BR102019013856A2 - Composição lipídica sólida para produção de carreador lipidico nanoestruturado - Google Patents

Abstract

composição lipídica sólida para produção de carreador lipidico nanoestruturado. a presente invenção refere-se a uma composição lipídica sólida composta pela fusão seguida de recristalização de uma mistura de ao menos uma cera, uma manteiga, um óleo, e um tensoativo, sendo que a presente composição ao ser aquecida com água é capaz de formar carreadores lipídicos nanoestruturados com tamanho inferior a 500 nanometros. nessa invenção estão contemplados o processo de preparação da composição lipídica sólida, seu uso como formador de carreador lipídico nanoestruturado para veiculação de ativos lipofílicos e hidrofílicos, e sua utilização como insumo ativo nanotecnológico para aplicação em preparações dermatológicas e cosméticas. a presente invenção pertence ao setor técnico de nanotecnologia aplicado a área de saúde e cosméticos.

Description

COMPOSIÇÃO LIPÍDICA SÓLIDA PARA PRODUÇÃO DE CARREADOR LIPIDICO NANOESTRUTURADO Campo da invenção

[001] A presente invenção refere-se a uma composição lipídica sólida composta pela fusão seguida de recristalização de uma mistura de ao menos uma cera, uma manteiga, um óleo, e um tensoativo, sendo que a presente composição ao ser aquecida com água é capaz de formar carreadores lipídicos nanoestruturados com tamanho inferior a 500 nanometros. Nessa invenção estão contemplados o processo de preparação da composição lipídica sólida, seu uso como formador de carreador lipídico nanoestruturado para veiculação de ativos lipofílicos e hidrofílicos, e sua utilização como insumo ativo nanotecnológico para aplicação em preparações dermatológicas e cosméticas. A presente invenção pertence ao setor técnico de nanotecnologia aplicado a área de saúde e cosméticos.

Problema a ser resolvido

[002] O desenvolvimento de nanocarreadores requer o preparo de diversas formulações, e é realizado normalmente através de delineamento experimental. O delineamento experimental são ensaios experimentais racionalmente desenhados onde as quantidades e proporções mais adequadas de cada componente são definidas de acordo com parâmetros de qualidade pré-estabelecidos, como tamanho de partícula, índice de polidispersão e porcentagem de carga. Normalmente num delineamento experimental são produzidas dezenas de formulações, variando as proporções de constituintes, o que representa grande dispêndio de tempo, pessoal, e matérias primas, tanto para produção quanto para análise das formulações. Após o delineamento experimental é realizada outra etapa denominada otimização da formulação, onde são realizadas pequenas modificações nas formulações definidas no delineamento experimental. A etapa de otimização da formulação visa obter uma preparação de nanocarreador que apresente máxima eficiência em relação a carga de ativos veiculados, diâmetro médio de partícula, bem como maior estabilidade físico-química. O investimento para desenvolvimento de nanocarreadores, incluindo os carreadores lipídicos nanoestruturados deve levar em conta este período de desenvolvimento da formulação que pode demorar vários meses, e demanda gastos com pessoal, matérias primas, e analises. Este tempo e investimento financeiro durante a etapa de desenvolvimento do carreador lipídico nanoestruturado se mostra um gargalo do processo de produçãodeste tipo de nanopartículas, e é justamente em relação a este gargalo que a presente invenção apresenta uma solução técnica.

[003] O processo de preparação de carreador lipídico nanoestruturado pela técnica de emulsificação seguida de sonicação exige a pesagem dos vários componentes oleosos que compõe a fase oleosa da preparação, e após a pesagem, as matérias primas são aquecidas a uma temperatura de dez graus centigrados superior a temperatura de fusão do lipídeo de maior temperatura de fusão que faz parte da fase oleosa. Sabe-se que componentes lipídicos quando aquecido a altas temperaturas são passiveis de sofrer degradação, gerando compostos de degradação. No preparo de carreador lipídico nanoestruturado pelo método de emulsificação seguido de sonicação o processo de aquecimento é uma etapa crítica, também denominada um gargalo do processo, visto que o aquecimento pode comprometer a integridade dos lipídeos constituintes do carreador lipídico nanoestruturado, bem como comprometer a integridade da estrutura pela formação de compostos de degradação. Além disso, altas temperaturas no processo de preparo podem degradar o componente ativo a ser nanoencapsulado, ou diminuir a eficiência do processo.

[004] Outro fator que impacta a produção de carreadores lipídicos nanoestruturados é a estabilidade da preparação, que é influenciada diretamente por fatores relacionados a condições de preparo da nanoestrutura. Durante a formação da nanoestrutura no processo de emulsificação seguida de sonicação, os lipídios sólidos e líquidos são fundidos, emulsificados na presença de água e tensoativose depois resfriados, sob alto cisalhamento através da sonda de ultrasom. A nanoestrutura se forma em poucos minutos, porém o sistema pode levar dias ou meses para se organizar, sendo necessário monitorar as características do produto desenvolvido ao longo do tempo. A composição lipídica da fase oleosa tem especial impacto na estabilidade do carreador lipídico nanoestruturado, sendo necessárias avaliações experimentais para determinar a proporção mais adequada dos constituintes lipídicos e tensoativo que favorecem a estabilidade das nanopartículas.

