BR102015020925A2 - BENZO (h) QUINAZOLIN COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, COMPOUND PREPARATION PROCESS, AND USE - Google Patents
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Abstract
composto benzo[h]quinazolínico, composição farmacêutica, processo de preparo do composto e uso. a presente invenção descreve o composto benzo[h]quinazolínico de fórmula (i) e uma composição farmacêutica contendo o composto de fórmula (i). a presente invenção também descreve o processo de preparo do composto de fórmula (i) e o uso do composto de fórmula (i) no preparo de composição farmacêutica para o tratamento da dor. especificamente, a presente invenção compreende composto de fórmula (i) e em que r' é um substituinte hidrogênio, alquílico normal ou ramificado, cicloalquílico normal ou ramificado, fenila, aromático ou heteroaromático e o substituinte r2 é uma alquila trihalogenada. a presente invenção situa-se nos campos da química, da farmácia e da medicina.benzo [h] quinazoline compound, pharmaceutical composition, compound preparation process and use. The present invention describes the benzo [h] quinazoline compound of formula (I) and a pharmaceutical composition containing the compound of formula (I). The present invention also describes the process of preparing the compound of formula (I) and the use of the compound of formula (I) in the preparation of pharmaceutical composition for treating pain. Specifically, the present invention comprises the compound of formula (I) and wherein r 'is a hydrogen, normal or branched alkyl, normal or branched cycloalkyl, phenyl, aromatic or heteroaromatic substituent and the substituent r2 is a trihalogenated alkyl. The present invention is in the fields of chemistry, pharmacy and medicine.
Description
(54) Título: COMPOSTO BENZO (H) QUINAZOLÍNICO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO DE PREPARO DO COMPOSTO E USO (51) Int. Cl.: C07D 239/90; C07D 239/91; A61K 31/517; A61P 29/00 (73) Titular(es): UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA (72) Inventor(es): HELIO GAUZE(54) Title: BENZO (H) QUINAZOLINIC COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, COMPOUND PREPARATION PROCESS AND USE (51) Int. Cl .: C07D 239/90; C07D 239/91; A61K 31/517; A61P 29/00 (73) Holder (s): FEDERAL UNIVERSITY OF SANTA MARIA (72) Inventor (s): HELIO GAUZE
BONACORSO; WILIAN CARVALHO DA ROSA; SARA MARCHESAN DE OLIVEIRA; INDIARA BRUSCO; CAMILA CAMPONOGARA DALLA POZZA; CLARISSA PICCININ FRIZZO; NILO ZANATTA (57) Resumo: COMPOSTO BENZO[h] QUINAZOLÍNICO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO DE PREPARO DO COMPOSTO E USO. A presente invenção descreve o composto benzo[h]quinazolínico de fórmula (I) e uma composição farmacêutica contendo o composto de fórmula (I). A presente invenção também descreve o processo de preparo do composto de fórmula (I) e o uso do composto de fórmula (I) no preparo de composição farmacêutica para o tratamento da dor. Especificamente, a presente invenção compreende composto de fórmula (I) e em que R' é um substituinte hidrogênio, alquílico normal ou ramificado, cicloalquílico normal ou ramificado, fenila, aromático ou heteroaromático e o substituinte R2 é uma alquila trihalogenada. A presente invenção situa-se nos campos da Química, da Farmácia e da Medicina.BONACORSO; WILIAN CARVALHO DA ROSA; SARA MARCHESAN DE OLIVEIRA; INDIARA BRUSCO; CAMILA CAMPONOGARA DALLA POZZA; CLARISSA PICCININ FRIZZO; NILO ZANATTA (57) Abstract: BENZO COMPOUND [h] QUINAZOLINIC, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, COMPOUND PREPARATION PROCESS AND USE. The present invention describes the benzo [h] quinazoline compound of formula (I) and a pharmaceutical composition containing the compound of formula (I). The present invention also describes the process of preparing the compound of formula (I) and the use of the compound of formula (I) in the preparation of pharmaceutical composition for the treatment of pain. Specifically, the present invention comprises a compound of formula (I) and wherein R 'is a hydrogen, normal or branched alkyl, normal or branched cycloalkyl, phenyl, aromatic or heteroaromatic substituent and the R2 substituent is a trihalogenated alkyl. The present invention is in the fields of Chemistry, Pharmacy and Medicine.
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Relatório Descritivo de Patente de InvençãoInvention Patent Descriptive Report
Composto Benzo[/?]quinazolínico, Composição Farmacêutica, Processo de Preparo do Composto e UsoBenzo Compound [/?] Quinazoline, Pharmaceutical Composition, Compound Preparation Process and Use
Campo da Invenção [1] A presente invenção descreve um composto benzo[/7]quinazolínico de fórmula (I) e uma composição farmacêutica contendo o referido composto de fórmula (I). A presente invenção também descreve um processo de preparo do composto de fórmula (I) e também o uso do composto de fórmula (I) no preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento da dor. A presente invenção situa-se nos campos da Química, da Farmácia e da Medicina. Antecedentes da Invenção [2] Atualmente, há uma grande tendência para a pesquisa de novos compostos halogenados (em especial, compostos fluorados) com atividade biológica, é de conhecimento do estado da técnica alguns fármacos já utilizados na terapêutica e que possuem grupos halogenados. Como exemplo de tais fármacos, pode-se citar o anti-inflamatório comercial Celebrex®, o antimalárico Lariam® e o antiemético Emend®.Field of the Invention [1] The present invention describes a benzo [/ 7] quinazoline compound of formula (I) and a pharmaceutical composition containing said compound of formula (I). The present invention also describes a process for preparing the compound of formula (I) and also the use of the compound of formula (I) in the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of pain. The present invention is in the fields of Chemistry, Pharmacy and Medicine. Background of the Invention [2] Currently, there is a great tendency for the search for new halogenated compounds (in particular, fluorinated compounds) with biological activity, it is known in the state of the art some drugs already used in therapy and which have halogenated groups. As an example of such drugs, we can mention the commercial anti-inflammatory Celebrex®, the antimalarial Lariam® and the antiemetic Emend®.
[3] Dentre os fármacos halogenados, os fármacos fluorados vêm ganhando destaque na indústria farmacêutica devido às características diferenciadas do átomo de flúor, que confere à molécula uma variedade de alterações nas suas propriedades estruturais, reatividade, propriedades físicas e, principalmente, devido à força da ligação carbono-flúor ser acentuada, o que confere uma maior estabilidade em ciclos metabólicos.[3] Among halogenated drugs, fluorinated drugs are gaining prominence in the pharmaceutical industry due to the different characteristics of the fluorine atom, which gives the molecule a variety of changes in its structural properties, reactivity, physical properties and, mainly, due to strength the carbon-fluorine bond is accentuated, which gives greater stability in metabolic cycles.
[4] Por outro lado, os tratamentos disponíveis para tratar a dor podem causar efeitos indesejáveis. Deste modo, a pesquisa por novas alternativas terapêuticas, tanto efetivas quanto seguras ao paciente, torna-se necessária. Entre os tratamentos disponíveis estão os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), que apesar de sua comprovada eficácia, apresentam diversos efeitos indesejados como lesões gástricas, duodenal, hepática e renal ((a) Wolfe, M.[4] On the other hand, treatments available to treat pain can cause undesirable effects. Thus, the search for new therapeutic alternatives, both effective and safe for the patient, becomes necessary. Among the treatments available are non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which despite their proven efficacy, have several unwanted effects such as gastric, duodenal, liver and kidney injuries ((a) Wolfe, M.
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M.; Lichtenstein, D. R.; Sing, G. N. Engl. J. Med. 1999, 340, 1888. b) Dahl, J. B.; Kehelet, H. Post operative pain and its management. In: MC.MAHON, S.B., KLOTZENBURG, M., editors. Textbook of pain. Londres: Wall/Melzack's, p. 635-651, 2006. c) Woodcok, J.; Witter, J.; Dionne, R. A. Nat. Rev. Drug. Discov. 2007, 6, 703. d) Unzueta, A.; Vargas, Η. E. Clin. Liver Dis. 2013, 17, 643). Embora os opióides como a morfina continuem sendo os fármacos mais utilizados para o tratamento de dor intensa, sua utilização produz alguns efeitos indesejáveis, como tolerância analgésica, dependência, constipação e depressão respiratória (Mercadante, S. Pain 1999, 79, 1.) limitando assim sua utilização.M .; Lichtenstein, D. R .; Sing, G. N. Engl. J. Med. 1999, 340, 1888. b) Dahl, J. B .; Kehelet, H. Post operative pain and its management. In: MC.MAHON, S.B., KLOTZENBURG, M., editors. Textbook of pain. London: Wall / Melzack's, p. 635-651, 2006. c) Woodcok, J .; Witter, J .; Dionne, R. A. Nat. Rev. Drug. Discov. 2007, 6, 703. d) Unzueta, A .; Vargas, Η. E. Clin. Liver Dis. 2013, 17, 643). Although opioids such as morphine continue to be the most used drugs for the treatment of severe pain, their use produces some undesirable effects, such as analgesic tolerance, dependence, constipation and respiratory depression (Mercadante, S. Pain 1999, 79, 1.) limiting thus its use.
