BR102022017950A2 - Processo de produção de nanopartículas poliméricas revestidas de quitosana contendo óleo essencial como alternativa antimicrobiana - Google Patents
Processo de produção de nanopartículas poliméricas revestidas de quitosana contendo óleo essencial como alternativa antimicrobiana Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção descreve um processo de obtenção de nanopartículas de quitosana contendo óleos essenciais de Origanum vulgare, Cymbopogom flexuosus e Thymus vulgaris. A nanopartícula foi produzida por processo de nanoprecipitação por agitação magnética contendo uma solução de quitosana em ácido acético, óleo essencial e surfactantes. Esta nanopartícula pode ser utilizada como sistema de liberação controlada de óleos essenciais no tratamento de infecções causadas por Staphylococcus aureus como a mastite bovina, pois utiliza materiais biocompatíveis, de baixa toxicidade e com atividade antimicrobiana comprovada contra a S. aureus, além disso a carga positiva apresentada pelas nanopartículas elimina possíveis repulsões eletrostáticas entre as ditas nanopartículas e cepas de S. aureus.
Description
[001] O presente pedido de patente de invenção descreve um processo de obtenção de uma nanopartícula revestida por quitosana contendo óleos essenciais com atividade antimicrobiana comprovada contra Staphylococcus aureus produzida por um processo de nanoprecipitação sob agitação. A nanopartícula serve como agente encapsulante para incorporação de óleos essenciais a serem utilizados no tratamento e/ou prevenção de infecções causadas por S. aureus, pois utiliza matéria prima de fonte natural livre de antibiótico. Esta invenção se situa no campo da biotecnologia com ênfase em nanotecnologia aplicada a saúde humana e veterinária.
[002] A nanotecnologia trata-se de toda tecnologia que seja implementada em nanoescala e possua aplicações no mundo real, sendo assim, a nanotecnologia traz uma inovação disruptiva e representa uma megatendência, tida como uma revolução industrial moderna que terá um impacto profundo em nossa sociedade e economia (BHUSHAN. Springer Handbook of Nanotechnology., 1: 1-19, 2017). Os avanços da nanotecnologia e nanociência tem resultado em incontáveis possibilidades de aplicações de nanomateriais uma vez que as características químicas e físicas únicas dos nanomateriais podem ser exploradas para aplicações comerciais e para novos feitos que beneficiem a sociedade, onde muitos desses feitos já migraram de bancadas de laboratório para sites de comércio eletrônico e prateleiras de lojas (VANCE et al., Beilstein J. Nanotechnol., 6: 1769-1780, 2015; BHUSHAN. Springer Handbook of Nanotechnology., 1: 1-19, 2017).
[003] Os nanomateriais compreendem as nanopartículas, fios quânticos, nanotubos e nanofios, mas são as nanopartículas as mais estudadas e conhecidas (BHUSHAN.Springer Handbook of Nanotechnology., 1: 1-19, 2017; GARZÓN, Repert Med Cir., 27(2):75-80, 2018). No campo da nanotecnologia, as nanopartículas (NPs) são muito utilizadas como transportadoras farmacêutica, na fabricação de biossensores, na análise biomédica entre outros (OTI, Curr. Drug Discov. Technol., 17(4): 448-456, 2020; GARCIA et al., Braz. J. Dev., 7(3): 31130-31145, 2021). Suas principais características estão ligadas ao fato de serem biocompatíveis e biodegradáveis; em geral as NPs são desenvolvidas a partir de polímeros naturais, sintéticos ou semissintéticos, e comumente apresentam-se em formato de nanoesferas e nanocápsulas, variando de 10 a 1000 nm de diâmetro. As nanocápsulas são vesículas formadas por um envoltório polimérico organizado em torno de um núcleo, e as nanoesferas são formadas por uma matriz polimérica (BIZERRA E SILVA, Rev. Saúde Meio Ambiente., 3(2): 1-12, 2016; MELO et al. Res. Soc. Dev., 9 (7), 2020).
[004] Outro ponto importante é que as nanopartículas como nanocápsulas e nanoesferas, podem apresentar características de Sistemas de Liberação Controlada (SLC) (JAIN E THAREJA, Artif Cells Nanomed Biotechnol., 47(1): 524-539, 2019) para os mais diversos tipos de compostos químicos. As nanopartículas podem ser desenvolvidas com principal objetivo de maior controle da liberação do princípio ativo e dos níveis do fármaco no sítio de ação desejado, além disso podem apresentar muitas vantagens em comparação com os métodos de dosagens convencionais, também pode melhorar a eficácia do fármaco e reduzir os efeitos colaterais (BIZERRA E SILVA, Rev. Saúde Meio Ambiente., 3(2): 1-12, 2016).
