BR102017011377B1 - COMPOSITION AND TOPIC ANESTHETICS FORMULATION OF (2E,8E)- N-ISOBUTYLDEC- 2,8-DIEN-6-YNAMIDE AND ITS USE - Google Patents
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Abstract
A presente invenção se refere a uma composição e formulação tópica com ação anestésica na forma de filme transdérmico compreendendo um polímero ou veículos farmaceuticamente aceitáveis e um análogo de espilantol, como princípio ativo. Os resultados do efeito anestésico local da composição e formulação com o princípio ativo demonstram uma alta efetividade de ação por um tempo de duração longo quando comparada com outras formulações.The present invention relates to a topical composition and formulation with anesthetic action in the form of a transdermal film comprising a pharmaceutically acceptable polymer or carrier and a spilantol analogue as an active ingredient. The results of the local anesthetic effect of the composition and formulation with the active ingredient demonstrate a high effectiveness of action for a long duration when compared to other formulations.
Description
[1] A presente invenção se insere no campo de aplicação da ciência médica, mais especificamente na área farmacêutica, uma vez que se refere a uma composição e formulação anestésica tópica na forma de filme compreendendo um polímero e o composto (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8-dien-6-inamida, como princípio ativo.[1] The present invention falls within the field of application of medical science, more specifically in the pharmaceutical area, as it refers to a topical anesthetic composition and formulation in the form of a film comprising a polymer and the compound (2E,8E)- N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide, as active ingredient.
[2] O espilantol é uma N-alquilamida presente na Spilanthes acmella, responsável por diversas atividades biológicas, especialmente a atividade antinociceptiva. A primeira rota sintética para sua obtenção foi descrita em 1963, e a maioria das sínteses descritas apresentaram baixos rendimentos globais ou grande número de etapas, além de não descreverem a pureza do composto.[2] Spilanthol is an N-alkylamide present in Spilanthes acmella, responsible for several biological activities, especially antinociceptive activity. The first synthetic route to obtain it was described in 1963, and most of the syntheses described presented low overall yields or a large number of steps, in addition to not describing the purity of the compound.
[3] Recentemente, o documento de patente BR 10 2016 017871 1 revelou um processo de obtenção do espilantol e análogos através de uma rota mais curta, barata e eficiente, levando a um produto final de maior pureza quando comparado às rotas presentes na literatura.[3] Recently, patent document BR 10 2016 017871 1 revealed a process for obtaining spilanthol and analogues through a shorter, cheaper and more efficient route, leading to a final product of greater purity when compared to routes present in the literature.
[4] Um dos análogos do espilantol obtido, o (2E,8E)-N- isobutildeca-2,8-dien-6-inamida, mostrou um potencial anestésico superior ao do espilantol e do controle positivo (EMLA®) nos testes preliminares realizados. Sua estrutura é similar à do espilantol, diferenciando-se apenas pela ligação tripla ao invés da ligação dupla com geometria Z, gerando uma maior rigidez nessa porção da molécula. Sua síntese possui uma etapa a menos e rendimento global de 34%.[4] One of the spilanthol analogues obtained, (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide, showed a higher anesthetic potential than spilanthol and the positive control (EMLA®) in preliminary tests performed. Its structure is similar to that of spilanthol, differing only by the triple bond instead of the double bond with Z geometry, generating greater rigidity in this portion of the molecule. Its synthesis has one less step and an overall yield of 34%.
[5] Os procedimentos cirúrgicos e cosmiátricos realizados pelos dermatologistas, tais como laser para depilação, remoção de tatuagem e rejuvenescimento, curetagem, eletrocoagulação, crioterapia, preenchimentos injetáveis, aplicação de toxina botulínica, escleroterapia, "peelings" químicos, entre outros, requerem muitas vezes o uso de anestésicos locais para o conforto do paciente. Tradicionalmente, o agente anestésico de escolha é a lidocaína injetável. Embora seja muito eficaz na produção de anestesia local total, a injeção causa dor e ação sistêmica.[5] Surgical and cosmetic procedures performed by dermatologists, such as laser hair removal, tattoo removal and rejuvenation, curettage, electrocoagulation, cryotherapy, injectable fillers, application of botulinum toxin, sclerotherapy, chemical peelings, among others, require many times the use of local anesthetics for patient comfort. Traditionally, the anesthetic agent of choice is injectable lidocaine. Although it is very effective in producing total local anesthesia, the injection causes pain and systemic action.
[6] Neste sentido, o uso de anestésicos tópicos diminuiria os desconfortos causados por versões injetáveis. Atualmente, há vários anestésicos tópicos disponíveis que podem aliviar o desconforto causado por esses procedimentos, sem a necessidade de injeções. No entanto, os anestésicos tópicos existentes no estado da técnica apresentam uma série de problemas técnicos, tais como problemas na difusão e distribuição adequadas através da pele.[6] In this sense, the use of topical anesthetics would reduce the discomfort caused by injectable versions. There are currently several topical anesthetics available that can alleviate the discomfort caused by these procedures without the need for injections. However, topical anesthetics existing in the prior art present a series of technical problems, such as problems in adequate diffusion and distribution through the skin.
[7] O agente anestésico tópico ideal é aquele que promove rapidamente anestesia total, atua na pele íntegra sem causar efeitos adversos sistêmicos e não causa dor ou desconforto.[7] The ideal topical anesthetic agent is one that quickly promotes total anesthesia, acts on intact skin without causing systemic adverse effects and does not cause pain or discomfort.
