BR112016027143B1

BR112016027143B1 - USE OF AN ADDITIVE IN A TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM, AND METHOD FOR ADJUSTING THE PERMEATION PERIOD OF A TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM

Info

Publication number: BR112016027143B1
Application number: BR112016027143-2A
Authority: BR
Inventors: Marco Emgenbroich; Johannes Josef Leonhard; Hans-Michael Wolff
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Priority date: 2014-05-20
Filing date: 2015-05-20
Publication date: 2023-06-06

Abstract

MÉTODO PARA AJUSTE DA LIBERAÇÃO DE AGENTE ATIVO EM UM SISTEMA DE DISTRIBUIÇÃO TRANSDÉRMICO. Uso de um aditivo em um sistema terapêutico transdérmico com uma camada contendo agente ativo na forma de uma camada bifásica tendo uma fase interna hidrofílica e uma fase externa hidrofóbica, em que a fase interna compreende o aditivo e um agente ativo dissolvido nele, em que o aditivo tem uma afinidade maior à água que o agente ativo, para o controle da taxa de permeação do agente ativo de uma forma que seja independente da sua concentração na camada bifásica, em que a manutenção da taxa de permeação é proporcional à quantidade do agente ativo na cama da bifásica.METHOD FOR ADJUSTING ACTIVE AGENT RELEASE IN A TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM. Use of an additive in a transdermal therapeutic system with an active agent-containing layer in the form of a biphasic layer having a hydrophilic inner phase and a hydrophobic outer phase, wherein the inner phase comprises the additive and an active agent dissolved therein, wherein the additive has a greater affinity for water than the active agent, for controlling the permeation rate of the active agent in a way that is independent of its concentration in the biphasic layer, where the maintenance of the permeation rate is proportional to the amount of active agent in the biphasic bed.

Description

Technical field of invention

[001] A presente invenção se refere ao uso de um aditivo para o controle da taxa de permeação do agente ativo em um sistema terapêutico transdérmico (TTS) e um método correspondente de ajuste do período de permeação de um sistema terapêutico transdérmico.[001] The present invention relates to the use of an additive for controlling the permeation rate of the active agent in a transdermal therapeutic system (TTS) and a corresponding method of adjusting the permeation period of a transdermal therapeutic system.

Background of the invention

[002] Os sistemas terapêuticos transdérmicos são designados para fornecer dosagem constante do agente ativo através da pele e na corrente sanguínea durante o período de administração. O TTS, portanto, requer dosagem menos frequente e fornece níveis constantes de sangue durante o período de dosagem evitando que o risco de níveis variáveis de sangue seja associado ao aumento de efeitos colaterais ou tratamento insuficiente. Os períodos de dosagem úteis variam de 1 dia a 7 dias, considerando 7 dias, em particular, atrativo devido à troca conveniente do cronograma semanal. Por outro lado, é tecnicamente desafiador fornecer o TTS com taxas de liberação constantes para os períodos de tempo conforme necessárias e em particular por longos períodos de tempo como um período de 7 dias. Uma liberação dependente da concentração que depende do gradiente de concentração entre o TTS e a corrente sanguínea tem limites em termos dos intervalos de dosagem e precisa de uma quantidade maior de ativo no TTS superior ao ativo atual permeando e, assim, sendo administrado e que só está presente para fornecer a força condutora para difusão. É, portanto, vantajoso ter um mecanismo de liberação que seja independente da concentração do ativo no TTS e, assim, ter a capacidade de fornecer a quantidade total de ativo no TTS para administração e que permite a individualização do período de administração pela quantidade total de ativo no TTS.[002] Transdermal therapeutic systems are designed to deliver a constant dosage of the active agent across the skin and into the bloodstream during the period of administration. TTS therefore requires less frequent dosing and provides constant blood levels throughout the dosing period avoiding the risk of fluctuating blood levels being associated with increased side effects or insufficient treatment. Useful dosing periods range from 1 day to 7 days, with 7 days particularly attractive because of the convenient weekly schedule switching. On the other hand, it is technically challenging to provide the TTS with constant release rates for as-needed time periods and in particular for long periods of time such as a 7-day period. A concentration-dependent release that depends on the concentration gradient between the TTS and the blood stream has limits in terms of dosing intervals and needs a greater amount of active in the TTS than the current active permeating and thus being administered and that only is present to provide the driving force for diffusion. It is therefore advantageous to have a release mechanism that is independent of the concentration of the active in the TTS and thus has the ability to deliver the total amount of active in the TTS for administration and that allows for individualization of the period of administration by the total amount of active on TTS.

Summary of the invention

[003] É um objetivo da presente invenção fornecer um sistema para o controle da liberação de um agente ativo de um sistema terapêutico transdérmico que seja independente da concentração do agente ativo.[003] It is an object of the present invention to provide a system for controlling the release of an active agent from a transdermal therapeutic system that is independent of the concentration of the active agent.

[004] É um objetivo da presente invenção fornecer um sistema para o controle da liberação de um agente ativo de um sistema terapêutico transdérmico que permita o ajuste do período de administração ajustando a quantidade de ativo no TTS.[004] It is an objective of the present invention to provide a system for controlling the release of an active agent from a transdermal therapeutic system that allows adjusting the period of administration by adjusting the amount of active in the TTS.

[005] É um objetivo da presente invenção fornecer um sistema para o controle da liberação do agente ativo de um sistema terapêutico transdérmico que faça uso da quantidade total do ativo no TTS.[005] It is an object of the present invention to provide a system for controlling the release of the active agent from a transdermal therapeutic system that makes use of the total amount of the active in the TTS.

[006] Este objetivo é realizado pela presente invenção, que se refere ao uso de um aditivo em um sistema terapêutico transdérmico com uma camada contendo agente ativo na forma de uma camada bifásica tendo uma fase interna hidrofílica e uma fase externa hidrofóbica,[006] This object is accomplished by the present invention, which relates to the use of an additive in a transdermal therapeutic system with an active agent-containing layer in the form of a biphasic layer having a hydrophilic inner phase and a hydrophobic outer phase,

[007] em que a fase interna compreende[007] in which the internal phase comprises

[008] o aditivo e um agente ativo dissolvido nele,[008] the additive and an active agent dissolved in it,

[009] em que o aditivo tem uma afinidade maior à água que o agente ativo, para o controle da taxa de permeação do agente ativo de uma forma que seja independente da sua concentração na camada bifásica, em que a manutenção de uma taxa de permeação é proporcional à quantidade do agente ativo na camada bifásica.[009] in which the additive has a greater affinity for water than the active agent, for controlling the permeation rate of the active agent in a way that is independent of its concentration in the biphasic layer, in which maintaining a permeation rate is proportional to the amount of active agent in the biphasic layer.

[0010] Este objetivo também é realizado pela presente invenção, que se refere a um método de ajuste do período de permeação de um sistema terapêutico transdérmico - fornecendo um sistema terapêutico transdérmico com uma camada contendo agente ativo na forma de uma camada bifásica tendo uma fase interna hidrofílica e uma fase externa hidrofóbica,[0010] This object is also realized by the present invention, which relates to a method of adjusting the permeation period of a transdermal therapeutic system - providing a transdermal therapeutic system with an active agent-containing layer in the form of a biphasic layer having a phase hydrophilic inner phase and a hydrophobic outer phase,

[0011] em que a fase interna compreende[0011] in which the internal phase comprises

[0012] o aditivo e um agente ativo dissolvido nele,[0012] the additive and an active agent dissolved in it,

[0013] em que o aditivo tem uma afinidade maior à água que o agente ativo, - ajustando a quantidade de ativo na fase interna da camada bifásica ao período de administração desejado.[0013] in which the additive has a greater affinity for water than the active agent, - adjusting the amount of active in the inner phase of the biphasic layer to the desired administration period.

[0014] Sem desejar estar ligado a qualquer teoria acredita-se que o aditivo, que forma uma solução com o agente ativo e tem uma afinidade maior à água que o agente ativo, absorve água cutânea durante a aplicação do TTS à pele de um paciente e, desta forma, desloca o agente ativo dissolvido. As moléculas do agente ativo deslocadas estão sujeitas a uma alta força condutora para a difusão do TTS à pele e dentro da pele. A difusão e, dessa forma, a taxa de permeação do agente ativo é, assim, independente da concentração do agente ativo no TTS e é mantida por um período de administração desejado, de acordo com a quantidade total do agente ativo no TTS.[0014] Without wishing to be bound by any theory it is believed that the additive, which forms a solution with the active agent and has a greater affinity for water than the active agent, absorbs dermal water during application of the TTS to a patient's skin and thus displaces the dissolved active agent. The displaced active agent molecules are subject to a high driving force for TTS diffusion to and within the skin. The diffusion and thus permeation rate of the active agent is thus independent of the concentration of the active agent in the TTS and is maintained for a desired period of administration according to the total amount of active agent in the TTS.

[0015] De acordo com a invenção, a taxa de permeação é determinada por um teste de permeação in vitro realizado por um período de tempo prolongado usando uma membrana espessa de 51 μm consistindo em um copolímero de vinil acetato de etileno (EVA) com 9% de acetato de vinila (Membrana CoTranTM, 3M) e o aparelho Pá sobre Disco descrito na Farmacopeia Norte-americana (USP). O tampão de fosfato a pH 4,5 foi usado como um meio aceitador (900 mL; 32 °C; 50 rpm). A taxa de permeação do agente ativo no meio aceitador foi determinada em intervalos regulares usando um método fotométrico UV ou HPLC validado, a determinação por HPLC é preferida. De acordo com a invenção, a taxa de permeação é independente da concentração do agente ativo no sistema bifásico do TTS. Ou seja, a taxa de permeação fornecida pelo TTS de acordo com a invenção não muda significativamente, isto é, é constante em 20% de pontos, preferivelmente em 15% de pontos, mais preferivelmente 10% de pontos, quando a concentração do agente ativo na camada bifásica é emendada, por exemplo, dentro de uma faixa de concentração do agente ativo de 1% a 30%, preferivelmente de 1% a 26%. Adicionalmente, a manutenção de uma taxa de permeação de um determinado TTS é proporcional à quantidade de agente ativo na camada bifásica. Ou seja, para o fornecimento de uma taxa de permeação suficiente e contínua do agente ativo por vários dias, uma quantidade maior correspondente de agente ativo em mg/cm2 é necessária do que para um TTS designado para uma administração de 1 dia do agente ativo. De acordo com a invenção, a manutenção de uma taxa de permeação do agente ativo é proporcional em 20% de pontos, preferivelmente em 15% de pontos, mais preferivelmente em 10% de pontos à quantidade de agente ativo na camada bifásica.[0015] According to the invention, the permeation rate is determined by an in vitro permeation test performed over an extended period of time using a 51 μm thick membrane consisting of an ethylene vinyl acetate (EVA) copolymer with 9 % vinyl acetate (CoTranTM Membrane, 3M) and the Paddle-on-Disc device described in the US Pharmacopoeia (USP). Phosphate buffer at pH 4.5 was used as an acceptor medium (900 ml; 32°C; 50 rpm). The permeation rate of the active agent into the acceptor medium was determined at regular intervals using a validated UV photometric or HPLC method, HPLC determination is preferred. According to the invention, the permeation rate is independent of the active agent concentration in the TTS biphasic system. That is, the permeation rate provided by the TTS according to the invention does not change significantly, i.e. it is constant at 20% points, preferably at 15% points, most preferably 10% points, when the concentration of the active agent in the biphasic layer is amended, for example, within a concentration range of the active agent from 1% to 30%, preferably from 1% to 26%. Additionally, maintaining a permeation rate of a given TTS is proportional to the amount of active agent in the biphasic layer. That is, for providing a sufficient and continuous permeation rate of the active agent over several days, a correspondingly greater amount of active agent in mg/cm2 is required than for a TTS designed for a 1-day administration of the active agent. According to the invention, maintaining an active agent permeation rate is proportional by 20% points, preferably by 15% points, more preferably by 10% points to the amount of active agent in the biphasic layer.

[0016] Dentro do sentido desta invenção, o parâmetro “permeação do agente ativo” é fornecido em μg/cm2 e se refere à quantidade de agente ativo permeado a um determinado período decorrido dentro do período de tempo total de permeação, conforme medido em um teste de permeação in vitro. O valor é um valor médio de pelo menos 3 experimentos.[0016] Within the meaning of this invention, the parameter "permeation of the active agent" is provided in μg/cm2 and refers to the amount of active agent permeated at a given period within the total permeation time period, as measured in a in vitro permeation test. The value is an average value of at least 3 experiments.

[0017] Dentro do sentido desta invenção, o parâmetro “taxa de permeação” é fornecido em μg/cm2/h e é calculado a partir da quantidade de agente ativo permeando durante um determinado intervalo de amostra, por exemplo, da hora 8 a hora 12, como medido por meio de uma membrana de EVA em μg/cm2, dividido pelas horas do referido intervalo da amostra, por exemplo, 4 horas.[0017] Within the meaning of this invention, the parameter "permeation rate" is provided in μg/cm2/h and is calculated from the amount of active agent permeating during a certain sample interval, for example, from hour 8 to hour 12 , as measured through an EVA membrane in µg/cm2 divided by the hours of said sample interval, eg 4 hours.

