BR102014027272A2 - compostos inibidores seletivos da calicreína tecidual humana 1 (klk1), composição, processo e usos - Google Patents
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Abstract
compostos inibidores seletivos da calicreína tecidual humana 1 (klk1), composição, processo e usos a presente invenção descreve compostos inibidores seletivos da calicreína tecidual humana 1 (klk1), composições compreendendo tais compostos, processo de obtenção dos referidos compostos e seus usos. a presente invenção se situa nos campos da química, farmácia e medicina.
Description
Relatório Descritivo de Patente de Invenção Compostos Inibidores Seletivos da Calicreína Tecidual Humana 1 (KLK1), Composição, Processo e Usos Campo da Invenção [0001] A presente invenção descreve compostos inibidores seletivos da calicreína tecidual humana 1 (KLK1), composições compreendendo tais compostos, processo de obtenção dos referidos compostos e seus usos. A presente invenção se situa nos campos da química, farmácia e medicina. Antecedentes da Invenção [0002] As calicreínas teciduais humanas são um grupo de quinze serino proteases (KLK1-KLK15) detectadas em vários tecidos do corpo humano (DIAMANDIS et al, Clin. Chem., 2000.; SOTIROPOULOU et ai, J. Biol. Chem., 2009). A família das KLKs chamou muita atenção nos últimos anos pelo fato delas aparecerem diferentemente expressas em tecidos normais quando comparados com tecidos cancerígenos, o que vem se mostrando útil para o monitoramento e diagnóstico de certos estados de carcinoma. O exemplo mais difundido é o da KLK3 (ou PSA) que é considerado o mais potente biomarcador para o câncer de próstata (CATALONA et al., New Engl. J. Med., 1991; OESTERLING etal, J. Urol., 1991).
[0003] A enzima da família das calicreínas mais extensivamente estudada é a KLK1. Ela é conhecida por hidrolisar uma série de pró-hormônios e peptídeos bioativos, incluindo cininogênio, pró-insulina, pró-renina e pró-colagenase (SILVA etal., FASEB J., 2000). No entanto, sua função mais bem caracterizada é a liberação de cininas a partir da divagem do cininogênio de baixa massa molecular. As cininas são peptídeos vasoativos que promovem uma série de efeitos biológicos: são agentes hipotensores, aumentam a permeabilidade vascular, produzem dor, contraem as musculaturas lisa brônquica, intestinal e uterina e aumentam a mobilidade espermática. Em células, as cininas promovem o transporte de glicose e cloreto, liberam neurotransmissores, ativam a enzima fosfolipase A2 e estimulam os osteoclastos.
[0004] Em mamíferos, dois importantes sistemas são capazes de liberar cininas: no plasma, a calicreína plasmática libera o nonapeptídeo bradicinina a partir do cininogênio de alta massa molecular; nos tecidos, a KLK1 libera o decapeptídeo lisil-bradicinina a partir do cininogênio de baixa massa molecular.
[0005] O cininogênio de alta massa molecular (HMWK) é constituído por seis domínios, sendo que os domínios D2 e D3 possuem sítios de inibição de cisteíno peptidases; no domínio D4 estão as cininas; o domínio D5 é rico em histidinas, prolinas e lisinas, formando uma superfície com carga positiva; o domínio D6 é a porção C-terminal da proteína e pode formar complexos com as peptidases da coagulação sanguínea (KAPLAN et ai, J. Allergy Clin. Immunol., 2002).
[0006] Em um trabalho pioneiro, Maeda e colaboradores (MAEDA et al, Recent progress on kinins, agents and action, supp 30/III. Birkhauser Verlag, Basel, 1992, pp 362-368.) mostraram que a geração de cininas por proteases patogênicas é um evento universal durante uma infecção bacteriana. Apesar da calicreína plasmática e da KLK1 serem finamente reguladas por inibidores endógenos, as proteases oriundas de patógenos conseguem desregular essa inibição, deixando a KLK1 livre para agir sobre o cininogênio. A liberação de cininas no sítio de infecção é responsável pela dor e pelo aparecimento de edemas. Desta forma, inibidores de KLK1 podem ser importantes em tratamento de infecções bacteriológicas.
[0007] Os inibidores de proteases podem ser divididos em dois grandes grupos, os inibidores protéicos e os inibidores moleculares (sintéticos ou oriundos de produtos naturais). Ao longo dos últimos 50 anos os inibidores sintéticos foram utilizados não apenas como drogas terapêuticas para diversos eventos patológicos, mas também na classificação e elucidação dos mecanismos de ação dessas enzimas. Um grande número de inibidores sintéticos de serino proteases está descrito na literatura, incluindo peptideomiméticos com grupamentos funcionais aldeídos, clorometil cetonas, fluorometil cetonas, sais de dimetilsulfônio, alfa-ceto-ácidos e amidas, alfa-ceto-ésteres e alfa-ceto-aldeídos. Esses inibidores frequentemente ligam-se diretamente ao sítio catalítico da enzima, a partir de interações com os subsítios de reconhecimento e complementação de substratos. Assim, dados sobre a especificidade da enzima pode auxiliar no reconhecimento de inibidores endógenos bem como o desenvolvimento de inibidores sintéticos, que eventualmente poderão ser usados como fármacos. Existem vários estudos na literatura referentes à caracterização da especificidade destas enzimas e desenvolvimento de inibidores para calicreínas teciduais humanas. Esses estudos mostram que as calicreínas teciduais têm preferência por dois tipos diferentes de resíduos na posição P1 do substrato, tirosina (KLK3, KLK7 e KLK9) e arginina (demais KLKs).
[0008] Em 2001, Juliano e colaboradores apresentaram o primeiro inibidor para a KLK1, a base de peptídeos com supressão de interna fluorescência Abz-F-X-S-R-Q-EDDnp e Abz-G-F-S-P-F-X-S-S-R-P-Q-EDDnp (onde Abz é o grupo fluorescente ácido o-aminobenzóico e EDDnp é o grupo supressor de fluorescência N-(2,4-dinitrofenil)etilenodiamino), que foram desenhados com base na sequência da região C-terminal da bradicinina.
[0009] A busca na literatura patentária apontou alguns documentos relevantes que serão descritos a seguir.
[0010] O documento P11000099-2 revela compostos peptideomiméticos potencialmente ativos contra o vírus da hepatite C e as composições contendo tais compostos.
[0011] A presente invenção difere deste documento pelo fato de prover compostos peptideomiméticos inéditos e seus usos como inibidores da calicreína tecidual humana 1 (KLK1), assim como o uso dos referidos compostos no preparo de medicamentos para tratamento de infecções bacteriológicas, da dor e de edemas.
[0012] O documento ΡΙ0902520-0 revela compostos pseudopeptídeos inibidores da serino protease e que apresentam como estrutura central comum um derivado do D-manitol (isomanídeo) e que é descrito como capaz de conferir rigidez ao inibidor. Também se refere a composições farmacêuticas antivirais contendo tais compostos, em especial antivirais contra o vírus da hepatite C e contra o vírus da dengue.
[0013] A presente invenção difere deste documento pelo fato de prover compostos peptideomiméticos inéditos e seus usos como inibidores da calicreína tecidual humana 1 (KLK1), assim como o uso dos referidos compostos no preparo de medicamentos para tratamento de infecções bacteriológicas, da dor e de edemas.
[0014] Do que se depender da literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção, de forma que a solução aqui proposta possui novidade e atividade inventiva frente ao estado da técnica.
Sumário da Invenção [0015] Desse modo, diante do estado da técnica atual, é evidente que não existem inibidores específicos para a calicreína tecidual humana 1 (KLK1) e cujo núcleo básico das moléculas seja o isomanídeo. Em face deste problema, a presente invenção provê novos compostos inibidores específicos para a KLK1.
[0016] A presente invenção, em um de seus aspectos, resolve tal problema descrito anteriormente no estado da técnica É um objeto da presente invenção o composto representado pela fórmula I ou pela fórmula II
fórmula I
fórmula II e em que: a. RI é o substituinte selecionado do grupo consistindo de: cicloalquilas de fórmula CnH2n-i com n entre 3 e 7, alquilas de fórmula (CnH2n+i)-com n entre 1 e 10, fenil e benzil; e b. R2 é o substituinte selecionado do grupo consistindo de fenil, benzil, halogenobenzilas para-substituídas, halogenobenzilas orto-substituídas, halogenobenzilas meta-substituídas, alcóxibenzilas para-substituídas, alcóxibenzilas orto-substituídas, alcóxibenzilas meta-substituídas, hidróxi, sulfóxi e A/,A/-Cbz-/V-Boc-L-Arginina;
[0017] Em uma concretização preferencial, o composto é representado pela fórmula I ou pela fórmula II
fórmula I
fórmula II e em que: a. R1 é o substituinte selecionado do grupo consistindo de: ciclohexil, ciclopentil, ciclobutil, ciclopropil, terc-butil, e sec-butil; e b. R2 é o substituinte selecionado do grupo consistindo de: fenil, N,N-Cbz-/V-Boc-L-Arginina, para-fluorobenzil, para-metóxibenzil e para-fenil.