[8] O documento GB2008946 descreve uma emulsão creme que potencializa o efeito do anestésico local utilizando uma baixa concentração de um anestésico comercialmente conhecido.[8] Document GB2008946 describes a cream emulsion that enhances the effect of local anesthetic using a low concentration of a commercially known anesthetic.
[9] O documento CN106138530 também descreve um creme anestésico que compreende princípios ativos comercialmente utilizados para aplicação em cirurgias. O documento revela uma combinação de dois ou mais princípios ativos, ou até mesmo uma combinação de plantas medicinais para obter o efeito anestésico desejado.[9] Document CN106138530 also describes an anesthetic cream comprising active ingredients commercially used for application in surgery. The document reveals a combination of two or more active ingredients, or even a combination of medicinal plants to obtain the desired anesthetic effect.
[10] O medicamento EMLA® também é um creme indicado para anestesia tópica da mucosa genital para cirurgias superficiais ou antes de anestesia infiltrativa. O produto está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a lidocaína, a prilocaína, aos outros componentes da fórmula ou a anestésicos locais do tipo amida, e a pacientes com metahemoglobinemia congênita ou idiopática. Ainda, devido a dados insuficientes de absorção, EMLA® não deve ser aplicado em feridas abertas que não sejam de úlceras na perna, em mucosa genital de crianças ou em membrana timpânica rompida.[10] The medicine EMLA® is also a cream indicated for topical anesthesia of the genital mucosa for superficial surgeries or before infiltrative anesthesia. The product is contraindicated for patients with hypersensitivity to lidocaine, prilocaine, the other components of the formula or amide-type local anesthetics, and to patients with congenital or idiopathic methemoglobinemia. Furthermore, due to insufficient absorption data, EMLA® should not be applied to open wounds other than leg ulcers, genital mucosa in children or ruptured tympanic membranes.
[11] A forma farmacêutica creme pode causar dúvidas da quantidade necessária a ser aplicada para obter o efeito anestésico desejado. Como descrito nas tecnologias, o creme potencializa a ação do anestésico local, mas se aplicado na quantidade incorreta, pode não garantir que o efeito desejado seja atingido.[11] The cream pharmaceutical form may cause doubts about the amount necessary to be applied to obtain the desired anesthetic effect. As described in the technologies, the cream enhances the action of the local anesthetic, but if applied in the incorrect amount, it may not guarantee that the desired effect is achieved.
[12] Dessa maneira, o desenvolvimento de uma formulação tópica anestésica capaz de permitir a dosagem correta do fármaco, com melhora na difusão do mesmo através da pela, além da vantagem de poder ser aplicada sobre feridas e queimaduras, constituem características vantajosas em relação ao estado da técnica. A presente invenção propõe uma composição e uma formulação tópica anestésica na forma de filme transdérmico. A referida composição compreende um polímero e um composto novo análogo ao espilantol, (2E,8E)- N-isobutildeca-2,8-dien-6-inamida. A capacidade anestésica do filme aqui proposto foi avaliada in vivo exibindo maior efetividade e tempo de duração da anestesia quando comparada com o padrão positivo utilizado comercialmente (EMLA®).[12] In this way, the development of a topical anesthetic formulation capable of allowing the correct dosage of the drug, with improved diffusion of the same through the skin, in addition to the advantage of being able to be applied to wounds and burns, constitute advantageous characteristics in relation to the state of the art. The present invention proposes a composition and a topical anesthetic formulation in the form of a transdermal film. Said composition comprises a polymer and a new compound analogous to spilanthol, (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide. The anesthetic capacity of the film proposed here was evaluated in vivo, showing greater effectiveness and duration of anesthesia when compared to the positive standard used commercially (EMLA®).
[13] Sendo assim, a invenção proposta utiliza em sua composição e formulação apenas um ativo novo, o (2E,8E)-N- isobutildeca-2,8-dien-6-inamida, que obteve melhor resultado quando comparado ao anestésico local mais utilizado clinicamente. Ainda, a formulação é disposta para que o paciente aplique a dose exata, e além de aplicado na pele íntegra, a formulação pode ser aplicada em feridas ou queimaduras, uma vez que polímeros, tais como a hidroxietilcelulose, já são conhecidamente utilizados em curativos.[13] Therefore, the proposed invention uses in its composition and formulation only one new active ingredient, (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide, which obtained better results when compared to the local anesthetic most used clinically. Furthermore, the formulation is arranged so that the patient can apply the exact dose, and in addition to being applied to intact skin, the formulation can be applied to wounds or burns, since polymers, such as hydroxyethyl cellulose, are already known to be used in dressings.
[14] Portanto, os documentos do estado da técnica não contemplam uma composição ou formulação tópica anestésica na forma de filme compreendendo (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8- dien-6-inamida, tal como é proposto pela presente invenção.[14] Therefore, the prior art documents do not contemplate a topical anesthetic composition or formulation in the form of a film comprising (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide, as proposed herein. invention.
