BR102021020738A2

BR102021020738A2 - LONG-TERM RESORBIBLE SUBCUTANEOUS IMPLANT WITH PROLONGED RELEASE OF PRE-CONCENTRATED PHARMACOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE IN POLYMER FOR THE MAINTENANCE OF ADEQUATE LEVELS OF DHEA AND DHEA-S AND PROCESS

Info

Publication number: BR102021020738A2
Application number: BR102021020738-8A
Authority: BR
Inventors: Edson Luiz Peracchi
Original assignee: Edson Luiz Peracchi
Priority date: 2021-10-15
Filing date: 2021-10-15
Publication date: 2023-04-25

Abstract

O presente pedido de privilégio de invenção é voltado ao setor de saúde e compreende um implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para a manutenção de níveis adequados de DHEA e DHEA-S. O implante é inserido por via subcutânea e possui liberação contínua do ativo por um período prolongado. Essa liberação visa garantir um nível sérico do fármaco eficiente, constante e prolongado para a manutenção de níveis adequados de DHEA e DHEA-S. A mistura de ativos para fabricação do implante pode ser moldada a partir da pressão ou do calor, de forma a não comprometer a eficácia da droga nem degradar o material polimérico. As opções de técnicas para moldagem do implante podem ser: moldagem por injeção, moldagem a quente, moldagem por compressão ou moldagem por extrusão.

The present application for the privilege of invention is aimed at the health sector and comprises a long-lasting resorbable subcutaneous implant with prolonged release of pre-concentrated pharmacologically active substance in polymer for maintaining adequate levels of DHEA and DHEA-S. The implant is inserted subcutaneously and has continuous release of the active for a prolonged period. This release aims to ensure an efficient, constant and prolonged serum level of the drug to maintain adequate levels of DHEA and DHEA-S. The mixture of actives for manufacturing the implant can be shaped using pressure or heat, so as not to compromise the effectiveness of the drug or degrade the polymeric material. The technique options for molding the implant can be: injection molding, hot molding, compression molding or extrusion molding.

Description

RESORBIBLE LONG-TERM SUBCUTANEOUS IMPLANT WITH PROLONGED RELEASE OF PRE-CONCENTRATED PHARMACOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE IN POLYMER FOR THE MAINTENANCE OF ADEQUATE LEVELS OF DHEA AND DHEA-S AND PROCESS

field of invention

[001] O presente pedido de privilégio de invenção é voltado ao setor de saúde e compreende um implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para a manutenção de níveis adequados de DHEA e DHEA-S.[001] This application for the privilege of invention is aimed at the health sector and comprises a long-term resorbable subcutaneous implant with prolonged release of pharmacologically active substance preconcentrated in polymer for maintaining adequate levels of DHEA and DHEA-S.

Fundamentals of the invention

[002] Em condições normais de saúde, a dehidroepiandrosterona (DHEA, prasterona, dehidroprasterona) e o sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S, sulfato de prasterona, sulfato de dehidroprasterona) são os hormônios androgênicos secretados em maior quantidade pela adrenal.[002] Under normal health conditions, dehydroepiandrosterone (DHEA, prasterone, dehydroprasterone) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S, prasterone sulfate, dehydroprasterone sulfate) are the most androgenic hormones secreted by the adrenal gland.

[003] A produção desses hormônios é controlada pelo eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA): o hormônio liberador da corticotrofina (CRH) é produzido pelo hipotálamo e exerce sua ação na pituitária, onde estimula a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). O ACTH, por sua vez, atua na glândula adrenal e estimula a produção de DHEA e DHEA-S no córtex.[003] The production of these hormones is controlled by the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis: corticotropin-releasing hormone (CRH) is produced by the hypothalamus and exerts its action on the pituitary, where it stimulates the release of adrenocorticotropic hormone (ACTH). ACTH, in turn, acts on the adrenal gland and stimulates the production of DHEA and DHEA-S in the cortex.

[004] A produção ocorre através de uma série de reações químicas, também conhecida como esteroidogênese. Inicialmente a molécula de colesterol é convertida à pregnenolona nas mitocôndrias. Em seguida, a enzima 17α-hidroxilase catalisa a transformação da pregnenolona em 17α-hidroxipregnenolona, que é convertida à dehidroepiandrosterona (DHEA) pela enzima C17/C20-liase.[004] Production occurs through a series of chemical reactions, also known as steroidogenesis. Initially, the cholesterol molecule is converted to pregnenolone in the mitochondria. Then, the 17α-hydroxylase enzyme catalyses the transformation of pregnenolone into 17α-hydroxypregnenolone, which is converted to dehydroepiandrosterone (DHEA) by the C17/C20-lyase enzyme.

[005] O DHEA é a molécula biologicamente ativa; porém a dehidroprasterona circula predominantemente na forma sulfatada (DHEA-S). A molécula inativa (DHEA-S) pode ser facilmente convertida a DHEA por enzimas sulfatases nos tecidos periféricos (fígado, rins e gônadas). Da mesma forma, a reação inversa (conversão de DHEA em DHEA-S) é rapidamente catalisada por sulfohidrolases.[005] DHEA is the biologically active molecule; however, dehydroprasterone circulates predominantly in the sulfated form (DHEA-S). The inactive molecule (DHEA-S) can be easily converted to DHEA by sulfatase enzymes in peripheral tissues (liver, kidneys and gonads). Likewise, the reverse reaction (conversion of DHEA to DHEA-S) is rapidly catalyzed by sulfohydrolases.

[006] A dehidroepiandrosterona (DHEA) e o sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) podem agir no organismo de forma indireta, ao serem transformadas em andrógenos e estrógenos. O DHEA pode ser convertido ã androstenediona, que pode ser transformado em testosterona ou aromatizado ã estrona. A testosterona também pode sofrer aromatização e gerar o estradiol, ou ser metabolizada à 5-DHT (5α-dihidrotestosterona). Assim, a ação indireta se dá pela atividade dos hormônios derivados do DHEA em seus tecidos alvo.[006] Dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) can act in the body indirectly, by being transformed into androgens and estrogens. DHEA can be converted to androstenedione, which can be converted to testosterone or aromatized to estrone. Testosterone can also undergo aromatization and generate estradiol, or be metabolized to 5-DHT (5α-dihydrotestosterone). Thus, the indirect action is given by the activity of DHEA-derived hormones in their target tissues.

[007] Além disso, a dehidroepiandrosterona (DHEA) e o sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) possuem ação direta, ligando-se a receptores nucleares e exercendo seus efeitos, especialmente como neuroesteroides. O DHEA-S, por exemplo, é capaz de modular uma variedade de transmissões sinápticas, incluindo a colinérgica, GABAérgica, dopaminérgica e glutamatérgica.[007] In addition, dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) have direct action, binding to nuclear receptors and exerting their effects, especially as neurosteroids. DHEA-S, for example, is capable of modulating a variety of synaptic transmissions, including cholinergic, GABAergic, dopaminergic, and glutamatergic.

[008] Em jovens saudáveis, a produção diária é em torno de 6-8 mg/dia de DHEA e 3,5-20 mg/dia de DHEA-S. Cerca de 75-90% dessa produção ocorre na glândula adrenal; o restante da síntese é feito nos testículos/ovários e cérebro.[008] In healthy young people, daily production is around 6-8 mg/day of DHEA and 3.5-20 mg/day of DHEA-S. About 75-90% of this production takes place in the adrenal gland; the rest of the synthesis is done in the testes/ovaries and brain.

