BR102021010256A2 - Uso do derivado (4-(3,5-di-tert-butil-4- hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida) lqfm275 como analgésicos e/ou anti-inflamatórios e sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo os mesmos e processos de preparação - Google Patents

Uso do derivado (4-(3,5-di-tert-butil-4- hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida) lqfm275 como analgésicos e/ou anti-inflamatórios e sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo os mesmos e processos de preparação Download PDF

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Elson Alves Costa
Larissa Córdova Turones
Daiany Priscilla Bueno Da Silva
Iziara Ferreira Florentino
Lorrane Kelle Da Silva Moreira
Aline Nazareth Martins
Luciano Moraes Lião
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Abstract

São descritos o uso do derivado (4-(3,5-di-tert-butil-4- hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida) (1) como analgésico e/ou anti-inflamatório e sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo os mesmos e processos de preparação, que atuam como compostos analgésicos e/ou antiinflamatórios, com ação em modelos de nocicepção e inflamação. Portanto, úteis no tratamento de dor e/ou inflamação. Foi verificado que o composto LQFM275 (1) apresenta potencial efeito anti-inflamatório com atenuação dos processos dolorosos possivelmente por modular mediadores inflamatórios e reduzir a sensibilização de nociceptores periféricos. Portanto, as composições farmacêuticas que contêm os referidos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como os processos para sua preparação podem ser ferramentas farmacológicas úteis para uso humano e veterinário.

Description

USO DO DERIVADO (4-(3,5-DI-TERT-BUTIL-4- HIDROXIBENZILAMINO)BENZENESULFONAMIDA) LQFM275 COMO ANALGÉSICOS E/OU ANTI-INFLAMATÓRIOS E SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS E PROCESSOS DE PREPARAÇÃO Campo da invenção
[001] Desenvolvimento e uso do derivado (4-(3,5-di-tert-butil-4- hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida) (1) como protótipo a fármaco analgésico e/ou anti-inflamatório e sais farmaceuticamente aceitáveis, e processos de preparação para formulação de composições farmacêuticas de uso humano e veterinário.
Fundamentos da invenção
[002] A inflamação é um mecanismo evolucionário ancestral para a manutenção da homeostase do organismo, ou seja, uma resposta fisiológica, apropriada e necessária na presença de uma infecção, dano celular ou estresse. Entretanto, em alguns casos, uma ação incorreta ou desproporcional ao estímulo pode gerar uma resposta inflamatória patológica com efeitos indesejáveis com potencial deletério ao organismo (Abbas, A.K, Lichtman, A.H., Pillai, S. Cell mol immunol. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders 2012).
[003] A resposta inflamatória pode ser dividida em aguda e crônica, a depender do tempo de duração, fatores inflamatórios e tipos celulares envolvidos. A aguda, caracterizada por vasodilatação local, aumento da permeabilidade vascular e migração de polimorfonucleares, possui curta duração com capacidade de reparo tecidual e rápido retorno à homeostase. Entretanto, na presença de estímulos inflamatórios persistentes ou comprometimento dos mecanismos de resolução do processo, a resposta inflamatória pode perdurar por tempo indeterminado e causar degeneração tecidual e fibrose (Lees, P. et al. J Vet Pharmacol Ther. 2004, v. 27(6), p. 479-90). Portanto, o processo inflamatório pode ser regulado pela resposta imunológica e pela liberação de mediadores químicos, como citocinas, prostaglandinas, leucotrienos e aminas bioativas (Kumar, V., Abbas, A.K., Fausto, N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7 ed. Philadelphia: Elsevier Saunders 2005, p. 47–86).
[004] A resposta imune inata age sobre os patógenos associados a padrões moleculares (Pathogen Associated Molecular Patterns - PAMPs) pela liberação de mediadores inflamatórios, como as prostaglandinas, as bradicininas e histaminas. Dentre esses mediadores, os derivados do ácido araquidônico (AA) são conhecidos por contribuírem efetivamente para a progressão e resolução da inflamação (Fullerton, J.N., Gilroy, D.W. Nat Rev Drug Discov 2016; v. 15, p. 551–67). Os fosfolipídeos da membrana celular ou porções lipídicas das células imunes são hidrolisados pela enzima fosfolipase A2 (PLA2) em resposta a um agente agressor ou lesão tecidual para liberação do AA. Posteriormente, o AA pode ser metabolizado via reações enzimáticas, como: i) a via das cicloxigenases, ii) a via das lipoxigenases e iii) a via do citocromo P450 (CYP 450). Na primeira via, as enzimas cicloxigenase-1 e 2 (COX-1 e COX-2, respectivamente), por um processo de oxidação e ciclização, medeiam a formação das prostaglandinas (PGE2, PGD2 e PGI2) ou os tromboxanos (TXA2 e TXB2). Na segunda via, as enzimas lipoxigenases (LOX-5, LOX-8, LOX-12 e LOX-15) metabolizam o AA e contribuem para a formação dos leucotrienos (LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4) e das lipoxinas (LXA4 e LXB4). Na terceira via, as enzimas CYP450 epoxigenase e CYP450 -hidroxilase originam o ácido epoxieicosatrienóico (EETs) e o ácido 20-hidroxieicostetranóico, respectivamente (Hanna, V.S., Hafez, E.A.A. J Adv. Res. 2018, v. 11, p. 23-32).
[005] Esses fatores químicos são responsáveis pela produção da resposta inflamatória local com a atração de células imunes (ex:. macrófagos) responsáveis pela liberação de citocinas pró-inflamatórias, como o fator alfa de necrose tumoral (TNF-), interleucina1 e interleucina-6 (IL-1 e IL-6). As citocinas pró-inflamatórias expandem a resposta inflamatória local e iniciam a resposta imune adquirida pela atração de leucócitos e linfócitos. Os linfócitos T atuam diretamente nas células potencialmente danosas ao organismo e asseguram a manutenção futura da resposta imune pela liberação de citocinas, principalmente a interleucina-2 (IL-2), e maior atração de macrófagos, neutrófilos e linfócitos. Os linfócitos B induzem a resposta humoral ao produzir anticorpos contra os patógenos identificados (Abbas, A.K, Lichtman, A.H., Pillai, S. Cell mol immunol. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders 2012).
[006] As células imunes predominantes na fase inicial do processo inflamatório são os leucócitos polimorfonucleares, principalmente os neutrófilos, responsáveis por neutralizar os agentes agressores e fagocitar os restos celulares. Posteriormente, os monócitos migram para o tecido inflamado e se diferenciam em macrófagos, importantes para a eliminação dos agentes agressores e restos celulares. A partir da redução do agente agressor, a migração celular tende a cessar, especialmente pela modulação negativa da expressão de quimiocinas e citocinas com indução à apoptose, retorno das células não-apoptóticas aos vasos sanguíneos ou linfáticos e regeneração tecidual (Sugimoto, M.A. et al. Front Immunology 2016, v.7).
