concentração de analito, por exemplo, uma concentração de glicose.
Consequentemente, a correção de valor de temperatura CT pode ser, então, usada para corrigir a concentra- ção de analito para a temperatura.
Inicialmente, uma concentração de analito não corrigida para a temperatura pode ser obtida, como uma concentração de analito G2 da E- quação 22 acima.
Um valor de temperatura também pode ser medido.
A temperatura pode ser medida com o uso de um termistor ou outro dispositivo de leitura de temperatura que é incorporado a um medidor de teste, ou por meio de inúmeros mecanismos ou meios.
Subsequentemente, pode ser rea- lizada uma determinação a fim de determinar se o valor de temperatura T for maior que um primeiro limiar de temperatura T1. Por exemplo, o limiar de temperatura T1 pode ser cerca de 15°C.
Se o valor de temperatura T for maior que 1°C, então uma primeira função de tempera tura pode ser aplicada para determinar a correção de valor de temperatura CT.
Se o valor de tempe- ratura T não for maior que 1°C, então uma segunda f unção de temperatura pode ser aplicada para determinar a correção de valor de temperatura CT.
A primeira função de temperatura para o cálculo da correção de valor de temperatura CT pode estar sob a forma da Equação 23:
onde CT é o valor de correção, K9 é uma nona constante (por exemplo, -0,866), T é um valor de temperatura, TRT é um valor de temperatu- 5 ra ambiente (por exemplo, 22°C), K 10 é uma décima constante (por exemplo, 0,000687), e G2 é a concentração de analito.
Quando T é aproximadamente igual a TRT, CT é cerca de zero.
Em alguns exemplos, a primeira função de temperatura pode ser configurada para ter essencialmente nenhuma corre- ção à temperatura ambiente de modo que a variação possa ser reduzida sob condições ambiente rotineiras.
A segunda função de temperatura para o cál- culo do segundo valor de correção CT pode estar sob a forma da Equação 24:
onde CT é o valor de correção, K11 é uma décima primeira cons- tante (por exemplo, -0,866), T é um valor de temperatura, TRT é um valor de temperatura ambiente, K12 é uma décima segunda constante (por exemplo, 0,000687), G2 é uma concentração de analito, K13 é uma décima terceira constante (por exemplo, -0,741), T, é um primeiro limiar de temperatura (por exemplo, cerca de 15 °C), e K 14 é uma décima quarta constante (por exem- plo, 0,00322). Após CT ser calculado com o uso da Equação 23, um par de funções de truncamento pode ser realizado para assegurar que CT fique res- trito a uma faixa pré-determinada, mitigando assim o risco de um valor atípi- co.
Em uma modalidade, CT pode ser limitado a ter uma faixa de -10 a +10. Por exemplo, uma determinação pode ser realizada para determinar se C é maior que 10. Se C for maior que 10, e a temperatura estiver acima de um valor limiar, por exemplo, 15°C, então C T é definido em 10. Se CT não for maior que 10, então uma determinação é realizada para determinar se CT é menor que -10. CT pode ser definido em -10 se CT for menor que -10. Se CT for um valor já entre -10 e +10, então, em geral, não há necessidade de truncamento.
No entanto, se a temperatura for menor que um valor limiar,
por exemplo, 15°C, então o valor máximo de C T pode ser definido em 10+0,92(15-T). Uma vez que CT determinado, uma concentração de analito cor- rigida de temperatura pode ser calculada.
Por exemplo, uma determinação 5 pode ser realizada para determinar se a concentração de analito não corrigi- da para a temperatura (por exemplo, G2) é menor que 100 mg/dl.
Se G2 for menor que 100 mg/dl, então uma equação 25 pode ser usada para calcular a concentração de analito corrigida de temperatura G3 adicionando-se o valor de correção CT à concentração de glicose G2:
Se G2 não for menor que 100 mg/dl, então uma equação 26 po- de ser usada para calcular a concentração de analito corrigida de temperatu- ra G2 dividindo-se CT por cem, adicionando-se um; e, então, multiplicando- se pela concentração de analito G2 (essa abordagem usa, de modo eficaz, CT como um termo de correção de porcentagem):
Uma vez determinada uma concentração de analito que foi cor- rigida para os efeitos da temperatura, uma correção adicional pode ser reali- zada com base no tempo de carga da amostra.
Correção de Tempo de Carga Em algumas modalidades, a concentração de analito pode ser corrigida na base do tempo de carga da amostra.
Um exemplo de tal método é revelado em um pedido de patente copendente intitulado "Systems, Devi- ces and Methods for Improving Accuracy of Biosensors Using Fill Time", de Ronald C.
Chatelier e Alastair M.
Hodges, (Pedido No de Série 12/649.594) depositado em 30 de dezembro de 2009, e "Systems, Devices and Methods for Improving Accuracy of Biosensors Using Fill Time", de Ronald C.
Chateli- er e Alastair M.
Hodges, (Pedido No de Série 12/971.777) depositado em 17 de dezembro de 2010, ambos estão aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.
Em uma modalidade alternativa para a detecção de uma concentração de um analito em uma amostra, podem ser corrigidos os erros baseados em uma velocidade de carga inicial determinada ao invés de um tempo de carga determinado. Um exemplo de tal método é revelado em um pedido de patente copendente intitulado "Systems, Devices and Methods for Measuring Total Blood Haematocrit Based on Initial Fill Velocity", de Ronald C. Chatelier, Dennis Rylatt, Linda Raineri e Alastair M. Hodges, (Pedido No 5 de Série 12/649.509) depositado em 30 de dezembro de 2009, e que está aqui incorporado título de referência em sua totalidade. Em modalidades exemplificadoras das correções para o tempo de carga discutido acima, a concentração de analito corrigida de temperatura G3 pode ser corrigida em vista do tempo de carga para render um valor de concentração de analito corrigido de tempo de carga G4 de acordo com as Equações 27A e 27B, abaixo. Por exemplo, quando G3 < 100 mg/dl, não é necessária nenhuma correção e G4 pode ser o valor não corrigido de G3. No entanto, quando G3 > 100 mg/dl, G3 pode ser corrigido com o uso da Equa- ção 27B em conjunto com as Equações 28A, 28B e 28C.
O fator de correção CFT na Equação 27B pode ser calculado em vista do tempo de carga (FT) com base em uma série de valores limiares de FT. Por exemplo, as equações a seguir podem ser usadas para calcular CFT com o uso de dois valores limiares de FT, Th1 e Th2.
Em uma modalidade exemplificadora, o valor limiar Th1 pode ser cerca de 0,2 segundo, o valor limiar Th2 pode ser cerca de 0,4 segundo e o fator de tempo de carga FTf pode ser cerca de 41. Por exemplo, quando o sangue carrega o sensor em menos que cerca de 0,2 segundo, então seu comportamento de carga pode ser descrito como próximo ao ideal.
O tem- pos de carga menor que cerca de 0,2 segundo ocorre usualmente quando o hematócrito tão baixo que a viscosidade da amostra tem um efeito mínimo sobre o comportamento de carga da amostra.