[15] As composições anestésicas, em sua maioria, são utilizadas na forma injetável, causando dor e desconforto aos pacientes. O desenvolvimento de composições tópicas é essencial para melhorar a adesão dos pacientes e diminuir o desconforto. A forma farmacêutica creme pode causar dúvidas na quantidade necessária a ser aplicada para obter o efeito anestésico desejado. O creme potencializa a ação do anestésico local, mas se aplicado na quantidade incorreta, pode não garantir que o efeito desejado seja atingido.[15] Anesthetic compositions, for the most part, are used in injectable form, causing pain and discomfort to patients. The development of topical compositions is essential to improve patient compliance and reduce discomfort. The cream dosage form may cause doubts regarding the quantity necessary to be applied to obtain the desired anesthetic effect. The cream enhances the action of the local anesthetic, but if applied in the wrong amount, it may not guarantee that the desired effect is achieved.
[16] Dessa maneira, o desenvolvimento de uma composição tópica anestésica capaz de permitir a dosagem correta do fármaco, com melhora na difusão do mesmo através da pele, sem causar desconforto aos pacientes, além da vantagem de poder ser aplicada sobre feridas e queimaduras, constituem características vantajosas em relação ao estado da técnica. A presente invenção propõe uma composição tópica anestésica na forma de filme transdérmico.[16] In this way, the development of a topical anesthetic composition capable of allowing the correct dosage of the drug, improving its diffusion through the skin, without causing discomfort to patients, in addition to the advantage of being able to be applied to wounds and burns, constitute advantageous characteristics in relation to the state of the art. The present invention proposes a topical anesthetic composition in the form of a transdermal film.
[17] A presente invenção se refere a uma composição anestésica tópica na forma de filme transdérmico compreendendo um polímero, excipientes farmaceuticamente aceitáveis e (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8-dien-6-inamida, como princípio ativo. A referida formulação compreende (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8-dien-6-inamida, hidroxietilcelulose (HEC), glicerina, Tween 80® e Transcutol®. A ação anestésica da formulação foi avaliada através de ensaio in vivo, em comparação ao anestésico tópico comercialmente disponível, EMLA®, e formulações de espilantol, exibindo maior efetividade e tempo de duração da anestesia quando comparada com o padrão positivo utilizado comercialmente (EMLA®).[17] The present invention relates to a topical anesthetic composition in the form of a transdermal film comprising a polymer, pharmaceutically acceptable excipients and (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide, as an active ingredient. Said formulation comprises (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide, hydroxyethyl cellulose (HEC), glycerin, Tween 80® and Transcutol®. The anesthetic action of the formulation was evaluated through an in vivo test, in comparison to the commercially available topical anesthetic, EMLA®, and spilantol formulations, showing greater effectiveness and duration of anesthesia when compared to the commercially used positive standard (EMLA®) .
[18] A Figura 1 representa as imagens do aspecto da formulação anestésica tópica na forma de filme à cada etapa do processo de produção, em que (A) representa o final da etapa “b”, (B) representa o final da etapa “e”, e, (C) e (D) o final das etapas “e” e “f”.[18] Figure 1 represents images of the appearance of the topical anesthetic formulation in film form at each stage of the production process, where (A) represents the end of stage “b”, (B) represents the end of stage “ e”, e, (C) and (D) the end of steps “e” and “f”.
[19] A Figura 2 é uma fotografia de um exemplo do filme cortado em 17 mm de diâmetro.[19] Figure 2 is a photograph of an example of the film cut to 17 mm in diameter.
[20] A Figura 3 representa graficamente a %EMP (efeito máximo possível) x Tempo (min) do espilantol, do (2E,8E)-N- isobutildeca-2,8-dien-6-inamida e do EMLA®.[20] Figure 3 graphically represents the %EMP (maximum possible effect) x Time (min) of spilanthol, (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide and EMLA®.
[21] A Figura 4 representa graficamente a duração da anestesia (min) no tratamento com cada formulação.[21] Figure 4 graphically represents the duration of anesthesia (min) in treatment with each formulation.
[22] A figura 5 trata-se de um gráfico do perfil de permeação da composição com o espilantol e com o composto (2E,8E)-N- isobutildeca-2,8-dien-6-inamida através da pele de orelha de porco dermatomizada, obtido no experimento de permeação em célula de Franz.[22] Figure 5 is a graph of the permeation profile of the composition with spilanthol and the compound (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide through the ear skin of dermatomized pig, obtained in the Franz cell permeation experiment.
[23] A presente invenção refere-se a uma composição e formulação tópica anestésica. Particularmente, a composição descrita compreende um polímero, excipientes farmaceuticamente aceitáveis e (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8- dien-6-inamida como princípio ativo anestésico.[23] The present invention relates to a topical anesthetic composition and formulation. Particularly, the described composition comprises a polymer, pharmaceutically acceptable excipients and (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide as an anesthetic active ingredient.
[24] O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” refere-se a um composto o qual, em dada formulação farmacêutica, é compatível com outros ingredientes presentes e adequado para uso em contato com o tecido ou órgão de humanos e animais sem toxicidade, irritação, alergia, resposta alérgica, imunogenicidade excessivas ou outros problemas ou complicações, compatível com uma razão benefício/risco razoável. (Rowe et al., “Handbook of Pharmaceutical Excipients”. 5a Ed, Pharmaceutical Press, 2005).[24] The term “pharmaceutically acceptable excipient” refers to a compound which, in a given pharmaceutical formulation, is compatible with other ingredients present and suitable for use in contact with the tissue or organ of humans and animals without toxicity, irritation, allergy, allergic response, excessive immunogenicity or other problems or complications, compatible with a reasonable benefit/risk ratio. (Rowe et al., “Handbook of Pharmaceutical Excipients”. 5th Ed, Pharmaceutical Press, 2005).