[005] Uma molécula bastante utilizada como material de revestimento em nanopartículas é a quitosana (CH), um polissacarídeo alcalino natural e renovável, obtido a partir da desacetilação da quitina, extraída de alguns crustáceos e fungos (WANG et al. Int. J. Mol. Sci., 21: 487, 2020; SÁNCHEZ-MACHADO et al. Nonvitamin and Nonmineral Nutritional Supplements, 2019). A CH e seus derivados são uma fonte eficiente, favorável e segura na produção de nanopartículas, e é um dos biopolímeros de carboidrato biodegradável e biocompatível mais importantes na ciência farmacêutica, por apresentar muitos benefícios, principalmente na segurança e aumento da eficácia dos produtos farmacêuticos (MATICA et al. Int. J. Mol. Sci., 20: 5889, 2019; ABDEL- HACK et al. Int. J. Biol. Macromol., 164: 2726-2744, 2020; SHARIATINIA. Adv. Colloid Interface Sci., 263: 131-194, 2019). Ainda, a CH apresenta capacidade de encapsular compostos químicos hidrofóbicos e hidrofílicos, maior biodisponibilidade e impacto do fármaco no órgão alvo, e também uma maior estabilidade terapêutica contra degradação química e enzimática, além disso apresenta propriedades analgésica, filmógena, antimicrobiana, antiiflamatória, hemostática e mucoadesiva (MATICA et al. Int. J. Mol. Sci., 20: 5889, 2019; ABDEL-HACK et al. Int. J. Biol. Macromol., 164: 2726-2744, 2020; SHARIATINIA., Adv. Colloid Interface Sci.., 263: 131-194, 2019).
[006] Dentre os compostos químicos que podem ser encapsulados pela quitosana, destacamos os óleos essenciais (OEs), que são compostos aromáticos voláteis extraídos especialmente de cascas, sementes, flores, folhas e rizomas de plantas aromáticas, e são frequentemente utilizados na aromaterapia (ZHANG E YAO., J. Agric. Food Chem, 2019). Há séculos, os OEs de plantas medicinais tem sido muito usado para tratar doenças devido aos seus efeitos antimicrobianos e por apresentarem propriedades antiparasitária, antifúngica, antiviral, antibiofilme, anticâncer, antioxidante, antibacteriano entre outros diversos efeitos (ADUKWU et al, Appl Microbiol Biotechnol, 2016; GALOVICOVÁ et al., Plants., 10: 1959, 2021). As aplicações e uso comercial desses compostos tem crescido consideravelmente, onde os OEs são muito utilizados no manejo de infecções em animais. Porém, a bioatividade e toxicidade dos OEs ainda é pouco conhecida (ADUKWU et al, Appl Microbiol Biotechnol, 2016).
[007] No momento presente, há uma tendência de crescimento da resistência de muitos microrganismos aos antibióticos, sendo indispensável buscar compostos alternativos para um equilíbrio da microbiota (GALOVICOVÁ et al., Plants., 10: 1959, 2021). Os OEs podem servir de matriz de encapsulação para a produção de nanopartículas e, o desenvolvimento de nanopartículas contendo estes compostos naturais pode ter potencial para a substituição de antibióticos tradicionais (GALOVICOVÁ et al., Plants., 10: 1959, 2021). Portanto, em uma nanopartícula de OE revestida com quitosana, o princípio ativo pode ser liberado de forma gradativa, desta forma seria possível reduzir o número de aplicações e, consequentemente, os efeitos colaterais e a toxicidade (BATISTA, PEPE, Cien. Saude. Colet., 19(7):2105-2114, 2014). Além disso, o uso de diferentes OEs juntos pode potencializar o efeito antimicrobiano de ambos, conhecido como efeito sinérgico, e desta forma, pode reduzir ou substituir o uso de antibióticos no tratamento de infecções causadas por microrganismos, como exemplo, a mastite bovina.
[008] A mastite bovina é caracterizada por uma inflamação no tecido do úbere manifestando modificações patológicas como dor, inchaço, edema e fibrose, e que consequentemente afeta a produção do leite (SHAHEEN et al., J Adv Dairy Res., 4:1, 2016). Considera-se que a MB seja uma das patologias mais importante e predominante em gado leiteiros, causando consideráveis consequências para o bem-estar e a saúde animal, além de apresentar elevados custos econômicos para os produtores de leite (ANGELOUPOULO et al., Crit. Rev. Microbiol.,1-17, 2019). Embora a redução na produção de leite seja uma parcela importante nas perdas econômicas motivada pela mastite, os prejuízos ocasionados por esta doença ainda incluem os custos de diagnóstico microbiológico, medicamentos, mão de obra, queda na produção e na qualidade do leite, além do descarte do leite e até mesmo abate do animal, nos casos mais graves (HEIKKILA et al., J. Dairy Sci., 101:1-12, 2018; SILVA et al., Pesqui Vet Bras., 38(2): 223-228, 2018). O principal agente causador da MB é o Staphylococcus aureus, bactéria contagiosa que naturalmente se espalha através de roupas de cama de gado contaminadas, maquinários, mãos, entre outros (HOQUE et al., Int. J. Vet. Sci., 6(1): 53-60, 2018; ANGELOPOULOU et al., Crit. Rev. Microbiol.,1-17, 2019).