Como uma consequência do 5 hematócrito baixo, acredita-se que a maior parte da glicose seja dividida formando a fase de plasma na qual a mesma pode ser oxidada rapidamente.
Sob estas condições, existe pouca necessidade de correção de resultado de glicose para o efeito de tempo de carga, e então o fator de correção pode ser definido em zero.
Alternativamente, quando o hematócrito na amostra for alto, a viscosidade da amostra pode afetar o tempo de carga da amostra.
Como um resultado, a amostra pode demorar mais que cerca de 0,4 segun- do para carregar o sensor.
Como uma consequência do hematócrito alto, acredita-se que a maior parte da glicose seja dividida formando as células de sangue vermelhas e então uma fração inferior da glicose é oxidada.
Sob es- tas condições, o resultado de glicose pode ser corrigido em vista do tempo de carga.
No entanto, pode ser importante não corrigir em excesso o valor de glicose, e então, em uma modalidade exemplificadora, o fator de correção pode ser restrito em um máximo de cerca de 10 mg/dl de glicose de plasma ou cerca de 10% do sinal.
Uma equação linear empiricamente derivada pode ser usada para aumentar gradualmente o termo de correção na faixa de cer- ca de 0 a cerca de 10 enquanto o tempo de carga aumenta na faixa de cerca de 0,2 a cerca de 0,4 segundo.
Correção de Idade/Armazenamento Em algumas modalidades dos sistemas e dos métodos da pre- sente invenção, um fator de correção adicional pode ser aplicado ao valor de concentração de analito corrigido de tempo de carga G4. Esse fator de cor- reção pode ser usado para fornecer precisão aprimorada corrigindo-se o e- feito de condições de idade e/ou de armazenamento no desempenho de sensor.
Por exemplo, um parâmetro correlacionado a uma propriedade física do sensor pode ser medido e este parâmetro pode ser usado para calcular a concentração de analito corrigida.
Em algumas modalidades, o parâmetro correlacionado a uma propriedade física do sensor pode ser uma capacitân-
cia medida do sensor.
A capacitância medida do sensor, por exemplo, uma célula ele- troquímica do tipo descrito mais detalhadamente acima, pode estar relacio- nada às condições de idade e/ou de armazenamento do sensor.
A título de 5 exemplo não limitador, a capacitância de uma célula eletroquímica pode ser afetada pelo fluxo lento do adesivo usado na fabricação da célula eletroquí- mica da camada espaçadora na câmara de reação de amostra.
Enquanto o sensor envelhece, como durante armazenamento, particularmente a tempe- raturas elevadas, o adesivo pode fluir na câmara de reação e cobrir os ele- trodos de referência e/ou os contraeletrodos do sensor.
Por exemplo, o ade- sivo pode ocasionar uma redução na área dos eletrodos, o que pode afetar a precisão de mensurações realizadas pelo sensor.
A redução na área de ele- trodo também pode estar correlacionada a uma redução na capacitância do sensor.
Portanto, a capacitância medida do sensor pode ser usada para cal- cular um fator de correção que pode ser usado para aprimorar a precisão de leituras realizadas com o uso do sensor.
Em uma modalidade exemplificadora, um método para o cál- culo de uma concentração de analito corrigida pode incluir a medição de uma propriedade física da célula eletroquímica, por exemplo, uma capaci- tância, e o cálculo de um fator de correção Cc . O fator de correção Cc po- de ser baseado na propriedade física medida.
Consequentemente, o fator de correção Cc pode ser usado para calcular uma concentração de analito corrigida.
Inicialmente, uma concentração de analito pode ser obtida, como o valor de concentração de analito corrigido de tempo de carga G4 acima.
Uma capacitância medida do sensor também pode ser obtida, por exemplo, com o uso dos métodos de medição de capacitância discutidos acima.
Sub- sequentemente, uma determinação pode ser realizada para determinar se o valor de capacitância medida C é menor que um valor limiar de capacitância C1. Em algumas modalidades, o valor limiar de capacitância C1 pode ser uma capacitância média ou ideal de sensores do mesmo tipo.
Se o valor de capacitância C for menor que o valor limiar de capacitância C1 e se a con-
centração de analito não corrigida (ou anteriormente corrigida) G4 for maior que um limiar de concentração de analito Gésimo, então uma função de corre- ção de capacitância pode ser usada para determinar o fator de correção Cc.
Se o valor de capacitância C não for menor que o valor limiar de capacitân- 5 cia C1 e/ou se a concentração de analito não corrigida (ou anteriormente cor- rigida) G4 não for maior que o limiar de concentração de analito Gésimo, então o fator de correção Cc pode ser definido em zero.
Por exemplo, em uma mo- dalidade, o valor limiar de capacitância C1 pode ser cerca de 577 nanoFarad e o limiar de concentração de analito Gésimo, por exemplo, uma concentração de glicose, pode ser cerca de 100 mg/dl.
Consequentemente, se o valor de capacitância C e/ou a concentração de analito G4 se situam dentro da(s) faixa(s) predeterminada(s), o fator de correção Cc pode ser determinado com o uso de uma função de correção de capacitância, de outra forma, o fator de correção Cc pode ser definido em zero.
A função de correção de capacitância para o cálculo de um fator de correção de capacitância Cc quando o valor de capacitância medida C é menor que o valor limiar de capacitância C1 e a concentração de analito não corrigida (ou anteriormente corrigida) G4 é maior que um limiar de concen- tração de analito Gésimo pode estar sob a forma da Equação 29:
em que Cc é o fator de correção, Kc é uma constante empirica- mente derivada (por exemplo, 0,051), C1 é o valor limiar de capacitância (por exemplo, 577 nanoFarad), e C é o valor de capacitância medido.
Após Cc ser calculado, por exemplo, com o uso da Equação 29, um par de funções de truncamento pode ser realizado para assegurar que Cc fique restrito a uma faixa pré-determinada, mitigando assim o risco de um valor atípico limitando-se a correção máxima aplicada aos dados.
Em uma modalidade, se Cc for maior que um valor de corte, Cc pode ser definido para o valor de corte.
Por exemplo, uma determinação pode ser realizada para determinar se Cc é maior que um valor de corte, por exemplo, 5. Se Cc for maior que o valor de corte, por exemplo, 5, então Cc é definido para o valor de corte, por exemplo, 5. Se Cc não for maior que o valor de corte, então não há, em geral, a necessidade de truncamento.
Uma vez que Cc é determinado, uma concentração de analito corrigida de capacitância pode ser calculada.
Por exemplo, uma determina- ção pode ser realizada para determinar se a concentração de analito não 5 corrigida (ou anteriormente corrigida) G4 é menor que um limiar de concen- tração de analito Gésimo, por exemplo, 10 mg/dl se o analito for glicose.
Se G4 for menor que o limiar de concentração de analito Gésimo, então nenhuma correção adicional é aplicada.
