BR102021019751A2 - Composição farmacêutica em base a hesperidina, ácido ascórbico, metilfolato e combinações - Google Patents

Abstract

A presente patente de Invenção diz respeito a Composição Farmacêutica em base a Hesperidina, ácido Ascórbico, L-Metilfolato e combinações, a qual refere-se conforme seu próprio nome o diz, à área dos produtos ou composições farmacêuticas desenvolvidas para uso medicinal, especificamente no tratamento do transtorno do espectro autista (TEA), mas também será útil nos pacientes com depressão unipolar e bipolar, distúrbio de comportamento geral, déficit cognitivo, a qual é caracterizada por ser composta pelas substâncias, hesperidina, ácido ascórbico (AA) e L-metilfolato, isoladamente ou em combinações de composições farmacêuticas destas, as quais possuem efeito complementar uma com a outra.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EM BASE A HESPERIDINA, ÁCIDO ASCÓRBICO, METILFOLATO E COMBINAÇÕES INTRODUÇÃO

001 A presente invenção diz respeito à Composição Farmacêutica em Base a Hesperidina, Ácido Ascórbico, Metilfolato e Combinações, doravante denominado de Composição Farmacêutica, a qual compreende o uso das substâncias hesperidina, ácido ascórbico e metilfolato isoladamente ou em combinações de composições farmacêuticas destas, para o tratamento de transtorno do espectro autista (TEA).

002 O estudo preliminar realizado no Laboratório de Diagnóstico Molecular em Pediatria, utilizando hesperidina no tratamento de pacientes portadores de TEA (CAAE: 218786197.0000.0021), demonstrou:

• - Expressão de mRNA de citocinas pró inflamatórias alteradas nos pacientes TEA não tratados;
• - Efeito modulador de redução da expressão de mRNAs das citocinas pró-inflamatórias pelo uso contínuo durante 4 meses de tratamento com hesperidina;
• - Melhora dos sintomas clássicos determinados por escala CARS, nos pacientes tratados com hesperidina, e não melhora nos pacientes do grupo não tratado. A hesperidina-nome IUPAC (International Union of Pure and Appied Chemestry)., é um bioflavonoide, que é extraído da casca da laranja, que além da sua ação antinflamatória, principalmente no sistema nervoso central, possui ação antiangiogênica, antioxidante, anti-estresse oxidativo e anti-câncer 1,2,3,4,5.

CAMPO DE APLICAÇÃO

003 O campo de aplicação desta Composição Farmacêutica, refere-se conforme seu próprio nome o diz, à área dos produtos ou composições farmacêuticas desenvolvidas para uso medicinal, especificamente no tratamento do transtorno do espectro autista (TEA).

FINALIDADE

004 A principal finalidade desta Composição Farmacêutica, destina-se ao tratamento do transtorno do espectro autista (TEA).

PROBLEMAS A SOLUCIONAR

005 Conforme é de conhecimento geral entre especialistas da área, o autismo, cientificamente conhecido como Transtorno do Espectro Autista, é uma síndrome caracterizada por problemas na comunicação, na socialização e no comportamento, geralmente, diagnosticada entre os 2 e 3 anos de idade.

006 Esta síndrome faz com a criança apresente algumas características específicas, como dificuldade na fala e em expressar ideias e sentimentos, mal-estar em meio aos outros e pouco contato visual, além de padrões repetitivos e movimentos estereotipados, como ficar muito tempo sentado balançando o corpo para frente e para trás.

007 Alguns dos sintomas e características mais comuns do autismo incluem:

• - Dificuldade na interação social, como contato visual, expressão facial, gestos, dificuldade em fazer amigos, dificuldade em expressar emoções;
• - Prejuízo na comunicação, como dificuldade em iniciar ou manter uma conversa, uso repetitivo da linguagem;
• - Alterações comportamentais, como não saber brincar de faz de conta, padrões repetitivos de comportamentos, ter muitas "manias" e apresentar intenso interesse por algo específico, tal como a asa de um avião.