[009] Embora a antibioticoterapia seja a principal forma de lidar com a mastite bovina, seu uso é limitado e nem sempre efetivo, pois, além dos gastos com a sua utilização, tem-se observado a presença de resíduos de antibióticos no leite e no meio ambiente tornando-o uma ameaça potencial à saúde humana e animal (SILVA et al., Pesqui Vet Bras., 38(2): 223-228, 2018; LOPES et al., Res. Vet. Sci., 131: 186-193, 2020). Portanto, produtos e tratamentos alternativos que proponham a prevenção, redução ou não utilização de antibióticos para tratar mastite bovina podem ser a solução ideal para esta doença.
[0010] Diante do exposto, a presente invenção propõe um processo de produção de nanopartículas poliméricas revestidas de quitosana contendo óleo essencial como alternativa antimicrobiana utilizável no tratamento para infecções causadas por S. aureus.
[0011] Embora existam documentos na literatura patentária que proponham o processo de produção de nanopartículas poliméricas revestidas de quitosana contendo óleo essencial aplicados a infecções causadas por S. aureus, não há conflitos entre o atual pedido e outros encontrados na literatura. Contudo, é importante salientar as diferenças entre o presente documento e encontrado no estado da técnica.
[0012] O documento CN201911366204-6 refere-se ao processo de produção de uma nanoesfera composta por um ou mais medicamentos hidrofóbicos da classe das camptotecina e óxido de grafeno modificado com quitosana como uma camada; onde o método de preparação compreende as seguintes etapas: embeber um fármaco em um líquido de dispersão de óxido de grafeno e realizar tratamento ultrassônico e liofilização para formar nanopartículas. As nanoesferas preparadas pela invenção podem revestir uma pluralidade de compostos químicos hidrofóbicos ou óleos essenciais de plantas voláteis. O documento difere da presente invenção quanto a composição por utilizar óxido de grafeno e fármacos da classe das camptotecina. Também difere em sua composição por não prever a utilização dos óleos essenciais descritos no relatório descritivo, nem nanopartícula como alternativa antimicrobiana contra S. aureus.
[0013] O documento CN102504351 refere-se a um filme conservante composto de quitosana usado como principal componente e um processo de preparação do mesmo, o filme apresenta vantagens de ser bom em extensibilidade, flexibilidade, transparência, coeficiente de permeação de oxigênio e permeabilidade à humidade e semelhantes com boa biocompatibilidade com organismos; resistência a degradação enzimática, oxidativa e ácida; e, tem os produtos finais de degradação oligômeros, tais como glucanos diméricos e triméricos. O documento difere da presente invenção por composição e método, pois não prevê a utilização da quitosana como agente de encapsulação para óleos essenciais com comprovada atividade antimicrobiana contra S. aureus.
[0014] O documento de BR1020220172960 descreve o processo de obtenção de um creme contendo uma mistura de óleos essenciais com atividade antimicrobiana comprovada contra cepas de Staphylococcus aureus isolados de bovinos com mastite. Este creme pode ser utilizado no tratamento e controle de infecções causadas por S. aureus. O documento difere da presenta invenção em composição e método por não apresentar quitosana em sua composição e não prevê a produção de uma nanopartícula como sistema de liberação controlada de óleos essenciais como alternativa antimicrobiana contra S. aureus.
[0015] O documento WO2007149868 descreve a formulação de uma nanopartícula sendo um sistema de liberação controlada, com atividade antimicrobiana conta as bactérias Staphylococcus aureus, Bacillus circulans, Bacillus cereus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Propionibacterium acnes, Salmonella enterica, Vibrio anguillarum, Klebsiella pneumoniae, Pfiesteria. piscicida, Pseudomonas aeruginos, Agrobacterium tumefaciens, Erwinia chrysanthemi, Xanthomonas campestris, Coniella diplodiella e Physalospora piricola, compreendendo alginato e quitosana, pelo menos 50% desacetilada, agente biologicamente ativo selecionado do grupo que consiste em bicarbonato de sódio, peróxido de benzoíla, retinóides, retin A e clindamicina. Embora o documento proponha a produção de uma nanopartícula revestida por quitosana como produto antimicrobiano, este difere da presente invenção em método de produção da nanopartícula e composição, por não relatar o uso e combinação dos óleos essenciais descritos na presente invenção com comprovada atividade antimicrobiana contra S. aureus.