[007] Em geral, esses eventos evitam o dano tecidual e contribuem para o retorno à homeostase. Mas, falhas em uma dessas etapas podem gerar patologias crônicas severas. Dentre os mediadores envolvidos na resolução do processo inflamatório se destacam as resolvinas, protectinas e maresinas, mediadores lipídicos sintetizados a partir dos ácidos graxos poli-insaturados essenciais derivados da dieta, como o ômega3. Esses mediadores auxiliam na redução da migração dos neutrófilos, na eliminação dos restos celulares e na regeneração do tecido inflamado (Sugimoto, M.A. et al. Front Immunology 2016, v.7; Freire, M.O., Dyke, T.E.V. J Periodontology 2013, v. 63, p. 149– 64).
[008] A dor, desde a antiguidade, tem sido considerada como parte importante nos sinais cardinais da inflamação (Plytycz, B., Seljelid, R. Arch Immunol et Ther Exp. 2003, v. 51, p. 105–9; Scott, A. et al. British J Sports Med 2004, v. 38, p. 248-9), especialmente pela presença dos mediadores pró-inflamatórios nas síndromes dolorosas (Omoigui, S. Med Hypotheses 2007, v. 69(1), p. 70–82). Segundo a Associação Internacional para o Estudo da Dor, a experiência sensorial e emocional desagradável associada a uma lesão tecidual real, potencial ou descrita em termos de tal dano pode ser classificada como dor (Klaumann, P.R., Wouk, A.F.P.F., Sillas, T. Arch of Vet Sci 2008, v. 13, p. 1-12). Adicionalmente, a dor pode ser classificada de acordo com outros critérios, tais como, duração (transitória, aguda ou crônica), fisiologia (fisiológica ou nociceptiva, inflamatória, neuropática e disfuncional), topografia e intensidade (Salter, M.W. Curr Topics in Med Chem 2005, v. 5(6), p. 557-67).
[009] Os estímulos térmicos, mecânicos e químicos são captados e transduzidos pelos nociceptores – terminações livres dos neurônios aferentes primários – em potencias de ação e, posteriormente são conduzidos ao Sistema Nervoso Central (SNC) por meio de fibras nervosas específicas no corno dorsal da medula espinhal, especificamente nas lâminas superficiais (I e II) e profundas (V, VI, VII e X) (Rang, H.P. et al. Farmacologia. 7 ed. Rio de janeiro: Elsevier 2012). As fibras aferentes primários podem ser classificadas em: i) grupo A-beta, composto por fibras altamente mielinizadas de condução rápida responsivas a estímulos mecânicos de baixo limiar; ii) grupo A-delta, composto por fibras mielinizadas de condução intermediária responsivas a estímulos térmicos e mecânicos de baixo limiar e o iii) grupo das fibras C, fibras não-mielinizadas com baixa condução a estímulos fisiológicos, denominadas como fibras silenciosas. Interessantemente, as fibras C tornam-se altamente responsivas durante o processo inflamatório (Golan, D.E. et al. Princípios de Farmacologia – A base fisiopatológica da farmacologia. 3 ed 2012).
[010] Os potenciais de ação gerados nos aferentes primários induzem a liberação de neurotransmissores excitatórios, como o glutamato (GLU) e a substância P (SP), no corno dorsal da medula espinhal e, consequentemente, ativam as fibras aferentes secundárias. A dor pode ser conduzida da medula ao cérebro por duas vias, a via neoespinotalâmica (dor somática e bem localizada) e a via palioespinotalâmica (dor visceral e difusa). Os neurônios sensoriais aferentes secundários sensibilizam neurônios aferentes terciários no tronco encefálico, mesencéfalo, tálamo e hipotálamo. Posteriormente, a informação sensorial chega às áreas subcorticias e corticais onde ocorre a percepção da dor (Klaumann, P.R., Wouk, A.F.P.F., Sillas, T. Archives of Veterinary Science 2008, v. 13, p. 1-12; Golan, D.E., et al. Princípios de Farmacologia – A base fisiopatológica da farmacologia. 3 ed 2012).
[011] A transmissão sensorial na medula espinhal pode ser modulada em todos os níveis do sistema nervoso por interneurônios inibitórios e excitatórios locais, assim como por projeções descendentes do tronco encefálico para o corno dorsal. Em relação aos mecanismos intrínsecos responsáveis pelo controle da dor no organismo, os principais neurotransmissores inibitórios liberados no corno dorsal da medula espinhal são os peptídeos opioides, a serotonina (5-HT) e o ácido -aminobutírico (GABA) (Kwon, M., Altin, M., Duenas, H., Alev, L. Pain Practice 2014, v. 14(7), p. 656–67). Os opioides são liberados em vários locais do SNC em resposta a estímulos nocivos e atuam em três classes de receptores acoplados a proteína G, designados como µ (um),  (delta) e  (kappa), presentes no hipotálamo, corno dorsal da medula, substância cinzenta periaquedutal e nos nervos aferentes periféricos (Al-Hashimi, M., et al. British Journal of Anaesthesia 2013, v. 111, p. 80–8). Os receptores opioides µ são responsáveis por mediar a analgesia induzida pela Morfina, enquanto que, as dinorfinas atuam principalmente em receptores , as encefalinas e -endorfinas nos receptores µ e .
[012] A sinalização dos receptores opioides consiste em reduzir a condutância ao cálcio pré-sináptico e, consequentemente, impedir a liberação dos neurotransmissores présinápticos, aumentar a condutância pós-sináptica ao potássio e promover a hiperpolarização do neurônio pós-sináptico e, finalmente, reduzir a atividade da adenilil ciclase. Especificamente, no tronco encefálico os opioides aumentam a atividade das células responsáveis pela inervação inibitória descendente à medula espinhal. A 5-HT, liberada na medula espinhal por projeções descendentes do tronco encefálico, atua sobre subtipos de receptores serotoninérgicos e medeia efeitos inibitórios e excitatórios sobre a nocicepção. Geralmente, os receptores serotoninérgicos acoplados à proteína G são responsáveis pelas ações inibitórias da 5-HT (Zemlan, F.P., Behbehani, M.M., Murphy, R.M. Progress in Brain Research 1988, v. 77, p. 349-55). A importância da modulação dos canais iônicos no controle da dor não pode ser negligenciada, principalmente pela capacidade em controlar a excitabilidade neuronal (Raouf, R., Quick, K., Wood, J.N. J Clin Invest. 2010, v. 120, p. 3745–52; Du, X., Gamper, N. Current Neuropharmacol. 2013, v. 11, p. 621-40).
