BR102020019182A2

BR102020019182A2 - Liquid pharmaceutical composition, solvent system and process for producing a liquid pharmaceutical composition

Info

Publication number: BR102020019182A2
Application number: BR102020019182-9A
Authority: BR
Inventors: Ana Lucia Nobusa; Renato Mazin Latini; Theylor Marques Gomes
Original assignee: Hypera S.A.
Priority date: 2020-09-23
Filing date: 2020-09-23
Publication date: 2022-03-29

Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica líquida que compreende metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um veículo compreendido de um sistema solvente que inclui água, propilenoglicol e glicerina, em que a concentração de água é de até 5% em peso. É ainda descrito um sistema solvente compreendendo água, propilenoglicol, glicerina e opcionalmente sorbitol, que proporciona um veículo eficiente na solubilização e palatabilidade para uso em uma composição farmacêutica líquida incluindo metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, associado ou não com outro princípio ativo, com baixa concentração de água. Refere-se ainda a um processo para produção de uma composição farmacêutica líquida, que compreende metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, associado ou não com outro princípio ativo, em um veículo compreendido de um sistema solvente que inclui água, propilenoglicol, glicerina e opcionalmente sorbitol.

The present invention relates to a liquid pharmaceutical composition comprising metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a vehicle comprised of a solvent system that includes water, propylene glycol and glycerin, wherein the concentration of water is up to 5% by weight. Further described is a solvent system comprising water, propylene glycol, glycerin and optionally sorbitol, which provides an efficient vehicle in solubilization and palatability for use in a liquid pharmaceutical composition including metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whether or not associated with another active ingredient, with low water concentration. It further relates to a process for producing a liquid pharmaceutical composition, which comprises metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, associated or not with another active ingredient, in a vehicle comprised of a solvent system that includes water, propylene glycol, glycerin and optionally sorbitol.

Description

LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION, SOLVENT SYSTEM AND PROCESS FOR PRODUCTION OF A LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Field of Invention

[0001] A presente invenção se refere ao campo de formulações farmacêuticas líquidas para administração oral. São aqui descritas composições farmacêuticas líquidas contendo metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que são quimicamente estáveis e possuem sabor agradável, bem como seu processo de produção.[0001] The present invention relates to the field of liquid pharmaceutical formulations for oral administration. Described herein are liquid pharmaceutical compositions containing metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are chemically stable and pleasant in taste, as well as their production process.

Fundamentals of the Invention

[0002] O composto [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4- il)metilamino] metanossulfonato, também conhecido como metamizol ou dipirona é um dos derivados do pirazol e sendo conhecido por suas ações analgésica, antipirética e antiespasmódica.[0002] The compound [(2,3-dihydro-1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylamino]methanesulfonate, also known as metamizole or dipyrone is one of the derivatives of pyrazole and being known for its analgesic, antipyretic and antispasmodic actions.

[0003] O metamizol pode se apresentar na forma pura, a qual não é substituída cationicamente ou nas formas substituídas, como o metamizol sódico, metamizol magnésico e metamizol cálcico. A forma mais usual no comércio farmacêutico é o metamizol sódico (composto [(2,3-diidro-1,5-dimetil3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato sódico).[0003] Metamizole can be presented in pure form, which is not cationically substituted or in substituted forms, such as sodium metamizole, magnesium metamizole and calcium metamizole. The most common form in the pharmaceutical trade is sodium metamizole (sodium [(2,3-dihydro-1,5-dimethyl3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylamino]methanesulfonate compound).

[0004] Quando presente em altas concentrações, o metamizol fornece sabor extremamente amargo em solução, o que dificulta a aderência dos pacientes ao tratamento. Embora a solução oral seja uma composição farmacêutica de fácil administração e efeito rápido, ela ressalta o gosto amargo dos fármacos uma vez que a água proporciona a rápida distribuição do gosto sobre as papilas gustativas da boca. Assim, embora o uso da água seja necessário para corretamente solubilizar o metamizol na formulação líquida, ela prejudica a palatabilidade da mesma.[0004] When present in high concentrations, metamizole provides an extremely bitter taste in solution, which makes it difficult for patients to adhere to treatment. Although the oral solution is a pharmaceutical composition that is easy to administer and has a quick effect, it highlights the bitter taste of drugs since water provides rapid distribution of taste on the taste buds of the mouth. Thus, although the use of water is necessary to correctly solubilize metamizole in the liquid formulation, it impairs its palatability.

[0005] Fármacos em preparações líquidas podem estar mais suscetíveis a reações químicas de degradação, como hidrólise e oxidação. O metamizol é suscetível à hidrólise, degradação oxidativa e fotolítica. Um dos principais produtos de degradação, a 4-metilaminoantipirina (4-MAA), pode ser formada tanto por hidrólise, quanto mediado por uma degradação oxidativa. Ademais, os efeitos analgésicos do metamizol são relacionados com as concentrações da 4- MAA e da 4-aminoantipirina (AA), outro metabólito conhecido.[0005] Drugs in liquid preparations may be more susceptible to chemical degradation reactions such as hydrolysis and oxidation. Metamizole is susceptible to hydrolysis, oxidative and photolytic degradation. One of the main degradation products, 4-methylaminoantipyrine (4-MAA), can be formed either by hydrolysis or mediated by oxidative degradation. Furthermore, the analgesic effects of metamizole are related to the concentrations of 4-MAA and 4-aminoantipyrine (AA), another known metabolite.

[0006] O composto 4-metilaminoantipirina pode ser oxidado e hidrolisado por duas possíveis vias. Uma delas leva ao ácido metilrubazônico e outra via alternativa leva à bismetilantipirina. Outro possível composto de degradação, ocorre com a estocagem prolongada, a 4-hidroxiantipirina.[0006] The 4-methylaminoantipyrine compound can be oxidized and hydrolyzed in two possible ways. One leads to methylrubazonic acid and another alternative leads to bismethylantipyrine. Another possible degradation compound occurs with prolonged storage, 4-hydroxyantipyrine.

[0007] Ao combinar outros fármacos associados, por exemplo, de forma dupla ou tripla, os produtos da degradação do metamizol formados pelas diferentes vias (oxidação e/ou hidrólise) podem reagir com outros fármacos, ocasionando degradação geral e queda no teor dos mesmos.[0007] When combining other associated drugs, for example, in a double or triple way, the metamizole degradation products formed by the different pathways (oxidation and/or hydrolysis) can react with other drugs, causing general degradation and a drop in their content .