[5] Na busca pelo estado da técnica em literaturas científica e patentária, foram encontrados os seguintes documentos que tratam sobre o tema:[5] In the search for the state of the art in scientific and patent literature, the following documents dealing with the topic were found:
[θ] O documento de Perjési et al. (Perjési, P.; Foldesi, A.; Tomás, J. Monatsh, Chem. 1993, 124, 167.) refere-se à obtenção de uma série de compostos 5,6-dihidrobenzo[/i]quinazolinas. No entanto, o referido documento de Perjési et al., além de não revelar ou sugerir a síntese dos compostos halogenados revelados pelo presente pedido de patente, também difere pelo fato de a síntese revelada no artigo de Perjési et al. apresentar duas etapas.[θ] The document by Perjési et al. (Perjési, P .; Foldesi, A .; Tomás, J. Monatsh, Chem. 1993, 124, 167.) refers to obtaining a series of 5,6-dihydrobenzo [/ i] quinazolines compounds. However, the aforementioned document by Perjési et al., In addition to not revealing or suggesting the synthesis of the halogenated compounds disclosed by the present patent application, also differs in that the synthesis revealed in the article by Perjési et al. present two steps.
Π O documento publicado WO 97/12880 revela um processo para a produção de uma série de 5,6-dihidrobenzo[/?]quinazolinas. No entanto, o referido documento WO 97/12880 não revela os compostos halogenados apresentados no presente pedido de patente e tampouco sugere ou revela o processo de obtenção dos referidos compostos halogenados.Publicado Published document WO 97/12880 discloses a process for the production of a series of 5,6-dihydrobenzo [/?] Quinazolines. However, said WO 97/12880 does not disclose the halogenated compounds disclosed in the present patent application, nor does it suggest or disclose the process for obtaining said halogenated compounds.
[8] O documento de Bruno et al. (Bruno, O.; Schenone, S.; Ranise, A.; Bondavalli, F.; Barocelli, E.; Ballabeni, V.; Chiavarini, M.; Bertoni, S.; Tognolini, M.; Impicciatore, M. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 629.) revela a obtenção do composto 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolina. No entanto, o referido documento Bruno et al. não revela nem sugere os compostos halogenados revelados pelo presente pedido de patente e também não revela nem sugere o processo de obtenção dos referidos compostos.[8] The document by Bruno et al. (Bruno, O .; Schenone, S .; Ranise, A .; Bondavalli, F .; Barocelli, E .; Ballabeni, V .; Chiavarini, M .; Bertoni, S .; Tognolini, M .; Impicciatore, M. Bioorg Med Med Chem 2001, 9, 629.) discloses obtaining the compound 5,6-dihydrobenzo [h] quinazoline. However, the referred document Bruno et al. does not reveal or suggest the halogenated compounds disclosed by the present patent application and neither does it reveal or suggest the process for obtaining said compounds.
3/19 [9J O documento de Rong et al. (Rong, L; Han, H,; Wang, H.; Jiang, H.; Tu, S.; Shi, D. J. Heterocycl. Chem. 2009, 46, 152.) revela um método one-pot para a obtenção de 5,6-dihidrobenzo[/?]quinazolina. A presente invenção difere do trabalho publicado por Rong et al. primeiramente por não se tratar de um método one-pot. Outra diferença está na característica química dos substituintes amino na posição 2 e fenila na posição 4, não sendo também relatada a presença de grupos trifluormetila.3/19 [9J The document by Rong et al. (Rong, L; Han, H ;; Wang, H .; Jiang, H .; Tu, S .; Shi, DJ Heterocycl. Chem. 2009, 46, 152.) reveals a one-pot method for obtaining 5 , 6-dihydrobenzo [/?] Quinazoline. The present invention differs from the work published by Rong et al. primarily because it is not a one-pot method. Another difference is in the chemical characteristic of the amino substituents in position 2 and phenyl in position 4, and the presence of trifluoromethyl groups is not reported.
[10] O documento de Barthkur et al. (Barthkur, M.G.; Gogoi, S.; Dutta, M.I.; Boruah.R.C. Steroids 2009, 74, 730.) refere-se à obtenção de compostos 5,6dihidrobenzo[h]quinazolina via reação química multicomponente (RMC) em fase sólida, sob irradiação de micro-ondas. No entanto, o referido documento de Barthkur et al., além de não revelar ou sugerir o processo de obtenção de compostos conforme revelado pelo presente pedido de patente, também não revela ou sugere os compostos halogenados revelados pelo presente pedido de patente.[10] The document by Barthkur et al. (Barthkur, MG; Gogoi, S .; Dutta, MI; Boruah.RC Steroids 2009, 74, 730.) refers to obtaining compounds 5,6 dihydrobenzo [h] quinazoline via multicomponent chemical reaction (RMC) in solid phase, under microwave irradiation. However, the aforementioned document by Barthkur et al., In addition to not disclosing or suggesting the process for obtaining compounds as disclosed by the present patent application, it also does not reveal or suggest the halogenated compounds disclosed by the present patent application.
[11] O documento de Mohamed et al. (Mohamed, Y.A.; Amr, A.E.; Mohamed, S.F.; Abdalla, M.M; Al-Omar, M.; Shfik, S.; J. Chem. Sei. 2012, 124, 693.) revela a obtenção da substância 4-(2-tienil)-5,6-dihidrobenzo[/)]quinazolina. No entanto, o referido documento de Mohamed et al. não revela nem sugere o processo de obtenção de compostos halogenados conforme descrito pela presente invenção e também não revela nem sugere os compostos halogenados descritos pela presente invenção.[11] The document by Mohamed et al. (Mohamed, YA; Amr, AE; Mohamed, SF; Abdalla, MM; Al-Omar, M .; Shfik, S .; J. Chem. Sci. 2012, 124, 693.) reveals the obtaining of substance 4- ( 2-thienyl) -5,6-dihydrobenzo [/)] quinazoline. However, the aforementioned document by Mohamed et al. neither discloses nor suggests the process for obtaining halogenated compounds as described by the present invention, nor does it reveal or suggest the halogenated compounds described by the present invention.
[12] O documento de Brullo et al. (Brullo, C.; Rocca, M.; Fossa, P.; Cichero, H.; Barocelli, E.; Ballabeni, V.; Flammini, Giorgio, C.; Saccani, F.; Domenichini, G.; Bruno, O. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 1125.) revela uma metodologia para a produção de 5,6-dihidrobenzo[/?]quinazolinas com a utilização de um β-cetoéster como material de partida. No entanto, o referido documento de Brullo et al. não revela nem sugere o processo de obtenção de compostos halogenados conforme descrito pela presente invenção e tampouco revela ou sugere os compostos halogenados descritos pela presente invenção.[12] The document by Brullo et al. (Brullo, C .; Rocca, M .; Fossa, P .; Cichero, H .; Barocelli, E .; Ballabeni, V .; Flammini, Giorgio, C .; Saccani, F .; Domenichini, G .; Bruno, O. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 1125.) discloses a methodology for the production of 5,6-dihydrobenzo [/?] Quinazolines using a β-ketoester as a starting material. However, the referred document by Brullo et al. neither discloses nor suggests the process for obtaining halogenated compounds as described by the present invention, nor does it reveal or suggest the halogenated compounds described by the present invention.
4/19 [13] O documento de Gogoi et al. (Gogoi, J.; Gogoi, P.; Bezbaruah, P.; Romesh C. Boruah, R.C. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 7136.) refere-se a uma metodologia para a obtenção do núcleo 5,6-dihidrobenzo[/?]quinazolina catalisada por paládio. No entanto, o referido documento de Gogoi et al. referese a uma metodologia que necessita de um catalisador metálico de alto custo como paládio e também ao uso de irradiação de micro-ondas. Além disso, o referido documento de Gogoi et al. não se refere à presença do grupo trifluormetila em nenhuma das estruturas obtidas.4/19 [13] The document by Gogoi et al. (Gogoi, J .; Gogoi, P .; Bezbaruah, P .; Romesh C. Boruah, RC Tetrahedron Lett. 2013, 54, 7136.) refers to a methodology for obtaining the 5,6-dihydrobenzo nucleus [/ ?] palladium-catalyzed quinazoline. However, the aforementioned document by Gogoi et al. refers to a methodology that requires a high-cost metal catalyst such as palladium and also the use of microwave irradiation. In addition, the aforementioned document by Gogoi et al. it does not refer to the presence of the trifluoromethyl group in any of the structures obtained.
[14] Assim, do que se depreende da literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção, de forma que a solução aqui proposta possui novidade e atividade inventiva frente ao estado da técnica.[14] Thus, from what can be inferred from the researched literature, no documents were found anticipating or suggesting the teachings of the present invention, so that the solution proposed here has novelty and inventive activity in view of the state of the art.
[15] Portanto, é evidente que é um problema do estado da técnica prover compostos halogenados farmacologicamente ativos e que possam ser obtidos por um processo/método de síntese orgânica de poucas etapas e bom rendimento final. O estado da técnica não revela ou sugere o composto de fórmula (I) trihalogenado e que possui atividade analgésica (tratamento da dor), além do processo de obtenção do referido composto e que é revelado no presente pedido de patente.[15] Therefore, it is evident that it is a problem of the state of the art to provide pharmacologically active halogenated compounds that can be obtained by a process / method of organic synthesis with few steps and good final yield. The state of the art does not reveal or suggest the compound of formula (I) trihalogenated and which has analgesic activity (treatment of pain), in addition to the process of obtaining said compound and which is disclosed in the present patent application.