[0016] O documento WO2020225255 refere-se à invenção de um bioconjugado ativo de longa duração compreendendo um derivado de quitosana acoplado a peptídeos antimicrobianos (AMPs) de acordo com a fórmula C - S - L - Cys - AMP, em que o C representa um derivado de quitosana selecionado do grupo que consiste em O- carboximetilquitosana (CMC), 0-carboximetil-N,N,N-trimetilquitosana (TMC), N-(4-N,N- dimetilamino cinamil) quitosana (DMCMC) ou cloreto de N-(4-piridilmetil)quitosano metilado (MPyMeC); S é um espaçador que consiste em uma cadeia de carbono alifática C1-C12 terminada com um grupo amino em ambas as extremidades; L é um reticulante sulfo selecionado do grupo que consiste em: ácido 4-(N-maleimidometil)ciclo-hexano-1- carboxílico 3-sulfo-N-hidroxisuccinimida (sulfo-SMCC) e outros, Cys é cisteína; e AMP é um peptídeo ou um dendrímero de peptídeo com atividade antimicrobiana. O bioconjugado é adequado para o tratamento ou prevenção de infecções microbianas, feridas infectadas, abscesso, infecções de tecidos moles, infecções diabéticas, osteomielite, infecções de queimaduras, infecções de feridas pós-cirúrgicas, infecções associadas a biomateriais, como tubos endotraqueais, válvulas cardíacas artificiais, cateteres urinários, cateteres venosos centrais, próteses, dispositivos ortopédicos, lentes de contato, dentaduras, próteses articulações e outras infecções associadas à superfície do implante. O documento difere da presente invenção em composição, quanto ao tipo de quitosona usado, tipos de óleo essencial e o método de nanoprecipitação.
[0017] O documento WO2020149756 refere-se a um nanocompósito à base de quitosana como um biocida, agente antimicrobiano e inibidor de corrosão compreendendo em sua formulação quitosana e pelo menos um componente do grupo que consiste em lignina, como o lignossulfonato (Ln), ácido lignossulfônico (LS), lignina de madeira moída, lignina de enzima de madeira moída, lignocelulose entre outros. Além disso, a formulação pode ser usada contra uma variedade de microrganismos, incluindo fungos, algas, bactérias redutoras de sulfato (SRB) e outras bactérias. O nanocompósito pode ser utilizado no tratamento de água e na redução da corrosão induzida por microrganismo. Seu uso também pode incluir revestimentos antimicrobianos, desinfecção da água, adsorvente, remoção de poluentes da água, tratamento de águas residuais, desinfecção da água do mar, embalagem de alimentos, remoção de corantes, administração de medicamentos, curativo, antifúngico, remoção de ácido, bactérias redutoras de sulfato, bactérias produtoras de ácido, bactérias redutoras de ferro e outras. O documento difere da presente invenção em composição e método por não apresentar OEs em sua composição e por não se tratar da formulação de uma nanopartícula contendo quitosana como agente encapsulante contra infecções intramamárias em bovinos causada por S. aureus.
[0018] O documento US20190281845 refere-se a um processo de preparação de filmes comestíveis bioativos constituídos por quitosana de alto peso molecular ou uma mistura de quitosana de alto peso molecular e um extrato aquoso de proteína de quinoa , extraído em pH 11, cujo objetivo é aumentar a vida útil de frutas de baixo pH, mantendo-as frescas, uma vez que a incorporação de nanopartículas de quitosana e timol em sua composição possibilita a permeabilidade ao vapor de água de materiais hidrofílicos, e proporciona uma maior barreira a microrganismos decompositores. A atividade antimicrobiana do filme foi avaliada contra Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomona aeureginosa, Salmonella entericasorovar Typhimurium, Enterobacter aerogenes e Botrytis cinerea. O documento difere da presenta invenção em composição e método por não apresentar em sua formulação OEs nanoencapsulados por quitosana.
[0019] O documento US8927024B1A descreve composições e métodos contendo copolímeros de anidrido sebácico (SA) e anidrido de 1,6-bis-(p-carboxifenoxi) hexano (CPH), copolímeros de 1,8-bis(carboxifenoxi)-3,6 anidridos de -dioxaoctano (CPTEG) e anidrido de 1,6-bis-(p-carboxifenoxi)hexano (CPH), ou várias combinações dos mesmos para tratar infecções microbianas em animais, para inibir a replicação de micróbios em células infectadas e para matar patógenos em células infectadas. Os métodos podem incluir a administração em um animal que necessite de tal tratamento e a composição compreende micropartículas ou nanopartículas de polianidrido que encapsulam uma pluralidade de agentes antimicrobianos. As micropartículas ou nanopartículas podem se acumular em monócitos infectados, células dendríticas, ambos, ou em outras células infectadas, e degradar por erosão superficial durante um período de tempo para liberar o agente antimicrobiano, matando ou inibindo assim os micróbios e tratando a infecção. O documento difere da presente invenção em composição e método por não apresentar em sua formulação OEs nanoencapsulados por nanoprecipitação em quitosana.
[0020] O documento CN113368037 descreve um hidrogel sensível à temperatura de quitosana carregada com nanopartículas de lactoferrina bovina, e um método de preparação e aplicação do mesmo em que um pó liofilizado de nanopartículas de quitosana carregadas com peptídeo de lactoferrina bovina é misturado em uma solução de quitosana de peso molecular médio e uma solução aquosa de glicerofosfato de beta- sódio para obter o hidrogel sensível à temperatura. As nanopartículas de peptídeo de lactoferrina preparadas pelo método possuem propriedade gelificante sensível à temperatura, degradabilidade, biocompatibilidade e atividade bacteriostática in vitro, e o material compósito pode fornecer uma nova opção de preparação para o tratamento clínico da mastite bacteriana bovina. O documento difere da presente invenção em composição e método por não apresentar em sua formulação OEs nanoencapsulados por nanoprecipitação em quitosana.
