BR102016003947A2

BR102016003947A2 - EQUIPMENT FOR MARKING MOLECULES WITH GALICIA-68

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Publication number: BR102016003947A2
Authority: BR
Publication date: 2017-08-29

Description

EQUIPAMENTO PARA MARCAÇÃO DE MOLÉCULAS COM GÁLIO-68 CAMPO DA INVENÇÃOGALLIUM-68 MOLECLE MARKING EQUIPMENT FIELD OF THE INVENTION

[01] A presente invenção descreve um equipamento para marcação de moléculas com Gálio-68. Mais especificamente, compreende um equipamento que realiza a eluição de todos os geradores de Gálio-68 disponíveis atualmente no mercado, através do mesmo circuito, para realizar a marcação do radiofármaco com o radioisótopo Gálio-68. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO[01] The present invention describes an apparatus for labeling molecules with Gallium-68. More specifically, it comprises equipment that elutes all currently available Gallium-68 generators via the same circuit to label the radiopharmaceutical with the Gallium-68 radioisotope. BACKGROUND OF THE INVENTION

[02] A Medicina Nuclear tem apresentado uma grande expansão após o desenvolvimento de equipamentos de tomografia por emissão de pósitrons ou PET (do inglês, PositronEmissionTomography). A possibilidade de equipamentos híbridos (PET ou SPECT com tomografia computadorizada - SPECT/CT, PET/CT - ou com ressonância magnética - SPECT/MRI, PET/MRI) também tem dado seu apoio ao crescimento do uso do diagnóstico por imagens funcionais.[02] Nuclear medicine has been booming after the development of PositronEmissionTomography (PET) equipment. The possibility of hybrid equipment (PET or SPECT with computed tomography - SPECT / CT, PET / CT - or with magnetic resonance - SPECT / MRI, PET / MRI) has also been supporting the growing use of diagnostic functional imaging.

[03] No Brasil, atualmente, existem cerca de 418 serviços de medicina nuclear, conforme dados da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN). Destes, 84 possuem equipamentos PET, sendo que a maioria está localizada no estado de São Paulo. Comparado a sistemas SPECT, equipamentos PET fornecem imagens de maior acurácia e de melhor sensibilidade. No entanto, radionuclídeos emissores de pósitrons têm, como particularidade, meia-vida curta (menos de 02 horas), sendo a maioria produzida em cíclotrons, enquanto radionuclídeos emissores de fóton único são produzidos através de reatores e são distribuídosem geradores, tendo tempo de meia-vida de média a longa (mais de 04 horas).[03] In Brazil, there are currently about 418 nuclear medicine services, according to data from the National Nuclear Energy Commission (CNEN). Of these, 84 have PET equipment, most of which are located in the state of São Paulo. Compared to SPECT systems, PET equipment provides higher accuracy and better sensitivity images. However, positron-emitting radionuclides have, as a particular feature, a short half-life (less than 02 hours), most of which are produced in cyclotrons, whereas single photon-emitting radionuclides are produced through reactors and are distributed to generators, taking half a time. - medium to long life (more than 04 hours).

[04] Em sua grande maioria, emissores de pósitrons são produzidos em cíclotrons. Devido ao tempo de meia-vida (ti/2) do emissor ser curto, como no caso do Flúor-18 (ti/2 =110 minutos), Carbono-11 (t1/2 = 20 minutos) e Oxigênio-15 (t1/2 = 2 minutos), os locais de exame precisa se próximos ao cíclotron.[04] Mostly, positron emitters are produced in cyclotrons. Because the emitter's half-life (ti / 2) is short, as in the case of fluorine-18 (ti / 2 = 110 minutes), carbon-11 (t1 / 2 = 20 minutes) and oxygen-15 (t1 / 2 = 2 minutes), the examination sites need to be close to the cyclotron.

[05] O Gálio-68 é um emissor de pósitrons com produção por gerador. O gerador é constituído de Germânio-68 (68Ge) (t1/2 = 270,95 dias) que decai em Gálio-68 (ti/2 = 68 minutos), tendo cerca de 99% de sua atividade máxima recuperada em 7 horas após a primeira eluição. No entanto, o Gálio-68 é eluído dos geradores com ácido clorídrico entre 0,05-0,1 M, resultando numa solução de pH menor do que 2 de cloreto de Gálio-68, que não pode ser injetado diretamente no paciente, necessitando de etapas de diluição, concentração e purificação.[05] Gallium-68 is a generator-produced positron emitter. The generator consists of Germanium-68 (68Ge) (t1 / 2 = 270.95 days) which decays into Gallium-68 (ti / 2 = 68 minutes), with about 99% of its maximum activity recovered within 7 hours after the first elution. However, Gallium-68 is eluted from the generators with 0.05-0.1 M hydrochloric acid, resulting in a solution of pH less than 2 of Gallium-68 chloride, which cannot be injected directly into the patient, requiring dilution, concentration and purification steps.

