BR102013030928A2

BR102013030928A2 - process for the preparation of donepezil hydrochloride forms i and iii; and an intermediate compound thereof

Info

Publication number: BR102013030928A2
Application number: BR102013030928A
Authority: BR
Inventors: Ariel Lázaro Llanes García; Ogari De Castro Pacheco
Original assignee: Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda
Priority date: 2013-11-29
Filing date: 2013-11-29
Publication date: 2015-09-22
Also published as: AR098504A1; WO2015109377A1

Abstract

processo para a preparação de cloridrato de donepezila formas i e iii; e de um composto intermediário do mesmo. a presente invenção refere-se a um novo processo eficiente e industrialmente viável para a preparação de cloridrato de donezepila nas formas cristalinas comerciais, formas i e iii, com alta pureza e de maneira seletiva. a presente invenção refere-se também a um novo processo para a preparação de um composto intermediário útil na preparação de cloridrato de donepezila.process for the preparation of donepezil hydrochloride forms i and iii; and an intermediate compound thereof. The present invention relates to a new efficient and industrially viable process for the preparation of donezepila hydrochloride in commercially crystalline forms, forms i and iii, in high purity and selectively. The present invention also relates to a novel process for the preparation of an intermediate compound useful in the preparation of donepezil hydrochloride.

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CLORIDRATO DE DONEPEZILA FORMAS I E III; E DE UM COMPOSTO INTERMEDIÁRIO DO MESMO". A presente invenção refere-se ao campo da quimica orgânica. Particularmente, a presente invenção refere-se a um novo processo eficiente e industrialmente viável para preparação de cloridrato de donepezila nas formas cristalinas comerciais, Formas I e III, com alta pureza e de maneira seletiva. A presente invenção refere-se também a um novo processo para a preparação de um composto intermediário útil na preparação de cloridrato de denepezila."PROCESS FOR THE PREPARATION OF DONEPEZILA CHLORIDRATE FORMS I AND III; AND AN INTERMEDIATE COMPOUND OF THE SAME". The present invention relates to the field of organic chemistry. Particularly, the present invention relates to a new efficient and industrially viable process for the preparation of donepezil hydrochloride in the high purity and selectively commercial crystalline forms, Forms I and III. The present invention also relates to a novel process for the preparation of an intermediate compound useful in the preparation of denepezil hydrochloride.

Estado da arte Donepezila, quimicamente identificado como l-benzil-4-[{5,6-dimetóxi-l-indanon-2-il)metil]piperidina, de fórmula (I) , (I) é um principio ativo indicado no tratamento de demência senil, especialmente na doença de Alzheimer, devido a sua propriedade de inibir reversivel e seletivamente a enzima acetilcolinesterase. É administrado oralmente, sendo comercializado na forma de comprimidos contendo 5 mg ou 10 mg de cloridrato de donepezila.State of the art Donepezil, chemically identified as 1-benzyl-4 - [{5,6-dimethoxy-1-indanon-2-yl) methyl] piperidine of formula (I), (I) is an active ingredient indicated in the treatment. dementia, especially in Alzheimer's disease, due to its reversibly and selectively inhibit the enzyme acetylcholinesterase. It is administered orally and is marketed as tablets containing 5 mg or 10 mg donepezil hydrochloride.

Cloridrato de donepezila é um sólido cristalino de cor branca. É livremente solúvel em diclorometano, clorofórmio, metanol, água e ácido acético glacial; pouco solúvel em etanol e acetonitrila; insolúvel em acetato de etila e hexano. Este composto apresenta várias formas polimórficas ou pseudo-polimórficas reportadas no estado da arte.Donepezil hydrochloride is a white crystalline solid. It is freely soluble in dichloromethane, chloroform, methanol, water and glacial acetic acid; poorly soluble in ethanol and acetonitrile; insoluble in ethyl acetate and hexane. This compound has various polymorphic or pseudo-polymorphic forms reported in the state of the art.