[0021] O documento WO2011150481A1 descreve o desenvolvimento de dois tipos de nanocápsulas poliméricas para encapsular a cloxacilina benzatina, um medicamento antimicrobiano. A invenção refere-se a uma nova forma de tratamento para mastite em gado leiteiro, onde duas formulações de nanocápsulas foram desenvolvidas podendo ser utilizadas para encapsular diversos fármacos, além da cloxacilina e benzatina, proporcionando uma nova terapia para mastite em vacas, com o objetivo de evitar o uso de altas doses de medicamentos utilizados em formulações convencionais, contribuindo assim para a melhoria da qualidade do leite. O documento difere da presente invenção em composição e método por não apresentar OEs em sua composição e por não se tratar da formulação de uma nanopartícula contendo quitosana como agente encapsulante contra infecções intramamárias em bovinos causada por S. aureus.
[0022] O documento CA3057856A1 descreve compósitos poliméricos sol-gel com quitosana, um polímero hidrofílico, um polissiloxano e um agente de gelificação em um meio adequado. O compósito de polímero sol-gel pode formar uma vedação durável ou sólido forte em resposta a um ou mais estímulos fisiológicos e tem como objetivo reduzir ou prevenir a incidência de um distúrbio mamário em um animal leiteiro, em que o compósito de polímero sol-gel pode criar uma barreira física na superfície do teto ou no canal do teto de um animal não humano para tratamento profilático de distúrbios mamários, tais como mastite. O documento difere da presente invenção em termos de composição e por não se tratar de uma nanopartícula revestida por quitosana contendo os óleos essenciais em sua composição.
[0023] O documento US20190117799A1 descreve o desenvolvimento de nanopartículas poliméricas sólidas responsivas a estímulos que podem ser usadas como agentes terapêuticos e de diagnóstico, incluindo a encapsulação de fármacos quimioterapêuticos, proteínas, ácidos nucleicos ou outras moléculas pequenas. As nanopartículas podem ser formadas por emulsão com um solvente não aquoso, extração de solvente ou nanoprecipitação de polímeros em combinação com polímeros responsivos a estímulos, apresentam diâmetro com cerca de 50 a 500 nm, possuem uma camada externa hidrofílica e um núcleo interno hidrofóbico que lhes dá alta estabilidade e capacidade de carregar agentes terapêuticos com alta eficiência de encapsulamento. As nanopartículas podem ser feitas de forma que o fármaco seja liberado principalmente dentro de certos órgãos, tecidos ou células do corpo alvo, após exposição a estímulos endógenos ou exógenos, e sua taxa de liberação pode ser controlada podendo ser realizada por explosão, sustentada, atrasada, ou uma combinação dos mesmos. O documento difere da presente invenção por não ser uma nanopartícula de óleos essenciais revestida de quitosana, produzido pelo método de nanoprecipitação.
[0024] O documento KR101722794B1 descreve nanopartículas, incluindo nanoglobulinas, e micropartículas, incluindo microesferas, com diâmetro de 1 nm a cerca de 10.000 nm, formadas a partir de uma variedade de materiais como os polímeros sintéticos, polissacarídeos, proteínas, ácidos nucleicos, moléculas pequenas e suas combinações, com o objetivo de serem usadas em diferentes aplicações como diagnóstico, separação e entrega de fármacos. O documento também se refere a um método para aumentar a absorção celular de um agente ativo, podendo ser do grupo que consiste em analgésicos, anestésicos, estimulantes, agentes adrenérgicos, agentes antiinflamatórios, antibióticos, antioxidantes entre outros. O documento difere da presente invenção por não se tratar de uma nanopartícula contendo quitosana como agente encapsulante para óleos essenciais para o tratamento da mastite em animais leiteiros.
[0025] Para fins desta invenção foram utilizados óleos essenciais de Cymbopogon flexuosus conhecida como capim-limão indiano nativo da Ásia, Thymus vulgaris conhecida como tomilho nativo da região do mediterrâneo e Origanum vulgare conhecido como orégano originado da região do mediterrâneo e Índia. Estas plantas não fazem parte do patrimônio genético nacional. Os OEs destas plantas podem apresentar atividade antimicrobiana contra S. aureus, tornando-os potenciais fontes para o desenvolvimento de novos tratamentos contra muitos tipos de infecção causadas por esse microrganismo.
[0026] Para fins desta invenção, a quitosana de 0,1 a 1% (p/v) de baixo peso molecular poli(D-glucosamina) foi usada como material de revestimento das nanopartículas, uma vez que tem sido bastante utilizada como polímero formador de partículas e como material de revestimento de superfície, além disso, nanocarreadores revestidos por quitosana podem apresentar diversas vantagens como controlar a liberação do fármaco, aumentar os efeitos antimicrobianos, melhorar a estabilidade físico-química, melhorar a biodisponibilidade e eficácia do fármaco, promover a mucoadesividade e penetração tecidual e modular as interações celulares (FRANK et al., React. Funct. Polym., 147, 2020).