Sumário da Invenção [16] Dessa forma, a presente invenção tem por objetivo resolver os problemas constantes no estado da técnica a partir de um composto de fórmula (I) e que apresenta atividade analgésica, bem como o processo de obtenção do referido composto.Summary of the Invention [16] Thus, the present invention aims to solve the constant problems in the state of the art from a compound of formula (I) and which has analgesic activity, as well as the process of obtaining said compound.
[17] Em um primeiro objeto/aspecto, a presente invenção descreve um composto benzo[ri]quinazolínico de fórmula I:[17] In a first object / aspect, the present invention describes a benzo [ri] quinazoline compound of formula I:
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fórmula (I) e em que:formula (I) and where:
o substituinte R1 é escolhido do grupo que consiste de:hidrogênio, alquilas normais ou ramificadas, cicloalquilas normais ou ramificadas, fenila e demais arilas e heteroarilas.the R 1 substituent is chosen from the group consisting of: hydrogen, normal or branched alkyls, normal or branched cycloalkyls, phenyl and other aryls and heteroaryls.
o substituinte R2 é um grupo alquila monohalogenado, dihalogenado ou trihalogenado;the R 2 substituent is a monohalogenated, dihalogenated or trihalogenated alkyl group;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.and their pharmaceutically acceptable salts.
[18] Em um segundo objeto/aspecto, a presente invenção descreve uma composição farmacêutica que compreende o composto benzo[/?]quinazolínico de fórmula (I) e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.[18] In a second object / aspect, the present invention describes a pharmaceutical composition comprising the benzo [/?] Quinazoline compound of formula (I) and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
[19] Em um terceiro objeto/aspecto, a presente invenção descreve o processo de preparo do composto benzo[h]quinazolínico de fórmula (I), sendo que o dito processo de preparo compreende a etapa de reação do composto de fórmula (III) com o composto de fórmula (IV):[19] In a third object / aspect, the present invention describes the process of preparing the benzo [h] quinazoline compound of formula (I), and said preparation process comprises the reaction step of the compound of formula (III) with the compound of formula (IV):
HN . HCI fórmula (IV) fórmula (III) e em que:HN. HCI formula (IV) formula (III) and where:
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R1 é um substituinte hidrogênio, alquila normal ou ramificada, cicioalquila normal ou ramificada, fenila, aromático ou heteroaromático;R 1 is a hydrogen substituent, normal or branched alkyl, normal or branched cycloalkyl, phenyl, aromatic or heteroaromatic;
R2 é um substituinte alquila monohalogenado, dihalogenado ou trihalogenado; e a reação entre o composto de fórmula (III) e o composto de fórmula (IV) ocorre em meio reacional contendo pelo menos um composto básico e pelo menos um solvente orgânico.R 2 is a monohalogenated, dihalogenated or trihalogenated alkyl substituent; and the reaction between the compound of formula (III) and the compound of formula (IV) takes place in a reaction medium containing at least one basic compound and at least one organic solvent.
[20] Em um quarto objeto/aspecto, a presente invenção descreve o uso de composto benzo[h]quinazolínico de fórmula (I) no preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento da dor.[20] In a fourth object / aspect, the present invention describes the use of the benzo [h] quinazoline compound of formula (I) in the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of pain.
[21] Ainda, o conceito inventivo comum a todos os contextos de proteção reivindicados refere-se ao composto de fórmula (I).[21] In addition, the inventive concept common to all claimed protection contexts refers to the compound of formula (I).
[22] Estes e outros objetos da invenção serão imediatamente valorizados pelos versados na arte e pelas empresas com interesses no segmento, e serão descritos em detalhes suficientes para sua reprodução na descrição a seguir. Breve Descrição das Figuras [23] Com o intuito de melhor definir e esclarecer o conteúdo do presente pedido de patente são apresentadas as presentes figuras:[22] These and other objects of the invention will be immediately valued by those skilled in the art and by companies with interests in the segment, and will be described in sufficient detail for their reproduction in the following description. Brief Description of the Figures [23] In order to better define and clarify the content of the present patent application, the following figures are presented:
[24] A Figura 1 mostra o núcleo 5,6-dihidrobenzo[/?]quinazolínico mencionado várias vezes no presente pedido de patente.[24] Figure 1 shows the 5,6-dihydrobenzo [/?] Quinazoline nucleus mentioned several times in the present patent application.
[25] A Figura 2 mostra a estrutura química do composto 2-fenil-4-trifluormetil5,6-dihidrobenzo[/)]quinazolina (3) com a numeração atômica completa.[25] Figure 2 shows the chemical structure of the compound 2-phenyl-4-trifluormethyl5,6-dihydrobenzo [/)] quinazoline (3) with complete atomic numbering.
[26] A Figura 3 mostra um esquema que ilustra uma concretização do processo de obtenção da molécula 2-fenil-4-trifluormetil-5,6dihídrobenzofhjquinazolina.[26] Figure 3 shows a schematic illustrating an embodiment of the process for obtaining the molecule 2-phenyl-4-trifluormethyl-5,6 dihydrobenzofhjquinazoline.
[27] A Figura 4 mostra a curva tempo-resposta do efeito antinociceptivo do cetoprofeno e do novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6dihidrobenzo[/)]quinazolina na hiperaigesia mecânica induzida pela administração de ACF em camundongos. A hiperaigesia mecânica foi avaliada de 0,5 até 24 horas depois do tratamento com cetoprofeno (100 mg/kg, v.o.),[27] Figure 4 shows the time-response curve of the antinociceptive effect of ketoprofen and the new compound 2-phenyl-4-trifluormethyl-5,6dihydrobenzo [/)] quinazoline in mechanical hypereraigesia induced by the administration of ACF in mice. Mechanical hypereraigesia was assessed from 0.5 to 24 hours after treatment with ketoprofen (100 mg / kg, v.o.),
7/19 novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6-dihidrobenzo[/7]quinazolina (100 mg/kg, v.o.) ou veículo (10 mL/kg, v.o.). Os dados representam a média + erro padrão da média para 6-8 animais. *P<0,01 quando comparado com o limiar basal (basal 1; B1); ANOVA de uma via seguida do teste de Tukey. O ponto B2 no eixo x representa a hiperalgesia mecânica mensurada imediatamente antes do tratamento com as drogas e 48 h depois da injeção de ACF. *P<0,05 e ***P<0,001 quando comparado com o grupo veículo; ANOVA de duas vias seguida do teste de Tukey.7/19 new compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6-dihydrobenzo [/ 7] quinazoline (100 mg / kg, v.o.) or vehicle (10 ml / kg, v.o.). The data represent the mean + standard error of the mean for 6-8 animals. * P <0.01 when compared to the baseline threshold (baseline 1; B1); One-way ANOVA followed by the Tukey test. The B2 point on the x-axis represents the mechanical hyperalgesia measured immediately before treatment with the drugs and 48 h after the injection of ACF. * P <0.05 and *** P <0.001 when compared to the vehicle group; Two-way ANOVA followed by the Tukey test.
[28] A Figura 5 mostra a curva dose-resposta do efeito antinociceptivo do cetoprofeno (100 mg/kg, v.o.) (a) e do novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6dihidrobenzo[/i]quinazolina, (100 mg/kg, v.o.) (b) sobre a hiperalgesia mecânica induzida por ACF 2 duas depois dos tratamentos em camundongos. Os dados representam a média + erro padrão da média para 6-8 animais por grupo. *P<0,001 quando comparado com o limiar basal (basal 1; B1); ANOVA de uma via seguida do teste de Tukey. O ponto B2 no eixo x representa a hiperalgesia mecânica mensurada imediatamente antes do tratamento com as drogas e 48 h depois da injeção de CFA. *P<0,05, **P<0,01 e ***P<0,001 quando comparado com o grupo veículo; ANOVA de duas vias seguida do teste de Tukey.[28] Figure 5 shows the dose-response curve of the antinociceptive effect of ketoprofen (100 mg / kg, vo) (a) and the new compound 2-phenyl-4-trifluormethyl-5,6 dihydrobenzo [/ i] quinazoline, ( 100 mg / kg, vo) (b) on ACF 2-induced mechanical hyperalgesia two after treatments in mice. The data represent the mean + standard error of the mean for 6-8 animals per group. * P <0.001 when compared to the baseline threshold (baseline 1; B1); One-way ANOVA followed by the Tukey test. The B2 point on the x-axis represents the mechanical hyperalgesia measured immediately before treatment with the drugs and 48 h after the injection of CFA. * P <0.05, ** P <0.01 and *** P <0.001 when compared to the vehicle group; Two-way ANOVA followed by the Tukey test.
Descrição Detalhada da Invenção [29] Em um primeiro objeto/aspecto, a presente invenção refere-se a um composto benzo[h]quinazolínico representado pela fórmula (I)Detailed Description of the Invention [29] In a first object / aspect, the present invention relates to a benzo [h] quinazoline compound represented by formula (I)
R1R1
fórmula (I)formula (I)
8/19 e em que:8/19 and where:
o substituinte R1 é escolhido do grupo que consiste de: hidrogênio, alquilas normais ou ramificadas, cicloalquilas normais ou ramificadas, fenila e demais arilas e heteroarilas;the R 1 substituent is chosen from the group consisting of: hydrogen, normal or branched alkyls, normal or branched cycloalkyls, phenyl and other aryl and heteroaryl;
o substituinte R2 é um grupo alquila monohalogenado, dihalogenado ou trihalogenado;the R 2 substituent is a monohalogenated, dihalogenated or trihalogenated alkyl group;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.and their pharmaceutically acceptable salts.