008 Estes sinais e sintomas variam de leves, que podem até passar despercebidos, mas também podem ser moderados a graves, que interferem muito no comportamento e na comunicação da criança.

009 Qualquer criança pode desenvolver o autismo, e suas causas ainda são desconhecidas, apesar de cada vez mais pesquisas estarem sendo desenvolvidas para se descobrir.

010 Alguns estudos já conseguem apontar para prováveis fatores genéticos, que podem ser hereditários, mas também é possível que fatores do ambiente, como a infecção por certos vírus, consumo de tipos de alimentos ou contato com substâncias intoxicantes, como o chumbo e mercúrio, por exemplo, possam ter grande efeito no desenvolvimento da doença.

011 Algumas das principais possíveis causas incluem;

• - Deficiência e anormalidade cognitiva de causa genética e hereditária, pois observou-se que alguns autistas apresentam cérebros maiores e mais pesados e que a conexão nervosa entre suas células é deficiente;
• - Fatores ambientais, como o ambiente familiar, complicações durante a gravidez ou parto;
• - Alterações bioquímicas do organismo caracterizadas pelo excesso de serotonina no sangue;
• - Anormalidade cromossômica evidenciada pelo desaparecimento ou duplicação do cromossomo 16.

012 Além disso, existem estudos que apontam para algumas vacinas ou para a reposição em excesso de ácido fólico durante a gravidez, entretanto ainda não há conclusões definitivas sobre estas possibilidades, e mais pesquisas ainda precisam ser feitas para esclarecer esta questão.

013 O tratamento vai depender do tipo de autismo que a criança possui e do seu grau de comprometimento, mas pode ser feito com:

• - Uso de medicamentos prescritos pelo médico;
• - Sessões de fonoaudiologia para melhorar a fala e a comunicação;
• - Terapia comportamental para facilitar as atividades diárias;
• - Terapia de grupo para melhorar a socialização da criança.

014 Apesar do autismo não ter cura, o tratamento, quando é realizado corretamente, pode facilitar o cuidado com a criança, tornando a vida dos pais um pouco mais facilitada. Nos casos mais leves, a ingestão de medicamentos nem sempre é necessária e a criança pode levar uma vida bem próxima do normal, podendo estudar e trabalhar sem restrições.

ESTADO DA TECNICA

015 Da análise dos problemas existentes, bem como das composições farmacêuticas hoje utilizadas e visando a colocação no mercado de uma composição dotada com características próprias de desenvolvimento, pesquisas de anterioridades foram realizadas junto ao Banco de Dados do INPI e foram encontrados os seguintes documentos:

• - BR 10 2018 072757-5 COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE AUTISMO. A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica ou um kit que compreende uma substância capaz de aumentar os níveis intracelulares de cAMP e uma substância capaz de modular a concentração de cálcio intracelular. Adicionalmente, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para utilização no tratamento do fenótipo 1 de TEA, a composição farmacêutica compreendendo uma substância capaz de aumentar os níveis de cAMP intracelular.
• - ’TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DAS DESORDENS DO AUTISMO COM O USO DE MENTOL, LINALOL E/OU ICILINA". A presente invenção refere-se a composições para o tratamento ou a prevenção de desordens do autismo, e as composições contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo que consiste em mentol, linalol, icilina e suas combinações. Também são apresentados os métodos para o tratamento ou a prevenção de desordens do autismo, e os métodos incluem a administração de tais composições.

AVANÇO TECNOLÓGICO

016 O avanço tecnológico apresentado pela Composição Farmacêutica diz respeito à eombinação preferencial de Hesperidina com AA (ácido ascórbico) e MTF (metilfolato).

017 A Composição Farmacêutica pode ser apresentada sob a forma de cápsulas, comprimidos, sachê ou solução, principalmente porque a hesperidina tem boa solubilidade no PEG400, permitindo a sua utilização no composto para melhor solubilidade do componente hesperidina.