Donepezila e seus sais farmaceuticamente aceitáveis foram revelados na patente US 4,895,841. 0 exemplo 4 deste documento descreve uma forma cristalina purificada de cloridrato de donepezila obtida por recristalização em uma mistura de metanol/éter isopropilico.Donepezil and its pharmaceutically acceptable salts have been disclosed in US Patent 4,895,841. Example 4 herein describes a purified crystalline form of donepezil hydrochloride obtained by recrystallization from a methanol / isopropyl ether mixture.

As patentes US 5,985,864 e US 6,140,321 descrevem cinco formas cristalinas de cloridrato de donepezila, Formas I a V, e a forma amorfa, além de seus processos de preparação. As cinco formas cristalinas mostraram ser estáveis ao calor em comparação à forma amorfa, e a Forma I foi a única que apresentou molécula de hidratação numa quantidade equivalente molar de cerca de 1:1. De acordo com os ensinamentos destes documentos, a forma cristalina purificada de cloridrato de donepezila mono-hidratada é obtida, por exemplo, por recristalização de cloridrato de donepezila a partir de metanol ou por dissolução de cloridrato de donepezila em metanol, seguida por adição de éter dietilico ou éter diisopropilico.US 5,985,864 and US 6,140,321 describe five crystalline forms of donepezil hydrochloride, Forms I to V, and the amorphous form, as well as their preparation processes. The five crystalline forms were found to be heat stable compared to the amorphous form, and Form I was the only one that had a hydration molecule in a molar equivalent amount of about 1: 1. According to the teachings of these documents, the purified crystalline form of donepezil hydrochloride monohydrate is obtained, for example, by recrystallization of donepezil hydrochloride from methanol or by dissolving donepezil hydrochloride in methanol, followed by addition of ether diethyl or diisopropyl ether.

As Formas I e III de cloridrato de donepezila por apresentarem boa estabilidade, são úteis na fabricação de um medicamento para o tratamento de demência. A Forma I é empregada na preparação do medicamento de referência Eranz®. Ambas as formas são comerciais e possuem monografia analitica na U.S.Pharmacopeia 36. O pedido de patente US 20090137811 reporta cinco formas polimórficas para este produto: cloridrato de donepezila anidro, hemi-hidratado, mono-hidratado (Forma I), sesqui-hidratado e di-hidratado. O Exemplo 21 deste documento descreve um processo para preparação da Forma I, onde o cloridrato de donepezila foi suspenso em uma mistura de metanol/água, aquecido a 40°C até completa dissolução. A solução obtida foi filtrada, resfriada a 0-5 °C e agitada por 10 minutos (durante este tempo iniciou-se a cristalização). Então, éter metil terc-butilico foi adicionado à suspensão que foi mantida sob agitação durante 15 minutos. O precipitado obtido foi lavado com éter metil terc-butílico (MTBE) e, em seguida, foi seco a vácuo (10 mBar) a uma temperatura de 40°C durante 1 hora. O rendimento total para obtenção da Forma I foi cerca de 74,8%. A patente US 7,332,606 descreve a hidrogenação catalítica do composto l-benzil-4-[(5,6-dimetóxi-l-indanon-2-il)metil]piperidina para obtenção de donepezila ou seu sal. Em se tratando de hidrogenação catalítica, atenção deve ser dada para as reações indesejáveis, devido aos quatro sítios de reação presentes no material de partida. Assim, almeja-se obter donepezila com alta pureza e rendimento, através de uma hidrogenação seletiva para redução apenas da dupla ligação a,β-carbonílica exocíclica, evitando-se reações concomitantes de desbenzilação, redução da carbonila e de hidrogenação do anel benzênico. De acordo com os ensinamentos deste documento, as reações indesejáveis são evitadas com o uso de um catalisador de paládio-alumina e a escolha apropriada das condições de reação, tal como o uso de um solvente, preferivelmente metanol, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etila, ou uma mistura desses; temperatura reacional preferivelmente de 0 a 25°C; e o emprego de pressão de hidrogênio na hidrogenação catalítica preferivelmente de 0,1 a 2 Megapascal (Mpa) . Esse processo é caro e perigoso, pois se trabalha com gás hidrogênio sob pressão, o que requer investimento em reatores e condições especiais de reação.Donepezil hydrochloride Forms I and III, having good stability, are useful in the manufacture of a medicament for the treatment of dementia. Form I is used in the preparation of the reference drug Eranz®. Both forms are commercial and have analytical monograph in US Pharmacopoeia 36. US Patent Application 20090137811 reports five polymorphic forms for this product: anhydrous donepezil hydrochloride, hemihydrate, monohydrate (Form I), sesquihydrate and di -hydrated. Example 21 herein describes a process for preparing Form I, wherein donepezil hydrochloride was suspended in a methanol / water mixture, heated to 40 ° C until complete dissolution. The obtained solution was filtered, cooled to 0-5 ° C and stirred for 10 minutes (during which time crystallization began). Then, tert-butyl methyl ether was added to the suspension which was kept under stirring for 15 minutes. The obtained precipitate was washed with tert-butyl methyl ether (MTBE) and then dried under vacuum (10 mBar) at a temperature of 40 ° C for 1 hour. The total yield to obtain Form I was about 74.8%. US 7,332,606 describes catalytic hydrogenation of 1-benzyl-4 - [(5,6-dimethoxy-1-indanon-2-yl) methyl] piperidine to obtain donepezil or its salt. When it comes to catalytic hydrogenation, attention should be given to undesirable reactions due to the four reaction sites present in the starting material. Thus, it is desired to obtain donepezil in high purity and yield through selective hydrogenation to reduce only the exocyclic β-carbonyl double bond, avoiding concomitant reactions of benzyl ring reduction, carbonyl reduction and hydrogenation. According to the teachings of this document, undesirable reactions are avoided with the use of a palladium-alumina catalyst and the appropriate choice of reaction conditions such as the use of a solvent, preferably methanol, tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate. , or a mixture thereof; reaction temperature preferably from 0 to 25 ° C; and the use of hydrogen pressure in catalytic hydrogenation preferably from 0.1 to 2 Megapascal (Mpa). This process is expensive and dangerous because it works with hydrogen gas under pressure, which requires investment in reactors and special reaction conditions.