Fundamentos da Invenção

[005] A nanotecnologia é uma tecnologia emergente apontada como a quinta revolução industrial e o futuro da próxima geração. A nanotecnologia fundamenta-seno controle e manipulação da matéria estruturada no nível molecular e atômico, de forma a desenvolver estruturas e sistemas que apresentam propriedades significativamente diferente daquelas observados em escala micro ou macroscópica (Panorama nanotecnologia, Série Cadernos da Indústria ABDI Volume XIX. 180p, 2010).

[006] Na sua definição mais estrita a nanotecnologia refere-se a estruturas na faixa de tamanho entre 1 a 100 nanômetros, em pelo menos uma dimensão. Apesar desta restrição de tamanho, muitas áreas do conhecimento consideram como nanotecnologia estruturas de várias centenas de nanômetros (Farokhzad&Langer.ACS nano, 3(1), 1620, 2009 2009). Na área da saúde, a European Medicines Agency define a nanotecnologia como o uso de pequenas estruturas menores que 1000 nanômetros de diâmetro que são projetadas para apresentar propriedades específicas.

[007] Partículas em escala nanométrica têm como característica apresentarem uma grande área superficial por unidade de volume e, desta maneira, podem exibir propriedades peculiares e de interesse em diversos ramos da tecnologia.

[008] Geralmente, materiais em escala nanométrica apresentam melhorias significativas em suas propriedades ópticas, elétricas, mecânicas, e magnéticas, que são desejáveis em muitas aplicações industriais (Zoccal,UFSCar, 2010. 94 f. Dissertação- Universidade Federal de São Carlos-SP,2010).

[009] Na escala nanométrica, as propriedades dos materiais podem mudar de forma drástica, denominando-se “efeitos quânticos” a essas mudanças. Os átomos passam a revelar características peculiares, podendo apresentar condutividade elétrica, elasticidade, maior reatividade química, maior resistência, cores diferentes, entre outras características, apenas reduzindo o tamanho (Panorama nanotecnologia, Série Cadernos da Indústria ABDI Volume XIX. 180p, 2010).

[010] Na área farmacêutica e de cosméticos, a pesquisa e desenvolvimento de compostos ativos incorporados em nanosistemas constitui uma tendência tecnológica capaz de superar barreiras farmacotécnicas, possibilitando maior conforto ao usuário por diminuir o intervalo entre as aplicações do produto e favorecer a obtenção de produtos com características organolépticas e sensoriais mais Agradáveis (Rocha-Filho et al.,J NanomedNanotechnol5:198, 2014).

[011] A utilização de nanotecnologia em produtos cosméticos está também associada a formulações mais estáveis, mais eficazes e com maior aceitação devido ao sensorial diferenciado que a nanotecnóloga proporciona (Beck, Guterres, Pohlmann, New Approaches for SkinCare, 2011).

[012] Os nanosistemas normalmente utilizados em preparações cosméticas e dermatológicasincluem as nanoemulsões; nanopartículas poliméricas como nanocápsulas e nanosferas; lipossomas; e nanopartículas lipídicas, as quais podem ser nanopartículas lipídicas sólidas, carreador lipídico nanoestruturado, e complexo ativo lipídico. Todos estes sistemasnanoestruturados são utilizados como vetores de substancias ativas de caráter lipofílico ou hidrofílico, dependendo da formulação(Beck, Guterres, Pohlmann, New Approaches for SkinCare, 2011).

[013] As nanopartículas lipídicas são constituídas de ingredientes bem toleráveis fisiologicamente e já aprovados para aplicações farmacêuticas e cosméticas em humanos, apresentandode dez a cem vezes menos toxicidade do que as partículas poliméricas. Outra vantagem das nanopartículas lipídicas é a fácil transposição de escala, da escala de bancada para a escala industrial, e também sua alta estabilidade, quando comparada a outras nanopartículas como nanopartículas poliméricas e lipossomos. Estas características tornam as nanopartículas lipídicas de especial interesse para aplicação industrial, visto a possibilidade de produção em larga escala (Marcato, Revista Eletrônica de farmácia, 6(2). 2009).

[014] As nanopartículas lipídicas podem ser classificadas em: nanopartículas lipídicassólidas, carreador lipídico nanoestruturado. As nanopartículas lipídicas sólidas são formadas por lipídios sólidos à temperatura ambiente e corporal, e estabilizadas por tensoativos (Müller, Radtke, &Wissing, S. A. Advanceddrugdeliveryreviews, 54, S131-S155, 2002).

[015] Os lipídios utilizados napreparação denanopartículas lipídicas sólidas são triglicerídeos,mistura de glicerídeos ou ceras. A desvantagem da estrutura das nanopartículas lipídicas sólidas é a sua baixa capacidade de encapsulamento do ativo.

[016] As taxas medias de encapsulamento de ativo para as nanopartículas lipídicas sólidas gira em torno de vinte e cinco a cinquenta por cento, e isto se deve a organização estrutural da matriz lipídica e ao estado polimórfico da matriz lipídica quando se utilizam lipídios sólidos a temperatura ambiente e que possuem alto ponto de fusão.