[0008] Assim, a estabilidade de uma formulação farmacêutica contendo metamizol, principalmente quando outros fármacos estão associados, é um dos fatores mais críticos. A estabilidade do medicamento impacta diretamente em sua qualidade, que por sua vez influencia na eficácia do tratamento. A extensão na qual a formulação farmacêutica mantém, durante seu período de estocagem, as mesmas características e propriedades esperadas para o seu uso é muito importante.[0008] Thus, the stability of a pharmaceutical formulation containing metamizole, especially when other drugs are associated, is one of the most critical factors. The stability of the drug directly impacts its quality, which in turn influences the effectiveness of the treatment. The extent to which the pharmaceutical formulation maintains, during its storage period, the same characteristics and properties expected for its use is very important.

[0009] Estudos feitos em relação a hidrólise do metamizol relacionam sua estabilidade ao pH, concentração e temperatura. Exemplos de tais estudos disponíveis no estado da técnica são DUBASH, D.D. & MOORE, W.E., 1972. Preliminary Studies on Oxidative Decomposition of Dipyrone Solutions. Journal of Pharmaceutical Sciences. 61(3):386-389 e ERGÜN, H., FRATTARELLI, D.A.C. & ARANDA J.V., 2004. Characterization of the role of physicochemical factors on the hydrolysis of dipyrone. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 35:479-487.[0009] Studies done in relation to the hydrolysis of metamizole relate its stability to pH, concentration and temperature. Examples of such studies available in the prior art are DUBASH, D.D. & MOORE, W.E., 1972. Preliminary Studies on Oxidative Decomposition of Dipyrone Solutions. Journal of Pharmaceutical Sciences. 61(3):386-389 and ERGÜN, H., FRATTARELLI, D.A.C. & ARANDA J.V., 2004. Characterization of the role of physicochemical factors on the hydrolysis of dipyrone. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 35:479-487.

[0010] Enquanto a água pode comprometer a estabilidade de composições de metamizol, inclusive quando em associação, ela continua sendo essencial principalmente em composições líquidas, não só pela característica da composição farmacêutica, mas também pela solubilidade do princípio ativo. Sendo assim, a estabilidade de composições líquidas de metamizol, em associação com outros fármacos ou não, continua sendo um desafio, quando pensamos numa solução oral agradável e com estabilidade melhorada.[0010] While water can compromise the stability of metamizole compositions, even when in association, it remains essential mainly in liquid compositions, not only because of the characteristic of the pharmaceutical composition, but also because of the solubility of the active ingredient. Therefore, the stability of liquid metamizole compositions, in association with other drugs or not, remains a challenge, when we think of a pleasant oral solution with improved stability.

[0011] Nesse sentido, o documento do estado da técnica ES2162561 buscou uma composição farmacêutica líquida para a administração oral de metamizol magnésico estável, transparente e com sabor aceitável. Esse documento relacionou a estabilidade químico-galênica e a aceitabilidade do sabor da composição pleiteada à eleição da combinação do veículo (sorbitol aquoso, que também faz a correção do sabor) e da essência saborizante (essência de mentol). É descrito que, após várias tentativas, misturas de sorbitol e água foram selecionadas como o veículo principal da dissolução. Partes parecidas de sorbitol e água são utilizadas - a proporção relativa em peso de sorbitol:água é de 1:1 a 1:1,5. Além disso, foi revelado que apenas com a essência de mentol como corretivo de sabor, foram encontrados resultados aceitáveis do ponto de vista químico, galênico e organoléptico.[0011] In this sense, the prior art document ES2162561 sought a liquid pharmaceutical composition for the oral administration of stable, transparent and acceptable-tasting magnesium metamizole. This document related the chemical-galenical stability and the acceptability of the flavor of the claimed composition to the choice of the combination of the vehicle (aqueous sorbitol, which also corrects the flavor) and the flavoring essence (menthol essence). It is described that, after several attempts, mixtures of sorbitol and water were selected as the main vehicle for dissolution. Similar parts of sorbitol and water are used - the relative weight ratio of sorbitol:water is 1:1 to 1:1.5. Furthermore, it was revealed that with only menthol essence as a flavor corrector, acceptable results were found from a chemical, galenic and organoleptic point of view.

[0012] Já o documento do estado da técnica WO 2007/098128 visou o desenvolvimento de formas de dosagem líquidas palatáveis com propensão reduzida para degradação do princípio ativo fenilefrina. Segundo os ensinamentos dessa referência, altos níveis de sorbitol e maltose na composição farmacêutica contribuem para a degradação dos ingredientes ativos. Assim, foi proposta uma composição farmacêutica aquosa oral compreendendo fenilefrina, adoçante artificial, até cerca de 45% p/v de glicerina e até cerca de 10% p/v de sorbitol, em que a proporção de glicerina:sorbitol é de cerca de 2:1 a cerca de 10:1. É ensinado nesse documento que a taxa de glicerina:sorbitol é importante para manter as propriedades organolépticas e reduzir a oportunidade de degradação do princípio ativo. Água é adicionada até obtenção de um volume predeterminado da composição.[0012] The prior art document WO 2007/098128 aimed at the development of palatable liquid dosage forms with reduced propensity for degradation of the active ingredient phenylephrine. According to the teachings of that reference, high levels of sorbitol and maltose in the pharmaceutical composition contribute to the degradation of the active ingredients. Thus, an oral aqueous pharmaceutical composition comprising phenylephrine, artificial sweetener, up to about 45% w/v glycerin and up to about 10% w/v sorbitol, wherein the glycerin:sorbitol ratio is about 2 :1 to about 10:1. It is taught in this document that the glycerin:sorbitol ratio is important to maintain the organoleptic properties and reduce the opportunity for degradation of the active ingredient. Water is added until a predetermined volume of the composition is obtained.

[0013] O alcance de uma estabilidade robusta para composições líquidas farmacêuticas de metamizol ainda é um desafio, sobretudo composições com metamizol suficientemente adequadas para permitirem a adição de novos ativos à formulação sem, pelo menos, prejuízo à estabilidade da mesma.[0013] Achieving robust stability for pharmaceutical liquid metamizole compositions is still a challenge, especially compositions with metamizole that are sufficiently adequate to allow the addition of new actives to the formulation without, at least, harming its stability.

Summary of the invention

[0014] Portanto, é um objeto da presente invenção, uma composição farmacêutica líquida compreendendo metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, associado ou não com outro princípio ativo, em um veículo compreendido de um sistema solvente que inclui água, propilenoglicol e glicerina, em que a concentração de água é de até 5% em peso.[0014] Therefore, it is an object of the present invention, a liquid pharmaceutical composition comprising metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, associated or not with another active ingredient, in a vehicle comprised of a solvent system that includes water, propylene glycol and glycerin, in that the water concentration is up to 5% by weight.