018 O Composição Farmacêutica ora em questão trata da composição de três substâncias, cujas substâncias têm efeito complementar uma com a outra.

019 O paciente com autismo tem processo neuroinflamatório ativo no córtex cerebral, substância branca, no cerebelo e sistemicamente os flavonoides, como a hesperidina tem um efeito importante no processo inflamatório, principalmente do sistema nervoso central. O ácido ascórbico, que é componente do composto AUT, também tem efeito antinflamatório, potencializando junto com a hesperedina nesta ação terapêutica. Ao contrário do folato ou ácido fólico, o L-metilfolato tem biodisponibilidade, mantendo a folatemia e restaurando os níveis normais de homocisteína, lembrando que a homocisteína induz inflamação em níveis elevados, principalmente no cérebro e retina, o metilfolato como tem efeito normalizante deste aminoácido, logo corrobora com as outras duas substâncias na diminuição do processo inflamatório geral e do sistema nervoso central.

DESCRIÇÃO DA FIGURA

020 Para obter uma completa visualização de como é constituída a Composição Farmacêutica ora apresentada, acompanha a figura em anexo, a qual se faz referência conforme segue
Figura 1: Representa fluxograma da fisiopatologia do transtorno do Espectro do Autismo.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

021 A Composição Farmacêutica ora apresentada. foi desenvolvida para atender à área dos produtos ou composições farmacêuticas desenvolvidas para uso medicinal, especificamente no tratamento do transtorno do espectro autista (TEA) e compreende o uso das substâncias hesperidina, ácido ascórbico e metilfolato isoladamente ou em combinações farmacêuticas destas.

022 A Hesperidina, bem como sua aglicona, a hesperetina, tem sido relatada como responsável por inúmeros benefícios à saúde, principalmente melhora de memória e aprendizado. Além disso, estudo de um caso, dentro desta pesquisa, utilizando-se a associação de hesperidina e ácido ascórbico (AA), este pelo seu papel antinflamatório e antioxidante, sugeriu que com 0 uso de AA associado, o paciente apresentou melhora clínica superior ao uso isolado da hesperidina, sugerindo um possível efeito de potencialização da hesperidina, em se considerando que TEA acompanha processo inflamatório do sistema nervoso central (este tratamento está sendo avaliado para confirmação em um grupo maior de pacientes). Posteriormente, usou-se uma terceira composição com a adição de metilfolato (MTF). O MTF tem sido relatado como benéfico no tratamento de TEA, devido à metabolização incompleta do folato ou ácido ascórbico em alguns pacientes portadores deste transtorno.

023 A hesperidina tem sido estudada principalmente por pesquisadores chineses. Há referências de estudos em ratos de seus efeitos hipolipidemiante, com melhora do colesterol total e frações e dos triglicerídeos. Mas a grande importância da hesperidina (HSD) foi referente aos benefícios cognitivos. Num estudo com ratos anestesiados avaliando-se os efeitos da hesperidina na morfologia cerebral e no comportamento cognitivo e mecanismos moleculares, foram observados: redução da degeneração cerebral, inflamação do hipocampo, improvisação de memória, aprendizado e de respostas cognitivas.

024 Também tem sido demonstrado os efeitos além de antidepressivos, melhora do aprendizado e da memória. Um relato do uso de hesperidina foi verificado em experimento com ratos.

025 Este estudo foi realizado com ratas Wistar prenhas que receberam ácido valpróico (para induzir autismo) ou soro fisiológico intraperitoneal (grupo controle) e animais tratados com HSD e Nano-HSD e concluíram que a HSD pode aumentar a atividade enzimática antioxidante e diminuir a peroxidação lipídica no cérebro do feto. Também foi observado melhora do déficit do comportamento social e do estresse oxidativo inflamatório. Também outro estudo com animais de laboratório, observou-se que a nano-HSD aumenta a recuperação funcional da via óptica no modelo de desmielinização focal. Os efeitos de preservação da mielina do nano-HSD são parcialmente mediados por meio da melhora da ativação glial e dos níveis de desmielinização, e do aumento da remielinização endógena. Em doses fisiológicas, a HSD é segura por se tratar de uma substância natural. Não foram encontrados artigos de uso de hesperidina em humanos com TEA. No que se refere à toxicidade da HSD, observa-se que se trata de uma substância segura e que a dose letal em ratos Sprague-Dawley foi superior a 5000 mg/Kg, apresentando baixo nível de efeito adverso com 1000 mg/Kg 12.