É um objeto da presente invenção o composto representado pela fórmula III
fórmula III
[0018] É objeto da presente invenção uma composição compreendendo pelo menos o composto de fórmula I, II ou III e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0019] É um objeto da presente invenção uma composição compreendendo pelo menos o composto de fórmula II ou III e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0020] É outro objeto da presente invenção um processo de preparação do composto representado pelas fórmulas I, II ou III e em que: a. R1 é o substituinte selecionado do grupo consistindo de: ciclohexil, ciclopentil, ciclobutil, ciclopropil, terc-butil, e sec-butil; e b. R2 é o substituinte selecionado do grupo consistindo de: fenil, N,N-Cbz-A/-Boc-L-Arginina, para-fluorobenzil, para-metóxibenzil e para-fenil. compreendendo as etapas de: a. Síntese do intermediário diamina ou o intermediário monoamina; b. Síntese da isonitrila pela metodologia de Hoffmann; e c. Síntese por reação multicomponente.
[0021] Em uma concretização preferencial, a síntese da etapa c) é a reação de 4 componentes consistindo de amina, cetona ou aldeído, ácido carboxílico e isonitrila.
[0022] É um outro objeto da presente invenção o uso do composto representado pela fórmula I ou II no preparo de uma composição farmacêutica que atue pela inibição seletiva da enzima calicreína tecidual humana 1 (KLK1).
[0023] É um outro objeto da presente invenção o uso do composto representado pela fórmula I ou II no preparo de uma composição farmacêutica para tratar infecções bacterianas.
[0024] Estes e outros objetos da invenção serão imediatamente valorizados pelos versados na arte e pelas empresas com interesses no segmento, e serão descritos em detalhes suficientes para sua reprodução na descrição a seguir.
Breve Descrição das Figuras [0025] A figura 1 mostra a síntese do intermediário diamina indicado pelo número 4.
[0026] A figura 2 mostra a síntese do intermediário mono-amina indicado pelo número 8.
[0027] A figura 3 mostra a síntese do líquido iônico [Bmim]+[BF4]-.
[0028] A figura 4 mostra a síntese das isonitrilas indicadas pelos números 12 e 13 a partir, respectivamente, da diamina (indicada pelo número 4) e da mono-amina (indicada pelo número 8).
[0029] A figura 5 mostra a síntese do composto 16 a partir de isonitrila, benzilamina e ácido benzoico.
[0030] A figura 6 mostra o gráfico de Lineweaver-Burk para três concentrações diferentes do inibidor II.5.
[0031] A figura 7 mostra o gráfico de (Vo/Vi)-1 x [I] para determinação do Kiapp do inibidor II.5.
Descrição Detalhada da Invenção Solvente organicamente aceitável [0032] No contexto do presente pedido de patente, o termo deve ser empregado como qualquer solvente orgânico como, por exemplo, mas não se limitando a: piridina, piperidina, quinolina, morfolina, tributilamina, etilenodiamina, dietilenotriamina, colidina, dentre outros solventes orgânicos aminados ou não. Líquido iônico [0033] No contexto do presente pedido de patente, o termo deve ser empregado como qualquer composto iônico que se encontra no estado líquido como, por exemplo, mas não se limitando a: [Bmim]BF4, [EmimJBF4, [Hmim]BF4, e [Omim]BF4.
Azida de metal alcalino [0034] No contexto do presente pedido de patente, o termo deve ser empregado como qualquer azida de metal alcalino como, por exemplo, mas não se limitando a: azida de lítio (LÍN3), azida de sódio (NaN3), azida de potássio (KNs).
Infecções bacteriológicas [0035] No contexto do presente pedido de patente, o termo deve ser empregado como qualquer infecção em animais compreendendo mamíferos e que seja causada por qualquer gênero, espécie ou cepa específica de bactéria. O termo também se refere a qualquer infecção causada por bactérias e que esteja diretamente ou indiretamente relacionada com a desregulação da atividade enzimática da calicreína tecidual humana 1 (KLK1).
Síntese dos compostos de fórmula geral I ou II
[0036] Compostos de fórmula I e II foram produzidos a partir do composto isomanídeo. Sua analogia estrutural com dipeptídeos rígidos cíclicos torna-o excelente “scaffolcT, modelo de estrutura para a síntese dos análogos. Além disso, pelo fato de poder apresentar um eixo C2 de simetria (como é o caso da fórmula I), pode ser homologado, em duas ou em uma posição, mantendo ou não o eixo de simetria.
Primeira etapa: sintetizar o intermediário diamina ou o intermediário monoamina Exemplo de síntese do intermediário diamina [0037] A primeira etapa para obtenção dos derivados de fórmula I foi a reação do isomanídeo (1) com cloreto de p-toluenosulfonila (TsCI) em piridina para obtenção do derivado ditosilado (2) em altos rendimentos. A subsequente reação de substituição nucleofílica com azida de sódio (Nalvb) em [bmim]+BF4~ forneceu a diazida orgânica (3) em bons rendimentos, a qual foi reduzida com paládio sobre carbono (Pd-C) em etanol (CH3CH2OH) utilizando uma pressão de 40psi resultando na diamina (4), conforme indicado na figura 1. Na figura 1, as condições reacionais para a síntese do intermediário diamina são as que seguem: [0038] TsCI, Py, CH2CI2, temperatura ambiente, 12h, rendimento de 92%;
[0039] NaNs, [bmim]+BF4-, 120 °C, 12h, rendimento de 78%;
[0040] H2, 5% Pd-C, CH3CH2OH, 5h, 100%.
Exemplo de síntese do intermediário monoamina [0041] Para a obtenção da monoamina (8) indicada na figura 2, também partiu-se do isomanideo (1). Inicialmente, foi realizada a monotosilação por reação com cloreto de p-toluenosulfonila (TsCI) em piridina (Py) por 12h a temperatura ambiente, fornecendo o composto representado por (5) na figura 2. O tratamento do monotosilado representado por (5) com cloreto de benzila (BnCI) em meio básico usando brometo de tetra-n-butilamônio (TBAB) como catalisador de transferência de fases forneceu o derivado benzilado (6). Este reagiu com azida de sódio em [bmimJBF4 a 120°C por 12h e forneceu a azida (7), com inversão de configuração. Redução da azida (7) com paládio sobre carbono (Pd/C) em etanol por 12h utilizando uma pressão de 40psi resultou na monoamina (8), conforme indicado figura 2. Na figura 2, as condições reacionais para a síntese do intermediário monoamina são as que seguem: [0042] TsCI, Py, CH2CI2, temperatura ambiente, 12h, rendimento de 40%;
[0043] BnCI, KOH (50%), TBAB, CH2CI2, temperatura ambiente, 12h, rendimento de 75%;
[0044] NaN3, [bmim]+BF4', 120 °C, 12h, rendimento de 73%;
[0045] Fte, 5% Pd-C, CH3CH2OH, temperatura ambiente, 5h, 100%. Exemplo de síntese do líquido iônico fbmim1+rBF4]~ [0046] Diferentes solventes podem ser usados na etapa de substituição nucleofílica, tais como, DMF e DMSO. Entretanto, o líquido iônico [bmim]BF4, apresenta muitas vantagens em relação aos solventes orgânicos convencionais, além de ter apresentado um melhor rendimento reacional. Os líquidos iônicos não possuem pressão de vapor mensurável à temperatura ambiente e, mesmo em temperaturas bastante elevadas, degradam apenas se acima de 400°C, podendo ser usados em vácuo sem que haja perda de solvente.
[0047] Como indicado na figura 3, o líquido iônico, [bmim]BF4(11) foi sintetizado a partir do N-metil imidazol (9). Este reagiu com o 1-bromobutano formando o derivado (10) que, por troca iônica com NaBF4, originou o composto (11).0 líquido iônico foi purificado por coluna cromatográfica em sílica gel tendo como eluente o diclorometano (CFI2CI2), sendo obtido em 83% de rendimento, como indicado na figura 3. Nesta mesma figura 3, estão indicadas as condições reacionais para cada uma das etapas apresentadas nesta figura. Assim, tem-se que: Bromobutano (CH3(CH2)2CH2Br), tolueno, 0°C, 110°C, 36h; tetrafluorborato de sódio (NaBF4), diclorometano (CH2CI2), 24h, temperatura ambiente, rendimento de 83%;
Segunda etapa: síntese das isonitrilas pela metodologia de Floffmann [0048] Existem diversas metodologias para a síntese de isonitrilas descritas na literatura. Por exemplo, a metodologia de Ugi, que parte de formamidas em meio de POCI3 e trietilamina.
[0049] Optou-se pela metodologia de Hoffmann por ser uma reação de fácil manuseio dos reagentes e pelo fato de partir-se já da amina para gerar diretamente a isonitrila desejada.