[0027] Para fins desta invenção, o ácido acético comumente aplicado para solubilizar a quitosana foi utilizado preferencialmente, uma vez que a quitosana ativa suas propriedades antimicrobianas se dissolvida em solução ácida (MIRA et al., J Conserv Dent., 20(5): 297-301, 2017; GONI et al., J Food Sci Technol., 54(3): 620-626, 2017).
[0028] Devido a quitosana apresentar maior atividade antibacteriana e melhor solubilidade e capacidade para formar géis em pH ácido, a água da formulação teve seu pH ajustado num intervalo entre 4,5 e 6,0 com a adição de um ácido, como o ácido cítrico ou lático, um tampão como o tampão citrato, fosfato de sódio, tris, citrato-fosfato, acetato de sódio e glicina-HCl (CHANG et al., Carbohydr. Polym., 134: 74-81,2015; CARVALHO et al., Rev. Virtual Quim., 10(2): 211-228, 2018).
[0029] Para fins desta invenção foram utilizados o polisorbato 80 (Tween 80) compreendendo 1 a 5% (p/p) e o monooleato de sorbitano 80 (Span 80) compreendo 1 a 3% (p/p), ambos tipos de tensoativos bastante utilizados na indústria farmacêutica e alimentícia devido à baixa toxicidade, como agentes tensoativos na preparação das nanopartículas (KOPANICHUK et al., J. Phys. Chem., 122: 8047-8055, 2018).
[0030] As nanopartículas foram preparadas a partir de duas fases descritas a seguir, de acordo com a Tabela 1. Fase aquosa compreendendo uma solução de quitosana diluída previamente em ácido acético glacial sob agitação, sendo esta diluída posteriormente em 0,1% (p/v) em água acidificada ou tampão citrato o que corresponde 90 a 95% (p/p) da formulação da nanopartícula com posterior evaporação do ácido acético. Depois foi adicionado a dita fase aquosa polisorbato 80 (Tween 80) de 1 a 5% (p/p) sendo esta dispersão submetida a suave agitação mecânica para que não ocorra formação de bolhas.
[0031] Fase oleosa compreendendo óleo essencial de capim-limão, tomilho e orégano preferencialmente 0,1 a 2% (p/p) e monooleato de sorbitano 80 (Span 80) de 1 a 3% (p/p) da formulação da nanopartícula, submetida a suave agitação. Após isso, foi usado o método de nanoprecipitação onde a fase oleosa foi vertida na fase aquosa sob suave agitação para a formação das nanopartículas compreendendo períodos de tempo perto de 24 horas.
[0032] Tabela 1. Composição das fases aquosas e oleosas das nanopartículas.
[0033] Na presente invenção as nanopartículas podem ser incorporadas em uma base creme/pomada comercial contendo água ou tampão como solventes, conservantes, agentes de viscosidade, agentes espessantes e agentes emolientes comumente utilizados na farmacologia na preparação de pomadas para aplicação no tratamento de infecções causadas por S. aureus, como exemplo, a mastite bovina, uma vez que os óleos essenciais de O. vulgare, C. flexuosus e T. vulgaris utilizados como agentes ativos, apresentam atividade antimicrobiana comprovada contra S. aureus (BR1020220172960).
[0034] As nanopartículas foram caracterizadas conforme descrito nos exemplos a seguir.
[0035] Inicialmente, foi produzida uma solução de quitosana em ácido acético deixada por 10 min de agitação a 302 g. Após isso, a quitosana foi diluída para se obter 0,1 mg/mL em tampão citrato pH 5,0 e 0,1 M, onde permaneceu por 24 h para a evaporação total do ácido acético e total solubilidade da quitosana.
[0036] As nanopartículas foram produzidas a partir de duas fases sendo i. Fase aquosa contendo 9,500 g de solução de quitosana conforme descrito acima e 0,300 g de polisorbato 80; ii. Fase oleosa contendo 0,200 g de óleo essencial e 0,100 g de monooleato de sorbitano 80. Ambas as fases ficaram sob agitação crescente de 34 gaté 302 g em agitação orbital por 15 min a 25 °C para evitar a formação de bolhas devido à presença dos surfactantes.
[0037] Para a preparação das nanopartículas pelo método de nanoprecipitação, a fase oleosa foi vertida na fase aquosa por gotejamento permanecendo sob agitação constante e vigorosa de 302 g por 24 h para a completa homogeneização. Foram preparados três tipos de nanopartículas a partir dos óleos essenciais de capim-limão, tomilho e orégano.
[0038] Para a determinação da proporção final de surfactantes na preparação das nanopartículas foram utilizadas proporções variáveis de tampão citrato contendo 0,1% de quitosana, tween 80 e span 80 de acordo com a Tabela 2. Após 24 h, estas nanopartículas foram avaliadas nos exemplos a seguir.