[0015] É ainda outro objeto da presente invenção, uma composição farmacêutica líquida compreendendo metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, associado ou não com outro princípio ativo, em um veículo compreendido de um sistema solvente que inclui água, propilenoglicol, glicerina e sorbitol, em que a concentração de água é de até 5% em peso.[0015] It is yet another object of the present invention, a liquid pharmaceutical composition comprising metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, associated or not with another active ingredient, in a vehicle comprised of a solvent system that includes water, propylene glycol, glycerin and sorbitol, wherein the water concentration is up to 5% by weight.

[0016] De modo preferencial, concretizações da composição farmacêutica líquida da presente invenção podem ainda incluir um ou mais princípios ativos adicionais em associação ao metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo escolhidos dentre o grupo, mas não limitados, de compostos analgésicos, anti-histamínicos, antipiréticos, antiespasmódicos e descongestionantes nasais.[0016] Preferably, embodiments of the liquid pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more additional active principles in association with metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof chosen from the group, but not limited to, analgesic, antihistamine compounds , antipyretics, antispasmodics and nasal decongestants.

[0017] Além disso, a referida composição farmacêutica líquida inclui, de modo não limitante, ingredientes ou excipientes selecionados de: antioxidantes, corantes, aromatizantes, edulcorantes e conservantes.[0017] In addition, said liquid pharmaceutical composition includes, in a non-limiting manner, ingredients or excipients selected from: antioxidants, colorings, flavorings, sweeteners and preservatives.

[0018] É outro objeto da presente invenção um sistema solvente sendo um veículo para uma composição farmacêutica líquida incluindo metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, associado ou não com outro princípio ativo, proporcionando baixo uso de água em relação ao peso total de uma composição farmacêutica que faça uso do referido sistema solvente.[0018] It is another object of the present invention a solvent system being a vehicle for a liquid pharmaceutical composition including metamizole or pharmaceutically acceptable salt thereof, associated or not with another active ingredient, providing low water usage in relation to the total weight of a composition pharmaceutical company that makes use of said solvent system.

[0019] É um objeto adicional um processo para produção de uma composição farmacêutica líquida, que compreende metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, associado ou não com outro princípio ativo, em um veículo compreendido de um sistema solvente que inclui água, propilenoglicol, glicerina e opcionalmente sorbitol. O referido processo compreende solubilizar pelo menos um princípio ativo, por exemplo, metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no veículo composto pelo sistema solvente sob condições controladas de agitação, nitrogenação e temperatura.[0019] An additional object is a process for producing a liquid pharmaceutical composition, which comprises metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, associated or not with another active ingredient, in a vehicle comprised of a solvent system that includes water, propylene glycol, glycerin and optionally sorbitol. Said process comprises solubilizing at least one active principle, for example, metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the vehicle composed of the solvent system under controlled conditions of agitation, nitrogenation and temperature.

Brief Description of Figures

[0020] A Figura 1 mostra a solubilidade do metamizol sódica a 25°C em misturas de propilenoglicol, glicerina e água.[0020] Figure 1 shows the solubility of metamizole sodium at 25°C in mixtures of propylene glycol, glycerin and water.

Detailed Description of the Invention

[0021] Na descrição a seguir, concretizações específicas serão ilustradas, as quais não devem ser interpretadas como limitantes do escopo de proteção da presente invenção.[0021] In the following description, specific embodiments will be illustrated, which should not be interpreted as limiting the scope of protection of the present invention.

[0022] No desenvolvimento da composição farmacêutica da presente invenção, os inventores se atentaram pelo menos às características físicoquímicas do metamizol, visando identificar dados relativos à, por exemplo, sua solubilidade, possibilidade de degradação ao longo do tempo e necessidade de adjuvantes.[0022] In developing the pharmaceutical composition of the present invention, the inventors paid attention at least to the physicochemical characteristics of metamizole, aiming to identify data related to, for example, its solubility, possibility of degradation over time and need for adjuvants.

[0023] Durante o desenvolvimento, os inventores observaram que quanto maior a concentração de água na solução de metamizol, mais a solução sofria alteração de cor, passando de solução incolor a levemente amarelada, o que sugere a degradação desse princípio ativo.[0023] During development, the inventors observed that the higher the concentration of water in the metamizole solution, the more the solution underwent color change, from a colorless to slightly yellow solution, which suggests the degradation of this active principle.

[0024] Visando minimizar a degradação do metamizol decorrente da hidrólise, os inventores se dedicaram a estudar outras opções de solventes hidrofílicos para substituir a água na formulação, sem prejuízo para a solubilidade.[0024] In order to minimize the degradation of metamizole resulting from hydrolysis, the inventors dedicated themselves to studying other options for hydrophilic solvents to replace water in the formulation, without prejudice to the solubility.

[0025] Entretanto, essa substituição se mostrou um grande desafio, porque além de conferir estabilidade ao metamizol, o novo solvente não pode comprometer sua solubilidade nem de outro princípio ativo na composição, além de ser um dos grandes responsáveis pela palatabilidade do produto final. Por exemplo, ao substituir a água por propilenoglicol, os inventores observaram um comprometimento da solubilidade do metamizol sódico.[0025] However, this substitution proved to be a great challenge, because in addition to providing stability to metamizole, the new solvent cannot compromise its solubility or any other active ingredient in the composition, in addition to being one of the main responsible for the palatability of the final product. For example, when replacing water with propylene glycol, the inventors observed a compromise in the solubility of metamizole sodium.

[0026] Tais problemas, para alcançar um solvente adequado, obrigaram os inventores a inovarem ainda mais. Assim, a fim de promover a solubilidade eficaz desse princípio ativo, associado ou não com outro princípio ativo, em uma quantidade menor de água, foi desenvolvido um sistema solvente que garantisse a efetiva e estável solubilização dos insumos farmacêuticos ativos (IFAs).[0026] Such problems, to achieve a suitable solvent, forced the inventors to innovate even more. Thus, in order to promote the effective solubility of this active ingredient, associated or not with another active ingredient, in a smaller amount of water, a solvent system was developed to guarantee the effective and stable solubilization of active pharmaceutical ingredients (APIs).

[0027] Deste modo, os inventores criaram um sistema solvente incluindo água, propilenoglicol, glicerina e opcionalmente sorbitol, em que através de um mapeamento da relação entre a concentração de solventes e a resposta na solubilização dos IFAs, foi obtido um sistema solvente eficaz na solubilização do princípio ativo em uma quantidade menor de água.[0027] In this way, the inventors created a solvent system including water, propylene glycol, glycerin and optionally sorbitol, in which through a mapping of the relationship between the solvent concentration and the response in the solubilization of the APIs, an effective solvent system in the solubilization of the active ingredient in a smaller amount of water.