[0018] De acordo com a invenção, a taxa de permeação na pele é determinada por um teste de permeação in vitro realizado por um período de tempo prolongado usando pele humana do dermátomo de cerca de 300 μm de espessura em uma configuração da célula de fluxo. Uma solução salina tamponada com fosfato a pH 6,2 foi usada como um meio aceitador (32 °C). A taxa de permeação do agente ativo no meio aceitador foi determinada em intervalos regulares usando um método fotométrico UV ou HPLC validado, a determinação por HPLC é preferida. De acordo com a invenção, a taxa de permeação na pele é independente da concentração do agente ativo no sistema bifásico do TTS. Ou seja, a taxa de permeação fornecida pelo TTS de acordo com a invenção não muda significativamente, isto é, é constante em 20% de pontos, preferivelmente em 15% de pontos, mais preferivelmente 10% de pontos, quando a concentração do agente ativo na camada bifásica é emendada, por exemplo, dentro de uma faixa de concentração do agente ativo de 1% a 30%, preferivelmente de 1% a 26%. Adicionalmente, a manutenção de uma taxa de permeação na pele de um determinado TTS é proporcional à quantidade de agente ativo na camada bifásica. Ou seja, para o fornecimento de uma taxa de permeação na pele suficiente e contínua do agente ativo por vários dias, uma quantidade maior correspondente de agente ativo em mg/cm2 é necessária para um TTS designado para uma administração de 1 dia do agente ativo. De acordo com a invenção, a manutenção de uma taxa de permeação do agente ativo na pele é proporcional em 20% de pontos, preferivelmente em 15% de pontos, mais preferivelmente em 10% de pontos à quantidade de agente ativo na camada bifásica.[0018] According to the invention, the skin permeation rate is determined by an in vitro permeation test performed over an extended period of time using human dermatomal skin of about 300 µm thickness in a flow cell configuration . Phosphate buffered saline at pH 6.2 was used as an acceptor medium (32 °C). The permeation rate of the active agent into the acceptor medium was determined at regular intervals using a validated UV photometric or HPLC method, HPLC determination is preferred. According to the invention, the skin permeation rate is independent of the active agent concentration in the TTS biphasic system. That is, the permeation rate provided by the TTS according to the invention does not change significantly, i.e. it is constant at 20% points, preferably at 15% points, most preferably 10% points, when the concentration of the active agent in the biphasic layer is amended, for example, within a concentration range of the active agent from 1% to 30%, preferably from 1% to 26%. Additionally, maintaining a skin permeation rate of a given TTS is proportional to the amount of active agent in the biphasic layer. That is, for providing a sufficient and continuous skin permeation rate of the active agent for several days, a correspondingly larger amount of active agent in mg/cm2 is required for a TTS designated for a 1-day administration of the active agent. According to the invention, maintaining a permeation rate of the active agent into the skin is proportional by 20% points, preferably by 15% points, more preferably by 10% points to the amount of active agent in the biphasic layer.

[0019] Dentro do sentido desta invenção, o parâmetro “permeação do agente ativo na pele” é fornecido em μg/cm2 e se refere à quantidade de agente ativo permeado a um determinado período decorrido dentro do período de tempo total de permeação, conforme medido em um teste de permeação na pele in vitro. O valor é um valor médio de pelo menos 3 experimentos.[0019] Within the meaning of this invention, the parameter "permeation of the active agent on the skin" is provided in μg/cm2 and refers to the amount of active agent permeated at a given period of time within the total permeation time period, as measured in an in vitro skin permeation test. The value is an average value of at least 3 experiments.

[0020] Dentro do sentido desta invenção, o parâmetro “taxa de permeação na pele” é fornecido em μg/cm2/h e é calculado a partir da quantidade de agente ativo permeando durante um determinado intervalo de amostra, por exemplo, da hora 9 a hora 12, como medido por meio da pele em μg/cm2, dividido pelas horas do referido intervalo da amostra, por exemplo, 3 horas.[0020] Within the meaning of this invention, the parameter “skin permeation rate” is provided in μg/cm2/h and is calculated from the amount of active agent permeating during a certain sample interval, for example, from hour 9 to hour 12 as measured through the skin in µg/cm2 divided by the hours of said sample interval, eg 3 hours.

[0021] Dentro do sentido desta invenção, o termo “sistema terapêutico transdérmico” (ou TTS) se refere a um sistema pelo qual o agente ativo é administrado sistematicamente e em particular se refere a toda unidade do indivíduo que é aplicada à pele do paciente, e que compreende uma quantidade eficaz do agente ativo em uma estrutura de camada autoadesiva e opcionalmente uma estrutura de camada adicional maior autoadesiva livre de ativo (adesivo de sobreposição) na parte superior da estrutura de camada autoadesiva contendo o agente ativo. Durante o armazenamento, tal TTS está normalmente localizado em uma camada protetora removível da qual ele é removido imediatamente antes da aplicação à superfície da pele do paciente. Um TTS protegido desta forma pode ser armazenado em uma embalagem de blister ou um saco de vedação lateral.[0021] Within the meaning of this invention, the term "transdermal therapeutic system" (or TTS) refers to a system by which the active agent is administered systematically and in particular refers to the entire unit of the individual that is applied to the patient's skin , and comprising an effective amount of the active agent in a self-adhesive layer structure and optionally an additional, larger active-free self-adhesive layer structure (overlay adhesive) on top of the self-adhesive layer structure containing the active agent. During storage, such TTS is normally located in a removable protective layer from which it is removed immediately prior to application to the patient's skin surface. A TTS protected in this way can be stored in a blister pack or a side seal bag.

[0022] Dentro do sentido desta invenção, o termo “estrutura de camada autoadesiva contendo o agente ativo” se refere à estrutura contendo o agente ativo fornecendo a área de liberação do agente ativo durante a administração. O adesivo de sobreposição é adicionado ao tamanho global do TTS, mas não é adicionado à área de liberação. A estrutura de camada autoadesiva contendo o agente ativo compreende uma camada de apoio, uma camada bifásica contendo o agente ativo e opcionalmente uma camada de contato com a pele adicional.[0022] Within the meaning of this invention, the term "active agent-containing self-adhesive layer structure" refers to the active agent-containing structure providing the active agent release area during administration. The overlay sticker is added to the overall TTS size, but not added to the drop area. The active agent-containing self-adhesive layer structure comprises a backing layer, a biphasic active agent-containing layer, and optionally an additional skin contact layer.

[0023] Dentro do sentido desta invenção, o termo “bifásico” se refere a um sistema de dois distinguíveis, por exemplo, áreas, uma fase externa e uma fase interna visualmente distinguíveis, em que a fase interna está na forma de depósitos dispersos dentro da fase externa. Tais depósitos são, por exemplo, depósitos de solução sólida. Os depósitos que são visualmente distinguíveis podem ser identificados com o uso de um microscópio.[0023] Within the meaning of this invention, the term "biphasic" refers to a system of two distinguishable, for example, visually distinguishable areas, an external phase and an internal phase, in which the internal phase is in the form of deposits dispersed within of the external phase. Such tanks are, for example, solid solution tanks. Deposits that are visually distinguishable can be identified using a microscope.

[0024] Dentro do sentido desta invenção, o termo “camada bifásica” se refere à camada bifásica final solidificada após revestir a mistura de revestimento, por exemplo, secando uma mistura de revestimento contendo solvente ou resfriando uma mistura de revestimento de fusão a quente. As misturas de revestimento contendo solvente são preferidas, de acordo com a invenção. A camada bifásica também pode ser fabricada laminando duas ou mais camadas (por exemplo, camadas secas) da mesma composição para fornecer o peso por área desejado.[0024] Within the meaning of this invention, the term "biphasic layer" refers to the final biphasic layer solidified after coating the coating mixture, for example, drying a solvent-containing coating mixture or cooling a hot melt coating mixture. Solvent-containing coating mixes are preferred according to the invention. The biphasic layer can also be manufactured by laminating two or more layers (eg dry layers) of the same composition to provide the desired area weight.

[0025] Dentro do sentido desta invenção, o termo “camada bifásica seca” se refere a uma camada bifásica obtida de uma mistura de revestimento contendo solvente após revestir em uma película e evaporar os solventes (camada com base em solvente) e ser distinguida de uma camada bifásica obtida de uma mistura de revestimento de fusão a quente (camada com base em fusão a quente).[0025] Within the meaning of this invention, the term "dry biphasic layer" refers to a biphasic layer obtained from a solvent-containing coating mixture after coating in a film and evaporating the solvents (solvent-based layer) and to be distinguished from a biphasic layer obtained from a hot melt coating mixture (hot melt based layer).

[0026] Dentro do sentido desta invenção, o termo “log P” é indimensionável e se refere ao logaritmo do coeficiente porcionado em octanol/água que é definido como a razão da concentração de solubilidade de um composto em octanol (um solvente não polar) a sua concentração de solubilidade em água (um solvente polar). Quanto maior for o coeficiente de porcionamento, mais não polar será o composto. Os valores de Log P são em geral inversamente relacionados à solubilidade aquosa e conhecidos como uma medição de lipofilicidade. Os coeficientes de porcionamento de octanol/água (coeficientes de porcionamento de octan-1-ol/água) são determinados a pH 7,4, 37 °C e uma resistência iônica de 0,15 em uma solução de tampão apropriada de acordo com o método descrito por E. Miyamoto et al. (E. Miyamoto et al. “Physico-chemical Properties of Oxybutynin” Analyst (1994), 119, 1489-1492).[0026] Within the meaning of this invention, the term “log P” is immeasurable and refers to the logarithm of the portioned coefficient in octanol/water, which is defined as the ratio of the solubility concentration of a compound in octanol (a non-polar solvent) its solubility concentration in water (a polar solvent). The higher the portioning coefficient, the more non-polar the compound. Log P values are generally inversely related to aqueous solubility and known as a measure of lipophilicity. Octanol/water portioning coefficients (octan-1-ol/water portioning coefficients) are determined at pH 7.4, 37 °C and an ionic strength of 0.15 in an appropriate buffer solution according to the method described by E. Miyamoto et al. (E. Miyamoto et al. "Physico-chemical Properties of Oxybutynin" Analyst (1994), 119, 1489-1492).

[0027] Dentro do sentido desta invenção, o termo “higroscópico” é a capacidade de uma substância em absorver água.[0027] Within the meaning of this invention, the term "hygroscopic" is the ability of a substance to absorb water.

[0028] O TTS, de acordo com a invenção, é fabricado com materiais de partida contendo uma quantidade mínima de água.[0028] The TTS according to the invention is manufactured with starting materials containing a minimal amount of water.

[0029] Dentro do sentido desta invenção, o termo “solução sólida” se refere a uma mistura do agente ativo e o aditivo para fornecer uma fase homogênea única na forma de uma solução em estado sólido.[0029] Within the meaning of this invention, the term "solid solution" refers to a mixture of the active agent and the additive to provide a single homogeneous phase in the form of a solid state solution.

[0030] Dentro do sentido desta invenção, o termo “mistura de polímeros” inclui misturas de polímeros compreendendo o(s) mesmo(s) monômero(s), mas fornecendo classes diferentes. Polímeros de classes diferentes são polímeros que são distinguíveis por propriedades diferentes (por exemplo, a viscosidade) e são, em geral, comercialmente disponíveis sob marcas diferentes. Por exemplo, os produtos comercialmente disponíveis Kollidon® 90 e Kollidon® 30 fornecem classes individuais de polivinilpirrolidona, um polímero do monômero vinilpirrolidona; os produtos comercialmente disponíveis Dow Corning® BIO PSA 7-4201 e BIO PSA 7-4301 fornecem classes individuais de polissiloxano adesivo sensível à pressão.[0030] Within the meaning of this invention, the term "polymer blend" includes polymer blends comprising the same monomer(s) but providing different grades. Polymers of different classes are polymers that are distinguishable by different properties (eg, viscosity) and are generally commercially available under different brand names. For example, the commercially available products Kollidon® 90 and Kollidon® 30 provide individual grades of polyvinylpyrrolidone, a polymer of vinylpyrrolidone monomer; commercially available products Dow Corning® BIO PSA 7-4201 and BIO PSA 7-4301 provide individual grades of pressure sensitive adhesive polysiloxane.