[25] A nova composição aqui descrita compreende um polímero e um composto, análogo ao espilantol, o (2E,8E)-N- isobutildeca-2,8-dien-6-inamida. A capacidade anestésica do filme aqui proposto foi avaliada in vivo exibindo maior efetividadee tempo de duração da anestesia quando comparada com o padrão positivo utilizado comercialmente (EMLA®).[25] The new composition described here comprises a polymer and a compound, analogous to spilanthol, (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide. The anesthetic capacity of the film proposed here was evaluated in vivo, showing greater effectiveness and duration of anesthesia when compared to the positive standard used commercially (EMLA®).
[26] A composição anestésica tópica transdérmica proposta compreende um agente anestésico, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[26] The proposed transdermal topical anesthetic composition comprises an anesthetic agent, and pharmaceutically acceptable excipients.
[27] A presente invenção compreende excipientes: polímeros, umectantes, agentes surfactantes e solventes.[27] The present invention comprises excipients: polymers, humectants, surfactants and solvents.
[28] Os polímeros incluem derivados da celulose, quitosana, amido, álcool polivinílico e polivinilpirrolidona. Preferencialmente o polímero utilizado é a hidroxietilcelulose (HEC).[28] Polymers include cellulose derivatives, chitosan, starch, polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone. Preferably the polymer used is hydroxyethylcellulose (HEC).
[29] Exemplos de umectantes incluem propilenoglicol, diacetil sulfossuccinato de sódio, lactato de sódio, sorbitana e glicerina. Preferencialmente, o umectante utilizado é a glicerina.[29] Examples of humectants include propylene glycol, sodium diacetyl sulfosuccinate, sodium lactate, sorbitan, and glycerin. Preferably, the humectant used is glycerin.
[30] Exemplos de agentes surfactantes incluem ésteres graxos derivados de sorbitol, tais como polissorbato 20, 40, 60 e 80, derivados de ácidos carboxílicos, sulfatos, derivados de ácidos fosfóricos e sais de amônio quaternário. Preferencialmente, o surfactante utilizado é o polissorbato 80 (Transcutol®).[30] Examples of surfactant agents include fatty esters derived from sorbitol, such as polysorbate 20, 40, 60 and 80, derivatives of carboxylic acids, sulfates, derivatives of phosphoric acids and quaternary ammonium salts. Preferably, the surfactant used is polysorbate 80 (Transcutol®).
[31] Preferencialmente, a quantidade de (2E,8E)-N- isobutildeca-2,8-dien-6-inamida por forma de dosagem é de, 0,35% (m/m). Mais preferencialmente, a quantidade de (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8-dien-6-inamida é de 0,35% (m/m).[31] Preferably, the amount of (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide per dosage form is 0.35% (m/m). More preferably, the amount of (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide is 0.35% (m/m).
[32] Preferencialmente, a quantidade de hidroxietilcelulose (HEC) por forma de dosagem está entre 2 e 15% (m/v) e mais preferencialmente a quantidade é de 2,5% (m/v) por forma de dosagem.[32] Preferably, the amount of hydroxyethyl cellulose (HEC) per dosage form is between 2 and 15% (m/v) and more preferably the amount is 2.5% (m/v) per dosage form.
[33] Preferencialmente, a quantidade de glicerina por forma de dosagem está entre 0,5 e 5% (m/v) e mais preferencialmente a quantidade é de 0,7% (m/v) por forma de dosagem.[33] Preferably, the amount of glycerin per dosage form is between 0.5 and 5% (m/v) and more preferably the amount is 0.7% (m/v) per dosage form.
[34] Preferencialmente, a quantidade de polissorbato 80 por forma de dosagem está entre 0,5 e 5% (m/v) e mais preferencialmente a quantidade é de 0,7% (m/v) por forma de dosagem.[34] Preferably, the amount of polysorbate 80 per dosage form is between 0.5 and 5% (m/v) and more preferably the amount is 0.7% (m/v) per dosage form.
[35] Preferencialmente, a quantidade de 2-(2-etoxietóxi) etanol (Transcutol®) por forma de dosagem está entre 1 e 25% (m/v) e mais preferencialmente a quantidade é de 2,5% (m/v) por forma de dosagem.[35] Preferably, the amount of 2-(2-ethoxyethoxy) ethanol (Transcutol®) per dosage form is between 1 and 25% (m/v) and more preferably the amount is 2.5% (m/v ) per dosage form.
[36] Abaixo é descrito um exemplo preferencial da composição da presente invenção.[36] A preferred example of the composition of the present invention is described below.