[30] Em uma concretização, o substituinte R1 é fenila e o substituinte R2 é um grupo alquila trihalogenado.[30] In one embodiment, the R 1 substituent is phenyl and the R 2 substituent is a trihalogenated alkyl group.
[31] Em uma concretização, o grupo alquila trihalogenado ser selecionado do grupo que consiste de: -CF3 e -CCI3.[31] In one embodiment, the trihalogenated alkyl group will be selected from the group consisting of: -CF 3 and -CCI 3 .
[32] Em uma concretização, o composto é representado pela fórmula (II):[32] In one embodiment, the compound is represented by the formula (II):
fórmula (II) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.formula (II) and its pharmaceutically acceptable salts.
[33] Em um segundo objeto/aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende o composto benzo[/?]quinazolínicode fórmula (I) e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.[33] In a second object / aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the benzo [/?] Quinazoline compound of formula (I) and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
[34] Em uma concretização, o composto apresenta o substituinte R1 fenila e o substituinte R2 é um grupo alquila trihalogenado.[34] In one embodiment, the compound has the R 1 phenyl substituent and the R 2 substituent is a trihalogenated alkyl group.
[35] Em uma concretização, o composto é o composto de fórmula (II).[35] In one embodiment, the compound is the compound of formula (II).
[36] Em um terceiro objeto/aspecto, a presente invenção descreve um[36] In a third object / aspect, the present invention describes a
9/19 processo de preparo do composto em que o substituinte R1 éo grupo feníla e o substituinte R2 é um grupo alquila trihalogenado, sendo que o referido processo compreende a etapa de reação do composto de fórmula (III) com o composto de fórmula (IV):9/19 process for preparing the compound in which the substituent R 1 is the phenyl group and the substituent R 2 is a trihalogenated alkyl group, said process comprising the step of reacting the compound of formula (III) with the compound of formula (IV):
fórmula (III) e em que:formula (III) and where:
R1 é um substituinte selecionado do grupo que consiste de: hidrogênio, alquila normal ou ramificada, cicloalquila normal ou ramificada, fenila, aromáticos e heteroaromático.R 1 is a substituent selected from the group consisting of: hydrogen, normal or branched alkyl, normal or branched cycloalkyl, phenyl, aromatics and heteroaromatics.
R2 é um substituinte alquila monohalogenado, dihalogenado ou trihalogenado; e a reação entre o composto de fórmula (III) e o composto de fórmula (IV) ocorre em meio reacional contendo pelo menos um composto básico e pelo menos um solvente orgânico.R 2 is a monohalogenated, dihalogenated or trihalogenated alkyl substituent; and the reaction between the compound of formula (III) and the compound of formula (IV) takes place in a reaction medium containing at least one basic compound and at least one organic solvent.
[37] Em uma concretização, o composto apresenta R1 = fenila e R2 = um substituinte alquila trihalogenado e a reação ocorre à temperatura ambiente seguida da reação sob refluxo.[37] In one embodiment, the compound has R 1 = phenyl and R 2 = a trihalogenated alkyl substituent and the reaction occurs at room temperature followed by the reaction under reflux.
[38] Em uma concretização, a proporção entre o composto de fórmula (IV) e o composto de fórmula (III) é de 1:1 a 2,5:1 em quantidades estequiométricas.[38] In one embodiment, the ratio between the compound of formula (IV) and the compound of formula (III) is from 1: 1 to 2.5: 1 in stoichiometric amounts.
[39] Em um quarto objeto, a presente invenção refere-se ao uso do composto benzo[h]quinazolínicode fórmula (I) no preparo de uma composição farmacêutica para tratamento de dor.[39] In a fourth object, the present invention relates to the use of the benzo [h] quinazoline compound of formula (I) in the preparation of a pharmaceutical composition for treating pain.
Definições de termos e expressões utilizados no presente pedido de patenteDefinitions of terms and expressions used in this patent application
Composição farmacêuticaPharmaceutical composition
10/19 [40] No presente pedido de patente, o termo é entendido como sendo uma composição contendo um composto que possua atividade farmacológica (por exemplo, atividade analgésica) e pelo menos um veículo que seja farmaceuticamente aceitável (ou, ainda, um veículo que seja farmaceuticamente passível de obtenção). O termo pode ser entendido também como sinônimo de medicamento e abrange quaisquer tipos de apresentação de medicamento (suspensões, comprimidos, injetáveis, cápsulas duras, cápsulas moles, drágeas, dentre outras formas de apresentação).10/19 [40] In the present patent application, the term is understood to be a composition containing a compound that has pharmacological activity (for example, analgesic activity) and at least one vehicle that is pharmaceutically acceptable (or, yet, a vehicle pharmaceutically obtainable). The term can also be understood as a synonym for medicine and covers any type of medicine presentation (suspensions, pills, injectables, hard capsules, soft capsules, pills, among other forms of presentation).
Alquila monohalogenado, dihalogenado ou trihalogenado [41] No presente pedido de patente, o termo é entendido sendo um grupo alquila (ou seja, CnH2n+i, onde n é um número natural maior ou igual a 1) que apresenta, pelo menos, 1 (um) átomo de halogênio ligado ao carbono. Exemplos não limitantes incluem -CH2X, -CHX2, -CX3 e -CX2CX3, onde X é um átomo de halogênio (Cl. F, Br, l).Monohalogenated, dihalogenated or trihalogenated alkyl [41] In the present patent application, the term is understood to be an alkyl group (ie CnH 2n + i, where n is a natural number greater than or equal to 1) that has at least 1 (one) halogen atom attached to carbon. Non-limiting examples include -CH 2 X, -CHX2, -CX3 and -CX2CX3, where X is a halogen atom (Cl. F, Br, l).
Grupo fenil(a) [42] No presente pedido de patente, 0 termo é entendido como o grupo C6H5.Phenyl group (a) [42] In the present patent application, the term is understood as the group C 6 H 5 .
Veículo farmaceuticamente aceitável [43] No presente pedido de patente, o termo é entendido como sendo qualquer veículo farmacêutico que possa ser utilizado em uma formulação/composição farmacêutica (em diferentes formas de apresentação, tais como comprimidos, spray, cápsulas, drágeas, dentre outras formas de apresentação farmacêutica).Pharmaceutically acceptable vehicle [43] In the present patent application, the term is understood to mean any pharmaceutical vehicle that can be used in a pharmaceutical formulation / composition (in different forms of presentation, such as tablets, spray, capsules, pills, among others) pharmaceutical presentation forms).
[44] A presente invenção provê não somente composto de fórmula (I) com atividade farmacológica analgésica ín vivo, mas também um processo de menos etapas e maior rendimento para obtenção do referido composto.[44] The present invention provides not only a compound of formula (I) with analgesic pharmacological activity in vivo, but also a process with fewer steps and greater yield for obtaining said compound.
Alquilas normais ou ramificadas [45] No presente pedido de patente, a expressão é entendida como sendo qualquer alquila de fórmula geral (CnH2n+i)- e em que n é igual ou maior que 1. Deve-se entender que a expressão também abrange as alquilas que sãoNormal or branched alkyls [45] In the present patent application, the term is understood to be any alkyl of general formula (C n H 2n + i) - and where n is equal to or greater than 1. It should be understood that the expression also covers alkyls that are
11/19 ramificadas. Exemplos não limitantes incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, dentre outras alquilas normais ou ramificadas.Branched 11/19. Non-limiting examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, among other normal or branched alkyls.
Cicloalquilas normais ou ramificadas [46] No presente pedido de patente, a expressão é entendida como sendo qualquer grupo derivado dos cicloalcanos pela remoção de um átomo de hidrogênio de um dos carbonos do anel. Exemplos não limitantes incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, dentre outras cicloalquilas normais ou ramificadas.Normal or branched cycloalkyls [46] In the present patent application, the term is understood to be any group derived from cycloalkanes by the removal of a hydrogen atom from one of the ring carbons. Non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, among other normal or branched cycloalkyls.
Fenila e demais arilas [47] No presente pedido de patente, a expressão é entendida como sendo o grupo fenila conforme definido no presente pedido de patente e também qualquer outra arila, ou seja, qualquer outro substituinte que é derivado de um anel aromático como, por exemplo, carbocíclicos aromáticos e a própria fenila. Heteroarilas [48] No presente pedido de patente, a expressão é entendida como sendo qualquer grupo obtido a partir da retirada de um átomo de hidrogênio de um anel heterocíclico (no entanto, entende-se que o referido anel heterocíclico pode estar ligado a outros anéis como é o caso do indol).Phenyl and other aryls [47] In this patent application, the term is understood to be the phenyl group as defined in this patent application and also any other aryl, that is, any other substituent that is derived from an aromatic ring such as, for example, aromatic carbocyclics and phenyl itself. Heteroaryls [48] In the present patent application, the term is understood to be any group obtained from the removal of a hydrogen atom from a heterocyclic ring (however, it is understood that said heterocyclic ring may be linked to other rings as is the case with indole).