[013] Atualmente existem duas principais classes de anti-inflamatórios disponíveis no mercado, os anti-inflamatíorios não esteroidais (AINEs) e esteroidais. Os AINEs atuam de maneira inespecífica sobre as isoformas da enzima cicloxigenase (COX-1 e COX-2) e impedem assim a formação de mediadores pró-inflamatórios, como as prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos (Ouellet, M., Riendeau, D., Percival, M.D. Natl Acad Sci. 2001, v. 98(25), p. 14583–88; Li, X. et al. Proc Natl Acad Sci 2014, v. 111(47), p. 16830–35). Os AINEs tem sido extensamente prescritos e utilizados no mundo por reduzir o processo inflamatório, promover efeito analgésico e antipirético. Entretanto, o uso crônico desta classe de anti-inflamatórios gera efeitos adversos gastrointestinais graves – formação de úlceras gástricas e duodenais – e pode estar associado ao aumento no risco de comprometimento vascular (Bhala, N. et al. The Lancet 2013, v. 382(9894), p. 769-79).
[014] A COX-1, expressa abundantemente no trato gastrointestinal (TGI), é responsável primariamente pela formação das prostaglandinas I2 e E2, mediadores responsáveis por estimular a produção de bicarbonato no lúmen gástrico – ação importante para reduzir a acidez estomacal e aumentar a produção de muco no TGI – mecanismo protetor contra a acidez estomacal e possíveis infecções bacterianas. Portanto, na tentativa de minimizar os efeitos adversos e prolongar o uso dos AINEs (Mamdani, M. et al. BMJ 2002, v. 325, p. 1–6), fármacos mais seletivos para a COX-2 em relação à COX-1 foram desenvolvidos (Fries, J.F. Scand J Rheumatol. 1996, v. 102, p. 1), os chamados coxibes. Apesar dos pacientes não relatarem efeitos adversos gastrointestinais graves tem sido observado um aumento no risco de comprometimentos cardiovasculares associado ao uso prolongado dos inibidores seletivos da COX-2 (McGettigan, P., Henry, D. J Am Med Assoc. 2006, v. 296, p. 1633–44). Novamente os pesquisadores possuem como desafio desenvolver novos compostos anti-inflamatórios, mais eficázes, seguros e com menos efeitos colaterais, quando comparado aos tratamentos vigentes.
[015] A classe dos anti-inflamatórios esteroidais, denominada como glicocorticoides, possui a capacidade de inibir a atividade e expressão da enzima fosfolipase A2 (PLA2) pela formação de lipocortina. Portanto, os glicocorticoides suprimem a cascata do AA e a modulam negativamente a inflamação (Hwang, S.H. et al. Curr Med Chem. 2013, v. 20(13), p. 1783-99). Entretanto, apesar do potente efeito sobre as doenças inflamatórias crônicas, como a asma e artrite reumatoide, efeitos adversos graves tem sido associados ao uso desses agentes (Van der Goes, M., Jacobs, J.W., Bijlsma, J.W. Arthritis Res Ther 2014, v. 16(2)) em uma variada gama de doses. Os efeitos adversos podem ser endócrinos, neuropsiquiátricos, gastrointestinais, musculoesqueléticos, cardiovasculares, dermatológicos, oculares ou imunológicos (Curtis, J.R. et al. Arthritis Rheum. 2006, v. 55, p. 420-6). Assim, a síntese de novos compostos anti-inflamatórios e analgésicos, especialmente devido à associação entre os processos inflamatórios e processos dolorosos (Pinho-Ribeiro, F.A., Verri, W.A., Chiu, I.M. Trends Immunol. 2017, v. 38(1), p. 5-19), pode contribuir para o tratamento de doenças crônicas, relacionadas à morbidade e extensos gastos na saúde pública.
[016] O desenvolvimento de compostos capazes de inibir concomitantemente a COX e a 5-LOX – biossintese de prostaglandinas e leucotrienos, respectivamente – tem sido uma das estratégias usadas para reduzir os danos gastrointestinais e cardiovasculares associados aos AINEs tradicionais e coxibes, respectivamente (Naveau, B. Joint Bone Spine 2005, v. 72, p. 199–201). Outra alternativa para potenciar os efeitos antiinflamatórios e minimizar os efeitos adversos tem sido a associação com uma molécula antioxidante, como o hidroxitolueno butilado (do inglês butylated hydroxytoluene - BHT) (Ziakas, G.N. et al. Bioorg Med Chem. 2006, v. 14, p. 5616–24).
[017] As espécies reativas de oxigênio (ROS), produzidas nas células diante de estímulos fisiológicos e ambientais, possuem papel crucial na inflamação (Blaser, H. et al. Trends in Cell Biology 2016, v. 26(4), p. 249-61), principalmente pelo envolvimento do estresse oxidativo em doenças auto-imunes e inflamatórias crônicas (Surh, Y.J. Oxidative Stress, Inflammation and Health. Londres: Taylor & Francis, 2005). O ânion superóxido, convertido em peróxido de hidrogênio, pode ser catalisado pela enzima superóxido dismutase (SOD). Entretanto, na presença de ferro ou outros metais de transição, o superóxido pode ser convertido a radical hidroxil e gerar danos celulares (Halliwell, B. Biochem J. 2007, v. 401(1), p. 1-11).
[018] O superóxido também pode reagir com o óxido nítrico e formar o peroxinitrito, outro componente danoso ao organismo, especialmente por depletar antioxidantes e alterar o balanço redox da glutationa. Portanto, a formação inapropriada e exacerbada de ROS pode prejudicar a resolução do processo inflamatório. Assim, antioxidantes são importantes redutores da concentração de radicais livres e ROS no organismo durante o metabolismo celular aeróbico e processos inflamatórios.
[019] Neste sentido, o composto (4-(3,5-di-tert-butyl-4- hydroxybenzylamino)benzenesulfonamide) (LQFM275) foi planejado e sintetizado a partir dos precursores darbufelona, um inibidor seletivo COX-2/LOX-5 (Kulkarni et al. J. Bio. Chem. 2002, v. 277(15), p. 13167-13174), e sulfanilamida com o intuito de produzir efeitos analgésicos e anti-inflamatórios. A atividade anti-inflamatória do primeiro composto também está associada à modulação na produção e liberação de citocinas durante o processo inflamatório (Inagaki et al. J. Med. Chem. 2000, v. 43(10), p. 2040- 2048) e, o segundo composto parece atenuar o processo de histotoxicidade/hiperperoxidação mediada por neutrófilos e, consequentemente, controlar o dano tecidual na inflamação (Ottonello et al. Clin. Sci. 1995, v. 88, p. 331-336; Yotsumoto et al. Sci Rep. 2017, v. 7).
Breve descrição dos desenhos
A figura 1 mostra o efeito de LQFM275 (75, 150, 300 ou 600 µmol/kg) no teste de contorções abdominais induzidas por ácido acético. As barras verticais representam as médias ± erro padrão das médias, do tempo de reatividade dos animais expresso em segundos (n=10). *** p ≤ 0,001 indica o nível de significância das diferenças entre os grupos tratados com o veículo, na primeira e segunda fase segundo teste t-Student.
A figura 2 mostra o efeito de LQFM275 (300 µmol/kg) no teste da dor induzida por formalina, primeira fase (0-5 min) e segunda fase (15-30 min). As barras verticais representam as médias ± erro padrão das médias, do tempo de reatividade dos animais expresso em segundos (n=10). *** p ≤ 0,001 indica o nível de significância das diferenças entre os grupos tratados com o veículo, na primeira e segunda fase segundo teste t-Student.