[017] A organização espacial de lipídios muito semelhantes estruturalmente geram cristais perfeitos, devido a alta capacidade de organização e compactação destes na estrutura da nanopartícula. Como o componente ativo a ser encapsulado deve se localizar entre as cadeias lipídicas, e portanto entre as imperfeições dos cristais, a alta organização dos cristais diminui o espaço disponível para o ativo na estrutura da nanoparticula, e portanto diminui a eficiência de encapsulação. Para minimizar este efeito, utilizam-se lipídios complexos como mono-di-triglicerídeos, os quais formam cristais mais desorganizados.

[018] No entanto outro inconveniente das nanopartículas lipídicas sólidas é a possibilidade do ativo, já encapsulado, ser expulso da partícula após a transição polimórficada forma denominada alfa, para a modificação mais estável, denominada forma beta. Esta transição polimórfica ocorre ao longo do tempo em estruturas lipídicas. Este processo pode ocorrerdurante a estocagem da dispersão, impactando desta forma o conteúdo de ativo carreado durante o período de armazenamento prolongado(Mehnert,&Mäder, Advanceddrug delivery reviews, 64, 83-101,2012).

[019] Os carreadores lipídicos nanoestruturadosforam desenvolvidos como uma segunda geração das nanoparticulas lipídicas sólidas, visando melhorar a eficiência de encapsulação e o tempo de retenção do ativo ao longo do tempo, ou seja, melhorando a estabilidade da nanoestrutura em conservar o ativo encapsulado(Müller, Radtke, &Wissing, S. A. Advanceddrug delivery reviews, 54, S131-S155, 2002).

[020] A diferença entre as nanopartículas lipídicas sólidas e o carreador lipídiconanoestruturado é que o carreador lipídico nanoestruturadoé produzido a partir de lipídios sólidos e líquidos, onde a estrutura da partícula compreende uma matriz lipídica sólida encapsulando compartimentos de lipídios líquidos. Quando se utiliza uma mistura de lipídeos líquidos e sólidos, as moléculas podem ser estruturadas de modo a não formarem cristais perfeitos, consequentemente aumentando o espaço para incorporação de compostos ativos a serem carreados tanto na forma molecular como em forma de aglomerados amorfos, os chamados clusters.

[021] Devido a esses compartimentos líquidos na estrutura do nanocarreador lipídico, o ativo a ser encapsulado possui uma área maior que permite ao carreador uma quantidade maior de carga do ativo, e este não é expulso do interior das nanopartículas ao longo do tempo como ocorre nas nanopartículas lipídicas sólidas(Müller, Radtke, &Wissing, S. A. Advanceddrugdeliveryreviews, 54, S131-S155, 2002).

[022] Os carreadores lipídicos nanoestruturados tem se destacado como estrutura carreadora para administração tópica por apresentar as seguintes vantagens: ser constituídos de compostos lipídicos biodegradáveis, favorecerem a hidratação da pele através da oclusão do estrato córneo,devido a formação de um filme lipídico pelas nanoparticulas este adere ao estrato córneo aumentando a quantidade de ativo na pele e modulando sua permeação. O carreador lipídico nanoestruturado é capaz de aumentar a estabilidade química dos ativos encapsulados protegendo os mesmos de reações de oxidação, hidrolise,fotólise.

[023] O processo de obtenção dos carreadores lipídicos nanoestruturadosnormalmente envolvem a obtenção de uma emulsão formada pela mistura de lipídios sólido e líquido, que constitui a fase orgânica, eagentes tensoativos e agua, os quais reduzem a tensão interfacial evitando a agregação e deposição das nanopartículas lipídicas dispersas na fase aquosa. Os agentes tensoativos mais utilizados com esta finalidade são tensoativosnão-iônicos, como os polissorbatos(20, 40, 60, 80), os monooleatos(20, 40, 60, 80), os poloxameros(F68, F127), os Birj® (45, 52, 53, 59) e as lecitinas (Pardeike, Hommoss, Müller, Internationaljournalofpharmaceutics, 366(1-2), 170- 184.2009);Wiechers,Souto, Cosmetics and toiletries, 125(10), 2010).

[024] Os principais métodos de preparação destes sistemas são: homogeneização a alta pressão (a quente ou a frio), microemulsão com agitação a alta velocidade, ultrassonicação, emulsão seguida de difusão e evaporação do solvente, dupla emulsão água em óleo, e emulsificação mediante membrana de contato.

[025] O fator crítico para obtenção de um carreador lipídico nanoestruturado, independente do processo de produção é o adequado balanço entre os lipídeos que compõem a fase oleosa, sendo necessário para a obtenção de um carreador lipídico nanoestruturado um complexo desenvolvimento envolvendo planejamento fatorial, estudos de equilíbrio hidrófilo-lipofilo, e ensaios envolvendo diagramas de fases da emulsão. A definição das proporções adequadas de cada lipídeo, tensoativo, água e quantidade de ativo são fatores críticos do processo que são solucionados mediante experimentação prática levando a consideráveis gastos financeiros e de tempo de desenvolvimento.