Se G4 for maior que o limiar de concentração de analito Gésimo, então uma equação 30 pode ser usada para calcular a concentração de glicose corrigida de capacitância (ou valor de concentração final) G5 dividindo-se Cc por cem, adicionando-se um, e, então, multiplican- do-se pela concentração de analito [G]:
Uma vez determinada uma concentração de analito que foi cor- rigida para os efeitos de idade e/ou armazenamento, a concentração de ana- lito pode ser emitida, por exemplo, para um visor.
Conforme discutido acima, os sistemas e os métodos da presen- te invenção podem alcançar um padrão de precisão de pelo menos ± 10% para concentrações de glicose acima de um limiar de concentração de glico- se, de modo que pelo menos 95% de uma série de avaliações de concentra- ção de glicose produza uma concentração de valor de glicose que é precisa em uma margem de 10% de uma medição de glicose de referência.
Em ou- tra modalidade exemplificadora, o método pode alcançar um padrão de pre- cisão de pelo menos ± 10 mg/dl para concentrações de glicose abaixo do limiar de concentração de glicose, de modo que pelo menos 95% de uma série de avaliações de concentração de glicose produza uma concentração de valor de glicose que é precisa em uma margem de cerca de 10 mg/dl de uma medição de glicose de referência.
Por exemplo, o limiar de concentra- ção de glicose pode ser cerca de 75 mg/dl.
A requerente observa que os algoritmos e os métodos da presente invenção podem alcançar estes pa- drões de precisão ao longo de uma série de mais que cerca de 5.000 avalia- ções de concentração de analito e também para mais que cerca de 18.000 avaliações de concentração de analito.
Por exemplo, os sistemas e os méto- dos da presente invenção podem atender ou exceder os padrões e reco- mendações da Agência de Administração de Alimentos e Fármacos norte- americana para a precisão de sistemas portáteis de monitoramento de glico- 5 se sanguínea invasivo.
EXEMPLO 1 A redução na variação de doador para doador nas mensurações de concentração de glicose com o uso das janelas de tempo de soma de corrente discutidas acima é demonstrada por este exemplo.
No exemplo a seguir, o sistema incluía um sensor com dois eletrodos opostos, com rea- gentes projetados para reagir com a amostra seca em um eletrodo.
Uma pluralidade de amostras de diferentes doadores foi fornecida para análise para testar o desempenho dos sistemas, dos dispositivos e dos métodos aqui revelados.
As amostras eram 10.240 amostras de sangue de 31 doado- res que cobrem uma faixa de hematócrito de 37% a 45%. Os transientes de corrente foram medidos e analisados com o uso de um primeiro algoritmo que dependem das janelas de tempo de cerca de 1,4 segundo a cerca de 4,0 segundos para ir e de cerca de 4,4 segundos a cerca de 5 segundos pa- ra ir.
Os transientes de corrente medidos também foram medidos com o uso de um segundo algoritmo discutido acima, especificamente os valores de corrente ir e il calculados de acordo com a Equação 15A e 15B acima.
O desvio padrão dos resultados de teste com o uso do primeiro algoritmo foi de cerca de 2,83. O desvio padrão dos resultados de teste com o uso do se- gundo algoritmo aqui mostrado e descrito foi de cerca de 1,72. Este resulta- do mostra uma melhora inesperada na precisão quando os valores de cor- rente ir e il são calculados de acordo com a Equação 15A e 15B.
EXEMPLO 2 A redução na variação de gênero para gênero em mensurações de concentração de glicose com o uso das janelas de tempo de soma de corrente discutidas acima é demonstrada por este exemplo.
No exemplo a seguir, o sistema incluía um sensor com dois eletrodos opostos, com rea- gentes projetados para reagir com a amostra seca em um eletrodo.
Uma pluralidade de amostras de 30 diferentes doadores, 15 machos e 15 fêmeas, foi fornecida para análise para testar o desempenho dos sistemas, dos dis- positivos e dos métodos aqui revelados.
Os transientes de corrente foram medidos e analisados com o uso de um primeiro algoritmo, que incluía as 5 janelas de tempo de cerca de 1,4 segundo a cerca de 4,0 segundos para ii e de cerca de 4,4 segundos a cerca de 5 segundos para ir.
Os transientes de corrente medidos também foram medidos com o uso de um segundo algo- ritmo discutido acima, especificamente os valores de corrente ir e ij calcula- dos de acordo com a Equação 15A e 15B acima.
Conforme mostrado na Figura 9, as amostras de sangue de fê- meas tendem a ter mais viés positivos de uma medição de glicose de refe- rência realizada por um instrumento clínico YSI 2700 (viés médio = 1,6 ± 2,1 SD) e as amostras de sangue de machos tendem a ter mais viés negativos de uma medição de glicose de referência realizada pelo instrumento clínico YSI 2700 (viés médio = -2,5 ± 1,9 SD). Se ater-se a nenhuma teoria particu- lar, acredita-se que uma razão para as diferenças de gênero para gênero é que as cinéticas de oxidação de glicose são diferentes em machos e em fê- meas (talvez devido a variações na taxa de efluxo de glicose nas células do sangue, ou diferenças na viscosidade de plasma). Então, a requerente tes- tou várias janelas de tempo para os transientes de corrente usados para de- terminar a concentração de glicose a fim de determinar as janelas de tempo nas quais as diferenças observadas eram menos aparentes.
As janelas de tempo nos transientes de corrente que renderam os resultados mais satisfatórios (isto é, viés mais baixo de medição de glico- se de referência) foram a janela de cerca de 3,9 segundos a cerca de 4,0 segundos para ii (consulte a Equação 15B acima) e a janela de cerca de 4,25 segundos a cerca de 5 segundos para ir (consulte a Equação 15A aci- ma). Conforme ilustrado na Figura 9, essas novas janelas de tempo reduzi- ram o viés de mensurações de glicose de referência realizadas pelo instru- mento clínico YSI 2700 para doadores dos sexos masculino e feminino em comparação às janelas de tempo anteriores, isto é, de cerca de 1,4 segundo a cerca de 400 segundos para ii e de cerca de 4,4 segundos a cerca de 5 segundos para ir.
Em particular, o viés de mensurações de glicose de refe- rência realizadas pelo instrumento clínico YSI 2700 foi reduzido a um viés médio de 0,7 ± 1,6 SD para amostras de doadores do sexo feminino e um viés médio de -0,4 ± 1,7 SD para amostras de doadores do sexo masculino. 5 Desta forma, para ambos os gêneros, o viés médio estava mais próximo a zero e o viés SD era mais curto quando as janelas de tempo nas Equações 15A e 15B foram usadas.
EXEMPLO 3 A redução na interferência da concentração de urato em mensu- rações de concentração de glicose com o uso das janelas de tempo de soma de corrente discutidas acima é demonstrada por este exemplo.
No exemplo a seguir, o sistema incluía um sensor com dois eletrodos opostos, com rea- gentes projetados para reagir com uma amostra seca em um eletrodo.
Uma pluralidade de amostras foi fornecida para análise para testar o desempenho dos sistemas, dos dispositivos e dos métodos aqui revelados.