[0031] Dentro do sentido desta invenção, o termo “composição adesiva sensível à pressão” se refere a uma composição que, em particular, adere à pressão do dedo, é permanentemente aderente, exerce uma força de fixação forte e deve ser removida da superfície lisa sem deixar resíduo. As propriedades adesivas sensíveis à pressão da composição adesiva sensível à pressão são baseadas nos promotores de adesividade adequados, ou em um polímero ou mistura de polímeros que é/são polímero(s) adesivo(s) sensível(is) à pressão, ou ambos. O(s) polímero(s) adesivo(s) sensível(is) à pressão é (são) disponível(is) na forma sólida ou em uma mistura com um solvente adequado (por exemplo, heptanos, ou acetato de etila). De acordo com uma determinada modalidade, o polímero ou mistura de polímeros é/são polissiloxano(s) adesivo(s) sensível(is) à pressão. Exemplos de polissiloxanos adesivos sensíveis à pressão que são comercialmente disponíveis incluem os seriais BIO-PSA padrão (seriais 7-4400,7-4500 e 7-4600), seriais BIO-PSA compatível com amina (capeado) (seriais 74100, 7-4200 e 7-4300), seriais de Adesivos de Pele Suave (7-9800), e os Adesivos de Fusão a Quente BIO-PSA fabricados pela Dow Corning. Os polissiloxanos sensíveis à pressão preferidos são polissiloxanos adesivos sensíveis à pressão solvatados com heptano e acetato de etila, incluindo BIO-PSA 7-4201, BIO-PSA 7-4301, BIO-PSA 7-4202, e BIO-PSA 7-4302.[0031] Within the meaning of this invention, the term "pressure-sensitive adhesive composition" refers to a composition that, in particular, adheres to finger pressure, is permanently adherent, exerts a strong fixation force and must be removed from the surface smooth without leaving residue. The pressure-sensitive adhesive properties of the pressure-sensitive adhesive composition are based on suitable tackifiers, or on a polymer or polymer blend that is/are pressure-sensitive adhesive polymer(s), or both. The pressure sensitive adhesive polymer(s) is(are) available in solid form or in a mixture with a suitable solvent (eg, heptanes, or ethyl acetate). According to a certain embodiment, the polymer or mixture of polymers is/are pressure sensitive adhesive polysiloxane(s). Examples of pressure sensitive adhesive polysiloxanes that are commercially available include standard BIO-PSA serials (7-4400, 7-4500 and 7-4600 serials), amine-compatible (capped) BIO-PSA serials (74100, 7-4200 serials and 7-4300), Soft Skin Adhesives serials (7-9800), and BIO-PSA Hot Melt Adhesives manufactured by Dow Corning. Preferred pressure sensitive polysiloxanes are pressure sensitive adhesive polysiloxanes solvated with heptane and ethyl acetate, including BIO-PSA 7-4201, BIO-PSA 7-4301, BIO-PSA 7-4202, and BIO-PSA 7-4302.

[0032] Dentro do sentido desta invenção, o termo “mistura adesiva sensível à pressão” se refere a um polímero adesivo sensível à pressão ou polímeros adesivos sensíveis à pressão pelo menos na mistura com um solvente (por exemplo, heptanos ou acetato de etila).[0032] Within the meaning of this invention, the term "pressure-sensitive adhesive mixture" refers to a pressure-sensitive adhesive polymer or pressure-sensitive adhesive polymers at least in admixture with a solvent (for example, heptanes or ethyl acetate) .

[0033] Dentro do sentido desta invenção, o termo “polivinilpirrolidona” se refere à polivinilpirrolidona que é solúvel com mais de 10% em pelo menos etanol, preferivelmente também em água, dietilenoglicol, metanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, clorofórmio, cloreto de metileno, 2-pirrolidona, macrogol 400, 1,2 propilenoglicol, 1,4 butanodiol, glicerol, trietanolamina, ácido propiônico e ácido acético. Exemplos de polivinilpirrolidonas que são comercialmente disponíveis incluem Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 e Kollidon® 90 F fornecidas pela BASF. As classes diferentes de Kollidon® são definidas em termos do valor K refletindo o peso molecular médio das classes de polivinilpirrolidona. Kollidon® 12 PF é caracterizada por uma faixa de valor K de 10,2 a 13,8, correspondendo a um valor nominal K de 12. Kollidon® 17 PF é caracterizada por uma faixa de valor K de 15,3 a 18,4, correspondendo a um valor nominal K de 17. Kollidon® 25 é caracterizada por uma faixa de valor K de 22,5 a 27,0, correspondendo a um valor nominal K de 25. Kollidon® 30 é caracterizada por uma faixa de valor K de 27,0 a 32,4, correspondendo a um valor nominal K de 30. Kollidon® 90 F é caracterizada por uma faixa de valor K de 81,0 a 97,2, correspondendo a um valor nominal K de 90. As classes de Kollidon® preferidas são Kollidon® 30 e Kollidon® 90 F.[0033] Within the meaning of this invention, the term "polyvinylpyrrolidone" refers to polyvinylpyrrolidone that is soluble with more than 10% in at least ethanol, preferably also in water, diethylene glycol, methanol, n-propanol, 2-propanol, n- butanol, chloroform, methylene chloride, 2-pyrrolidone, macrogol 400, 1,2 propylene glycol, 1,4 butanediol, glycerol, triethanolamine, propionic acid and acetic acid. Examples of polyvinylpyrrolidones that are commercially available include Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 and Kollidon® 90 F supplied by BASF. The different grades of Kollidon® are defined in terms of the K value reflecting the average molecular weight of the grades of polyvinylpyrrolidone. Kollidon® 12 PF is characterized by a K value range of 10.2 to 13.8, corresponding to a nominal K value of 12. Kollidon® 17 PF is characterized by a K value range of 15.3 to 18.4 , corresponding to a K-nominal value of 17. Kollidon® 25 is characterized by a K-value range of 22.5 to 27.0, corresponding to a K-nominal value of 25. Kollidon® 30 is characterized by a K-value range from 27.0 to 32.4, corresponding to a K-nominal value of 30. Kollidon® 90 F is characterized by a K-value range of 81.0 to 97.2, corresponding to a K-nominal value of 90. The classes preferred Kollidon® are Kollidon® 30 and Kollidon® 90 F.

[0034] Dentro do sentido desta invenção, o termo “valor K” se refere a um valor calculado da viscosidade relativa de polivinilpirrolidona em água, de acordo com as monografias da Farmacopeia Europeia (Ph.Eur.) e USP para “Povidona”.[0034] Within the meaning of this invention, the term "K value" refers to a calculated value of the relative viscosity of polyvinylpyrrolidone in water, according to the European Pharmacopoeia (Ph.Eur.) and USP monographs for "Povidone".

[0035] Dentro do sentido dessa invenção, o termo “peso por área” se refere ao peso seco de uma camada individual ou a soma de camadas individuais, exceto a camada de apoio e o liner de liberação, e é fornecido em g/m2. O peso por área pode ser o peso de revestimento de uma camada, ou a soma dos pesos de revestimento das camadas individuais. As quantidades do agente ativo ou polímero em uma camada fornecidas em mg/cm2 ou % referem-se a ou são baseadas no peso por área da camada.[0035] Within the meaning of this invention, the term "weight per area" refers to the dry weight of an individual layer or the sum of individual layers, except for the support layer and the release liner, and is provided in g/m2 . The area weight can be the coat weight of a layer, or the sum of the coat weights of the individual layers. Amounts of active agent or polymer in a layer given in mg/cm2 or % refer to or are based on the weight per area of the layer.

[0036] Se não indicado em contrário, “%” se refere a % em peso.[0036] If not otherwise indicated, “%” refers to % by weight.

Brief description of the drawings

[0037] A Figura 1 retrata a taxa de permeação do Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo 3.[0037] Figure 1 depicts the permeation rate of Example 1, Example 2 and Example 3.

[0038] A Figura 2 retrata a taxa de permeação na pele do Exemplo 5, Exemplo 6 e Exemplo 7.[0038] Figure 2 depicts the skin permeation rate of Example 5, Example 6 and Example 7.

Detailed Description

[0039] De acordo com a invenção, o aditivo é usado em um sistema terapêutico transdérmico com uma camada contendo agente ativo na forma de uma camada bifásica tendo uma fase interna hidrofílica e uma fase externa hidrofóbica,[0039] According to the invention, the additive is used in a transdermal therapeutic system with an active agent-containing layer in the form of a biphasic layer having a hydrophilic inner phase and a hydrophobic outer phase,

[0040] em que a fase interna compreende[0040] in which the internal phase comprises

[0041] o aditivo e um agente ativo dissolvido nele,[0041] the additive and an active agent dissolved in it,

[0042] em que o aditivo tem uma afinidade maior à água que o agente ativo, para o controle da taxa de permeação do agente ativo de uma forma que seja independente da sua concentração na camada bifásica, em que a manutenção de uma taxa de permeação é proporcional à quantidade do agente ativo na camada bifásica.[0042] wherein the additive has a greater affinity for water than the active agent, for controlling the permeation rate of the active agent in a way that is independent of its concentration in the biphasic layer, wherein maintaining a permeation rate is proportional to the amount of active agent in the biphasic layer.

[0043] De acordo com a invenção, há um método de ajuste do período de permeação de um sistema terapêutico transdérmico - fornecendo um sistema terapêutico transdérmico com uma camada contendo agente ativo na forma de uma camada bifásica tendo uma fase interna hidrofílica e uma fase externa hidrofóbica,[0043] According to the invention, there is a method of adjusting the permeation period of a transdermal therapeutic system - providing a transdermal therapeutic system with an active agent-containing layer in the form of a biphasic layer having a hydrophilic inner phase and an outer phase hydrophobic,

[0044] em que a fase interna compreende[0044] in which the internal phase comprises

[0045] o aditivo e um agente ativo dissolvido nele,[0045] the additive and an active agent dissolved in it,

[0046] em que o aditivo tem uma afinidade maior à água que o agente ativo, - ajustando a quantidade de ativo na fase interna da camada bifásica ao período de administração desejado.[0046] in which the additive has a greater affinity for water than the active agent, - adjusting the amount of active in the inner phase of the biphasic layer to the desired administration period.

[0047] De acordo com a invenção, o aditivo forma uma solução sólida com o agente ativo.[0047] According to the invention, the additive forms a solid solution with the active agent.

[0048] O aditivo de acordo com a invenção pode ser uma composição higroscópica. De acordo com certas modalidades, o aditivo é um polímero higroscópico ou uma mistura de polímeros higroscópicos. O polímero higroscópico ou a mistura de polímeros higroscópicos pode ser capaz de absorver água de cerca de 1% até cerca de 60%, preferivelmente, de cerca de 10% até cerca de 60%, mais preferivelmente de cerca de 30% até cerca de 60%.[0048] The additive according to the invention may be a hygroscopic composition. According to certain embodiments, the additive is a hygroscopic polymer or a mixture of hygroscopic polymers. The hygroscopic polymer or hygroscopic polymer blend may be capable of absorbing water from about 1% to about 60%, preferably from about 10% to about 60%, more preferably from about 30% to about 60 %.

[0049] De acordo com certas modalidades, o aditivo é um polímero higroscópico ou uma mistura de polímeros higroscópicos selecionados do grupo consistindo em: - polivinilpirrolidonas, - copolímeros de vinil caprolactama, acetato de vinila e etilenoglicol, - copolímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinila, - copolímeros de etileno e acetato de vinila, - polietilenoglicóis, - polipropilenoglicóis, - polímeros acrílicos, - celuloses modificadas.[0049] According to certain embodiments, the additive is a hygroscopic polymer or a mixture of hygroscopic polymers selected from the group consisting of: - polyvinylpyrrolidone, - copolymers of vinyl caprolactam, vinyl acetate and ethylene glycol, - copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate , - ethylene vinyl acetate copolymers, - polyethylene glycols, - polypropylene glycols, - acrylic polymers, - modified celluloses.

[0050] De acordo com certas modalidades específicas, o aditivo é um polímero higroscópico ou uma mistura de polímeros higroscópicos selecionados do grupo consistindo em: - polivinilpirrolidonas tendo um valor K de pelo menos 80, ou de 80 a 200, - polivinilpirrolidonas tendo um valor K de menos de 80, ou de 10 a 79, - copolímeros de vinil caprolactama, acetato de vinila e etilenoglicol, - copolímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinila, - copolímeros de etileno e acetato de vinila, - polietilenoglicóis, - polipropilenoglicóis, - copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetila, metacrilato de butila e metacrilato de metila, - copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila, - hidroxipropil metilcelulose, succinatos de hidroxipropil acetato metilcelulose.[0050] According to certain specific embodiments, the additive is a hygroscopic polymer or a mixture of hygroscopic polymers selected from the group consisting of: - polyvinylpyrrolidones having a K-value of at least 80, or from 80 to 200, - polyvinylpyrrolidones having a K-value K of less than 80, or from 10 to 79, - copolymers of vinyl caprolactam, vinyl acetate and ethylene glycol, - copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, - copolymers of ethylene and vinyl acetate, - polyethylene glycols, - polypropylene glycols, - copolymers of dimethylaminoethyl methacrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate, - copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate, - hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl acetate methylcellulose succinates.

[0051] De acordo com certas modalidades, o aditivo é uma polivinilpirrolidona tendo um valor K de pelo menos 80, ou de 80 a 200, ou uma mistura de polivinilpirrolidona tendo um valor K de pelo menos 80, ou de 80 a 200, e polivinilpirrolidona tendo um valor K de menos de 80, ou de 10 a 79.[0051] According to certain embodiments, the additive is a polyvinylpyrrolidone having a K value of at least 80, or from 80 to 200, or a mixture of polyvinylpyrrolidone having a K value of at least 80, or from 80 to 200, and polyvinylpyrrolidone having a K value of less than 80, or from 10 to 79.