[37] A formulação tópica anestésica compreende: - 0,35% (m/m) (filme em base seca) de (2E,8E)-N- isobutildeca-2,8-dien-6-inamida, preferencialmente 0,35% (m/m); - de 2 a 15% (m/v) de polímero, preferencialmente o hidroxietilcelulose (HEC), preferencialmente 2,5% (m/v); - 0,5 a 5% (m/v) de glicerina, preferencialmente 0,7% (m/v); - 0,5 a 5% (m/v) de polisorbato 80, preferencialmente 0,7% (m/v); - 1 a 25% (m/v) de 2-(2-etoxietóxi)etanol, preferencialmente 2,5% (m/v); e - QSP 100% de gel de hidroxietilcelulose, em que o referido gel compreende de 2 a 15% (m/v) de hidroxietilcelulose, preferencialmente 2,5% (m/v).[37] The topical anesthetic formulation comprises: - 0.35% (m/m) (film on a dry basis) of (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide, preferably 0.35 % (m/m); - from 2 to 15% (m/v) of polymer, preferably hydroxyethylcellulose (HEC), preferably 2.5% (m/v); - 0.5 to 5% (m/v) glycerin, preferably 0.7% (m/v); - 0.5 to 5% (m/v) polysorbate 80, preferably 0.7% (m/v); - 1 to 25% (m/v) of 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol, preferably 2.5% (m/v); and - QSP 100% hydroxyethylcellulose gel, wherein said gel comprises from 2 to 15% (m/v) of hydroxyethylcellulose, preferably 2.5% (m/v).
[38] Em que o polímero é selecionado do grupo que consiste em derivados da celulose, quitosana, amido, álcool polivinílico e polivinilpirrolidona, preferencialmente hidroxietilcelulose (HEC).[38] Wherein the polymer is selected from the group consisting of cellulose derivatives, chitosan, starch, polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone, preferably hydroxyethyl cellulose (HEC).
[39] Para a obtenção da referida composição, primeiramente é sintetizado o análogo do espilantol, (2E,8E)-N-isobutildeca- 2,8-dien-6-inamida (1), de fórmula química C14H21NO, peso molecular 219,32 e estrutura química (1). [39] To obtain said composition, first, the analogue of spilanthol, (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide (1), with chemical formula C14H21NO, molecular weight 219, is synthesized. 32 and chemical structure (1).
[40] Para a síntese do referido (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8- dien-6-inamida (1), duas reações de oxidação diferentes (i e ii) e três variantes (iii, iv e v) da reação de Horner- Wadsworth-Emmons (HWE) podem ser empregadas, totalizando 4 rotas diferentes descritas na Tabela 2. Tabela 2. Rotas de síntese para (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8- dien-6-inamida (1). aRendimento isolado para as duas etapas.[40] For the synthesis of the aforementioned (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide (1), two different oxidation reactions (ie ii) and three variants (iii, iv and v) of the Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) reaction can be employed, totaling 4 different routes described in Table 2. Table 2. Synthesis routes for (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide ( 1). Isolated performance for both stages.
[41] Para melhor visualização, a seguir é apresentada a síntese de (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8-dien-6-inamida (1). [41] For better visualization, the synthesis of (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide (1) is presented below.
[42] Para concretização da modalidade preferencial, o princípio ativo foi obtido pelo processo descrito no pedido de patente BR 10 2016 017871 1 intitulado “Processo de obtenção do espilantol e análogos, espilantol e análogos obtidos”. Processo de preparação do núcleo[42] To implement the preferred modality, the active ingredient was obtained by the process described in patent application BR 10 2016 017871 1 entitled “Process for obtaining spilanthol and analogues, spilanthol and analogues obtained”. Core preparation process
[43] O biofilme é considerado essencial para se atingir as características diferenciadas apresentadas pelas formulações aqui descritas.[43] The biofilm is considered essential to achieve the differentiated characteristics presented by the formulations described here.
[44] As etapas de processo de obtenção do biofilme são: a. Preparar uma solução de polímero, preferencialmente o hidroxietilcelulose (HEC); b. Repousar a solução até atingir temperatura de 25°C; c. Adicionar os adjuvantes para solubilização; d. Solubilizar o (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8-dien-6- inamida em álcool; e. Adicionar o (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8-dien-6- inamida solubilizado no gel obtido; e f. Obter os filmes.[44] The steps in the process of obtaining biofilm are: a. Prepare a polymer solution, preferably hydroxyethylcellulose (HEC); B. Leave the solution until it reaches a temperature of 25°C; w. Add adjuvants for solubilization; d. Solubilize (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide in alcohol; It is. Add the (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide solubilized in the gel obtained; and f. Get the movies.
[45] Na etapa “a”, são produzidos os filmes de hidroxietilcelulose pelo método casting, a partir de uma solução aquosa de hidroxietilcelulose em uma faixa de agitação constante entre 300 e 700 rpm (a agitação mais vigorosa acarreta a formação de bolhas indesejáveis) e aquecimento em uma temperatura que varia de 53 a 57 °C, preferencialmente 55 °C, até a solução formar um gel translúcido.[45] In step “a”, hydroxyethylcellulose films are produced by the casting method, from an aqueous solution of hydroxyethylcellulose in a constant agitation range between 300 and 700 rpm (more vigorous agitation leads to the formation of undesirable bubbles) and heating at a temperature ranging from 53 to 57 °C, preferably 55 °C, until the solution forms a translucent gel.
[46] A HEC é um polímero solúvel em água, com baixa toxicidade, formador de filme e derivado da celulose, portanto renovável. Polímeros são de especial interesse devido a, via de regra, terem baixa toxicidade, alta absorção e capacidade de intumescimento, além disso, vários compostos ativos podem ser incorporados nestes polímeros.[46] HEC is a water-soluble polymer, with low toxicity, film-forming and derived from cellulose, therefore renewable. Polymers are of special interest because, as a rule, they have low toxicity, high absorption and swelling capacity; in addition, several active compounds can be incorporated into these polymers.
