BR112012011297B1 - PROCESS TO PREVENT CRYSTALLIZATION OF ROTIGOTINE MEDICINE IN A POLYMERIC FILM - Google Patents
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Abstract
processo para impedir a cristalização de medicamentos em um filme polimérico. a presente invenção refere-se a um processo para impedir a cristalização de um medicamento em um filme polimérico, no qual a massa de revestimento contendo solvente, que compreende um polímero ou uma mistura de polímeros formadores de matriz, espalhada para a produção do do filme polimérico, e pelo menos um medicamento, é secada temporariamente a temperaturas, que se situam pelo menos 10ºc acima da temperatura de fusão do medicamento contido na massa de revestimento. a temperatura máxima é, portanto, mais alta do que é necessária para a secagem em si e dispensa uma etapa de trabalho adicional, onerosa em tempo e um custos.process to prevent crystallization of drugs in a polymeric film. the present invention relates to a process for preventing the crystallization of a medicament in a polymeric film, in which the solvent-containing coating mass, which comprises a polymer or a mixture of matrix-forming polymers, spread for the production of the film polymeric, and at least one drug, is temporarily dried at temperatures, which are at least 10 ° C above the melting temperature of the drug contained in the coating mass. the maximum temperature is, therefore, higher than is necessary for the drying itself and does away with an additional work step, costly in time and cost.
Description
A presente invenção refere-se a um processo para impedir a cristalização espontânea de um medicamento em um filme polimérico. Por "cristalização espontânea" é entendida, nesse caso, uma cristalização, que ocorre sem um estímulo identificável.The present invention relates to a process for preventing spontaneous crystallization of a drug in a polymeric film. By "spontaneous crystallization" is understood, in this case, a crystallization, which occurs without an identifiable stimulus.
Sistemas terapêuticos transdérmicos são formas de administração para uma distribuição percutânea de medicamentos. Em sistemas terapêuticos transdérmicos distingue-se entre chamados sistemas de bolsa e sistemas de matriz. Nos sistemas de bolsa, o medicamento, na forma de uma preparação líquida ou semilíquida, está contido em uma bolsa plana, cuja parede compreende uma membrana, através da qual o medicamento que se encontra na bolas pode ser distribuído. Sistemas de matriz distinguem-se pelo fato de que o medicamento está contido em um filme polimérico. Sistemas de matriz, na modalidade mais simples, consistem em uma camada posterior impermeável para medicamento, uma camada de matriz que contém o medicamento, que normalmente é autoadesiva, e uma camada de proteção a ser removida antes do uso. Mas também existem sistemas de matriz mais complexos, que podem apresentar várias camadas de matriz com composição diferente, uma membrana de controle adicional e/ou, também, camadas não autoadesivas.Transdermal therapeutic systems are forms of administration for percutaneous drug delivery. In transdermal therapeutic systems, a distinction is made between so-called bag systems and matrix systems. In bag systems, the medicine, in the form of a liquid or semi-liquid preparation, is contained in a flat bag, the wall of which comprises a membrane, through which the medicine found in the balls can be distributed. Matrix systems are distinguished by the fact that the drug is contained in a polymeric film. Matrix systems, in the simplest form, consist of a back impermeable layer for medication, a matrix layer that contains the medication, which is usually self-adhesive, and a protective layer to be removed before use. But there are also more complex matrix systems, which can have several matrix layers with different composition, an additional control membrane and / or, also, non-self-adhesive layers.