[0052] De acordo com certa modalidade, o aditivo não é exclusivamente uma polivinilpirrolidona, em particular uma PVP tendo um valor K de pelo menos 80, ou de 80 a 200.[0052] According to a certain embodiment, the additive is not exclusively a polyvinylpyrrolidone, in particular a PVP having a K value of at least 80, or from 80 to 200.

[0053] De acordo com certas modalidades, a quantidade do ativo varia de 0,1 mg/cm2 a 10,0 mg/cm2, ou de 0,1 mg/cm2 a 5,0 mg/cm2, ou de 0,3 mg/cm2 a 3,0 mg/cm2 da camada bifásica. O aditivo pode estar presente na camada bifásica em uma concentração de cerca de 1% a cerca de 20%, ou de cerca de 1% a cerca de 15%, de cerca de 1% a cerca de 10%.[0053] According to certain modalities, the amount of the active varies from 0.1 mg/cm2 to 10.0 mg/cm2, or from 0.1 mg/cm2 to 5.0 mg/cm2, or from 0.3 mg/cm2 to 3.0 mg/cm2 of the biphasic layer. The additive may be present in the biphasic layer at a concentration of from about 1% to about 20%, or from about 1% to about 15%, from about 1% to about 10%.

[0054] Agentes ativos úteis para o TTS, de acordo com a invenção, podem ter um valor de log P de cerca de 2,8 a cerca de 6, ou de cerca de 3 a cerca de 6, preferivelmente de mais de 3 a cerca de 6, ou de mais de 3 a cerca de 5.[0054] Active agents useful for TTS according to the invention may have a log P value of from about 2.8 to about 6, or from about 3 to about 6, preferably from more than 3 to about 6, or from more than 3 to about 5.

[0055] De acordo com certas modalidades, o agente ativo tem uma solubilidade em água de cerca de 1 mg/L a menos de 100 mg/L, ou de cerca de 5 mg/L a cerca de 50 mg/L, ou de cerca de 5 mg/L a cerca de 25 mg/L, preferivelmente o agente ativo tem um valor de log P de mais de 3 a cerca de 6 e uma solubilidade em água de cerca de 5 mg/L a cerca de 50 mg/L.[0055] According to certain embodiments, the active agent has a water solubility of from about 1 mg/L to less than 100 mg/L, or from about 5 mg/L to about 50 mg/L, or from about 5 mg/L to about 25 mg/L, preferably the active agent has a log P value of more than 3 to about 6 and a water solubility of about 5 mg/L to about 50 mg/L L.

[0056] Em uma modalidade preferida, o agente ativo é um fármaco de amina funcional, que tem um valor de log P de cerca de 2,8 a pH 7,4. Em outra modalidade preferida o fármaco de amina funcional tem um pKa de 7,4 a 8,4. Em uma modalidade especialmente preferida, o fármaco de amina funcional tem um valor de log P de cerca de 2,8 a pH 7,4 e um pKa de 7,4 a 8,4. O valor de pKa pode ser medido por métodos padrão. Um método particularmente preferido é titulação potenciométrica de soluções de fármaco aquoso (sem adição de cossolventes orgânicos) à temperatura ambiente.[0056] In a preferred embodiment, the active agent is an amine functional drug, which has a log P value of about 2.8 at pH 7.4. In another preferred embodiment the amine functional drug has a pKa of 7.4 to 8.4. In an especially preferred embodiment, the amine functional drug has a log P value of about 2.8 at pH 7.4 and a pKa of 7.4 to 8.4. The pKa value can be measured by standard methods. A particularly preferred method is potentiometric titration of aqueous drug solutions (without addition of organic co-solvents) at room temperature.

[0057] Os fármacos de amina funcional particularmente preferidos são agonistas de dopamina D2 que são úteis, por exemplo, no tratamento da doença de Parkinson. Os agonistas receptores de dopamina D2 especialmente preferidos são compostos de aminotetralina, tais como 5,6,7,8-tetra-hidro-6-[propil-[2-(2- tienil)etil]amino]-1-naftalenol (INN: rotigotina).[0057] Particularly preferred amine-functional drugs are dopamine D2 agonists which are useful, for example, in the treatment of Parkinson's disease. Especially preferred dopamine D2 receptor agonists are aminotetralin compounds, such as 5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl-[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthalenol (INN : rotigotine).

[0058] Outros exemplos de fármacos de amina funcional particularmente preferidos são N-fenil-N-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]- propanamida (INN: fentanila) que é útil no tratamento de dor e fármacos anticolinérgicos que exercem um efeito antiespasmódico nos músculos lisos e inibição da ação muscarínica da acetilcolina nos músculos lisos. Exemplos de tais fármacos anticolinérgicos que são úteis na presente invenção são fenilciclo-hexilglicolato de 4-dietilamino-2-butinila (INN: oxibutinina) e isobutirato de 2-[3-(di-isopropilamino)-1-fenilpropil]-4- (hidroximetil)fenila (INN: fesoterodina). A oxibutinina e fesoterodina são úteis no tratamento de incontinência urinária. Ficará entendido por uma pessoa versada na técnica que os fármacos de amina funcional, tais como rotigotina, fentanila, oxibutinina e fesoterodina, podem existir em várias formas isoméricas. Deverá ficar entendido que neste caso, o fármaco de amina funcional pode ser qualquer isômero único ou uma mistura de diferentes isômeros. Se o grupo de amina funcional contém átomos de carbono assimétricos, qualquer enantiômero único ou uma mistura de enantiômeros pode ser usada. A rotigotina, fentanil oxibutinina e fesoterodina contêm um átomo de carbono assimétrico. Portanto, o S- ou R-enantiômero ou o racemato ou qualquer outra mistura de enantiômero desses compostos pode ser usada como o fármaco de amina funcional.[0058] Other examples of particularly preferred amine-functional drugs are N-phenyl-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-propanamide (INN: fentanyl) which is useful in the treatment of pain and anticholinergic drugs which exert an antispasmodic effect on smooth muscle and inhibition of the muscarinic action of acetylcholine on smooth muscle. Examples of such anticholinergic drugs that are useful in the present invention are 4-diethylamino-2-butynyl phenylcyclohexyl glycolate (INN: oxybutynin) and 2-[3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl]-4-isobutyrate ( hydroxymethyl)phenyl (INN: fesoterodine). Oxybutynin and fesoterodine are useful in the treatment of urinary incontinence. It will be understood by a person skilled in the art that amine functional drugs such as rotigotine, fentanyl, oxybutynin and fesoterodine can exist in various isomeric forms. It should be understood that in this case, the amine functional drug can be any single isomer or a mixture of different isomers. If the functional amine group contains asymmetric carbon atoms, any single enantiomer or a mixture of enantiomers can be used. Rotigotine, fentanyl oxybutynin and fesoterodine contain an asymmetric carbon atom. Therefore, the S- or R-enantiomer or the racemate or any other enantiomer mixture of these compounds can be used as the amine functional drug.

[0059] De acordo com certas modalidades da invenção, o agente ativo é selecionado do grupo consistindo em rotigotina, fentanila, oxibutinina, e fesoterodina.[0059] According to certain embodiments of the invention, the active agent is selected from the group consisting of rotigotine, fentanyl, oxybutynin, and fesoterodine.

[0060] De acordo com certa modalidade, o agente ativo não é à base de rotigotina.[0060] According to certain embodiment, the active agent is not based on rotigotine.

[0061] De acordo com certa modalidade específica, o aditivo não é exclusivamente uma polivinilpirrolidona, em particular uma PVP tendo um valor K de pelo menos 80, ou de 80 a 200, e o agente ativo não é à base de rotigotina.[0061] According to a certain specific embodiment, the additive is not exclusively a polyvinylpyrrolidone, in particular a PVP having a K value of at least 80, or from 80 to 200, and the active agent is not based on rotigotine.

[0062] De acordo com certas modalidades, a razão do agente ativo ao aditivo é 1:0,2 a 1:1, preferivelmente 1:0,2 a 1:0,8, ou 1:0,4 a 1:0,6.[0062] According to certain embodiments, the ratio of active agent to additive is 1:0.2 to 1:1, preferably 1:0.2 to 1:0.8, or 1:0.4 to 1:0 ,6.

[0063] De acordo com a invenção, o agente ativo pode estar presente em qualquer concentração na camada bifásica do TTS. De acordo com certas modalidades, o agente ativo está presente em uma concentração de cerca de 1% a cerca de 30%, preferivelmente de cerca de 2% a cerca de 25%, ou de cerca de 5% a cerca de 25% da camada bifásica.[0063] According to the invention, the active agent can be present in any concentration in the biphasic layer of the TTS. According to certain embodiments, the active agent is present at a concentration of from about 1% to about 30%, preferably from about 2% to about 25%, or from about 5% to about 25% of the layer. biphasic.

[0064] De acordo com certas modalidades, o agente ativo está presente em uma quantidade de 0,1 mg/cm2 a 10,0 mg/cm2 da camada bifásica, preferivelmente em uma quantidade de 0,3 mg/cm2 a 1,0 mg/cm2, ou 1,0 mg/cm2 a 1,5 mg/cm2, ou 1,5 mg/cm2 a 5,0 mg/cm2.[0064] According to certain embodiments, the active agent is present in an amount of 0.1 mg/cm 2 to 10.0 mg/cm 2 of the biphasic layer, preferably in an amount of 0.3 mg/cm 2 to 1.0 mg/cm2, or 1.0 mg/cm2 to 1.5 mg/cm2, or 1.5 mg/cm2 to 5.0 mg/cm2.

[0065] A camada bifásica do TTS, de acordo com a invenção contém uma fase externa hidrofóbica e uma interna hidrofílica. De acordo com certa modalidade preferida, a fase interna hidrofílica forma depósitos dispersos na fase externa.[0065] The biphasic layer of the TTS according to the invention contains a hydrophobic outer phase and a hydrophilic inner phase. According to a certain preferred embodiment, the hydrophilic internal phase forms dispersed deposits in the external phase.

[0066] A camada bifásica pode ser revestida em qualquer peso por área, mas é preferivelmente revestida em um peso por área de cerca de 30 g/m2 a cerca de 400 g/m2, ou de cerca de 30 g/m2 a cerca de 200 g/m2, ou de cerca de 100 g/m2 a cerca de 200 g/m2.[0066] The biphasic layer may be coated in any area weight, but is preferably coated in an area weight of from about 30 g/m2 to about 400 g/m2, or from about 30 g/m2 to about 200 g/m2, or from about 100 g/m2 to about 200 g/m2.

[0067] De acordo com certas modalidades, a camada bifásica é fabricada tendo uma fase interna hidrofílica contendo de 90% a 100%, preferivelmente de 95% a 100%, ou 99% a 100% de uma solução consistindo no referido aditivo e o agente ativo.[0067] According to certain embodiments, the biphasic layer is manufactured having a hydrophilic internal phase containing from 90% to 100%, preferably from 95% to 100%, or 99% to 100% of a solution consisting of said additive and the active agent.

[0068] De acordo com certas modalidades, a camada bifásica é uma camada bifásica seca. A camada bifásica seca é obtida de uma mistura de revestimento bifásica contendo solvente após revestir em uma película e evaporar os solventes. A camada obtida (camada à base de solvente) deve ser distinguida de uma camada bifásica obtida de uma mistura de revestimento de fusão a quente (camada com base em fusão a quente).[0068] According to certain embodiments, the biphasic layer is a dry biphasic layer. The dry biphasic layer is obtained from a solvent-containing biphasic coating mixture after coating to a film and evaporating the solvents. The obtained layer (solvent-based layer) should be distinguished from a biphasic layer obtained from a hot melt coating mixture (hot melt based layer).

[0069] A camada bifásica do TTS de acordo com a invenção pode ainda compreender um ou mais antioxidantes. Os antioxidantes adequados são metabissulfito de sódio, palmitato de ascorbila, tocoferol e ésteres do mesmo, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol ou galato de propila, preferivelmente metabissulfito de sódio, palmitato de ascorbila e tocoferol. Os antioxidantes podem estar convenientemente presentes em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 0,5% da camada bifásica.[0069] The biphasic layer of the TTS according to the invention may further comprise one or more antioxidants. Suitable antioxidants are sodium metabisulfite, ascorbyl palmitate, tocopherol and esters thereof, ascorbic acid, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole or propyl gallate, preferably sodium metabisulfite, ascorbyl palmitate and tocopherol. The antioxidants may conveniently be present in an amount of from about 0.001 to about 0.5% of the biphasic layer.