[0050] Assim, na metodologia de Floffmann empregada, a reação de parte da amina com clorofórmio gerou uma espécie do tipo carbeno (:CCl2) em sistema bifásico (diclorometano/água) com catalisador de transferência de fases. A reação do diclorocarbeno gerado com o restante da amina resulta na isonitrila. Exemplo de síntese das aminas 4 e 8 pela metodologia de Hoffmann [0051] O tratamento das aminas 4 e 8 com solução aquosa de hidróxido de sódio (NaOH), diclorometano (CH2CI2) e clorofórmio (CHCb) utilizando TBAB como catalisador de transferência de fases gerou os compostos 12 e 13 com 42 e 30% de rendimentos, respectivamente (Figura 4). Uma mistura da amina, clorofórmio, TBAB e diclorometano é adicionada à solução aquosa de NaOH presente no balão reacional, gota-a-gota e sob vigorosa agitação para que seja possível manter a temperatura em aproximadamente 45°C. Ao final, os compostos foram purificados em coluna cromatográfica em gel de sílica usando como eluente uma mistura de solventes orgânicos de diferentes polaridades, sendo neste exemplo hexano/acetato de etila de 20-50%.
[0052] Devido à forte tendência de voltarem ao produto de partida (em meio ácido), geralmente o rendimento das isonitrilas é baixo.
[0053] As condições reacionais indicadas na figura 4 são as que seguem: CHCb, TBAB, NaOH(aq), CH2CI2, 45 °C
Terceira etapa: reação de quatro componentes de Uqi [0054] Os compostos peptídeomiméticos de fórmula estrutural (I) e (II) foram sintetizados através de uma reação do tipo multicomponentes. Optou-se pela reação de quatro componentes de Ugi, onde são utilizados como reagentes uma amina, uma cetona ou aldeído, um ácido carboxílico e uma isonitrila.
[0055] Trata-se de uma síntese one pot, em que os reagentes vão sendo adicionados gradativamente ao meio reacional. Usualmente as reações são conduzidas em solvente polar prótico como, por exemplo, metanol, etanol, água, ácido fórmico, amônia, dentre outros. Entretanto, solventes polares apróticos como DMF, clorofórmio, diclorometano e THF também podem ser vantajosos neste tipo de síntese.
[0056] Tal metodologia da reação de Ugi foi empregada para as sínteses dos compostos representados pelas fórmulas I e II. Os reagentes utilizados para a preparação de tais compostos, o rendimento da reação e o ponto de fusão de cada um dos compostos estão indicados nas tabelas 1 e 2 a seguir.
Tabela 1. Esquema reacional e reagentes utilizados na preparação dos compostos representados pela fórmula I
Tabela 2. Esquema reacional e reagentes utilizados na preparação dos compostos representados pela fórmula II
[0057] A figura 5 indica a síntese do composto 16, cujo ponto de fusão determinado é 64 °C e reação com rendimento de 50%.
Ensaios biológicos: medida de atividade in vitro dos compostos sintetizados contra as calicreínas teciduais humanas.
Obtenção das calicreínas teciduais humanas ativas (KLKs) [0058] As KLKs usadas em nosso estudo foram obtidas na forma recombinante a partir de um sistema células de inseto/baculovírus como previamente descrito por Teixeira e colaboradores.
[0059] As KLKs produzidas pela metodologia descrita acima são expressas em fusão com uma calda de 6 histidinas e um sítio de divagem para enteroquinase, no /V-terminal da enzima. Portanto, após a purificação em coluna de Ni-NTA (interage com a calda de 6-Histidinas) as KLKs foram incubadas com enteroquinase por 20 horas, à 18°C, na razão 1:100 (enteroquinase:KLKs), em tampão Tris 50 mM pH 8,0, para a retirada da calda de histidina e ativação da enzima. A ativação foi monitorada pela hidrólise do substrato Abz-KLRSSKQ-EDDnp (para KLK1, KLK5 e KLK6) e Abz-KLYSSKQ-EDDnp (para KLK3 e KLK7). A separação entre as KLKs, com massa aproximada de 30 kDa, e enteroquinase, que possui massa de 150 kDa, foi feita em FPLC (Fast Protein Liquid Chromatography) utilizando gel filtração com uma coluna superdex. A quantificação das enzimas foi feita por espectrofotometria, utilizando comprimento de onda de 280 nm e o coeficiente de extinção molar de cada uma das calicreínas.
Ensaios para determinação da atividade catalítica das KLKs [0060] Inicialmente a atividade das KLKs foi monitorada utilizando os substratos com supressão intramolecular de fluorescência Abz-KLRSSKQ-EDDnp (para KLK1, KLK5 e KLK6) e Abz-KLFSSKQ-EDDnp (para KLK3 e KLK7). Estes experimentos foram realizados em um espectrofluorímetro Hitachi F2500 ajustado com fendas de excitação e emissão de 5 nm e comprimentos de onda ajustados para Aem = 320 nm e Aex = 420 nm, respectivamente. Para tanto, utilizou-se cubeta de quartzo de caminho óptico de 10 mm e volume final de 1 ml. A enzima e a solução tampão tris-HCI 100 mM pH 7,5 foram adicionadas à cubeta e esta mantida em um compartimento termostatizado à 37oC por 5 minutos. Após esse tempo adicionou-se o substrato com supressão intramolecular de fluorescência e a velocidade de hidrólise da enzima foi determinada pelo aumento da fluorescência em função do tempo, e convertida em nmol de substrato hidrolisado por minuto. Os parâmetros cinéticos de hidrólise (Km e Vmax) foram determinados pelos gráficos de Lineweaver-Burk (1/V x 1/[S]) conforme a equação 1 indicada a seguir: equação 1 Ensaios para determinação da atividade inibitória dos compostos sintetizados contra as KLKs.
[0061] Inicialmente foi testada a atividade proteolítica das calicreínas teciduais humanas 1, 3, 5, 6 e 7 (KLK1, KLK3, KLK5, KLK6 e KLK7) utilizando substratos peptídicos com supressão intramolecular de fluorescência. Posteriormente, a reação de hidrólise para determinação dos parâmetros cinéticos Km e Vmax foi repetida na presença de três concentrações diferentes das moléculas testadas (2,0 μΜ, 4,0 μΜ e 8,0 μΜ).
[0062] Verificou-se que as KLK1 e KLK7 foram inibidas pelos compostos testados, conforme demonstram os resultados experimentais apresentados na tabela 3. O composto I.4 apresentou um IC50 de 12,6 μΜ para a KLK1 e 113 μΜ para a KLK7; e o composto II.5 apresentou IC50 de 4,0 μΜ para a KLK1 e 249 μΜ para a KLK7. Desta forma verifica-se claramente que ambos os compostos foram bem mais efetivos contra a KLK1, em comparação com a KLK7 e também com as demais KLKs, as quais não foram inibidas. O composto I.4 é 10x (dez vezes) mais efetivo para a KLK1 e o composto II.5 é cerca de 60x (sessenta vezes) mais efetivo para a KLK1, ambos em comparação com a KLK7 (Tabela 3).
Tabela 3. Constantes de inibição (IC50 e KO para os compostos derivados do isomanídeo de fórmulas I e II contra as calicreínas teciduais humanas 1, 5 e 7 (KLK1, KLK5 e KLK7). NI = não apresentou atividade inibitória; NT = não testado por falta de solubilidade adequada.
[0063] Pelo gráfico de Lineweaver-Burk (1 A/ x 1/[S]), conforme a equação 1, foi possível determinar que os inibidores interagem de forma competitiva e reversível com o sítio catalítico das calicreínas teciduais humanas, visto que a velocidade máxima se manteve constante nas quatro condições experimentais (Figura 6). Posteriormente, os valores de Ki para os ensaios de inibição competitiva dos substratos foram determinados de acordo com (Nicklin & Barrett, 1984). As equações utilizadas para os cálculos de Ki foram: Ki = Kiapp/(1 + [S]/Km), onde [S] representa a concentração molar do substrato, Kiapp representa a constante de inibição aparente, Ki representa a constante de inibição e Km representa a constante de Michaelis. Para o cálculo do Kiapp, utilizamos a equação Kiapp = [I] / (V0/V1 -1), onde VO é a velocidade de hidrólise sem a presença do inibidor, V1 a velocidade de hidrólise na ausência do inibidor e [I] a concentração do inibidor. A partir do gráfico V0/V1 - 1 versus [I] (Figura 7) foi possível obter o valor do coeficiente angular 1/ Kiapp. Assim, o valor de Ki foi obtido pela substituição do valor de Kiapp na equação Ki = Kiapp / (1+ [S]/Km). A Figura 7 representa o gráfico VOA/1 - 1 versus [I] para o composto II.5, que apresentou o menor valor de IC50.
[0064] Portanto, com base nos resultados experimentais indicados, os compostos I.4 e II.5 apresentam potencial para serem utilizados como novos inibidores específicos para a KLK1, e poderão ser utilizados para diferenciar a ação desta enzima das demais calicreínas, principalmente em tecidos patogênicos (por exemplo, tecidos com infecção bacteriana) onde as calicreínas aparecem com a expressão desregulada.
Exemplos de síntese dos compostos de fórmulas (I) ou (II) Exemplo 10btenção do composto hexahidrofuror3,2-blfuran-3,6-diilbis(4-metilbenzenosulfonato) (2) [0065] À solução de isomanídeo (1) (13,7mmol, 2g) e piridina (54,8mmol, 4,43mL) em CH2CI2 (6ml_) foi adicionado TsCI (41,1mmol, 7,85g) à 0°C. A mistura reacional foi agitada por 10h à temperatura ambiente. Após este tempo, foi adicionado CH2CI2 (200mL) e em seguida, a fase orgânica foi lavada com solução de HCI 1N (160mL), água (120mL) e solução saturada de NaCI. Após secagem com Na2S04 e evaporado o solvente, o resíduo foi purificado por sucessivas recristalizações com metanol ou por coluna cromatográfica em sílica gel, usando uma mistura de hexano e acetato de etila 5:2, obtendo o produto como um sólido branco em 92% de rendimento.
Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 1): [0066] RMN 1H δ ppm (CDCIs, 300 MHz): 7,81 (d, 4H, J = 8,1 Hz); 7,33 (d, 4H, J = 7,8 Hz); 4,90-4,75 (m, 2H); 4,55-4,45 (m, 2H); 3,91 (dd, 2H, J = 9,3 Hz, J = 6,6 Hz); 3,72 (dd, 2H, J = 9,3 Hz, J = 7,5 Hz); 2,44 (s, 6H).
[0067] RMN 13C δ ppm (CDCIs, 75,4 MHz): 145,1 (-C); 132,8 (-C); 129,7 (-CH); 127,7 (-CH); 79,7 (-CH); 77,7 (-CH); 69,9 (-CH2); 21,5 (-CHs).
[0068] IV v crrr1(KBr): 3444, 3064, 2956, 2938, 2880, 1596, 1371, 1191, 1173, 1138, 1113, 1075, 1037, 916, 881,789, 720, 669.
[0069] cid20= +96 (c, 0,1 DMSO). Aspecto: sólido branco.
[0070] p.f. = 94°C
Exemplo 2: Obtenção do 3,6-diazidohexahidrofuror3.2-b]furan (3) [0071] O composto ditosilado 2 (7,71mmol, 3,5g) foi dissolvido no líquido iônico [Bmim]+BF4‘ (46,2mmol, 9,3mL) e em seguida, foi adicionado a NaN3 (30,84mmol, 2g). A mistura ficou agitando a 120°C por 12h. Ao final da reação, o balão foi resfriado à temperatura ambiente, éter etílico foi adicionado e a solução foi lavada com água, seca com Na2S04. Evaporado o solvente, o produto pode ser purificado por coluna cromatográfica em sílica gel, usando uma mistura de hexano e acetato de etila 5:1, obtendo o produto como um óleo amarelo claro em 78% de rendimento.
Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 2): [0072] RMN 1H δ ppm (CDCb, 300 MHz): 4,62 (s, 2H); 4,06 (dd, 2H, J = 3,9 Hz, J= 1,8 Hz); 3,98-3,60 (m, 4H).
[0073] RMN 13C δ ppm (CDCb, 75,4 MHz): 85,8 (-CH); 71,6 (-CH2); 65,5 (-CH).
[0074] IV v cm'1(KBr): 3340, 2953, 2883, 2503, 2105, 1471, 1258, 1094, 953, 914, 846.
[0075] od20= +94 (c, 0,1 DMSO). Aspecto: Óleo amarelado.
Exemplo 3: Obtenção do hexahidrofuroí3,2-b1furan-3,6-diamina (4) [0076] A uma mistura de diazida 3 (1,27mmol, 0.25g) em etanol (10 ml_) foi adicionado 10% de Pd/C 10% (0,127mmol, 0,140g). A mesma foi hidrogenada a 40 psi por 8h. Após esse tempo a mistura foi filtrada em XAD-4 (amberlite neutro), lavada com etanol e o solvente foi evaporado, obtendo um produto oleoso em rendimento quantitativo.
Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 3): [0077] RMN 1H δ ppm (CDCb, 300 MHz): 5,41 (s, 2H); 4,82 (dd, 2H, J = 9,3 Hz, J = 4,8 Hz); 4,56 (dd, 2H, J = 9,3 Hz, J = 2,4 Hz); 4,34 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, J - 2,4 Hz).
[0078] RMN 13C δ ppm (CDCb, 75,4 MHz): 89,9 (-CH); 75,5 (-CH2); 59,2 (-CH).
[0079] IV i/cm-1(KBr): 3352, 2952, 1601, 1470, 1050.
[0080] cid20= +27 (c, 0,1 DMSO). Aspecto: sólido branco a baixas temperaturas.
[0081] HRMS calculada para C6H13N2O2, 144,0977; encontrada [M+1]+ 145,0971.
Exemplo 4: Obtenção do 3,6-diisocianohexahidrofuroí3,2-b]furan (12) [0082] Inicialmente introduz-se água (2,08mL; 115,56mmol) em um balão de 3 bocas, mais agitação mecânica, condensador de refluxo e termômetro (dentro da reação). Sobre o condensador foi conectado um septo e introduzida uma bola com nitrogênio para equalizar a pressão. Sob agitação, adicionou-se o NaOH (2,08g; 52mmol) em pequenas porções e em seguida fechou-se a aparelhagem.
[0083] Em outro balão pesou-se a amina 4, adicionou-se clorofórmio (3mL; 37,45mmol), brometo de tetrabutilamina (TBAB) (0,018g; 0,056mmol) e diclorometano (10mL; 156,25mmol). Essa mistura foi adicionada, gota a gota, com o auxílio de uma seringa, à solução aquosa de NaOH. A reação ficou agitando à 42°C (não deixar passar de 45°C) durante 24 horas. De 2 em 2 horas foi sendo acrescentado um pouco de clorofórmio e diclorometano.
[0084] Ao final da reação, diluiu-se a mistura com gelo picado (4,0g; 222,22mmol), no intuito de dissolver o NaCI formado. Separou-se a fase orgânica da fase aquosa, lavou-se a aquosa com diclorometano e este foi adicionado à fase orgânica anterior. A fase orgânica total foi lavada com foi lavada com solução aquosa de NaCI 5% (50mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada.
[0085] O produto final foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel e caracterizado.
Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 4): [0086] RMN 1H δ ppm (CDCb, 300 MHz): 7,26 (s, CDCb); 4.97 (s, 2H); 4,53-4,10 (m, 4H); 3,96-3,86 (m, 2H).
[0087] ΑΡΤδ ppm (CDCb, 75,4 MHz): 160,81 (2C, -C); 86,92 (2C, -CH); 77,00 (CDCb); 73,23 (2C, -CH); 57,90 (2C, -CH).
[0088] IV v crrr1(filme): 3429; 2995; 2952; 2896; 2147; 1687; 1493; 1352; 1304; 1185; 1105; 1078; 1022; 955; 918; 835; 769.
[0089] p.f. : 115 °C. Aspecto Sólido Bege.
Exemplo 5: Obtenção do (3R,3aS,6R,6aR)-6-hidroxihexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il 4-metilbenzenosulfonato (5) [0090] A uma solução do isomanideo (1) (1g, 6mmol) e piridina (1,10mL) em CH2CI2 (10ml_) foi adicionado cloreto de p-toluenosulfonila (1,49g, 7mmol) a 0°C. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 12h e após foi diluída com CH2CI2 (20mL). A solução foi lavada com HCI 1N, água e solução saturada de cloreto de sódio. Após evaporação do solvente, o sólido foi recristalizado com uma mistura de acetato de etila/isopropanol fornecendo o produto como um sólido branco em 40% de rendimento.
Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 5): [0091] RMN1H δ ppm (CDCb, 300MHz): 7,84 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,34 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 4,91 (dd, 1H, J = 6,6/ 5,5 Hz); 4,42 (t, 1H, J = 5,1 Hz); 4,49 (t, 1H, J = 4,8 Hz); 4,29-4,25 (m, 1H); 4,04-3,95 (m, 2H); 3,79 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 3,55 (dd, 1H, J = 7,2/1,8 Hz); 2,46 (s, 3H).
[0092] IV v cm-1(KBr): 3526, 2933, 2866, 1596, 1359, 1189, 1173, 1050, 1019, 818, 663.
[0093] p.f.: 103-104°C.
Exemplo 6: Obtenção do (3R,3aS.6R,6aR)-6-(benziloxi)hexahidrofuro[3,2-blfuran-3-il 4-metilbenzenosulfonato (6) [0094] A uma solução de 5 (10g, 33mmol), solução aquosa de KOH 50% e TBAB (0,322g, 1mmol) em CH2CI2 (80mL), foi adicionado cloreto de benzila (6,54g, 38mmol). Após agitação por 12h, a mistura foi diluída com água (10mL) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 e seca com Na2SC>4. O produto 6 foi purificado por coluna cromatográfica em sílica gel tendo como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 95:5, fornecendo o produto como um óleo incolor em 75% de rendimento.
Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 6): [0095] RMN1H δ ppm (CDCh, 300MHz): 7,81 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,35-7,32 (m, 7H); 4,91-4,89 (m, 1H); 4,69 (d, 1H, J= 12,0 Hz); 4,50 (d, 1H, J= 12,0 Hz); 4,47 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 4,04-3,79 (m, 4H); 3,62 (t, 1H, J = 8,4 Hz); 2,44 (s, 3H).
[0096] IV v cm-1(filme): 3063, 2977, 2950, 2879, 1598, 1454, 1366, 1190, 1178, 1141, 1027, 853.
[0097] «d20 = +98 (c, 0.1) DMSO.