Os transientes de corrente foram medidos e analisados com o uso do primeiro algoritmo, que incluía janelas de tempo de cerca de 1,4 segundo a cerca de 4,0 segun- dos for ii e de cerca de 4,4 segundos a cerca de 5 segundos para ir.
Os tran- sientes de corrente medidos também foram medidos com o uso de um se- gundo algoritmo aqui mostrado e descrito, especificamente os valores de corrente ir e ii calculados de acordo com a Equação 15A e 15B.
O viés de mensurações de glicose de referência realizadas pelo instrumento clínico YSI 2700 foi determinado para amostras com um nível de glicose de plasma alvo de 65, 240 ou 440 mg/dl.
Estes dados foram plotados contra a concen- tração de urato que foi enriquecido no sangue de hematócrito normal.
A in- clinação de cada linha foi calculada.
Uma baixa inclinação mostra baixa in- terferência por urato.
Conforme mostrado na Tabela 1 abaixo, o viés para o primeiro algoritmo foi muito maior que o viés para o segundo algoritmo discu- tido acima.
Mais especificamente, os valores de corrente ir e il calculados de acordo com a Equação 15A e 15B mostraram, surpreendentemente, 5 a 13 vezes menos sensibilidade a urato em sangue do que o primeiro algo- ritmo.
Tabela 1 [glicose] delta viés por mg/dl Interferente (mg/dl) 1º Algoritmo 2º Algoritmo 65 -0,27 0,02 240 -0,50 -0,11 440 -0,43 -0,08 EXEMPLO 4 A eficácia dos algoritmos de correção de tempo de carga aqui revelados para sangue que tem alto teor de hematócrito é demonstrada por 5 este exemplo.
No exemplo a seguir, o sistema incluía um sensor com dois eletrodos opostos, com reagentes projetados para reagir com a amostra se- ca em um eletrodo.
Uma pluralidade de amostras foi fornecida para análise para testar o desempenho dos sistemas, dos dispositivos e dos métodos aqui revelados.
As amostras foram amostras de sangue que continham uma faixa de hematócrito de cerca de 15% a cerca de 70%. Os algoritmos aqui revelados pode compensar a carga lenta de sangue e podem relatar de mo- do preciso a glicose em hematócritos maior que 70%. Isto tem consequên- cias para o teste de neonatos que podem ter teores de hematócritos muito elevados nas primeiras 16 horas após o nascimento.
O viés de glicose de mensurações de glicose de referência realizadas pelo instrumento clínico YSI 2700 foi plotado contra hematócrito.
Uma inclinação da linha mais satis- fatória para estes dados é uma indicação da dependência de hematócrito da resposta de glicose.
Uma pequena inclinação é mais ideal.
Quando as novas janelas de tempo, especificamente os valores de corrente ir e il calculados de acordo com a Equação 15A e 15B acima, são usadas para analisar os dados obtidos com 15 a 70% de sangue de hematócrito, então a plotagem de incli- nação do viés versus hematócrito foi -0,0278. Quando a correção de tempo de carga discutido acima foi incluído na análise, então, a inclinação diminui para -0,0098. A requerente revelou surpreendentemente que a correção de tempo de carga discutida acima reduz a dependência de hematócrito da res- posta de glicose em um fator de 2,8. EXEMPLO 5 A vida de prateleira aprimorada de tiras de teste que usam um algoritmo de correção de capacitância de acordo com a presente invenção é demonstrada por este exemplo.
As tiras de teste são fabricadas tipicamente com um adesivo termofundido entre os dois eletrodos.
Se os sensores são armazenados a temperaturas elevadas por um período de tempo extenso, o adesivo pode fluir lentamente e pode cobrir parcialmente os eletrodos.
Isto 5 irá reduzir a corrente medida quando a tensão é aplicada.
No entanto, en- quanto a área de eletrodo diminui, o valor de capacitância medida também irá diminuir.
A mudança na capacitância pode ser usada para corrigir a res- posta de glicose, conforme descrito nas equações acima.
Uma plotagem do viés versus tempo de armazenamento pode ser usada para estimar a vida de prateleira do produto (observando-se o tempo no qual a linha definida cruza um dos limites de orçamento de erro). A correção de capacitância descrita acima afeta apenas populações com teor elevado de glicose (>100 mg/dl). Na prática, uma inclinação menor tende a estar relacionada a uma vida de prateleira maior.
Quando a correção de capacitância não é usa- da, a inclinação da plotagem de viés versus tempo de armazenamento é – 0,0559. No entanto, quando os dados são corrigidos para mudanças na ca- pacitância, a inclinação da plotagem de viés versus tempo de armazenamen- to diminui para -0,0379. Então, o produto terá uma vida de prateleira aproxi- madamente 50% maior quando o algoritmo de correção de capacitância dis- cutido acima for usado para corrigir para mudanças na capacitância enquan- to os sensores envelhecem.
EXEMPLO 6 Uma precisão geral maior que resulta dos algoritmos de corre- ção discutidos acima é demonstrada por este exemplo.
No exemplo a seguir, o sistema incluía um sensor com dois eletrodos opostos, com reagentes pro- jetados para reagir com a amostra seca em um eletrodo.
Uma pluralidade de amostras de diferentes doadores foi fornecida para análise para testar o de- sempenho dos sistemas, dos dispositivos e dos métodos aqui revelados.
O conjunto de dados incluía 18.970 ensaios de glicose, constituídos de: - 7.460 ensaios de um estudo de estabilidade (6 lotes de tira ar- mazenados a 30 °C/65% de Umidade Relativa por 1 a 1 8 meses, testados com sangue de hematócrito normal enriquecido em 50, 250 e 500 mg/dl de glicose de plasma), - 5.179 ensaios de estudos de temperatura conduzidos entre 5 a 45 °C (testados com sangue de hematócrito normal), e 5 - 6.331 ensaios de estudos de hematócrito (15 a 70% de hema- tócrito). Os dados destes ensaios foram analisada com o uso dos algo- ritmos discutidos acima.
Definir o algoritmo completo para essa "superdefini- ção de desafio" rendeu os parâmetros de definição a seguir, que são discuti- dos em relação às equações reveladas acima: Tabela 2 Parâmetro Valor K (termo de potência de G-dep) 1,24E-05 P 0,5246 A 0,03422 Zgr 2,25 desvio de AF 2,88 T (>15C) -0,866 TG (>15C) 0,000687 T (>15C) -0,741 TG (>15C) 0,00322 Fato de FT 41 Desvio de cap 577 Inclinação de cap 0,051 A melhora gradual no desempenho do sensor com a adição de cada aspecto do algoritmo é mostrada na Tabela 3, abaixo.
O maior conjunto de dados descrito acima foi definido, em primeiro lugar, com as novas jane- las de tempo apenas (G1), então com o tempo de carga usado para corrigir G1, então com a capacitância usada para corrigir o resultado anterior, então com o desvio de AF ("AFO") usado para corrigir o resultado anterior, e, fi- nalmente, com o termo de potência dependente de glicose adicionado (para render o algoritmo completo). Isso foi feito para mostrar a melhora incremen- tal fornecida por cada etapa do algoritmo.