A figura 3 mostra o efeito de LQFM275 (300 µmol/kg) sobre a hiperalgesia mecânica induzida por carragenina (painel A) e prostaglandina E2 (PGE2 – painel B) no teste do Randall-Selitto. Nas ordenadas estão representadas as diferenças do limiar de retirada de pata expresso em gramas em resposta ao estímulo mecânico nos diferentes tempos de tratamento dos animais. Os símbolos indicam as médias ± erro padrão das médias da diferença de limiar em resposta ao estímulo mecânico provocado nos animais (n=10) de acordo com os diferentes tempos de tratamento. *** p ≤ 0,001 indica o nível de significância da diferença entre os grupos tratados e o veículo segundo análise de variância de duas vias seguida do pós-teste Bonferroni.
A figura 4 mostra o efeito de LQFM275 (300 µmol/kg) no teste de edema de pata induzida por carragenina. Nas ordenadas são representadas as diferenças de volume (μL) entre as patas em diferentes tempos após a aplicação da carragenina na pata direita e salina na esquerda. Os símbolos indicam as médias ± erro padrão das médias das diferenças de volume (μL) entre as patas dos animais (n=10) em relação ao tempo de aplicação do agente flogístico. *p ≤ 0,05 e *** p ≤ 0,001 indicam o nível de significância das diferenças entre os grupos tratados e o veículo segundo a análise de variância de duas vias seguida do pós-teste de Bonferroni.
A figura 5 mostra o efeito de LQFM275 (300 µmol/kg) no teste da pleurisia induzida por carragenina que inclui a migração celular (painel A), atividade da mieloperoxidase (painel B) e os níveis de TNF-α (painel C). As barras verticais representam as médias ± erro padrão das médias, dos diferentes parâmetros analisados a partir do exsudato pleural dos animais (n=10). *p ≤ 0,05; **p ≤ 0,01 e ***p ≤ 0,001 indicam o nível de significância da diferença entre os grupos tratados e o grupo veículo segundo análise de variância de uma via seguido do pós-teste de Bonferroni.
Descrição da invenção
[020] Tendo feito uma breve referência aos objetivos da presente invenção, passaremos agora a descrevê-la em seus detalhes, usando, sempre que oportuno, as concretizações preferenciais da invenção.
[021] Esta invenção tem como uma das características inovadoras a síntese de derivados (4-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida) (1), e sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados do sistema 4-(3,5-di-tert-butil-4- hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida. Estes derivados e sais farmaceuticamente aceitáveis apresentam como principais características estruturais o padrão amina secundária 4-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida-W funcionalizados na subunidade W do anel aromático, espaçador “n” com ou sem remificações alquílicas, onde n=1, 2, 3 ou 4, consistem nos grupo farmacofóricos envolvidos no reconhecimento da atividade antinociceptiva e anti-inflamatória. As demais subunidades, atuam como grupos farmacofóricos secundários, com características biofóricas (eletrônica e hidrofóbica), necessárias para o reconhecimento pelas enzimasalvo, através de interações de van der Waals entre seu anel aromático e sítios de semelhantes.
[022] O uso deste padrão estrutural em análogos de analgésicos e anti-inflamatórios não foi relatado anteriormente, e, portanto, os compostos descritos nesta invenção e seus métodos sintéticos representam uma inovação entre os agentes analgésicos e antiinflamatórios.
[023] Os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis de que trata esta invenção pertencem à classe dos derivados, de estrutura geral (I):
Figure img0001
[024] onde n é (CH2)n onde n=0, 1, 2, 3 ou 4 sem ramificações ou com ramificações com uma metila; W é o-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, m-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, p-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, o-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, m-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, p-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, o-fenila, m-fenila, p-fenila, furila, tiofenil, piridil, o-aminopiridil, m-aminopiridil, p-aminopiridil, pirimidinil, pirroil, tiazolil, quinazoil ou isoquinolil, o-flúor, m-flúor, p-flúor; o-cloro, m-cloro, p-cloro, o-bromo, m-bromo, p-bromo, o-nitro, m-nitro, p-nitro, o-amina, m-amina, p-amina, o-metilsulfonamida, m-metilsulfonamida, p-metilsulfonamida, otrifluormetil, m-trifluormetil, p-trifluormetil, o-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, malcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, ocicloalcoxila, m-cicloalcoxila, p-cicloalcoxila, o-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, mtioxila com 0 a 4 átomos de carbono, p-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, o-arioxila, m-arioxila, p-arioxila, o-sulfonas, m-sulfonas, p-sulfonas, o-sulfetos, m-sulfetos, psulfetos, o-sulfóxidos, m-sulfóxidos, p-sulfóxidos, o-sulfonatos, m-sulfonatos, psulfonatos, o-sulfonamidas, m-sulfonamidas, p-sulfonamidas, o-amido com 1 a 4 átomos de carbono, m-amido com 1 a 4 átomos de carbono, p-amido com 1 a 4 átomos de carbono, o-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, pcarbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-ciano, m-ciano, p-ciano, (2- succinilcolesterol-etil), 1-[6-(hidroximetil)oxano-2,3,4,5-tetrol] , {2-1-[6- (hidroximetil)oxano-2,3,4,5-tetrol] -etil}, 1-ácido (2S)-2-amino-4-carbamoilbutanóico, (2-1- ácido (2S)-2-amino-4-carbamoilbutanóico-etil;
[025] Em uma realização preferencial, o composto (1) e sais farmaceuticamente aceitáveis corresponde à fórmula geral (I) onde: W é 4-benzosulfonamida; n do (CH2)n igual a 1.
[026] O composto 4-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzilamino)benzenosulfonamida (1) foi obtido empregando-se o método sintético aqui descrito. Este método de síntese se caracteriza por apresentar apenas uma etapa, com rendimentos satisfatórios e utilizando como ponto de partida compostos comercialmente disponíveis, o que qualifica este método sintético para utilização industrial.
[027] Os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção foram planejados através de estratégias de síntese linear, utilizando reações clássicas. Mais especificamente, os compostos de fórmula (I) da presente invenção pode ser preparado em processo que compreende a etapa de:
- Reação de aminação redutiva:
[028] Mais especificamente, os compostos de fórmula (1) e sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser preparados por um processo que compreende a etapa de: reação de aminação redutiva entre 3,5-di-tert-butil-4- hidroxibenzaldeido, sulfanilamida, cianoborohidreto de sódio, em meio de metanol;
[029] Os processos acima citados não limitam a invenção, servindo apenas de exemplo de um dos inúmeros modos de se realizar a invenção.