[009] Porém, alguns indivíduos são acometidos por níveis séricos reduzidos de DHEA e DHEA-S. Essa redução pode ocorrer como consequência de diversos fatores, incluindo a queda da síntese ao longo da vida; disfunção na glândula produtora; ou desvio na cascata esteroidogênica, provocado por stress e doenças graves.[009] However, some individuals are affected by reduced serum levels of DHEA and DHEA-S. This reduction can occur as a result of several factors, including the decline in synthesis throughout life; dysfunction in the producing gland; or deviation in the steroidogenic cascade, caused by stress and serious illness.

[010] No caso da queda na síntese ao longo da vida, sabe-se que a curva de produção de DHEA e DHEA-S sofre variações conforme a idade do indivíduo. A síntese atinge um pico entre 20 e 30 anos e, a partir dessa idade, há uma queda de 15 a 20% na produção de DHEA e DHEA-S por década de vida. Aos 70 anos a produção é de aproximadamente 10 a 20% daquela encontrada em adultos jovens. É possível que essa queda seja consequência da redução do número de células no córtex adrenal, responsáveis pela síntese desses hormônios.[010] In the case of the decline in synthesis throughout life, it is known that the production curve of DHEA and DHEA-S varies according to the age of the individual. Synthesis reaches a peak between 20 and 30 years of age and, from that age onwards, there is a 15 to 20% drop in DHEA and DHEA-S production per decade of life. At age 70, production is approximately 10 to 20% of that found in young adults. It is possible that this decrease is a consequence of the reduction in the number of cells in the adrenal cortex, responsible for the synthesis of these hormones.

[011] A relevância dessa queda na saúde baseia-se no fato de que aproximadamente 50% dos andrógenos totais produzidos nas gônadas de homens adultos tem como precursor o DHEA proveniente da adrenal. Já em mulheres a deficiência de DHEA e DHEA-S tem um impacto ainda maior. Isso porque na pré-menopausa 40-75% da testosterona e 75% dos estrógenos circulantes são obtidos pelo metabolismo periférico do DHEA adrenal. Da mesma forma, próximo de 90% dos estrógenos na pós-menopausa são obtidos por esta via. Logo, o DHEA produzido na adrenal tem grande importância como precursor dos esteroides sexuais.[011] The relevance of this drop in health is based on the fact that approximately 50% of the total androgens produced in the gonads of adult men have DHEA as a precursor from the adrenal. In women, DHEA and DHEA-S deficiency has an even greater impact. This is because in pre-menopause 40-75% of testosterone and 75% of circulating estrogens are obtained by peripheral metabolism of adrenal DHEA. Likewise, close to 90% of postmenopausal estrogens are obtained by this route. Therefore, DHEA produced in the adrenal is of great importance as a precursor to sex steroids.

[012] Além disso, o declínio na produção de DHEA e DHEA-S está frequentemente associado a desordens relacionadas à idade, incluindo diminuição da libido e função sexual, aumento do risco de eventos cardiovasculares e osteoporose.[012] Furthermore, decline in DHEA and DHEA-S production is often associated with age-related disorders, including decreased libido and sexual function, increased risk of cardiovascular events, and osteoporosis.

[013] A secreção de DHEA pela glândula adrenal também pode estar prejudicada em pacientes com insuficiência adrenal crônica primária (doença de Addison), como consequência do comprometimento nas células responsáveis pela síntese. Indivíduos acometidos pela insuficiência adrenal secundária também tem um prejuízo na produção de DHEA, porém em decorrência de uma falha na hipófise em secretar o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).[013] The secretion of DHEA by the adrenal gland may also be impaired in patients with primary chronic adrenal insufficiency (Addison's disease), as a consequence of impairment in the cells responsible for synthesis. Individuals affected by secondary adrenal insufficiency also have an impairment in the production of DHEA, but due to a failure of the pituitary gland to secrete adrenocorticotropic hormone (ACTH).

[014] Outra causa importante na queda de produção de DHEA/DHEA-S é o desvio na cascata. Esse desvio pode ocorrer quando o organismo é acometido por situações de estresse prolongado, seja ele fisiológico ou psicológico. Nesse caso, a maior parte da pregnenolona é redirecionada para a produção de cortisol, pois é necessário manter níveis de cortisol capazes de suprir o consumo do organismo. Alguns estudos demonstram que os glicocorticoides inibem diretamente a transcrição de enzimas relacionadas ã síntese de hormônios androgênicos como a 17α-hidroxilase e a C17/C20-liase. Assim, o desvio prejudica a produção dos hormônios adrenais androgênicos, como o DHEA e DHEA-S.[014] Another important cause of the drop in DHEA/DHEA-S production is the deviation in the cascade. This deviation can occur when the body is affected by situations of prolonged stress, whether physiological or psychological. In this case, most of the pregnenolone is redirected to the production of cortisol, as it is necessary to maintain cortisol levels capable of supplying the organism's consumption. Some studies demonstrate that glucocorticoids directly inhibit the transcription of enzymes related to the synthesis of androgenic hormones, such as 17α-hydroxylase and C17/C20-lyase. Thus, the deviation impairs the production of androgenic adrenal hormones, such as DHEA and DHEA-S.

[015] Paralelamente ã diminuição da produção, indivíduos em situação de estresse podem ter um aumento no consumo do DHEA e DHEA-S. Consequentemente há uma depleção do “estoque” desses hormônios, contribuindo para a queda nos seus níveis séricos.[015] Parallel to the decrease in production, individuals under stress may have an increase in the consumption of DHEA and DHEA-S. Consequently, there is a depletion of the “stock” of these hormones, contributing to the drop in their serum levels.

[016] A análise de DHEA e DHEA-S séricos em indivíduos passando por estresse ocupacional foi realizada no estudo intitulado “Perceived Stress at Work is Associated with Lower Levels of DHEA-S’. Os níveis matinais de DHEA e DHEA-S foram medidos e observou-se uma diminuição média de 23% no DHEA-S circulante em pacientes acometidos pelo estresse. Segundo os autores, essa queda na produção de DHEA-S é equivalente à diminuição observada durante 20 anos de envelhecimento. Esse resultado indica que indivíduos estressados podem exibir níveis séricos de DHEA-S tipicamente observados em pessoas mais velhas.[016] The analysis of serum DHEA and DHEA-S in individuals experiencing occupational stress was performed in the study entitled 'Perceived Stress at Work is Associated with Lower Levels of DHEA-S'. Morning levels of DHEA and DHEA-S were measured and an average decrease of 23% in circulating DHEA-S was observed in patients suffering from stress. According to the authors, this drop in DHEA-S production is equivalent to the decrease observed during 20 years of aging. This result indicates that stressed individuals may exhibit DHEA-S serum levels typically seen in older people.

[017] Ainda, o efeito combinado do aumento da produção de cortisol e diminuição da produção de DHEA afeta a razão de equilíbrio entre essas duas substâncias. DHEA é considerado um neuroesteroide com propriedades antiglicocorticoides; logo, desequilíbrios na razão cortisol/DHEA podem contribuir para o desenvolvimento de desordens psiquiátricas relacionadas ao stress.[017] Furthermore, the combined effect of increased cortisol production and decreased DHEA production affects the balance ratio between these two substances. DHEA is considered a neurosteroid with antiglucocorticoid properties; therefore, imbalances in the cortisol/DHEA ratio may contribute to the development of stress-related psychiatric disorders.

[018] O artigo “Neuroendocrine and Immunological Correlates of Chronic Stress in ‘Strictly Healthy’ Populations” avaliou o nível de estresse crônico em cuidadores de pacientes com Alzheimer. Nesses pacientes foi identificado uma elevação na razão cortisol/DHEAS como consequência do estresse crônico.[018] The article “Neuroendocrine and Immunological Correlates of Chronic Stress in 'Strictly Healthy' Populations” evaluated the level of chronic stress in caregivers of patients with Alzheimer's. In these patients, an increase in the cortisol/DHEAS ratio was identified as a consequence of chronic stress.