[0028] Por exemplo, para substituir a água e otimizar o mascaramento, dentre outros, foi necessário encontrar a melhor concentração de solventes, que promovessem a solubilização efetiva do metamizol. Para alcançar um ponto de partida para a concentração ideal de solventes, foi correlacionada a concentração versus a eficiência na solubilização de metamizol, sendo o resultado mapeado conforme a figura 1.[0028] For example, to replace water and optimize masking, among others, it was necessary to find the best concentration of solvents, which would promote effective solubilization of metamizole. To reach a starting point for the ideal concentration of solvents, the concentration versus the efficiency in the solubilization of metamizole was correlated, and the result was mapped as shown in Figure 1.

[0029] De modo meramente ilustrativo, na Figura 1 o círculo em preto representa o ponto onde foi encontrado indicadores para a melhor proporção entre os solventes, água, propilenoglicol e glicerina. Nesta proporção de glicerina e propilenoglicol, por exemplo, a formulação apresentou boa palatabilidade e solubilidade eficiente. Indo além, buscando melhorar ainda mais a palatabilidade do produto, foi surpreendentemente observado que a adição de sorbitol na formulação seria vantajosa. Assim, após encontrar a proporção ideal entre glicerina e propilenoglicol, ensaios com diferentes concentrações de sorbitol foram preparados e avaliados quanto a eficiência na solubilização e palatabilidade. Nesse sentido, o sorbitol mostrou-se eficiente para o efeito de mascaramento e solubilidade do metamizol.[0029] For illustrative purposes only, in Figure 1 the black circle represents the point where indicators were found for the best proportion between solvents, water, propylene glycol and glycerin. In this proportion of glycerin and propylene glycol, for example, the formulation showed good palatability and efficient solubility. Going further, seeking to further improve the palatability of the product, it was surprisingly observed that the addition of sorbitol in the formulation would be advantageous. Thus, after finding the ideal ratio between glycerin and propylene glycol, assays with different concentrations of sorbitol were prepared and evaluated for efficiency in solubilization and palatability. In this sense, sorbitol proved to be efficient for the masking effect and solubility of metamizole.

[0030] Logo, o sistema solvente da presente invenção compreendendo água, propilenoglicol, glicerina e opcionalmente sorbitol, proporcionou um veículo eficiente na solubilização e palatabilidade de uma composição farmacêutica líquida incluindo metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, associado ou não com outro princípio ativo, com baixa concentração de água, até 5% de água.[0030] Therefore, the solvent system of the present invention comprising water, propylene glycol, glycerin and optionally sorbitol, provided an efficient vehicle in the solubilization and palatability of a liquid pharmaceutical composition including metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, associated or not with another active ingredient. , with low water concentration, up to 5% water.

[0031] Com base nas pesquisas e ensaios realizados, foi desenvolvida uma composição farmacêutica líquida, que compreende metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, associado ou não com outro princípio ativo, em um veículo compreendido de um sistema solvente que inclui água, propilenoglicol e glicerina, em que a concentração de água é de até 5% em peso. Particularmente, a referida composição farmacêutica líquida compreende de 46,5% a 15% em peso de pelo menos um princípio ativo, de 30% a 10% em peso de glicerina, de 62% a 20% em peso de propilenoglicol e de 5% a 0,4% em peso de água. De modo preferencial, compreende de 44% a 23% em peso de pelo menos um princípio ativo, de 26% a 13% em peso de glicerina, de 50% a 25% em peso de propilenoglicol e de 4% a 0,5% em peso de água.[0031] Based on the research and tests carried out, a liquid pharmaceutical composition was developed, which comprises metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, associated or not with another active ingredient, in a vehicle comprised of a solvent system that includes water, propylene glycol and glycerin, in which the water concentration is up to 5% by weight. Particularly, said liquid pharmaceutical composition comprises from 46.5% to 15% by weight of at least one active ingredient, from 30% to 10% by weight of glycerin, from 62% to 20% by weight of propylene glycol and from 5% to 0.4% by weight of water. Preferably, it comprises from 44% to 23% by weight of at least one active ingredient, from 26% to 13% by weight of glycerin, from 50% to 25% by weight of propylene glycol and from 4% to 0.5% in weight of water.

[0032] Foi ainda desenvolvida uma composição farmacêutica líquida, que compreende metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, associado ou não com outro princípio ativo, em um veículo compreendido de um sistema solvente que inclui água, propilenoglicol, glicerina e sorbitol, em que a concentração de água é de até 5% em peso. Particularmente, a referida composição farmacêutica líquida compreende de 46,5% a 15% em peso de pelo menos um princípio ativo, de 30% a 10% em peso de glicerina, de 62% a 20% em peso de propilenoglicol, de 12% a 3% em peso de sorbitol e de 5% a 0,4% de água. De modo preferencial, compreende de 44% a 23% em peso de pelo menos um princípio ativo, de 26% a 13% em peso de glicerina, de 50% a 25% em peso de propilenoglicol, de 10% a 4% em peso de sorbitol e de 4% a 0,6% de água.[0032] A liquid pharmaceutical composition was also developed, which comprises metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, associated or not with another active ingredient, in a vehicle comprised of a solvent system that includes water, propylene glycol, glycerin and sorbitol, in which the water concentration is up to 5% by weight. Particularly, said liquid pharmaceutical composition comprises from 46.5% to 15% by weight of at least one active ingredient, from 30% to 10% by weight of glycerin, from 62% to 20% by weight of propylene glycol, from 12% to 3% by weight of sorbitol and from 5% to 0.4% of water. Preferably, it comprises from 44% to 23% by weight of at least one active ingredient, from 26% to 13% by weight of glycerin, from 50% to 25% by weight of propylene glycol, from 10% to 4% by weight sorbitol and 4% to 0.6% water.

[0033] Ademais, em concretizações particulares, a concentração de água é de 3% a 0,5% em peso, ou ainda de 2% a 0,5% em peso da composição farmacêutica líquida. Em uma concretização ainda mais preferencial, a concentração de água é a menor necessária para a solubilização do metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo presente na composição farmacêutica líquida, associado ou não com outro princípio ativo.[0033] Furthermore, in particular embodiments, the concentration of water is from 3% to 0.5% by weight, or even from 2% to 0.5% by weight of the liquid pharmaceutical composition. In an even more preferred embodiment, the concentration of water is the lowest necessary for the solubilization of metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof present in the liquid pharmaceutical composition, whether or not associated with another active ingredient.