As mudanças principais estão nos resultados obtidos com G>75 mg/dl.
A melhora no desempenho observada com cada etapa do algoritmo.
O viés de RMS é o viés de raiz medial dos quadrados entre a glicose de plasma equivalente calculada e o valor de refe-
rência medido.
O viés é expresso em relação a uma concentração de glicose de referência como mg/dl para G<75 mg/dl e como % para G>75 mg/dl.
P10 se refere à porcentagem de resultados de glicose que se encontram dentro de 10 mg/dl ou 10% do valor de referência. 5 Tabela 3 Componente de Viés de RMS P10 (G<75 mg/dl) P10 (G<75 algoritmo mg/dl) Novas janelas de 4,51 99,33 95,30 tempo Correção de tem- 4,45 99,36 95,77 po de carga Correção de capa- 4,36 99,45 96,34 citância Desvio de fator de 4,27 99,49 96,70 assimetria Termo de potência 4,25 99,49 96,89 G-dependente O "desvio de fator de assimetria" e o "termo de potência depen- dente de glicose" foram projetados para superar a tendência para que os vieses fossem ligeiramente positivos em baixo teor de glicose e ligeiramente negativos em alto teor de glicose.
Esse comportamento não ideal é regular- mente observado como uma inclinação negativa quando o viés é plotado contra a glicose de plasma de referência.
A inclusão do "desvio de fator de assimetria" e do "termo de potência dependente de glicose" no algoritmo reduziu esta inclinação negativa em 26%. Essa mudança foi suficiente para colocar 1,55% a mais de pontos em 10% do valor de glicose de plasma de referência quando o nível de glicose foi maior que 80 mg/dl.
O colapso nos resultados pelo conjunto de dados é mostrado na Tabela 4. Em cada caso, P10 > 95%, que satisfaz o critério de desempenho preferencial da Associação Americana para Diabetes.
Tabela 4 Conjunto de Viés de RMS P10 (G<75 P10 (G<75 Contagem dados mg/dl) mg/dl) Hematócrito 3,88 99,25 97,92 6331 Estabilidade 4,25 99,64 96,98 7460 Temperatura 4,67 99,51 95,51 5179 Os resultados também são apresentados graficamente nas Figu- ras 10 a 14, para permitir uma avaliação de valores atípicos que não se situ-
am dentro de 10 mg/dl ou 10% do valor de glicose de plasma de referência.
As Figuras 10 a 12 mostram o conjunto de dados completo plotado contra glicose, hematócrito e temperatura de referência.
As Figuras 13 a 14 mos- tram os dados de estabilidade divididos como G<75 mg/dl e G>75 mg/dl. 5 A presente invenção refere-se ainda a um método de obtenção de uma precisão aumentada de uma tira de teste que compreende: fornecer uma batelada de tiras de teste, sendo que cada tira de teste tem dois eletro- dos separados com um reagente disposto entre os mesmos; introduzir uma amostra de referência que contém uma concentração de referência de um analito para cada uma dentre a batelada de tiras de teste; reagir o analito para causar uma transformação física do analito entre os dois eletrodos; medir as saídas de corrente em intervalos discretos para derivar um tempo de preenchimento da amostra no sensor e uma capacitância do sensor com a amostra; determinar um primeiro valor de concentração de analito a partir das saídas de corrente; calcular um segundo valor de concentração de anali- to a partir das saídas de corrente e da primeira concentração de analito; cor- rigir o segundo valor de concentração de analito para efeitos de temperatura para fornecer um terceiro valor de concentração de analito; corrigir o terceiro valor de concentração de analito em função do tempo de preenchimento do sensor para fornecer um quarto valor de concentração de analito; e corrigir o quarto valor de concentração de analito em função da capacitância para for- necer um valor de concentração de analito final para cada uma dentre a ba- telada de tiras de teste de modo que pelo menos 95% dos valores de con- centração de analito finais da batelada de tiras de teste estejam dentre de 10% da concentração de referência de analito.
A presente invenção refere-se ainda a um sistema de medição de analito que compreende: uma pluralidade de tiras de teste, sendo que cada tira de teste tem pelo menos dois eletrodos separados em uma câmara de teste e um reagente disposto entre os mesmos para receber uma amos- tra que contém um analito; e um dispositivo de medição de analito que inclui: uma porta de tira que tem conectores configurados para serem compatíveis com eletrodos respectivos de cada tira de teste; e um microprocessador a-
coplado à porta de tira e configurado para medir a corrente, a capacitância de tira de teste e o tempo de preenchimento de amostra com os eletrodos de cada tira de teste quando uma amostra de referência é depositada na câma- ra de teste de cada uma dentre a pluralidade de tiras de teste e uma concen- 5 tração de analito final determinada com base na corrente, no tempo de pre- enchimento de amostra e na capacitância de tira de teste de modo que uma porcentagem dos valores de concentração de analito finais a partir da bate- lada de tiras de teste estejam dentro de 10% de um valor de analito de refe- rência acima de um valor de analito limítrofe.
No referido sistema, o microprocessador pode ser configurado de modo que, quando uma tira de teste de analito da pluralidade de tiras de teste é acoplada à porta de tira com uma amostra depositada na mesma, um analito na amostra reage entre os dois eletrodos para fornecer uma primeira estimativa de concentração de analito G1 com base nos valores de corrente de saída medidos ao longo de intervalos discretos, na segunda estimativa de concentração de analito G2 com base nos valores de corrente de saída me- didos ao longo de intervalos discretos, no valor de concentração de analito corrigido por temperatura G3 a partir do segundo valor de concentração de analito G2, no valor de concentração de analito corrigido por tempo de pre- enchimento de amostra G4 a partir da terceira concentração de analito e no valor de concentração final corrigido por capacitância de tira de teste G5 a partir do valor de concentração de analito corrigido por tempo de preenchi- mento de amostra G4. Ademais, os intervalos discretos podem compreender um primei- ro intervalo de cerca de 3,9 segundos a cerca de 4 segundos e um segundo intervalo de cerca de 4,25 segundos a cerca de 5 segundos, sendo que o primeiro e o segundo intervalos são medidos a partir do momento em que uma amostra é depositada na câmara de teste, em que os valores de corren- te de saída medidos ao longo do primeiro e do segundo intervalos compre- endem uma primeira soma de corrente ir e uma segunda soma de corrente il, em que:
em que i(t) compreende o valor absoluto da corrente medida no tempo t.
Nota-se que o primeiro valor de concentração de analito G1 po- de compreender uma derivação dos valores de corrente com uma equação 5 da forma:
em que p compreende cerca de 0,5246; a compreende cerca de 0,03422; i2 compreende um valor de corrente corrigido por antioxidante; e zgr compreende cerca de 2,25. Além disso, o segundo valor de concentração de analito G2 po- de compreender uma derivação com uma equação da forma:
em que p compreende cerca de 0,5246; a compreende cerca de 0,03422; i2 compreende um valor de corrente corrigido por antioxidante; AFO compreende cerca de 2,88; zgr compreende cerca de 2,25; e k compreende cerca de 0,0000124. O valor i2 pode compreender ainda uma equação da forma:  i(4,1) - 2i(1,1) + iss  i2 = ir    i(4,1) + iss  em que i(4,1) compreende um valor absoluto da corrente durante um terceiro potencial elétrico; i(1,1) compreende um valor absoluto da cor- rente durante um segundo potencial elétrico; e iss compreende uma corrente de estado estacionário.