026 No trabalho com crianças, utilizou-se a dose aproximada de 15 mg/Kg/dia, sem nenhum efeito colateral, mas cuja dose pode ser aumentada com segurança, como 15 a 30 mg/Kg/dia.

027 Para adultos existem cápsulas de HSD de 500 mg e 1000 mg comerciais. O produto hesperedina foi adquirido pela internet da MAPEE LIFE SCIENCESTM (ORANGE EXTRACT)- MANUFACTURATED BY: ΚΑΝ PHYTOCHEMICALS PVT. Ltd. INDIA - LIC. N° 10817020000146, via Estados Unidos. As duas outras substâncias da composição farmacêutica AUT, são o ácido ascórbico (AA) e o metilfolato (MTF).

028 A presente invenção visa a melhora clínica do paciente com TEA, compreendendo a melhora do humor, da interação social, da comunicação e melhora da desordem mental.

029 O ácido ascórbico (AA) é importante em todas as condições estressantes que estão ligadas a processos inflamatórios e envolvem imunidade.

030 Ο ΑΑ é um nutriente essencial que não pode ser sintetizado por humanos devido à perda de uma enzima chave na via Biosintética

031 O estresse oxidativo e a inflamação vascular estão intimamente relacionados à disfunção endotelial e ao dano vascular. Foi demonstrado que níveis mais elevados de IL-6 foram associados à função endotelial prejudicada, conforme avaliado por dilatação arterial mediada por fluxo.

032 Disfunções endoteliais e a inflamação vascular têm sido consideradas alterações pró-inflamatórias nas células endoteliais.

033 O AA na composição da medicação farmacológica como anti-estresse oxidativo, antinflamatório e antioxidante, somará benefícios ao composto para TEA.

034 O L-metilfolato refere-se ao outro componente, o folato (natural) ou ácido fólico (sintético), conhecido como vitamina B9, que tem funções vitais no organismo humano. Nosso corpo precisa de ácido fólico para a síntese, reparo e metilação de DNA comumente apresentado como um agente potencializador seguro para pacientes que não apresentam respostas aos antidepressivos na depressão unipolar, praticamente sem efeitos colaterais em doses fisiológicas.

035 Doses de MTF em adultos de 15 mg/dia, podem ocasionar agitação.

036 Na literatura existem poucos estudos do uso na depressão unipolar e bipolar com o metilfolato.

037 O ácido fólico é recomendado nos primeiros meses da gravidez. Além disso, há evidências crescentes de que o ácido fólico pode ter um papel na prevenção de outras doenças, incluindo demência e certos tipos de câncer. Baixas concentrações de folato no sangue estão relacionadas à função cognitiva deficiente, demência e neurodegeneração cerebral, relacionada à doença de Alzheimer

038 A biodisponibilidade do L5-metilfolato fornece forte evidência de eficácia equivalente à do ácido fólico na melhora do estado do folato, conforme medido pelas concentrações sanguíneas de folato e por indicadores funcionais do estado de folato, como a concentração plasmática de homocisteína.

039 Ácido fólico, folato ou metilfolato, são cruciais no funcionamento adequado do cérebro e desempenha um papel importante na saúde mental e emocional. Vitamina B12 e ácido fólico trabalham em conjunto. Altos níveis de homocisteína estão associados às doenças cardíacas, embora alguns pesquisadores não tenham certeza se a homocisteína é uma causa de doenças cardíacas ou apenas seja um marcador destas doenças.