Exemplo 7: Obtenção do (3S,3aR,6R,6aS)-3-azido-6-(benziloxi)hexahidrofuro [3,2-blfuran (7) [0098] Uma mistura de 6 (1,86g, 4mmol), *[bmimJ+[BF4]~ previamente seco sob vácuo a 90°C (4,8mL, 23mmol) e NaN3 (0,93g, 14mmol) foi aquecida a 120°C por 12h. Adicionou-se água e a fase aquosa foi extraída com éter etílico. O produto foi purificado por coluna cromatográfica flash (hexano/acetato de etila 95:5), obtendo o produto (7) como um óleo amarelo claro em 73% de rendimento.* O [bmim]+[BF4]~foi preparado por nós e a síntese encontra-se ao final do experimental.
Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 7): [0099] RMN1H δ ppm (CDCb, 300MHz): 7,36-7,26 (m, 5H); 4,75 (d, 1H, J = 11,7 Hz); 4,66 (t, 1H, J = 4,5 Hz); 4,54 (d, 1H, J = 11,7 Hz); 4,48 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 4,15-4,00 (m, 4H); 3,86 (dd, 1H, J = 6,3/2,7 Hz); 3,66 (t, 1H, J = 7,8 Hz).
[0100] RMN 13C δ ppm (CDCb, 75,4 MHz): 137,4 (-C), 128,3 (-CH), 127,8 (-CH), 127,7 (-CH), 86,4 (-CH), 80,5 (-CH), 78,8 (-CH), 72,6 (-CH2), 72,4 (-CH2), 70,7 (-CH2), 66,2 (-CH).
[0101] IV v cm"1 (filme): 3063, 3031,2946, 2878, 2102, 1455, 1320, 1256, 1135, 1100, 1083, 1021, 739.
[0102] HRMS calculada para Ci3HisN303Na, 284,1011; encontrada, 284,1025.
[0103] «d20 =+92 (c, 0.1) DMSO.
Exemplo 8: Obtenção do (3S,3aR,6R,6aS)-6-(benzilox0hexahidrofuror3,2-b] furan-3-amina (8) [0104] A uma solução de 7 (0,870g, 3mmol) em etanol (25mL) foi adicionado Pd/C 5% (0,3mmol) e a mistura foi hidrogenada sob 40psi for 5h. Após esse tempo a suspensão foi filtrada em XAD-4 e lavada com etanol. Evaporado o solvente obteve-se o produto 8 como um óleo incolor em rendimento quantitativo.
Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 8): [0105] RMN1H δ ppm (CDCh, 300MHz): 7,37-7,35 (m, 5H); 4,76 (d, 1H, J = 11,4 Hz); 4,68 (t, 1H, J = 4,2 Hz); 4,54 (d, 1H, J = 12,0 Hz); 4,27 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 4,06-4,02 (m, 1H); 3,85 (dd, 1H,J = 6,3/2,4 Hz); 3,76 (d, 1H, J = 9,3 Hz); 3,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 3,53 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 3,45 (s, 1H).
[0106] RMN 13C δ ppm (CDCh, 75,4 MHz): 137,9 (-C), 128,6 (-CH), 128,0 (-CH), 127,8 (-CH), 90,0 (-CH), 80,1 (-CH), 79,4 (-CH), 76,3 (-CH2), 72,6 (-CH2), 70,5 (-CH2), 58,8 (-CH).
[0107] IV v cnr1(filme): 3360, 2876, 1605, 1455, 1369, 1209, 1065, 1017, 751,700.
[0108] HRMS calculada para Ci3Hi7N03Na, 236,1287; encontrada, 236,1284.
Exemplo 9: Obtenção do (3R,3aS,6S,6aR)-3-(benziloxi)-6-isocianohexahidrofuro í3,2-bl furan (13) [0109] Inicialmente introduz-se água (0,32mL; 17,78 mmol) em um balão de 3 bocas, mais agitação mecânica, condensador de refluxo e termômetro (dentro da reação). Sobre o condensador foi conectado um septo e introduzida uma bola com nitrogênio para equalizar a pressão. Sob agitação, adicionou- se o NaOH (0,32g; 8,00mmol) em pequenas porções e em seguida fechou-se a aparelhagem. Em outro balão pesou-se a amina 8 (0,5g; 2,13mmol), adicionou-se clorofórmio (0,1 mL; 1,25mmol), brometo de tetrabutilamônio (TBAB) (0,003g; 0,009mmol) e diclorometano (2mL; 31,25mmol). Essa mistura foi adicionada, gota a gota, com o auxílio de uma seringa, à solução aquosa de NaOH. A reação ficou agitando à 42°C (não deixar passar de 45°C) durante 24horas. De 2 em 2 horas foi sendo acrescentado a mesma quantidade de clorofórmio e um pouco de diclorometano. Ao final da reação, diluiu-se a mistura com gelo picado (0,64g; 35,5mmol), no intuito de dissolver o NaCI formado. Separou-se a fase orgânica da fase aquosa, lavou-se a aquosa com diclorometano e este foi adicionado à fase orgânica anterior. A fase orgânica total foi lavada com solução aquosa de NaCI 5% (40mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel e hexano/acatato de etila 5:1. Depois de purificado foi caracterizado. O produto foi obtido em 30% de rendimento como um óleo amarelado.
Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 9): [0110] RMN 1H δ ppm (CDCb, 500 MHz): 7,37-7,39 (m, 5H, Ar); 7,26 (s, CDCh); 4,81 (t, 1H, J= 2,9 Hz, CH); 4,77 (d, 1H, J= 7,2Hz, 1H CH2); 4,68 (d, 1H, J= 2,7Hz, CH); 4,56 (d, 1H, J= 7,2Hz, 1H CH2); 4,16 (d, 1H, J= 5,4, CH); 4,12-4,04 (m, 3H, CH2 e CH); 3,86 (dd, 1H, J= 5,4 e 3,9Hz, 1H CH2); (dd, 1H, J= 5,4 e 4,2Hz, 1H CH2).
[0111] ΑΡΤδ ppm (CDCb, 125,6 MHz): 163,59 (-C); 141,61 (-C); 132,86 (2C -CH); 132,38 (-CH); 132,27 (2C -CH); 91,78 (-CH); 85,23 (-CH); 82,81 (-CH); 81,65 (-CH2); 81,39 (-CH2); 81,14 (-CH2); 77,00 (CDCIs); 63,41 (-CH).
[0112] IV v cm-1(filme): 3516; 3031; 2947; 2882; 2142; 1493; 1457; 1367; 1320; 1206; 1133; 1095; 1041; 1022; 916; 837; 744; 699.
Exemplo 10: Obtenção do Líquido lônico ÍBmim1+BF4~(11) [0113] A uma solução de N-metil imidazol (200mmol, 16mL) em tolueno (25ml_), a 0°C, foi adicionado 1-Bromobutano (230mmol, 25ml_) lentamente e com agitação. A mistura foi deixada em refluxo (110°C) por 36 h. Foram formadas duas fases: a mais densa (viscosa) e a mais leve. Elas foram separadas. A fase viscosa foi lavada com éter etílico (3 x 50ml_) e acetato de etila (3x50mL). Logo após, foi adicionado CH2CI2 (150mL) e NaBF4 (164mmol, 18g). A mistura ficou agitando por 24h à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura foi filtrada 2 vezes, adicionado o carvão ativo e deixada por mais 24h sob agitação. Ao final, a mistura foi filtrada, evaporada e por fim filtrada em alumina neutra lavando bem com CH2CI2. O produto foi obtido como um óleo amarelo claro em 83% de rendimento.
Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 10): [0114] RMN 1Ηδ ppm (CDCb, 300 MHz): 9,27 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 4,22 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 3,99 (s, 3H); 1,91-1,80 (m, 2H); 1,43-1,30 (m, 2H); 0,94 (t, 3H, J= 7,2 Hz). IV vcrrr1(KBr): 3606, 3418, 3161,3119, 2964, 2939, 2877, 1634, 1574, 1467, 1385, 1338, 1286, 1170, 1062, 848, 754, 623.
[0115] Processo geral para obtenção dos produtos de fórmula estrutural (I) e (II) e do composto 16.
[0116] Em um balão reacional adicionou-se 2 mL de acetona recentemente destilada, 0,046 g de sulfato e sódio anidro e 0,1 g da amina (0,03mol). A mistura ficou agitando por 15 min a temperatura ambiente. Posteriormente adicionou-se 0 ácido (0,03 mol) que ficou agitando por mais 10min. a temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se a isonitrila (0,03 mol). Após esta etapa adicionou-se nitrogênio (N2) ao balão e a mistura foi coberta, agitando no escuro a temperatura ambiente. A reação foi monitorada a cada hora, e diariamente quando necessário por cromatografia em camada fina (ccf). Ao final da reação, o solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em metanol. A mistura foi filtrada e posteriormente concentrada a um volume pequeno de solvente, onde ficou durante 15h a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e recristalizado em metanol-dietiléter. Quando não precipitava, a reação era purificada por cromatografia em sílica gel com mistura de solvente hexano/acetato de etila.