O valor iss pode compreender uma equação da forma:
em que i(5) compreende um valor absoluto da corrente durante um terceiro potencial elétrico; π compreende uma constante; D compreende um coeficiente de difusão de uma espécie de óxido-redução e L compreende 5 uma distância entre os dois eletrodos.
Destaca-se que o valor de concentração de analito corrigido por temperatura G3 pode ser corrigido por um fator de correção de tempo de preenchimento com base em um tempo de preenchimento, sendo que o fator de correção de tempo de preenchimento compreende cerca de zero quando o tempo de preenchimento é menor que um primeiro limiar de tempo de pre- enchimento e quando o tempo de preenchimento é maior que o primeiro li- miar de tempo de preenchimento e menor que um segundo limiar de tempo de preenchimento, o fator de correção de tempo de preenchimento pode ser calculado com base no tempo de preenchimento e quando o tempo de pre- enchimento é maior que o segundo limiar de tempo de preenchimento, o fa- tor de correção de tempo de preenchimento compreende um valor constan- te.
O valor de concentração de analito corrigido por temperatura G3 pode compreender uma primeira correção de temperatura para o segundo valor de concentração de analito G2 sempre que uma temperatura ambiente é maior que o primeiro limiar de temperatura e uma segunda correção de temperatura sempre que a temperatura ambiente é menor que para o primei- ro limiar de temperatura.
Ademais, o valor de concentração final corrigido por capacitância de tira de teste G5 pode ser estabelecido igual ao quarto valor de concentra- ção de analito quando o valor de concentração de analito corrigido por tem- po de preenchimento de amostra G4 é menor que um primeiro limiar de con- centração.
Nota-se ainda que o valor de concentração final corrigido por capacitância de tira de teste G5 pode compreender um produto de um fator de correção de capacitância e do valor de concentração de analito corrigido por tempo de preenchimento de amostra G4 quando o valor de concentração de analito corrigido por tempo de preenchimento de amostra G4 é maior que 5 um primeiro limiar de concentração, sendo que o fator de correção de capa- citância para o valor de concentração de analito final é baseado em uma ca- pacitância medida quando a capacitância é menor que um primeiro limiar de capacitância e o fator de correção de capacitância é estabelecido para um valor máximo quando o fator de correção de capacitância calculado é maior que um valor estabelecido.
A presente invenção refere-se ainda a um método para determi- nar uma concentração de um analito em uma amostra que compreende: in- troduzir uma amostra que inclui um analito a um sensor eletroquímico, sendo que o sensor eletroquímico compreende dois eletrodos em uma configura- ção separada; reagir o analito para causar uma transformação física do ana- lito entre os dois eletrodos; determinar uma concentração do analito; em que o método alcança um padrão de precisão de pelo menos ± 10% para con- centrações de analito acima de um limiar de concentração de analito, de modo que pelo menos 95% de uma série de avaliações de concentração de analito rendam um valor de concentração de analito que é preciso em uma margem de 10% de uma medição de analito de referência.
O método pode alcançar um padrão de precisão de pelo menos ± 10 mg/dl para concentrações de analito abaixo do limiar de concentração de analito, de modo que pelo menos 95% de uma série de avaliações de concentração de analito rendam um valor de concentração de analito que é preciso em uma margem de cerca de 10 mg/dl de uma medição de analito de referência.
Ademais, o limiar de concentração de analito pode ser apro- ximadamente 75 mg/dl.
Ademais, o padrão de precisão pode ser alcançado ao longo de uma série de mais que cerca de 5.000 avaliações de concentração de anali- to.
Alternativamente, o padrão de precisão pode ser alcançado ao longo de uma série de mais que cerca de 18.000 avaliações de concentra- ção de analito.
O método pode compreender ainda a etapa de reduzir a varia- ção em determinações de concentração de analito de doador a doador e 5 gênero a gênero e a etapa de reduzir a interferência por concentração de urato na determinação da concentração de analito.
Além disso, a etapa de determinação de uma concentração do analito pode incluir uma etapa de correção para um ou mais dentre um tem- po de preenchimento da amostra, uma propriedade física da célula eletro- química, uma temperatura da amostra, uma temperatura do sensor eletro- químico e cinética de reação de glicose.
Nota-se que a etapa de correção para cinética de reação de gli- cose pode incluir as etapas de: calcular uma primeira concentração de anali- to, e calcular uma segunda concentração de analito que depende da primei- ra concentração de analito, de modo que a magnitude da correção para ciné- tica de reação de glicose seja proporcional à magnitude da primeira concen- tração de analito.
No método supramencionado, a propriedade física do sensor e- letroquímico pode estar relacionada com pelo menos uma dentre uma idade do sensor eletroquímico e uma condição de armazenamento do sensor ele- troquímico.
Ademais, a reação do analito pode gerar uma espécie eletroativa que é medida como uma corrente pelos dois eletrodos.
Destaca-se que os dois eletrodos podem compreender uma ori- entação voltada para o lado oposto.
Além disso, os dois eletrodos podem compreender uma orientação dianteira.
No referido método, o sensor eletroquímico pode compreender um sensor de glicose.
Ademais, o sensor eletroquímico pode compreender um imunossensor.
A amostra pode compreender sangue ou sangue total.
A presente invenção refere-se ainda a um método de medição de uma concentração de analito corrigida em uma amostra que compreende: detectar uma presença da amostra em um sensor eletroquímico, sendo que o sensor eletroquímico compreende dois eletrodos; reagir uma analito para causar uma transformação física do analito; determinar uma primeira con- centração de analito na amostra; e calcular uma concentração de analito corrigida com base na primeira concentração de analito e um ou mais fatores de correção. 5 Os um ou mais fatores de correção podem ser calculados em vista de pelo menos um dentre um tempo de preenchimento da amostra, uma propriedade física do sensor eletroquímico, uma temperatura da amos- tra e uma temperatura do sensor eletroquímico.
A propriedade física do sen- sor eletroquímico pode estar relacionada com pelo menos uma dentre uma idade do sensor eletroquímico e uma condição de armazenamento do sen- sor eletroquímico.
O método pode compreender ainda a correção para cinética de reação de glicose.
No referido método, a correção para cinética de reação de glicose pode incluir calcular uma segunda concentração de analito que depende da primeira concentração de analito, de modo que a magnitude da correção para cinética de reação de glicose seja proporcional à magnitude da primeira concentração de analito.
O método pode alcançar um padrão de precisão de pelo menos ±10% de modo que pelo menos 95% de uma série de avaliações de concen- tração de analito rendam um valor de concentração de analito que é preciso em uma margem de 10% de uma medição de analito de referência.