Filmes poliméricos que contêm medicamento, alem disso, também estão em uso para medicamentos a ser aplicados oralmente, por exemplo, na forma de formas de administração em forma de filme ou folha. Esses medicamentos de administração oral podem basear-se em um polímero solúvel em águia, de modo que o medicamento, no contato da forma de administração com saliva, é rapidamente liberado. Polímeros insolúveis em água ou de solubilidade difícil, de preferência, com propriedades mucoadesivas, são usados para formas de administração em forma de filme ou folha, com uma liberação retardada e/ou distribuição transmucosal do medicamento na cavidade bucal.Polymeric films containing medicine, moreover, are also in use for medicines to be applied orally, for example, in the form of administration forms in the form of film or sheet. These drugs for oral administration can be based on an eagle-soluble polymer, so that the drug, upon contact of the administration form with saliva, is rapidly released. Polymers insoluble in water or difficult to solubility, preferably with mucoadhesive properties, are used for forms of administration in the form of film or sheet, with a delayed release and / or transmucosal distribution of the drug in the oral cavity.
Filmes poliméricos que contêm medicamento para sistemas terapêuticos orais ou transdérmicos são produzidos, em geral, espalhando uma massa de revestimento, que compreende o polímero ou mistura de polímeros formador de matriz e o medicamento, em uma espessura definida sobre uma base e, subsequentemente, é secada. O revestimento da base e a secagem do revestimento ocorrem, normalmente, em um processo contínuo. Por secagem é entendido, nesse contexto, em geral, a remoção dos solventes.Polymeric films containing medicine for oral or transdermal therapeutic systems are produced, in general, by spreading a coating mass, which comprises the matrix-forming polymer or polymer mixture and the medicine, in a defined thickness on a base and, subsequently, is dried. The base coating and coating drying normally take place in a continuous process. Drying means, in this context, in general, the removal of solvents.
No caso da massa de revestimento, trata-se de uma solução ou suspensão, que contém o polímero formador de matriz ou a mistura de polímeros formadora de matriz, pelo menos um medicamento e, opcionalmente, outros adjuvantes, por exemplo, intensificadores de permeação, plastifican- tes, aromatizantes, corantes, conservantes, antioxidantes ou similares em um solvente. De preferência, no caso do solvente, trata-se de um solvente orgânico ou de uma mistura de solventes orgânicos.In the case of the coating mass, it is a solution or suspension, containing the matrix-forming polymer or matrix-forming polymer mixture, at least one medicine and, optionally, other adjuvants, for example, permeation enhancers, plasticizers, flavorings, dyes, preservatives, antioxidants or the like in a solvent. Preferably, in the case of the solvent, it is an organic solvent or a mixture of organic solvents.
O medicamento em si pode, mas não precisa, estar completamente dissolvido no solvente. Nos casos, nos quais o medicamento deve estar completamente dissolvido no solvente, já a um ligeiro excesso da solubilidade de saturação para o medicamento na massa de revestimento, existe o risco de se formarem germes de cristalização na massa de revestimento, durante o revestimento da base. Esses germes de cristalização podem for- mar-se por uma evaporação localmente mais forte do solvente ou de um componente do solvente da mistura de solventes e de uma cristalização local do medicamento, causada através disso.The drug itself may, but need not, be completely dissolved in the solvent. In cases where the drug must be completely dissolved in the solvent, with a slight excess of the saturation solubility for the drug in the coating mass, there is a risk that crystallization germs will form in the coating mass during the coating of the base . These crystallization germs can be formed by a locally stronger evaporation of the solvent or a component of the solvent from the solvent mixture and a local crystallization of the medicine, caused thereby.
A cristalização local do medicamento na massa de revestimento não representa nenhum problema, quando o filme polimérico, livre de solvente, secado, tem baixa saturação de medicamento, uma vez que sob essas condições, os germes de cristalização se dissolvem dentro de pouco tempo. Mas, a cristalização local do medicamento no revestimento representa um problema, quando também o filme polimérico está supersaturado de medicamento ou contém medicamento em uma modificação amorfa. Sistemas de matriz supersaturados com medicamento, e a esses também perten- cem sistemas, que contêm o medicamento em forma amorfa, têm a vantagem de uma atividade termodinâmica particularmente alta e biodisponibilida- de do medicamento Mas, a essa vantagem contrapõem-se a desvantagem de que os sistemas de matriz supersaturados são metaestáveis e a biodis- ponibilidade do medicamento é fortemente prejudicada por sua cristalização.The local crystallization of the drug in the coating mass does not pose any problem, when the dried, solvent-free polymeric film has low drug saturation, since under these conditions, the crystallization germs dissolve within a short time. However, the local crystallization of the drug in the coating represents a problem when the polymeric film is also supersaturated with drug or contains drug in an amorphous modification. Supersaturated matrix systems with medication, and these systems also belong, which contain the medication in amorphous form, have the advantage of a particularly high thermodynamic activity and bioavailability of the medication. However, this advantage is offset by the disadvantage of that supersaturated matrix systems are metastable and the drug's bioavailability is severely impaired by its crystallization.