[030] A título de exemplificação, neste relatório, descrevemos a síntese do composto: 4- (3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzilamino)benzenosulfonamida (1) (Menegatti, R.; Cunha, A. C.; Ferreira, V. F.; Perreira, E. F. R.; El-Nabawi, A.; Eldefrawi, A. T.; Albuquerque, e. X.; Neves, G.; Rates, S. M. K.; Fragaa, C. A. M.; Barreiro, E. J. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 4807.)
Composição Farmacêutica:
[031] A composição farmacêutica da presente invenção é tal que compreende:
a) um composto e sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a fórmula geral (I):
Figure img0002
b) um veículo farmaceuticamente aceitável.
[032] A composição farmacêutica está na forma adequada para que proporcione uma administração por via oral, enteral, parenteral, tópica, retal ou qualquer outra forma de administração disponível no estado da arte.
[033] Uma descrição detalhada dos métodos sintéticos desta invenção para alguns dos compostos reivindicados é relatada a seguir, incluindo-se os dados espectroscópicos relevantes a sua caracterização. Os exemplos seguintes ilustram, mas não limitam a presente invenção.
Exemplos de concretizações da invenção Exemplo 1 Preparação do derivado 4-(3,5-di-tert-butyl-4- hydroxybenzylamino)benzenesulfonamide Procedimento geral
[034] Foram transferidos para um balão de fundo Redondo de 50 mL, 1 mmol de 3,5-ditert-butil-4-hidroxibenzaldeido, 1 mmol de sulfanilamida, 1 mmol de cianoborohidreto de sódio, em meio de 5 mL de metanol. A mistura reacional permaneceu sob agitação e à temperatura de 75ºC por 1 hora. Ao término da reação, a mesma foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em 30 mL de solução de HCl 10% (v/v) e filtrado a vácuo. Após secar à temperatura ambiente, o sólido foi lavado com 20 mL hexano e lavado com ciclohexado no extrator de soxhlet por 6 horas. O composto 4-(3,5-di-tert-butil-4- hidroxibenzilamino)benzenosulfonamida (1) foi obtido em rendimento de 60%, como um sólido bége. IRmax (KBr) cm−1: 3652 (υ OH); 3000 (υ C-H), 2977 (υ C-H), 1376 and 1300 (υ SO2), 836 (υ Ar-1,4);
Avaliação farmacológica
[035] Possíveis atividades antinociceptiva e anti-inflamatória do novo composto (1) foram avaliadas in vivo através de métodos específicos descritos abaixo. Os resultados obtidos demonstraram importante atividade anti-inflamatória com modulação da percepção dolorosa para o composto (1).
Ensaios de atividade farmacológica do composto LQFM275 (1) Efeitos de LQFM275 (1) obtidos no método para avaliação da atividade antinociceptiva em modelo agudo
[036] A nocicepção induzida por ácido acético permite verificar se o composto apresenta atividade anti-inflamatório e/ou analgésica, pois a injeção de ácido acético na cavidade abdominal induz um processo inflamatório e, consequentemente a liberação de mediadores pró-inflamatórios, como bradicinina e prostaglandinas, as quais estão associadas a redução do limiar nociceptivo e dor. Ademais, esse estímulo químico é capaz de ativar diretamente os nociceptores periféricos e, assim, promover dor. Portanto, torna-se um teste sensível a modulação por diferentes fármacos. A resposta dolorosa pode ser observada pela constrição da parede abdominal, geralmente associada a contorção do tronco seguida de estiramento das patas traseiras do animal. O teste foi realizado como descrito previamente por Koster et al. (Koster, R., Andersons, M., and Debber, E.J. Fed. Proc. 1959, v. 89, p. 418-420). Brevemente, 01 hora após o tratamento por via oral cada animal recebeu uma injeção intraperitoneal de ácido acético 1,2% v/v (10 mL/kg) e foi imediatamente colocado em um recipiente de vidro para observação e contagem das constrições abdominais durante 30 minutos.
[037] Neste teste, o tratamento com LQFM275 (1) em diferentes doses (150, 300 ou 600 µmol/kg) reduziu significativamente a reatividade à dor em 26, 37 e 49% em relação ao veículo, respectivamente. Essa resposta (Figura 1) não foi observada na menor dose (75 µmol/kg). Portanto, pode-se observar uma ação dose-dependente sugestiva de atividade antinociceptiva e/ou anti-inflamatória mediada pelo composto LQFM275.
Efeito do tratamento com LQFM275 (1) no teste de dor induzida por formalina
[038] O teste de dor induzida por formalina foi usado para caracterizar o efeito analgésico visto que permite diferenciar dois tipos de dor, a neurogênica que ocorre nos primeiros 05 minutos após à aplicação da formalina, uma primeira fase gerada pela estimulação química direta dos nociceptores pelo agente flogístico com a participação de mediadores periféricos pré-formados (Hunskaar, S. and Hole, K. Pain 1987, v. 30, p. 103-114; Shibata, et al. Pain 1989, v. 38(3), p. 347-352; Corrêa, C.R., Calixto, J.B. Br. J. Pharmacol. 1993, v. 110(1), p. 193-198; Munro G. Eur. J. Pharmacol. 2007, v. 575(1-3), p. 66-74). A segunda fase, conhecida como dor de origem inflamatória, ocorre entre 15-30 minutos após a injeção de formalina e relaciona-se com a estimulação dos nociceptores e a produção e liberação de vários mediadores pró-inflamatórios como histamina, bradicinina, serotonina, prostaglandinas, taquicininas e glutamato (Fujimaki, et al. Int. Arch. Allergy Immunol. 1992, v. 98(4), p. 324-331; Santos, A. R., Calixto, J. B. Neuropeptides 1997, v. 31, p. 381-389; Cao, et al. Nature, 1998, v. 6674(4), p. 390-392; Omote, et al. Brain Res. 1998, v. 787(1), p. 161-164; Beirith, A., Santos, A.R., Calixto, J. B. Brain Res. 2002, v. 924(2), p. 219-228).
[039] Neste teste, o tratamento com LQFM275 (1) na dose de 300 µmol/kg reduziu significativamente a reatividade à dor na segunda fase (15-30 min.) em 43% em relação ao veículo (Figura 2). Portanto, pode-se observar uma ação sugestiva de atividade antinociceptiva periférica de LQFM275.
Efeito do tratamento com LQFM275 (1) no teste de hiperalgesia mecânica induzida por carragenina ou prostaglandina E2 (PGE2)
[040] Para investigar a atividade analgésica de LQFM275 associada à modulação do processo inflamatório foi usado o método proposto por Randall e Selitto (1957). Nesse método, o animal foi contido e mantido em decúbito ventral pelo experimentador para que as patas traseiras pudessem ser colocadas entre uma superfície fixa e um sistema de contrapeso deslizante capaz de exercer uma pressão (em gramas) constante. A resposta dolorosa foi medida como limiar (em gramas) para o aparecimento de comportamentos determinados (Randall, L.D., Selitto, J.J. Arch Int Pharmacodyn. 1957, v. 113, p. 233-49), como o reflexo de retirada da pata ou uma vocalização, em 1, 2, 3 e 4 horas após a injeção intraplantar do agente flogístico na pata traseira direita ou salina na pata traseira esquerda do animal.