Além disso, a etapa de reagir o analito pode gerar uma espécie eletroativa que é medida como uma corrente pelos dois eletrodos.
Os dois eletrodos podem compreendem uma orientação voltada para o lado oposto.
Ademais, os dois eletrodos podem compreender uma orientação dianteira.
A presente invenção refere-se ainda a um sistema eletroquímico que compreende um sensor eletroquímico que inclui contatos elétricos confi- gurados para serem compatíveis com um medidor de teste, sendo que o sensor eletroquímico compreende: um primeiro eletrodo e um segundo ele- trodo em um relacionamento separado, e um reagente; e o medidor de teste que inclui um processador configurado para receber dados de corrente do sensor eletroquímico mediante a aplicação de tensões à tira de teste, e con-
figurado adicionalmente para determinar uma concentração de analito corri- gida com base em uma concentração de analito calculada e um ou mais dentre um tempo de preenchimento da amostra, uma propriedade física do sensor eletroquímico, uma temperatura da amostra, uma temperatura do 5 sensor eletroquímico e na cinética de reação de glicose.
No referido sistema eletroquímico, o medidor de teste pode in- cluir um armazenamento de dados que contém um limiar de concentração de analito e uma pluralidade de limiares relacionados a um ou mais dentre um tempo de preenchimento da amostra, uma propriedade física do sensor eletroquímico, uma temperatura da amostra, uma temperatura do sensor eletroquímico e a cinética de reação de glicose.
O sistema pode alcançar um padrão de precisão de pelo menos ± 10% para concentrações de analito acima de um limiar de concentração de analito, de modo que pelo menos 95% de uma série de avaliações de con- centração de analito rendam um valor de concentração de analito que é pre- ciso em uma margem de ± 10% de uma medição de analito de referência.
Ademais, o sistema pode alcançar um padrão de precisão de pelo menos ± 10 mg/dl para concentrações de analito abaixo do limiar de concentração de analito, de modo que pelo menos 95% de uma série de avaliações de con- centração de analito rendam um valor de concentração de analito que é pre- ciso em uma margem de cerca de 10 mg/dl de uma medição de analito de referência.
No referido sistema eletroquímico, o limiar de concentração de analito pode ser aproximadamente 75 mg/dl.
Além disso, o sistema eletro- químico pode compreender adicionalmente um elemento de aquecimento configurado para aquecer pelo menos uma porção do sensor eletroquímico.
O sensor eletroquímico pode compreender um sensor de glico- se.
Ademais, o sensor eletroquímico pode compreender um imunossensor.
No referido sistema eletroquímico, pelo menos um dentre o sen- sor eletroquímico, o medidor de teste e o processador pode ser configurado para medir uma temperatura da amostra.
O analito pode compreende proteí- na C-reativa.
Ademais, o analito pode compreender glicose.
No referido sis- tema eletroquímico, a amostra pode compreender sangue ou sangue total.
O primeiro e o segundo eletrodos podem compreender uma ori- entação voltada para o lado oposto.
Ademais, o primeiro e o segundo eletro- 5 dos podem compreender uma orientação dianteira.
Embora a invenção tenha sido descrita em termos de variações e figuras ilustrativas particulares, o versado na técnica reconhecerá que a invenção não se limita às variações ou figuras descritas.
Além disso, onde os métodos e as etapas descritas acima indicam certos eventos que ocorrem em certa ordem, o versado na técnica reconhecerá que a ordem de certas etapas pode ser modificada e que tais modificações estão de acordo com as variações da invenção.
Adicionalmente, certas etapas podem ser realizadas ao mesmo tempo em um processo paralelo quando possível, bem como rea- lizadas sequencialmente conforme descrito acima.
Portanto, na medida em que há variações da invenção, que se situam dentro do espírito da revelação ou equivalentes às invenções encontradas nas reivindicações, também é o objetivo que esta patente cubra estas variações.
Todas as publicações e referências aqui citadas são aqui incorporadas expressamente a título de referência em sua totalidade.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de determinação de uma concentração de analito em uma amostra, sendo que o método compreende: detectar uma amostra que inclui um analito introduzido em um 5 sensor eletroquímico, sendo que o sensor eletroquímico compreende dois eletrodos em uma configuração separada; reagir o analito para causar uma transformação física do analito entre os dois eletrodos; medir saídas de corrente em intervalos discretos para derivar um tempo de preenchimento da amostra no sensor e uma capacitância do sen- sor com a amostra; determinar um primeiro valor de concentração de analito a partir das saídas de corrente; calcular um segundo valor de concentração de analito a partir das saídas de corrente e do primeiro valor de concentração de analito; corrigir o segundo valor de concentração de analito para efeitos de temperatura para fornecer um terceiro valor de concentração de analito; corrigir o terceiro valor de concentração de analito em função do tempo de preenchimento do sensor para fornecer um quarto valor de con- centração de analito; e corrigir o quarto valor de concentração de analito em função da capacitância para fornecer um valor de concentração de analito final.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que as saídas de corrente medidas em intervalos discretos compreendem a primeira soma de corrente ir e uma segunda soma de corrente il em que: em que i(t) compreende o valor absoluto da corrente medida no tempo t.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, em que a etapa de determinação do primeiro valor de concentração de analito inclui calcular uma concentração de analito G1 com uma equação da forma: em que p compreende cerca de 0,5246; a compreende cerca de 5 0,03422; i2 compreende um valor de corrente corrigido por antioxidante; e zgr compreende cerca de 2,25.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2, em que a etapa de cálculo do segundo valor de concentração de analito inclui calcular uma con- centração de analito G2 com uma equação da forma: em que p compreende cerca de 0,5246; a compreende cerca de 0,03422; i2 compreende um valor de corrente corrigido por antioxidante; AFO compreende cerca de 2,88; zgr compreende cerca de 2,25; e k compreende cerca de 0,0000124.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o terceiro valor de concentração de analito compreende uma primeira correção de temperatura para o segundo valor de concentração de analito sempre que uma temperatura ambiente é maior que o primeiro limiar de temperatura e uma segunda correção de temperatura sempre que a temperatura ambiente é menor que ou igual ao primeiro limiar de temperatura.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa de correção do terceiro valor de concentração de analito em função do tempo de preenchimento do sensor compreende calcular um fator de correção de tempo de preenchimento com base no tempo de preenchimento, em que: o fator de correção de tempo de preenchimento compreende cerca de zero quando o tempo de preenchimento é menor que um primeiro limiar de tempo de preenchimento; o fator de correção de tempo de preenchimento é calcu- lado com base no tempo de preenchimento quando o tempo de preenchi-
mento é maior que o primeiro limiar de tempo de preenchimento e menor que um segundo limiar de tempo de preenchimento; e o fator de correção de tempo de preenchimento compreende um valor constante quando o tempo de preenchimento é maior que o segundo limiar de tempo de preenchimento. 5 7. Método, de acordo com a reivindicação 6, em que o primeiro limiar de tempo de preenchimento compreende cerca de 0,2 segundos e o segundo limiar de tempo de preenchimento compreende cerca de 0,4 se- gundos.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, em que o quarto va- lor de concentração de analito é igual ao terceiro valor de concentração de analito quando o terceiro valor de concentração de analito é menor que cer- ca de 100 mg/dl; e o quarto valor de concentração de analito compreende um produto do terceiro valor de concentração de analito, com um desvio pa- ra o fator de correção de tempo de preenchimento quando o terceiro valor de concentração de analito é maior que cerca de 100 mg/dl.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o valor de concentração de analito final é estabelecido igual ao quarto valor de concen- tração de analito quando o quarto valor de concentração de analito é menor que um primeiro limiar de concentração.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o valor de concentração de analito final compreende um produto de um fator de corre- ção de capacitância e do quarto valor de concentração de analito quando o quarto valor de concentração de analito é maior que um primeiro limiar de concentração, sendo que o fator de correção de capacitância para o valor de concentração de analito final é baseado em uma capacitância medida quan- do a capacitância é menor que um primeiro limiar de capacitância e o fator de correção de capacitância é estabelecido para um valor máximo quando o fator de correção de capacitância calculado é maior que um valor estabele- cido.