[47] Na etapa “b”, a mistura obtida é colocada em repouso até atingir a 25oC. Em seguida, na etapa “c” os ativos são incorporados vagarosamente, para garantir a obtenção de uma mistura homogênea.[47] In step “b”, the mixture obtained is left to rest until it reaches 25oC. Then, in step “c” the active ingredients are slowly incorporated to ensure a homogeneous mixture is obtained.
[48] Na etapa “d”, de 18,7 μmol a 54 μmol, preferencialmente 18,7 μmol do (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8-dien-6-inamida são solubilizados em um solvente orgânico, preferencialmente metanol ou etanol (volume máximo de 1 mL). Na etapa “e” cada solução foi adicionada em uma porção de gel e homogeneizado.[48] In step “d”, from 18.7 μmol to 54 μmol, preferably 18.7 μmol of (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide are solubilized in an organic solvent, preferably methanol or ethanol (maximum volume of 1 mL). In step “e” each solution was added to a portion of gel and homogenized.
[49] Logo depois, na etapa “f”, o gel obtido é deixado em repouso até o fim das bolhas, depositado em placas de Nylon e secos em estufa de 20 a 30 horas em temperatura de 35 a 45°C, preferencialmente por 24 horas a 40 °C.[49] Soon after, in step “f”, the gel obtained is left to rest until the end of the bubbles, deposited on Nylon plates and dried in an oven for 20 to 30 hours at a temperature of 35 to 45°C, preferably for 24 hours at 40°C.
[50] A Figura 1 apresenta as imagens do aspecto da formulação à cada etapa, em que (A) representa no final da etapa “b”, (B) representa ao final da etapa “e”, e, (C) e (D) ao final das etapas “e” e “f”.[50] Figure 1 shows images of the appearance of the formulation at each stage, where (A) represents at the end of stage “b”, (B) represents at the end of stage “e”, e, (C) and ( D) at the end of steps “e” and “f”.
[51] Foi preparada uma solução de hidroxietilcelulose (2,5 g) em 100 mL de água destilada, sob aquecimento (55 °C ± 2 °C) e agitação constante até a solução formar um gel translúcido. A mistura ficou em repouso até atingir temperatura ambiente. Em seguida, foram adicionados os adjuvantes polisorbato 80 (Tween 80®) (0,7 g), glicerina (0,7 g) e 2-(2-etoxietóxi)etanol (Transcutol®) (2,5 g). O gel foi separado em porções de 30 g.[51] A solution of hydroxyethylcellulose (2.5 g) was prepared in 100 mL of distilled water, under heating (55 °C ± 2 °C) and constant stirring until the solution formed a translucent gel. The mixture was left to rest until it reached room temperature. Then, the adjuvants polysorbate 80 (Tween 80®) (0.7 g), glycerin (0.7 g) and 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol (Transcutol®) (2.5 g) were added. The gel was separated into 30 g portions.
[52] Foi solubilizada 4,12 mg (18,79) de (2E,8E)-N- isobutildeca-2,8-dien-6-inamida em metanol (volume máximo de 0,5 mL). A solução obtida foi adicionada em uma porção de gel e homogeneizado. Então, o gel obtido foi deixado em repouso até o fim das bolhas, depositado em placas de Nylon e secos em estufa por 24 h à 40 °C.[52] 4.12 mg (18.79) of (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide was solubilized in methanol (maximum volume of 0.5 mL). The obtained solution was added to a portion of gel and homogenized. Then, the gel obtained was left to rest until the end of the bubbles, deposited on Nylon plates and dried in an oven for 24 h at 40 °C.
[53] Após secos, os filmes foram retirados das placas e cortados com um furador de diâmetro compatível com os testes propostos. Os filmes foram pesados em balança analítica e sua espessura foi medida com macrômetro em três pontos diferentes, foi calculada a média e o desvio padrão das medidas.[53] After drying, the films were removed from the plates and cut with a hole punch of a diameter compatible with the proposed tests. The films were weighed on an analytical balance and their thickness was measured with a macrometer at three different points, the average and standard deviation of the measurements were calculated.
[54] Após o corte dos filmes com o furador, os mesmos apresentaram aspectos físicos similares: homogêneos, íntegros e levemente opaco como ilustrado na Figura 2.[54] After cutting the films with the hole punch, they presented similar physical aspects: homogeneous, intact and slightly opaque as illustrated in Figure 2.
[55] As medidas de espessura (mm) e massa (g) dos filmes variam de 0,3649 a 0,3643mm, e 105,2 a 87,2 mg, preferencialmente 0,3646 mm e 96,2 mg, respectivamente.[55] The thickness (mm) and mass (g) measurements of the films range from 0.3649 to 0.3643mm, and 105.2 to 87.2 mg, preferably 0.3646 mm and 96.2 mg, respectively.
[56] O ensaio foi conduzido camundongos que foram separados em grupos contendo seis camundongos cada. Em cada grupo foi utilizado um filme com princípio ativo, um grupo controle positivo, no qual foi utilizado EMLA® 150 mg/animal (mistura eutética de prilocaína 2,5% e lidocaína 2,5%) e um grupo controle negativo no qual foi aplicado apenas o filme, sem princípio ativo.[56] The test was conducted on mice that were separated into groups containing six mice each. In each group, a film with active ingredient was used, a positive control group, in which EMLA® 150 mg/animal (eutectic mixture of 2.5% prilocaine and 2.5% lidocaine) was used, and a negative control group in which it was applied only the film, without active ingredient.