Exemplo 1. Exemplos de concretização da invenção [49] Os exemplos aqui mostrados têm o intuito somente de exemplificar uma das inúmeras maneiras de se realizar a invenção, contudo sem limitar, o escopo da mesma.Example 1. Examples of embodiment of the invention [49] The examples shown here are intended only to exemplify one of the numerous ways of carrying out the invention, however without limiting the scope of it.
Processo de obtenção e de caracterização do composto de fórmula (II) [50] Para a obtenção da molécula 2-fenil-4-trifluormetil-5,6dihidrobenzo[/?]quinazolina (composto representado por 3 no esquema da figura 3) utilizaram-se dois materiais de partida (Figura 3): 1-metóxi-2trifluoracetil-3,4-dihidronaftaleno (composto representado por 1 no esquema da figura 3) e o cloridrato de benzamidina (composto representado por 2 no esquema da figura 3).Process for obtaining and characterizing the compound of formula (II) [50] To obtain the molecule 2-phenyl-4-trifluormethyl-5,6 dihydrobenzo [/?] Quinazoline (compound represented by 3 in the scheme in figure 3) there are two starting materials (Figure 3): 1-methoxy-2trifluoracetyl-3,4-dihydronaphthalene (compound represented by 1 in the scheme in figure 3) and benzamidine hydrochloride (compound represented by 2 in the scheme in figure 3).
[51] Descrita na literatura, a molécula 1-metóxi-2-trifluoracetil-3,412/19 dihidronaftaleno 1 foi preparada como descrito por Bonacorso et al. (Bonacorso, H. G.; Drekener, R. L.; Rodrigues, I. R.; Vezzosí, R. P.; Costa, M. B.; Martins, Μ. A. P.; Zanatta, N. J. Fluoríne Chem. 2005, 126, 1384.), os quais para a obtenção de 1 reagiram quimicamente a α-tetralona com ortoformiato de trimetila e catalise de ácido p-toluenosulfônico em metanol anidro a 60 °C por 24 horas. O respectivo acetal resultante foi então solubilizado em clorofórmio anidro, uma quantidade de piridina anidra foi adicionada e a essa mistura gotejado anidrido trifluoracético lentamente, sob agitação magnética e resfriamento a 0 °C. Terminada a adição, a mistura foi agitada a 50° C por mais 48 horas fornecendo o composto 1 com 75% de rendimento.[51] Described in the literature, the 1-methoxy-2-trifluoracetyl-3,412 / 19 dihydronaphthalene 1 molecule was prepared as described by Bonacorso et al. (Bonacorso, HG; Drekener, RL; Rodrigues, IR; Vezzosí, RP; Costa, MB; Martins, Μ. AP; Zanatta, NJ Fluoríne Chem. 2005, 126, 1384.), which to obtain 1 reacted chemically α-tetralone with trimethyl orthoformate and catalyzing p-toluenesulfonic acid in anhydrous methanol at 60 ° C for 24 hours. The resulting resulting acetal was then solubilized in anhydrous chloroform, an amount of anhydrous pyridine was added and to that mixture dripped trifluoroacetic anhydride slowly, under magnetic stirring and cooling to 0 ° C. After the addition was complete, the mixture was stirred at 50 ° C for an additional 48 hours providing compound 1 in 75% yield.
[52] O outro material de partida, o cloridrato de benzamidina 2 é obtido comercialmente. Posteriormente reagindo-se os materiais de partida 1 e 2, de fácil acesso, obtém-se o composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6dihidrobenzo[h]quinazolina 3, com rendimento de 40% e objeto da presente invenção (composto este que está representado no presente pedido de patente pela fórmula (II)).[52] The other starting material, benzamidine hydrochloride 2 is obtained commercially. After reacting starting materials 1 and 2, which are easily accessible, the compound 2-phenyl-4-trifluormethyl-5,6 dihydrobenzo [h] quinazoline 3 is obtained, in 40% yield and object of the present invention (compound this which is represented in the present patent application by formula (II)).
[53] A transformação química para obtenção da quinazolina 3 ocorre em um balão de fundo redondo de 50 mL de capacidade, com duas bocas, equipado com agitação magnética e condensador de refluxo. Neste balão, uma mistura de 2 mmol de cloridrato de benzamidina, 2 mmol de hidróxido de sódio anidro e 15 mL de acetonitrila são agitados magneticamente à temperatura ambiente por 30 minutos. Este primeiro procedimento utiliza a base hidróxido de sódio para neutralizar o HCI contido na formulação do cloridrato de benzamidina. Após os 30 minutos, adiciona-se 1 mmol do 1-metóxi-2-trifluoracetil-3,4dihidronaftaleno 1, e leva-se o sistema à temperatura de refluxo da acetonitrila (82°C), por um período de 24 horas.[53] The chemical transformation to obtain quinazoline 3 takes place in a 50 mL capacity round-bottomed flask, with two mouths, equipped with magnetic stirring and reflux condenser. In this flask, a mixture of 2 mmol of benzamidine hydrochloride, 2 mmol of anhydrous sodium hydroxide and 15 mL of acetonitrile are stirred magnetically at room temperature for 30 minutes. This first procedure uses the sodium hydroxide base to neutralize the HCI contained in the benzamidine hydrochloride formulation. After 30 minutes, 1 mmol of 1-methoxy-2-trifluoracetyl-3,4 dihydronaphthalene 1 is added, and the system is brought to the reflux temperature of acetonitrile (82 ° C) for a period of 24 hours.
[54] Foram feitos testes com diferentes bases e solventes, e os resultados mostraram que a melhor condição é quando se utiliza acetonitrila (neste pedido de patente abreviado também como MeCN) como solvente e hidróxido de sódio (NaOH) anidro como base. Outro fator avaliado foi a proporção estequiométrica[54] Tests were done with different bases and solvents, and the results showed that the best condition is when using acetonitrile (in this patent application also shortened as MeCN) as a solvent and anhydrous sodium hydroxide (NaOH) as a base. Another factor evaluated was the stoichiometric proportion
13/19 entre o cloridrato de benzamidina 2 e o 1-metóxi-2-trifluoracetil-3,4dihidronaftaleno 1, a qual foi testada nas proporções de 1:1, 1,5:1, 2:1 e 2,5:1, respectivamente. O melhor resultado foi a proporção de 2:1. Proporções maiores que 2:1 entre os reagentes mantiveram resultados semelhantes aos exatos 2:1. Um tempo reacional otimizado de 24 horas foi determinado através de cromatografia em camada delgada (CCD), avaliando-se o consumo do 1metóxi-2-trifluoracetil-3,4-dihidronaftaleno 1.13/19 between benzamidine hydrochloride 2 and 1-methoxy-2-trifluoracetyl-3,4 dihydronaphthalene 1, which was tested in the proportions of 1: 1, 1.5: 1, 2: 1 and 2.5: 1 , respectively. The best result was a 2: 1 ratio. Ratios greater than 2: 1 between the reagents maintained results similar to the exact 2: 1. An optimized reaction time of 24 hours was determined using thin layer chromatography (CCD), evaluating the consumption of 1 methoxy-2-trifluoracetyl-3,4-dihydronaphthalene 1.
[55] Decorridas às 24 horas, a acetonitrila é evaporada à pressão reduzida em evaporador rotatório e a mistura reacional é extraída com acetato de etila (3x 30 ml_) e após com água destilada (3x 10 ml_). As fases orgânicas são reunidas, secas com carbonato de sódio anidro e filtradas à pressão ambiente. O processo de purificação da quinazolina 3 é realizado por cromatografia em coluna empregando silica gel 60 (230-400 mesh) como fase estacionária e nhexano e acetato de etila na proporção de 95:5 v/v como eluente.[55] After 24 hours, acetonitrile is evaporated under reduced pressure in a rotary evaporator and the reaction mixture is extracted with ethyl acetate (3x 30 ml_) and then with distilled water (3x 10 ml_). The organic phases are combined, dried with anhydrous sodium carbonate and filtered at room pressure. The quinazoline 3 purification process is carried out by column chromatography using silica gel 60 (230-400 mesh) as a stationary phase and nhexane and ethyl acetate in the proportion of 95: 5 v / v as eluent.
Testes e resultados de caracterização do composto 3 obtido pelo processo conforme descrito no presente pedido de patente [56] O composto 3 foi amplamente caracterizado através de experimentos via métodos físicos de análise em química orgânica. Os experimentos utilizados envolvem: Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio (RMN 1H), Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Carbono-13 (RMN 13C), Cromatografia Gasosa Acoplada à Espectrometria de Massas (CG/EM), Determinação do Ponto de Fusão e Análise Elementar CHN.Characterization tests and results of compound 3 obtained by the process as described in the present patent application [56] Compound 3 was widely characterized through experiments via physical methods of analysis in organic chemistry. The experiments used involve: Hydrogen Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy ( 1 H NMR), Carbon 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy ( 13 C NMR), Gas Chromatography Coupled to Mass Spectrometry (CG / EM), Determination of the Fusion and Elemental Analysis CHN.