11. Dispositivo de medição de analito que compreende: um alojamento; um conector de porta de tira montado no alojamento e configu-
rado para receber uma tira de teste de analito; e um microprocessador disposto no alojamento, sendo que o mi- croprocessador é conectado aos conectores de porta de tira, uma fonte de alimentação e uma memória de modo que, quando uma tira de teste de ana- 5 lito é acoplada à porta de tira com uma amostra depositada em uma câmara de teste da tira de teste, o analito é forçado a reagir entre os dois eletrodos e fornecer uma primeira estimativa de concentração de analito G1 com base nos valores de corrente de saída medidos ao longo de intervalos discretos durante uma reação do analito, uma segunda estimativa de concentração de analito G2 com base nos valores de corrente de saída medidos ao longo de intervalos discretos durante uma reação do analito, um valor de concentra- ção de analito corrigido por temperatura G3 a partir do segundo valor de concentração de analito G2, um valor de concentração de analito corrigido por tempo de preenchimento de amostra G4 a partir da terceira concentra- ção de analito G3, e um valor de concentração final corrigido por capacitân- cia de tira de teste G5 a partir do valor de concentração de analito corrigido por tempo de preenchimento de amostra G4.
12. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 11, em que os in- tervalos discretos compreendem um primeiro intervalo de cerca de 3,9 se- gundos a cerca de 4 segundos e um segundo intervalo de cerca de 4,25 se- gundos a cerca de 5 segundos, sendo que o primeiro e o segundo intervalos são medidos a partir do momento em que uma amostra é depositada na câ- mara de teste, de modo que os valores de corrente de saída medidos ao longo do primeiro e do segundo intervalos compreendam uma primeira soma de corrente ir e uma segunda soma de corrente il em que em que i(t) compreende o valor absoluto da corrente medida no tempo t.
13. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 12, em que o primeiro valor de concentração de analito G1 compreende uma derivação dos valores de corrente com uma equação da forma: em que p compreende cerca de 0,5246; a compreende cerca de 5 0,03422; i2 compreende um valor de corrente corrigido por antioxidante; e zgr compreende cerca de 2,25.
14. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 12, em que o se- gundo valor de concentração de analito G2 compreende uma derivação com uma equação da forma: em que p compreende cerca de 0,5246; a compreende cerca de 0,03422; i2 compreende um valor de corrente corrigido por antioxidante; AFO compreende cerca de 2,88; zgr compreende cerca de 2,25; e k compreende cerca de 0,0000124.
15. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que i2 compreende adicionalmente uma equação da forma:  i (4,1) - 2i(1,1) + iss  i2 = ir    i (4,1) + iss  em que i(4,1) compreende um valor absoluto da corrente durante um terceiro potencial elétrico; i(1,1) compreende um valor absoluto da cor- rente durante um segundo potencial elétrico; e iss compreende uma corrente de estado estacionário.
16. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que iss compreende uma equação da forma: em que i(5) compreende um valor absoluto da corrente durante um terceiro potencial elétrico; π compreende uma constante; D compreende um coeficiente de difusão de uma espécie de óxido-redução e L compreende uma distância entre os dois eletrodos.
17. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 11, em que o va- lor de concentração de analito corrigido por temperatura G3 é corrigido por 5 um fator de correção de tempo de preenchimento com base em um tempo de preenchimento, o fator de correção de tempo de preenchimento compre- ende cerca de zero quando o tempo de preenchimento é menor que um pri- meiro limiar de tempo de preenchimento e quando o tempo de preenchimen- to é maior que o primeiro limiar de tempo de preenchimento e menor que um segundo limiar de tempo de preenchimento, o fator de correção de tempo de preenchimento é calculado com base no tempo de preenchimento e, quando o tempo de preenchimento é maior que o segundo limiar de tempo de preen- chimento, o fator de correção de tempo de preenchimento compreende um valor constante.
18. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 17, em que o primeiro limiar de tempo de preenchimento compreende cerca de 0,2 segun- dos e o segundo limiar de tempo de preenchimento compreende cerca de 0,4 segundos.
19. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 17, em que o va- lor de concentração de analito corrigido por temperatura G3 compreende uma primeira correção de temperatura para o segundo valor de concentra- ção de analito G2 sempre que uma temperatura ambiente é maior que o primeiro limiar de temperatura e uma segunda correção de temperatura sempre que a temperatura ambiente é menor que ou igual ao primeiro limiar de temperatura.
20. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 19, em que o va- lor de concentração de analito corrigido por tempo de preenchimento G4 compreende o valor de concentração corrigido por temperatura G3 quando o valor de concentração corrigido por temperatura G3 é menor que cerca de 100 mg/dl e o valor de concentração corrigido por tempo de preenchimento G4 compreende um aumento de porcentagem no terceiro valor de concen- tração de analito em vista do fator de correção de tempo de preenchimento quando o valor de concentração corrigido por temperatura G3 é maior que cerca de 100 mg/dl.
21. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 11, em que o va- lor de concentração final corrigido por capacitância de tira de teste G5 é es- 5 tabelecido igual ao quarto valor de concentração de analito quando o valor de concentração de analito corrigido por tempo de preenchimento de amos- tra G4 é menor que um primeiro limiar de concentração.
22. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 11, em que o va- lor de concentração final corrigido por capacitância de tira de teste G5 com- preende um produto de um fator de correção de capacitância e do valor de concentração de analito corrigido por tempo de preenchimento de amostra G4 quando o valor de concentração de analito corrigido por tempo de preen- chimento de amostra G4 é maior que um primeiro limiar de concentração, sendo que o fator de correção de capacitância para o valor de concentração de analito final G5 é baseado em uma capacitância medida quando a capaci- tância é menor que um primeiro limiar de capacitância e o fator de correção de capacitância é estabelecido para um valor máximo quando o fator de cor- reção de capacitância calculado é maior que um valor estabelecido.
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