[06] Para poder ser injetado em pacientes, o Gálio-68 deve atender alguns critérios como: eficiência de marcação maior ou igual a 95%, impurezas de Ferro devem ser insignificantes para a marcação do fármaco com Gálio-68 (máximo de 10pg/GBq), impureza de Zinco-68 (proveniente do decaimento de Gálio-68) em máximo de 1(^g/GBq, impurezas de Germânio-68 no produto final não deve exceder 0,001% da radioatividade total, fótons de energia entre 0,511 MeV e 1,077 MeV em espectrometria de raios gama, esterilidade, ser apirogênico e estar dentro das Boas Práticas de Manipulação segundo as normas da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Para que isso ocorra, é necessário uma série de etapas para um produto final de alta qualidade.[06] In order to be injected into patients, Gallium-68 must meet some criteria such as: labeling efficiency greater than or equal to 95%, Iron impurities must be insignificant for gallium-68 drug labeling (maximum 10pg / GBq), Zinc-68 impurity (from Gallium-68 decay) at most 1 (^ g / GBq, Germanium-68 impurities in the final product shall not exceed 0.001% of total radioactivity, photons of energy between 0.511 MeV and 1,077 MeV in gamma ray spectrometry, sterility, being pyrogen-free, and within Good Manipulation Practice according to the National Health Surveillance Agency (ANVISA) rules. high quality.

[07] Os equipamentos para síntese de radiofármacos do estado da técnica, em sua maioria, não apresentam blindagem, necessitando o uso de uma hot cell, que se caracteriza com um equipamento blindado para manipular de forma segura os isótopos radioativos. Esse tipo de equipamento está presente apenas em locais de produção de radioisótopos em cíclotrons, não fazendo parte de equipamentos existentes em radiofarmácias, dado o custo elevadoe dimensional.[07] State-of-the-art radiopharmaceuticals are mostly unshielded, requiring the use of a hot cell, which is characterized by shielded equipment to safely handle radioactive isotopes. This type of equipment is present only in cyclotron radioisotope production sites, and is not part of existing radiopharmaceutical equipment, given the high cost and size.

[08] O estado da técnica apresenta diversos documentos que descrevem equipamentos para marcação de moléculas com radionuclídeos.[08] The prior art provides various documents describing radionuclide molecule labeling equipment.

[09] O documento DE202012000944 reivindica um equipamento para a síntese de Gálio-68, blindado, semi-automatizado, adaptado para receber um gerador de isótopo radioativo, de design compacto, leve e pequeno, podendo ser carregado e colocado sobre uma mesa.[09] DE202012000944 claims a semi-automated shielded Gallium-68 synthesis apparatus adapted to receive a lightweight, small compact design radioactive isotope generator which can be loaded and placed on a table.

[010] O documento DE102004057225 descreve um método para a obtenção de eluato de Gálio-68 de um gerador de Germânio-68/Gálio-68 que contenha Gálio-68 na forma iônica, alimentado diretamente por uma coluna catiônica que realizará a purificação química e radioquímica para a combinação com um percussor de marcação ligado covalentemente a um peptídeo ou proteína para formar um radiofármaco.DE102004057225 describes a method for obtaining Gallium-68 eluate from a Germanium-68 / Gallium-68 generator containing Gallium-68 in ionic form, fed directly by a cationic column which will perform chemical purification and for combination with a labeling covalently linked to a peptide or protein to form a radiopharmaceutical.

[011] O documento US20080035542 descreve um sistema automatizado para a purificação de radioisótopos e marcação de radiofármacos. Para utilizar radioisótopos produzidos em geradores, a síntese é realizada automaticamente, através de um sistema de cassetes substituíveis para fácil substituição e kits para uso com o sistema.US20080035542 describes an automated system for the purification of radioisotopes and labeling of radiopharmaceuticals. To use radioisotopes produced in generators, synthesis is performed automatically using a replaceable cassette system for easy replacement and kits for use with the system.

[012] O documento DE202010017082 descreve um dispositivo para marcação de moléculas sob condições de esterilidade, de modo que seus componentes estão dispostos em uma carcaça blindada. O dispositivo contém, no mínimo, um reator para marcação da molécula com material radioativo, tendo este reator ao menos ligação para o carregamento do reator, uma válvula de ventilação para a geração de pressão positiva e negativa no reator e um meio de saída para o transporte da molécula marcada com o radionuclídeo, tal como contendo ao menos um frasco coletor estéril para coletar o material final.DE202010017082 describes a device for marking molecules under sterile conditions so that their components are arranged in an armored housing. The device contains at least one reactor for labeling the molecule with radioactive material, this reactor having at least a reactor charging port, a vent valve for generating positive and negative pressure in the reactor and an outlet for the reactor. transporting the radionuclide labeled molecule, such as containing at least one sterile collection vial to collect the final material.

[013] O documento US20080277350 descreve um método e dispositivo para isolar quimicamente e radioquimicamente o Gálio-68 para a marcação de um fármaco. O método consiste na utilização de uma coluna catiônica para a absorção do Gálio-68, ocorrendo uma purificação do eluato, pois o Germânio-68 não é adsorvido e a contaminação por Germânio-68 é reduzida a valores menores que 10‘ 8%. A purificação continua com soluções ácidas a modo de que contaminações químicas por Fe(lll), Zn(ll) e Ti02 são eluídas da coluna catiônica.US20080277350 describes a method and device for chemically and radiochemically isolating Gallium-68 for labeling a drug. The method consists in the use of a cationic column for the absorption of Gallium-68, with a purification of the eluate, as the Germanium-68 is not adsorbed and the contamination by Germanium-68 is reduced to values below 10 ‘8%. Purification continues with acidic solutions so that chemical contamination by Fe (lll), Zn (ll) and Ti02 is eluted from the cationic column.