Para impedir a formação de hidratos cristalinos de substâncias ativas líquidas à temperatura ambiente em uma camada de matriz poliméri- ca, foi proposto no documento US 4.832.953 aquecer a matriz polimérica que contém medicamento. Especialmente, é descrita a formação de cristais de hidrato de escopolamina em matrizes poliméricas, não aquosas, e um efeito desvantajoso significativo associado a isso sobre a velocidade de liberação de escopolamina das unidades de administração, nas quais uma base de escopolamina líquida está presente, de modo disperso, em uma matriz de óleo mineral-poli-isobutileno. Para solução desse problema, é proposto que as unidades de administração embaladas, acabadas, sejam aquecidas para 60° por um tempo de 24 horas. Esse aquecimento das unidades de administração foi suficiente para fundir os cristais existentes na matriz do hidrato da base de escopolamina, com um ponto de fusão de 59°C e impedir uma formação de cristais, depois do esfriamento das unidades de administração.In order to prevent the formation of crystalline hydrates of liquid active substances at room temperature in a layer of polymeric matrix, it was proposed in document US 4,832,953 to heat the polymeric matrix that contains medication. In particular, the formation of scopolamine hydrate crystals in polymeric, non-aqueous matrices is described and a significant disadvantage associated with this on the speed of scopolamine release from administration units, in which a liquid scopolamine base is present, dispersed, in a matrix of mineral oil-polyisobutylene. To solve this problem, it is proposed that the packaged, finished administration units be heated to 60 ° for a period of 24 hours. This heating of the administration units was sufficient to melt the crystals in the scopolamine-based hydrate matrix, with a melting point of 59 ° C and to prevent the formation of crystals, after cooling the administration units.
No entanto, em unidades de administração tratadas desse modo, pôde ser observada a ocorrência de cristais adicionais, que apresentavam uma temperatura de fusão mais alta, de 67-70°C. Esses cristais adicionais não puderam ser eliminados pelo aquecimento das unidades de administração para 60°C por 24 horas. Também por um aumento da temperatura, para a qual as unidades de administração embaladas foram aquecidas, esses cristais adicionais não puderam ser eliminados. Para solução desse pro-blema, com o documento US 5.662.928 é proposto aquecer a camada de matriz, que contém a escopolamina - adicionalmente ao tratamento térmico das unidades de administração acabadas e já embaladas - imediatamente antes da laminação com a membrana que controla a liberação, pelo tempo de 5 a 15 minutos, para uma temperatura entre 67°C e 90°C. "Diretamente", de acordo com o documento US 5.662.928, significa que a laminação preci- sa dar-se dentro de 24 horas, melhor ainda, dentro de 18 horas, depois da aplicação do revestimento de escopolamina.However, in administration units treated in this way, the occurrence of additional crystals, which had a higher melting temperature of 67-70 ° C, could be observed. These additional crystals could not be eliminated by heating the administration units to 60 ° C for 24 hours. Also due to an increase in temperature, to which the packaged administration units were heated, these additional crystals could not be eliminated. To solve this problem, with US 5,662,928 it is proposed to heat the matrix layer, which contains scopolamine - in addition to the heat treatment of the finished and already packaged administration units - immediately before lamination with the membrane that controls the release, for 5 to 15 minutes, to a temperature between 67 ° C and 90 ° C. "Directly", according to US 5,662,928, means that the lamination needs to take place within 24 hours, even better, within 18 hours, after the scopolamine coating is applied.