[0039] Tabela 2. Diferentes proporções dos surfactantes utilizados na preparação das nanopartículas. Siglas: O1 - Orégano 1, O2 - Orégano 2, O3 - Orégano 3, T1 - Tomilho 1, T2 - Tomilho 2, T3 - Tomilho 3, C1 - Capim-limão 1, C2 - Capim-limão 2, C3 - Capim- limão 3, OEs - Óleos essenciais, Tween 80 - Polisorbato 80, Span 80 - Monooleato de Sorbitano.
[0040] As nanopartículas foram observadas e comparadas após 0 e 24 h de sua preparação e suas características organolépticas foram avaliadas seguindo os protocolos da ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária, 1 vol., 1 ed., 52 p., Brasília, 2004). No critério cor, as amostras foram classificadas como normal (sem alteração), levemente modificada, modificada ou intensamente modificada. No critério aspecto, as nanopartículas foram classificadas como i. opaca, semi-opaca ou translúcidas; ii. homogênea ou heterogênea; iii. fluída, levemente viscosa ou viscosa. E no critério odor, as amostras foram classificadas como normal (sem alteração), levemente modificado, modificado ou intensamente modificado. Os resultados são apresentados na Tabela 3.
[0041] Tabela 3. Aspectos organolépticos decorrentes das diferentes proporções dos surfactantes utilizados na preparação das nanopartículas. Siglas: O1 - Orégano 1, O2 - Orégano 2, O3 - Orégano 3, T1 - Tomilho 1, T2 - Tomilho 2, T3 - Tomilho 3, C1 - Capim- limão 1, C2 - Capim-limão 2, C3 - Capim-limão 3.
[0042] Para a determinação da estabilidade das nanopartículas, as amostras foram submetidas a centrifugação por 1210 g por 30 min, conforme estabelecido pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária, 1 vol., 1 ed., 52 p., Brasília, 2004). Depois disto, as nanopartículas se mantiveram estáveis sem separação de fases.
[0043] Para a avaliação do tamanho médio, índice de Polidispersão (PDI) e Potencial Zeta (Z - mv) das nanopartículas produzidas, análises com o auxílio de um zetasizer Nano ZS (Marvern) foram realizadas por 3 repetições no qual seus resultados são apresentados na Tabela 4.
[0044] Tabela 4. Análise das características físico-químicas das nanoemulsões. Siglas: O1 - Orégano 1, O2 - Orégano 2, O3 - Orégano 3, T1 - Tomilho 1, T2 - Tomilho 2, T3 - Tomilho 3, C1 - Capim-limão 1, C2 - Capim-limão 2, C3 - Capim-limão 3, PDI - Índice de Polidispersão, Z - Potencial Zeta.
[0045] Como observa-se na Tabela 4. As partículas aqui produzidas se caracterizaram como nanopartículas, visto que o tamanho de suas partículas variou aproximadamente de 43 a 220 nm. Foi avaliado o índice de polidispersão (PDI), outra medida importante, que descreve a quão homogênea em tamanho as partículas são. Os valores de PDI podem variar de 0 a 1, em que partículas com PDI inferiores a 0,100 apresentam-se como monodispersas, já as partículas com PDI acima de 0,100 apresentam-se como polidispersas (RAVAL et al., Basic Fundamentals of Drug Delivery, 369-400, 2019). Como observa-se os valores de PDI encontrados nas nanopartículas variaram de 0,080 a 0,200, o que indica boa dispersão das partículas.
[0046] Outro parâmetro avaliado foi o potencial zeta (Z - mv), que é um índice da magnitude de interação das forças de repulsão entre as partículas, e é usado para avaliar a estabilidade de uma dispersão (MODENA et al., Adv. mater, 31:32, 2019). Nos resultados apresentados na Tabela 4 foi possível observar que os valores encontrados ficaram entre -1,48 mV a 6,47mV. Embora a formulação dessas nanopartículas tenha expressado resultados adequados para uma formulação tecnológica em relação aos parâmetros observados, é sugerido que as nanopartículas C1, C2, e C3 sejam usadas, por apresentarem potencial zeta com carga positiva, uma vez que em trabalho realizado por Esteban et al., (Colloids Surf. B., 139: 87-94, 2016) mostrou que o potencial zeta de diferentes cepas de S. aureusapresentou-se com carga negativa - 29,7 mV. Sendo assim, as amostras de nanopartículas com carga positiva podem ter atração eletrostática por S. aureus, o que poderia aumentar o seu potencial antimicrobiano.
[0047] Seguindo a norma do Comitê Brasileiro de Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (BRCAST, 2021), as nanopartículas poliméricas revestidas de quitosana contendo os OEs de C. flexuosus, T. vulgaris e O. vulgare passaram por testes de Concentração Inibitória Mínima (CIM) contra as cepas de S. aureus.
[0048] Foram utilizadas placas de 96 poços com fundo “U”, onde as nanopartículas foram diluídas em Mueller Hinton caldo, distribuídas e testadas a partir de uma diluição seriada em concentrações decrescentes de 20,000, 10,000, 5,000, 2,500, 1,250 e 0,625 mg/mL, além de duas fileiras para o controle positivo e controle negativo. Todos os testes com as nanopartículas foram realizados em triplicata.