[57] Os camundongos Swiss machos foram contidos em cilindro de acrílico mantendo a porção distal da cauda (10 cm) livre e em contato com um foco de luz a 55°C. O tempo necessário para remoção da cauda (latência) foi considerado como resposta aversiva ao calor. O valor basal de cada animal foi anotado antes do início do experimento e somente os que atingiram valor basal de até 6 segundos foram considerados para o experimento. Para evitar lesões térmicas, foi estabelecido o tempo máximo de 10 segundos para contato com a fonte de calor (cut-off).[57] Male Swiss mice were contained in an acrylic cylinder, keeping the distal portion of the tail (10 cm) free and in contact with a light at 55°C. The time required to remove the tail (latency) was considered an aversive response to heat. The baseline value of each animal was noted before the start of the experiment and only those that reached a baseline value of up to 6 seconds were considered for the experiment. To avoid thermal injuries, a maximum time of 10 seconds was established for contact with the heat source (cut-off).
[58] Após medir o tempo basal, o filme foi aplicado a 2 cm da base da cauda do animal por 5 min. Em seguida foi removido e foi realizada a primeira medida, expondo a cauda ao foco de luz na mesma região onde o filme foi aplicado. As outras medidas foram feitas a cada 15 min até cada animal atingir o seu valor basal de estímulo. A analgesia foi definida como um aumento no tempo necessário para remoção da cauda, pelo menos 50% maior que o valor de linha basal observado.[58] After measuring the basal time, the film was applied 2 cm from the base of the animal's tail for 5 min. It was then removed and the first measurement was taken, exposing the tail to the spotlight in the same region where the film was applied. Other measurements were taken every 15 min until each animal reached its baseline stimulus value. Analgesia was defined as an increase in the time required for tail removal, at least 50% greater than the observed baseline value.
[59] A Figura 3 mostra um gráfico do efeito máximo possível pelo tempo. O efeito máximo possível (EMP) é calculado como (L - B) 10 - B x 100 onde L = latência (valor obtido no teste), B = valor basal do animal e 10 é referente ao valor de cut-off do teste.[59] Figure 3 shows a graph of the maximum possible effect over time. The maximum possible effect (EMP) is calculated as (L - B) 10 - B x 100 where L = latency (value obtained in the test), B = the animal's basal value and 10 refers to the test cut-off value.
[60] A duração da anestesia foi calculada como a média do tempo que cada animal levou para voltar ao seu valor basal. A Figura 4 possui um gráfico da duração média em minutos do tratamento com cada composto.[60] Duration of anesthesia was calculated as the average time it took each animal to return to baseline. Figure 4 has a graph of the average duration in minutes of treatment with each compound.
[61] Como esperado, não houve efeito antinociceptivo nos animais tratados com o bioadesivos de hidroxietilcelulose sem princípio ativo (controle negativo - dado não exibido nos gráficos).[61] As expected, there was no antinociceptive effect in animals treated with hydroxyethylcellulose bioadhesives without active ingredient (negative control - data not shown in the graphs).
[62] A partir dos gráficos contidos nas Figuras 3 e 4 foi possível concluir que o espilantol apresentou uma resposta melhor ao teste quando comparado ao EMLA®. O tempo de duração da anestesia do espilantol é de 70 ± 18 min enquanto para o EMLA® esse valor é de 58 ± 35 min. No entanto, o composto (1) se destacou, mostrando resultados superiores ao controle positivo (EMLA®) e também ao espilantol.[62] From the graphs contained in Figures 3 and 4, it was possible to conclude that spilanthol showed a better response to the test when compared to EMLA®. The duration of anesthesia for spilantol is 70 ± 18 min while for EMLA® this value is 58 ± 35 min. However, compound (1) stood out, showing superior results to the positive control (EMLA®) and also to spilantol.
[63] Além de um elevado tempo de duração (146 ± 62 min), o composto (1) também se mostrou muito potente, com altos valores de EMP. Sua estrutura é similar a do espilantol, a única diferença é a ligação tripla no lugar da ligação dupla com geometria Z, a qual gera uma maior rigidez nessa porção da molécula. Sua síntese possui uma etapa a menos e rendimento global de 34%.[63] In addition to a high duration time (146 ± 62 min), compound (1) also proved to be very potent, with high EMP values. Its structure is similar to spilanthol, the only difference is the triple bond instead of the double bond with Z geometry, which generates greater rigidity in this portion of the molecule. Its synthesis has one less step and an overall yield of 34%.
[64] É interessante observar que este efeito antinociceptivo foi obtido apenas com cinco minutos de aplicação do bioadesivo na cauda do animal, mostrando a rapidez da ação pretendida na metodologia empregada.[64] It is interesting to note that this antinociceptive effect was obtained after just five minutes of applying the bioadhesive to the animal's tail, showing the speed of the action intended in the methodology used.
[65] Todos os resultados foram submetidos à análise de variância de uma única via (ANOVA) e Tukey, considerando-se como nível crítico p<0,05 para que seja considerada diferença significante entre os grupos controle e tratados, as análises foram feitas com o pacote estatístico GraphPad Prism®.[65] All results were subjected to one-way analysis of variance (ANOVA) and Tukey, considering p<0.05 as a critical level for a significant difference between the control and treated groups to be considered. with the GraphPad Prism® statistical package.