[0070] A camada bifásica, de acordo com a invenção, pode ainda compreender em adição aos ingredientes acima mencionados outros excipientes ou aditivos diversos, por exemplo, do grupo dos solubilizantes, materiais de enchimento, promotores de adesividade, substâncias que influenciam as propriedades de barreira do estrato córneo no sentido de aumentar a permeabilidade do agente ativo, reguladores de pH, e conservantes. Os intensificadores de permeação adequados podem ser selecionados do grupo de álcoois graxos, ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos, amidas de ácidos graxos, glicerol ou seus ésteres de ácidos graxos, N-metilpirrolidona, terpenos tais como limoneno, [alfa]-pineno, [alfa]-terpineol, carvona, carveol, óxido de limoneno, óxido de pineno, 1,8-eucaliptol e mais preferivelmente palmitato de ascorbila. Em uma modalidade preferida, o TTS de acordo com a invenção não contém um intensificador de penetração.[0070] The biphasic layer, according to the invention, may further comprise, in addition to the aforementioned ingredients, other excipients or various additives, for example, from the group of solubilizers, fillers, adhesion promoters, substances that influence the properties of stratum corneum barrier in order to increase the permeability of the active agent, pH regulators, and preservatives. Suitable permeation enhancers can be selected from the group of fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, fatty acid amides, glycerol or its fatty acid esters, N-methylpyrrolidone, terpenes such as limonene, [alpha]-pinene, [alpha]-terpineol, carvone, carveol, limonene oxide, pinene oxide, 1,8-eucalyptol and most preferably ascorbyl palmitate. In a preferred embodiment, the TTS according to the invention does not contain a penetration enhancer.

[0071] De acordo com a invenção, a fase externa da camada bifásica do TTS é uma fase externa hidrofóbica. De acordo com certa modalidade da invenção, a fase externa hidrofóbica é uma composição adesiva sensível à pressão.[0071] According to the invention, the outer phase of the biphasic layer of the TTS is a hydrophobic outer phase. According to a certain embodiment of the invention, the hydrophobic outer phase is a pressure sensitive adhesive composition.

[0072] De acordo com certa modalidade da invenção, a fase externa hidrofóbica é uma composição adesiva sensível à pressão compreendendo um polímero ou mistura de polímeros que é/são polímero(s) adesivo(s) sensível(is) à pressão selecionado(s) do grupo de polissiloxanos, poli-isobutilenos, poliacrilatos, copolímeros de estireno e butadieno, copolímeros de estireno e isopreno, preferivelmente selecionado(s) do grupo de polissiloxanos, ou poli- isobutilenos.[0072] According to a certain embodiment of the invention, the hydrophobic outer phase is a pressure-sensitive adhesive composition comprising a polymer or polymer mixture which is/are selected pressure-sensitive adhesive polymer(s) ) from the group of polysiloxanes, polyisobutylenes, polyacrylates, styrene and butadiene copolymers, styrene and isoprene copolymers, preferably selected from the group of polysiloxanes, or polyisobutylenes.

[0073] Os polímeros adesivos sensíveis à pressão sendo adequados para um revestimento de fusão a quente exibem uma viscosidade dinâmica de não mais que 60 Pa^s, não mais que 80 Pa^s, não mais que 100 Pa^s, não mais que 120 Pa^s ou no máximo 150 Pa^s a uma temperatura de 160 °C. Dependendo da viscosidade dinâmica do(s) polímero(s) adesivo(s) sensível(is) à pressão a 160 °C, a adição de um amaciante, tal como ceras, óleos de silicone, glicerina, condensados de glicerina com ácidos graxos ou polióis, ou laurilacetato, ou em particular, glicerolmonolaurato, laurilacetato, ceras da fórmula R-C(O)-OR’, ceras de alquilmetilsiloxano, ceras de poliéter siloxado, ceras orgânicas ou glicerina, pode ser necessária para ajustar a viscosidade do(s) polímero(s) sensível(is) à pressão de uma forma adequada durante os processos de fabricação de fusão a quente.[0073] The pressure sensitive adhesive polymers being suitable for a hot melt coating exhibit a dynamic viscosity of not more than 60 Pa^s, not more than 80 Pa^s, not more than 100 Pa^s, not more than 120 Pa^s or maximum 150 Pa^s at a temperature of 160 °C. Depending on the dynamic viscosity of the pressure sensitive adhesive polymer(s) at 160°C, the addition of a softener such as waxes, silicone oils, glycerin, glycerin condensates with fatty acids or polyols, or lauryl acetate, or in particular glycerol monolaurate, lauryl acetate, waxes of the formula R-C(O)-OR', alkylmethylsiloxane waxes, siloxed polyether waxes, organic waxes or glycerin, may be required to adjust the viscosity of the polymer(s) pressure sensitive(s) in an appropriate manner during hot melt manufacturing processes.

[0074] Os polímeros adesivos sensíveis à pressão sendo adequados para as misturas de revestimento contendo solvente exibem uma viscosidade dinâmica de mais de 150 Pa^s a uma temperatura de 160 °C e, portanto, requerem a adição de um amaciante a fim de serem adequados a um processo de fabricação de fusão a quente.[0074] The pressure sensitive adhesive polymers being suitable for solvent-containing coating mixtures exhibit a dynamic viscosity of more than 150 Pa^s at a temperature of 160 °C and therefore require the addition of a softener in order to be suitable to a hot melt manufacturing process.

[0075] De acordo com certa modalidade da invenção, a composição adesiva sensível à pressão não contém um amaciante, que após a adição a uma composição adesiva sensível à pressão diminui a viscosidade da referida composição adesiva sensível à pressão a não mais que 60 Pa^s, não mais que 80 Pa^s, não mais que 100 Pa^s, não mais que 120 Pa^s ou no máximo 150 Pa^s a uma temperatura de 160 °C.[0075] According to a certain embodiment of the invention, the pressure-sensitive adhesive composition does not contain a softener, which upon addition to a pressure-sensitive adhesive composition decreases the viscosity of said pressure-sensitive adhesive composition to not more than 60 Pa^ s, not more than 80 Pa^s, not more than 100 Pa^s, not more than 120 Pa^s or a maximum of 150 Pa^s at a temperature of 160 °C.

[0076] De acordo com certa modalidade da invenção, a fase externa não contém uma composição adesiva sensível à pressão tendo uma viscosidade dinâmica de não mais que 60 Pa^s, não mais que 80 Pa^s, não mais que 100 Pa^s, não mais que 120 Pa^s ou no máximo 150 Pa^s a uma temperatura de 160 °C.[0076] According to a certain embodiment of the invention, the outer phase does not contain a pressure sensitive adhesive composition having a dynamic viscosity of not more than 60 Pa^s, not more than 80 Pa^s, not more than 100 Pa^s , not more than 120 Pa^s or a maximum of 150 Pa^s at a temperature of 160 °C.

[0077] Em certas modalidades da invenção, o polímero ou mistura de polímeros na fase externa é/são polímero(s) adesivo(s) sensível(is) à pressão selecionado(s) do grupo de polissiloxanos, poli-isobutilenos, poliacrilatos, copolímeros de estireno e butadieno, copolímeros de estireno e isopreno, preferivelmente selecionado(s) do grupo de polissiloxanos, ou poli-isobutilenos.[0077] In certain embodiments of the invention, the polymer or polymer mixture in the external phase is/are pressure-sensitive adhesive polymer(s) selected from the group of polysiloxanes, polyisobutylenes, polyacrylates, styrene and butadiene copolymers, styrene and isoprene copolymers, preferably selected from the group of polysiloxanes, or polyisobutylenes.

[0078] Em certa modalidade preferida da invenção, o polímero ou mistura de polímeros na fase externa é/são polissiloxano(s) adesivo(s) sensível(is) à pressão. Os polissiloxanos adesivos sensíveis à pressão fornecem aderência adequada para rápida fixação a vários tipos de pele, incluindo pele molhada, qualidades adesivas e coesivas adequadas, adesão de longa duração à pele de até 7 dias, um alto grau de flexibilidade, uma permeabilidade à humidade e compatibilidade a muitos ativos e substratos de película. É possível fornecê-los com resistência à amina suficiente e, portanto, estabilidade intensificada na presença de aminas. Tais polímeros adesivos sensíveis à pressão são baseados em um conceito de resina com polímero, em que pela reação de condensação de polidimetilsiloxano bloqueado com silanol final com uma resina de sílica, um polissiloxano é preparado que para a estabilidade da amina a funcionalidade do silanol residual é adicionalmente tampada com grupos trimetilsilóxi. O teor de dimeticonol contribui para o componente viscoso do comportamento viscoelástico, e impacta as propriedades de molhabilidade e espalhabilidade do adesivo. A resina atua como um agente aderente e de reforço, e participa do componente elástico. O equilíbrio correto entre dimeticonol e resina fornece as propriedades adesivas corretas.[0078] In a certain preferred embodiment of the invention, the polymer or polymer blend in the outer phase is/are pressure sensitive adhesive polysiloxane(s). Pressure sensitive adhesive polysiloxanes provide adequate adhesion for rapid attachment to various skin types including wet skin, adequate adhesive and cohesive qualities, long lasting skin adhesion of up to 7 days, a high degree of flexibility, a moisture permeability and compatibility with many actives and film substrates. It is possible to provide them with sufficient amine resistance and therefore enhanced stability in the presence of amines. Such pressure-sensitive adhesive polymers are based on a resin-to-polymer concept, wherein by condensation reaction of final silanol-blocked polydimethylsiloxane with a silica resin, a polysiloxane is prepared which for amine stability residual silanol functionality is additionally capped with trimethylsiloxy groups. Dimethiconol content contributes to the viscous component of viscoelastic behavior, and impacts the wettability and spreadability properties of the adhesive. The resin acts as an adhesive and reinforcing agent and participates in the elastic component. The correct balance of dimethiconol and resin provides the correct adhesive properties.

[0079] A resistência adesiva dos polissiloxanos sensíveis à pressão pode ser suficiente para o contato de pele desejado. Em certas modalidades da invenção, um plastificante ou um agente aderente é incorporado na formulação para melhorar as características adesivas da camada bifásica. Pode ser vantajoso em um caso individual melhorar a aderência adicionando pequenas quantidades de promotores de adesividade.[0079] The adhesive strength of pressure-sensitive polysiloxanes can be sufficient for the desired skin contact. In certain embodiments of the invention, a plasticizer or tackifier is incorporated into the formulation to improve the adhesive characteristics of the biphasic layer. It may be advantageous in an individual case to improve adhesion by adding small amounts of tackifiers.

[0080] Os polímeros adesivos sensíveis à pressão preferidos são fornecidos e usados em solventes do tipo heptano, acetato de etila ou fluidos de silicone voláteis. Para a presente invenção, as misturas adesivas sensíveis à pressão preferidas são as do(s) polissiloxano(s) adesivo(s) sensível(is) à pressão em heptano ou acetato de etila. O teor dos sólidos está, geralmente, entre 60 e 80%.[0080] Preferred pressure sensitive adhesive polymers are supplied and used in solvents such as heptane, ethyl acetate or volatile silicone fluids. For the present invention, the preferred pressure sensitive adhesive mixtures are polysiloxane(s) pressure sensitive adhesive(s) in heptane or ethyl acetate. The solids content is generally between 60 and 80%.

[0081] As misturas adesivas sensíveis à pressão do(s) polissiloxano(s) adesivo(s) sensível(is) à pressão em heptano, de acordo com a invenção são caracterizadas por uma viscosidade de solução a 25 °C e 60 % de teor de sólidos em heptano de mais de 150 mPa s, ou de cerca de 200 mPa s a cerca de 700 mPa s, em particular de cerca de 350 mPa s a cerca de 600 mPa s, mais preferido de cerca de 480 mPa s a cerca de 550 mPa s, ou mais preferido de cerca de 500 mPa s ou alternativamente de cerca de 400 mPa s a cerca de 480 mPa s, ou mais preferido de cerca de 450 mPa s . Estas também podem ser caracterizadas por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30 °C de menos de cerca de 1x109 Poise ou de cerca de lxio5 a cerca de θx io8 Poise, ou mais preferido de cerca de ixio5 a cerca de ixio7 Poise, ou mais preferido de cerca de 5x106 Poise ou alternativamente mais preferido de cerca de 2x107 a cerca de 9x108 Poise, ou mais preferido de cerca de 1x108 Poise.[0081] The pressure-sensitive adhesive mixtures of the polysiloxane(s) pressure-sensitive adhesive(s) in heptane according to the invention are characterized by a solution viscosity at 25°C and 60% of solids content in heptane of more than 150 mPa s, or from about 200 mPa s to about 700 mPa s, in particular from about 350 mPa s to about 600 mPa s, more preferred from about 480 mPa s to about 550 mPa s, or more preferred from about 500 mPa s or alternatively from about 400 mPa s to about 480 mPa s, or more preferred from about 450 mPa s . These may also be characterized by a complex viscosity at 0.01 rad/sec at 30°C of less than about 1x109 Poise or from about 1xio5 to about θx 108 Poise, or more preferred from about ixio5 to about ixio7 Poise , or more preferred from about 5x106 Poise or alternatively more preferred from about 2x107 to about 9x108 Poise, or more preferred from about 1x108 Poise.