[026] Portanto a limitação do estado da arte na produção de carreador lipídico nanoestruturado é a obtenção das proporções adequadas dos componentes capazes de formar de maneira eficaz uma nanoparticula, do tipo carreador lipídico nanoestruturado,com tamanho adequado, ou seja, com tamanho inferior a 500 nanometrose com distribuição de tamanho de partículas homogêneo, ou seja cujo índice de polidispersão das partículas seja inferior a 0,2.

[027] A novidade que traz a presente invenção é criação de uma composição lipídica sólida composta estruturalmente da combinação de pelo menos uma cera, uma manteiga, um óleo, e um tensoativo, sendo que esta composição dispensa a adição de outros componentes lipídicos para obtenção de um carreador lipídico nanoestruturado.

[028] A composição lipídica sólida objeto desta invenção, possui ainda a novidade de se encontrar no estado sólido a temperatura ambiente (de 18 a 38°C), e possui a vantagem de formar carreador lipídico nanoestruturado em uma única etapa, ou seja, pela simples adição de água e o composto ativo a ser encapsulado,seguida de aquecimento e sonicação, o que demonstra o caráter inventivo e a novidade em relação ao estado da técnica.

[029] De acordo com o estado da técnica o processo clássico de obtenção de carreador lipídico nanoestruturado consiste em fundir uma fase denominada fase oleosa composta de lipídeos sólidos e líquidos, a uma temperatura em torno de 10°C, superior a temperatura de fusão dos lipídeos, e ao mesmo tempo em um recipiente separado, aquecer a mesma temperatura a fase denominada fase aquosa composta por água e tensoativos, adicionar uma fase sobre a outra e submeter a mistura a processo de alto cisalhamento, havendo a necessidade de se testar várias formulações até se obter as proporções adequadas de cada componente capaz de formar a estrutura em tamanho manométrico e com característica homogênea.

[030] Desta maneira, o objetivo da presente invenção refere-se a obtenção de uma mistura de componentes lipídicos composto de pelo menos uma cera, uma manteiga e um óleo, que após fusão e cristalização torna-se um único elemento lipídico, denominado composição lipídica sólida que possui o balanço lipídico ideal para produção de carreador lipídico nanoestruturado de forma rápida, eficaz e em uma única etapa.

[031] Alguns documentos do estado da técnica descrevem processos para obtenção de carreador lipídico nanoestruturado.

[032] O documento BR 102014028002-2 A2 relata processo de obtenção de um carreador lipídico nanoestruturado em copolímeros tribloco através de homogeneização a quente em altas pressões. A presente invenção difere deste documento pelo fato da presente invenção utilizar para o preparo de carreador lipídiconanoestruturadouma composição lipídica sólida composta de uma manteiga um óleo, uma cera e um tensoativo, e utilizar o processo de emulsificação seguido de sonicação, enquanto que o presente documento utiliza manteiga de cupuaçu e lanolina como base lipídica, e como processo de preparo utiliza homogeneizaçãoa quente a altas pressões.

[033] O documento BR 102016022425-0 A2 refere-se a um carreador lipídico nanoestruturado carreando pelo menos um ativo hidrofílico de ação cosmecêutica, preferencialmente um ácido tranexâmico ou um alfa arbutin. A presente invenção difere deste documento pelo fato da presente invenção utilizar para o preparo de carreador lipídico nanoestruturado uma composição lipídica sólida composta de uma manteiga um óleo, uma cera e um tensoativo, e utilizar o processo de emulsificação seguido de sonicação.

[034] O documento BR 10 2016 010599 4 A2 refere-se à composição de sistema carreador lipídico nanoestruturado contendo fração oleosa da Bixaorellana L. (urucum) como princípio ativo, e seu uso para tratamento da leishmaniose cutânea. A presente invenção difere deste documento pelo fato da presente invenção utilizar para o preparo de carreador lipídico nanoestruturado uma composição lipídica sólida composta de uma manteiga um óleo, uma cera e um tensoativo, e utilizar o processo de emulsificação seguido de sonicação, enquanto que o documento BR 10 2016 010599 4 A2 descreve um sistema encapsulante lipídico nanoestruturado composto pelos lipídeos estruturais palmitato de cetila ou miristato de miristila na concentração de 1% a 50 % e tensoativo de 1% a 50%.

[035] O documentoBR 102015028359-8 A2 refere-se à produto nanoestruturado coloidal contendo extrato de centella asiática. A presente invenção difere deste documento pelo fato da presente invenção utilizar para o preparo de carreador lipídico nanoestruturado uma composição lipídica sólida composta de uma manteiga um óleo, uma cera e um tensoativo, e utilizar o processo de emulsificação seguido de sonicação, enquanto que o documento BR 102015028359-8 trata de um sistema nanoestruturado sob a forma de um gel formado de polímeros hidrofílicos dispersos em uma fase continua hidrofóbica.

[036] O documento BR 102014023050-5 A2 refere-se ao processo de obtenção de um sistema nanoestruturado catiônico. Este documento difere da presente invenção pelo fato deste documento utilizar como processo de preparação do carreador lipídico nanoestruturado o aquecimento distinto das fases lipídica e aquosa, seguida de homogeneização a alta pressão.