[014] O documento US20070027307 descreve um método para produzir complexos de Gálio-68 para reação com 68Ga+3 com agentes quelantes, utilizando a técnica de ativação por microondas.US20070027307 describes a method for producing Gallium-68 complexes for reaction with 68Ga + 3 with chelating agents using the microwave activation technique.

[015] O documento WO2005123144 trata de um sistema e método para a síntese automatizada de Gálio-68 para produção de agentes radiofarmacológicos. No sistema, é previsto um gerador que fornece uma mistura de Gálio-68 com ácido hidroclorídrico (HCI). Um aquecedor inicia o processo de remoção por evaporação de ácido clorídrico da mistura, resultando em Gálio-68 purificado.WO2005123144 is a system and method for the automated synthesis of Gallium-68 for the production of radiopharmacological agents. In the system, a generator is provided that supplies a mixture of Gallium-68 with hydrochloric acid (HCI). A heater initiates the evaporative hydrochloric acid removal process from the mixture, resulting in purified Gallium-68.

[016] O documento CA2520176 descreve um método para obtenção de Gálio-68 de um gerador de 68Ge/68Ga, com matriz de Ti02, e um método para obtenção de complexos radiomarcados com Gálio-68. O sistema contém uma coluna aniônica composta por íons de HCO' 3 (sendo esta uma forte coluna aniônica composta de grupos funcionais de aminas quartenários) para a eluição de Gálio-68. De acordo com o método, a coluna é eluída com 0,05 a 0,1 M HCI e posteriormente água é utilizada para eluir Gálio-68 da coluna aniônica. O método para marcação de complexos com Gálio-68 é realizado através de agente quelante macrocíclico doador de átomos, sendo este um agente bifuncional, compreendendo um vetor de direcionamento para o grupo de moléculas orgânicas selecionadas. A reação é realizada através de ativação por micro-ondas. Também é relatado um kit de preparação do 68Ga de um gerador de ^Ge/^Ga que compreende frascos assépticos e hermeticamente fechados de HCI e água para eluição da matriz e da coluna aniônica e um agente quelante bifuncional para a produção e radiomarcação de traçadores PET.[016] CA2520176 describes a method for obtaining Gallium-68 from a 68Ge / 68Ga generator with Ti02 matrix and a method for obtaining Gallium-68 radiolabeled complexes. The system contains an anionic column composed of HCO '3 ions (a strong anionic column composed of quartenary amine functional groups) for the elution of Gallium-68. According to the method, the column is eluted with 0.05 to 0.1 M HCl and then water is used to elute Gallium-68 from the anionic column. The method for labeling complexes with Gallium-68 is carried out by atom-donating macrocyclic chelating agent, which is a bifunctional agent comprising a targeting vector for the group of selected organic molecules. The reaction is carried out through microwave activation. Also reported is a 68Ga preparation kit for a ^ Ge / ^ Ga generator comprising aseptic and hermetically sealed vials of HCI and water for elution of the anionic matrix and column and a bifunctional chelating agent for the production and radiolabeling of PET tracers .

[017] O documento CN104321084 descreve um kit para preparação de radiofármacos compreendendo uma coluna de troca catiônica, um frasco de reação contendo o precursor para marcação liofilizado, um frasco de dissolução que contenha um solvente, como uma solução aquosa estéril de ácido acético e ácido clorídrico, um frasco de eluição compreendendo uma solução salina (NaCI) e ácido clorídrico em soluções estéreis como soluções tampão.CN104321084 describes a radiopharmaceutical preparation kit comprising a cation exchange column, a reaction vial containing the lyophilized labeling precursor, a dissolution vial containing a solvent, such as a sterile aqueous acetic acid and acid solution hydrochloric acid, an elution vial comprising saline (NaCl) and hydrochloric acid in sterile solutions as buffer solutions.

[018] O documento US20130310537 descreve um método e um kit para preparação de radiofármacos. O método compreende etapas de eluição do gerador de “Ge/^Ga utilizando HCI como eluente obtendo um eluato de Gálio-68 do gerador, uma coluna catiônica onde será coletado o Gálio-68, separação do eluente usado, eluindo o Gálio-68 da coluna catiônica com uma solução compreendendo cloreto de sódio e HCI e adicionando o eluato resultando em uma mistura de precursor aquoso para as etapas de marcação do fármaco a partir de uma reação.US20130310537 describes a method and kit for preparing radiopharmaceuticals. The method comprises elution steps of the “Ge / Ga Ga generator using HCI as eluent obtaining a Gallium-68 eluate from the generator, a cationic column where Gallium-68 will be collected, separation of the eluent used, eluting Gallium-68 from the cationic column with a solution comprising sodium chloride and HCl and adding the eluate resulting in an aqueous precursor mixture for the drug labeling steps from a reaction.