[041] O tratamento dos animais com LQFM275 (300 µmol/kg) reduziu a diferença de limiar mecânico em 52 e 50 % na primeira hora; 48 e 48% segunda hora; 44 e 43% terceira hora e 36 e 38% quarta hora após a administração intraplantar de carragenina, respectivamente. De forma similar, a reatividade a dor foi reduzida nos animais tratados com LQFM275 (300 µmol/kg) em 29% na primeira e segunda hora; 34% na terceira hora e 30% na quarta hora após a aplicação intraplantar de PGE2. Esses resultados demonstram uma ação anti-hiperalgica de LQFM275 possivelmente pela supressão da liberação de mediadores pró-inflamatórios e bloqueio de canais iônicos nos nociceptores (Figura 3).
Efeito anti-inflamatório de LQFM275 (1) em modelos agudos de inflamação Efeito do tratamento com LQFM275 (1) no teste de edema de pata induzido por carragenina
[042] O teste de edema de pata induzido por carragenina permite avaliar a ação de fármacos com propriedades anti-inflamatórias sobre a formação do edema, um dos sinais cardinais da inflamação formado pela leve vasoconstrição seguida de dilatação, aumento do fluxo local e da permeabilidade vascular associada ao extravasamento de líquidos e proteínas para o interstício (Garcia, L. J., Hamamura, L., Leite, M. P., Rocha, S. M. British Journal of Pharmacology, 1973, v. 48, p. 88-96.; Morris, C. J. Methods in Molecular Biology, 2003, v. 225, p. 115-121).
[043] A injeção subplantar de carragenina na pata dos animais promove um processo inflamatório agudo, não imune, com a formação de edema em três fases. Na primeira hora, logo após a injeção da carragenina, há um aumento da permeabilidade vascular mediada pela liberação de mediadores pré-formados, principalmente histamina e serotonina. Na segunda hora, o aumento na permeabilidade ocorre predominantemente por cininas e na terceira hora pela ação das prostaglandinas (Winter, C. A.; Risley, E. A.; Nuss, G. W. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1962, v. 111, p. 544-7.; Di Rosa, M.; Giroud, J. P.; Willoughby, D. A. The Journal of Pathology, 1971, v. 104, p. 15-29).
[044] Os resultados mostram que o tratamento dos animais com LQFM275 (300 µmol/kg) foi capaz de reduzir o edema de pata em todas as horas do teste em 38% na primeira hora, 42% na segunda hora, 32% na terceira hora e por fim 28% na quarta hora em relação ao veículo. Esses resultados (Figura 4) sugerem uma atividade antiedematogênica possivelmente responsável pelo efeito anti-inflamatório e antinociceptivo visto na segunda fase do teste da formalina e no teste de hiperalgesia mecânica.
Efeito do tratamento com LQFM275 no teste de pleurisia induzida por carragenina
[045] O teste de pleurisia induzida por carragenina, caracterizado pelo acúmulo de exsudato e infiltração de leucócitos na cavidade pleural, foi usado para confirmar o efeito anti-inflamatório de LQFM275 visto que este modelo de inflamação aguda tem sido usualmente utilizado para avaliar os efeitos anti-inflamatórios de novos compostos candidatos a fármacos, bem como alguns de seus mecanismos de ação a partir da avaliação de mediadores inflamatórios presentes no exsudato coletado (Ahmad, S. et al. The Journal of Immunology, 2014, v. 142, p. 374-83.; Murai, N. et al. Journal of Leukocyte Biology, 2003, v. 73, p. 456-63).
[046] Assim, o tratamento com LQFM275 (300 µmol/kg) permitiu a avaliação de parâmetros inflamatórios relevantes como migração celular, atividade da enzima mieloperoxidase e quantificação de citocinas como TNF-α e IL-1β (Figura 5). O número de leucócitos polimorfonucleares foi reduzido em 38%, a atividade da mieloperoxidase em 34%, os níveis de TNF-α em 45% e IL-1β em 48% pelo tratamento com LQFM275 em comparação ao veículo. Esses resultados (Figura 5) confirmam a atividade antiinflamatória do composto LQFM275 observada na segunda fase da formalina, no teste de hiperalgesia mecânica e edema de pata.

Claims (9)

  1. Uso do derivado (4-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida) LQFM275 como analgésicos e/ou anti-inflamatórios e sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo os mesmos e processos de preparação, bem como uso de compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por fórmula geral (I)
    Figure img0003
    onde n é (CH2)n onde n=0, 1, 2, 3 ou 4 sem ramificações ou com ramificações com uma metila; W é o-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, m-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, p-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, o-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, m-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, p-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, o-fenila, m-fenila, p-fenila, furila, tiofenil, piridil, o-aminopiridil, m-aminopiridil, p-aminopiridil, pirimidinil, pirroil, tiazolil, quinazoil ou isoquinolil, o-flúor, m-flúor, p-flúor; o-cloro, m-cloro, p-cloro, o-bromo, m-bromo, p-bromo, o-nitro, m-nitro, p-nitro, o-amina, m-amina, p-amina, o-metilsulfonamida, m-metilsulfonamida, p-metilsulfonamida, otrifluormetil, m-trifluormetil, p-trifluormetil, o-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, malcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, ocicloalcoxila, m-cicloalcoxila, p-cicloalcoxila, o-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, mtioxila com 0 a 4 átomos de carbono, p-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, o-arioxila, m-arioxila, p-arioxila, o-sulfonas, m-sulfonas, p-sulfonas, o-sulfetos, m-sulfetos, psulfetos, o-sulfóxidos, m-sulfóxidos, p-sulfóxidos, o-sulfonatos, m-sulfonatos, psulfonatos, o-sulfonamidas, m-sulfonamidas, p-sulfonamidas, o-amido com 1 a 4 átomos de carbono, m-amido com 1 a 4 átomos de carbono, p-amido com 1 a 4 átomos de carbono, o-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, pcarbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-ciano, m-ciano, p-ciano, (2- succinilcolesterol-etil),1-[6-(hidroximetil)oxano-2,3,4,5-tetrol] ,{2-1-[6-(hidroximetil)oxano2,3,4,5-tetrol] -etil}, 1-ácido (2S)-2-amino-4-carbamoilbutanóico, (2-1-ácido (2S)-2-amino4-carbamoilbutanóico-etil, para a produção de formulações analgésicas e/ou antiinflamatórias
  2. Uso do derivado (4-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida) LQFM275 como analgésicos e/ou anti-inflamatórios e sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo os mesmos e processos de preparação, de acordo com a reivindicação 1, pelo composto, e seus sais farmaceuticamente acetiáveis, caracterizado por fórmula geral (I) onde, n do (CH2)n igual a 1, W é 4-benzosulfonamida