[0082] As misturas adesivas sensíveis à pressão do(s) polissiloxano(s) adesivo(s) sensível(is) à pressão em acetato de etila, de acordo com a invenção são caracterizadas por uma viscosidade de solução a 25 °C e 60 % de teor de sólidos em acetato de etila de mais de 350 mPa s, ou de cerca de 400 mPa s a cerca de 1500 mPa s, em particular de cerca de 600 mPa s a cerca de 1300 mPa s, mais preferido de cerca de 1100 mPa s a cerca de 1300 mPa s, ou mais preferido de cerca de 1200 mPa s ou alternativamente de cerca de 700 mPa s a cerca de 900 mPa s, ou mais preferido de cerca de 800 mPa s . Estas também podem ser caracterizadas por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30 °C de menos de cerca de 1x109 Poise ou de cerca de 1x105 a cerca de 9x108 Poise, ou mais preferido de cerca de 1x105 a cerca de 1x107 Poise, ou mais preferido de cerca de 5x106 Poise ou alternativamente mais preferido de cerca de 2x107 a cerca de 9x108 Poise, ou mais preferido de cerca de 1x108 Poise.[0082] The pressure-sensitive adhesive mixtures of the polysiloxane(s) pressure-sensitive adhesive(s) in ethyl acetate according to the invention are characterized by a solution viscosity at 25 °C and 60 % solids content in ethyl acetate of more than 350 mPa s, or from about 400 mPa s to about 1500 mPa s, in particular from about 600 mPa s to about 1300 mPa s, more preferred about 1100 mPa s s to about 1300 mPa s, or more preferred about 1200 mPa s or alternatively from about 700 mPa s to about 900 mPa s, or more preferred about 800 mPa s . These can also be characterized by a complex viscosity at 0.01 rad/sec at 30°C of less than about 1x109 Poise or from about 1x105 to about 9x108 Poise, or more preferred from about 1x105 to about 1x107 Poise, or more preferred from about 5x106 Poise or alternatively more preferred from about 2x107 to about 9x108 Poise, or more preferred from about 1x108 Poise.

[0083] De acordo com certa modalidade, uma mistura adesiva sensível à pressão de um polissiloxano adesivo sensível à pressão em heptano caracterizada por uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de 500 mPa s e de um polissiloxano adesivo sensível à pressão em heptano caracterizada por uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de 450 mPa s é preferida.[0083] According to a certain embodiment, a pressure-sensitive adhesive mixture of a pressure-sensitive adhesive polysiloxane in heptane characterized by a solution viscosity at 25°C and about 60% solids content in heptane of 500 mPa s and of a pressure sensitive adhesive polysiloxane in heptane characterized by a solution viscosity at 25°C and about 60% solids content in heptane of 450 mPa s is preferred.

[0084] De acordo com certa modalidade, uma mistura adesiva sensível à pressão de um polissiloxano adesivo sensível à pressão em acetato de etila caracterizada por uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 60% de teor de sólidos em acetato de etila de 1200 mPa s e de um polissiloxano adesivo sensível à pressão em acetato de etila caracterizada por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de 800 mPa s é preferida.[0084] According to a certain embodiment, a pressure-sensitive adhesive mixture of a polysiloxane pressure-sensitive adhesive in ethyl acetate characterized by a solution viscosity at 25 °C and about 60% solids content in ethyl acetate of 1200 mPa s and of a pressure sensitive adhesive polysiloxane in ethyl acetate characterized by a solution viscosity at 25°C and about 60% solids content in heptane of 800 mPa s is preferred.

[0085] Os polissiloxanos adesivos sensíveis à pressão adequados podem ser obtidos dos Adesivos de Silicone Padrão BIO-PSA da Dow Corning®. As misturas adesivas sensíveis à pressão preferidas de polissiloxano(s) adesivo(s) sensível(is) à pressão em heptano são Adesivos de Silicone BIO-PSA 7-4301 e BIO-PSA 7-4201, e em acetato de etila os Adesivos de Silicone BIO-PSA 7-4302 e BIO-PSA 7-4202. De acordo com certas modalidades da invenção, a mistura de BIO-PSA 7-4301 e BIO-PSA 7-4201 é preferida e, de acordo com outras modalidades uma mistura de BIO-PSA 7-4302 e BIO-PSA 7 4202 é preferida. De acordo com certas modalidades as misturas preferidas fornecem uma razão de 50:50, de acordo com outras modalidades as misturas fornecem uma razão de 60:40, ou 70:30.[0085] Suitable pressure sensitive adhesive polysiloxanes can be obtained from Dow Corning® BIO-PSA Standard Silicone Adhesives. Preferred pressure sensitive adhesive blends of polysiloxane pressure sensitive adhesive(s) in heptane are Silicone Adhesives BIO-PSA 7-4301 and BIO-PSA 7-4201, and in ethyl acetate Silicone BIO-PSA 7-4302 and BIO-PSA 7-4202. According to certain embodiments of the invention, the mixture of BIO-PSA 7-4301 and BIO-PSA 7-4201 is preferred, and according to other embodiments a mixture of BIO-PSA 7-4302 and BIO-PSA 7 4202 is preferred . According to certain embodiments the preferred blends provide a ratio of 50:50, according to other embodiments the blends provide a ratio of 60:40, or 70:30.

[0086] BIO-PSA 7-4301 tem uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de 500 mPa s e uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30 °C de 5x106 Poise. BIO-PSA 74201 tem uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de 450 mPa s e uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30 °C de 1x108 Poise. BIO-PSA 7-4302 tem uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 60% de teor de sólidos em acetato de etila de 1200 mPa s e uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30 °C de 5x106 Poise. BIO-PSA 7-4202 tem uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de 800 mPa s e uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30 °C de 1x108 Poise.[0086] BIO-PSA 7-4301 has a solution viscosity at 25 °C and about 60% solids content in heptane of 500 mPa s and a complex viscosity at 0.01 rad/s at 30 °C of 5x106 Poise. BIO-PSA 74201 has a solution viscosity at 25°C and about 60% solids content in heptane of 450 mPa s and a complex viscosity at 0.01 rad/s at 30°C of 1x108 Poise. BIO-PSA 7-4302 has a solution viscosity at 25°C and about 60% solids in ethyl acetate of 1200 mPa s and a complex viscosity at 0.01 rad/s at 30°C of 5x106 Poise. BIO-PSA 7-4202 has a solution viscosity at 25°C and about 60% solids content in heptane of 800 mPa s and a complex viscosity at 0.01 rad/s at 30°C of 1x108 Poise.

[0087] De acordo com certas modalidades da invenção, quantidades terapeuticamente eficazes do agente ativo são fornecidas por 1 a 7 dias pelo sistema terapêutico transdérmico durante um período de administração à pele do paciente de 1 a 7 dias.[0087] In accordance with certain embodiments of the invention, therapeutically effective amounts of the active agent are delivered for 1 to 7 days by the transdermal therapeutic system during an administration period to the patient's skin of 1 to 7 days.

[0088] De acordo com certas modalidades da invenção, quantidades terapeuticamente eficazes do agente ativo são fornecidas por 1 dia pelo sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, durante um período de administração à pele do paciente de 1 dia.[0088] According to certain embodiments of the invention, therapeutically effective amounts of the active agent are delivered per 1 day by the transdermal therapeutic system according to the invention during a period of administration to the patient's skin of 1 day.

[0089] De acordo com certas modalidades da invenção, quantidades terapeuticamente eficazes do agente ativo são fornecidas por 3 dias pelo sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção durante um período de administração à pele do paciente de 3 dias, preferivelmente por 4 dias durante um período de administração à pele do paciente de 4 dias, ou por 7 dias durante um período de administração à pele do paciente de 7 dias.[0089] According to certain embodiments of the invention, therapeutically effective amounts of the active agent are delivered per 3 days by the transdermal therapeutic system according to the invention during a period of administration to the patient's skin of 3 days, preferably for 4 days during a 4-day patient skin administration period, or for 7 days during a 7-day patient skin administration period.

Examples

[0090] A presente invenção será agora descrita mais detalhadamente com referência aos exemplos em anexo. Deve-se ficar entendido, no entanto, que a descrição a seguir é ilustrativa apenas e não deve ser considerada como uma restrição da invenção.[0090] The present invention will now be described in more detail with reference to the attached examples. It is to be understood, however, that the following description is illustrative only and is not to be construed as a restriction of the invention.

Example 1

[0091] A composição das misturas de revestimento bifásicas contendo agente ativo está resumida na Tabela 1 abaixo. Tabela 1 [0091] The composition of biphasic coating mixtures containing active agent is summarized in Table 1 below. Table 1

[0092] Preparação da mistura de revestimento bi1 fásica contendo rotigotina (etapa 1): 6,66 g de polivinilpirrolidona (PVP, Kollidon 90 F), 0,083 g de DL-α- Tocoferol, 0,033 g de palmitato de ascorbila e 0,030 g de uma solução de metabissulfito de sódio aquoso (10 % em peso) foram misturados com 25,93 g de etanol anidro para obter uma solução limpa (300 - 2000 rpm, agitador propulsor). 15,00 g de rotigotina de Forma polimórfica II foram adicionados durante agitação a 300 rpm e aquecidos a 60 °C por 90 min. Esta mistura foi adicionada a 152,80 g de adesivo de silicone BIO-PSA 7-4301 (70,0 % em peso em n-heptano) e 101,84 g de adesivo de silicone BIO-PSA 7-4201 (70,0 % em peso em n-heptano) foram adicionados e agitados a 2000 rpm por 10 min (agitador de turbina) para obter uma dispersão estável.[0092] Preparation of the bi1-phase coating mixture containing rotigotine (step 1): 6.66 g of polyvinylpyrrolidone (PVP, Kollidon 90 F), 0.083 g of DL-α-Tocopherol, 0.033 g of ascorbyl palmitate and 0.030 g of an aqueous sodium metabisulphite solution (10% by weight) were mixed with 25.93 g of anhydrous ethanol to obtain a clean solution (300 - 2000 rpm, propeller stirrer). 15.00 g rotigotine Polymorph Form II was added while stirring at 300 rpm and heated at 60 °C for 90 min. This mixture was added to 152.80 g of BIO-PSA 7-4301 silicone adhesive (70.0 wt% in n-heptane) and 101.84 g of BIO-PSA 7-4201 silicone adhesive (70.0 wt% in n-heptane) were added and stirred at 2000 rpm for 10 min (turbine stirrer) to obtain a stable dispersion.

[0093] Preparação do sistema terapêutico transdérmico (TTS) (etapa 2):[0093] Preparation of the transdermal therapeutic system (TTS) (step 2):

[0094] a mistura obtida na etapa 1 foi revestida em um liner de liberação de poliéster adequado (por exemplo, Scotchpak™ 9744). As folhas do liner de liberação revestidos foram colocadas em um forno de secagem e secas a 50 °C por cerca de 30 min e, em seguida, a 110 °C por cerca de 10 min. A espessura do revestimento foi escolhida de forma que a remoção dos solventes resultasse em um peso por área da camada contendo rotigotina de 60 g/m2. A camada contendo rotigotina foi laminada com uma folha de apoio do tipo poliéster.[0094] The blend obtained in step 1 was coated onto a suitable polyester release liner (eg Scotchpak™ 9744). The coated release liner sheets were placed in a drying oven and dried at 50 °C for about 30 min and then at 110 °C for about 10 min. The thickness of the coating was chosen so that the removal of solvents resulted in a weight per area of the layer containing rotigotine of 60 g/m2. The rotigotine-containing layer was laminated with a polyester-type backing sheet.

[0095] Finalmente, os sistemas individuais (TTS) tendo um tamanho de 10 cm2 foram socados na estrutura da camada autoadesiva contendo rotigotina e vedado em bolsas.[0095] Finally, individual patches (TTS) having a size of 10 cm 2 were punched into the self-adhesive layer structure containing rotigotine and sealed in pouches.

Example 2

[0096] A composição das misturas de revestimento bifásicas contendo agente ativo está resumida na Tabela 2 abaixo. Tabela 2 [0096] The composition of biphasic coating mixtures containing active agent is summarized in Table 2 below. Table 2

[0097] Preparação da mistura de revestimento bi1 fásica contendo rotigotina (etapa 1): 7,01 g de polivinilpirrolidona (PVP, Kollidon 90F F), 0,089 g de DL-α- Tocoferol, 0,035 g de palmitato de ascorbila e 0,031 g de uma solução de metabissulfito de sódio aquoso (10 % em peso) foram misturados com 47,45 g de etanol anidro para obter uma solução limpa (300 - 2000 rpm, agitador propulsor). 15,76 g de rotigotina de Forma polimórfica II foram adicionados durante agitação a 300 rpm e aquecidos a 60 °C por 90 min. Esta mistura foi adicionada a 108,75 g de adesivo de silicone BIO-PSA 7-4301 (70,0 % em peso em n-heptano) e 108,75 g de adesivo de silicone BIO-PSA 7-4201 (70,0 % em peso em n-heptano) foram adicionados e agitados a 2000 rpm por 10 min (agitador de turbina) para obter uma dispersão estável.[0097] Preparation of the bi1-phase coating mixture containing rotigotine (step 1): 7.01 g of polyvinylpyrrolidone (PVP, Kollidon 90F F), 0.089 g of DL-α-Tocopherol, 0.035 g of ascorbyl palmitate and 0.031 g of an aqueous sodium metabisulfite solution (10% by weight) were mixed with 47.45 g of anhydrous ethanol to obtain a clean solution (300 - 2000 rpm, propeller stirrer). 15.76 g rotigotine Polymorph Form II was added while stirring at 300 rpm and heated at 60 °C for 90 min. This mixture was added to 108.75 g BIO-PSA 7-4301 silicone adhesive (70.0 wt% in n-heptane) and 108.75 g BIO-PSA 7-4201 silicone adhesive (70.0 wt% in n-heptane) were added and stirred at 2000 rpm for 10 min (turbine stirrer) to obtain a stable dispersion.