[0034] De acordo com a presente invenção, o sal de metamizol referente ao princípio ativo é selecionado dentre o grupo consistindo de metamizol sódico, metamizol magnésico e metamizol cálcico. Preferencialmente, o sal de metamizol selecionado é o metamizol sódico.[0034] According to the present invention, the salt of metamizole referring to the active ingredient is selected from the group consisting of metamizole sodium, metamizole magnesium and metamizole calcium. Preferably, the selected metamizole salt is metamizole sodium.

[0035] A composição farmacêutica líquida da presente invenção pode ainda incluir um ou mais princípios ativos adicionais em associação ao metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Por “princípio ativo adicional” refere-se a qualquer outro princípio ativo diferente de metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.[0035] The liquid pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more additional active ingredients in association with metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. By "additional active ingredient" is meant any other active ingredient other than metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0036] Princípios ativos adicionais adequados no contexto da presente invenção podem ser escolhidos dentre o grupo, mas não limitados, de compostos analgésicos, anti-histamínicos, antipiréticos, antiespasmódicos e descongestionantes nasais.[0036] Additional active ingredients suitable in the context of the present invention may be chosen from the group, but not limited to, analgesic, antihistamine, antipyretic, antispasmodic and nasal decongestant compounds.

[0037] Por exemplo, o princípio ativo adicional pode ser um antihistamínico selecionado do grupo consistindo em acrivastina, azelastina, bilastina, bromodifenidramina, bronfeniramina, buclizina, carbinoxamina, cetirizina, clorodifenidramina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, ciproheptadina, desloratadina, dexbronfeniramina, dexclorfeniramina, dimetindeno, difenidramina, doxilamina, ebastina, embramina, fexofenadina, hiodroxizina, levocabastina, levocetirizina, loratadina, meclizina, fenindamina, feniramina, feniltoloxamina, prometazina pirilamina, rupatadina, tripelenamina, triprolidina e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.[0037] For example, the additional active ingredient may be an antihistamine selected from the group consisting of acrivastine, azelastine, bilastine, bromodiphenhydramine, bronpheniramine, buclizine, carbinoxamine, cetirizine, chlordiphenhydramine, chlorpheniramine, clemastine, cyclizine, cyproheptadine, desloratadine, dexbronpheniramine, dexchlorpheniramine , dimetindene, diphenhydramine, doxylamine, ebastine, embramine, fexofenadine, hydroxyzine, levocabastine, levocetirizine, loratadine, meclizine, phenindamine, pheniramine, phenyltoloxamine, promethazine, pyrylamine, rupatadine, tripelenamine, triprolidine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0038] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um antipirético selecionado do grupo consistindo em ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, nimesulida, ácido acetilsalicílico, paracetamol, nabumetona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[0038] Alternatively or in combination, the additional active ingredient may be an antipyretic selected from the group consisting of ibuprofen, naproxen, ketoprofen, nimesulide, acetylsalicylic acid, paracetamol, nabumetone and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0039] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um antiespasmódico selecionado do grupo consistindo em diciclomina, escopolamina, hiosciamina, mebeverina, papaverina, anisotropina, atropina, brometo de clidínio, ciclobenzaprina, carisoprodol, diazepam, orfenadrina, tizanidina, metaxalona, metocarbamol, clorzoxazona, baclofeno, dantrolene e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[0039] Alternatively or in combination, the additional active ingredient may be an antispasmodic selected from the group consisting of dicyclomine, scopolamine, hyoscyamine, mebeverine, papaverine, anisotropine, atropine, clidinium bromide, cyclobenzaprine, carisoprodol, diazepam, orphenadrine, tizanidine, metaxalone, methocarbamol, chlorzoxazone, baclofen, dantrolene and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0040] As quantidades dos princípios ativos adicionais aqui referidos são as dosagens convencionais conhecidas na técnica, onde um técnico no assunto saberá, com base na literatura e regulações sanitárias, selecionar as concentrações desejadas dependendo do princípio ativo de escolha.[0040] The amounts of the additional active principles referred to herein are the conventional dosages known in the art, where a person skilled in the art will know, based on the literature and health regulations, to select the desired concentrations depending on the active principle of choice.

[0041] Em mais uma concretização preferencial, o princípio ativo adicional associado ao metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em qualquer das formulações objeto da presente invenção é a prometazina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Neste contexto, a prometazina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em associação ao metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma concentração de 1% a 0,1% em peso. Em uma concretização preferida, a concentração do referido princípio ativo adicional é de 0,5% a 0,2% em peso. Por exemplo, em uma concentração de 0,43% a 0,23% em peso da composição farmacêutica líquida[0041] In yet another preferred embodiment, the additional active ingredient associated with metamizole or pharmaceutically acceptable salt thereof in any of the formulations object of the present invention is promethazine or pharmaceutically acceptable salt thereof. In this context, promethazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in association with metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is present in a concentration of 1% to 0.1% by weight. In a preferred embodiment, the concentration of said additional active ingredient is from 0.5% to 0.2% by weight. For example, at a concentration of 0.43% to 0.23% by weight of the liquid pharmaceutical composition

[0042] Em mais uma concretização preferencial, o princípio ativo adicional associado ao metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em qualquer das formulações objeto da presente invenção é escopolamina, hioscina ou butilbrometo de escopolamina. Neste contexto, a escopolamina, hioscina ou butilbrometo de escopolamina, em associação ao metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente em uma concentração de 1 a 0,3% em peso. Em uma concretização preferida, a concentração do referido princípio ativo adicional é de 0,9% a 0,4% em peso. Por exemplo, em uma concentração de 0,86% a 0,46% em peso da composição farmacêutica líquida.[0042] In yet another preferred embodiment, the additional active ingredient associated with metamizole or pharmaceutically acceptable salt thereof in any of the formulations object of the present invention is scopolamine, hyoscine or scopolamine butylbromide. In this context, scopolamine, hyoscine or scopolamine butylbromide, in association with metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is present in a concentration of 1 to 0.3% by weight. In a preferred embodiment, the concentration of said additional active ingredient is from 0.9% to 0.4% by weight. For example, at a concentration of 0.86% to 0.46% by weight of the liquid pharmaceutical composition.

[0043] A composição farmacêutica da presente invenção pode ainda incluir outros ingredientes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em adição ao veículo. No contexto da presente invenção, o termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” é conforme atualmente definido pelo International Pharmaceutical Excipients Council (IPEC), ou seja, substâncias diferentes do fármaco ou pró-fármaco farmacologicamente ativo que são incluídas no processo de fabricação ou contidas no produto farmacêutico finalizado. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis que se aplicam no contexto da presente invenção podem ser conforme descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients 8th Edition, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.[0043] The pharmaceutical composition of the present invention may further include other pharmaceutically acceptable ingredients or excipients in addition to the carrier. In the context of the present invention, the term "pharmaceutically acceptable excipient" is as currently defined by the International Pharmaceutical Excipients Council (IPEC), i.e. substances other than the pharmacologically active drug or prodrug that are included in the manufacturing process or contained in the product. finished pharmacist. Pharmaceutically acceptable excipients that apply in the context of the present invention may be as described in the Handbook of Pharmaceutical Excipients 8th Edition, the contents of which are incorporated herein by reference.