[66] A formulação compreendendo o composto (1), além de um elevado tempo de duração (146 ± 62 min), também se mostrou muito potente, com altos valores de EMP.[66] The formulation comprising compound (1), in addition to a high duration time (146 ± 62 min), also proved to be very potent, with high EMP values.
[67] As orelhas de porco devem ser compradas em um abatedouro devidamente certificado pela Secretaria de Agricultura e Abastecimento do Estado de São Paulo logo após o sacrifício dos animais e transportados em tampão fosfato (pH 7,4). A metodologia utilizada foi baseada em trabalhos publicados por Dias et al. (2010) e Cereda et al. (2013). A pele foi retirada da parte externa da orelha, separada da cartilagem subjacente com o auxílio de um bisturi, dermatomizada (500 μm) e congelada a -20°C até utilização.[67] Pig ears must be purchased from a slaughterhouse duly certified by the Department of Agriculture and Supply of the State of São Paulo immediately after the animals are sacrificed and transported in phosphate buffer (pH 7.4). The methodology used was based on works published by Dias et al. (2010) and Cereda et al. (2013). The skin was removed from the external part of the ear, separated from the underlying cartilage with the aid of a scalpel, dermatomized (500 μm) and frozen at -20°C until use.
[68] O experimento de permeação através de pele de orelha de porco dermatomizada foi realizado na célula de difusão vertical tipo Franz (Manual Diffusion Test System l, Hanson Research Corporation, Chatsworth, CA, USA) com área de permeação de 1,77 cm2 e 7 mL de volume. Foram utilizadas as formulações contendo espilantol e (2E,8E)-N-isobutildeca- 2,8-dien-6-inamida cortadas em círculos com 17 mm de diâmetro.[68] The permeation experiment through dermatomized pig ear skin was carried out in the Franz-type vertical diffusion cell (Manual Diffusion Test System l, Hanson Research Corporation, Chatsworth, CA, USA) with a permeation area of 1.77 cm2 and 7 mL volume. Formulations containing spilanthol and (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide cut into circles with 17 mm in diameter were used.
[69] O filme e a pele foram fixados entre os compartimentos doador e receptor. Uma solução contendo salina e metanol (70:30, v/v) foi utilizada como líquido receptor, e mantida sob agitação constante (350 rpm). Amostras (400 μL) foram periodicamente retiradas do compartimento receptor e imediatamente substituídas pelo mesmo volume de solução, tendo em conta os efeitos da diluição. As amostras foram transferidas para frascos de cromatografia para quantificação de espilantol e (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8- dien-6-inamida por HPLC.[69] The film and skin were fixed between the donor and recipient compartments. A solution containing saline and methanol (70:30, v/v) was used as the receiving liquid, and maintained under constant stirring (350 rpm). Samples (400 μL) were periodically removed from the receiving compartment and immediately replaced with the same volume of solution, taking into account the effects of dilution. Samples were transferred to chromatography vials for quantification of spilanthol and (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide by HPLC.
[70] Após a quantificação por HPLC, foram calculados os parâmetros de permeação da composição de espilantol e de (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8-dien-6-inamida, tais como: tempo necessário para permeação inicial ou time lag e fluxo. Os experimentos foram realizados em no mínimo quadruplicatas.[70] After quantification by HPLC, the permeation parameters of the spilanthol and (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide composition were calculated, such as: time required for initial permeation or time lag and flow. Experiments were performed in at least quadruplicates.
[71] Para cada célula, foi construído um gráfico a partir da quantidade de espilantol e de (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8- dien-6-inamida acumulado no compartimento receptor em função do tempo (intervalos de tempo de cada coleta). A inclinação da porção linear dos gráficos representa o fluxo de permeaçãodo espilantol e do 2E,8E)-N-isobutildeca-2,8-dien- 6-inamida através da pele e a sua intersecção com o eixo das abscissas permitiu determinar o valor do tempo de latência (time lag). Os dados foram expressos em média ± desvio padrão.[71] For each cell, a graph was constructed based on the amount of spilanthol and (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide accumulated in the receptor compartment as a function of time (time intervals of each collection). The slope of the linear portion of the graphs represents the permeation flux of spilanthol and 2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide through the skin and its intersection with the abscissa axis allowed determining the value of latency time (time lag). Data were expressed as mean ± standard deviation.
[72] A Figura 5 mostra o perfil da permeação da composição compreendendo o espilantol e o (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8- dien-6-inamida a partir dos diferentes filmes avaliados. Os parâmetros de permeação (fluxo e time lag) estão apresentados na Tabela 1. Tabela 1 - Parâmetros de permeação da formulação com espilantol e com (2E,8E)-N-isobutildeca-2,8-dien-6-inamida aplicados em condição de dose finita através de epitélio da mucosa de esôfago de porco. (média ± DP; n=4)[72] Figure 5 shows the permeation profile of the composition comprising spilanthol and (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide from the different films evaluated. The permeation parameters (flow and time lag) are presented in Table 1. Table 1 - Permeation parameters of the formulation with spilanthol and with (2E,8E)-N-isobutyldeca-2,8-dien-6-ynamide applied under condition finite dose through porcine esophageal mucosal epithelium. (mean ± SD; n=4)
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