Esse processo conhecido para impedir uma cristalização do medicamento na matriz polimérica apresenta a desvantagem de que a camada de matriz, depois de seu revestimento, precisa ser processada adicionalmente dentro de pouco tempo (24 horas) e não pode ser armazenada inter- mediariamente por mais tempo. Esse outro tratamento térmico é uma etapa de produção adicional e torna o processo de produção oneroso em tempo e, com isso, também em custos.This known process to prevent crystallization of the drug in the polymeric matrix has the disadvantage that the matrix layer, after being coated, needs to be further processed within a short time (24 hours) and cannot be stored intermediate any longer . This other heat treatment is an additional production step and makes the production process costly in time and, therefore, also in costs.
A tarefa, que serviu de base à presente invenção, consistia em encontrar um caminho simples e de baixo custo para impedir a cristalização de medicamento em uma matriz polimérica supersaturada com esse medicamento.The task, which served as the basis for the present invention, was to find a simple and low cost way to prevent the crystallization of medication in a polymeric matrix supersaturated with that medication.
A tarefa é solucionada de maneira surpreendentemente simples pelo fato de que o revestimento, que compreende pelo menos o polímero ou mistura de polímeros e o medicamento, para remoção do solvente é secado a temperaturas que, temporariamente, situam-se pelo menos 10°C acima da temperatura de fusão do medicamento.The task is solved in a surprisingly simple way by the fact that the coating, which comprises at least the polymer or mixture of polymers and the drug, for removal of the solvent is dried at temperatures that, temporarily, are at least 10 ° C above of the medicine's melting temperature.
No presente invenção trata-se, portanto, de um processo para impedir a cristalização de um medicamento em um filme polimérico, que contém medicamento, que é apropriado para a produção de sistemas terapêuticos transdérmicos ou medicamentos a ser administrados oralmente. O processo distingue-se pelo fato de que uma base é revestida com uma massa de revestimento, que compreende um solvente ou mistura de solventes, um polímero formador de matriz ou mistura de polímeros e pelo menos um me-dicamento, e o solvente ou a mistura de solventes é removido do revestimento, sob aplicação de calor, sendo que a temperatura máxima durante a remoção do solvente excede, temporariamente, a temperatura de fusão do medicamento em pelo menos 10°C e, com isso, mais alta do que é necessária para a secagem em si.In the present invention, therefore, it is a process to prevent the crystallization of a drug in a polymeric film, which contains drug, which is suitable for the production of transdermal therapeutic systems or drugs to be administered orally. The process is distinguished by the fact that a base is coated with a coating mass, which comprises a solvent or mixture of solvents, a matrix-forming polymer or mixture of polymers and at least one drug, and the solvent or the solvent mixture is removed from the coating under application of heat, and the maximum temperature during solvent removal temporarily exceeds the medicine's melting temperature by at least 10 ° C and, therefore, higher than is necessary for drying itself.
Em uma modalidade preferida, a temperatura máxima na secagem do revestimento contendo medicamento situa-se, temporariamente, 10°C a 25°C acima da temperatura do medicamento.In a preferred embodiment, the maximum drying temperature of the drug-containing coating is temporarily 10 ° C to 25 ° C above the temperature of the drug.
Porém, temperaturas de secagem acima de 130°C podem ser problemáticas, porque mesmo filmes de poliéster resistentes a calor, que frequentemente são usados como base para o revestimento, começam a amolecer a essas temperaturas.However, drying temperatures above 130 ° C can be problematic, because even heat-resistant polyester films, which are often used as a base for the coating, begin to soften at these temperatures.