Exemplo 11: Obtenção do N-((3S,3aR.6S,6aR)-6-(benzil(1-(ciclohexilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)hexahidrofurof3,2-b]furan-3-i0-N-(1-(ciclohexilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)benzamida (1.1) Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 11): [0117] RMN 1H δ ppm (CDCb, 500 MHz): 7,39-7,32 (m, 10H, Ar); 7,26 (s, CDCb); 5,63 (d, 2H, J= 7,5 Hz); 4,70 (s, 2H); 4,17 (t, 2H, J= 8,7 Hz); 4,06 (t, 2H, J=8,2 Hz); 3,96 (t, 2H, J= 8,0 Hz); 3,68-3,60 (m, 2H); 1,91-1,55 (m, 12H ); 1,44 (s, 6H); 1,40 (s, 6H); 1,39-1,06 (m, 8H).
[0118] ΑΡΤδ ppm (CDCb, 125,6 MHz): 173, 54 (2C, -C=0); 173,06 (2C, -C=0); 138,72 (2C, -C); 129,64 (2C, -CH); 128,23 (4C, -CH); 127,09 (4C, -CH); 89,63 (2C, -CH); 77,00 (CDCb); 72,42 (2C, -CH2); 65,13 (2C, -CH); 64,54 (2C,-C); 48,60 (2C, -CH); 32,71 (4C, -CH2); 27,01 (2C, -CHs); 26,81 (2C, -CHs); 25,50 (4C, -CH2); 24,75 (2C, -CH2).
[0119] IV v cnr1(filme): 3438; 3367; 2932; 2856; 1647; 1526; 1446; 1368; 1321; 1193; 1180; 1072; 933; 786; 704.
[0120] οω27= +77,5 (c 0,4 CH2CI2). Aspecto: sólido bege.
[0121] p.f. : 103°C
[0122] HRMS calculada para C40H54N4O6: 686,4043; Encontrada: 687,89304 (TOF+).
Exemplo 12: Obtenção do 2,2'-((3S,3aR,6S,6aR)-hexahidrofuro[3.2-b1furan-3,6-diil)bis((2-(4-fluorofeni0 acetil)azanodiil)bis(N-ciclohexil-2-metilpropanamida) ÍL2) Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 12): [0123] RMN 1H δ ppm (CDCb, 300 MHz): 7,26 (s, CDCb); 7,18 (dd, 4H, J= 9,0 e 5,4Hz); 6,95 (t, 4H, J= 8,7Hz); 5,62 (d, 2H, J= 8,1 Hz); 5,19 (s, 2H); 4,17-4,13 (m, 2H); 4,13-4,04 (m, 2H); 4,03-3,96 (m, 2H); 3,74-3,63 (m, 2H); 3,62 (d, 2H, J= 15,9Hz); 3,48 (d, 2H, J=15,6Hz); 1,82-1,76 (m, 4H); 1,66 (m, 4H); 1,60 (s, 6H); 1,55 (s, 6H); 1,40-1,02 (m, 12H).
[0124] ΑΡΤδ ppm (CDCb, 74,5 MHz): 173, 77 (2C, -C=0); 173,36 (2C, -C=0); 163,45 (2C, -C); 160,20 (2C, -C); 130,85 (2C, -CH); 130,75 (2C, -CH); 115,35 (2C, -CH); 115,07 (2C, -CH); 89,69 (2C, -CH); 77,00 (CDCIs); 71,68 (2C, -CH2); 63,46 (2C, -C); 62,44 (2C, -CH); 48,85 (2C, -CH); 40,75 (2C, -CH2); 32,56 (4C, -CH2); 28,25 (2C, -CH3); 27,70 (2C, -CHs); 25,36 (2C, -CH2); 24,71 (4C, -CH2).
[0125] IV v cm'1 (filme): 3352; 2933; 2855; 1735;1649; 1605; 1510; 1467; 1450; 1424; 1370; 1308; 1272; 1254; 1223; 1198; 1171; 1158; 1081; 1063; 868; 843; 820.
[0126] ccd27= +70,0 (c 1,0 CH2CI2). Aspecto: sólido branco.
[0127] p.f. : 94-96 C
[0128] HRMS calculada para C42H5eF2N406: 750,4168; Encontrada: 751.4430 (TOF+).
Exemplo 13: Obtenção do 2,2'-((3S,3aR,6aR)-hexahidrofurof3.2-b1furan-3,6-diil)bis((2-(4-metoxifenil)acetil)azanodiil)bis(N-ciclohexil-2-metilpropanamida) m Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 13): [0129] RMN 1H δ ppm (CDCIs, 500 MHz): 7,26 (s, CDCIs); 7,13 (d, 4H, J= 8,5Hz); 6,80 (d, 4H, J= 8,5Hz); 5,63 (d, 2H, J= 8,0Hz); 5,20 (s, 2H); 4,12 (t, 2H, J= 7,5Hz); 4,07 (t, 2H, J= 7,7Hz); 4,00 (t, 2H, J= 7,0Hz); 3,75 (s, 6H); 3,70-3,62 (m, 2H); 3,55 (d, 2H, J= 15,5Hz); 3,46 (d, 2H, J= 15,5Hz); 1,82-1,75 (m, 4H); 1,68-1,63 (m, 4H); 1,35-1,03 (m, 12H).
[0130] ΑΡΤδ ppm (CDCIs, 125,6 MHz): 173,74 (2C, -C=0); 173,71 (2C, -C=0); 158,36 (2C, -C); 130,13 (4C, -CH); 126,68 (2C, -C); 113,76 (4C, -CH); 89,65 (2C, -CH); 71,64 (2C, -CH2); 63,37 (2C, -C); 62,35 (2C, -CH); 55,07 (2C, -CHs); 48,70 (2C, -CH); 40,73 (2C, -CH2); 32,45 (2C, -CH2); 28,17 (2C, -CHs); 27,48 (2C, -CHs); 25,28 (4C, -CH2); 24,64 (2C, -CH2).
[0131] IV v cm-1(filme): 3400; 2970; 2933; 2855; 1650; 1514; 1465; 1451; 1426; 1371; 1316; 1301; 1248; 1177; 1084; 1052; 879; 818; 802.
[0132] [a]D27: + 68,0 (c 1,0 CH2CI2). Aspecto: Sólido branco.
[0133] p.f. :92-94°C
[0134] HRMS calculada para C44H62N4O8: 774,4568; encontrada: 773.4408 (TOF-).
Exemplo 14: Obtenção do 2,2'-((3S,3aR,6aR)-hexahidrofurof3,2-b1furan-3,6-diil)bis((2-(4-hidroxifenil)acetil)azanodiil)bis(N-ciclohexil-2-metilpropanamida) ÍL4) Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 14): [0135] RMN 1H δ ppm (CDCh, 500 MHz): 7,81 (s, 2H); 7,26 (s, CDCh); 6,87 (d, 4H, J= 8,5Hz); 6,52 (d, 4H, J= 8,5Hz); 5,75 (d, 2H, J= 8,0Hz); 5,23 (s, 2H); 4,22 (t, 2H, J=8,0Hz); 4,14-4,09 (m, 2H); 4,01 (t, 2H, J= 8,0Hz); 3,70-3,61 (m, 2H); 3,49-3,44 (m, 4H); 1,85-1,81 (m, 2H); 1,75-1,71 (m, 2H); 1,67-1,61 (m, 4H); 1,59 (s, 6H); 1,53 (s, 6H); 1,33-1,22 (m, 6H); 1,12-1,00 (m, 6H).
[0136] ΑΡΤδ ppm (CDCh, 125,6 MHz): 174,49 (2C, -C=0); 173,99 (2C, -C=0); 155,51 (2C, -C); 130,20 (4C, -CH); 125,44 (2C, -C); 115,63 (4C, -CH); 90,07 (2C, -CH); 77,00 (CDCh); 72,16 (2C, -CH2); 63,57 (2C, -C); 62,27 (2C, -CH); 49,00 (2C, -CH); 40,91 (2C, -CH2); 32,51 (2C, -CH2); 32,41 (2C, -CH2); 27,60 (4C, -CH3); 25,34 (2C, -CH2); 24,73 (4C, -CH2).
[0137] IV v cnr1(filme): 3348; 2932; 2855; 1646; 1615; 1595; 1516; 1450; 1420; 1371; 1311; 1255; 1239; 1198; 1172; 1131; 1082; 1062; 928; 804.
[0138] [cx]d27: +72,6 (c 1,0 CH2CI2). Aspecto: Sólido branco.
[0139] p.f. : 138-140”C
[0140] HRMS calculada para C42H58N40s:746,4255; encontrada 747.4665(TOF+).
Exemplo 15: Obtenção do N-((3S,3aR,6R,6aS)-6-(benziloxi)hexahidrofuro[3,2-b1furan-3-il)-N-( 1 -(ciclohexilamino)-2-metil-1 -oxopropan-2-il)benzamida (11.1) Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 15): [0141] RMN 1H δ ppm (CDCh, 300 MHz):7,41-7,27 (m, 10H, Ar); 7,26 (s, CDCI3); 5,69 (d, 1H, -NH); 4,95 (dd, 1H, J=4,8 e 2,4Hz); 4,69 (d, 1H, J= 11,7Hz); 4,50 (d, 1H, J= 11,7Hz); 4,48 (t, 1H, J= 4,7Hz); 4,26 (t, 1H, J=8,5Hz); 4,15 (t, 1H, J=8,1Hz); 4,03 (ddd, 1H, J=8,4 e 2,1 Hz); 3,90 (m, 1H); 3,80 (dd, 1H, J= 8,4 e 6,3Hz); 3,70-3,63 (m, 1H); 7,65-7,50 (m, 1H); 1,93-1,53 (m, 4H); 1,48 (s, 3H); 1,44 (s, 3H); 1,37-1,03 (m, 6H).