[0044] Uma vez que ingredientes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis são de amplo conhecimento do estado da técnica, um técnico no assunto saberá quais substâncias adicionais poderão ser empregadas e as concentrações necessárias das mesmas para que desempenhem a função esperada. Exemplos não limitativos de ingredientes ou excipientes aplicáveis na presente composição farmacêutica são: antioxidantes, corantes, aromatizantes, edulcorantes e conservantes.[0044] Since pharmaceutically acceptable ingredients or excipients are widely known in the state of the art, a person skilled in the art will know which additional substances can be used and the concentrations necessary for them to perform the expected function. Non-limiting examples of ingredients or excipients applicable in the present pharmaceutical composition are: antioxidants, colorings, flavors, sweeteners and preservatives.

[0045] Nesse sentido, a presente composição farmacêutica líquida pode incluir pelo menos um antioxidante na faixa de 0,8% a 0,2% em peso do peso total da composição farmacêutica. Preferencialmente, na faixa de 0,7% a 0,3% em peso do peso total da composição farmacêutica. Exemplos não limitantes de antioxidantes adequados são: galato de propila, metabissulfito de sódio, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol.[0045] Accordingly, the present liquid pharmaceutical composition may include at least one antioxidant in the range of 0.8% to 0.2% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Preferably, in the range of 0.7% to 0.3% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Non-limiting examples of suitable antioxidants are: propyl gallate, sodium metabisulfite, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole.

[0046] Ainda, a presente composição farmacêutica líquida pode incluir pelo menos um corante na faixa de 0,005% a 0,0005% em peso do peso total da composição farmacêutica. Preferencialmente, na faixa de 0,004% a 0,001% em peso do peso total da composição farmacêutica.[0046] Further, the present liquid pharmaceutical composition may include at least one colorant in the range of from 0.005% to 0.0005% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Preferably, in the range of 0.004% to 0.001% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition.

[0047] Ainda, a presente composição farmacêutica líquida pode incluir pelo menos um aromatizante na faixa de 0,5% a 0,1% em peso do peso total da composição farmacêutica. Preferencialmente, na faixa de 0,4% a 0,2% em peso do peso total da composição farmacêutica. Exemplos não limitantes de aromatizantes adequados são: limão, laranja, menta, morango, tutti-frutti, framboesa, etc.[0047] Further, the present liquid pharmaceutical composition may include at least one flavoring in the range of 0.5% to 0.1% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Preferably, in the range of 0.4% to 0.2% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Non-limiting examples of suitable flavorings are: lemon, orange, mint, strawberry, tutti-frutti, raspberry, etc.

[0048] Ainda, a presente composição farmacêutica líquida pode incluir pelo menos um edulcorante na faixa de 0,7% a 0,2% em peso do peso total da composição farmacêutica. Preferencialmente, na faixa de 0,65% a 0,35% em peso do peso total da composição farmacêutica. Exemplos não limitantes de edulcorantes adequados são: ciclamato, sacarina sódica, sucralose, aspartame, acesulfame-k, stevia, e xilitol.[0048] Further, the present liquid pharmaceutical composition may include at least one sweetener in the range of 0.7% to 0.2% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Preferably, in the range of 0.65% to 0.35% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Non-limiting examples of suitable sweeteners are: cyclamate, sodium saccharin, sucralose, aspartame, acesulfame-k, stevia, and xylitol.

[0049] Ainda, a presente composição farmacêutica líquida pode incluir pelo menos um conservante na faixa de 0,20% a 0,04% em peso do peso total da composição farmacêutica. Preferencialmente, na faixa de 0,15% a 0,06% em peso do peso total da composição farmacêutica. Exemplos não limitantes de conservantes adequados são: parabenos, metilparabeno, propilparabeno, etilparabeno e butilparabeno.[0049] Further, the present liquid pharmaceutical composition may include at least one preservative in the range of 0.20% to 0.04% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Preferably, in the range of 0.15% to 0.06% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Non-limiting examples of suitable preservatives are: parabens, methylparaben, propylparaben, ethylparaben and butylparaben.

[0050] Por exemplo, mais uma concretização particularmente vantajosa da composição farmacêutica líquida da presente invenção compreende os ingredientes conforme descritos na Tabela 1.

[0050] For example, yet another particularly advantageous embodiment of the liquid pharmaceutical composition of the present invention comprises the ingredients as described in Table 1.

[0051] Uma das concretizações particularmente vantajosas compreende os ingredientes conforme descritos na Tabela 2.

[0051] One of the particularly advantageous embodiments comprises the ingredients as described in Table 2.

[0052] Uma outra concretização particularmente vantajosa compreende os ingredientes conforme descritos na Tabela 3.

[0052] Another particularly advantageous embodiment comprises the ingredients as described in Table 3.

[0053] Por exemplo, em testes comparativos da presente composição farmacêutica líquida contendo metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um veículo compreendido de um sistema solvente incluindo água, propilenoglicol, glicerina e sorbitol, foram obtidos bons resultados para a estabilidade do produto tomando como base a presença de 4-MAA.

[0053] For example, in comparative tests of the present liquid pharmaceutical composition containing metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a vehicle comprised of a solvent system including water, propylene glycol, glycerin and sorbitol, good results were obtained for the stability of the product taking as based on the presence of 4-MAA.

[0054] Além disso, é outro objeto da presente invenção um sistema solvente sendo um veículo para uma composição farmacêutica líquida incluindo metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, associado ou não com outro princípio ativo, proporcionando baixo uso de água em relação ao peso total de uma composição farmacêutica que faça uso do referido sistema solvente.[0054] In addition, it is another object of the present invention a solvent system being a vehicle for a liquid pharmaceutical composition including metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, associated or not with another active ingredient, providing low water usage in relation to the total weight of a pharmaceutical composition which makes use of said solvent system.

[0055] Em uma concretização preferencial, o sistema solvente da presente invenção compreende propilenoglicol em uma faixa de 75% a 50% em peso do peso total do sistema solvente, glicerina em uma faixa de 40% a 20% em peso do peso total do sistema solvente e água em uma faixa de 10% a 0,45% em peso do peso total do sistema solvente.[0055] In a preferred embodiment, the solvent system of the present invention comprises propylene glycol in a range of 75% to 50% by weight of the total weight of the solvent system, glycerin in a range of 40% to 20% by weight of the total weight of the solvent system. solvent system and water in a range of 10% to 0.45% by weight of the total weight of the solvent system.