[037] O documento BR 102016018634-0 A2 descreve um processo de obtenção de nanopartículas. A presente invenção difere deste documento pelo deste documento relatar a obtenção de nanopartículas lipídicas solidas enquanto a presente invençãose refere a carreador lipídico nanoestruturado. Difere ainda pelo fato da presente invenção utilizar para o preparo do carreador lipídico nanoestruturado uma composição lipídica sólida composta de uma manteiga um óleo, uma cera e um tensoativo, e utilizar o processo de emulsificação seguido de sonicação, para obter o carreador lipídico nanoestruturado, a partir desta composição lipídica sólida em uma única etapa, sem necessidade de aquecimento de fases distintas,e sem necessidade de dispersar a fase aquosa na fase oleosa.

[038] O documento ES 2 384 060 B1 se refere a um sistema de liberação de ativos compreendido por nanopartículas lipídicas solidas ou carreadores lipídicos nanoestruturados. A presente invenção difere deste documento pelo fato da presente invenção utilizar para o preparo de carreador lipídico nanoestruturado uma composição lipídica sólida composta de uma manteiga um óleo, uma cera e um tensoativo, e utilizar o processo de emulsificação seguido de sonicação, enquanto que o documento ES 2 384 060 B1 os lipídeos formadores das nanopartículas lipídicas podem ser sólidos ou uma mistura de lipídios líquidos e sólidos, e no procedimento para preparação do recobrimento polimérico é realizado por coacervação simples ou complexa, ou seja, o processo de preparação descrito no documento ES 2 384 060 B1 é distinto do procedimento descrito na presente invenção.

[039] Diante do exposto, fica claro o ineditismo da presente invenção, pois a presente invenção encontrou uma solução técnica para produção rápida, eficaz e eficiente de nanopartículas lipídicas, sem a necessidade de planejamento fatorial prévio para definir a formulação do carreador lipídico nanoestruturado.

DESCRIÇAO DA INVENÇAO

[040] A presente invenção trata do processo de obtenção de uma composição lipídica sólida composta por ao menos uma cera, uma manteiga, um óleo, e um tensoativo, sendo esta composição aquecida até a fusão dos componentes e em seguida recristalizada para obtenção de uma massa lipídica sólida. Esta massa lipídica tem aparência de cera, e é denominada composição lipídica sólida, tendo a função principal de formar carreador lipídico nanoestruturado quando submetida a processo de emulsificação seguido de sonicação, utilizando de 2 a 20 % da composição lipídica sólida e 80 a 98% de água, podendo adicionalmente inserir outros ingredientes a preparação.

[041] A composição lipídica sólida que trata esta invenção deverá ser constituída de pelo menos um óleo, uma cera, uma manteiga e um tensoativo.

[042] O óleo constituinte da composição lipídica sólida, poderá ser um ou mais dos seguintes óleos vegetais: óleo de coco verde, óleo de coco babaçu, óleo de batana, óleo de amendoim, óleo de girassol, óleo de abacate, óleo de rosa mosqueta, óleo de amêndoas doces, azeite de oliva, óleo de gergelin, óleo de semente de uvas, óleo de argan, óleo de jojoba, óleo de germem de trigo, óleo de andiroba, óleo de copaíba, óleo de mamona, óleo de algodão, óleo de arroz, óleo de semente de abobora, óleo de linhaça, óleo de buriti, óleo de cenoura, óleo de damasco, óleo de castanha do para, óleo de maracujá, óleo de milho, óleo de soja, óleo de canola, óleo de macadâmia, óleo de prímula, óleo de palma, óleo de açaí, óleo de macaúba, óleo de pequi, óleo de pracaxi, óleo de calêndula. Adicionalmente poderá ser utilizado como óleo constituinte da composição lipídica sólida os seguintes emolientes graxos:palmitato de isopropila, triglicerídeos do ácido cáprico e caprílico, oleato de decila,, palmitato de octila, estearato de octila, óleo mineral, álcool de lanolina acetilado, polipropanodicaprilatodicaprato, isononilisononanoato e 2-ethilhexil isononanoato, ethilargonato, trimethilolpropanotriethilhexanoato, trioctildodecilcitrato, isostearilisostearato, oleato de oleíla, miristato de isopropila, miristato de miristila, hexillaurato, lactato de miristila.

[043] A cera constituinte da composição lipídica sólida, poderá ser uma ou mais das seguintes ceras: cera de carnaúba, cera de abelha natural, cera de abelha sintética, tribehenin, ozocerite, ceresina, cera de candelila, C18-36 ácido glicol éster. Poderá ainda compor apreparação de composição lipídica sólida, com a mesma finalidade das ceras, as seguintes substancias graxas sólidas:palmitato de cetila,álcool cetílico, ácido esteárico, ácido beénico.

[044] A manteiga constituinte da composição lipídica sólida, poderá ser uma ou mais das seguintes manteigas: manteiga de cacau, manteiga de murumuru, manteiga de karité, manteiga de cupuaçu, manteiga de bacuri, manteiga de ucuuba, manteiga de tucumã, manteiga de manga, manteiga de pêssego, manteiga de pequi.

[045] O tensoativo constituinte da composição lipídica sólida, poderá ser um ou mais dos seguintes tensoativos:polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, monooleato de sorbitan, estearato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monoraurato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, monooleato de glicerila, lanolina etoxilada, óleo de mamona etoxilado,óleo de mamona hidrogenado etoxilado, PEG-5 Ceteth-20, Ceteareth-6 Olivate, SorbitanOlivate, Laureth-7, poloxamer.