  3. Uso do derivado (4-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida) LQFM275 como analgésicos e/ou anti-inflamatórios e sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo os mesmos e processos de preparação dos compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o uso como analgésicos e/ou anti-inflamatórios, caracterizado por fórmula geral (I) onde n é (CH2)n onde n=0, 1, 2, 3 ou 4 sem ramificações ou com ramificações com uma metila; W é o-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, m-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, p-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, o-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, m-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, p-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, o-fenila, m-fenila, p-fenila, furila, tiofenil, piridil, o-aminopiridil, m-aminopiridil, p-aminopiridil, pirimidinil, pirroil, tiazolil, quinazoil ou isoquinolil, o-flúor, m-flúor, p-flúor; o-cloro, m-cloro, p-cloro, o-bromo, m-bromo, p-bromo, o-nitro, m-nitro, p-nitro, o-amina, m-amina, p-amina, o-metilsulfonamida, m-metilsulfonamida, p-metilsulfonamida, otrifluormetil, m-trifluormetil, p-trifluormetil, o-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, malcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, ocicloalcoxila, m-cicloalcoxila, p-cicloalcoxila, o-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, mtioxila com 0 a 4 átomos de carbono, p-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, o-arioxila, m-arioxila, p-arioxila, o-sulfonas, m-sulfonas, p-sulfonas, o-sulfetos, m-sulfetos, p-sulfetos, o-sulfóxidos, m-sulfóxidos, p-sulfóxidos, o-sulfonatos, m-sulfonatos, psulfonatos, o-sulfonamidas, m-sulfonamidas, p-sulfonamidas, o-amido com 1 a 4 átomos de carbono, m-amido com 1 a 4 átomos de carbono, p-amido com 1 a 4 átomos de carbono, o-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, pcarbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-ciano, m-ciano, p-ciano, (2- succinilcolesterol-etil),1-[6-(hidroximetil)oxano-2,3,4,5-tetrol] ,{2-1-[6-(hidroximetil)oxano2,3,4,5-tetrol] -etil}, 1-ácido (2S)-2-amino-4-carbamoilbutanóico, (2-1-ácido (2S)-2-amino4-carbamoilbutanóico-etil, para a produção de formulações analgésicas e/ou antiinflamatórias Os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção foram planejados através de estratégias de síntese linear, utilizando reações clássicas; mais especificamente, os compostos de fórmula (I) da presente invenção pode ser preparado em processo que compreende a etapa de: Reação de aminação redutiva
  4. Uso do derivado (4-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida) LQFM275 como analgésicos e/ou anti-inflamatórios e sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo os mesmos e processos de preparação, caracterizado por fórmula geral (I)
    a) um composto e seus sais farmaceuticamente acetiáveis com estrutura conforme fórmula geral (I) onde n é (CH2)n onde n=0, 1, 2, 3 ou 4 sem ramificações ou com ramificações com uma metila; W é o-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, m-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, p-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, o-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, m-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, p-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, o-fenila, m-fenila, p-fenila, furila, tiofenil, piridil, o-aminopiridil, m-aminopiridil, p-aminopiridil, pirimidinil, pirroil, tiazolil, quinazoil ou isoquinolil, o-flúor, m-flúor, p-flúor; o-cloro, m-cloro, p-cloro, o-bromo, m-bromo, p-bromo, o-nitro, m-nitro, p-nitro, o-amina, m-amina, p-amina, o-metilsulfonamida, m-metilsulfonamida, p-metilsulfonamida, o-trifluormetil, m-trifluormetil, p-trifluormetil, o-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, malcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, ocicloalcoxila, m-cicloalcoxila, p-cicloalcoxila, o-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, mtioxila com 0 a 4 átomos de carbono, p-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, o-arioxila, m-arioxila, p-arioxila, o-sulfonas, m-sulfonas, p-sulfonas, o-sulfetos, m-sulfetos, psulfetos, o-sulfóxidos, m-sulfóxidos, p-sulfóxidos, o-sulfonatos, m-sulfonatos, psulfonatos, o-sulfonamidas, m-sulfonamidas, p-sulfonamidas, o-amido com 1 a 4 átomos de carbono, m-amido com 1 a 4 átomos de carbono, p-amido com 1 a 4 átomos de carbono, o-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, pcarbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-ciano, m-ciano, p-ciano, (2- succinilcolesterol-etil),1-[6-(hidroximetil)oxano-2,3,4,5-tetrol] ,{2-1-[6-(hidroximetil)oxano2,3,4,5-tetrol] -etil}, 1-ácido (2S)-2-amino-4-carbamoilbutanóico, (2-1-ácido (2S)-2-amino4-carbamoilbutanóico-etil, para a produção de formulações analgésicas e/ou antiinflamatórias
    b) um veículo farmaceuticamente aceitável
  5. Uso do derivado (4-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida) LQFM275 como analgésicos e/ou anti-inflamatórios e sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo os mesmos e processos de preparação, conforme reivindicação 5, composto e seus sais farmaceuticamente acetiáveis para o uso como analgésicos e/ou anti-inflamatórios caracterizado por fórmula geral (I), onde, n do (CH2)n igual a 1, W é 4-benzosulfonamida
  6. Uso do derivado (4-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida) LQFM275 como analgésicos e/ou anti-inflamatórios e sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas conforme reivindicação 5, ser administrada pela via oral, enteral, parenteral, retal, intratecal e combinações das mesmas, caracterizado por fórmula geral (I)onde n é (CH2)n onde n=0, 1, 2, 3 ou 4 sem ramificações ou com ramificações com uma metila; W é o-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, m-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, p-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, o-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, m-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, p-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, o-fenila, m-fenila, p-fenila, furila, tiofenil, piridil, o-aminopiridil, m-aminopiridil, p-aminopiridil, pirimidinil, pirroil, tiazolil, quinazoil ou isoquinolil, o-flúor, m-flúor, p-flúor; o-cloro, m-cloro, p-cloro, o-bromo, m-bromo, p-bromo, o-nitro, m-nitro, p-nitro, o-amina, m-amina, p-amina, o-metilsulfonamida, m-metilsulfonamida, p-metilsulfonamida, otrifluormetil, m-trifluormetil, p-trifluormetil, o-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, malcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, ocicloalcoxila, m-cicloalcoxila, p-cicloalcoxila, o-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, mtioxila com 0 a 4 átomos de carbono, p-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, o-arioxila, m-arioxila, p-arioxila, o-sulfonas, m-sulfonas, p-sulfonas, o-sulfetos, m-sulfetos, psulfetos, o-sulfóxidos, m-sulfóxidos, p-sulfóxidos, o-sulfonatos, m-sulfonatos, psulfonatos, o-sulfonamidas, m-sulfonamidas, p-sulfonamidas, o-amido com 1 a 4 átomos de carbono, m-amido com 1 a 4 átomos de carbono, p-amido com 1 a 4 átomos de carbono, o-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, pcarbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-ciano, m-ciano, p-ciano, (2- succinilcolesterol-etil),1-[6-(hidroximetil)oxano-2,3,4,5-tetrol] ,{2-1-[6-(hidroximetil)oxano2,3,4,5-tetrol] -etil}, 1-ácido (2S)-2-amino-4-carbamoilbutanóico, (2-1-ácido (2S)-2-amino4-carbamoilbutanóico-etil, para a produção de formulações analgésicas e/ou antiinflamatórias