[0056] Em ainda outra concretização, o sistema solvente da presente invenção compreende propilenoglicol em uma faixa de 70% a 55% em peso do peso total do sistema solvente, glicerina em uma faixa de 30 a 22% em peso do peso total do sistema solvente, sorbitol em uma faixa de 12 a 7% em peso do peso total do sistema solvente e água em uma faixa de 9 a 1% em peso do peso total do sistema solvente.[0056] In yet another embodiment, the solvent system of the present invention comprises propylene glycol in a range of 70% to 55% by weight of the total weight of the solvent system, glycerin in a range of 30 to 22% by weight of the total weight of the system solvent, sorbitol in a range of 12 to 7% by weight of the total weight of the solvent system and water in a range of 9 to 1% by weight of the total weight of the solvent system.

[0057] É outro objeto da presente invenção um processo para produção de uma composição farmacêutica líquida, que compreende metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, associado ou não com outro princípio ativo, em um veículo compreendido de um sistema solvente que inclui água, propilenoglicol, glicerina e opcionalmente sorbitol.[0057] It is another object of the present invention a process for producing a liquid pharmaceutical composition, which comprises metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, associated or not with another active ingredient, in a vehicle comprised of a solvent system that includes water, propylene glycol , glycerin and optionally sorbitol.

[0058] O processo reivindicado compreende solubilizar pelo menos um princípio ativo, por exemplo, metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no veículo composto pelo sistema solvente sob condições controladas de agitação, nitrogenação e temperatura.[0058] The claimed process comprises solubilizing at least one active principle, for example, metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the vehicle composed of the solvent system under controlled conditions of agitation, nitrogenation and temperature.

[0059] Uma concretização do processo para produção de uma composição farmacêutica líquida compreendendo metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, associado ou não com outro princípio ativo, compreende as seguintes etapas:

a) misturar água, propilenoglicol e glicerina sob condições controladas de agitação, nitrogenação e temperatura; e
b) solubilizar metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente outro princípio ativo adicional, na mistura anterior enquanto as condições controladas são mantidas.

[0059] An embodiment of the process for producing a liquid pharmaceutical composition comprising metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, associated or not with another active ingredient, comprises the following steps:

a) mixing water, propylene glycol and glycerin under controlled conditions of agitation, nitrogen and temperature; and
b) solubilizing metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally another additional active ingredient, in the above mixture while the controlled conditions are maintained.

[0060] Uma outra concretização do processo para produção de uma composição farmacêutica líquida compreendendo metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, associado ou não com outro princípio ativo, compreende as seguintes etapas:
a) misturar água, propilenoglicol e glicerina sob condições controladas de agitação, nitrogenação e temperatura;
a’) adicionar sorbitol a mistura, mantendo-se as condições; e
b) solubilizar metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente outro princípio ativo adicional, na mistura anterior mantendo-se as condições.[0060] Another embodiment of the process for producing a liquid pharmaceutical composition comprising metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, associated or not with another active ingredient, comprises the following steps:
a) mixing water, propylene glycol and glycerin under controlled conditions of agitation, nitrogen and temperature;
a') adding sorbitol to the mixture, maintaining the conditions; and
b) solubilizing metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally another additional active ingredient, in the above mixture while maintaining the conditions.

[0061] Uma concretização preferencial do processo para produção de uma composição farmacêutica líquida compreendendo metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, associado ou não com outro princípio ativo, compreende as seguintes etapas:
a) misturar água, propilenoglicol e glicerina sob condições controladas de agitação, nitrogenação e temperatura;
a’) adicionar sorbitol a mistura, mantendo-se as condições;
a’’) adicionar pelo menos um conservante a mistura, mantendo-se as condições;
a’’’) adicionar pelo menos um antioxidante a mistura, mantendo-se as condições;
b) solubilizar metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente outro princípio ativo adicional, pela adição lenta na mistura anterior mantendo-se as condições; e
c) adicionar demais ingredientes ou excipientes mantendo-se as condições.[0061] A preferred embodiment of the process for producing a liquid pharmaceutical composition comprising metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, associated or not with another active ingredient, comprises the following steps:
a) mixing water, propylene glycol and glycerin under controlled conditions of agitation, nitrogen and temperature;
a') adding sorbitol to the mixture, maintaining the conditions;
a'') add at least one preservative to the mixture, maintaining the conditions;
a''') add at least one antioxidant to the mixture, maintaining the conditions;
b) solubilizing metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally another additional active ingredient, by slowly adding it to the above mixture while maintaining the conditions; and
c) add other ingredients or excipients, maintaining the conditions.

[0062] No referido processo, a temperatura é mantida na faixa de 30 a 90ºC, especificamente a temperatura é mantida em 55 a 65ºC. A nitrogenação é mantida na faixa de 2,5 a 7,5 Psi, especificamente na faixa de 4,5 a 5,5 Psi. A agitação é mantida na faixa de 30 a 60 Hz, especificamente na faixa de 50 a 60Hz.[0062] In said process, the temperature is maintained in the range of 30 to 90ºC, specifically the temperature is maintained at 55 to 65ºC. Nitrogen is maintained in the range of 2.5 to 7.5 Psi, specifically in the range of 4.5 to 5.5 Psi. Agitation is maintained in the range of 30 to 60 Hz, specifically in the range of 50 to 60Hz.

[0063] Além disso, no referido processo as condições controladas podem ser mantidas por pelo menos 60 minutos nas etapas a’) e por pelo menos 20 minutos nas etapas a’’) e a’’’).[0063] In addition, in said process the controlled conditions can be maintained for at least 60 minutes in steps a') and for at least 20 minutes in steps a'') and a''').

[0064] De modo preferencial o referido processo para produção de uma composição farmacêutica líquida compreende o uso de pelo menos um princípio ativo na quantidade de 46,5% a 15% em peso da composição farmacêutica final, o uso de glicerina na quantidade de 30% a 10% em peso da composição farmacêutica final, o uso de propilenoglicol na quantidade de 62% a 20% em peso da composição farmacêutica final e o uso de água na quantidade de 5% a 0,4% em peso da composição farmacêutica final.[0064] Preferably said process for producing a liquid pharmaceutical composition comprises the use of at least one active principle in the amount of 46.5% to 15% by weight of the final pharmaceutical composition, the use of glycerin in the amount of 30 % to 10% by weight of the final pharmaceutical composition, the use of propylene glycol in the amount of 62% to 20% by weight of the final pharmaceutical composition and the use of water in the amount of 5% to 0.4% by weight of the final pharmaceutical composition .