[046] Adicionalmente podem ser incluídos na composição lipídica sólida agentes preservantes como agente antioxidante do tipo alfa tocoferol e butilhidroxi tolueno.

[047] Adicionalmente podem ainda ser incluídos na composição lipídica sólida agentespreservantes antimicrobianos como propilparabeno, álcool dicloro benzílico, farnesol,benzoato de sódio, sorbato de potássio, DMDMhidantoina, fenoxietanol, caprilil glicol, sendo estes preservantesusados de maneira isolados ou associados entre si.

[048] A composição lipídica sólida que trata esta invenção poderá ser acrescida de substancias ativas com propriedades farmacológicas ou cosméticas visando a obtenção de carreador lipídico nanoestruturado veiculando estas substancias ativas. Tais substâncias ativas podem ter caráter hidrofílico ou lipofílico.

[049] Em uma modalidade preferida desta invenção o óleo utilizado no preparo da composição lipídica sólida é uma mistura de óleos de coco babaçu e óleo de batana, numa proporção de uma parte de óleo de batana para duas partes de óleo de coco, perfazendo esta mistura de óleos de 10 a 30% do total da formulação da composição lipídica sólida, preferencialmente, 24%.

[050] Em uma modalidade preferida desta invenção a cera utilizada no preparo da composição lipídica sólida é a cera de carnaúba, utilizada na proporção de 20 a 40%, do total da formulação da composição lipídica sólida, preferencialmente, 23% .

[051] Em uma modalidade preferida desta invenção a manteiga utilizada no preparo da composição lipídica sólida é a manteiga de karité, utilizada na proporção de 10 a 30%, do total da formulação da composição lipídica sólida, preferencialmente, 23%.

[052] Em uma modalidade preferida desta invenção o tensoativo utilizado no preparo da composição lipídica sólida é o polisorbato 80, utilizado na proporção de 10 a 30%, do total da formulação da composição lipídica sólida, preferencialmente, 30%.

[053] Em uma modalidade preferida desta invenção o preservante antimicrobiano utilizado no preparo da composição lipídica sólida constitui de 0,75% de caprilil glicol e fenoxietanol;e o preservante antioxidante 0,5% de alfa tocoferol.

[054] O processo de preparo da composição lipídica sólida segue as seguintes etapas:

• 1. Pesagem dos componentes
• 2. Adição de todos os componentes, com exceção dos preservantes em um mesmo recipiente
• 3. Aquecimento gradual do recipiente para fusão dos componentes em temperaturanão a superior a 95°C,preferencialmente 85°C.
• 4. Após a fusão dos componentes, adicionar os preservantes ao conteúdo fundido, e transferir este líquido para bandejas.
• 5. As bandejas contendo o líquido devem ser resfriadas a temperatura entre -12oC e - 4oC, preferencialmente, -8oC.
• 6. Após o resfriamento as bandejas deverão ser raspadas para obtenção da composição lipídica sólida.
• 7. A composição lipídica sólida se apresenta na forma de sólido consistente, graxo, de coloração amarela, e esta deve ser envasada em sacos de plástico herméticos.

[055] A composição lipídica sólida poderá ser armazenada a temperatura ambiente (15 a 35oC, preferencialmente 25°C, por dois anos se mantida em embalagem hermética.

[056] A presente invenção compreende o processo de obtenção de carreador lipídico nanoestruturado a partir da composição lipídica sólida.

[057] Para preparação do carreador lipídico nanoestruturado a partir da composição lipídica sólida é necessário apenas uma etapa que é a fusão dos componentes seguida de sonicação.

[058] Os componentes a serem fundidos compreendem: composição lipídica sólida, os ativos e a água.

[059] Em uma modalidade preferida desta invenção, a composição lipídica sólida perfaz um total de 2 a 20 %, em relação aos demais componentes da formulação de carreador lipídico nanoestruturado, preferencialmente, 8%.

[060] Em uma modalidade preferida desta invenção os compostos ativos hidrofílicos, como por exemplo, D-pantenol, perfaz um total de 20 a 45%, em relação aos demais componentes da formulação de carreador lipídico nanoestruturado, preferencialmente, 25%.

[061] Em uma modalidade preferida desta invenção a água, ou outro componente hidrofílico, que constitui o veículo da preparação, perfaz um total de 50 a 75%, em relação aos demais componentes da formulação de carreador lipídico nanoestruturado, preferencialmente, 65%.

[062] Em uma modalidade preferida desta invenção o preservante antimicrobiano utilizado n na formulação do carreador lipídico nanoestruturado constitui de 0,75% de caprilil glicol e fenoxietanol; o preservante antioxidante 0,5% de alfa tocoferol, e o agente quelante EDTA na concentração de 0,25%.