[0142] ΑΡΤδ ppm (CDCb, 75,4 MHz): 173,64 (1C, -C=0); 173,11 (1C, -C=0); 138,79 (1C, -C); 137,62 (1C, -C); 129,78 (1C, -CH); 128,38 (2C, -CH); 128,20 (2C, -CH); 127,92 (2C, -CH); 127,84 (1C; -CH); 127,01 (2C, -CH); 87,84 (1C, -CH); 80,82 (1C, -CH); 78,16 (1C, -CH); 77,00 (CDCb); 72,34 (1C, -CH2); 72,21 (1C, -CH2); 68,71 (1C, -CH2); 67,36 (1C, -CH); 64,49 (1C, -C); 48,60 (1C, -CH); 32,77 (1C, -CH2); 32,71 (1C, -CH2); 27,16 (1C, -CHs); 27,04 (1C, -CHs); 25,50 (1C, -CH2); 24,73 (1C, -CH2).
[0143] IV v cm-1(filme): 3345; 3059; 3029; 2932; 2855; 1721; 1649; 1600; 1526; 1449; 1426; 1369; 1343; 1316; 1273; 1199; 1175; 1130; 1094; 1067; 1040; 1029; 735; 706.
[0144] οω27= +154,5 (c 0,4 CH2CI2). Aspecto: sólido filme incolor.
[0145] p.f. : 58-60 C
[0146] HRMS calculada para C3oH38N2Os: 506,2781; Encontrada: 507,82271 (TOF+).
Exemplo 16: Obtenção do N,N'-(1,1'-((3S,3aR,6S,6aR)-hexahidrofuroí3,2-b1furan-3,6-diil)bis(azanodiil)bis(2-metil-1-oxopropano-2,1-diil))bis(N benzilbenzamida) (II.2) Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 16): [0147] RMN 1H δ ppm (CDCb, 300 MHz): 7,36-7,23 (m, 20H); 7,26 (s, CDCb); 5,95 (d, 2H, J=7,5Hz); 4,66 (s, 4H); 4,64 (d, 2H, J=5,1Hz); 4,44-4,38 (m, 2H); 3,96 (dd, 2H, J=9,9 e 4,5Hz); 3,76 (dd, 2H, J= 9,9 e 2,0Hz); 1,44 (s, 12H).
[0148] ΑΡΤδ ppm (CDCb, 74,5 MHz): 174,72 (2C, -C=0); 173,05 (2C, -C=0); 138,70 (2C, -C); 136,67 (2C, -C); 129,59 (2C, -CH); 128,75 (4C, -CH); 128,47 (4C, -CH); 127,39 (2C, -CH); 126,48 (4C, -CH); 126,32 (4C, -CH); 85,92 (2C, -CH); 77,00 (CDCb); 72,21 (2C, -CH2); 62,82 (2C, -C); 56,75 (2C, -CH); 50,41 (2C, -CH2); 24,17 (4C, -CHs).
[0149] IV v crrr1(filme): 3423; 3058; 2931; 2879; 1639; 1526; 1451; 1401; 1361; 1240; 1174; 1079; 975; 731; 700; 656.
[0150] οω27= +32,6 (c 0,3 CH2CI2). Aspecto: sólido bege.
[0151] p.f. :115°C
[0152] HRMS calculada para C42H46N4O6: 702,3417; Encontrada: 703,82292 (TOF+).
Exemplo_________17:_______Obtenção_________do______2-(N-((3S,3aR,6R,6aS)-6- (benziloxi)hexahidrofuror3.2-b1furan-3-i0-2-(4-fluorofenil)acetamido)-N-ciclohexil-2-metilpropanamida (11.3) Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 17): [0153] RMN 1H δ ppm (CDCh, 500 MHz): 7,36-7,27 (m, 5H); 7,26 (s, CDCb); 7,18 (dd, 2H, J= 9,0 e 5,5Hz); 6,97 (t, 2H, J= 8,7Hz); 5,65 (d, 1H, J= 8,0Hz); 4,95 (dd, 1H, J= 4,5 e 2,0Hz); 4,83 (t, 1H, J= 4,8Hz); 4,74 (d, 1H, J= 11,5Hz); 4,54 (d, 1H, J= 11,5Hz); 4,16-4,07 (m, 2H); 4,05 (dd, 1H, J= 8,0 e 2,0Hz); 3,97-3,93 (m, 1H); 3,86 (dd, 1H, J= 8,5 e 6,5Hz); 3,77 (t, 1H, J= 8,5Hz); 3,71-3,64 (m, 1H); 3,56 (s, 2H); 1,83-1,64 (m, 4H); 1,61 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 1,38-1,03 (m, 6H).
[0154] ΑΡΤδ ppm (CDCb, 125,6 MHz): 173,80 (1C, -C=0); 173,56 (1C, -C=0); 162,81 (1C, -C); 160,82 (1C, -C); 137,55 (1C, -C); 130,73 (1C, -CH); 130,67 (1C, -CH); 128,40 (2C, -CH); 127,95 (2C,-CH); 127,88 (1C,-CH); 115,34 (1C, -CH); 115,17 (1C, -CH); 87,58 (1C, -CH); 80,56 (1C, -CH); 77,91 (1C, -CH); 72,31 (1C, -CH2); 70.60 (1C, -CH2); 68,65 (1C, -CH2); 64,59 (1C, -CH); 63,43 (1C, -C); 48,72 (1C, -CH); 40,80 (1C, -CH2); 32,54 (2C, -CH2); 28,44 (1C, -CHs); 27,71 (1C, -CH3); 25,35 (2C, -CH2); 24,62 (1C, -CH2).
[0155] IV v cm-1(filme): 3427; 3353; 3062; 3032; 2932; 2855; 1721; 1651; 1605; 1510; 1468; 1453; 1424; 1368; 1347; 1310; 1268; 1255; 1222; 1198; 1171; 1157; 1095; 1049; 1017; 938; 890; 867; 843; 822; 799; 736; 699.
[0156] [a]D27: +93,0 (c 1,0 CH2CI2). Aspecto: Óleo incolor.
[0157] HRMS calculada para C31H39FN2O5: 538,2843; encontrada 537.2793 (TOF-).
Exemplo_________18:_______Obtenção_________do________2-(N-((3S,3aR,6R,6aS)-6- (benziloxi)hexahidrofuror3,2-b1furan-3-iO-2-(4-metoxifenil)acetamido)-N-ciclohexil-2-metilpropanamida (11,4) Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 18): [0158] RMN 1H δ ppm (CDCb, 500 MHz): 7,36-7,28 (m, 5H); 7,26 (s, CDCb); 7,12 (d, 2H, J= 8,5Hz); 6,82 (d, 2H, J= 8,5Hz); 5,64 (d, 1H, J= 8,0Hz); 4,96 (dd, 1H, J= 4,7 e 2,3Hz); 4,83 (t, 1H, J= 4,7Hz); 4,73 (d, 1H, J= 12,0Hz); 4,54 (d, 1H, J= 12,0Hz); 4,14-4,07 (m, 2H); 4,04 (ddd, 1H, J= 8,5 e 2,0Hz); 3,96-3,92 (m, 1H); 3,86 (dd, 1H, J= 8,5 e 6,5Hz); 3,77 (t, 1H, J= 10,0Hz); 3,76 (s, 3H); 3,71-3,60 (m, 1H); 3,52 (s, 2H); 1,85-1,62 (m, 4H); 1,57-1,61 (2s, 6H); 1,38-1,01(m, 6H).
[0159] ΑΡΤδ ppm (CDCb, 125,6 MHz): 174,07 (1C, C=0); 173,85 (1C, C=0); 158,48 (1C, -C); 137,56 (1C, -C); 130,12 (2C, -CH); 128,39 (2C; -CH); 127,95 (2C, -CH); 127,86 (1C, -CH); 126,85 (1C, -C); 113,90 (2C, -CH); 87,68 (1C, -CH); 80,53 (1C, -CH); 77,92 (1C, -CH); 77,00 (CDCb); 72,29 (1C, -CH2); 70,63 (1C, -CH2); 68,57 (1C, -CH2); 64,64 (1C, -CH); 63,43 (1C, -C); 55,18 (1C, -CHs); 48,69 (1C, -CH); 40,87 (1C, -CHa); 32,53 (1C, -CH2); 28,43 (1C, -CHa); 27,72 (1C, -CHa); 25,37 (2C, -CH2); 24,64 (2C, -CH2).
[0160] IV v crrr1 (filme): 3426; 3356; 3060; 3031; 2932; 2855; 1724; 1650; 1613; 1584; 1513; 1464; 1453; 1426; 1410; 1368; 1347; 1314; 1301; 1248; 1197; 1177; 1147; 1094; 1040; 939; 890; 818; 739; 699.