[019] O documento US20120107175 descreve um sistema composto de pequenos subsistemas ou módulos para síntese química automática para a preparação de pequenas quantidades de químicos, particularmente radiofármacos. O módulo é composto por um sistema “plug-and-play modules” que permite ao operador repor de modo manual “touchandsee” para a síntese radioquímica e radiomarcação que possa ser controlada remotamente pelo operador. O sistema é composto por uma coluna de extração de fase sólida para a coordenação, purificação e controle de qualidade de múltiplos passos da reação e um frasco que suporte altas pressões. Há a utilização de um controle remoto de modo que o operador possa operar o equipamento que se encontra dentro de uma hot cell. O sistema “plug-and-play” permite a combinação de diferentes configurações para a realização de diferentes sínteses. Exemplos de módulos que podem ser incorporados no sistema são de armazenamento de reagente, módulo de purificação por cartucho, módulo de reação por microondas, interface de controle de qualidade externa/análise/purificação, módulo de alíquotas, módulo de secagem, módulo de concentração, módulo de contagem de radiação e módulo reator capilar.US20120107175 describes a system composed of small subsystems or modules for automatic chemical synthesis for the preparation of small quantities of chemicals, particularly radiopharmaceuticals. The module consists of a plug-and-play modules system that allows the operator to manually reset touchandsee for radiochemical synthesis and radiolabelling that can be remotely controlled by the operator. The system consists of a solid phase extraction column for multi-step reaction coordination, purification and quality control and a vial that supports high pressures. A remote control is used so that the operator can operate equipment inside a hot cell. The plug-and-play system allows different settings to be combined to make different syntheses. Examples of modules that can be incorporated into the system are reagent storage, cartridge purification module, microwave reaction module, external quality control / analysis / purification interface, aliquot module, drying module, concentration module, radiation counting module and capillary reactor module.

[020] O documento US20040028573 descreve um dispositivo para síntese de radiofármacos baseados em reagentes químicos contidos em frascos, contendo uma série de compartimentos de reação, meios de transferência entre frascos e compartimentos de reação (preferencialmente tubos flexíveis) assim como controles mecânicos de acompanhamento de transferência entre os frascos em um monitor controlando mecanicamente estas transferências. O dispositivo é caracterizado por conter um módulo fixo incluindo meios mecânicos, um módulo removível e descartável que não contém nenhuma parte mecânica, sendo o módulo fixo essencialmente na forma de um suporte, sobre o qual são dispostos os meios de transferências entre os frascos e os compartimentos de reação.[020] US20040028573 describes a chemical reagent-based radiopharmaceutical synthesis device containing vials, reaction vials and reaction compartments (preferably flexible tubes) as well as mechanical controls for transfer between vials on a monitor by mechanically controlling these transfers. The device is characterized in that it contains a fixed module including mechanical means, a removable and disposable module containing no mechanical part, the fixed module being essentially in the form of a support, on which the transfer means between the vials and the tubes are arranged. reaction compartments.

[021] O documento US7728310 descreve um método para a separação química de 68Ge de 68Ga livre de impurezas através do uso de um eluente ácido cítrico, assim sendo eluído o Gálio-68 em forma de citrato de Gálio. Após, este eluente é ligado a um espaço de mistura de ácido clorídrico, assim citrato de Gálio convertendo-se em tetraclorídio de Gálio. Uma segunda coluna de resina é conectada com a saída do espaço de retenção sendo transferida com um eluente consistindo apenas de água ou solução tampão fraca para a eluição do radioisótopo 68Ga para subsequente marcação de moléculas e uma fonte com um terceiro eluente compreendendo um quelante de determinado pH conectado a segunda coluna com resina para a subsequente saída de um quelante com Gálio-68 para aplicações em imagem. O aparato para o gerador contém blindagem sobre as colunas para limitar a exposição à radiação.US7728310 describes a method for the chemical separation of 68Ge from 68Ga free of impurities by the use of a citric acid eluent, thereby eluting Gallium-68 in the form of Gallium citrate. Thereafter, this eluent is bound to a mixing space of hydrochloric acid, thus gallium citrate converting to gallium tetrachloride. A second resin column is connected with the retention space outlet being transferred with an eluent consisting only of water or weak buffer for eluting the 68Ga radioisotope for subsequent labeling of molecules and a source with a third eluent comprising a chelator of a given pH connected to second resin column for subsequent output of a Gallium-68 chelator for imaging applications. The apparatus for the generator contains shielding over the columns to limit radiation exposure.

[022] O documento US20100256331 descreve um método para produção de complexos marcados com 68Ga a temperatura ambiente para ser usado com agentes diagnósticos. O método para produção de um complexo marcado com 68Ga+3 com um agente quelante consiste em um agente quelante bifuncional, macrocíclico, tendo este agente quelante um vetor alvo selecionado dentre um peptídeo ou oligopeptídeo. A reação é realizada entre 20°C e 25°C com ativação por microondas em menos de 10 minutos. O 68Ga+3 é obtido através do contato do eluato com a coluna matriz gerador de 68Ge/68Ga com uma coluna aniônica que possua HC03 com íons e eluindo Gálio-68+3 desta coluna, sendo a matriz da coluna do gerador de dióxido de titânio.US20100256331 describes a method for producing 68Ga labeled complexes at room temperature for use with diagnostic agents. The method for producing a 68Ga + 3-labeled complex with a chelating agent consists of a macrocyclic bifunctional chelating agent, which chelating agent has a target vector selected from a peptide or oligopeptide. The reaction is performed between 20 ° C and 25 ° C with microwave activation in less than 10 minutes. 68Ga + 3 is obtained by contacting the eluate with the 68Ge / 68Ga generator matrix column with an anionic column that has HC03 with ions and eluting Gallium-68 + 3 from this column, being the matrix column of the titanium dioxide generator .

[023] O estado da técnica descreve basicamente dois modelos de geradores: com coluna adsorbente de dióxido de titânio (Ti02) ou com matriz de sílica. Para a eluição da coluna adsorbente e a retirada do Gálio-68 do gerador, todos os geradores necessitam ser eluídos com ácido clorídrico em concentrações específicas para cada tipo de gerador. Para a adsorção da coluna é necessário um baixo pH, devido a questões de afinidade do Gálio-68. Quanto maior o pH, maior será o arraste de Germânio-68. Devido a este baixo pH, é necessário a purificação e/ou concentração do eluato anterior à administração no paciente. Atualmente, cada equipamento possui um circuito próprio de marcação para realizar a eluição dos geradores de Germânio 68 e de Gálio-68.[023] The state of the art basically describes two generator models: with titanium dioxide (Ti02) adsorbent column or with silica matrix. For elution of the adsorbent column and removal of Gallium-68 from the generator, all generators need to be eluted with hydrochloric acid at specific concentrations for each generator type. For column adsorption a low pH is required due to Gallium-68 affinity issues. The higher the pH, the higher the Germanium-68 drag will be. Due to this low pH, purification and / or concentration of the eluate prior to administration to the patient is required. Currently, each equipment has its own marking circuit to elute the Germanium 68 and Gallium-68 generators.

[024] Dessa forma, é objeto da presente invenção um equipamento para marcação de moléculas com Gálio-68 capaz de fazer a eluição de todos os geradores de Gálio-68 disponíveis no mercado, através de um mesmo circuito de marcação de uso único, dotado de componentes de plástico que são utilizados para a síntese/purificação do Gálio-68, apresentando um gabinete com ou sem blindagem de chumbo.[024] Accordingly, the object of the present invention is a device for marking gallium-68 molecules capable of eluting all commercially available gallium-68 generators through the same single-use marking circuit. of plastic components that are used for the synthesis / purification of Gallium-68, featuring a cabinet with or without lead shielding.

SUMÁRIOSUMMARY

[025] É característica da invenção um equipamento para marcação de moléculas com Gálio-68 adaptável a vários tipos de síntese, sendo esta dependente da matriz da coluna do gerador do elemento radioativo com o qual é trabalhado.It is a feature of the invention that an apparatus for labeling molecules with Gallium-68 is adaptable to various types of synthesis, which is dependent on the generator column matrix of the radioactive element with which it is worked.

[026] É característica da invenção um equipamento para marcação de moléculas com Gálio-68 que pode apresentar um gabinete dotado de blindagem ou não, dependendo das necessidades do serviço.[026] It is a feature of the invention that an apparatus for marking gallium-68 molecules can have a shielded or unshielded enclosure, depending on the needs of the service.

[027] É característica da invenção um equipamento para marcação de moléculas com Gálio-68 provido de circuito de marcação descartável de fácil manipulação e encaixe dentro do gabinete do equipamento, podendo ser disponibilizado sob a forma de um cassete a ser montado pelo operador, conforme configuração específica do gerador.It is a feature of the invention that Gallium-68 molecule marking equipment is provided with a disposable marking circuit which is easy to handle and fits into the equipment cabinet and can be provided as a cassette to be mounted by the operator as required. generator specific configuration.

[028] É característica da invenção um equipamento para marcação de moléculas com Gálio-68 provido de um circuito de marcação que permite a purificação do material radioativo, de forma que este não possua contaminantes metálicos, como o Fe3+e Zn2+ que possam prejudicar a marcação da molécula, dita purificação ocorrendo através da passagem do eluato de Gálio-68 por uma coluna cromatográfica.[028] It is a feature of the invention that an apparatus for labeling molecules with Gallium-68 is provided with a labeling circuit which allows the purification of radioactive material so that it does not contain metallic contaminants such as Fe3 + and Zn2 + that may impair labeling of the molecule, said purification occurring by passing the Gallium-68 eluate through a chromatographic column.

[029] É característica da invenção um equipamento para marcação de moléculas com Gálio-68 que permite a marcação de diversos radiofármacos usando o mesmo circuito de marcação.[029] It is a feature of the invention an apparatus for labeling molecules with Gallium-68 which allows the labeling of several radiopharmaceuticals using the same labeling circuit.

[030] É característica da invenção um equipamento para marcação de moléculas com Gálio-68 que apresenta um sistema de filtração esterilizante do radiofármaco marcado com Gálio-68, de forma que dito radiofármaco seja estéril e apirogênico.[030] It is a feature of the invention an apparatus for labeling gallium-68 molecules which features a sterile gallium-68 labeled radiopharmaceutical filtration system such that said radiopharmaceutical is sterile and pyrogen-free.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURASBRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

[031] A figura 1A apresenta a vista em perspectiva do gabinete do equipamento para marcação de moléculas com Gálio-68 e a figura 1B apresenta o gabinete aberto, evidenciando o local de posicionamento da matriz plana do circuito de marcação.[031] Figure 1A shows the perspective view of the Gallium-68 Molecule Marking Equipment cabinet and Figure 1B shows the open cabinet, showing the location of the positioning matrix of the marking circuit.