[019] O estresse afeta aproximadamente 35% da população no Brasil. Além do estresse psicológico, os níveis séricos de DHEA/DHEA-S também podem diminuir devido ao estresse fisiológico que ocorre em patologias, como na artrite reumatoide, depressão e câncer de mama pré-menopáusico.[019] Stress affects approximately 35% of the population in Brazil. In addition to psychological stress, serum DHEA/DHEA-S levels may also decrease due to physiological stress that occurs in conditions such as rheumatoid arthritis, depression, and premenopausal breast cancer.

[020] Independente da causa, a diminuição dos níveis séricos de DHEA e DHEA-S estão associados com diferentes problemas de saúde como depressão e mortalidade cardiovascular em idosos. Esse declínio hormonal também pode afetar a fertilidade feminina, funções metabólicas e neuronais. Além disso, níveis séricos de DHEA e DHEA-S diminuídos, especíalmente em adultos mais velhos, podem tornar esses indivíduos mais susceptíveis aos efeitos danosos do cortisol.[020] Regardless of the cause, decreased serum levels of DHEA and DHEA-S are associated with different health problems such as depression and cardiovascular mortality in the elderly. This hormonal decline can also affect female fertility, metabolic and neuronal functions. Furthermore, decreased serum levels of DHEA and DHEA-S, especially in older adults, may make these individuals more susceptible to the harmful effects of cortisol.

[021] O aumento no cortisol e/ou a diminuição no DHEA leva a um aumento na razão cortisol/DHEA, que tem como consequência o aumento da exposição de vários tecidos (incluindo o cérebro e sistema imune) aos efeitos citotóxicos dos glicocorticoides.[021] The increase in cortisol and/or the decrease in DHEA leads to an increase in the cortisol/DHEA ratio, which results in increased exposure of various tissues (including the brain and immune system) to the cytotoxic effects of glucocorticoids.

[022] Uma das opções para aumentar os níveis de DHEA e DHEA-S é a administração de pregnenolona, já que é o hormônio que dá origem ao DHEA. Porém, os resultados dessa terapia estão vinculados à capacidade do organismo de converter pregnenolona em DHEA. Essa conversão é dependente das enzimas 17α-hidroxilase, que transforma pregnenolona em 17α-hidroxipregnenolona, e C17/C20-liase, que transforma 17α-hidroxipregnenolona em DHEA.[022] One of the options to increase the levels of DHEA and DHEA-S is the administration of pregnenolone, since it is the hormone that gives rise to DHEA. However, the results of this therapy are linked to the body's ability to convert pregnenolone into DHEA. This conversion is dependent on the enzymes 17α-hydroxylase, which transforms pregnenolone into 17α-hydroxypregnenolone, and C17/C20-lyase, which transforms 17α-hydroxypregnenolone into DHEA.

[023] Porém, comparado com a opção citada, a utilização de DHEA ou DHEA-S traz algumas vantagens. A primeira delas é que essa escolha terapêutica foge da dependência das enzimas 17α-hidroxilase e 17C/20C-liase, sendo menos limitada do que a utilização de pregnenolona.[023] However, compared with the aforementioned option, the use of DHEA or DHEA-S brings some advantages. The first is that this therapeutic choice avoids dependence on 17α-hydroxylase and 17C/20C-lyase enzymes, being less limited than the use of pregnenolone.

[024] Além disso, o uso de DHEA e DHEA-S pode gerar uma reposição mais fisiológica, visto que a conversão para hormônios androgênicos e estrogênicos será feita apenas de acordo com a necessidade de cada célula.[024] In addition, the use of DHEA and DHEA-S can generate a more physiological replacement, since the conversion to androgenic and estrogenic hormones will be done only according to the needs of each cell.

[025] A manutenção de níveis adequados de DHEA pode ser relacionada ao bem-estar e à manutenção da boa saúde do indivíduo. Estudos demonstraram que o DHEA tem ação neuroprotetora e efeito antiglicocorticoide.[025] The maintenance of adequate levels of DHEA may be related to the individual's well-being and maintenance of good health. Studies have shown that DHEA has a neuroprotective action and an antiglucocorticoid effect.

[026] O artigo “A Pilot Study Employing Dehydroepiandrosterone (DHEA) In The Treatment Of Chronic Fatigue" avaliou a efetividade da suplementação de DHEA em mulheres com níveis de DHEA-S abaixo do normal. 0 estudo identificou que, das 219 pacientes inicialmente selecionadas, 89% tinham níveis de DHEA-S inadequados (<2,0 g/mL). Após 6 meses de tratamento com prasterona oral, foi observado um aumento nos níveis séricos de DHEA-S.[026] The article "A Pilot Study Employing Dehydroepiandrosterone (DHEA) In The Treatment Of Chronic Fatigue" evaluated the effectiveness of DHEA supplementation in women with DHEA-S levels below normal. The study identified that, of the 219 patients initially selected , 89% had inadequate DHEA-S levels (<2.0 g/mL) After 6 months of treatment with oral prasterone, an increase in serum DHEA-S levels was observed.

[027] Assim, a suplementação de DHEA tem sido sugerida, especialmente em pacientes idosos. A posologia usualmente utilizada varia entre 25 a 50 mg ao dia, administrada por via oral. O esquema adotado com maior frequência é a dose oral de 25 mg, duas ou três vezes ao dia. Porém, dependendo das necessidades do paciente, pode-se escolher um regime com doses e frequências maiores.[027] Thus, DHEA supplementation has been suggested, especially in elderly patients. The dosage usually used ranges from 25 to 50 mg per day, administered orally. The regimen adopted most frequently is the oral dose of 25 mg, two or three times a day. However, depending on the patient's needs, a regimen with higher doses and frequencies can be chosen.

[028] A via de administração oral tradicionalmente utilizada para suplementação de DHEA possui a grande desvantagem de ter baixa adesão terapêutica. A forma mais eficaz para aumentar a adesão ao tratamento por parte dos pacientes é a simplificação das dosagens da medicação. Para muitos problemas crônicos, o desenvolvimento de medicamentos com liberação prolongada tornou possível a simplificação das dosagens.[028] The oral route of administration traditionally used for DHEA supplementation has the great disadvantage of having low therapeutic adherence. The most effective way to increase patients' adherence to treatment is to simplify medication dosages. For many chronic conditions, the development of sustained-release drugs has made it possible to simplify dosing.

[029] Além da baixa adesão ao tratamento, outra desvantagem no uso por via oral dos medicamentos para suplementação de DHEA/DHEA-S está na facilidade em fazer uso indevido da medicação prescrita, aumentando os riscos de doses sub ou suprafisiológicas, tornando os pacientes mais suscetíveis aos efeitos adversos da medicação ou ainda sofrerem com os efeitos adversos da falta do medicamento, comprometendo seu estado geral no tratamento.[029] In addition to low adherence to treatment, another disadvantage in the oral use of medications for DHEA/DHEA-S supplementation is the ease of misuse of the prescribed medication, increasing the risks of sub- or supraphysiological doses, making patients more susceptible to the adverse effects of the medication or still suffer from the adverse effects of the lack of medication, compromising their general state in the treatment.

[030] Ainda, o tempo de meia vida do DHEA (cerca de 1 a 3 horas) e do DHEA-S (cerca de 10 a 20 horas), torna necessária a administração oral dos comprimidos mais de uma vez ao dia para a manutenção de níveis terapêuticos. O aumento na quantidade de comprimidos e na quantidade de vezes ao dia em que o paciente deve tomar o medicamento diminui muito sua adesão ao tratamento, sendo essa a principal desvantagem observada por artigos que relatam a utilização desses tratamentos na prática clínica.[030] Furthermore, the half-life of DHEA (about 1 to 3 hours) and DHEA-S (about 10 to 20 hours) makes oral administration of the pills more than once a day necessary for maintenance. therapeutic levels. The increase in the number of pills and the number of times a day that the patient must take the medication greatly reduces their adherence to treatment, which is the main disadvantage observed by articles that report the use of these treatments in clinical practice.

[031] Segundo a organização mundial da saúde, a adesão terapêutica é determinada pela interação entre o sistema e equipe de saúde, fatores socioeconômicos, fatores relacionados ao paciente, ao tratamento e à doença. A adesão ao tratamento é um dos principais fatores relacionados ao sucesso ou fracasso de uma abordagem terapêutica medicamentosa. Muitas vezes o resultado terapêutico não ê tão positivo quanto o esperado devido á conduta do paciente, por diversos motivos ele não segue o tratamento á risca e, com isso, o medicamento não produz o efeito esperado.[031] According to the World Health Organization, therapeutic adherence is determined by the interaction between the system and the health team, socioeconomic factors, factors related to the patient, the treatment and the disease. Adherence to treatment is one of the main factors related to the success or failure of a therapeutic drug approach. Often the therapeutic result is not as positive as expected due to the patient's conduct, for various reasons he does not follow the treatment strictly and, therefore, the medication does not produce the expected effect.

[032] Problemas crônicos fazem com que o paciente tenha que tomar ao menos um medicamento, muitas vezes mais de uma vez ao dia, por um período estendido para conseguir tratar a doença. O aumento no número de medicamentos ingeridos pelo paciente por dia diminui em cerca de 20% a adesão ao tratamento e os medicamentos utilizados em múltipla dose, como é o caso do DHEA e DHEA-S, também diminuem a adesão se comparados a uma dose única.[032] Chronic problems mean that the patient has to take at least one medication, often more than once a day, for an extended period to be able to treat the disease. The increase in the number of medications taken by the patient per day decreases adherence to treatment by about 20% and medications used in multiple doses, such as DHEA and DHEA-S, also reduce adherence when compared to a single dose. .

[033] Dessa forma, é possível encontrar uma alternativa conhecida como implantes ou pellets bioabsorvíveis de dehidroepiandrosterona (DHEA) isolada, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) isolado ou de uma associação de dehidroepiandrosterona (DHEA) e sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) para a manutenção de níveis adequados de DHEA e DHEA-S. Tais implantes apresentam liberação sustentada da droga por um longo período de tempo, a fim de elevar os níveis de DHEA e DHEA-S, tornar o tratamento independente da tomada de medicação por parte do paciente e melhorar seus sintomas clínicos.[033] Thus, it is possible to find an alternative known as implants or bioabsorbable pellets of dehydroepiandrosterone (DHEA) alone, dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) alone or a combination of dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) ) to maintain adequate levels of DHEA and DHEA-S. Such implants present sustained release of the drug for a long period of time, in order to raise the levels of DHEA and DHEA-S, make the treatment independent of the patient's taking medication and improve their clinical symptoms.

[034] Os termos “implante” ou “pellet” referem-se a essa forma farmacêutica já consolidada nas coleções oficiais de normas para medicamentos e substâncias farmacêuticas. Eles são caracterizados por serem preparações sólidas e estéreis de tamanho e formato adequado para implantação parenteral e liberação da(s) substância(s) ativa(s) ao longo de um período estendido.[034] The terms “implant” or “pellet” refer to this pharmaceutical form already consolidated in the official collections of standards for drugs and pharmaceutical substances. They are characterized by being solid, sterile preparations of suitable size and shape for parenteral implantation and release of the active substance(s) over an extended period.

[035] Os termos “liberação prolongada”, “liberação lenta” ou “liberação sustentada” dizem respeito à forma de liberação do fàrmaco através do implante, que ocorre de maneira contínua e gradual por um período estendido e não resulta em uma liberação imediata e concentrada da droga no organismo.[035] The terms “extended release”, “slow release” or “sustained release” refer to the form of drug release through the implant, which occurs continuously and gradually over an extended period and does not result in an immediate and concentration of the drug in the body.

[036] Polímeros biodegradáveis ou polímeros bioerodíveis referem-se a um polímero que se degrada in vivo e que sua erosão através do tempo ocorre concomitantemente com e/ou subsequentemente a liberação do agente terapêutico. Um polímero biodegradável pode ser um homopolímero, copolímero ou um polímero comprimindo mais de duas unidades poliméricas. Em alguns casos, um polímero biodegradável pode incluir a mistura de dois ou mais homopolímeros ou copolímeros.[036] Biodegradable polymers or bioerodible polymers refer to a polymer that degrades in vivo and that its erosion over time occurs concomitantly with and/or subsequently the release of the therapeutic agent. A biodegradable polymer can be a homopolymer, copolymer or a polymer comprising more than two polymeric units. In some cases, a biodegradable polymer may include a blend of two or more homopolymers or copolymers.

[037] Implantes biodegradáveis ou implantes bioerodíveis podem ser entendidos como implantes que possuem algum mecanismo que faça a redução gradual de sua massa por um período prolongado de liberação. As forças envolvidas nessa redução de massa podem ser de interação celular ou forças de cisalhamento na superfície do implante. Além disso, é possível ocorrer erosão e dissolução gradual de seus componentes. Os termos também dizem respeito à degradação total e absorção pelo organismo que ocorre no local em que os implantes foram aplicados, excluindo a necessidade de retirada dos implantes ao final do tratamento.[037] Biodegradable implants or bioerodible implants can be understood as implants that have some mechanism that gradually reduces their mass for a prolonged period of release. The forces involved in this mass reduction can be cell interaction or shear forces on the implant surface. In addition, erosion and gradual dissolution of its components are possible. The terms also refer to the total degradation and absorption by the body that occurs at the site where the implants were applied, excluding the need to remove the implants at the end of the treatment.

State of the art (Background of the invention)

[038] Referindo-se a registros patentários voltados a implantes reabsorvíveis, o documento US4957119 (Contraceptive implant) menciona um implante de material polimérico que pode liberar um agente contraceptivo por um tempo relativamente longo quando ajustado por via subcutânea ou local. O implante compreende um material de núcleo de copolímero de etileno/acetato de vinila que funciona como uma matriz para uma substância contraceptiva, uma membrana de etileno/acetato de vinila envolvendo o material de núcleo e uma camada de contato na interface do material de núcleo e membrana que impede a separação do material do núcleo da membrana.[038] Referring to patents related to resorbable implants, document US4957119 (Contraceptive implant) mentions an implant of polymeric material that can release a contraceptive agent for a relatively long time when adjusted subcutaneously or locally. The implant comprises an ethylene/vinyl acetate copolymer core material which functions as a matrix for a contraceptive substance, an ethylene/vinyl acetate membrane surrounding the core material, and a contact layer at the interface of the core material and membrane that prevents separation of material from the membrane core.

[039] Embora pleiteie um implante reabsorvível, o registro US4957119 utiliza substâncias ativas distintas, sua produção é realizada por meio de extrusão e o período de liberação da substância ativa é muito longo (no mínimo 1 ano), distinguindo-se do implante subcutâneo reabsorvível do presente invento.[039] Although claiming a resorbable implant, registration US4957119 uses different active substances, its production is carried out through extrusion and the period of release of the active substance is very long (at least 1 year), distinguishing it from the resorbable subcutaneous implant of the present invention.

[040] O segundo registro de número US9980850 (Bioerodible contraceptive implant and methods of use thereof) descreve um implante contraceptivo bioerodível e métodos de uso na forma de um grânulo bioerodível de liberação controlada para implantação subdérmica. Ο sedimento bioerodível fornece a liberação sustentada de um agente contraceptivo por um período prolongado. Os produtos de bioerosão são solúveis em água, biorreabsorvidos ou ambos, evitando a necessidade de remoção cirúrgica do implante.[040] The second registration number US9980850 (Bioerodible contraceptive implant and methods of use thereof) describes a bioerodible contraceptive implant and methods of use in the form of a controlled release bioerodible granule for subdermal implantation. The bioerodible pellet provides sustained release of a contraceptive agent over an extended period. Bioerosion products are water-soluble, bioresorbable, or both, obviating the need for surgical removal of the implant.

[041] Assim como o primeiro registro de anterioridade citado, nesse registro US9980850 do mesmo modo utiliza substâncias ativas distintas, o período de liberação da substância ativa é muito longo (de 6 meses a 4 anos) e o método preferencial para fabricar os grânulos é o processo de moldagem por fusão a quente.[041] Like the first cited prior registration, in this registration US9980850 it also uses different active substances, the period of release of the active substance is very long (from 6 months to 4 years) and the preferred method for manufacturing the granules is the hot melt molding process.

[042] Observando as deficiências e problemas pré-existentes no tratamento convencional de baixos níveis séricos de DHEA e DHEA-S e seus metabolitos, o presente invento visa ser uma ferramenta que auxilie os pacientes na suplementação de DHEA/DHEA-S e na melhora de seus quadros clínicos.[042] Observing the deficiencies and pre-existing problems in the conventional treatment of low serum levels of DHEA and DHEA-S and their metabolites, the present invention aims to be a tool that assists patients in the supplementation of DHEA/DHEA-S and in the improvement of their clinical conditions.

[043] O tratamento proposto independe da memória e comprometimento do paciente em fazer uso correto da medicação. Através da liberação prolongada e de menor dosagem da substância ativa é possível reduzir os sintomas adversos que podem ser observados na ingestão por via oral desse medicamento, evitar a metabolização hepática dessa droga, e contornar os problemas de absorção pelo trato gastrointestinal adquiridos ao longo da vida. Isto é alcançado uma vez que, através dos implantes, a substância é liberada diretamente na corrente sanguínea. Além disso, ao final da duração dos implantes não é necessário fazer a retirada deles, apenas a reinserção de novos para manutenção do tratamento.[043] The proposed treatment is independent of the patient's memory and commitment to correctly use the medication. Through the prolonged release and lower dosage of the active substance, it is possible to reduce the adverse symptoms that can be observed in the oral intake of this drug, to avoid the hepatic metabolization of this drug, and to circumvent the problems of absorption by the gastrointestinal tract acquired throughout life. . This is achieved since, through the implants, the substance is released directly into the bloodstream. In addition, at the end of the duration of the implants, it is not necessary to remove them, only the reinsertion of new ones for maintenance of the treatment.

Description of figures

[044] Para melhor compreensão do presente invento, são anexados os seguintes desenhos:
Figura 1 - Representação da estrutura química das substâncias dehidroepiandrosterona (DHEA) e sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA- S);
Figura 2 - Projeto dimensional do implante bioabsorvível com dehidroepiandrosterona (DHEA) isolada, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) isolado ou de uma associação de dehidroepiandrosterona (DHEA) e sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) para a manutenção de níveis adequados de DHEA e DHEA-S;
Figura 3 - Projeto dimensional do implante não bioabsorvível com dehidroepiandrosterona (DHEA) isolada, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) isolado ou de uma associação de dehidroepiandrosterona (DHEA) e sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) para a manutenção de níveis adequados de DHEA e DHEA-S.[044] For a better understanding of the present invention, the following drawings are attached:
Figure 1 - Representation of the chemical structure of the substances dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S);
Figure 2 - Dimensional design of the bioabsorbable implant with dehydroepiandrosterone (DHEA) alone, dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) alone or a combination of dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) to maintain adequate levels of DHEA and DHEA-S;
Figure 3 - Dimensional design of the non-bioabsorbable implant with dehydroepiandrosterone (DHEA) alone, dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) alone or a combination of dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) to maintain adequate levels of DHEA and DHEA-S.

Detailed description of the invention

[045] O presente pedido de privilégio de invenção é um implante biodegradável com dehidroepiandrosterona (DHEA) isolada, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) isolado ou de uma associação de dehidroepiandrosterona (DHEA) e sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) para a manutenção de níveis adequados de DHEA e DHEA-S em matriz polimérica. O implante é inserido por via subcutânea e possui liberação contínua do ativo por um período prolongado. Essa liberação visa garantir um nível sérico do fármaco eficiente, constante e prolongado.[045] The present application for the privilege of invention is a biodegradable implant with dehydroepiandrosterone (DHEA) alone, dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) alone or a combination of dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) for the maintenance of adequate levels of DHEA and DHEA-S in polymeric matrix. The implant is inserted subcutaneously and has continuous release of the active for a prolonged period. This release aims to ensure an efficient, constant and prolonged serum level of the drug.

[046] A “substância ativa”, “ativo” ou “droga” se refere à um medicamento para a manutenção de níveis adequados de DHEA e DHEA-S, que pode ser: dehidroepiandrosterona (DHEA) isolada, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) isolado ou uma associação de dehidroepiandrosterona (DHEA) e sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S). As estruturas químicas estão demonstradas na figura 1.[046] The “active substance”, “active” or “drug” refers to a medication for maintaining adequate levels of DHEA and DHEA-S, which can be: isolated dehydroepiandrosterone (DHEA), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA- S) alone or a combination of dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S). The chemical structures are shown in figure 1.

[047] O implante do presente invento pode ter em sua constituição apenas o agente para a manutenção de níveis adequados de DHEA e DHEA-S, mas é preferencialmente formado por partículas do ativo dehidroepiandrosterona (DHEA) isolada, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) isolado ou uma associação de dehidroepiandrosterona (DHEA) e sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível. Essa matriz polimérica pode ser formada por um polímero ou uma mistura de polímeros. A quantidade de ativo no presente implante pode variar de 10 a 1.000 mg de dehidroepiandrosterona (DHEA), 10 a 1.000 mg de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) ou associação proporcional entre DHEA e DHEA-S; e sua composição ter de 1 a 20% de polímero biodegradável em proporção aos seus pesos.[047] The implant of the present invention may have in its constitution only the agent for maintaining adequate levels of DHEA and DHEA-S, but is preferably formed by particles of the active dehydroepiandrosterone (DHEA) isolated, dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S ) isolated or a combination of dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) homogeneously dispersed in a bioerodible and bioabsorbable polymeric matrix. This polymeric matrix can be formed by a polymer or a mixture of polymers. The amount of active in the present implant can vary from 10 to 1,000 mg of dehydroepiandrosterone (DHEA), 10 to 1,000 mg of dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) or a proportional association between DHEA and DHEA-S; and its composition having from 1 to 20% of biodegradable polymer in proportion to its weights.

[048] O polímero biodegradável utilizado pode ser: Poli(D-ácido lático), Poli(L-ácido lático), Poli(ácido lático racêmico), Poli(ácido glicólico), Poli(caprolactona), metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC) hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), poli(álcool vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenoglicol, amido, goma natural e sintética e cera.[048] The biodegradable polymer used can be: Poly(D-lactic acid), Poly(L-lactic acid), Poly(racemic lactic acid), Poly(glycolic acid), Poly(caprolactone), methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose ( HPC) hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), poly(vinyl alcohol) (PVA), poly(ethylene oxide) (PEO), polyethylene glycol, starch, natural and synthetic gum and wax.

[049] Os implantes podem ter qualquer tamanho, forma ou estrutura que facilite a sua fabricação e inserção subcutânea, entretanto, para se obter uma liberação mais constante e uniforme do ativo é necessário utilizar formas geométricas que mantém sua área superficial ao longo do tempo.[049] The implants can have any size, shape or structure that facilitates their manufacture and subcutaneous insertion, however, to obtain a more constant and uniform release of the active, it is necessary to use geometric shapes that maintain their surface area over time.

[050] Sendo assim, o implante desenvolvido e demonstrado no presente pedido adota o padrão cilíndrico (1), em formato de haste, provido de pontas retas ou arredondadas, com comprimento entre 2 a 25 mm e o diâmetro de 1 a 6 mm. O desenho esquemático de um exemplo de dimensão do implante (1) encontra-se na figura 2.[050] Therefore, the implant developed and demonstrated in this application adopts the cylindrical pattern (1), rod-shaped, provided with straight or rounded ends, with a length between 2 to 25 mm and a diameter of 1 to 6 mm. The schematic drawing of an example of the size of the implant (1) is shown in figure 2.

[051] A fabricação do implante para a manutenção de níveis adequados de DHEA e DHEA-S pode ser feita a partir da adição de 10 a 1.000 mg de dehidroepiandrosterona (DHEA), 10 a 1.000 mg de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) ou associação proporcional entre DHEA e DHEA-S na solução da matriz polimérica biodegradável escolhida em proporção de 1 a 20% em relação ao peso das drogas, havendo a formação de uma mistura homogênea. Caso o solvente do polímero não seja também solvente das drogas, ele ficará disperso na forma de partículas ou suspensão, podendo ser utilizado um mixer para tornar a solução homogênea. Essa solução é então seca e posteriormente moldada para o formato do implante (1) ou outro formato desejado.[051] The fabrication of the implant for maintaining adequate levels of DHEA and DHEA-S can be done by adding 10 to 1,000 mg of dehydroepiandrosterone (DHEA), 10 to 1,000 mg of dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) or proportional association between DHEA and DHEA-S in the chosen biodegradable polymeric matrix solution in a proportion of 1 to 20% in relation to the weight of the drugs, with the formation of a homogeneous mixture. If the polymer solvent is not also a drug solvent, it will be dispersed in the form of particles or suspension, and a mixer can be used to make the solution homogeneous. This solution is then dried and subsequently molded to the shape of the implant (1) or another desired shape.

[052] Outra forma possível de fabricação do implante para a manutenção de níveis adequados de DHEA e DHEA-S é a partir da mistura de 10 a 1.000 mg de dehidroepiandrosterona (DHEA) isolada, 10 a 1.000 mg de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) isolado ou associação proporcional entre DHEA e DHEA-S em cada implante e de 1 a 20% da matriz polimérica biodegradável escolhida em relação ao peso das drogas, em suas formas secas, em pó. As drogas e a matriz polimérica são adicionadas em um recipiente adequado e a mistura é homogeneizada.[052] Another possible way of manufacturing the implant to maintain adequate levels of DHEA and DHEA-S is from a mixture of 10 to 1,000 mg of isolated dehydroepiandrosterone (DHEA), 10 to 1,000 mg of dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA- S) isolated or proportional association between DHEA and DHEA-S in each implant and from 1 to 20% of the biodegradable polymeric matrix chosen in relation to the weight of the drugs, in their dry, powdered forms. The drugs and the polymeric matrix are added in a suitable container and the mixture is homogenized.

[053] A mistura de ativos para fabricação do implante pode ser moldada a partir da pressão ou do calor, de forma a não comprometer a eficácia da droga nem degradar o material polimérico. As opções de técnicas para moldagem do implante podem ser: moldagem por injeção, moldagem a quente, moldagem por compressão ou moldagem por extrusão.[053] The mixture of actives for manufacturing the implant can be molded from pressure or heat, so as not to compromise the effectiveness of the drug or degrade the polymeric material. The technique options for molding the implant can be: injection molding, hot molding, compression molding or extrusion molding.

[054] Para o presente invento, a técnica escolhida foi a moldagem por compressão. Nessa técnica a mistura dos ativos, na forma em pó, é adicionada a um molde e há a aplicação de força mecânica sob a mistura, gerando a compressão das partículas e consequentemente a moldagem do implante no formato (1). Na sequência há o envase e a esterilização do implante com agente para a manutenção de níveis adequados de DHEA-DHEA-S. Sua esterilização pode ser feita por calor (aproximadamente 90°C) ou por raios gama.[054] For the present invention, the technique chosen was compression molding. In this technique, the mixture of actives, in powdered form, is added to a mold and mechanical force is applied to the mixture, generating compression of the particles and consequently molding the implant in the format (1). Next, the implant is filled and sterilized with an agent to maintain adequate levels of DHEA-DHEA-S. Its sterilization can be done by heat (approximately 90°C) or by gamma rays.

[055] O implante pode possuir uma membrana polimérica de revestimento, com uma espessura entre 0,1 a 0,7 mm. O polímero utilizado para o revestimento deve ser bioabsorvível e possibilitar a passagem do ativo. O revestimento do implante é feito preferencialmente mergulhando o implante em uma solução polimérica. O revestimento pode cobrir a superfície total do implante incluindo as bordas, apenas sua superfície longitudinal com as bordas sem revestimento ou revestido apenas nas bordas do implante sem revestir seu comprimento. Os polímeros que podem ser utilizados para o revestimento são: poli(ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA) e copolímeros do ácido D,L-lático.[055] The implant may have a polymeric membrane coating, with a thickness between 0.1 to 0.7 mm. The polymer used for the coating must be bioabsorbable and allow the passage of the active. Coating the implant is preferably done by immersing the implant in a polymeric solution. The coating can cover the entire surface of the implant including the edges, only its longitudinal surface with the edges uncoated or coated only on the edges of the implant without coating its length. The polymers that can be used for the coating are: poly(lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA) and D,L-lactic acid copolymers.

[056] Ainda outra opção de implante para a manutenção de níveis adequados de DHEA e DHEA-S são os implantes não biodegradáveis. Implantes não biodegradáveis ou não bioerodíveis (2) (figura 3) possuem um núcleo central (2.1) formado por matriz polimérica na porcentagem de 1 a 20% em relação ao peso da droga, nesse caso de 10 a 1.000 mg de dehidroepiandrosterona (DHEA), 10 a 1.000 mg de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) ou associação proporcional entre DHEA e DHEA-S, estando o núcleo envolvido por uma membrana polimérica não degradável (2.2) que controla a taxa de liberação do fármaco.[056] Yet another implant option for maintaining adequate levels of DHEA and DHEA-S are non-biodegradable implants. Non-biodegradable or non-bioerodible implants (2) (figure 3) have a central core (2.1) formed by a polymeric matrix in the percentage of 1 to 20% in relation to the weight of the drug, in this case from 10 to 1,000 mg of dehydroepiandrosterone (DHEA) , 10 to 1,000 mg of dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) or proportional association between DHEA and DHEA-S, with the nucleus surrounded by a non-degradable polymeric membrane (2.2) which controls the drug release rate.

[057] O material de fabricação da membrana polimérica que envolve o implante pode ser: silicone, uretano, acrilatos e seus copolímeros, copolímeros de fluoreto de polivinilideno, polietileno vinil acetato-vinilo de etileno, dimetilpolisiloxano. Essa membrana possui espessura de 0,2 até 1 mm e é moldada a partir de um equipamento próprio. Após moldagem da membrana a partir do material polimérico há a inserção da mistura do ativo, formando o núcleo central (2.1) do implante (2). Os polímeros usados na matriz polimérica e a mistura adotam os mesmos compostos e processo do implante bioabsorvível.[057] The manufacturing material of the polymeric membrane that surrounds the implant can be: silicone, urethane, acrylates and their copolymers, polyvinylidene fluoride copolymers, polyethylene vinyl acetate-ethylene vinyl, dimethylpolysiloxane. This membrane has a thickness of 0.2 to 1 mm and is molded using proprietary equipment. After molding the membrane from the polymeric material, the active mixture is inserted, forming the central core (2.1) of the implant (2). The polymers used in the polymeric matrix and the mixture adopt the same compounds and process as the bioabsorbable implant.

[058] A liberação das drogas nesse sistema ocorre através da difusão, a uma taxa relativamente constante, e é possível alterar a velocidade de liberação da droga através da espessura ou material dessa membrana. Nesse sistema há a necessidade de retirada do implante ao final do tratamento.[058] The release of drugs in this system occurs through diffusion, at a relatively constant rate, and it is possible to change the rate of drug release through the thickness or material of this membrane. In this system, there is a need to remove the implant at the end of the treatment.

[059] A inovação tecnológica pleiteada confere diferentes possibilidades para a manutenção de níveis adequados de DHEA e DHEA-S, definido de acordo com os critérios médicos: (a) terapia com implantes de dehidroepiandrosterona (DHEA) isolada; (b) terapia com implantes de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) isolado; (c) terapia com associação de DHEA e DHEA-S no mesmo implante; (d) terapia combinada de DHEA e DHEA-S em implantes distintos.[059] The claimed technological innovation provides different possibilities for maintaining adequate levels of DHEA and DHEA-S, defined according to medical criteria: (a) therapy with isolated dehydroepiandrosterone (DHEA) implants; (b) therapy with implants of dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) alone; (c) therapy with association of DHEA and DHEA-S in the same implant; (d) combined therapy of DHEA and DHEA-S in different implants.

[060] Independente do esquema terapêutico escolhido, para definir um tratamento individualizado para cada paciente é necessário que o profissional leve em consideração o seu quadro clínico, os níveis de DHEA, DHEA-S, além de calcular a razão cortisol/DHEA. Assim, é possível definir os padrões de concentração e abordagens ideais para cada pessoa.[060] Regardless of the therapeutic scheme chosen, in order to define an individualized treatment for each patient, it is necessary for the professional to take into account his clinical condition, the levels of DHEA, DHEA-S, in addition to calculating the cortisol/DHEA ratio. Thus, it is possible to define the ideal concentration patterns and approaches for each person.

[061] A produção de DHEA em jovens saudáveis é de aproximadamente 6 a 8 mg por dia; já a produção de DHEA-S nesses pacientes fica entre 3,5 a 20 mg/dia. O implante proposto pode ter uma liberação diária de 0,5 a 2,0 mg de dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehisroepiandrosterona (DHEA-S) ou da associação proporcional entre eles, dependendo da quantidade de droga presente no implante. O tratamento com os implantes atua como uma produção paralela de liberação sustentada de DHEA e DHEA-S, uma vez que pacientes com déficit na síntese desses hormônios possuem produção endógena, apenas mais baixa que o desejável.[061] DHEA production in healthy young people is approximately 6 to 8 mg per day; the production of DHEA-S in these patients ranges from 3.5 to 20 mg/day. The proposed implant may have a daily release of 0.5 to 2.0 mg of dehydroepiandrosterone (DHEA), dehisroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) or a proportional association between them, depending on the amount of drug present in the implant. Treatment with implants acts as a parallel production of sustained release of DHEA and DHEA-S, since patients with a deficit in the synthesis of these hormones have endogenous production, which is just lower than desirable.

[062] Com 0 decorrer do tratamento a dose pode ser ajustada através da inserção de implantes adicionais caso haja necessidade. Além disso, caso ocorra rejeição ou alguma reação adversa após a inserção do implante, ele poderá ser removido dentro dos primeiros dias de tratamento.[062] With the course of treatment, the dose can be adjusted by inserting additional implants if necessary. In addition, if rejection or any adverse reaction occurs after insertion of the implant, it can be removed within the first days of treatment.

[063] A manutenção de níveis adequados de DHEA/DHEA-S com esses implantes tem a vantagem de precisar de cerca de 8-20% das doses utilizadas por via oral. A redução da dose se deve á implantação da droga na camada subcutânea que evita seu metabolismo de primeira passagem, e contorna os problemas de absorção pelo trato gastrointestinal adquiridos ao longo da vida. Assim, é possível reduzir a dose necessária para manter uma biodisponibilidade do ativo. A liberação prolongada do ativo através do implante evita concentrações plasmáticas sub ou suprafisiológicas, os “picos e vales” que ocorrem na administração por via oral. Além disso, a duração do implante é de aproximadamente 3 a 6 meses, sendo esse tempo o período proposto entre as inserções dos implantes.[063] Maintaining adequate levels of DHEA/DHEA-S with these implants has the advantage of needing about 8-20% of the doses used orally. The dose reduction is due to the implantation of the drug in the subcutaneous layer, which avoids its first-pass metabolism, and circumvents the problems of absorption by the gastrointestinal tract acquired throughout life. Thus, it is possible to reduce the dose necessary to maintain bioavailability of the active. The prolonged release of the active through the implant avoids sub- or supraphysiological plasma concentrations, the “peaks and valleys” that occur in oral administration. In addition, the duration of the implant is approximately 3 to 6 months, this time being the proposed period between implant insertions.

[064] Para o tratamento com DHEA a posologia sugerida é de 50 mg/dia. Em um tratamento de três meses (90 dias) com essa dosagem o paciente utilizaria 45 g. Já com o implante a dosagem poderia cair para cerca de 0,36 g (8%) a 0,90 g (20%) no mesmo intervalo de tempo, atingindo efeito terapêutico similar além de todos os benefícios supracitados.[064] For treatment with DHEA, the suggested dosage is 50 mg/day. In a three-month treatment (90 days) with this dosage, the patient would use 45 g. With the implant, however, the dosage could drop to approximately 0.36 g (8%) to 0.90 g (20%) in the same time interval, achieving a similar therapeutic effect in addition to all the aforementioned benefits.

[065] O uso do implante aqui proposto é seguro e eficaz para a manutenção de níveis adequados de DHEA e DHEA-S, tendo em vista que a terapêutica independe da vontade ou disciplina do paciente para a ação do medicamento, garantindo, por consequência, a manutenção da dosagem e regularidade do tratamento. A utilização destes implantes na conduta terapêutica previne a descontinuação sem assistência médica e garante o tratamento adequado, assim como sua eficácia. Além disso, o invento impede que o paciente faça uso indevido da medicação, fazendo uso de quantidades maiores do que as recomendadas pelo médico e ficando mais suscetível aos efeitos colaterais indesejados e agravamento do seu quadro clínico.[065] The use of the implant proposed here is safe and effective for maintaining adequate levels of DHEA and DHEA-S, considering that the therapy is independent of the patient's will or discipline for the action of the drug, thus guaranteeing maintenance of dosage and regularity of treatment. The use of these implants in the therapeutic approach prevents discontinuation without medical assistance and ensures adequate treatment, as well as its effectiveness. In addition, the invention prevents the patient from improperly using the medication, using amounts greater than those recommended by the doctor and becoming more susceptible to unwanted side effects and worsening of their clinical condition.