040 Com o auxílio da vitamina B12 como cofator, o ácido fólico diminui os altos níveis de homocisteína por remetilação da homocisteína em metionina, com a participação da enzima metionina sintetase.

041 Assim, o medicamento AUT, composto de hesperidina, ácido ascórbico e metilfolato, servirá para o tratamento do TEA, mas também será útil nos pacientes com depressão unipolar e bipolar, distúrbio de comportamento geral, déficit cognitivo, além de outros problemas cognitivos.

042 Leo Kanner, em 1943, propôs o termo “distúrbios autísticos com contato afetivo” para descrever um estado mental semelhante em crianças e Asperger em 1944 usou o termo “psicopatia autista”. Muitas síndromes são acompanhadas com traços de autismo, como síndrome do X frágil, esclerose tuberosa, síndrome de Rett, síndrome de Asperger, além de outras. A nova pesquisa já aprovada no Comitê de Ética (UFMS) com o composto AUT será com pacientes num estudo randomizado, duplo cego (CAAE; 42974820.0000.0021).

043 Crianças com autismo habitualmente têm maiores níveis de homocisteína circulante. Pacientes com autismo, podem ter autoanticorpos para receptores séricos de folato que bloqueiam o transporte desta vitamina, que é essencial para o cérebro. Os pais de pacientes com autismo podem ser portadores assintomáticos destes autoanticorpos séricos para receptores de folato, que nas mães gestantes podem bloquear a passagem do folato para o cérebro. Um metabólito do folato, um precursor da sua forma ativa, 0 5- metiltetrahidrofolato ou 5-MTHF, cujos indivíduos com mutação do gene MTHFR, são frequentemente recomendados para serem suplementados com esta forma ativa do folato, porque o individuo pode ser portador do gene homozigoto SNPs A1298C e C677T de MTHFR.

044 A suplementação com L-metilfolato pode superar os problemas de indivíduos que apresentam polimorfismos do gene MTHFR.

045 Logo o composto AUT com suas três substâncias têm um efeito no autismo, principalmente como anti-inflamatório, além dos benefícios já referidos no histórico da inovação.

046 Os tratamentos propostos para o transtorno do espectro do autismo têm sido mais relacionados à melhora dos sintomas. Enquanto o tratamento proposto por nós é com o propósito de diminuir a inflamação e melhorar o metabolismo bioquímico. A hesperidina tem inúmeras capacidades biológicas com efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes. Também a hesperidina tem ação em uma variedade de distúrbios do sistema nervoso central, como nas doenças desmielinizantes autoimune, propriedades neurofarmacológicas e neuroprotetoras (Roohbakhsh et al., 2014). A supressão do estresse oxidativo e mediadores inflamatórios pode ser um método alternativo que pode inibir a progressão da inflamação (Shin, Ahn, Matsumoto, 2012), principalmente associado às duas outras duas substâncias do medicamento AUT.

047 Comparando-se com o medicamento rispiridona que tem sido utilizado no autismo, esta medicação é um derivado do benzisoxazol, é um antipsicótico de segunda geração e um potente inibidor dos receptores da serotonina 5- HT2 e da dopamina D2 localizados no cérebro (Janssen et al, 1988; Leysen et al, 1988). Possivelmente os efeitos antipsicóticos sejam devido às ações antagonistas de receptores neurotransmissores no cérebro, como antagonista de receptores da serotonina dopamina. A risperidona liga-se igualmente aos receptores alfa-1 adrenérgicos e, com menor afinidade, aos receptores histaminérgicos Hl e adrenérgicos alfa2 (Leysen et al., 1992). A risperidona tem sido referida melhora dos sintomas de TEA e foram aprovados para esta entidade ((Maneeton et al, 2017). Logo sua ação é diferente do composto AUT. Aripiprazol é uma medicação usada para esquizofrenia, mas mais recente, tem sido utilizada também no autismo, com melhora dos sintomas. (El-Sayeh H.G., Morganti, 2004; Ichikawa et al., 2017)40. O aripiprazol também é um antipsicótico atípico de segunda geração, que vem sendo cada vez mais utilizado no tratamento de psicoses, tais como esquizofrenia, autismo, transtorno afetivo bipolar, entre outros. Este antipsicótico pode ter efeito colateral como a síndrome metabólica. Aproximadamente cada quatro pacientes com TEA, um é convulsivo. O uso de anticonvulsivantes às vezes se torna imperativo no controle dos sintomas. Medicamentos anticonvulsivantes como a carbamazepina, lamotrigina, topiramato e ácido valpróico, são alguns anticonvulsivantes mais prescritos. No entanto, essas drogas podem apenas diminuir as convulsões, não eliminando sua ocorrência totalmente (Newsmax, 2021).