[063] O processo de produção do carreador lipídico nanoestruturado formado a partir da composição lipídica sólida consiste em:

• 1. Pesar os componentes
• 2. Adicionar todos os componentes em um mesmo recipiente.
• 3. Aquecer o recipiente a temperatura de 50 a 75°C, preferencialmente a 75°C.
• 4. Realizar uma primeira homogeneização da emulsão de 12.000 a 24.000 rpm, preferencialmente 20.000 rmp.
• 5. Em seguida submeter a emulsão a ciclos de sonicação de 2 a 5 minutos, preferencialmente 3 minutos, sendo de 10 a 20 segundos ON, preferencialmente 20 segundos ON, e 20 a 30 segundos OFF, preferencialmente, 30 segundos OFF.
• 6. Ao final dos ciclos de sonicação a suspensão de carreador lipídico nanoestruturadoé levada a resfriamento sob agitação em banho de gelo.

[064] A solução técnica que a presente invenção apresenta visando otimizar a produção de nanocarreadores do tipo carreadores lipídicos nanoestruturados seria reduzir o tempo necessário ao desenvolvimento da formulação, pela utilização de uma composição lipídica que ao ser adicionada a água, e aos ativos a serem encapsulados, é capaz de formar carreador lipídico nanoestruturado, pelo processo de emulsificação seguido de sonicação.

[065] A solução que a presente invenção propõe para a questão das altas temperaturas necessárias ao processo de preparação pelo método de emulsificação seguido de sonicação é que a composição lipídica sólida proposta na presente invenção devido ao seu caráter de mistura de lipídeos com diferentes pontos de fusão, origina uma mistura sólida e consistente a temperatura ambiente, mas com ponto de fusão mais baixo quando comparado a cera isolada. Este fato representa uma vantagem tecnológica que permite trabalhar a temperaturas mais baixas, preservando as características de ativos e componentes graxos sensíveis a temperatura.

[066] A caracterização dos carreadores lipídicos nanoestruturados objeto da presente invenção foi realizada através de determinação do diâmetro médio da partícula, determinação do potencial zeta e do índice de polidispersão, através da técnica de espalhamento de luz hidrodinâmico em equipamento Zetasizer. Foi também realizada caracterização da morfologia do sistema em microscópio de força atômica, e em microscopia eletrônica de varredura.

[067] Os resultados demonstraram que as formulações e técnica propostas na presente invenção são capazes de formar carreador lipídico nanoestruturadocom médias de tamanho de 150 a 350 nanômetros, a depender do tipo de substancia e da quantidade de substancia a encapsular. Os índices de polidispersão para as formulações avaliadas em uma aplicação prática experimental foram ≤ 0,2 e o potencial zeta das nanopartículas ficou entre-28,0 e - 38,0 milivolts. A análise em microscopia de força atômica demonstrou que os carreadores lipídicos nanoestruturadosveiculando D-pantenolapresentam partículas de característica esférica e sem formação de aglomerados. Estudos de estabilidade de carreador lipídico nanoestruturadoveicumnado D-pantenol revelaram que as nanopartículas se mantém íntegras quanto a aparência macroscópica não apresentando sinais de cremeação ou precipitação, mantendo as características de tamanho, potencial zeta, pH e índice de polidispersão dentro dos limites pré-estabelecidos.

[068] Os carreadores lipídicos nanoestruturados produzidos a partir da composição lipídica sólida e tendo como substancia ativa veiculada o D-pantenol apresentou estreita distribuição de tamanho, sendo o valor referente a 240m nanometros como pode ser observado na figura 1, que descreve a curva de distribuição granulométrica da preparação, onde o tamanho é mensurado em nanômetros por intensidade de nanopartículas do tipo carreadores lipídicos nanoestruturados.

[069] A figura 2 apresenta as imagens obtidas por microscopia de força atômica, dos carreadores lipídicos nanoestruturados produzidos a partir da composição lipídica sólida e veiculando D-pantenol. Nas imagens é possível observar o formato predominantemente esférico, e ausência de aglomerados de partículas, o que representa uma boa característica do sisitema. A microscopia de força atômica é uma técnica de análise que consiste na varredura da superfície de uma amostra com uma sonda com o objetivo de obter sua imagem topográfica com altíssima resolução.

[070] A figura 3 apresenta as micrografias obtidas por microscopia eletrônica de varredura, do carreador lipídico nanoestruturadoproduzido a partir da composição lipídica sólida e veiculando D-pantenol, onde podem ser observado a presença de nanopartículas esféricas dentro da faixa nanométrica, confirmando os resultados de tamanho de partícula utilizando o equipamento Zetasizer da Malvern® que usa o método de espalhamento de luz dinâmica e também confirmando a forma predominantemente esférica apresentada nas imagens de microscopia de força atômica.

[071] A estabilidade desta preparação foi avaliada por 1 ano a temperatura ambiente 30±2oC, e os resultados mostraram que não houve alterações significativas dos parâmetros de tamanho, potencial zeta ou polidispersividade.

[072] Na presente invenção, a combinação entre proporções de cera, manteiga, óleo e tensoativo, e seu aquecimento seguido de recristalização para formar a composição lipídica sólida, demonstrou de acordo com resultados experimentais, garantir a estabilidade de preparações de carreador lipídico nanoestruturado, formado a partir desta composição lipídica sólida.