Existem muitos outros processos conhecidos no estado da arte que empregam igualmente hidrogenação sob alta pressão com outros catalisadores como Pd/C (US 20100105916; WO 2007/057226), Pt/C (WO 2007/108011) e Pt02 (US 6,649,765; US 7,446,203) para obter donepezila ou cloridrato de donepezila. O processo relatado no documento US 20100105916, o qual utiliza paládio 10% sobre carvão juntamente com um aditivo, tal como tiourea, em tetra-hidrofurano para reduzir l-benzil-4-[(5,6-dimetóxi-l-indanon-2-ilideno) metil]piperidina a donepezila de uma maneira quimiosseletiva, sem que aconteça reação concomitante de hidrogenólise, não mostrou reprodutibilidade quando testado. Contrariamente ao reportado neste documento, o cloridrato de donepezila foi obtido em 75% de rendimento, impuro com aproximadamente 18% em área relativa do produto desbenzilado.There are many other known processes in the art which also employ high pressure hydrogenation with other catalysts such as Pd / C (US 20100105916; WO 2007/057226), Pt / C (WO 2007/108011) and Pt02 (US 6,649,765; US 7,446,203 ) to obtain donepezil or donepezil hydrochloride. The process reported in US 20100105916, which uses 10% palladium on carbon together with an additive such as thiourea in tetrahydrofuran to reduce 1-benzyl-4 - [(5,6-dimethoxy-1-indanon-2 -ylidene) methyl] piperidine to donepezil in a chemoselective manner, with no concomitant hydrogenolysis reaction, showed no reproducibility when tested. Contrary to that reported herein, donepezil hydrochloride was obtained in 75% yield, crude with approximately 18% relative area of the benzylated product.

De maneira geral os processos reportados para obtenção de cloridrato de donepezila apresentam certas desvantagens, tais como, múltiplas operações unitárias em cada etapa reacional, a maior parte deles requer condições especiais para trabalhar com gases, utilizam materiais muito caros como platina ou óxido de platina, utilizam condições reacionais perigosas e solventes halogenados, etapas de tratamento e de purificação complexas e tediosas, tal como a cromatográfica e a destilação à secura dos solventes, levando a pouca reprodutibilidade no que se refere à pureza do produto. