BR102015020925B1

BR102015020925B1 - BENZO (H) QUINAZOLINIC COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, COMPOUND PREPARATION PROCESS AND USE

Info

Publication number: BR102015020925B1
Application number: BR102015020925-8A
Authority: BR
Inventors: Helio Gauze Bonacorso; Wilian Carvalho Da Rosa; Sara Marchesan De Oliveira; Indiara Brusco; Camila Camponogara Dalla Pozza; Clarissa Piccinin Frizzo; Nilo Zanatta
Original assignee: Universidade Federal De Santa Maria
Priority date: 2015-08-28
Filing date: 2015-08-28
Publication date: 2023-01-31
Also published as: BR102015020925A2

Abstract

COMPOSTO BENZO[h]QUINAZOLÍNICO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO DE PREPARO DO COMPOSTO E USO A presente invenção descreve o composto benzo [h]quinazolínico de fórmula (I) e uma composição farmacêutica contendo o composto de fórmula (I). A presente invenção também descreve o processo de preparo do composto de fórmula (I) e o uso do composto de fórmula (I) no preparo de composição farmacêutica para o tratamento da dor. Especificamente, a presente invenção compreende composto de fórmula (I) e em que R' é um substituinte hidrogênio, alquílico normal ou ramificado, cicloalquílico normal ou ramificado, fenila, aromático ou heteroaromático e o substituinte R2 é uma alquila trihalogenada. A presente invenção situa-se nos campos da Química, da Farmácia e da Medicina.BENZO[h]QUINAZOLINIC COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, COMPOUND PREPARATION PROCESS AND USE The present invention describes the benzo[h]quinazoline compound of formula (I) and a pharmaceutical composition containing the compound of formula (I). The present invention also describes the process for preparing the compound of formula (I) and the use of the compound of formula (I) in the preparation of pharmaceutical composition for the treatment of pain. Specifically, the present invention comprises compounds of formula (I) and wherein R' is a hydrogen substituent, normal or branched alkyl, normal or branched cycloalkyl, phenyl, aromatic or heteroaromatic and the substituent R2 is a trihalogenated alkyl. The present invention is located in the fields of Chemistry, Pharmacy and Medicine.

Description

Field of Invention

[1] A presente invenção descreve um composto benzo[h]quinazolínico de fórmula (I) e uma composição farmacêutica contendo o referido composto de fórmula (I). A presente invenção também descreve um processo de preparo do composto de fórmula (I) e também o uso do composto de fórmula (I) no preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento da dor. A presente invenção situa-se nos campos da Química, da Farmácia e da Medicina.[1] The present invention describes a benzo[h]quinazoline compound of formula (I) and a pharmaceutical composition containing said compound of formula (I). The present invention also describes a process for preparing the compound of formula (I) and also the use of the compound of formula (I) in the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of pain. The present invention is located in the fields of Chemistry, Pharmacy and Medicine.

Background of the Invention

[2] Atualmente, há uma grande tendência para a pesquisa de novos compostos halogenados (em especial, compostos fluorados) com atividade biológica. É de conhecimento do estado da técnica alguns fármacos já utilizados na terapêutica e que possuem grupos halogenados. Como exemplo de tais fármacos, pode-se citar o anti-inflamatório comercial Celebrex®, o antimalárico Lariam® e o antiemético Emend®.[2] Currently, there is a great tendency to search for new halogenated compounds (in particular, fluorinated compounds) with biological activity. It is known from the state of the art some drugs already used in therapy and that have halogenated groups. As an example of such drugs, we can mention the commercial anti-inflammatory Celebrex®, the antimalarial Lariam® and the antiemetic Emend®.

[3] Dentre os fármacos halogenados, os fármacos fluorados vêm ganhando destaque na indústria farmacêutica devido às características diferenciadas do átomo de flúor, que confere à molécula uma variedade de alterações nas suas propriedades estruturais, reatividade, propriedades físicas e, principalmente, devido à força da ligação carbono-flúor ser acentuada, o que confere uma maior estabilidade em ciclos metabólicos.[3] Among halogenated drugs, fluorinated drugs have been gaining prominence in the pharmaceutical industry due to the different characteristics of the fluorine atom, which gives the molecule a variety of changes in its structural properties, reactivity, physical properties and, mainly, due to the strength of the carbon-fluorine bond being accentuated, which confers greater stability in metabolic cycles.

[4] Por outro lado, os tratamentos disponíveis para tratar a dor podem causar efeitos indesejáveis. Deste modo, a pesquisa por novas alternativas terapêuticas, tanto efetivas quanto seguras ao paciente, torna-se necessária. Entre os tratamentos disponíveis estão os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), que apesar de sua comprovada eficácia, apresentam diversos efeitos indesejados como lesões gástricas, duodenal, hepática e renal ((a) Wolfe, M. M.; Lichtenstein, D. R.; Sing, G. A/. Engl. J. Med. 1999, 340, 1888. b) Dahl, J. B.; Kehelet, H. Post operative pain and its management. In: MC.MAHON, S.B., KLOTZENBURG, M., editors. Textbook of pain. Londres: Wall/Melzack's, p. 635-651, 2006. c) Woodcok, J.; Witter, J.; Dionne, R. A. Nat. Rev. Drug. Discov. 2007, 6, 703. d) Unzueta, A.; Vargas, H. E. Clin. Liver Dis. 2013, 17, 643). Embora os opióides como a morfina continuem sendo os fármacos mais utilizados para o tratamento de dor intensa, sua utilização produz alguns efeitos indesejáveis, como tolerância analgésica, dependência, constipação e depressão respiratória (Mercadante, S. Pain 1999, 79, 1.) limitando assim sua utilização.[4] On the other hand, treatments available to treat pain can cause undesirable effects. Thus, the search for new therapeutic alternatives, both effective and safe for the patient, becomes necessary. Among the available treatments are non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which despite their proven effectiveness, have several undesirable effects such as gastric, duodenal, hepatic and renal lesions ((a) Wolfe, M. M.; Lichtenstein, D. R.; Sing, G. A/.Engl.J.Med. 1999, 340, 1888. b) Dahl, J.B.; Kehelet, H. Post operative pain and its management. In: MC.MAHON, S.B., KLOTZENBURG, M., editors. Textbook of pain. London: Wall/Melzack's, p. 635-651, 2006 . c) Woodcock, J.; Witter, J.; Dionne, R.A. Nat. Rev. Drug. Discov. 2007, 6, 703. d) Unzueta, A.; Vargas, H.E. Clin. Live Dis. 2013, 17, 643). Although opioids such as morphine remain the most commonly used drugs for the treatment of severe pain, their use produces some undesirable effects such as analgesic tolerance, dependence, constipation and respiratory depression (Mercadante, S. Pain 1999, 79, 1.) limiting thus its use.

[5] Na busca pelo estado da técnica em literaturas científica e patentária, foram encontrados os seguintes documentos que tratam sobre o tema:[5] In the search for the state of the art in scientific and patent literature, the following documents were found that deal with the subject:

[6] O documento de Perjési et al. (Perjési, P.; Foldesi, A.; Tomás, J. Monatsh. Chem. 1993, 124, 167.) refere-se à obtenção de uma série de compostos 5,6-dihidrobenzo[/?]quinazolinas. No entanto, o referido documento de Perjési et al., além de não revelar ou sugerir a síntese dos compostos halogenados revelados pelo presente pedido de patente, também difere pelo fato de a síntese revelada no artigo de Perjési et al. apresentar duas etapas.[6] The document by Perjési et al. (Perjési, P.; Foldesi, A.; Tomás, J. Monatsh. Chem. 1993, 124, 167.) refers to obtaining a series of 5,6-dihydrobenzo[/?]quinazoline compounds. However, the aforementioned document by Perjési et al., in addition to not revealing or suggesting the synthesis of the halogenated compounds disclosed by the present patent application, also differs in that the synthesis disclosed in the article by Perjési et al. introduce two steps.

[7] O documento publicado WO 97/12880 revela um processo para a produção de uma série de 5,6-dihidrobenzo[/?]quinazolinas. No entanto, o referido documento WO 97/12880 não revela os compostos halogenados apresentados no presente pedido de patente e tampouco sugere ou revela o processo de obtenção dos referidos compostos halogenados.[7] Published WO 97/12880 discloses a process for producing a series of 5,6-dihydrobenzo[/?]quinazolines. However, said document WO 97/12880 does not disclose the halogenated compounds presented in the present patent application, nor does it suggest or reveal the process for obtaining said halogenated compounds.

[8] O documento de Bruno et al. (Bruno, O.; Schenone, S.; Ranise, A.; Bondavalli, F.; Barocelli, E.; Ballabeni, V.; Chiavarini. M.; Bertoni, S.; Tognolini, M.; Impicciatore, M. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 629.) revela a obtenção do composto 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolina. No entanto, o referido documento Bruno et al. não revela nem sugere os compostos halogenados revelados pelo presente pedido de patente e também não revela nem sugere o processo de obtenção dos referidos compostos.[8] The document by Bruno et al. (Bruno, O.; Schenone, S.; Ranise, A.; Bondavalli, F.; Barocelli, E.; Ballabeni, V.; Chiavarini, M.; Bertoni, S.; Tognolini, M.; Impicciatore, M. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 629.) discloses obtaining the compound 5,6-dihydrobenzo[h]quinazoline. However, the aforementioned document Bruno et al. it does not reveal or suggest the halogenated compounds disclosed by the present patent application and it also does not reveal or suggest the process for obtaining said compounds.

[9] O documento de Rong et al. (Rong, L; Han, H.; Wang, H.; Jiang, H.; Tu, S.; Shi, D. J. Heterocycl. Chem. 2009, 46, 152.) revela um método one-pot para a obtenção de 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolina. A presente invenção difere do trabalho publicado por Rong et al. primeiramente por não se tratar de um método one-pot. Outra diferença está na característica química dos substituintes amino na posição 2 e fenila na posição 4, não sendo também relatada a presença de grupos trifluormetila.[9] The document by Rong et al. (Rong, L; Han, H.; Wang, H.; Jiang, H.; Tu, S.; Shi, D. J. Heterocycl. Chem. 2009, 46, 152.) reveals a one-pot method for obtaining 5 ,6-dihydrobenzo[h]quinazoline. The present invention differs from work published by Rong et al. firstly because it is not a one-pot method. Another difference is in the chemical characteristics of the substituents amino at position 2 and phenyl at position 4, and the presence of trifluoromethyl groups is also not reported.

[10] O documento de Barthkur et al. (Barthkur, M.G.; Gogoi, S.; Dutta, M.I.; Boruah.R.C. Steroids 2009, 74, 730.) refere-se à obtenção de compostos 5,6- dihidrobenzo[h]quinazolina via reação química multicomponente (RMC) em fase sólida, sob irradiação de micro-ondas. No entanto, o referido documento de Barthkur et al., além de não revelar ou sugerir o processo de obtenção de compostos conforme revelado pelo presente pedido de patente, também não revela ou sugere os compostos halogenados revelados pelo presente pedido de patente.[10] The document by Barthkur et al. (Barthkur, M.G.; Gogoi, S.; Dutta, M.I.; Boruah.R.C. Steroids 2009, 74, 730.) refers to obtaining 5,6-dihydrobenzo[h]quinazoline compounds via multicomponent chemical reaction (CMR) in phase solid under microwave irradiation. However, the aforementioned document by Barthkur et al., in addition to not revealing or suggesting the process for obtaining compounds as disclosed by the present patent application, also does not reveal or suggest the halogenated compounds disclosed by the present patent application.

[11] O documento de Mohamed et al. (Mohamed, Y.A.; Amr, A.E.; Mohamed, S.F.; Abdalla, M.M; Al-Omar, M.; Shfik, S.; J. Chem. Sci. 2012, 124, 693.) revela a obtenção da substância 4-(2-tienil)-5,6-dihidrobenzo[/?]quinazolina. No entanto, o referido documento de Mohamed et al. não revela nem sugere o processo de obtenção de compostos halogenados conforme descrito pela presente invenção e também não revela nem sugere os compostos halogenados descritos pela presente invenção.[11] The document by Mohamed et al. (Mohamed, Y.A.; Amr, A.E.; Mohamed, S.F.; Abdalla, M.M; Al-Omar, M.; Shfik, S.; J. Chem. Sci. 2012, 124, 693.) reveals the obtaining of the substance 4-( 2-thienyl)-5,6-dihydrobenzo[/α]quinazoline. However, the aforementioned document by Mohamed et al. it does not disclose or suggest the process for obtaining halogenated compounds as described by the present invention and it also does not disclose or suggest the halogenated compounds described by the present invention.

[12] O documento de Brullo et al. (Brullo, C.; Rocca, M.; Fossa, P.; Cichero, H.; Barocelli, E.; Ballabeni, V.; Flammini, L; Giorgio, C.; Saccani, F.; Domenichini, G.; Bruno, O. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 1125.) revela uma metodologia para a produção de 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinas com a utilização de um p-cetoéster como material de partida. No entanto, o referido documento de Brullo et al. não revela nem sugere o processo de obtenção de compostos halogenados conforme descrito pela presente invenção e tampouco revela ou sugere os compostos halogenados descritos pela presente invenção.[12] The document by Brullo et al. (Brullo, C.; Rocca, M.; Fossa, P.; Cichero, H.; Barocelli, E.; Ballabeni, V.; Flammini, L.; Giorgio, C.; Saccani, F.; Domenichini, G.; Bruno, O. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 1125.) discloses a methodology for the production of 5,6-dihydrobenzo[h]quinazolines using a p-ketoester as starting material. However, the aforementioned document by Brullo et al. it does not disclose or suggest the process for obtaining halogenated compounds as described by the present invention, nor does it disclose or suggest the halogenated compounds described by the present invention.

[13] O documento de Gogoi et al. (Gogoi, J.; Gogoi, P.; Bezbaruah, P.; Romesh C. Boruah, R.C. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 7136.) refere-se a uma metodologia para a obtenção do núcleo 5,6-dihidrobenzo[/?]quinazolina catalisada por paládio. No entanto, o referido documento de Gogoi et al. refere- se a uma metodologia que necessita de um catalisador metálico de alto custo como paládio e também ao uso de irradiação de micro-ondas. Além disso, o referido documento de Gogoi et al. não se refere à presença do grupo trifluormetila em nenhuma das estruturas obtidas.[13] The paper by Gogoi et al. (Gogoi, J.; Gogoi, P.; Bezbaruah, P.; Romesh C. Boruah, R.C. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 7136.) refers to a methodology for obtaining the 5,6-dihydrobenzoyl nucleus[/ ?]quinazoline catalyzed by palladium. However, the aforementioned document by Gogoi et al. refers to a methodology that requires a high-cost metallic catalyst such as palladium and also to the use of microwave irradiation. Furthermore, the aforementioned document by Gogoi et al. does not refer to the presence of the trifluoromethyl group in any of the obtained structures.

[14] Assim, do que se depreende da literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção, de forma que a solução aqui proposta possui novidade e atividade inventiva frente ao estado da técnica.[14] Thus, from what can be seen from the researched literature, no documents were found anticipating or suggesting the teachings of the present invention, so that the solution proposed here has novelty and inventive activity compared to the state of the art.

[15] Portanto, é evidente que é um problema do estado da técnica prover compostos halogenados farmacologicamente ativos e que possam ser obtidos por um processo/método de síntese orgânica de poucas etapas e bom rendimento final. O estado da técnica não revela ou sugere o composto de fórmula (I) trihalogenado e que possui atividade analgésica (tratamento da dor), além do processo de obtenção do referido composto e que é revelado no presente pedido de patente.[15] Therefore, it is evident that it is a problem of the state of the art to provide pharmacologically active halogenated compounds that can be obtained by a process/method of organic synthesis with few steps and good final yield. The state of the art does not reveal or suggest the compound of formula (I) trihalogenated and which has analgesic activity (pain treatment), in addition to the process for obtaining said compound and which is disclosed in the present patent application.

Summary of the Invention

[16] Dessa forma, a presente invenção tem por objetivo resolver os problemas constantes no estado da técnica a partir de um composto de fórmula (I) e que apresenta atividade analgésica, bem como o processo de obtenção do referido composto.[16] Thus, the present invention aims to solve the constant problems in the state of the art from a compound of formula (I) and which presents analgesic activity, as well as the process of obtaining said compound.

[17] Em um primeiro objeto/aspecto, a presente invenção descreve um composto benzo[/7]quinazolínico de fórmula I:

e em que: o substituinte R1 é escolhido do grupo que consiste de:hidrogênio, alquilas normais ou ramificadas, cicloalquilas normais ou ramificadas, fenila e demais arilas e heteroarilas. o substituinte R2 é um grupo alquila monohalogenado, dihalogenado ou trihalogenado; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.[17] In a first object/aspect, the present invention describes a benzo[/7]quinazoline compound of formula I:

and in which: the substituent R1 is chosen from the group consisting of: hydrogen, normal or branched alkyls, normal or branched cycloalkyls, phenyl and other aryls and heteroaryls. substituent R2 is a monohalogenated, dihalogenated or trihalogenated alkyl group; and their pharmaceutically acceptable salts.

[18] Em um segundo objeto/aspecto, a presente invenção descreve uma composição farmacêutica que compreende o composto benzo[/?]quinazolinico de fórmula (I) e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.[18] In a second object/aspect, the present invention describes a pharmaceutical composition comprising the benzo[/?]quinazoline compound of formula (I) and at least one pharmaceutically acceptable vehicle.

[19] Em um terceiro objeto/aspecto, a presente invenção descreve o processo de preparo do composto benzo[/?]quinazolínico de fórmula (I), sendo que o dito processo de preparo compreende a etapa de reação do composto de fórmula (III) com o composto de fórmula (IV):

e em que: R1 é um substituinte hidrogênio, alquila normal ou ramificada, cicloalquila normal ou ramificada, fenila, aromático ou heteroaromático; R2 é um substituinte alquila monohalogenado, dihalogenado ou trihalogenado; e a reação entre o composto de fórmula (III) e o composto de fórmula (IV) ocorre em meio reacional contendo pelo menos um composto básico e pelo menos um solvente orgânico.[19] In a third object/aspect, the present invention describes the preparation process of the benzo[/?]quinazoline compound of formula (I), and said preparation process comprises the reaction step of the compound of formula (III) ) with the compound of formula (IV):

and wherein: R1 is a hydrogen, straight or branched alkyl, straight or branched cycloalkyl, phenyl, aromatic or heteroaromatic substituent; R2 is a monohalogenated, dihalogenated or trihalogenated alkyl substituent; and the reaction between the compound of formula (III) and the compound of formula (IV) takes place in a reaction medium containing at least one basic compound and at least one organic solvent.

[20] Em um quarto objeto/aspecto, a presente invenção descreve o uso de composto benzo[h]quinazolínico de fórmula (I) no preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento da dor.[20] In a fourth object/aspect, the present invention describes the use of a benzo[h]quinazoline compound of formula (I) in the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of pain.

[21] Ainda, o conceito inventivo comum a todos os contextos de proteção reivindicados refere-se ao composto de fórmula (I).[21] Furthermore, the inventive concept common to all claimed protection contexts refers to the compound of formula (I).

[22] Estes e outros objetos da invenção serão imediatamente valorizados pelos versados na arte e pelas empresas com interesses no segmento, e serão descritos em detalhes suficientes para sua reprodução na descrição a seguir.[22] These and other objects of the invention will be immediately valued by those versed in the art and by companies with interests in the segment, and will be described in sufficient detail for their reproduction in the following description.

Brief Description of Figures

[23] Com o intuito de melhor definir e esclarecer o conteúdo do presente pedido de patente são apresentadas as presentes figuras:[23] In order to better define and clarify the content of this patent application, these figures are presented:

[24] A Figura 1 mostra o núcleo 5,6-dihidrobenzo[/7]quinazolínico mencionado várias vezes no presente pedido de patente.[24] Figure 1 shows the 5,6-dihydrobenzo[/7]quinazoline core mentioned several times in the present patent application.

[25] A Figura 2 mostra a estrutura química do composto 2-fenil-4-trifluormetil- 5,6-dihidrobenzo[/7]quinazolina (3) com a numeração atômica completa.[25] Figure 2 shows the chemical structure of the compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[/7]quinazoline (3) with complete atomic numbering.

[26] A Figura 3 mostra um esquema que ilustra uma concretização do processo de obtenção da molécula 2-fenil-4-trifluormetil-5,6- dihidrobenzo[/7]quinazolina.[26] Figure 3 shows a scheme illustrating an embodiment of the process for obtaining the molecule 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[/7]quinazoline.

[27] A Figura 4 mostra a curva tempo-resposta do efeito antinociceptivo do cetoprofeno e do novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6- dihidrobenzo[f?]quinazolina na hiperalgesia mecânica induzida pela administração de ACF em camundongos. A hiperalgesia mecânica foi avaliada de 0,5 até 24 horas depois do tratamento com cetoprofeno (100 mg/kg, v.o.), novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6-dihidrobenzo[/7]quinazolina (100 mg/kg, v.o.) ou veículo (10 mL/kg, v.o.). Os dados representam a média + erro padrão da média para 6-8 animais. *P<0,01 quando comparado com o limiar basal (basal 1; B1); ANOVA de uma via seguida do teste de Tukey. O ponto B2 no eixo x representa a hiperalgesia mecânica mensurada imediatamente antes do tratamento com as drogas e 48 h depois da injeção de ACF. *P<0,05 e ***P<0,001 quando comparado com o grupo veículo; ANOVA de duas vias seguida do teste de Tukey.[27] Figure 4 shows the time-response curve of the antinociceptive effect of ketoprofen and the new compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[f?]quinazoline on mechanical hyperalgesia induced by ACF administration in mice. Mechanical hyperalgesia was evaluated from 0.5 to 24 hours after treatment with ketoprofen (100 mg/kg, p.o.), the new compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[/7]quinazoline (100 mg/ kg, v.o.) or vehicle (10 mL/kg, v.o.). Data represent the mean + standard error of the mean for 6-8 animals. *P<0.01 when compared with baseline threshold (baseline 1; B1); One-way ANOVA followed by Tukey's test. Point B2 on the x-axis represents mechanical hyperalgesia measured immediately before drug treatment and 48 h after ACF injection. *P<0.05 and ***P<0.001 when compared to vehicle group; Two-way ANOVA followed by Tukey's test.

[28] A Figura 5 mostra a curva dose-resposta do efeito antinociceptivo do cetoprofeno (100 mg/kg, v.o.) (a) e do novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6- dihidrobenzo[fi]quinazolina, (100 mg/kg, v.o.) (b) sobre a hiperalgesia mecânica induzida por ACF 2 duas depois dos tratamentos em camundongos. Os dados representam a média + erro padrão da média para 6-8 animais por grupo. #P<0,001 quando comparado com o limiar basal (basal 1; B1); ANOVA de uma via seguida do teste de Tukey. O ponto B2 no eixo x representa a hiperalgesia mecânica mensurada imediatamente antes do tratamento com as drogas e 48 h depois da injeção de CFA. *P<0,05, **P<0,01 e ***P<0,001 quando comparado com o grupo veículo; ANOVA de duas vias seguida do teste de Tukey.[28] Figure 5 shows the dose-response curve of the antinociceptive effect of ketoprofen (100 mg/kg, p.o.) (a) and the new compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[phi]quinazoline, (100 mg/kg, p.o.) (b) on mechanical hyperalgesia induced by ACF 2 two after treatments in mice. Data represent the mean + standard error of the mean for 6-8 animals per group. #P<0.001 when compared with baseline threshold (baseline 1; B1); One-way ANOVA followed by Tukey's test. Point B2 on the x-axis represents mechanical hyperalgesia measured immediately before drug treatment and 48 h after CFA injection. *P<0.05, **P<0.01 and ***P<0.001 when compared to vehicle group; Two-way ANOVA followed by Tukey's test.

Detailed Description of the Invention

[29] Em um primeiro objeto/aspecto, a presente invenção refere-se a um composto benzo[h]quinazolínico representado pela fórmula (I)

e em que: o substituinte R1 é escolhido do grupo que consiste de: hidrogênio, alquilas normais ou ramificadas, cicloalquilas normais ou ramificadas, fenila e demais arilas e heteroarilas; o substituinte R2 é um grupo alquila monohalogenado, dihalogenado ou trihalogenado; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.[29] In a first object/aspect, the present invention refers to a benzo[h]quinazoline compound represented by formula (I)

and in which: the substituent R1 is chosen from the group consisting of: hydrogen, normal or branched alkyls, normal or branched cycloalkyls, phenyl and other aryls and heteroaryls; substituent R2 is a monohalogenated, dihalogenated or trihalogenated alkyl group; and their pharmaceutically acceptable salts.

[30] Em uma concretização, o substituinte R1 é fenila e o substituinte R2 é um grupo alquila trihalogenado.[30] In one embodiment, the R1 substituent is phenyl and the R2 substituent is a trihalogenated alkyl group.

[31] E m uma concretização, o grupo alquila trihalogenado ser selecionado do grupo que consiste de: -CF3 e -CCI3.[31] In one embodiment, the trihalogenated alkyl group is selected from the group consisting of: -CF3 and -CCI3.

[32] Em uma concretização, o composto é representado pela fórmula (II):

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.[32] In one embodiment, the compound is represented by formula (II):

and their pharmaceutically acceptable salts.

[33] Em um segundo objeto/aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende o composto benzo[ft]quinazolínicode fórmula (I) e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.[33] In a second object/aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the benzo[ft]quinazoline compound of formula (I) and at least one pharmaceutically acceptable vehicle.

[34] Em uma concretização, o composto apresenta o substituinte R1 fenila e o substituinte R2 é um grupo alquila trihalogenado.[34] In one embodiment, the compound has the substituent R1 phenyl and the substituent R2 is a trihalogenated alkyl group.

[35] Em uma concretização, o composto é o composto de fórmula (II).[35] In one embodiment, the compound is the compound of formula (II).

[36] Em um terceiro objeto/aspecto, a presente invenção descreve um processo de preparo do composto em que o substituinte R1 éo grupo fenila e o substituinte R2 é um grupo alquila trihalogenado, sendo que o referido processo compreende a etapa de reação do composto de fórmula (III) com o composto de fórmula (IV):

e em que: R1 é um substituinte selecionado do grupo que consiste de: hidrogênio, alquila normal ou ramificada, cicloalquila normal ou ramificada, fenila, aromáticos e heteroaromático. R2 é um substituinte alquila monohalogenado, dihalogenado ou trihalogenado; e a reação entre o composto de fórmula (III) e o composto de fórmula (IV) ocorre em meio reacional contendo pelo menos um composto básico e pelo menos um solvente orgânico.[36] In a third object/aspect, the present invention describes a process for preparing the compound in which the substituent R1 is the phenyl group and the substituent R2 is a trihalogenated alkyl group, and said process comprises the reaction step of the compound of formula (III) with the compound of formula (IV):

and wherein: R1 is a substituent selected from the group consisting of: hydrogen, straight or branched alkyl, straight or branched cycloalkyl, phenyl, aromatics and heteroaromatics. R2 is a monohalogenated, dihalogenated or trihalogenated alkyl substituent; and the reaction between the compound of formula (III) and the compound of formula (IV) takes place in a reaction medium containing at least one basic compound and at least one organic solvent.

[37] Em uma concretização, o composto apresenta R1 = fenila e R2 = um substituinte alquila trihalogenado e a reação ocorre à temperatura ambiente seguida da reação sob refluxo.[37] In one embodiment, the compound has R1 = phenyl and R2 = a trihalogenated alkyl substituent and the reaction takes place at room temperature followed by the reaction under reflux.

[38] Em uma concretização, a proporção entre o composto de fórmula (IV) e o composto de fórmula (III) é de 1:1 a 2,5:1 em quantidades estequiométricas.[38] In one embodiment, the ratio between the compound of formula (IV) and the compound of formula (III) is from 1:1 to 2.5:1 in stoichiometric amounts.

[39] Em um quarto objeto, a presente invenção refere-se ao uso do composto benzo[h]quinazolínicode fórmula (I) no preparo de uma composição farmacêutica para tratamento de dor.[39] In a fourth object, the present invention refers to the use of the benzo[h]quinazoline compound of formula (I) in the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of pain.

Definitions of terms and expressions used in this patent application Pharmaceutical composition

[40] No presente pedido de patente, o termo é entendido como sendo uma composição contendo um composto que possua atividade farmacológica (por exemplo, atividade analgésica) e pelo menos um veículo que seja farmaceuticamente aceitável (ou, ainda, um veículo que seja farmaceuticamente passível de obtenção). O termo pode ser entendido também como sinônimo de medicamento e abrange quaisquer tipos de apresentação de medicamento (suspensões, comprimidos, injetáveis, cápsulas duras, cápsulas moles, drágeas, dentre outras formas de apresentação).[40] In the present patent application, the term is understood to be a composition containing a compound that has pharmacological activity (for example, analgesic activity) and at least one vehicle that is pharmaceutically acceptable (or, even, a vehicle that is pharmaceutically obtainable). The term can also be understood as a synonym for medication and covers any type of medication presentation (suspensions, tablets, injectables, hard capsules, soft capsules, dragees, among other forms of presentation).

Monohalogenated, Dihalogenated, or Trihalogenated Alkyl

[41] No presente pedido de patente, o termo é entendido sendo um grupo alquila (ou seja, CnH2n+i, onde n é um número natural maior ou igual a 1) que apresenta, pelo menos, 1 (um) átomo de halogênio ligado ao carbono. Exemplos não limitantes incluem -CH2X, -CHX2, -CX3 e -CX2CX3, onde X é um átomo de halogênio (Cl. F, Br, I).[41] In the present patent application, the term is understood to be an alkyl group (that is, CnH2n+i, where n is a natural number greater than or equal to 1) that has at least 1 (one) halogen atom attached to carbon. Non-limiting examples include -CH2X, -CHX2, -CX3 and -CX2CX3, where X is a halogen atom (Cl, F, Br, I).

phenyl group

[42] No presente pedido de patente, o termo é entendido como o grupo - C6H5.[42] In the present patent application, the term is understood as the group -C6H5.

pharmaceutically acceptable vehicle

[43] No presente pedido de patente, o termo é entendido como sendo qualquer veículo farmacêutico que possa ser utilizado em uma formulação/composição farmacêutica (em diferentes formas de apresentação, tais como comprimidos, spray, cápsulas, drágeas, dentre outras formas de apresentação farmacêutica).[43] In the present patent application, the term is understood to mean any pharmaceutical vehicle that can be used in a pharmaceutical formulation/composition (in different forms of presentation, such as tablets, spray, capsules, dragees, among other forms of presentation pharmaceutical).

[44] A presente invenção provê não somente composto de fórmula (I) com atividade farmacológica analgésica in vivo, mas também um processo de menos etapas e maior rendimento para obtenção do referido composto.[44] The present invention provides not only compound of formula (I) with in vivo analgesic pharmacological activity, but also a process of fewer steps and higher yield to obtain said compound.

Normal or branched alkyls

[45] No presente pedido de patente, a expressão é entendida como sendo qualquer alquila de fórmula geral (CnH2n+1)- e em que n é igual ou maior que 1. Deve-se entender que a expressão também abrange as alquilas que são ramificadas. Exemplos não limitantes incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil. dentre outras alquilas normais ou ramificadas.[45] In the present patent application, the expression is understood to be any alkyl of the general formula (CnH2n+1)- and in which n is equal to or greater than 1. It should be understood that the expression also includes alkyls that are branched. Non-limiting examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. among other normal or branched alkyls.

Normal or branched cycloalkyls

[46] No presente pedido de patente, a expressão é entendida como sendo qualquer grupo derivado dos cicloalcanos pela remoção de um átomo de hidrogênio de um dos carbonos do anel. Exemplos não limitantes incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, dentre outras cicloalquilas normais ou ramificadas.[46] In the present patent application, the term is understood to mean any group derived from cycloalkanes by removing a hydrogen atom from one of the ring carbons. Non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, among other straight or branched cycloalkyls.

Phenyl and other arils

[47] No presente pedido de patente, a expressão é entendida como sendo o grupo fenila conforme definido no presente pedido de patente e também qualquer outra arila, ou seja, qualquer outro substituinte que é derivado de um anel aromático como, por exemplo, carbocíclicos aromáticos e a própria fenila.[47] In the present patent application, the expression is understood to be the phenyl group as defined in the present patent application and also any other aryl, that is, any other substituent that is derived from an aromatic ring such as, for example, carbocyclics aromatics and phenyl itself.

heteroaryl

[48] No presente pedido de patente, a expressão é entendida como sendo qualquer grupo obtido a partir da retirada de um átomo de hidrogênio de um anel heterocíclico (no entanto, entende-se que o referido anel heterocíclico pode estar ligado a outros anéis como é o caso do indol).[48] In the present patent application, the expression is understood to be any group obtained from the removal of a hydrogen atom from a heterocyclic ring (however, it is understood that said heterocyclic ring may be linked to other rings such as this is the case for indole).

Example 1. Examples of Embodiment of the Invention

[49] Os exemplos aqui mostrados têm o intuito somente de exemplificar uma das inúmeras maneiras de se realizar a invenção, contudo sem limitar, o escopo da mesma.[49] The examples shown here are intended only to exemplify one of the many ways to carry out the invention, but without limiting its scope.

Process for obtaining and characterizing the compound of formula (II)

[50] Para a obtenção da molécula 2-fenil-4-trifluormetil-5,6- dihidrobenzo[/?]quinazolina (composto representado por 3 no esquema da figura 3) utilizaram-se dois materiais de partida (Figura 3): 1-metóxi-2- trifluoracetil-3,4-dihidronaftaleno (composto representado por 1 no esquema da figura 3) e o cloridrato de benzamidina (composto representado por 2 no esquema da figura 3).[50] To obtain the molecule 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[/?]quinazoline (compound represented by 3 in the scheme of figure 3) two starting materials were used (Figure 3): 1 -methoxy-2-trifluoroacetyl-3,4-dihydronaphthalene (compound represented by 1 in the scheme of figure 3) and benzamidine hydrochloride (compound represented by 2 in the scheme of figure 3).

[51] Descrita na literatura, a molécula 1-metóxi-2-trifluoracetil-3,4- dihidronaftaleπo 1 foi preparada como descrito por Bonacorso et al. (Bonacorso, H. G.; Drekener, R. L; Rodrigues, I. R.; Vezzosi, R. P.; Costa, M. B.; Martins, M. A. P.; Zanatta, N. J. Fluorine Chem. 2005, 126, 1384.), os quais para a obtenção de 1 reagiram quimicamente a o-tetralona com ortoformiato de trimetila e catálise de ácido p-toluenosulfônico em metanol anidro a 60 °C por 24 horas. O respectivo acetal resultante foi então solubilizado em clorofórmio anidro, uma quantidade de piridina anidra foi adicionada e a essa mistura gotejado anidrido trifluoracético lentamente, sob agitação magnética e resfriamento a 0 °C. Terminada a adição, a mistura foi agitada a 50° C por mais 48 horas fornecendo o composto 1 com 75% de rendimento.[51] Described in the literature, the molecule 1-methoxy-2-trifluoroacetyl-3,4-dihydronaphthaleion 1 was prepared as described by Bonacorso et al. (Bonacorso, H. G.; Drekener, R. L; Rodrigues, I. R.; Vezzosi, R. P.; Costa, M. B.; Martins, M. A. P.; Zanatta, N. J. Fluorine Chem. 2005, 126, 1384.), which chemically reacted to obtain 1 o-tetralone with trimethyl orthoformate and p-toluenesulfonic acid catalysis in anhydrous methanol at 60 °C for 24 hours. The respective resulting acetal was then solubilized in anhydrous chloroform, an amount of anhydrous pyridine was added and trifluoroacetic anhydride was slowly added to this mixture, under magnetic stirring and cooling to 0 °C. After the addition, the mixture was stirred at 50°C for a further 48 hours giving compound 1 in 75% yield.

[52] O outro material de partida, o cloridrato de benzamidina 2 é obtido comercialmente. Posteriormente reagindo-se os materiais de partida 1 e 2, de fácil acesso, obtém-se o composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6- dihidrobenzo[fi]quinazolina 3, com rendimento de 40% e objeto da presente invenção (composto este que está representado no presente pedido de patente pela fórmula (II)).[52] The other starting material, benzamidine hydrochloride 2 is obtained commercially. Subsequently, reacting easily accessible starting materials 1 and 2, the compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[fi]quinazoline 3 is obtained, with a yield of 40% and object of the present invention (this compound which is represented in the present patent application by the formula (II)).

[53] A transformação química para obtenção da quinazolina 3 ocorre em um balão de fundo redondo de 50 mL de capacidade, com duas bocas, equipado com agitação magnética e condensador de refluxo. Neste balão, uma mistura de 2 mmol de cloridrato de benzamidina, 2 mmol de hidróxido de sódio anidro e 15 mL de acetonitrila são agitados magneticamente à temperatura ambiente por 30 minutos. Este primeiro procedimento utiliza a base hidróxido de sódio para neutralizar o HCI contido na formulação do cloridrato de benzamidina. Após os 30 minutos, adiciona-se 1 mmol do 1-metóxi-2-trifluoracetil-3,4- dihidronaftaleno 1, e leva-se o sistema à temperatura de refluxo da acetonitrila (82°C), por um período de 24 horas.[53] The chemical transformation to obtain quinazoline 3 takes place in a round bottom flask with a capacity of 50 mL, with two mouths, equipped with magnetic stirring and a reflux condenser. In this flask, a mixture of 2 mmol of benzamidine hydrochloride, 2 mmol of anhydrous sodium hydroxide and 15 mL of acetonitrile is magnetically stirred at room temperature for 30 minutes. This first procedure uses sodium hydroxide base to neutralize the HCI contained in the benzamidine hydrochloride formulation. After 30 minutes, 1 mmol of 1-methoxy-2-trifluoroacetyl-3,4-dihydronaphthalene 1 is added, and the system is brought to the reflux temperature of acetonitrile (82°C) for a period of 24 hours .

[54] Foram feitos testes com diferentes bases e solventes, e os resultados mostraram que a melhor condição é quando se utiliza acetonitrila (neste pedido de patente abreviado também como MeCN) como solvente e hidróxido de sódio (NaOH) anidro como base. Outro fator avaliado foi a proporção estequiométrica entre o cloridrato de benzamidina 2 e o 1-metóxi-2-trifluoracetil-3,4- dihidronaftaleno 1, a qual foi testada nas proporções de 1:1, 1,5:1, 2:1 e 2,5:1, respectivamente. O melhor resultado foi a proporção de 2:1. Proporções maiores que 2:1 entre os reagentes mantiveram resultados semelhantes aos exatos 2:1. Um tempo reacional otimizado de 24 horas foi determinado através de cromatografia em camada delgada (CCD), avaliando-se o consumo do 1- metóxi-2-trifluoracetil-3,4-dihidronaftaleno 1.[54] Tests were made with different bases and solvents, and the results showed that the best condition is when using acetonitrile (in this abbreviated patent application also as MeCN) as solvent and anhydrous sodium hydroxide (NaOH) as base. Another factor evaluated was the stoichiometric proportion between benzamidine hydrochloride 2 and 1-methoxy-2-trifluoroacetyl-3,4-dihydronaphthalene 1, which was tested in proportions of 1:1, 1.5:1, 2:1 and 2.5:1, respectively. The best result was the ratio of 2:1. Ratios greater than 2:1 between reagents maintained results similar to exact 2:1. An optimized reaction time of 24 hours was determined through thin layer chromatography (TLC), evaluating the consumption of 1-methoxy-2-trifluoroacetyl-3,4-dihydronaphthalene 1.

[55] Decorridas às 24 horas, a acetonitrila é evaporada à pressão reduzida em evaporador rotatório e a mistura reacional é extraída com acetato de etila (3x 30 ml_) e após com água destilada (3x 10 mL). As fases orgânicas são reunidas, secas com carbonato de sódio anidro e filtradas à pressão ambiente O processo de purificação da quinazolina 3 é realizado por cromatografia em coluna empregando sílica gel 60 (230-400 mesh) como fase estacionária e n- hexano e acetato de etila na proporção de 95:5 v/v como eluente.[55] After 24 hours, the acetonitrile is evaporated at reduced pressure in a rotary evaporator and the reaction mixture is extracted with ethyl acetate (3x 30 ml_) and then with distilled water (3x 10 ml). The organic phases are combined, dried with anhydrous sodium carbonate and filtered at ambient pressure. The purification process of quinazoline 3 is carried out by column chromatography using silica gel 60 (230-400 mesh) as stationary phase and n-hexane and acetate ethyl in the ratio of 95:5 v/v as eluent.

Tests and characterization results of compound 3 obtained by the process as described in the present patent application

[56] O composto 3 foi amplamente caracterizado através de experimentos via métodos físicos de análise em química orgânica. Os experimentos utilizados envolvem: Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio (RMN 1H), Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Carbono-13 (RMN 13C), Cromatografia Gasosa Acoplada à Espectrometria de Massas (CG/EM), Determinação do Ponto de Fusão e Análise Elementar CHN.[56] Compound 3 has been extensively characterized through experiments via physical methods of analysis in organic chemistry. The experiments used involve: Hydrogen Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (1H NMR), Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (13C NMR), Gas Chromatography Coupled to Mass Spectrometry (GC/MS), Melting Point Determination and Elemental Analysis CHN.

[57] Os espectros de RMN de 1H e 13C foram registrados nos Espectrômetros Bruker DPX-400 (400 MHz para 1H e 100 MHz para 13C) e os dados de 1H e 13C fornecidos pelo aparelho Bruker DPX-400 foram obtidos em tubos de 5 mm, temperatura de 300 K, concentração de 0,5M em clorofórmio deuterado (CDCI3) como solvente, utilizando tetrametilsilano (TMS) como referência interna. A reprodutibilidade dos dados de deslocamento químico é estimada de em ± 0,01 ppm.[57] The 1H and 13C NMR spectra were recorded on the Bruker DPX-400 Spectrometers (400 MHz for 1H and 100 MHz for 13C) and the 1H and 13C data provided by the Bruker DPX-400 apparatus were obtained in tubes of 5 mm, temperature 300 K, concentration 0.5M in deuterated chloroform (CDCl3) as solvent, using tetramethylsilane (TMS) as internal reference. Reproducibility of chemical shift data is estimated to be within ± 0.01 ppm.

[58] A análise por cromatografia gasosa foi efetuada em um cromatógrafo a gás HP 6890 acoplado a um espectrõmetro de massas HP 5973 (CG/EM), equipado com injetor automático HP 6890, coluna HP-5MS (cross linked 5% de PH ME siloxane), no Núcleo de Análises e Pesquisas Orgânicas - NAPO da Universidade Federal de Santa Maria, RS. As condições utilizadas foram: temperatura máxima de 325°C (30 m x 0,32 mm, 0,25 μm); fluxo de gás Hélio de 2mL/min, pressão de 5,05 psi; temperatura do injetor 250°C; seringa de 10 μL, com injeção de 1 μL; temperatura inicial do forno de 70°C por 1 min e após aquecimento de 12°C por min até 280°C. Para a fragmentação do composto, foi utilizado impacto de elétrons de 70 eV no espectrõmetro de massas.[58] Gas chromatography analysis was performed on an HP 6890 gas chromatograph coupled to an HP 5973 mass spectrometer (GC/MS), equipped with an HP 6890 automatic injector, HP-5MS column (cross linked 5% PH ME siloxane), at the Nucleus of Organic Analysis and Research - NAPO of the Federal University of Santa Maria, RS. The conditions used were: maximum temperature of 325°C (30 m x 0.32 mm, 0.25 μm); helium gas flow of 2mL/min, pressure of 5.05 psi; injector temperature 250°C; 10 μL syringe, with 1 μL injection; initial oven temperature of 70°C for 1 min and after heating of 12°C for min up to 280°C. For the fragmentation of the compound, an electron impact of 70 eV was used in the mass spectrometer.

[59] O ponto de fusão foi determinado em um aparelho digital de ponto de fusão MQAPF-302 (Microquímica). A pureza da 2-fenil-4-trifluormetil-5,6- dihidrobenzo[/?]quinazolina 3 foi atestada via análise elementar CHN, a qual foi realizada em um microanalisador Perkin Elmer 2400 CHN (USP- São Paulo). Abaixo seguem os dados obtidos através das análises acima mencionadas para o composto 3:[59] The melting point was determined on an MQAPF-302 digital melting point apparatus (Microquímica). The purity of 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[/?]quinazoline 3 was attested via CHN elemental analysis, which was performed on a Perkin Elmer 2400 CHN microanalyzer (USP- São Paulo). Below are the data obtained through the aforementioned analyzes for compound 3:

[60] Nomenclatura: 2-fenil-4-trifluormetil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolina[60] Nomenclature: 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazoline

[61] Fórmula Molecular: C19H13F3N2 (326,32 g/mol)[61] Molecular Formula: C19H13F3N2 (326.32 g/mol)

[62] Aspecto físico: sólido branco[62] Physical appearance: white solid

[63] Ponto de fusão: 154 - 155 °C (não corrigido)[63] Melting point: 154 - 155 °C (uncorrected)

[64] RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 8,64-8,52 (m, 2H, H-2b/H-2b’); 8,60-8,58 (m, 1H, H-10); 7,56-7,52 (m, 3H, H2c/H-2c’ e H-2d/H-2d’); 7,50-7,46 (m, 2H, H- 8 e H-9); 7,33-7,31 (m, 1H, H-7); 3,19 (t, 3J=7 Hz, 2H, H-6); 3,04 (t, 3J=7 Hz, 2H, H-5).[64] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64-8.52 (m, 2H, H-2b/H-2b'); 8.60-8.58 (m, 1H, H-10); 7.56-7.52 (m, 3H, H2c/H-2c' and H-2d/H-2d'); 7.50-7.46 (m, 2H, H-8 and H-9); 7.33-7.31 (m, 1H, H-7); 3.19 (t, 3J=7 Hz, 2H, H-6); 3.04 (t, 3J=7 Hz, 2H, H-5).

[65] RMN 13C: (100 MHz, CDCI3): δ 162,4 (C-10b); 162,3 (C-2); 152,0 (q, 2J=34 HZ, C-4); 139,3 (C-6a); 136,3 (C-2a); 132,1 (C-10a); 131,7 (C-9); 131,0 (C-2d/C-2d’); 128,5 (C-2c/C-2e’); 128,3 (C-2b/C-2b’); 128,0 (C-7); 127,5 (C-10); 126,3 (C-8); 123,8 (C-4a); 121,7 (q, 1J=277 Hz, CF3); 26,8 (C-6); 22,4 (C-5).[65] 13C NMR: (100 MHz, CDCl3): δ 162.4 (C-10b); 162.3 (C-2); 152.0 (q, 2J=34Hz, C-4); 139.3 (C-6a); 136.3 (C-2a); 132.1 (C-10a); 131.7 (C-9); 131.0 (C-2d/C-2d'); 128.5 (C-2c/C-2e'); 128.3 (C-2b/C-2b'); 128.0 (C-7); 127.5 (C-10); 126.3 (C-8); 123.8 (C-4a); 121.7 (q, 1J=277Hz, CF3); 26.8 (C-6); 22.4 (C-5).

[66] CG-EM (El, 70 Ev): m/z (%)= 326 (M+, 100), 255,1 (10), 230,1 (5), 210 (3), 154,1 (6).[66] GC-MS (EI, 70 Ev): m/z (%)= 326 (M+, 100), 255.1 (10), 230.1 (5), 210 (3), 154.1 ( 6).

[67] Análise Elementar CHN: Calculado para C1gH13F3N2: C 69,93; H 4,07; N 8,21%. Experimental: C 69,93; H 4,02; N 8,58%.[67] Elemental Analysis CHN: Calculated for C1gH13F3N2: C 69.93; H 4.07; N 8.21%. Experimental: C 69.93; H 4.02; N 8.58%.

Evaluation of the analgesic effect of compound 3 synthesized by the process as disclosed in the present patent application

[68] Para avaliar o efeito analgésico do novo composto quinazolínico no modelo de dor artrítica (avaliado como hiperalgesia mecânica, definida como uma resposta dolorosa aumentada), tanto o composto alvo, quanto o anti- inflamatório não esteroidal (abreviadamente AINE) padrão utilizado clinicamente, o cetoprofeno, foram solubilizados em 5% de Tween 80, 5% de dimetilsulfóxido e 90% de solução salina (0,9%) e administrados em camundongos por via oral nas doses de 30, 100 e 300 mg por kg de peso corporal de cada animal (30-300 mg/kg). A solução em que os compostos foram solubilizados foi chamada de veículo (veículo farmaceuticamente aceitável). O cetoprofeno foi utilizado como fármaco padrão (controle positivo), uma vez que ele é um AINE que apresenta efeitos analgésicos e é utilizado para o tratamento de dores agudas e alguns tipos de dores crônicas e está envolvido na terapia da dor inflamatória, tais como osteoartrite e artrite reumatoides ( a) Hur, C.; Chan, A. T.; Tramontato, A. C.; Gazelle, G. S. Ann. Pharmacother. 2006, 40, 1052. b) Sarzi-Puttini, P.; Atzeni, F.; Lanata, L.; Bagnasco, M.; Colombo, M.; Fischer, F.; D’lmporzano, M. Reumatismo 2010, 62, 172). Para descartar a presença de efeitos indesejados do composto sobre a atividade locomotora dos animais, avaliamos a atividade locomotora espontânea e forçada dos animais utilizando o teste de campo aberto e do cilindro giratório, respectivamente (Trevisan, G.; Rossato, M. F.; Walker, C. l.;Klafke, J. F.; Rosa, F.; Oliveira, S. M.; Tonello, R.; Guerra, G. P.; Boligon, A. A. Zanon, R. B. Athayde, M. L; Ferreira, J. J. Pharmacol. Exp. Then 2012, 343, 258). Para este teste experimental, o novo composto quinazolínico e o cetoprofeno foram solubilizados em solução veículo e administrados em camundongos por via oral na dose de 100 mg por kg de peso corporal de cada animal (100 mg/kg).[68] To evaluate the analgesic effect of the new quinazoline compound in the model of arthritic pain (assessed as mechanical hyperalgesia, defined as an increased pain response), both the target compound and the standard non-steroidal anti-inflammatory drug (abbreviated NSAID) used clinically , ketoprofen, were solubilized in 5% Tween 80, 5% dimethylsulfoxide and 90% saline solution (0.9%) and administered orally to mice at doses of 30, 100 and 300 mg per kg of body weight of each animal (30-300 mg/kg). The solution in which the compounds were solubilized was called the vehicle (pharmaceutically acceptable vehicle). Ketoprofen was used as a standard drug (positive control), since it is an NSAID that has analgesic effects and is used for the treatment of acute pain and some types of chronic pain and is involved in the therapy of inflammatory pain, such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis (a) Hur, C.; Chan, A.T.; Tramontate, A.C.; Gazelle, G.S. Ann. Pharmacother. 2006, 40, 1052. b) Sarzi-Puttini, P.; Atzeni, F.; Lanata, L.; Bagnasco, M.; Columbus, M.; Fischer, F.; D’lmporzano, M. Reumatismo 2010, 62, 172). To rule out the presence of undesired effects of the compound on the locomotor activity of the animals, we evaluated the spontaneous and forced locomotor activity of the animals using the open field test and the rotating cylinder test, respectively (Trevisan, G.; Rossato, M. F.; Walker, C. . l.; Klafke, J. F.; Rosa, F.; Oliveira, S. M.; Tonello, R.; Guerra, G. P.; Boligon, A. A. Zanon, R. B. Athayde, M. L; Ferreira, J. J. Pharmacol. Exp. Then 2012, 343, 258). For this experimental test, the new quinazoline compound and ketoprofen were solubilized in a vehicle solution and orally administered to mice at a dose of 100 mg per kg of body weight of each animal (100 mg/kg).

[69] Para os ensaios experimentais foram utilizados camundongos suíços machos pesando entre 25 e 30 g. Para a indução do modelo de dor artrítica foi utilizado o Adjuvante Completo de Freund - ACF (Mycobacterium tuberculosis inativado pelo calor) o qual foi injetado na pata traseira direita dos animais em um volume de 20 μL por pata.[69] Male Swiss mice weighing between 25 and 30 g were used for the experimental tests. For the induction of the arthritic pain model, Complete Freund's Adjuvant - ACF (Mycobacterium tuberculosis inactivated by heat) was used, which was injected into the right hind paw of the animals in a volume of 20 μL per paw.

Animal paw withdrawal test to assess the analgesic effect

[70] Primeiramente foi avaliado o limiar mecânico de retirada de pata dos animais usando o paradigma sobe-e-desce (a) Chaplan. S. R.; Bach, F. W.; Pogrel, J. W.; Chung, J. M.;Yaksh, T. L. J. Neurosci. Methods 1994, 53, 55. b) Oliveira, S. M.; Silva, C. R.; Wentz, A. P.; Paim, G. R.; Correa. M. S.; Bonacorso, H. G.prudente, A. S.;Otuki, M. F.; Ferreira, J. Pharmacol. Biochem. Behav. 2014, 124, 396). Os camundongos foram ambientados em caixas individuais (7x9x11 centímetros) sobre uma plataforma elevada com o chão de malha de arame para permitir o acesso do experimentador à superfície plantar das patas traseiras dos animais. Os filamentos de von Frey de rigidez crescente (0,02; 0,07; 0,16; 0,4; 1,4; 4,0 e 10,0 g) foram aplicados à superfície plantar da pata traseira dos camundongos com uma pressão fazendo com que o filamento dobrasse. A ausência de um levantamento da pata após 5 segundos levou à utilização do próximo filamento de intensidade aumentada. A presença de um levantamento da pata, indicando uma resposta positiva, levou à utilização do próximo filamento de menor intensidade. Este paradigma foi continuado até um total de seis medições ou até quatro respostas positivas ou quatro negativas consecutivas. A resposta mecânica do limiar de retirada de pata 50% foi calculada a partir das pontuações resultantes como descrito anteriormente por Dixon (Dixon, W. J. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1980, 20, 441), Após a medida do limiar de retirada de pata dos animais (Basal 1; B1), os mesmos foram anestesiados com isoflurano 2% por via inalatória e foi realizada uma injeção intraplantar de ACF (20 μL/pata) na pata direita traseira de cada animal. Após 48 h da administração do ACF, foi realizada uma nova medida do limiar de retirada de pata dos animais (Basal 2; B2). Uma redução significativa do limiar de retirada de pata dos animais (B2), comparado com valores basais (antes da injeção de CFA, B1), foi considerado como hiperalgesia mecânica. Após a medida do Basal 2, os animais que apresentaram hiperalgesia mecânica foram tratados por via oral com o novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6-dihidrobenzo[/?]quinazolina (100 mg/kg, v.o.), cetoprofeno (100 mg/kg, v.o.) ou veículo (10 mL/kg, v.o.) e o limiar mecânico de retirada da pata foi avaliado a partir de 0,5 h até 24 horas (curva tempo-resposta - figura 4) após os tratamentos.[70] First, the animals' mechanical paw withdrawal threshold was evaluated using the up-and-down paradigm (a) Chaplan. S.R.; Bach, F.W.; Pogrel, J.W.; Chung, J.M.; Yaksh, T.L.J. Neurosci. Methods 1994, 53, 55. b) Oliveira, S.M.; Silva, C.R.; Wentz, A.P.; Paim, G.R.; Correa. M.S.; Bonacorso, H. G. Prudente, A. S.; Otuki, M. F.; Ferreira, J. Pharmacol. Biochem. behav. 2014, 124, 396). Mice were housed in individual boxes (7x9x11 cm) on a raised platform with a wire mesh floor to allow the experimenter access to the plantar surface of the animals' hind legs. Von Frey filaments of increasing stiffness (0.02; 0.07; 0.16; 0.4; 1.4; 4.0 and 10.0 g) were applied to the plantar surface of the hind paw of mice with a pressure causing the filament to bend. The absence of a paw lift after 5 seconds led to the use of the next filament of increased intensity. The presence of a paw lift, indicating a positive response, led to the use of the next lower intensity filament. This paradigm was continued up to a total of six measurements or up to four consecutive positive or four negative responses. The 50% paw withdrawal threshold mechanical response was calculated from the resulting scores as previously described by Dixon (Dixon, W. J. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1980, 20, 441), After measuring the withdrawal threshold paw of the animals (Basal 1; B1), they were anesthetized with 2% isoflurane by inhalation and an intraplantar injection of ACF (20 μL/paw) was performed in the right hind paw of each animal. After 48 h of ACF administration, a new measurement of the animals' paw withdrawal threshold was performed (Basal 2; B2). A significant reduction in the animals' paw withdrawal threshold (B2), compared to baseline values (before CFA injection, B1), was considered as mechanical hyperalgesia. After measuring Baseline 2, the animals that presented mechanical hyperalgesia were orally treated with the new compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[/?]quinazoline (100 mg/kg, p.o.), ketoprofen (100 mg/kg, p.o.) or vehicle (10 mL/kg, p.o.) and the mechanical paw withdrawal threshold was evaluated from 0.5 h to 24 h (time-response curve - figure 4) after the treatments .

[71] Além da curva tempo-resposta, foi também realizada uma curva dose- resposta (diferentes doses dos compostos teste e padrão são avaliadas em um único tempo), onde a atividade analgésica do novo composto 2-fenil-4- trifluormetil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolina foi avaliada em 3 diferentes doses, 30, 100 e 300 mg por kg de peso corporal (30-300 mg/kg). Para isso, foi realizada a medida do limiar de retirada de pata de outro grupo de animais (Basal 1; B1), realizada a anestesia com isoflurano 2% por via inalatória e o ACF (20 μL/pata) foi injetado na pata direita traseira de cada animal, como descrito detalhadamente acima. Após 48 h da administração do ACF, foi realizada uma nova medida do limiar de retirada de pata dos animais (Basal 2; B2). Os animais que apresentaram hiperalgesia mecânica foram tratados por via oral com o novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6- dihidrobenzo[/?]quinazolina em diferentes doses (30, 100 ou 300 mg/kg), ou foram tratados com diferentes doses de cetoprofeno (30, 100 ou 300 mg/kg) ou veículo (10 mL/kg, v.o.) e o limiar mecânico de retirada da pata foi avaliado no tempo de duas horas após os tratamentos.[71] In addition to the time-response curve, a dose-response curve was also performed (different doses of the test and standard compounds are evaluated in a single time), where the analgesic activity of the new compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5 ,6-Dihydrobenzo[h]quinazoline was evaluated at 3 different doses, 30, 100 and 300 mg per kg of body weight (30-300 mg/kg). For this, the paw withdrawal threshold of another group of animals (Basal 1; B1) was measured, anesthesia was performed with 2% isoflurane by inhalation and ACF (20 μL/paw) was injected into the right hind paw of each animal, as described in detail above. After 48 h of ACF administration, a new measurement of the animals' paw withdrawal threshold was performed (Basal 2; B2). The animals that presented mechanical hyperalgesia were treated orally with the new compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[/?]quinazoline in different doses (30, 100 or 300 mg/kg), or were treated with different doses of ketoprofen (30, 100 or 300 mg/kg) or vehicle (10 mL/kg, p.o.) and the mechanical threshold of paw withdrawal was evaluated two hours after the treatments.

[72] Para demonstrar que o composto testado não apresenta efeitos sedativos nos animais tratados, foi avaliada a atividade locomotora espontânea e forçada destes animais, usando os testes de campo aberto e cilindro giratório, respectivamente (Trevisan, G.; Rossato, M. F.; Walker, C. I.; Klafke, J. F.; Rosa, F.; Oliveira, S. M.; Tonello, R.; Guerra, G. P.; Boligon, A. A. Zanon, R. B. Athayde, M. L.; Ferreira, J. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012, 343, 258). Os camundongos foram tratados com veículo (10 mL/kg, v.o.), cetoprofeno (100 mg/kg v.o.) ou o novo 2-fenil-4-trifluormetil-5,6-dihidrobenzo[/7]quinazolina (100 mg/kg v.o.) e 1 h após os tratamentos foi avaliada a atividade locomotora espontânea e forçada dos animais. Para avaliar a atividade locomotora espontânea dos animais foi usada uma caixa de vidro com dimensões de 40x60x50 centímetros, em que o châo da caixa foi dividido em 12 quadrados iguais. Uma hora após a administração dos compostos, os animais foram colocados na caixa e o número de cruzamentos que o animal realizou entre os quadrados da caixa foi contabilizado durante 5 min. Para avaliar a atividade locomotora forçada dos animais foi usado o teste do cilindro giratório que possui 3,7 cm de diâmetro e uma velocidade de 8 rpm. Primeiramente, os animais foram treinados no cilindro giratório até que pudessem caminhar no cilindro durante 60 segundos consecutivos sem cair. O resultado foi expresso como o tempo de latência para a primeira queda do animal do cilindro e o número de quedas do animal em um tempo total de 240 segundos.[72] To demonstrate that the tested compound does not have sedative effects in the treated animals, the spontaneous and forced locomotor activity of these animals was evaluated, using the open field and rotating cylinder tests, respectively (Trevisan, G.; Rossato, M. F.; Walker , C.I.; Klafke, J.F.; Rosa, F.; Oliveira, S.M.; Tonello, R.; Guerra, G.P.; Boligon, A.A. Zanon, R.B. Athayde, M.L.; Ferreira, J.J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012, 343, 258) . Mice were treated with vehicle (10 mL/kg, v.o.), ketoprofen (100 mg/kg v.o.) or the novel 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[/7]quinazoline (100 mg/kg v.o. ) and 1 h after the treatments, the spontaneous and forced locomotor activity of the animals was evaluated. To evaluate the spontaneous locomotor activity of the animals, a glass box with dimensions of 40x60x50 centimeters was used, in which the floor of the box was divided into 12 equal squares. One hour after administration of the compounds, the animals were placed in the box and the number of crossings that the animal performed between the squares in the box was counted during 5 min. To evaluate the forced locomotor activity of the animals, the rotating cylinder test was used, which has 3.7 cm in diameter and a speed of 8 rpm. First, the animals were trained on the rotating cylinder until they could walk on the cylinder for 60 consecutive seconds without falling. The result was expressed as the latency time for the first fall of the animal from the cylinder and the number of falls of the animal in a total time of 240 seconds.

[73] Primeiramente observou-se que a injeção intraplantar de ACF na pata traseira direita dos animais causou hiperalgesia mecânica 48 h após a injeção do ACF (Basal 2). Os animais com hiperalgesia mecânica foram tratados com cetoprofeno (100 mg/kg, v.o.) ou o novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6- dihidrobenzo[/?]quinazolina (100 mg/kg, v.o.) que foram capazes de reduzir a hiperalgesia mecânica induzida por ACF, quando comparado ao grupo veículo, desde 0,5 até 4 horas e desde 0,5 até 2 horas, respectivamente (Figura 5). Além disso, na curva dose-resposta, o novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5.6- dihidrobenzo[/?]quinazolina reduziu a hiperalgesia mecânica (ou seja, apresentou efeito analgésico) destes animais em todas as doses testadas, 30, 100 e 300 mg/kg, com inibição máxima da hiperalgesia mecânica de 71 ±8% na dose de 100 mg/kg no tempo de duas horas após o tratamento. A dose do novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6-dihidrobenzo[/?]quinazolina calculada que inibiu 50% da hiperalgesica mecânica (DI50) foi de 241,4 (58-1003) mg/kg (Figura 5, item b). Por outro lado, o cetoprofeno reduziu a hiperalgesia mecânica (ou seja, apresentou efeito analgésico) somente nas doses mais altas testadas, de 100 e 300 mg/kg com inibição máxima de 75±13% na dose de 300 mg/kg e no tempo de duas horas após o tratamento (Figura 4). A dose de cetoprofeno calculada que inibiu 50% da hiperalgesica mecânica (DI50) foi de 144,2 (65-303) mg/kg no tempo de 2 horas depois do tratamento (Figura 5, item a).[73] First, it was observed that the intraplantar injection of ACF into the animals' right hind paw caused mechanical hyperalgesia 48 h after ACF injection (Basal 2). Animals with mechanical hyperalgesia were treated with ketoprofen (100 mg/kg, p.o.) or the new compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[/?]quinazoline (100 mg/kg, p.o.) which were able to to reduce ACF-induced mechanical hyperalgesia, when compared to the vehicle group, from 0.5 to 4 hours and from 0.5 to 2 hours, respectively (Figure 5). Furthermore, in the dose-response curve, the new compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[/?]quinazoline reduced the mechanical hyperalgesia (that is, it showed an analgesic effect) in these animals at all doses tested, 30, 100 and 300 mg/kg, with maximum inhibition of mechanical hyperalgesia of 71 ± 8% at a dose of 100 mg/kg within two hours after treatment. The calculated dose of the new compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[/?]quinazoline that inhibited 50% of mechanical hyperalgesia (ID50) was 241.4 (58-1003) mg/kg (Figure 5 , item b). On the other hand, ketoprofen reduced mechanical hyperalgesia (ie, it had an analgesic effect) only at the highest doses tested, 100 and 300 mg/kg, with maximum inhibition of 75±13% at the dose of 300 mg/kg and time two hours after treatment (Figure 4). The calculated ketoprofen dose that inhibited 50% of mechanical hyperalgesia (ID50) was 144.2 (65-303) mg/kg at 2 hours after treatment (Figure 5, item a).

[74] Estes resultados demonstram que o novo composto 2-fenil-4- trifluormetil-5,6-dihidrobenzo[/7]quinazolina, assim como, o cetoprofeno (analgésico já utilizado clinicamente) foram capazes de reduzir a hiperalgesia mecânica induzida por ACF, ou seja, apresentam efeito analgésico em um modelo de dor artrítica. Observamos também que o tratamento dos animais com o novo composto quinazolínico ou com cetoprofeno não causou alteração na atividade locomotora espontânea no teste do campo aberto nem na atividade locomotora forçada avaliada no teste do cilindro giratório quando comparado com o grupo veículo (dados não mostrados - ANOVA de uma via seguida do teste de Tukey). Estes resultados foram positivos, visto que, demonstram que o composto 2-fenil-4-trifluormetil-5.6- dihidrobenzo[h]quinazolina não causa efeitos de sedação ou relaxamento muscular nos animais.[74] These results demonstrate that the new compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[/7]quinazoline, as well as ketoprofen (analgesic already used clinically) were able to reduce mechanical hyperalgesia induced by ACF , that is, they have an analgesic effect in a model of arthritic pain. We also observed that the treatment of the animals with the new quinazoline compound or with ketoprofen did not cause alteration in the spontaneous locomotor activity in the open field test nor in the forced locomotor activity evaluated in the rotating cylinder test when compared to the vehicle group (data not shown - ANOVA one-way followed by the Tukey test). These results were positive, since they demonstrate that the compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazoline does not cause effects of sedation or muscle relaxation in animals.

[75] Conclui-se, portanto, que o novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6- dihidrobenzo[/?]quinazolina apresenta um efeito analgésico tão bom quanto o efeito analgésico do cetoprofeno em um modelo de dor artrítica sem causar nenhuma alteração no sistema locomotor. Dessa forma, os resultados sugerem que o referido composto é um excelente candidato a fármaco para humanos.[75] It is therefore concluded that the novel compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo[/?]quinazoline has an analgesic effect as good as the analgesic effect of ketoprofen in a model of arthritic pain without cause no change in the locomotor system. Thus, the results suggest that said compound is an excellent drug candidate for humans.

[76] Os versados na arte valorizarão os conhecimentos aqui apresentados e poderão reproduzir a invenção nas modalidades apresentadas e em outras variantes, abrangidas no escopo das reivindicações anexas.[76] Those versed in the art will value the knowledge presented here and will be able to reproduce the invention in the presented modalities and in other variants, covered in the scope of the appended claims.

Claims

1. Benzo[f?]quinazoline compound characterized by being represented by the formula (!)

2. Compound, according to claim 1, characterized by the substituent R1 being hydrogen, normal or branched alkyl, normal or branched cycloalkyl, phenyl and other aryls and heteroaryls and the substituent R2 being a trihalogenated alkyl group.

3. Compound according to claim 2, characterized in that the trihalogenated alkyl group is selected from the group consisting of: -CF3, and -CCI3.

4. Compound according to claim 1, characterized in that it is represented by formula (II)

and their pharmaceutically acceptable salts.

Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises the compound as defined in any one of claims 1 to 4 and at least one pharmaceutically acceptable vehicle.

Composition according to claim 5, characterized in that the compound is as defined in claim 3 or 4.

7. Process for preparing the compound as defined in claim 2, characterized in that it comprises the reaction step of the compound of formula (III) with the compound of formula (IV):

and wherein: R1 is hydrogen, straight or branched alkyl, straight or branched cycloalkyl, phenyl, aromatic or heteroaromatic; R2 is a monohalogenated, dihalogenated or trihalogenated alkyl substituent; and the reaction between the compound of formula (III) and the compound of formula (IV) takes place in a reaction medium containing at least one basic compound and at least one organic solvent.

8. Process, according to claim 7, characterized by: R1 being the substituent hydrogen, normal or branched alkyl, normal or branched cycloalkyl, phenyl and other aryls and heteroaryls; R2 is a trihalogenated alkyl substituent; and the reaction taking place at room temperature followed by the reaction under reflux.

Process according to claim 7 or 8, characterized in that the proportion between the compound of formula (IV) and the compound of formula (III) is from 1:1 to 2.5:1 and in stoichiometric amounts.

10. Use of the compound as defined in any one of claims 1 to 4 characterized in that it is in the preparation of a pharmaceutical composition for treating pain.