048 Na literatura não há referências destas drogas no controle dos sintomas do TEA, apenas referido como fatores predisponentes ao TEA no período gestacional pelo uso da gestante como o ácido valpróico principalmente e a carbamazepina, porém esta, não foi observado significância estatística. (Wiggs K.K., Rickert, Sujan, 2020). Medicamento como o metilfenidato (Ritalina) são prescritas para a síndrome do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e têm se mostrado suficientemente competentes no tratamento de sintomas semelhantes de autismo. Esta medicação em curto prazo pode melhorar os sintomas de hiperatividade e possivelmente da desatenção em crianças com TEA. Não tem evidência se melhorou a interação social e comportamentos estereotipados (Sturman, Deckx, and DrielCochrane, Cochrane, 2017). O AUT, no nosso estudo clínico, duplo cego, com 19 crianças, entre 18 meses de idade e menores de 6 anos (ainda não publicado), apenas com a hesperedina no grupo medicamento, foi observado que todas as crianças do grupo medicamento apresentaram alguma melhora da interação social e relacionamento.

049 Na avaliação do CARS, as crianças do grupo medicamento apresentaram um desempenho estatisticamente melhor. Nenhuma criança do placebo apresentou melhora. A prescrição de vitaminas, B2, B5, B6, ácido fólico, B12 e CoQ10H2, podem resultar em benefício no paciente com autismo. Assim também como ácidos graxos polinsaturados de cadeia longa, prescrição de ácido folínico e B12, que são fatores para reciclar a homocisteína em metionina, mas no composto AUT, está associado o metilfolato (Adams et al., 2018). Mas no paciente com autismo, somos favoráveis a uma dieta mais saudável, com frutas, legumes, verduras, mais carne de peixes e mesmo alguma associação de algumas vitaminas, ácidos graxos polinsaturados de cadeia longa, se necessário e qualidade de vida como orientação médica e a prescrição do medicamento AUT

CONCLUSÃO

050 Verifica-se por tudo aquilo que foi descrito e ilustrado que se trata de Composição Farmacêutica em Base a Hesperidina, Ácido Ascórbico, Metilfolato e Combinações, a qual se enquadra perfeitamente dentro das normas que regem a Patente de Invenção, devendo preencher importante lacuna existente no mercado, merecendo pelo que foi descrito e exposto, o privilégio solicitado.

Claims (1)

1. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EM BASE A HESPERIDINA, ÁCIDO ASCÓRBICO, METILFOLATO E COMBINAÇÕES”, refere-se conforme seu próprio nome o diz, à área dos produtos ou composições farmacêuticas desenvolvidas para uso medicinal, especificamente no tratamento do transtorno do espectro autista (TEA) a qual é caracterizada por ser composta pelas substâncias, hesperidina, ácido ascórbico (AA) e L-metilfolato, isoladamente ou em combinações de composições farmacêuticas destas, para o tratamento de transtorno do espectro autista (TEA), mas também será útil nos pacientes com depressão unipolar e bipolar, distúrbio de comportamento geral, déficit cognitivo, além de outros problemas cognitivos.

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