[0049] Após a diluição seriada das nanopartículas nas placas de 96 poços, foram depositados 10 µL de suspensão bacteriana (em salina) padronizada com a escala 0,5 de McFarland (1,5 x 108UFC/mL) em cada poço, em seguida as placas de 96 poços foram incubadas por 24 horas em estufa bacteriológica a 37 ± 1 °C, e posteriormente submetidas a leitura espectrofotométrica em um comprimento de onda de 540 nm, para obtenção dos dados, que permitiram que o percentual de inibição do crescimento fosse calculado através da seguinte fórmula:
[0050]
[0051] A partir desses dados, a Concentração Inibitória Mínima foi estabelecida como a concentração mais baixa cujo crescimento bacteriano não foi observado. Sendo assim, os testes de Concentração Inibitória Mínima (CIM) realizados com as nanopartículas poliméricas de quitosana confirmaram a atividade antibacteriana contra as cepas de S. aureus no qual seus resultados são apresentados na Tabela 5.
[0052] Tabela 5. Concentração Inibitória Mínima (CIM) e percentual de inibição das Nanopartículas revestidas de quitosana contendo óleos essenciais de Thymus vulgaris, Cymbopogon flexuosus e Origanum vulgare contra cepas de Staphylococcus aureus. As quatros cepas de S. aureus testadas foram identificadas como: Cepa 285, Cepa 311, Cepa 330 e Cepa 335.
[0053] A concentração inibitória mínima ideal, resultante dos testes realizados com óleo de tomilho puro contra as cepas de Staphylococcus aureus foi 10,000 mg/mL, mas os resultados obtidos com as nanopartículas de tomilho demonstraram ser oito vezes melhor que o óleo de tomilho puro com a CIM ideal de 1,250 mg/mL.
[0054] Nos testes realizados com óleo capim-limão puro os resultados indicaram que a de concentração inibitória mínima do óleo de orégano contra as cepas de S. aureus foi 5,000 mg/mL, mas as nanopartículas de capim-limão apresentaram resultado duas vezes melhor que o óleo puro com o CIM de 2,500 mg/mL.
[0055] E nos testes realizados com o óleo de orégano puro contra as cepas de S. aureus, foi observado que a concentração inibitória mínima apresentada pelo óleo foi de 1,250 mg/mL, mas os resultados obtidos com as nanopartículas de orégano apresentaram resultado oito vezes melhor que o óleo puro com o CIM de 0,156 mg/mL.
Claims (5)
1. “PROCESSO DE PRODUÇÃO DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS REVESTIDAS DE QUITOSANA CONTENDO ÓLEO ESSENCIAL COMO ALTERNATIVA ANTIMICROBIANA” caracterizado por um processo de produção de uma nanopartícula, onde a fase oleosa desta nanopartícula foi formada por óleos essenciais de Origanum vulgare, Thymus vulgaris e Cymbopogom flexuosus e monooeleato de sorbitano 80 vertida em uma fase aquosa sob agitação formada por polisorbato 80 e um tampão ácido contendo quitosana dissolvida em ácido acético sendo as ditas nanopartículas incorporadas em cremes comerciais para uso como agente com comprovada atividade antimicrobiana.
2. “PROCESSO DE PRODUÇÃO DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS REVESTIDAS DE QUITOSANA CONTENDO ÓLEO ESSENCIAL COMO ALTERNATIVA ANTIMICROBIANA”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela nanopartícula poder ser produzida contendo apenas um dos óleos essenciais ou associação entre eles sendo estes óleos essenciais de Origanum vulgare, Thymus vulgaris e Cymbopogom flexuosus.
3. “PROCESSO DE PRODUÇÃO DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS REVESTIDAS DE QUITOSANA CONTENDO ÓLEO ESSENCIAL COMO ALTERNATIVA ANTIMICROBIANA”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela fase aquosa ser preparada pela adição do polisorbato 80 a água acidificada sob suave agitação e após isso, ocorrer a adição da quitosana previamente dissolvida em ácido acético.
4. “PROCESSO DE PRODUÇÃO DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS REVESTIDAS DE QUITOSANA CONTENDO ÓLEO ESSENCIAL COMO ALTERNATIVA ANTIMICROBIANA”, de acordo com as reivindicações 1 e 4 caracterizado pela água acidificada ser produzida a partir de um ácido compreendendo ácido cítrico, lático ou um tampão compreendendo o tampão citrato, fosfato de sódio, tris, citrato-fosfato, acetato de sódio e glicina-HCl.
5. “PROCESSO DE PRODUÇÃO DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS REVESTIDAS DE QUITOSANA CONTENDO ÓLEO ESSENCIAL COMO ALTERNATIVA ANTIMICROBIANA”, de acordo com as reivindicações 1, caracterizado pelas nanopartículas de quitosana contendo óleo essencial Origanum vulgare, Thymus vulgaris e Cymbopogom flexuosus poderem ser utilizadas no tratamento da mastite bovina.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR102022017950A2 true BR102022017950A2 (pt) | 2024-03-19 |
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