[57] Os espectros de RMN de 1H e 13C foram registrados nos Espectrômetros Bruker DPX-400 (400 MHz para 1H e 100 MHz para 13C) e os dados de 1H e 13C fornecidos pelo aparelho Bruker DPX-400 foram obtidos em tubos de 5 mm, temperatura de 300 K, concentração de 0,5M em clorofórmio deuterado (CDCI3) como solvente, utilizando tetrametilsilano (TMS) como referência interna. A reprodutibilidade dos dados de deslocamento químico é estimada de em ± 0,01 ppm.[57] The 1 H and 13 C NMR spectra were recorded on the Bruker DPX-400 Spectrometers (400 MHz for 1 H and 100 MHz for 13 C) and the 1 H and 13 C data provided by the Bruker DPX-400 apparatus were obtained in 5 mm tubes, 300 K temperature, 0.5 M concentration in deuterated chloroform (CDCI 3 ) as solvent, using tetramethylsilane (TMS) as an internal reference. The reproducibility of chemical displacement data is estimated to be ± 0.01 ppm.
[58] A análise por cromatografia gasosa foi efetuada em um cromatógrafo a[58] Gas chromatography analysis was performed on a chromatograph using
14/19 gás HP 6890 acoplado a um espectrômetro de massas HP 5973 (CG/EM), equipado com injetor automático HP 6890, coluna HP-5MS (cross linked 5% de PH ME siloxane), no Núcleo de Análises e Pesquisas Orgânicas - NAPO da Universidade Federal de Santa Maria, RS. As condições utilizadas foram: temperatura máxima de 325°C (30 m x 0,32 mm, 0,25 pm); fluxo de gás Hélio de 2mL/min, pressão de 5,05 psi; temperatura do injetor 250°C; seringa de 10 pL, com injeção de 1 pL; temperatura inicial do forno de 70°C por 1 min e após aquecimento de 12°C por min até 280°C. Para a fragmentação do composto, foi utilizado impacto de elétrons de 70 eV no espectrômetro de massas.14/19 HP 6890 gas coupled to an HP 5973 mass spectrometer (CG / EM), equipped with an HP 6890 automatic injector, HP-5MS column (cross linked 5% of PH ME siloxane), at the Organic Analysis and Research Center - NAPO of the Federal University of Santa Maria, RS. The conditions used were: maximum temperature of 325 ° C (30 m x 0.32 mm, 0.25 pm); Helium gas flow of 2mL / min, pressure of 5.05 psi; injector temperature 250 ° C; 10 pL syringe, with 1 pL injection; initial oven temperature of 70 ° C for 1 min and after heating from 12 ° C per min to 280 ° C. For the fragmentation of the compound, 70 eV electron impact was used in the mass spectrometer.
[59] O ponto de fusão foi determinado em um aparelho digital de ponto de fusão MQAPF-302 (Microquímica). A pureza da 2-fenil-4-trifluormetil-5,6dihidrobenzo[/i]quinazolina 3 foi atestada via análise elementar CHN, a qual foi realizada em um microanalisador Perkin Elmer 2400 CHN (USP- São Paulo). Abaixo seguem os dados obtidos através das análises acima mencionadas para o composto 3:[59] The melting point was determined on a digital melting point device MQAPF-302 (Microchemistry). The purity of 2-phenyl-4-trifluormethyl-5,6 dihydrobenzo [/ i] quinazoline 3 was attested by elementary CHN analysis, which was performed in a Perkin Elmer 2400 CHN microanalyst (USP-São Paulo). Below are the data obtained through the aforementioned analyzes for compound 3:
[60] Nomenclatura: 2-fenil-4-trifluormetil-5,6-dihidrobenzo[/7]quinazolina [61] Fórmula Molecular: C19H13F3N2 (326,32 g/mol) [62] Aspecto físico: sólido branco [63] Ponto de fusão: 154 - 155 °C (não corrigido) [64] RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 8,64-8,52 (m, 2H, H-2b/H-2b’); 8,60-8,58 (m, 1H, H-10); 7,56-7,52 (m, 3H, H2c/H-2c’ e H-2d/H-2d’); 7,50-7,46 (m, 2H, H8 e H-9); 7,33-7,31 (m, 1H, H-7); 3,19 (t, 3J=7 Hz, 2H, H-6); 3,04 (t, 3J=7 Hz, 2H, H-5).[60] Nomenclature: 2-phenyl-4-trifluormethyl-5,6-dihydrobenzo [/ 7] quinazoline [61] Molecular formula: C19H13F3N2 (326.32 g / mol) [62] Physical aspect: white solid [63] Point melting range: 154 - 155 ° C (uncorrected) [64] 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.64-8.52 (m, 2H, H-2b / H-2b '); 8.60-8.58 (m, 1H, H-10); 7.56-7.52 (m, 3H, H2c / H-2c 'and H-2d / H-2d'); 7.50-7.46 (m, 2H, H8 and H-9); 7.33-7.31 (m, 1H, H-7); 3.19 (t, 3 J = 7 Hz, 2H, H-6); 3.04 (t, 3 J = 7 Hz, 2H, H-5).
[65] RMN 13C: (100 MHz, CDCI3): δ 162,4 (C-10b); 162,3 (C-2); 152,0 (q, 2ú=34 Hz, C-4); 139,3 (C-6a); 136,3 (C-2a); 132,1 (C-10a); 131,7 (C-9); 131,0 (C-2d/C-2d’); 128,5 (C-2c/C-2e’); 128,3 (C-2b/C-2b’); 128,0 (C-7); 127,5 (C-10); 126,3 (C-8); 123,8 (C-4a); 121,7 (q, 1J=277 Hz, CF3); 26,8 (C-6); 22,4 (C-5).[65] 13 C NMR: (100 MHz, CDCl 3): δ 162.4 (C-10b); 162.3 (C-2); 152.0 (q, 2 µ = 34 Hz, C-4); 139.3 (C-6a); 136.3 (C-2a); 132.1 (C-10a); 131.7 (C-9); 131.0 (C-2d / C-2d '); 128.5 (C-2c / C-2e '); 128.3 (C-2b / C-2b '); 128.0 (C-7); 127.5 (C-10); 126.3 (C-8); 123.8 (C-4a); 121.7 (q, 1 J = 277 Hz, CF 3 ); 26.8 (C-6); 22.4 (C-5).
[66] CG-EM (El, 70 Ev): m/z (%)= 326 (M+, 100), 255,1 (10), 230,1 (5), 210 (3),154,1 (6).[66] GC-MS (El, 70 Ev): m / z (%) = 326 (M + , 100), 255.1 (10), 230.1 (5), 210 (3), 154.1 (6).
[67] Análise Elementar CHN: Calculado para C19H13F3N2: C 69,93; H 4,07; N[67] Elemental Analysis CHN: Calculated for C19H13F3N2: C 69.93; H 4.07; N
15/1915/19
8,21%. Experimental: C 69,93; H 4,02; N 8,58%.8.21%. Experimental: C 69.93; H 4.02; N 8.58%.
Avaliação do efeito analgésico do composto 3 sintetizado pelo processo conforme revelado no presente pedido de patente [68] Para avaliar o efeito analgésico do novo composto quinazolínico no modelo de dor artrítica (avaliado como hiperalgesia mecânica, definida como uma resposta dolorosa aumentada), tanto o composto alvo, quanto o antiinflamatório não esteroidal (abreviadamente ΑΙΝΕ) padrão utilizado clinicamente, o cetoprofeno, foram solubilizados em 5% de Tween 80, 5% de dimetilsulfóxido e 90% de solução salina (0,9%) e administrados em camundongos por via oral nas doses de 30, 100 e 300 mg por kg de peso corporal de cada animal (30-300 mg/kg). A solução em que os compostos foram solubilizados foi chamada de veículo (veículo farmaceuticamente aceitável). O cetoprofeno foi utilizado como fármaco padrão (controle positivo), uma vez que ele é um ΑΙΝΕ que apresenta efeitos analgésicos e é utilizado para o tratamento de dores agudas e alguns tipos de dores crônicas e está envolvido na terapia da dor inflamatória, tais como osteoartrite e artrite reumatoides ( a) Hur, C.; Chan, A. T.; Tramontato, A. C.; Gazelle, G. S. Ann. Pharmacother. 2006, 40, 1052. b) Sarzi-Puttini, P.; Atzeni, F.; Lanata, L.; Bagnasco, M.; Colombo, M.; Fischer, F.; Dlmporzano, M. Reumatismo 2010, 62, 172). Para descartar a presença de efeitos indesejados do composto sobre a atividade locomotora dos animais, avaliamos a atividade locomotora espontânea e forçada dos animais utilizando o teste de campo aberto e do cilindro giratório, respectivamente (Trevisan, G.; Rossato, M. F.; Walker, C. l.;Klafke, J. F.; Rosa, F.; Oliveira, S. M.; Tonello, R.; Guerra, G. P.; Boligon, A. A. Zanon, R. B. Athayde, M. L.; Ferreira, J. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012, 343, 258). Para este teste experimental, o novo composto quinazolínico e o cetoprofeno foram solubilizados em solução veículo e administrados em camundongos por via oral na dose de 100 mg por kg de peso corporal de cada animal (100 mg/kg).Evaluation of the analgesic effect of compound 3 synthesized by the process as disclosed in the present patent application [68] To assess the analgesic effect of the new quinazolin compound in the arthritic pain model (assessed as mechanical hyperalgesia, defined as an increased painful response), both the target compound, and the standard non-steroidal anti-inflammatory (abbreviated ΑΙΝΕ) used clinically, ketoprofen, were solubilized in 5% Tween 80, 5% dimethylsulfoxide and 90% saline (0.9%) and administered to mice via oral in doses of 30, 100 and 300 mg per kg of body weight of each animal (30-300 mg / kg). The solution in which the compounds were solubilized was called a vehicle (pharmaceutically acceptable vehicle). Ketoprofen was used as a standard drug (positive control), since it is a ΑΙΝΕ that has analgesic effects and is used for the treatment of acute pain and some types of chronic pain and is involved in inflammatory pain therapy, such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis (a) Hur, C .; Chan, A. T .; Tramontato, A. C .; Gazelle, G. S. Ann. Pharmacother. 2006, 40, 1052. b) Sarzi-Puttini, P .; Atzeni, F .; Lanata, L .; Bagnasco, M .; Colombo, M .; Fischer, F .; Dlmporzano, M. Rheumatism 2010, 62, 172). To rule out the presence of unwanted effects of the compound on the animals 'locomotor activity, we evaluated the animals' spontaneous and forced locomotor activity using the open field test and the rotating cylinder, respectively (Trevisan, G .; Rossato, MF; Walker, C l.; Klafke, JF; Rosa, F .; Oliveira, SM; Tonello, R .; Guerra, GP; Boligon, AA Zanon, RB Athayde, ML; Ferreira, JJ Pharmacol. Exp. Ther. 2012, 343, 258 ). For this experimental test, the new quinazoline compound and ketoprofen were solubilized in carrier solution and administered to mice orally at a dose of 100 mg per kg of body weight of each animal (100 mg / kg).