[032] A figura 2 apresenta a representação esquemática do circuito do equipamento para marcação de moléculas com Gálio-68.[2] Figure 2 shows the schematic circuit representation of the gallium-68 molecule marking equipment.

[033] A figura 3 apresenta a matriz plana do circuito de marcação, evidenciando os nichos para posicionamento dos componentes do circuito.Figure 3 shows the flat matrix of the marking circuit, showing the niches for positioning the circuit components.

[034] A figura 4A apresenta a vista em perspectiva do dispositivo movimentador de agulhas posicionado sobre a matriz plana do circuito de marcação e a figura 4B apresenta o deslocamento vertical das agulhas.Figure 4A shows the perspective view of the needle moving device positioned on the flat die of the marking circuit and Figure 4B shows the vertical displacement of the needles.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[035] O equipamento para marcação de moléculas com Gálio-68, objeto da presente invenção, compreende um gabinete portátil (200) dotado de um circuito eletrônico de controle que executa as rotinas relacionadas com a síntese de radiofármacos marcados com o radioisótopo Gálio-68, nas modalidades manual, semi-automática e automática através de um circuito de marcação (CM) de moléculas.The object of the present invention is the portable device for marking molecules with gallium-68 which comprises a portable cabinet (200) having an electronic control circuit which performs the synthesis-related routines of radiolabels labeled with the gallium-68 radioisotope. , in manual, semi-automatic and automatic modes through a molecule marking circuit (CM).

[036] O circuito eletrônico de controle compreende uma fonte de alimentação, uma placa de interface, uma placa de processamento, um painel de interface com chaves para acionar o sistema elétrico, o sistema de aquecimento e a seleção do modo de operação (manual, semi-automático ou automático), ajuste da posição das válvulas (V) no circuito de marcação (CM), alertas de operação (aparelho ligado, aquecimento) e acionamento dos atuadores (válvulas pneumáticas e servo-motores).[036] The electronic control circuit comprises a power supply, an interface board, a processing board, a keyed interface panel for operating the electrical system, the heating system and the selection of operating mode (manual, automatic or automatic), adjustment of the position of the valves (V) in the marking circuit (CM), operating warnings (connected device, heating) and actuation of the actuators (pneumatic valves and servo motors).

[037] No painel de interface o operador seleciona o tipo de gerador de radionuclídeos, a temperatura do reator (R) e meios de controle do sistema e seleções para a semi-automatização da marcação de moléculas com Gálio-68.[037] In the interface panel the operator selects the radionuclide generator type, reactor temperature (R) and system control means and selections for semi-automated marking of molecules with Gallium-68.

[038] O módulo de controle realiza o controle das válvulas (V) e das bombas peristálticas (B), mediante acionamento de servo-motores, a fim de promover o ingresso de ar comprimido, nitrogênio, ou outros fluídos para a síntese do Gálio-68 em um circuito de marcação (CM).[038] The control module controls valves (V) and peristaltic pumps (B) by servo motors to promote the ingress of compressed air, nitrogen or other gallium synthesis fluids. -68 on a marking circuit (CM).

[039] O circuito de marcação (CM) compreende uma matriz plana (100) disposta na região interna do gabinete do equipamento para marcação de moléculas (200), dita matriz (100) provida de nichos (110) para o encaixe dos componentes do circuito (CM) que são interligados a tubulações (T) e válvulas (V), com controle de abertura e de fechamento efetivado pelos servo-motores.The marking circuit (CM) comprises a flat die (100) disposed in the inner region of the cabinet of the molecule marking equipment (200), said die (100) provided with niches (110) for the fitting of the components of the circuit (CM) which are interconnected to pipes (T) and valves (V), with opening and closing control effected by the servo motors.

[040] Para a síntese de radiofármacos marcados com o radioisótopo Gálio-68, o circuito de marcação (CM) apresenta um gerador de eluição de Gálio-68 (G), disposto interno ou externo ao gabinete (200), dito gerador de eluição de Gálio-68 (G) que recebe, por meio de uma válvula (V), um volume determinado de ácido clorídrico (HCI) através de uma tubulação (T1). No gerador de eluição de Gálio-68 (G), devido ao pH do ácido clorídrico (HCI), ocorre o arraste do Gálio-68 que decaiu do Germânio-68, sendo que o radionuclídeo-pai (Germânio-68) é retido em uma coluna cromatográfica (Col).[040] For the synthesis of radiopharmaceuticals labeled with the Gallium-68 radioisotope, the marking circuit (CM) features a Gallium-68 (G) elution generator disposed within or outside the cabinet (200), said elution generator. Gallium-68 (G) which receives, via a valve (V), a determined volume of hydrochloric acid (HCI) through a pipe (T1). In the Gallium-68 (G) elution generator, due to the pH of the hydrochloric acid (HCI), the Gallium-68 decayed from Germanium-68 is dragged, and the parent radionuclide (Germanium-68) is retained in a chromatographic column (Col).