[0098] Preparação do sistema terapêutico transdérmico (TTS) (etapa 2):[0098] Preparation of the transdermal therapeutic system (TTS) (step 2):

[0099] a mistura obtida na etapa 1 foi revestida em um liner de liberação de poliéster adequado (por exemplo, Scotchpak™ 9744). As folhas do liner de liberação revestidos foram colocadas em um forno de secagem e secas a 50 °C por cerca de 30 min e, em seguida, a 110 °C por cerca de 10 min. A espessura do revestimento foi escolhida de forma que a remoção dos solventes resultasse em um peso por área da camada contendo rotigotina de 50 g/m2. A camada contendo rotigotina foi laminada com uma folha de apoio do tipo poliéster.[0099] The blend obtained in step 1 was coated onto a suitable polyester release liner (eg Scotchpak™ 9744). The coated release liner sheets were placed in a drying oven and dried at 50 °C for about 30 min and then at 110 °C for about 10 min. The thickness of the coating was chosen so that removal of solvents resulted in a weight per area of the rotigotine-containing layer of 50 g/m2. The rotigotine-containing layer was laminated with a polyester-type backing sheet.

[00100] Finalmente, os sistemas individuais (TTS) tendo um tamanho de 10 cm2 foram socados na estrutura da camada autoadesiva contendo rotigotina e vedado em bolsas.[00100] Finally, individual systems (TTS) having a size of 10 cm 2 were punched into the self-adhesive layer structure containing rotigotine and sealed in pouches.

Example 3

[00101] A composição das misturas de revestimento bifásicas contendo agente ativo está resumida na Tabela 3 abaixo. Tabela 3 [00101] The composition of biphasic coating mixtures containing active agent is summarized in Table 3 below. Table 3

[00102] Preparação da mistura de revestimento bifásica contendo rotigotina (etapa 1):[00102] Preparation of the biphasic coating mixture containing rotigotine (step 1):

[00103] a uma solução de 13,68 g de polivinilpirrolidona (PVP, Kollidon 90F F) em 32,23 g de etanol e 12,52 g de acetato de etila, 0,171 g de DL-α-tocoferol, 0,068 g de palmitato de ascorbila e 0,062 g de uma solução de metabissulfito de sódio aquoso (10% em peso) foram adicionados e misturados para obter uma solução limpa (1000 rpm, agitador propulsor). 105,24 g de adesivo de silicone BIO-PSA 7-4202 (60 % em peso em acetato de etila) e 105,24 g de adesivo de silicone BIO-PSA 7-4302 (60 % em peso em acetato de etila) foram adicionados à solução de PVP obtida e agitados a 500 rpm até mistura completa. 30,78 g de rotigotina da Forma polimórfica II foram adicionados durante agitação. A mistura foi aquecida até 40 °C e agitada a 500 rpm por um mínimo de 60 min até obter uma dispersão homogênea.[00103] to a solution of 13.68 g of polyvinylpyrrolidone (PVP, Kollidon 90F F) in 32.23 g of ethanol and 12.52 g of ethyl acetate, 0.171 g of DL-α-tocopherol, 0.068 g of palmitate of ascorbyl and 0.062 g of an aqueous sodium metabisulphite solution (10% by weight) were added and mixed to obtain a clean solution (1000 rpm, propeller stirrer). 105.24 g of silicone adhesive BIO-PSA 7-4202 (60% by weight in ethyl acetate) and 105.24 g of silicone adhesive BIO-PSA 7-4302 (60% by weight in ethyl acetate) were added to the obtained PVP solution and stirred at 500 rpm until complete mixing. 30.78 g polymorph Form II rotigotine was added while stirring. The mixture was heated to 40 °C and stirred at 500 rpm for a minimum of 60 min until a homogeneous dispersion was obtained.

[00104] Preparação do sistema terapêutico transdérmico (TTS) (etapa 2):[00104] Preparation of the transdermal therapeutic system (TTS) (step 2):

[00105] a mistura obtida na etapa 1 foi revestida em duas folhas de um liner de liberação de poliéster adequado (por exemplo, ScotchpakTM 9755). As folhas do liner de liberação revestidas foram colocadas em um forno de secagem e secas a 50 °C por cerca de 30 min e, em seguida, a 115 °C por cerca de 10 min. A espessura de revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resultasse em um peso de revestimento de cada uma das duas camadas contendo rotigotina de 75 g/m2. A primeira camada contendo rotigotina foi laminada com (1) uma folha de apoio do tipo poliéster e, (2) a segunda camada contendo rotigotina, após remoção do liner de liberação da superfície da primeira camada para fornecer a estrutura da camada autoadesiva contendo rotigotina com uma camada bifásica contendo rotigotina, tendo um peso por área de 150 g/m2.[00105] The mixture obtained in step 1 was coated onto two sheets of a suitable polyester release liner (eg ScotchpakTM 9755). The coated release liner sheets were placed in a drying oven and dried at 50 °C for about 30 min and then at 115 °C for about 10 min. The coating thickness was chosen so that removal of the solvents resulted in a coating weight of each of the two layers containing rotigotine of 75 g/m 2 . The first layer containing rotigotine was laminated with (1) a polyester-type backing sheet and, (2) the second layer containing rotigotine, after removing the release liner from the surface of the first layer to provide the structure of the self-adhesive layer containing rotigotine with a biphasic layer containing rotigotine, having a weight per area of 150 g/m 2 .

[00106] Finalmente, os sistemas individuais (TTS) tendo um tamanho de 10 cm2 foram socados na estrutura da camada autoadesiva contendo rotigotina e vedado em bolsas.[00106] Finally, individual systems (TTS) having a size of 10 cm 2 were punched into the self-adhesive layer structure containing rotigotine and sealed in pouches.

Example 4

[00107] No Exemplo 4, a permeação in vitro dos Exemplos 1 a 3 foi avaliada por um teste de permeação de membrana usando uma membrana espessa de 51 μm consistindo em um copolímero de vinil acetato de etileno (EVA) com 9% de acetato de vinila (Membrana CoTranTM, 3M) e o aparelho Pá sobre Disco descrito na Farmacopeia Norte-americana (USP). O tampão de fosfato a pH 4,5 foi usado como um meio aceitador (900 mL; 32 °C; 50 rpm). O TTS com uma área de 10 cm2 dos Exemplos 1, 2 e 3 foi testado. A permeação de rotigotina em um meio aceitador foi medida por HPLC. Os resultados estão mostrados nas Tabelas 4 e 5 e Figura 1. Tabela 4 Tabela 5 [00107] In Example 4, the in vitro permeation of Examples 1 to 3 was evaluated by a membrane permeation test using a 51 μm thick membrane consisting of an ethylene vinyl acetate (EVA) copolymer with 9% vinyl (CoTranTM Membrane, 3M) and the Paddle-on-Disc device described in the North American Pharmacopoeia (USP). Phosphate buffer at pH 4.5 was used as an acceptor medium (900 ml; 32°C; 50 rpm). The TTS with an area of 10 cm 2 from Examples 1, 2 and 3 was tested. The permeation of rotigotine into an acceptor medium was measured by HPLC. The results are shown in Tables 4 and 5 and Figure 1. Table 4 Table 5

Example 5

[00108] A composição da mistura de revestimento bifásica contendo rotigotina está resumida na Tabela 6 abaixo. Tabela 6 [00108] The composition of the biphasic coating mixture containing rotigotine is summarized in Table 6 below. Table 6

[00109] Preparação da mistura de revestimento bifásica contendo rotigotina (etapa 1): 13,68 g de polivinilpirrolidona (PVP, Kollidon 90F) e 20,53 g de polivinilpirrolidona (PVP, Kollidon 30) foram dissolvidos em 73,67 g de etanol e 20,53 g de acetato de etila. 0,34 g de DL-α-tocoferol, 0,14 g de palmitato de ascorbila e 0,15 g de uma solução de metabissulfito de sódio aquoso (10 % em peso) foram adicionados e misturados para obter uma solução limpa (1000 rpm, agitador propulsor). 204,81 g de adesivo de silicone BIO-PSA 7-4202 (60 % em peso em acetato de etila) e 204,81 g de adesivo de silicone BIO-PSA 7-4302 (60 % em peso em acetato de etila) foram adicionados à solução de PVP obtida e agitados a 500 rpm até mistura completa. 61,56 g de rotigotina da Forma polimórfica II foram adicionados durante agitação. A mistura foi aquecida até 40 °C e agitada a 500 rpm por um mínimo de 60 min até obter uma dispersão homogênea.[00109] Preparation of the biphasic coating mixture containing rotigotine (step 1): 13.68 g of polyvinylpyrrolidone (PVP, Kollidon 90F) and 20.53 g of polyvinylpyrrolidone (PVP, Kollidon 30) were dissolved in 73.67 g of ethanol and 20.53 g of ethyl acetate. 0.34 g of DL-α-tocopherol, 0.14 g of ascorbyl palmitate and 0.15 g of an aqueous sodium metabisulphite solution (10% by weight) were added and mixed to obtain a clean solution (1000 rpm , propeller stirrer). 204.81 g of silicone adhesive BIO-PSA 7-4202 (60% by weight in ethyl acetate) and 204.81 g of silicone adhesive BIO-PSA 7-4302 (60% by weight in ethyl acetate) were added to the obtained PVP solution and stirred at 500 rpm until complete mixing. 61.56 g polymorph Form II rotigotine was added while stirring. The mixture was heated to 40 °C and stirred at 500 rpm for a minimum of 60 min until a homogeneous dispersion was obtained.

[00110] Preparação do sistema terapêutico transdérmico (TTS) (etapa 2):[00110] Preparation of the transdermal therapeutic system (TTS) (step 2):

[00111] a mistura obtida na etapa 1 foi revestida em duas folhas de um liner de liberação de poliéster adequado (por exemplo, ScotchpakTM 9755). As folhas do liner de liberação revestidas foram colocadas em um forno de secagem e secas a 50 °C por cerca de 30 min e, em seguida, a 115 °C por cerca de 10 min. A espessura de revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resultasse em um peso de revestimento de cada uma das duas camadas contendo rotigotina de 80-82 g/m2. A primeira camada contendo rotigotina foi laminada com (1) uma folha de apoio do tipo poliéster e, (2) a segunda camada contendo rotigotina, após remoção do liner de liberação da superfície da primeira camada para fornecer a estrutura da camada autoadesiva contendo rotigotina com uma camada bifásica contendo rotigotina, tendo um peso por área de 160-164 g/m2. Finalmente, os sistemas individuais (TTS) tendo um tamanho de 10 cm2 foram socados na estrutura da camada autoadesiva contendo rotigotina e vedado em bolsas.[00111] The blend obtained in step 1 was coated onto two sheets of a suitable polyester release liner (eg ScotchpakTM 9755). The coated release liner sheets were placed in a drying oven and dried at 50 °C for about 30 min and then at 115 °C for about 10 min. The coating thickness was chosen so that removal of solvents resulted in a coating weight of each of the two layers containing rotigotine of 80-82 g/m 2 . The first layer containing rotigotine was laminated with (1) a polyester-type backing sheet and, (2) the second layer containing rotigotine, after removing the release liner from the surface of the first layer to provide the structure of the self-adhesive layer containing rotigotine with a biphasic layer containing rotigotine, having an area weight of 160-164 g/m 2 . Finally, individual systems (TTS) having a size of 10 cm 2 were punched into the self-adhesive layer structure containing rotigotine and sealed in pouches.

Example 6

[00112] A composição da mistura de reservatório de revestimento bifásica contendo rotigotina é idêntica a do Exemplo 5.[00112] The composition of the biphasic coating reservoir mixture containing rotigotine is identical to that of Example 5.

[00113] A composição da camada de contato com a pele livre de rotigotina está resumida na Tabela 7 abaixo. Tabela 7 [00113] The rotigotine-free skin contact layer composition is summarized in Table 7 below. Table 7

[00114] Preparação da mistura adesiva livre de rotigotina (etapa 1): 80,01 g de adesivo de silicone BIO-PSA 7-4202 (60 % em peso em acetato de etila) foram adicionados a 320,01 g de adesivo de silicone BIO-PSA 7-4302 (60 % em peso em acetato de etila) e agitados a 500 rpm até mistura completa.[00114] Preparation of rotigotine-free adhesive mixture (step 1): 80.01 g of silicone adhesive BIO-PSA 7-4202 (60% by weight in ethyl acetate) were added to 320.01 g of silicone adhesive BIO-PSA 7-4302 (60% by weight in ethyl acetate) and stirred at 500 rpm until complete mixing.