[066] O implante com dehidroepiandrosterona (DHEA) isolada, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) isolado ou uma associação de dehidroepiandrosterona (DHEA) e sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) para a manutenção de níveis adequados de DHEA e DHEA-S evita os “picos e vales” da administração por via oral. O mecanismo de ação do implante no organismo possibilita uma liberação mais contínua do ativo por um período estendido. A liberação diária de quantidades suficientes da droga faz a manutenção de níveis séricos eficientes do medicamento, mantendo os níveis de DHEA e DHEA-S no sangue dentro do limite desejado pelo médico, melhorando a qualidade de vida do paciente e as taxas de manutenção do tratamento.[066] Implantation with dehydroepiandrosterone (DHEA) alone, dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) alone or a combination of dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) to maintain adequate levels of DHEA and DHEA-S it avoids the “peaks and valleys” of oral administration. The mechanism of action of the implant in the body enables a more continuous release of the active for an extended period. The daily release of sufficient amounts of the drug maintains efficient serum levels of the drug, keeping the levels of DHEA and DHEA-S in the blood within the limit desired by the physician, improving the patient's quality of life and treatment maintenance rates .

[067] Outra vantagem dos implantes desse invento é a liberação do medicamento ser diretamente na corrente sanguínea, o que limita os efeitos colaterais, torna sua ação muito mais eficiente e evita a metabolização de primeira passagem da droga, além de contornar os problemas de absorção pelo trato gastrointestinal, os quais pioram ao longo da vida. A simplificação da dosagem e diminuição na frequência de administração promove maior aderência ao tratamento.[067] Another advantage of the implants of this invention is the release of the drug directly into the bloodstream, which limits side effects, makes its action much more efficient and avoids first-pass metabolization of the drug, in addition to circumventing absorption problems by the gastrointestinal tract, which worsen throughout life. The simplification of dosage and decrease in the frequency of administration promotes greater adherence to treatment.

Claims

Subcutaneous long-term rehabble implant with prolonged release of pharmacologically active polymer pre-consent to the maintenance of adequate DHEA and DHEA-S levels, characterized by the constitution of the biodegradable implantation 10 to 1,000 mg dehydroepoprosterone (DHEA), isolated, 10 to 1,000 mg of dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) alone or proportional association between DHEA and DHEA-S in the form of particles homogeneously dispersed in a bioerodible and bioabsorbable polymeric matrix, the composition of the polymeric matrix being from 1 to 20% of polymer biodegradable in proportion to their weights;

LONG-TERM REABSORBABLE SUBCUTANEOUS IMPLANT WITH PROLONGED RELEASE OF A PHARMACOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE PRE-CONCENTRATED IN POLYMER FOR THE MAINTENANCE OF ADEQUATE LEVELS OF DHEA AND DHEA-S, according to claim 1, CHARACTERIZED in that the biodegradable polymer used is Poly(D- lactic acid), Poly(L-lactic acid), Poly(racemic lactic acid), Poly(glycolic acid), Poly(caprolactone), methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC) hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), poly( vinyl alcohol) (PVA), poly(ethylene oxide) (PEO), polyethylene glycol, starch, natural and synthetic gum and wax;

LONG-TERM REABSORBABLE SUBCUTANEOUS IMPLANT WITH PROLONGED RELEASE OF A PHARMACOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE PRE-CONCENTRATED IN POLYMER FOR THE MAINTENANCE OF ADEQUATE LEVELS OF DHEA AND DHEA-S, according to claims 1 and 2, CHARACTERIZED in that the implant adopts the cylindrical pattern (1 ), in the shape of a rod, provided with straight or rounded ends, with a length between 2 and 25 mm and a diameter of 1 to 6 mm;

LONG-TERM RESORBIBLE SUBCUTANEOUS IMPLANT WITH PROLONGED RELEASE OF A PHARMACOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE PRE-CONCENTRATED IN POLYMER FOR THE MAINTENANCE OF ADEQUATE LEVELS OF DHEA AND DHEA-S, according to claims 1, 2 and 3, CHARACTERIZED in that the implant has a polymeric membrane of coating, with a thickness between 0.1 to 0.7 mm, with the total coating of the implant including the edges, only its longitudinal surface with the edges without coating or coated only on the edges of the implant without coating its length, using it as a membrane polymeric or poly(lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA) and D,L-lactic acid copolymers;

RESORBIBLE LONG-TERM SUBCUTANEOUS IMPLANT WITH PROLONGED RELEASE OF A PHARMACOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE PRE-CONCENTRATED IN POLYMER FOR THE MAINTENANCE OF ADEQUATE LEVELS OF DHEA AND DHEA-S AND PROCESS, according to claims 1 and 2, CHARACTERIZED in that the implant can be in the form non-biodegradable or non-bioerodible (2), having a central nucleus (2.1) formed by a polymeric matrix in the percentage of 1 to 20% in relation to the weight of the drugs, in this case from 10 to 1,000 mg of isolated dehydroepiandrosterone (DHEA), 10 to 1,000 mg of dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) alone or proportional association between DHEA and DHEA-S, with the core surrounded by a non-degradable polymeric membrane (2.2);

LONG-TERM RESORBIBLE SUBCUTANEOUS IMPLANT WITH PROLONGED RELEASE OF A PHARMACOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE PRE-CONCENTRATED IN POLYMER FOR THE MAINTENANCE OF ADEQUATE LEVELS OF DHEA AND DHEA-S, according to claims 1 and 2, CHARACTERIZED by the manufacturing material of the polymeric membrane that involves the implant being silicone, urethane, acrylates and their copolymers, copolymers of polyvinylidene fluoride, polyethylene vinyl acetate-ethylene vinyl acetate, dimethylpolysiloxane, having said membrane thickness of 0.2 to 1 mm and occurring, after molding the membrane , the insertion of a mixture of the active dehydroepiandrosterone (DHEA) alone, dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) alone or a combination of dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S), forming the central core (2.1) of the implant (two);

PROCESS, according to claims 1, 2 and 3, CHARACTERIZED in that the manufacturing process of the implant starts with the addition of 10 to 1,000 mg of isolated dehydroepiandrosterone (DHEA), 10 to 1,000 mg of isolated dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) or proportional association between DHEA and DHEA-S in the biodegradable polymeric matrix solution chosen in a proportion of 1 to 20% in relation to their weights, with the formation of a homogeneous mixture, occurring, in the sequence, drying and subsequent molding in the shape of the implant (1);

PROCESS, according to claims 1, 2, 3 and 7, CHARACTERIZED in that the manufacturing process of the implant is based on a mixture of 10 to 1,000 mg of isolated dehydroepiandrosterone (DHEA), 10 to 1,000 mg of dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA -S) isolated or proportional association between DHEA and DHEA-S and from 1 to 20% of the biodegradable polymeric matrix chosen in relation to the weight of the drugs, in their dry, powdered forms, with the drugs and the polymeric matrix added in a container suitable to be homogenized;

PROCESS, according to claims 1, 2, 3, 7 and 8, CHARACTERIZED in that the mixture of active ingredients for manufacturing the implant is molded using pressure or heat, the technique chosen being compression molding, where the mixture of the actives, in powder form, addition in a mold and application of mechanical force under the mixture, generating the compression of the particles and molding of the implant in the format (1), ending with filling and sterilization of the implant by heat at 90° C or by gamma rays.