A secagem do revestimento contendo medicamento deveria dar- se por pelo menos 1 minuto, de preferência, por pelo menos 1,5 minuto e, de modo particularmente preferido, por pelo menos 3 minutos, a uma temperatura situada mais de 10°C acima da temperatura de fusão do medicamento.The drug-containing coating should be dried for at least 1 minute, preferably for at least 1.5 minutes, and particularly preferably for at least 3 minutes, at a temperature above 10 ° C above melting temperature of the drug.
A secagem do revestimento contendo medicamento não deve dar-se por mais do que 15 minutos, de preferência, não mais do que 10 minutos e, de modo particularmente preferido, não mais do que 5 minutos, a uma temperatura que se situa mais do que 10°C acima da temperatura de fusão do medicamento.The drug-containing coating should not be allowed to dry for more than 15 minutes, preferably not more than 10 minutes, and particularly preferably not more than 5 minutes, at a temperature that is more than 10 ° C above the medicine's melting temperature.
Os filmes poliméricos que contêm medicamento normalmente são produzidos adicionando-se pelo menos um medicamento e, opcionalmente, outros adjuvantes a uma solução ou suspensão do polímero ou mistura de polímeros formadores de matriz. A massa de revestimento obtida desse modo é espalhada sobre uma base em forma de filme para um revestimento com espessura definida. A base revestida é subsequentemente conduzida por um canal de secagem, no qual o solvente ou mistura de solventes é removido a uma temperatura elevada, de modo que só apenas quantidades residuais pequenas de solvente, no máximo, 0,5% em peso, ainda permanecem no revestimento.Drug-containing polymeric films are typically produced by adding at least one drug and, optionally, other adjuvants to a solution or suspension of the polymer or matrix-forming polymer mixture. The coating mass obtained in this way is spread on a film-shaped base for a coating of defined thickness. The coated base is subsequently conducted through a drying channel, in which the solvent or mixture of solvents is removed at an elevated temperature, so that only small residual amounts of solvent, at most 0.5% by weight, still remain in the coating.
Em uma modalidade preferida, o medicamento está disperso na forma de uma solução sólida no polímero formador de matriz. Por "solução sólida" é entendida uma distribuição molecular dispersa do medicamento no polímero de matriz.In a preferred embodiment, the drug is dispersed as a solid solution in the matrix-forming polymer. By "solid solution" is meant a dispersed molecular distribution of the drug in the matrix polymer.
Na definição das condições de secagem, um objetivo é remover o/os solventes sob condições as mais cuidadosas possíveis. O solvente é selecionado pelo técnico na dependência do polímero de matriz. Os solventes correntes são heptano, hexano, ciclo-hexano, acetato de etila, etanol, metanol, isopropanol e tetra-hidrofurano.In defining the drying conditions, an objective is to remove the solvent under the most careful conditions possible. The solvent is selected by the technician depending on the matrix polymer. Current solvents are heptane, hexane, cyclohexane, ethyl acetate, ethanol, methanol, isopropanol and tetrahydrofuran.
O polímero formador de matriz em si não representa um fator restritivo para o processo de acordo com a invenção. Como polímeros formadores d matriz são de interesse, por exemplo, polissiloxanos, poliacrial- tos, poli-isobutilenos, copolímeros de bloco, tais como copolímeros de bloco de estireno-buadieno-estireno e misturas dos mesmos. Polímeros formadores de matriz particularmente preferidos são polissiloxanos resistentes a a- mino.The matrix-forming polymer itself does not represent a restrictive factor for the process according to the invention. As matrix forming polymers, for example, polysiloxanes, polyacrylates, polyisobutylene, block copolymers, such as styrene-buadiene-styrene block copolymers and mixtures thereof are of interest. Particularly preferred matrix-forming polymers are mine-resistant polysiloxanes.
No caso dos polímeros formadores de matriz, trata-se, de preferência, de polímeros adesivos por aderência ou autoadesivos.In the case of matrix-forming polymers, these are preferably adhesion or self-adhesive polymers.