[041] O eluato de Gálio-68 é encaminhado do gerador de eluição de Gálio-68 (G) para um contentor (C) através de uma tubulação (T2) dotada de uma válvula (V).Gallium-68 eluate is routed from the Gallium-68 elution generator (G) to a container (C) through a pipe (T2) provided with a valve (V).

[042] O contentor (C) recebe por uma tubulação (T3) uma mistura de ácido ascórbico (C6H806) e cloreto de sódio (NaCI) previamente ajustada em uma válvula (V).Container (C) receives through a pipe (T3) a mixture of ascorbic acid (C6H806) and sodium chloride (NaCl) previously adjusted in a valve (V).

[043] Uma coluna cromatográfica (Col) é interligada diretamente ao contentor (C) através de uma tubulação (T4), de forma que o eluato de Gálio-68 depositado no contentor (C) é purificado na coluna cromatográfica (Col) para retenção do material radioativo e extração de impurezas metálicas, retornando ao contentor (C) através de um circuito fechado controlado por válvulas (V).[043] A chromatographic column (Col) is connected directly to the container (C) through a tubing (T4), so that the Gallium-68 eluate deposited in the container (C) is purified on the chromatographic column (Col) for retention. radioactive material and extraction of metallic impurities, returning to the container (C) through a closed circuit controlled by valves (V).

[044] Os contaminantes metálicos retidos na coluna cromatográfica (Col) são encaminhados através de uma tubulação (T5) para um contentor de descarte (Cd) que encaminha o resíduo para um filtro microbiológico (Fm).Metal contaminants trapped in the chromatographic column (Col) are routed through a tubing (T5) to a disposal container (Cd) which forwards the residue to a microbiological filter (Fm).

[045] Quando o circuito eletrônico de controle identifica a purificação do eluato de Gálio-68, de acordo com tempos pré-determinados no sistema, o eluato de Gálio-68 é liberado para uma tubulação (T6) onde desemboca em um reator para marcação de moléculas (R), onde é mantido por cerca de 6 minutos a temperatura de 125°C.[045] When the electronic control circuit identifies the purification of the Gallium-68 eluate at predetermined system times, the Gallium-68 eluate is released to a pipeline (T6) where it flows into a marking reactor. of molecules (R), where it is kept for about 6 minutes at a temperature of 125 ° C.

[046] O reator para marcação de moléculas (R) recebe, através de uma tubulação (T7), uma mistura previamente ajustada de etanol (E) e cloreto de sódio (NaCI), e através de uma tubulação (T7a) um peptídeo (Pep) que se mistura ao etanol (E) e ao cloreto de sódio (NaCI), dita mistura podendo ser filtrada no filtro microbiológico (Fm), de forma a ser liberado no reator (R) através de uma tubulação (T7b).[046] The Molecule Labeling Reactor (R) receives, via a tubing (T7), a previously adjusted mixture of ethanol (E) and sodium chloride (NaCl), and through a tubing (T7a) a peptide ( Pep) which is mixed with ethanol (E) and sodium chloride (NaCl), said mixture which can be filtered in the microbiological filter (Fm), to be released in the reactor (R) through a pipe (T7b).

[047] Em uma tubulação (T7c) interligada à tubulação (T7b) por uma válvula (V) é previsto um cartucho de fase (CF) ligado com alta hidrofobia à base de sílica para a purificação da molécula radiomarcada vinda do reator (R), sendo as impurezas direcionadas para o contentor de descarte (Cd) e a molécula radiomarcada encaminhada para um filtro microbiológico (Fm) e, após, para um contentor de produto final (Cpf).[047] In a pipe (T7c) connected to the pipe (T7b) by a valve (V), a silica-based high-hydrophobic bonded phase cartridge (CF) is provided for the purification of the radiolabeled molecule from the reactor (R). , the impurities being directed to the disposal container (Cd) and the radiolabeled molecule directed to a microbiological filter (Fm) and then to a final product container (Cpf).

[048] O contentor de produto final (Cpf) contendo a molécula radiomarcada com Gálio-68 é posicionado em um nicho frontal (111) da matriz plana (100).The final product container (Cpf) containing the Gallium-68 radiolabeled molecule is positioned in a front niche (111) of the flat die (100).

[049] Conforme apresentado na figura 4A, sobre a matriz plana (100) é acoplado um dispositivo movimentador de agulhas (300) que promove a movimentação vertical de agulhas (310) entre uma posição recolhida, permitindo que o operador conecte/desconecte pelo menos uma agulha (310) e retire pelo menos um contentor de produto final (Cpf) com bocal posicionado no nicho (111) disposto na porção frontal da matriz plana (100), ou uma posição avançada, onde pelo menos uma agulha (310) é introduzida no interior de pelo menos um contentor de produto final (Cpf).[049] As shown in Figure 4A, on the flat die (100) is coupled a needle moving device (300) which promotes the vertical movement of needles (310) between a retracted position, allowing the operator to connect / disconnect at least a needle (310) and remove at least one nozzle end product container (Cpf) positioned in the niche (111) disposed at the front portion of the flat die (100), or an forward position where at least one needle (310) is introduced into at least one final product container (Cpf).