[00115] Preparação da camada de pele livre de rotigotina (TTS) (etapa 2):[00115] Rotigotine-free skin layer (TTS) preparation (step 2):

[00116] a mistura adesiva obtida na etapa 1 foi revestida em folhas de um liner de liberação de poliéster adequado (por exemplo, Scotchpak™ 9755). As folhas do liner de liberação revestidos foram colocadas em um forno de secagem e secas a 50 °C por cerca de 30 min e, em seguida, a 115 °C por cerca de 10 min. A espessura do revestimento foi escolhida de forma que a remoção dos solventes resultasse em um peso de revestimento de cada camada adesiva de 28 g/m2.[00116] The adhesive mixture obtained in step 1 was coated onto sheets of a suitable polyester release liner (eg Scotchpak™ 9755). The coated release liner sheets were placed in a drying oven and dried at 50 °C for about 30 min and then at 115 °C for about 10 min. The coating thickness was chosen so that removal of solvents resulted in a coating weight of each adhesive layer of 28 g/m2.

[00117] A preparação da mistura de revestimento bifásica contendo rotigotina (etapa 3) é idêntica à etapa 1 no Exemplo 5.[00117] The preparation of the biphasic coating mixture containing rotigotine (step 3) is identical to step 1 in Example 5.

[00118] Preparação do sistema terapêutico transdérmico (TTS) (etapa 4):[00118] Preparation of the transdermal therapeutic system (TTS) (step 4):

[00119] a mistura obtida na etapa 3 foi revestida em folhas de um liner de liberação de poliéster adequado (por exemplo, ScotchpakTM 9755). As folhas do liner de liberação revestidas foram colocadas em um forno de secagem e secas a 50 °C por cerca de 30 min e, em seguida, a 115 °C por cerca de 10 min. A espessura de revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resultasse em um peso de revestimento da camada contendo rotigotina de 139 g/m2. A camada contendo rotigotina foi laminada com (1) uma folha de apoio do tipo poliéster e, (2) a camada de pele livre de rotigotina, depois da etapa 2 para fornecer a estrutura da camada autoadesiva contendo rotigotina com uma camada bifásica contendo rotigotina, tendo um peso de revestimento de 167 g/m2. Finalmente, os sistemas individuais (TTS) tendo um tamanho de 10 cm2 foram socados na estrutura da camada autoadesiva contendo rotigotina e vedado em bolsas.[00119] The mixture obtained in step 3 was coated onto sheets of a suitable polyester release liner (eg ScotchpakTM 9755). The coated release liner sheets were placed in a drying oven and dried at 50 °C for about 30 min and then at 115 °C for about 10 min. The coating thickness was chosen so that removal of the solvents resulted in a coating weight of the rotigotine-containing layer of 139 g/m 2 . The rotigotine-containing layer was laminated with (1) a polyester-type backing sheet, and (2) the rotigotine-free skin layer, after step 2 to provide the structure of the rotigotine-containing self-adhesive layer with a rotigotine-containing two-phase layer, having a coating weight of 167 g/m 2 . Finally, individual systems (TTS) having a size of 10 cm 2 were punched into the self-adhesive layer structure containing rotigotine and sealed in pouches.

Example 7

[00120] A composição da mistura de revestimento bifásica contendo rotigotina como camada de contato com a pele contendo rotigotina está resumida na Tabela 8 abaixo. Tabela 8 [00120] The composition of the biphasic coating mixture containing rotigotine as the skin contact layer containing rotigotine is summarized in Table 8 below. Table 8

[00121] Preparação da mistura d e revestimento bifásica contendo rotigotina (etapa 1): 3,34 g de polivinilpirrolidona (PVP, Kollidon 90F) foram dissolvidos em 13,56 g de etanol. 0,02 g de DL-α-tocoferol, 0,04 g de palmitato de ascorbila e 0,15 g de uma solução de metabissulfito de sódio aquoso (10 % em peso) foram adicionados e misturados para obter uma solução limpa (1000 rpm, agitador propulsor). 29,70 g de adesivo de silicone BIO-PSA 7-4202 (60 % em peso em acetato de etila) e 118,80 g de adesivo de silicone BIO-PSA 7-4302 (60 % em peso em acetato de etila) foram adicionados à solução de PVP obtida e agitados a 500 rpm até mistura completa. 7,51 g de rotigotina da Forma polimórfica II foram adicionados durante agitação. A mistura foi aquecida até 40 °C e agitada a 500 rpm por um mínimo de 60 min até obter uma dispersão homogênea.[00121] Preparation of biphasic coating mixture containing rotigotine (step 1): 3.34 g of polyvinylpyrrolidone (PVP, Kollidon 90F) were dissolved in 13.56 g of ethanol. 0.02 g of DL-α-tocopherol, 0.04 g of ascorbyl palmitate and 0.15 g of an aqueous sodium metabisulphite solution (10% by weight) were added and mixed to obtain a clean solution (1000 rpm , propeller stirrer). 29.70 g of silicone adhesive BIO-PSA 7-4202 (60% by weight in ethyl acetate) and 118.80 g of silicone adhesive BIO-PSA 7-4302 (60% by weight in ethyl acetate) were added to the obtained PVP solution and stirred at 500 rpm until complete mixing. 7.51 g polymorph Form II rotigotine was added while stirring. The mixture was heated to 40 °C and stirred at 500 rpm for a minimum of 60 min until a homogeneous dispersion was obtained.

[00122] Preparação do sistema terapêutico transdérmico (TTS) (etapa 2):[00122] Preparation of the transdermal therapeutic system (TTS) (step 2):

[00123] a mistura obtida na etapa 1 foi revestida em folhas de um liner de liberação de poliéster adequado (por exemplo, ScotchpakTM 9755). As folhas do liner de liberação revestidas foram colocadas em um forno de secagem e secas a 50 °C por cerca de 30 min e, em seguida, a 115 °C por cerca de 10 min. A espessura de revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resultasse em um peso de revestimento de cada uma das duas camadas contendo rotigotina de 28 g/m2. A camada contendo rotigotina foi laminada com (1) uma folha de apoio do tipo poliéster e, (2) a camada contendo rotigotina do Exemplo 6 com um peso de revestimento de 188-192 g/m2, após remoção do liner de liberação da superfície da primeira camada para fornecer a estrutura da camada autoadesiva contendo rotigotina com uma camada bifásica contendo rotigotina, tendo um peso de revestimento total 160-164 g/m2. Finalmente, os sistemas individuais (TTS) tendo um tamanho de 10 cm2 foram socados na estrutura da camada autoadesiva contendo rotigotina e vedado em bolsas.[00123] The mixture obtained in step 1 was coated onto sheets of a suitable polyester release liner (eg ScotchpakTM 9755). The coated release liner sheets were placed in a drying oven and dried at 50 °C for about 30 min and then at 115 °C for about 10 min. The coating thickness was chosen so that removal of the solvents resulted in a coating weight of each of the two layers containing rotigotine of 28 g/m 2 . The rotigotine-containing layer was laminated with (1) a polyester-type backing sheet, and (2) the rotigotine-containing layer of Example 6 with a coating weight of 188-192 g/m2 after removal of the surface release liner. of the first layer to provide the structure of the rotigotine-containing self-adhesive layer with a rotigotine-containing biphasic layer having a total coating weight of 160-164 g/m 2 . Finally, individual systems (TTS) having a size of 10 cm 2 were punched into the self-adhesive layer structure containing rotigotine and sealed in pouches.

Example 8

[00124] No Exemplo 8, a permeação de pele in vitro dos Exemplos 5, 6 e 7 foi avaliada por teste de permeação na pele in vitro realizado por mais de 192 horas usando pele humana dermatomizada de cerca de 300 μm de espessura em uma configuração da célula de fluxo. Uma solução salina tamponada com fosfato (PBS) a pH 6,2 foi usada como um meio aceitador (32 °C) e a área das células aceitadoras era de 0,52 cm2. As amostras foram coletadas a cada hora nas primeiras 6 horas, a cada 3 horas até 18 horas e a cada 6 horas pelo período remanescente dos experimentos. A permeação da rotigotina em um meio aceitador foi determinada por HPLC. Os resultados estão mostrados nas Tabelas 9 e 10 e Figura 2. Tabela 9 Tabela 10 [00124] In Example 8, the in vitro skin permeation of Examples 5, 6 and 7 was evaluated by in vitro skin permeation test performed over 192 hours using dermatomed human skin of about 300 µm thickness in a setting of the flow cell. Phosphate buffered saline (PBS) at pH 6.2 was used as an acceptor medium (32°C) and the area of the acceptor cells was 0.52 cm 2 . Samples were collected every hour for the first 6 hours, every 3 hours until 6 pm and every 6 hours for the remaining period of the experiments. The permeation of rotigotine into an acceptor medium was determined by HPLC. The results are shown in Tables 9 and 10 and Figure 2. Table 9 Table 10

Claims

1. Use of an additive in a transdermal therapeutic patch having an active agent-containing layer in the form of a biphasic layer having a hydrophilic inner phase and a hydrophobic outer phase, the inner phase comprising the additive and an active agent dissolved therein, the additive being a hygroscopic polymer or a mixture of hygroscopic polymers selected from polyvinylpyrrolidones and the active agent being rotigotine, the additive having a greater affinity for water than the active agent, said use being characterized by the fact that it is for the control of permeation rate of the active agent in a way that is independent of its concentration in the biphasic layer, whereby maintenance of the permeation rate is proportional to the amount of active agent in the biphasic layer.

2. Use according to claim 1, characterized in that said additive forms a solid solution with the active agent.

3. Use according to claim 1 or 2, characterized in that said active agent has a log P value greater than 3 to 6 and/or in that said active agent has an aqueous solubility of 1 mg/ L to less than 100 mg/L.

4. Use according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the active agent is present in a concentration of 1% to 30% of the biphasic layer.

5. Use according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the active agent is present in an amount of 0.1 mg/cm2 to 10.0 mg/cm2 of the biphasic layer.

6. Use according to any one of claims 1 to 5, characterized in that said additive is capable of absorbing water from 1% to 60%.

7. Use according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the amount of said additive ranges from 0.1 mg/cm2 to 10.0 mg/cm2 of the biphasic layer and/or where said additive is present in the biphasic layer in a concentration of 1% to 20%.

8. Use according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the biphasic layer has a weight per area of 30 g/m2 to 400 g/m2.

9. Use according to any one of claims 1 to 8, characterized in that said hydrophobic external phase is a pressure-sensitive adhesive composition comprising a polymer or mixture of polymers which is an adhesive polymer(s)( pressure sensitive(s) selected from the group of polysiloxanes, polyisobutylenes, polyacrylates, styrene and butadiene copolymers, styrene and isoprene copolymers.

10. Use according to any one of claims 1 to 9, characterized in that therapeutically effective amounts of the active agent are provided for 1 to 7 days by the transdermal therapeutic system during a period of administration to the patient's skin from 1 to 7 days.

11. Method for adjusting the permeation period of a transdermal therapeutic system, characterized in that it comprises: - providing a transdermal therapeutic system, as defined in claim 1, with a layer containing active agent in the form of a biphasic layer presenting a phase hydrophilic inner phase and a hydrophobic outer phase, the inner phase comprising the additive and an active agent dissolved therein, the additive being a hygroscopic polymer or a mixture of hygroscopic polymers selected from polyvinylpyrrolidones and the active agent being rotigotine, the additive having a greater affinity for water than the active agent, - adjust the amount of active in the internal phase of the biphasic layer to the desired period of administration.

12. Method according to claim 11, characterized in that said additive forms a solid solution with the active agent.

13. Method according to claim 11 or 12, characterized in that said active agent has a log P value greater than 3 to 6 and/or in which said active agent has an aqueous solubility of 1 mg/ L to less than 100 mg/L.

14. Method according to any one of claims 11 to 13, characterized in that the active agent is present in a concentration of 1% to 30% of the biphasic layer.

15. Method according to any one of claims 11 to 14, characterized in that the active agent is present in an amount of 0.1 mg/cm2 to 10.0 mg/cm2 of the biphasic layer.

16. Method according to any one of claims 11 to 15, characterized in that said additive is a hygroscopic polymer or a mixture of hygroscopic polymers that is/are capable of absorbing water from 1% to 60% .

17. Method according to any one of claims 11 to 16, characterized in that the amount of said additive ranges from 0.1 mg/cm2 to 10.0 mg/cm2 of the biphasic layer and/or in which said additive is present in the biphasic layer in a concentration of 1% to 20%.

18. Method according to any one of claims 11 to 17, characterized in that the biphasic layer has a weight per area of 30 g/m2 to 400 g/m2.

19. Method according to any one of claims 11 to 18, characterized in that said hydrophobic external phase is a pressure sensitive adhesive composition comprising a polymer or mixture of polymers which is/are adhesive polymer(s) ) pressure sensitive selected from the group of polysiloxanes, polyisobutylenes, polyacrylates, styrene-butadiene copolymers, styrene-isoprene copolymers.

20. Method according to any one of claims 11 to 19, characterized in that therapeutically effective amounts of the active agent are provided for 1 to 7 days by the transdermal therapeutic system during an administration period to the patient's skin of 1 to 7 days.