[69] Para os ensaios experimentais foram utilizados camundongos suíços[69] Swiss mice were used for the experimental tests
16/19 machos pesando entre 25 e 30 g. Para a indução do modelo de dor artrítica foi utilizado o Adjuvante Completo de Freund - ACF (Mycobactenum tuberculosis inativado pelo calor) o qual foi injetado na pata traseira direita dos animais em um volume de 20 pl_ por pata.16/19 males weighing between 25 and 30 g. For the induction of the arthritic pain model, Freund's Complete Adjuvant - ACF (Mycobactenum tuberculosis inactivated by heat) was used, which was injected in the animals' right hind paw in a volume of 20 pl_ per paw.
Teste de retirada de pata dos animais para avaliação do efeito analgésico [70] Primeiramente foi avaliado o limiar mecânico de retirada de pata dos animais usando o paradigma sobe-e-desce (a) Chaplan. S. R.; Bach, F. W.; Pogrei, J. W.; Chung, J. M.;Yaksh, T. L. J. Neurosci. Methods 1994, 53, 55. b) Oliveira, S. M.; Silva, C. R.; Wentz, A. P.; Paim, G. R.; Corrêa, M. S.; Bonacorso, H. G.prudente, A. S.;Otuki, M. F.; Ferreira, J. Pharmacol. Biochem. Behav. 2014, 124, 396). Os camundongos foram ambientados em caixas individuais (7x9x11 centímetros) sobre uma plataforma elevada com o chão de malha de arame para permitir o acesso do experimentador à superfície plantar das patas traseiras dos animais. Os filamentos de von Frey de rigidez crescente (0,02; 0,07; 0,16; 0,4; 1,4; 4,0 e 10,0 g) foram aplicados à superfície plantar da pata traseira dos camundongos com uma pressão fazendo com que o filamento dobrasse. A ausência de um levantamento da pata após 5 segundos levou à utilização do próximo filamento de intensidade aumentada. A presença de um levantamento da pata, indicando uma resposta positiva, levou à utilização do próximo filamento de menor intensidade. Este paradigma foi continuado até um total de seis medições ou até quatro respostas positivas ou quatro negativas consecutivas. A resposta mecânica do limiar de retirada de pata 50% foi calculada a partir das pontuações resultantes como descrito anteriormente por Dixon (Dixon, W. J. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1980, 20, 441). Após a medida do limiar de retirada de pata dos animais (Basal 1; B1), os mesmos foram anestesiados com isoflurano 2% por via inatatória e foi realizada uma injeção intraplantar de ACF (20 pL/pata) na pata direita traseira de cada animal. Após 48 h da administração do ACF, foi realizada uma nova medida do limiar de retirada de pata dos animais (Basal 2; B2). Uma redução significativa do limiar de retirada de pata dos animais (B2), comparado comPaw withdrawal test for animals to assess the analgesic effect [70] Firstly, the mechanical threshold for paw withdrawal of animals was evaluated using the up-and-down paradigm (a) Chaplan. S. R .; Bach, F. W .; Pogrei, J. W .; Chung, J. M.; Yaksh, T. L. J. Neurosci. Methods 1994, 53, 55. b) Oliveira, S. M .; Silva, C. R .; Wentz, A. P .; Paim, G. R .; Corrêa, M. S .; Bonacorso, H. G. prudente, A. S.; Otuki, M. F .; Ferreira, J. Pharmacol. Biochem. Behav. 2014, 124, 396). The mice were placed in individual boxes (7x9x11 centimeters) on an elevated platform with the wire mesh floor to allow the experimenter's access to the plantar surface of the animals' hind legs. The von Frey filaments of increasing stiffness (0.02; 0.07; 0.16; 0.4; 1.4; 4.0 and 10.0 g) were applied to the plantar surface of the rear paw of the mice with a pressure causing the filament to bend. The absence of a paw lift after 5 seconds led to the use of the next filament of increased intensity. The presence of a paw lift, indicating a positive response, led to the use of the next filament of lesser intensity. This paradigm was continued up to a total of six measurements or up to four consecutive positive or negative responses. The mechanical response of the 50% paw withdrawal threshold was calculated from the resulting scores as previously described by Dixon (Dixon, W. J. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1980, 20, 441). After measuring the animals' paw removal threshold (Basal 1; B1), they were anesthetized with 2% isoflurane via inhalation and an intraplantar injection of ACF (20 pL / paw) was performed in the right hind paw of each animal. . After 48 h of ACF administration, a new measurement of the paw withdrawal threshold was performed (Basal 2; B2). A significant reduction in the animals' paw withdrawal threshold (B2) compared to
17/19 valores basais (antes da injeção de CFA; B1), foi considerado como hiperalgesia mecânica. Após a medida do Basal 2, os animais que apresentaram hiperalgesia mecânica foram tratados por via oral com o novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6-dihidrobenzo[/?]quinazolina (100 mg/kg, v.o.), cetoprofeno (100 mg/kg, v.o.) ou veículo (10 mL/kg, v.o.) e o limiar mecânico de retirada da pata foi avaliado a partir de 0,5 h até 24 horas (curva tempo-resposta - figura 4) após os tratamentos.17/19 baseline values (before CFA injection; B1), was considered as mechanical hyperalgesia. After measuring Basal 2, the animals that presented mechanical hyperalgesia were treated orally with the new compound 2-phenyl-4-trifluormethyl-5,6-dihydrobenzo [/?] Quinazoline (100 mg / kg, vo), ketoprofen (100 mg / kg, vo) or vehicle (10 mL / kg, vo) and the mechanical threshold of paw removal was assessed from 0.5 h to 24 hours (time-response curve - figure 4) after treatments .
[71] Além da curva tempo-resposta, foi também realizada uma curva doseresposta (diferentes doses dos compostos teste e padrão são avaliadas em um único tempo), onde a atividade analgésica do novo composto 2-fenil-4trifluormetil-5,6-dihidrobenzo[/7]quinazolina foi avaliada em 3 diferentes doses, 30, 100 e 300 mg por kg de peso corporal (30-300 mg/kg), Para isso, foi realizada a medida do limiar de retirada de pata de outro grupo de animais (Basal 1; B1), realizada a anestesia com isoflurano 2% por via inalatória e o ACF (20 pL/pata) foi injetado na pata direita traseira de cada animal, como descrito detalhadamente acima. Após 48 h da administração do ACF, foi realizada uma nova medida do limiar de retirada de pata dos animais (Basal 2; B2). Os animais que apresentaram hiperalgesia mecânica foram tratados por via oral com o novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6dihidrobenzo[/?]quinazoiina em diferentes doses (30, 100 ou 300 mg/kg), ou foram tratados com diferentes doses de cetoprofeno (30, 100 ou 300 mg/kg) ou veículo (10 mL/kg, v.o.) e o limiar mecânico de retirada da pata foi avaliado no tempo de duas horas após os tratamentos.[71] In addition to the time-response curve, a dose-response curve was also performed (different doses of the test and standard compounds are evaluated in a single time), where the analgesic activity of the new compound 2-phenyl-4trifluormethyl-5,6-dihydrobenzo [/ 7] quinazoline was evaluated in 3 different doses, 30, 100 and 300 mg per kg of body weight (30-300 mg / kg). For this purpose, the paw withdrawal threshold of another group of animals was measured (Basal 1; B1), anesthesia was performed with 2% isoflurane by inhalation and the ACF (20 pL / paw) was injected into the rear right paw of each animal, as described in detail above. After 48 h of ACF administration, a new measurement of the paw withdrawal threshold was performed (Basal 2; B2). The animals that presented mechanical hyperalgesia were treated orally with the new compound 2-phenyl-4-trifluormethyl-5,6dihydrobenzo [/?] Quinazoiina in different doses (30, 100 or 300 mg / kg), or were treated with different doses of ketoprofen (30, 100 or 300 mg / kg) or vehicle (10 mL / kg, vo) and the mechanical threshold of paw removal was assessed within two hours after treatments.