  7. Uso do derivado (4-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida) LQFM275 como analgésicos e/ou anti-inflamatórios e sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por fórmula geral (I) onde n é (CH2)n onde n=0, 1, 2, 3 ou 4 sem ramificações ou com ramificações com uma metila; W é o-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, m-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, p-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, o-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, m-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, p-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, o-fenila, m-fenila, p-fenila, furila, tiofenil, piridil, o-aminopiridil, m-aminopiridil, p-aminopiridil, pirimidinil, pirroil, tiazolil, quinazoil ou isoquinolil, o-flúor, m-flúor, p-flúor; o-cloro, m-cloro, p-cloro, o-bromo, m-bromo, p-bromo, o-nitro, m-nitro, p-nitro, o-amina, m-amina, p-amina, o-metilsulfonamida, m-metilsulfonamida, p-metilsulfonamida, otrifluormetil, m-trifluormetil, p-trifluormetil, o-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, malcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, ocicloalcoxila, m-cicloalcoxila, p-cicloalcoxila, o-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, mtioxila com 0 a 4 átomos de carbono, p-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, o-arioxila, m-arioxila, p-arioxila, o-sulfonas, m-sulfonas, p-sulfonas, o-sulfetos, m-sulfetos, psulfetos, o-sulfóxidos, m-sulfóxidos, p-sulfóxidos, o-sulfonatos, m-sulfonatos, psulfonatos, o-sulfonamidas, m-sulfonamidas, p-sulfonamidas, o-amido com 1 a 4 átomos de carbono, m-amido com 1 a 4 átomos de carbono, p-amido com 1 a 4 átomos de carbono, o-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, pcarbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-ciano, m-ciano, p-ciano, (2- succinilcolesterol-etil),1-[6-(hidroximetil)oxano-2,3,4,5-tetrol] ,{2-1-[6-(hidroximetil)oxano2,3,4,5-tetrol] -etil}, 1-ácido (2S)-2-amino-4-carbamoilbutanóico, (2-1-ácido (2S)-2-amino4-carbamoilbutanóico-etil, para a produção de formulações analgésicas e/ou antiinflamatórias
  8. Uso do derivado (4-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida) LQFM275 como analgésicos e/ou anti-inflamatórios e sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por fórmula geral (I), como ferramenta farmacológica onde n é (CH2)n onde n=0, 1, 2, 3 ou 4 sem ramificações ou com ramificações com uma metila; W é o-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, m-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, palquila com 1 a 4 átomos de carbono, o-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, mcicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, p-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, o-fenila, m-fenila, p-fenila, furila, tiofenil, piridil, o-aminopiridil, m-aminopiridil, paminopiridil, pirimidinil, pirroil, tiazolil, quinazoil ou isoquinolil, o-flúor, m-flúor, p-flúor; ocloro, m-cloro, p-cloro, o-bromo, m-bromo, p-bromo, o-nitro, m-nitro, p-nitro, o-amina, mamina, p-amina, o-metilsulfonamida, m-metilsulfonamida, p-metilsulfonamida, o-trifluormetil, m-trifluormetil, p-trifluormetil, o-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, malcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, ocicloalcoxila, m-cicloalcoxila, p-cicloalcoxila, o-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, mtioxila com 0 a 4 átomos de carbono, p-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, o-arioxila, m-arioxila, p-arioxila, o-sulfonas, m-sulfonas, p-sulfonas, o-sulfetos, m-sulfetos, psulfetos, o-sulfóxidos, m-sulfóxidos, p-sulfóxidos, o-sulfonatos, m-sulfonatos, psulfonatos, o-sulfonamidas, m-sulfonamidas, p-sulfonamidas, o-amido com 1 a 4 átomos de carbono, m-amido com 1 a 4 átomos de carbono, p-amido com 1 a 4 átomos de carbono, o-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, pcarbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-ciano, m-ciano, p-ciano, (2- succinilcolesterol-etil),1-[6-(hidroximetil)oxano-2,3,4,5-tetrol] ,{2-1-[6-(hidroximetil)oxano2,3,4,5-tetrol] -etil}, 1-ácido (2S)-2-amino-4-carbamoilbutanóico, (2-1-ácido (2S)-2-amino4-carbamoilbutanóico-etil, para a produção de formulações analgésicas e/ou antiinflamatórias
  9. Uso do derivado (4-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzilamino)benzenesulfonamida) LQFM275 como analgésicos e/ou anti-inflamatórios e sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo os mesmos e processos de preparação para uso humano e veterinário de compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis caracterizado por fórmula geral (I) onde n é (CH2)n onde n=0, 1, 2, 3 ou 4 sem ramificações ou com ramificações com uma metila; W é o-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, m-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, p-alquila com 1 a 4 átomos de carbono, o-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, m-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, p-cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, o-fenila, m-fenila, p-fenila, furila, tiofenil, piridil, o-aminopiridil, m-aminopiridil, p-aminopiridil, pirimidinil, pirroil, tiazolil, quinazoil ou isoquinolil, o-flúor, m-flúor, p-flúor; o-cloro, m-cloro, p-cloro, o-bromo, m-bromo, p-bromo, o-nitro, m-nitro, p-nitro, o-amina, m-amina, p-amina, o-metilsulfonamida, m-metilsulfonamida, p-metilsulfonamida, otrifluormetil, m-trifluormetil, p-trifluormetil, o-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-alcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, ocicloalcoxila, m-cicloalcoxila, p-cicloalcoxila, o-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, mtioxila com 0 a 4 átomos de carbono, p-tioxila com 0 a 4 átomos de carbono, o-arioxila, m-arioxila, p-arioxila, o-sulfonas, m-sulfonas, p-sulfonas, o-sulfetos, m-sulfetos, psulfetos, o-sulfóxidos, m-sulfóxidos, p-sulfóxidos, o-sulfonatos, m-sulfonatos, psulfonatos, o-sulfonamidas, m-sulfonamidas, p-sulfonamidas, o-amido com 1 a 4 átomos de carbono, m-amido com 1 a 4 átomos de carbono, p-amido com 1 a 4 átomos de carbono, o-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, p-carboalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, m-carbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, pcarbotioalcoxila com 1 a 4 átomos de carbono, o-ciano, m-ciano, p-ciano, (2- succinilcolesterol-etil),1-[6-(hidroximetil)oxano-2,3,4,5-tetrol] ,{2-1-[6-(hidroximetil)oxano2,3,4,5-tetrol] -etil}, 1-ácido (2S)-2-amino-4-carbamoilbutanóico, (2-1-ácido (2S)-2-amino4-carbamoilbutanóico-etil, para a produção de formulações analgésicas e/ou antiinflamatórias
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