[0065] De modo mais preferencial o referido processo para produção de uma composição farmacêutica líquida compreende o uso de pelo menos um princípio ativo na quantidade de 44% a 23% em peso da composição farmacêutica final, o uso de glicerina na quantidade de 26% a 13% em peso da composição farmacêutica final, o uso de propilenoglicol na quantidade de 50% a 25% em peso da composição farmacêutica final, o uso de sorbitol na quantidade de 10% a 4% em peso da composição farmacêutica final e o uso de água na quantidade de 4% a 0,6% em peso da composição farmacêutica final.[0065] More preferably, said process for producing a liquid pharmaceutical composition comprises the use of at least one active ingredient in the amount of 44% to 23% by weight of the final pharmaceutical composition, the use of glycerin in the amount of 26% to 13% by weight of the final pharmaceutical composition, the use of propylene glycol in the amount of 50% to 25% by weight of the final pharmaceutical composition, the use of sorbitol in the amount of 10% to 4% by weight of the final pharmaceutical composition and the use of water in the amount of 4% to 0.6% by weight of the final pharmaceutical composition.

[0066] De acordo com o referido processo um princípio ativo adicional escolhido dentre analgésicos, anti-histamínicos, antipiréticos, antiespasmódicos e descongestionantes nasais pode ser usado.[0066] According to said process an additional active ingredient chosen from analgesics, antihistamines, antipyretics, antispasmodics and nasal decongestants can be used.

[0067] Pode ainda ser utilizado no processo para produção de uma composição farmacêutica líquida ingrediente(s) ou excipiente(s) selecionado(s) de: antioxidantes, corantes, aromatizantes, edulcorantes e conservantes.[0067] It can also be used in the process for the production of a liquid pharmaceutical composition ingredient(s) or excipient(s) selected from: antioxidants, dyes, flavorings, sweeteners and preservatives.

[0068] Nesse sentido, o pelo menos um antioxidante será utilizado em uma quantidade de 0,8% a 0,2% em peso do peso total da composição farmacêutica. O pelo menos um corante será utilizado em uma quantidade de 0,005% a 0,0005% em peso do peso total da composição farmacêutica. O pelo menos um aromatizante será utilizado em uma quantidade de 0,5% a 0,1% em peso do peso total da composição farmacêutica. O pelo menos um edulcorante será utilizado em uma quantidade de 0,7% a 0,2% em peso do peso total da composição farmacêutica. O pelo menos um conservante será utilizado em uma quantidade de 0,20% a 0,04% em peso do peso total da composição farmacêutica.[0068] In that sense, the at least one antioxidant will be used in an amount of 0.8% to 0.2% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. The at least one dye will be used in an amount of from 0.005% to 0.0005% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. The at least one flavoring will be used in an amount of 0.5% to 0.1% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. The at least one sweetener will be used in an amount of 0.7% to 0.2% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. The at least one preservative will be used in an amount of from 0.20% to 0.04% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition.

[0069] As concretizações específicas aqui descritas não se destinam a limitar a presente invenção, sendo também abarcadas pelo escopo de proteção variadas adaptações ou implementações alternativas e/ou equivalentes que substituem a concretização específica aqui ilustrada, conforme será apreciado por técnicos no assunto.[0069] The specific embodiments described herein are not intended to limit the present invention, being also encompassed by the scope of protection various adaptations or alternative and/or equivalent implementations that replace the specific embodiment illustrated herein, as will be appreciated by those skilled in the art.

Claims

Liquid pharmaceutical composition, CHARACTERIZED in that it comprises metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a vehicle comprised of a solvent system that includes water, propylene glycol and glycerin, in which the concentration of water is up to 5% by weight.

Liquid pharmaceutical composition according to claim 1, CHARACTERIZED in that the solvent system further includes sorbitol.

Liquid pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, CHARACTERIZED in that it comprises from 46.5% to 15% by weight of at least one active ingredient.

Liquid pharmaceutical composition according to claim 1, 2 or 3, CHARACTERIZED in that it comprises at least one other additional active ingredient.

Liquid pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, CHARACTERIZED in that it comprises from 30% to 10% by weight of glycerin, from 62% to 20% by weight of propylene glycol and from 5% to 0.4% by weight of water.

Liquid pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, CHARACTERIZED in that it comprises from 26% to 13% by weight of glycerin, from 50% to 25% by weight of propylene glycol, from 10% to 4% by weight of sorbitol and from 4 % to 0.6% water.

Liquid pharmaceutical composition according to claim 4, CHARACTERIZED in that at least one other additional active ingredient is chosen from: analgesics, antihistamines, antipyretics, antispasmodics and nasal decongestants.

Liquid pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, CHARACTERIZED in that it comprises at least one ingredient or excipient selected from: antioxidants, colorings, flavors, sweeteners and preservatives.

Solvent system CHARACTERIZED in that it is a carrier for a liquid pharmaceutical composition including metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprised of: water, propylene glycol and glycerin.

Solvent system according to claim 9, CHARACTERIZED in that it further includes sorbitol.

Solvent system according to claim 9, CHARACTERIZED in that it comprises propylene glycol in a range of 75 to 50% by weight, glycerin in a range of 40 to 20% by weight and water in a range of 10 to 0.45%.

Solvent system according to claim 10, CHARACTERIZED in that it comprises propylene glycol in a range of 70 to 55% by weight, glycerin in a range of 30 to 22% by weight, sorbitol in a range of 12 to 7% by weight and water in a range of 9 to 1% by weight.

Process for producing a liquid pharmaceutical composition, which comprises metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, CHARACTERIZED in that it comprises the steps of:

a) mixing water, propylene glycol and glycerin under controlled conditions of agitation, nitrogen and temperature; and
b) solubilizing metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the mixture, while the controlled conditions are maintained.

Process according to claim 13, CHARACTERIZED in that it additionally comprises the step of:
a') add sorbitol to the mixture, maintaining the conditions.

Process according to claim 13 or 14, CHARACTERIZED in that it additionally comprises the step of:
a'') add at least one preservative to the mixture, maintaining the conditions.

Process according to claim 13, 14 or 15, CHARACTERIZED in that it additionally comprises the step of:
a''') add at least one antioxidant to the mixture, maintaining the conditions.

Process according to any one of claims 13 to 16, CHARACTERIZED in that it additionally comprises the step of:
c) add other ingredients or excipients, maintaining the conditions.

Process according to any one of claims 13 to 17, CHARACTERIZED in that it additionally comprises at least one other active ingredient.