[0161] [o]d27: +81,0 (c 1,0 CH2CI2). Aspecto: Óleo incolor.
[0162] HRMS calculada para C32H42N206: 550,3042; encontrada 549.2948 (TOF-).
Exemplo_________19;_______Obtenção_________do________2-(N-((3S,3aR,6R,6aS)-6- (benziloxi)hexahidrofuror3,2-b1furan-3-il)-2-(4-hidroxifenil)acetamido)-N-ciclohexil-2-metilpropanamida (11.5) Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 19): [0163] RMN 1H δ ppm (CDCb, 500 MHz): 7,36-7,27 (m, 5H); 7,20-7,00 (sinal baixo largo); 6,98 (d, 2H, J= 9,0Hz); 6,66 (d, 2H, J=8,5Hz); 5,68 (d, 1H, J= 8,0Hz); 4,96 (d, 1H, J= 5,0Hz); 4,84 (t, 1H, J= 4,7Hz); 4,73 (d, 1H, J= 11,5Hz); 4,54 (d, 1H, J= 12,0Hz); 4,19-4,11 (m, 2H); 4,10-4,06 (m, 1H); 3,97-3,93 (m, 1H); 3,87 (dd, 1H, J= 8,5 e 6,5Hz); 3,78 (t, 1H, J= 8,5Hz); 3,72-3,64 (m, 1H); 3,50 (s, 2H); 1,86-1,75 (m, 2H); 1,70-1,50 (m, 2H); 1, 60 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 1,33-1,03 (m, 6H).
[0164] ΑΡΤδ ppm (CDCb, 125,6 MHz): 174,30 (1C, -C=0); 174,07 (1C, -C=0); 155,38 (1C, -C); 137,49 (1C, -C); 130,06 (2C, -CH); 128,40 (2C, -CH); 127,96 (2C, -CH); 127,88 (1C, -CH); 125,93 (1C, -C); 115,56 (1C, -CH); 87,73 (1C, -CH); 80,65 (1C, -CH); 77,91 (1C, -CH); 77,00 (CDCb); 72,33 (1C, -CH2); 71,01 (1C, -CH2); 68,73 (1C, -CH2); 64,53 (1C, -CH); 63,50 (1C, -C); 48,81 (1C, -CH); 40,92 (1C, -CH2); 32,48 (2C, -CH2); 27,93 (1C, -CHs); 27,54 (1C, -CHs); 25,35 (2C, -CH2); 24,61 (1C, -CH2).
[0165] IV v cnr1(filme): 3349; 3028; 2971; 2932; 2856; 1647; 1615; 1595; 1516; 1452; 1419; 1370; 1348; 1312; 1266; 1239; 1199; 1171; 1147; 1133; 1084; 1048; 948; 890; 842; 823; 699.
[0166] [a]D27: +97,8 (c 1,0 CH2CI2). Aspecto: Óleo incolor.
[0167] HRMS calculada para C3iH4oN206: 536,2886; encontrada 537.3261 (TOF+).
Exemplo 20: Obtenção do (3S,3aR,6R,6aS)-6-(benziloxi)hexahidrofuroí3,2-b] furan-3-N-(Na-t-butoxicarbonil-N5,Nu)-di-carbobenzil oxi-L-arqinina) (16) Dados de caracterização do composto sintetizado (exemplo 20): [0168] RMN 1H δ ppm (CDCb, 300 MHz): 9,41 (sl, 2H); 9,23 (sl, 2H); 7,43-7,27 (m, 15H); 7,26 (s, CDCb); 5,22 (s, 1H); 5,11 (s, 1H); 5,07 (d, 1H, J= 8,1Hz); 4,86 (t, 1H, J=4,7Hz); 4,78 (dl, 1H, J= 4,5Hz); 4,74 (d, 1H, J=11, 7Hz); 4,53 (d, 1H, J=11,7Hz); 4,36 (tl, 1H, J=8,3Hz); 4,21 (tl, 1H, J=8,3Hz); 4,02-3,87 (m, 4H); 3,82-3,77 (m, 1H); 3,73 (t, 1H, J= 8,4Hz); 1,77-1,59 (m, 4H); 1,52 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,38 (s, 9H); 1,29 (s, 9H).
[0169] ΑΡΤδ ppm (CDCb, 75,4 MHz): 174,71 (1C, -C); 172,95 (1C, -C); 163,88 (1C, -C); 160,44 (1C, -C); 155,80 (1C, -C); 155,35 (1C, -C); 137,71 (1C, -C); 136,88 (1C, -C); 134,64 (1C, -C); 128,79 (1C, -CH); 128,77 (1C, -CH); 128,41(10, -CH); 128,37 (1C, -CH); 128,19 (1C, -CH); 128,02 (1C, -CH); 127,92 (1C, -CH); 127,84 (1C, -CH); 127,80 (1C, -CH); 87,90 (1C, -CH); 81,00 (1C, -CH); 78,13 (1C, -CH); 72,27 (1C, -CHa); 68,89 (1C, -CH);
[0170] IV v cm-1(filme): 3389; 3064; 3032; 2973; 2934; 2893; 1718; 1681; 1642; 1611; 1511; 1455; 1378; 1366; 1254; 1232; 1201; 1171; 1097; 1048; 1029; 1005; 748; 698.
[0171] οω27= +56,0 (c 1,0 CH2CI2). Aspecto: sólido branco.
[0172] p.f. :64‘C
[0173] HRMS calculada para C48H64N6O11: 900,4633; Encontrada: 901,85139 (TOF+).
[0174] A descrição acima da presente invenção bem como os exemplos foram apresentados com o propósito de ilustração e não limitam a invenção à forma aqui revelada e exemplificada. Em consequência, variações e modificações compatíveis com os ensinamentos acima, e a habilidade ou conhecimento da técnica relevante, estão dentro do escopo da presente invenção. As modalidades acima descritas e exemplificadas têm a intenção de melhor explicar os modos conhecidos para a prática da invenção e para permitir que os técnicos na área utilizem a invenção em tais, ou outras, modalidades e com várias modificações necessárias pelas aplicações específicas ou usos da presente invenção.
[0175] A presente invenção será descrita detalhadamente através dos exemplos apresentados abaixo. É necessário frisar que a invenção não está limitada a esses exemplos e inclui variações e modificações dentro dos limites nos quais ela se aplica.
[0176] Os versados na arte valorizarão os conhecimentos aqui apresentados e poderão reproduzir a invenção nas modalidades apresentadas e em outros variantes, abrangidos no escopo das reivindicações anexas.
REIVINDICAÇÕES
Claims (9)
1. Composto caracterizado por ser representado pela fórmula I ou pela fórmula II e em que: a) R1 é o substituinte selecionado do grupo consistindo de: cicloalquilas de fórmula Cnhten-i com n entre 3 e 7, alquilas de fórmula (Cnhten+i)- com n entre 1 e 10, fenil e benzil; e b) R2 é o substituinte selecionado do grupo consistindo de fenil, benzil, halogenobenzilas para-substituídas, halogenobenzilas orto-substituídas, halogenobenzilas meta-substituídas, alcóxibenzilas para-substituídas, alcóxibenzilas orto-substituídas, alcóxibenzilas meta-substituídas, hidróxi, sulfóxi e A/,A/-Cbz-/V-Boc-L-Arginina;
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caraterizado por ser representado pela fórmula I ou pela fórmula II e em que: a) R1 é o substituinte selecionado do grupo consistindo de: ciclohexil, ciclopentil, ciclobutil, ciclopropil, terc-butil, e sec-butil; e b) R2 é o substituinte selecionado do grupo consistindo de: fenil, N,N-Cbz-/V-Boc-L-Arginina, para-fluorobenzil, para-metóxibenzil e para-fenil.
3. Composto caracterizado por ser representado pela fórmula III fórmula III
4. Composição caracterizada por compreender pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por compreender o composto conforme definido na reivindicação 2 ou 3 e um veículo farmaceuticamente aceitável,
6. Processo de preparação do composto representado pelas fórmulas 1,11 ou III e em que: a) R1 é o substituinte selecionado do grupo consistindo de: ciclohexil, ciclopentil, ciclobutil, ciclopropil, terc-butil, e sec-butil; e b) R2 é o substituinte selecionado do grupo consistindo de: fenil, N,N-Cbz-/V-Boc-L-Arginina, para-fluorobenzil, para-metóxibenzil e para-fenil. caracterizado por compreender as etapas de: a) Síntese do intermediário diamina ou o intermediário monoamina; b) Síntese da isonitrila pela metodologia de Hoffmann; e c) Síntese por reação multicomponente.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pela síntese da etapa c) ser a reação de 4 componentes consistindo de amina, cetona ou aldeído, ácido carboxílico e isonitrila.
8. Uso do composto representado pela fórmula I ou II, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser no preparo de uma composição farmacêutica que atue pela inibição seletiva da enzima calicreína tecidual humana 1 (KLK1).
9. Uso do composto representado pela fórmula I ou II, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser no preparo de uma composição farmacêutica para tratar infecções bacterianas.
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