Como medicamentos, são apropriadas para o processo de acordo com a invenção as substâncias ativas farmacêuticas que têm um ponto de fusão de menos de 120°C. De preferência, são usadas substâncias ativas farmacêuticas, cujo ponto de fusão situa-se abaixo de 115°C. De modo particularmente preferido, são usadas substâncias ativas farmacêuticas, cujo ponto de fusão situa-se abaixo de 105°C. Medicamentos especialmente preferidos são rotigotina e fentanila.As medicaments, pharmaceutical active substances which have a melting point of less than 120 ° C are suitable for the process according to the invention. Preferably, pharmaceutical active substances are used, the melting point of which is below 115 ° C. Particularly preferably, pharmaceutical active substances are used, the melting point of which is below 105 ° C. Especially preferred medications are rotigotine and fentanyl.
Foi produzido um sistema bifásico, com uma fase externa d um polímero de polissiloxano autoadesivo e uma fase interna de um complexo de polivinilpirrolidona/medicamento. A massa de revestimento consistiu em uma dispersão, na qual o adesivo de polissiloxano da fase externa estava dissolvido em n-heptano e o medicamento rotigotina, bem como a polivinilpir- rolidona da fase interna, estavam dissolvidos em etanol. O medicamento rotigotina tem uma temperatura de fusão de 97-99°C e a solubilidade de saturação na massa de revestimento está excedida à temperatura ambiente.A two-phase system was produced, with an external phase of a self-adhesive polysiloxane polymer and an internal phase of a polyvinylpyrrolidone / drug complex. The coating mass consisted of a dispersion, in which the polysiloxane adhesive from the external phase was dissolved in n-heptane and the drug rotigotine, as well as the polyvinylpyrrolidone from the internal phase, were dissolved in ethanol. The drug rotigotine has a melting temperature of 97-99 ° C and the saturation solubility in the coating mass is exceeded at room temperature.
A secagem do revestimento deu-se em um canal de secagem com o perfil de temperatura indicado na Tabela 1.
Devido ao revestimento, formaram-se números germes de cristalização no filme polimérico, que não eram visíveis imediatamente depois do revestimento. Já 24 horas depois d sua secagem, o filme polimérico mostrou uma cristalização do medicamento, visível microscopicamente, dentro da matriz. Depois de 2 dias, a cristalização do medicamento em todo o laminado também podia ser visto a olho nu.Due to the coating, numbers of crystallization germs were formed on the polymeric film, which were not visible immediately after coating. 24 hours after drying, the polymeric film showed a crystallization of the drug, visible microscopically, inside the matrix. After 2 days, the crystallization of the medicine throughout the laminate could also be seen with the naked eye.
Foi produzida uma massa de revestimento contendo rotigotina, tal como descrito no Exemplo 1 e espalhado da mesma maneira sobre uma base. Diferentemente do Exemplo 1, esse revestimento foi secado com o perfil de temperatura indicado na Tabela 2.
Nesse processo de secagem, ao final da secagem, o revestimento foi exposto, por um tempo de apenas 3 minutos, a uma temperatura que se situava acima da temperatura de fusão do medicamento, de 97-99°C.In this drying process, at the end of drying, the coating was exposed, for a time of only 3 minutes, to a temperature that was above the melting temperature of the medicine, 97-99 ° C.
No filme polimérico contendo medicamento, que foi secado de acordo com o perfil de temperatura indicado na Tabela 2, mesmo 2 anos depois do revestimento, não pode ser verificada nenhuma cristalização do medicamento na matriz de polímero.In the polymeric film containing medicine, which was dried according to the temperature profile indicated in Table 2, even 2 years after coating, no crystallization of the medicine in the polymer matrix can be verified.
A temperatura de secagem mais alta no processo de acordo com o Exemplo 2 impediu completamente a cristalização de rotigotina na matriz de polímero, em consequência da formação de germes de cristais durante o revestimento.The higher drying temperature in the process according to Example 2 completely prevented the crystallization of rotigotine in the polymer matrix, as a result of the formation of crystal germs during the coating.
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