[050] O dispositivo movimentador de agulhas (300) apresenta uma base (301) deslocável verticalmente em guias verticais (302) mediante compressão de molas (303), de forma que agulhas (310) dispostas nas extremidades da base (301) ingressam no contentor de produto final (Cpf) de forma a encaminhar a molécula marcada depositada no contentor de produto final (Cpf) e as impurezas retidas no contentor de descarte (Cd) para contentores específicos a fim de serem retirados da região interna do gabinete (200), sem o risco de acidente ou contato com o material radioativo.[050] The needle-moving device (300) has a vertically displaceable base (301) in vertical guides (302) by spring compression (303) so that needles (310) disposed at the ends of the base (301) enter the end product container (Cpf) so as to route the labeled molecule deposited in the end product container (Cpf) and impurities retained in the waste container (Cd) to specific containers for removal from the enclosure inner region (200) without the risk of accident or contact with radioactive material.

[051] Para o funcionamento do equipamento para marcação de moléculas com Gálio-68, o operador aciona o sistema elétrico do que inicia o aquecimento do reator (R) até atingir a temperatura ajustada no circuito eletrônico de controle. Em seguida, o operador seleciona o modo de operação (manual, semi-automático ou automático).[051] For the operation of the gallium-68 molecule marking equipment, the operator activates the electrical system from which the reactor heating (R) begins to reach the temperature set in the electronic control circuit. The operator then selects the operating mode (manual, semi-automatic or automatic).

[052] Na modalidade manual, o operador segue procedimentos conforme estabelecido, realizando o controle do tempo por meio de um cronômetro ou timer, acionando a válvula pneumática (V) e dos servo-motores do circuito de marcação (CM).[052] In manual mode, the operator follows procedures as established, performing time control by means of a stopwatch or timer by operating the pneumatic valve (V) and the marking circuit servo motors (CM).

[053] Na modalidade semi-automática, o controle do tempo e a abertura das válvulas (V) é realizada através do processador, onde cada etapa da síntese é informada no painel, indicando ao operador qual a próxima fase de forma que este efetive os acionamentos.[053] In semiautomatic mode, the timing and opening of the valves (V) is performed through the processor, where each synthesis step is informed on the panel, indicating to the operator which next phase to perform the functions. drives.

[054] Na modalidade automática, o operador aciona o botão do equipamento, dando início à síntese e, ao final da operação, emitindo um relatório que permite acompanhar o processo. REIVINDICAÇÕES:[054] In automatic mode, the operator presses the equipment button, starting the synthesis and, at the end of the operation, issuing a report that allows the process to be followed. CLAIMS:

Claims

1. GALLIUM-68 MOLECULATION MARKING EQUIPMENT equipped with a portable cabinet (200) provided with an electronic control circuit that acts on the valves (V) and peristaltic pumps (B) by means of servo motors for the synthesis of the Gallium-68 in a marking circuit (CM) disposed in the internal region of the cabinet (200), characterized by having: a) a marking circuit (CM) in the form of a flat matrix (100) provided with niches (110) for the fitting of circuit components (CM) having: a.1) a Gallium-68 elution generator (G) which receives a determined volume of hydrochloric acid (HCI) through a valve (V) through from a pipe (T1) in said Gallium-68 elution generator (G) causing the drag of Gallium-68 and Germanium-68 being retained in a chromatographic column (Col); a.2) a container (C) receiving Gallium-68 eluate from the Gallium-68 elution generator (G) via a pipe (T2) fitted with a valve (V), and a pipe (T3) receives a mixture of ascorbic acid (C6H806) and sodium chloride (NaCl) previously adjusted in a valve (V); a.3) a chromatographic column (Col) interconnected to the container (C) via a pipeline (T4) for the purification of Gallium-68 eluate which returns to the container (C) via a valve-controlled closed loop (V) ; a.4) a disposal container (Cd) connected to the chromatographic column (Col) through a tubing (T5) for receiving trapped metal contaminants which are routed to a microbiological filter (Fm); a.5) a molecule marking reactor (R) connected to the container (C) through a pipe (T6) in said container (C) where the Gallium-68 eluate is maintained for about 6 minutes at 125 ° C, said molecule marking reactor (R) which receives, through a pipe (T7), a pre-adjusted mixture of ethanol (E) and sodium chloride (NaCl), and through a pipe (T7a) a peptide (Pep) which mixes with ethanol (E) and sodium chloride (NaCl) following to a pipe (T7b) to be released into reactor (R); a.6) a phase cartridge (CF) disposed in a pipe (T7c) interconnected to the pipe (T7b) by a valve (V) for the purification of the radiolabeled molecule from reactor (R); a.7) a microbiological filter (Fm) which receives the radiolabeled molecule and forwards it to a final product container (Cpf) positioned in a front niche (111) of the flat die (100); b) a needle-moving device (300) positioned over the flat die (100) including a base (301) that is vertically movable in vertical guides (302) by compression of springs (303) such that needles (310) disposed in the The ends of the base (301) enter the end product container (Cpf) and the disposal container (Cd) to be withdrawn from the inner region of the cabinet (200).

GALLIUM-68 MOLECULE MARKING EQUIPMENT according to claim 1, characterized in that the Gallium-68 elution generator (G) is disposed inside or outside the cabinet (200).