[72] Para demonstrar que o composto testado não apresenta efeitos sedativos nos animais tratados, foi avaliada a atividade locomotora espontânea e forçada destes animais, usando os testes de campo aberto e cilindro giratório, respectivamente (Trevisan, G.; Rossato, M. F.; Walker, C. I.; Klafke, J. F.; Rosa, F.; Oliveira, S. M.; Tonello, R.; Guerra, G. P.; Boligon, A. A. Zanon, R. B. Athayde, M. L.; Ferreira, J. J. Pharmacot. Exp. Ther. 2012, 343, 258). Os camundongos foram tratados com veículo (10 mL/kg, v.o.), cetoprofeno (100[72] To demonstrate that the tested compound has no sedative effects in the treated animals, the spontaneous and forced locomotor activity of these animals was evaluated using the open field and rotating cylinder tests, respectively (Trevisan, G .; Rossato, MF; Walker , CI; Klafke, JF; Rosa, F .; Oliveira, SM; Tonello, R .; Guerra, GP; Boligon, AA Zanon, RB Athayde, ML; Ferreira, JJ Pharmacot. Exp. Ther. 2012, 343, 258) . The mice were treated with vehicle (10 mL / kg, v.o.), ketoprofen (100
18/19 mg/kg v.o.) ou o novo 2-fenil-4-trifluormetil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolina (100 mg/kg v.o.) e 1 h após os tratamentos foi avaliada a atividade locomotora espontânea e forçada dos animais. Para avaliar a atividade locomotora espontânea dos animais foi usada uma caixa de vidro com dimensões de 40x60*50 centímetros, em que o chão da caixa foi dividido em 12 quadrados iguais. Uma hora após a administração dos compostos, os animais foram colocados na caixa e o número de cruzamentos que o animal realizou entre os quadrados da caixa foi contabilizado durante 5 min. Para avaliar a atividade locomotora forçada dos animais foi usado o teste do cilindro giratório que possui 3,7 cm de diâmetro e uma velocidade de 8 rpm. Primeiramente, os animais foram treinados no cilindro giratório até que pudessem caminhar no cilindro durante 60 segundos consecutivos sem cair. O resultado foi expresso como o tempo de latência para a primeira queda do animal do cilindro e o número de quedas do animal em um tempo total de 240 segundos.18/19 mg / kg vo) or the new 2-phenyl-4-trifluormethyl-5,6-dihydrobenzo [h] quinazoline (100 mg / kg vo) and 1 h after the treatments, the spontaneous and forced locomotor activity of the animals. To evaluate the spontaneous locomotor activity of the animals, a glass box with dimensions of 40x60 * 50 cm was used, in which the floor of the box was divided into 12 equal squares. One hour after the administration of the compounds, the animals were placed in the box and the number of crossings that the animal performed between the box squares was counted during 5 min. To assess the animals' forced locomotor activity, the rotating cylinder test, which has a diameter of 3.7 cm and a speed of 8 rpm, was used. First, the animals were trained on the rotating cylinder until they could walk on the cylinder for 60 consecutive seconds without falling. The result was expressed as the latency time for the first fall of the animal from the cylinder and the number of falls of the animal in a total time of 240 seconds.
[73] Primeiramente observou-se que a injeção intraplantar de ACF na pata traseira direita dos animais causou hiperalgesia mecânica 48 h após a injeção do ACF (Basal 2). Os animais com hiperalgesia mecânica foram tratados com cetoprofeno (100 mg/kg, v.o.) ou o novo composto 2-fenil-4-trifIuormetil-5,6dihidrobenzo[h]quinazolina (100 mg/kg, v.o.) que foram capazes de reduzir a hiperalgesia mecânica induzida por ACF, quando comparado ao grupo veículo, desde 0,5 até 4 horas e desde 0,5 até 2 horas, respectiva mente (Figura 5). Além disso, na curva dose-resposta, o novo composto 2-fenil-4-trifluormetiI-5,6dihidrobenzo[h]quinazolina reduziu a hiperalgesia mecânica (ou seja, apresentou efeito analgésico) destes animais em todas as doses testadas, 30, 100 e 300 mg/kg, com inibição máxima da hiperalgesia mecânica de 71 ±8% na dose de 100 mg/kg no tempo de duas horas após o tratamento. A dose do novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolina calculada que inibiu 50% da hiperalgesica mecânica (Dl5o) foi de 241,4 (58-1003) mg/kg (Figura 5, item b). Por outro lado, o cetoprofeno reduziu a hiperalgesia mecânica (ou seja, apresentou efeito analgésico) somente nas doses mais[73] Firstly, it was observed that the intraplantar injection of ACF in the animals' right hind leg caused mechanical hyperalgesia 48 h after the injection of the ACF (Basal 2). Animals with mechanical hyperalgesia were treated with ketoprofen (100 mg / kg, vo) or the new compound 2-phenyl-4-trifluoromethyl-5,6 dihydrobenzo [h] quinazoline (100 mg / kg, vo) that was able to reduce the mechanical hyperalgesia induced by ACF, when compared to the vehicle group, from 0.5 to 4 hours and from 0.5 to 2 hours, respectively (Figure 5). In addition, in the dose-response curve, the new compound 2-phenyl-4-trifluormethyl-5,6 dihydrobenzo [h] quinazoline reduced the mechanical hyperalgesia (that is, it had an analgesic effect) of these animals in all doses tested, 30, 100 and 300 mg / kg, with a maximum inhibition of mechanical hyperalgesia of 71 ± 8% at a dose of 100 mg / kg within two hours after treatment. The dose of the new 2-phenyl-4-trifluormethyl-5,6-dihydrobenzo [h] quinazoline compound that inhibited 50% of the mechanical hyperalgesics (Dl 5 o) was 241.4 (58-1003) mg / kg (Figure 5, item b). On the other hand, ketoprofen reduced mechanical hyperalgesia (that is, it had an analgesic effect) only at higher doses.
19/19 altas testadas, de 100 e 300 mg/kg com inibição máxima de 75+13% na dose de 300 mg/kg e no tempo de duas horas após o tratamento (Figura 4). A dose de cetoprofeno calculada que inibiu 50% da hiperalgesica mecânica (DI50) foi de 144,2 (65-303) mg/kg no tempo de 2 horas depois do tratamento (Figura 5, item a).19/19 highs tested, 100 and 300 mg / kg with maximum inhibition of 75 + 13% at the dose of 300 mg / kg and within two hours after treatment (Figure 4). The calculated ketoprofen dose that inhibited 50% of mechanical hyperalgesics (DI 50 ) was 144.2 (65-303) mg / kg within 2 hours after treatment (Figure 5, item a).
[74] Estes resultados demonstram que o novo composto 2-fenil-4trifluormetíl-5,6-dihidrobenzo[/j]quinazolina, assim como, o cetoprofeno (analgésico já utilizado clinicamente) foram capazes de reduzir a hiperalgesia mecânica induzida por ACF, ou seja, apresentam efeito analgésico em um modelo de dor artrítica. Observamos também que o tratamento dos animais com o novo composto quinazolínico ou com cetoprofeno não causou alteração na atividade locomotora espontânea no teste do campo aberto nem na atividade locomotora forçada avaliada no teste do cilindro giratório quando comparado com o grupo veículo (dados não mostrados - ANOVA de uma via seguida do teste de Tukey). Estes resultados foram positivos, visto que, demonstram que o composto 2-feníl-4-trifluormetil-5,6dihidrobenzo[/)]quinazolina não causa efeitos de sedação ou relaxamento muscular nos animais.[74] These results demonstrate that the new compound 2-phenyl-4trifluormethyl-5,6-dihydrobenzo [/ j] quinazoline, as well as ketoprofen (analgesic already used clinically) were able to reduce mechanical hyperalgesia induced by ACF, or that is, they have an analgesic effect in an arthritic pain model. We also observed that the treatment of animals with the new quinazoline compound or with ketoprofen did not change the spontaneous locomotor activity in the open field test or in the forced locomotor activity evaluated in the rotating cylinder test when compared with the vehicle group (data not shown - ANOVA one way followed by the Tukey test). These results were positive, since they demonstrate that the compound 2-phenyl-4-trifluormethyl-5,6dihydrobenzo [/)] quinazoline does not cause sedation or muscle relaxation effects in animals.
[75] Conclui-se, portanto, que o novo composto 2-fenil-4-trifluormetil-5,6dihidrobenzo[/i]quinazolina apresenta um efeito analgésico tão bom quanto o efeito analgésico do cetoprofeno em um modelo de dor artrítica sem causar nenhuma alteração no sistema locomotor. Dessa forma, os resultados sugerem que o referido composto é um excelente candidato a fármaco para humanos.[75] Therefore, it is concluded that the new compound 2-phenyl-4-trifluormethyl-5,6dihydrobenzo [/ i] quinazoline has an analgesic effect as good as the analgesic effect of ketoprofen in an arthritic pain model without causing any pain. alteration in the locomotor system. Thus, the results suggest that the compound is an excellent drug candidate for humans.
[76] Os versados na arte valorizarão os conhecimentos aqui apresentados e poderão reproduzir a invenção nas modalidades apresentadas e em outras variantes, abrangidas no escopo das reivindicações anexas.[76] Those skilled in the art will value the knowledge presented here and will be able to reproduce the invention in the modalities presented and in other variants, covered by the scope of the attached claims.
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