[073] Os carreadores lipídicos nanoestruturados formados através da composição lipídica sólida objeto desta invenção, preparados pela técnica de emulsificação seguida de sonicação demonstraram estabilidade veiculando tanto compostos lipofílicos como compostos hidrofílicos, sem alteração nas características físicas, ou físico-químicas da preparação, pelo período de 1 ano, que foi o período avaliado da preparação durante o estudo de estabilidade.

[074] Portanto a composição lipídica sólida objeto desta patente apresenta uma solução para produção de carreador lipídico nanoestruturado de forma rápida, eficaz, segura e em única etapa, dispensando longos meses de desenvolvimento da formulação.

[075] Exemplo 1. Exemplo de concretização da invenção

[076] Exemplo 1 - Exemplo de composição lipídica sólida

*Os componentes descritos podem se tratar de componentes únicos ou misturas.

[077] Modo de preparo:

• - Aquecer a85°C, todos os componentes até completa solubilização.
• -Após a fusão dos componentes transferir o líquido para bandejas.
• - Resfriar as bandejas contendo o líquido preferencialmente a - 8oC.
• - Raspar as bandejas para obtenção da composição lipídica sólida.
• - A composição lipídica sólida se apresenta na forma de sólido consistente, graxo, de coloração amarela, e esta deve ser envasada em sacos de plástico herméticos.
• - Acomposição lipídica sólida poderá ser armazenada a temperatura ambiente (15 a 35oC, preferencialmente 25°C, por dois anos se mantida em embalagem hermética.

[078] Exemplo 2

[079] Exemplo de preparo de carreador lipídico nanoestruturado a partir da composição lipídica sólida

[080] Modo de preparo:

• - Aquecer todos os componentes a 75°C até completa solubilização e fusão dos mesmos.
• - Realizar a pre-homogeneização em agitador mecânico a 20.000rpm por 2 minutos.
• - Em seguida submeter a emulsão a ciclos de sonicação de 2 a 5 minutos, preferencialmente 3 minutos, sendo de 10 a 20 segundos ON, preferencialmente 20 segundos ON, e 20 a 30 segundos OFF, preferencialmente, 30 segundos OFF.
• -Ao final dos ciclos de sonicação a suspensão de carreador lipídico nanoestruturado é levada a resfriamento sob agitação em banho de gelo.

[081] Exemplo 3

[082] Exemplo de preparo de carreador lipídico nanoestruturado a partir da composição lipídica sólida

[083] Modo de preparo:

• - Aqueceros três primeiros componentes a 75°C até completa solubilização e fusão dos mesmos.
• - Realizar a pre-homogeneização em agitador mecânico a 20.000 rpm por 2 minutos.
• - Adicionar os demais componentes e em seguida submeter a emulsão a ciclos de sonicação de 2 a 5 minutos, preferencialmente 3 minutos, sendo de 10 a 20 segundos ON, preferencialmente 20 segundos ON, e 20 a 30 segundos OFF, preferencialmente, 30 segundos OFF.
• -Ao final dos ciclos de sonicação a suspensão de carreador lipídico nanoestruturado é levada a resfriamento sob agitação em banho de gelo.

Claims (11)

1. Processo de produção de uma composição lipídica sólida caracterizada por ser composta de pelo menos um óleo, uma cera, uma manteiga, e um tensoativo, e estes componentes serem fundidos e recristalizados para obtenção de um composto lipídico sólido formador de carreador lipídico nanoestruturado
2. Processo de produção de uma composição lipídica sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser composta dos seguintes ingredientes: óleo de batana, óleo de coco, manteiga de karité, cera de carnaúba, polisorbato 80
3. Processo de produção de uma composição lipídica sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser composta dos seguintes ingredientes: óleo de coco, manteiga de karité, cera de abelha, polisorbato 80
4. Composição lipídica sólida, de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3 caracterizado poresta composição lipídica sólida ser utilizada como base para produção de carreador lipídico nanoestruturado
5. Processo de produção de carreador lipídico nanoestruturado, caracterizado por ser obtido a partir da composição lipídica sólida adicionada de água, componentes ativos a serem encapsulados, e adjuvantes
6. Processo de produção de carreador lipídico nanoestruturado, caracterizado por ser obtido a partir de 2 a 20% de composição lipídica sólica, de acordo com a reivindicação 4, através de método de emulsificação seguido de sonicação
7. Uso de carreador lipídico nanoestruturado, de acordo com as reivindicações 4, 5 e 6 caracterizado por veicular ativo hidrofílico com aplicação dermatológica
8. Uso de carreador lipídico nanoestruturado, de acordo com as reivindicações 4, 5 e 6 caracterizado por veicular ativo lipofilico com aplicação dermatológica
9. Uso de carreador lipídico nanoestruturado, de acordo com as reivindicações 4, 5 e 6 caracterizado por veicular ativo hidrofílico com aplicação cosmética na pele e cabelos
10. Uso de carreador lipídico nanoestruturado, de acordo com as reivindicações 4, 5 e 6 caracterizado por veicular ativo lipofílico com aplicação cosmética na pele e cabelos
11. Uso de composição lipídica sólida como insumo cosmético caracterizada por ser capaz de produzir carreador lipídico nanoestruturado para veicular compostos lipofílicos e hidrofílicos e apresentar tamanho de partícula inferior a 500 nanometros.

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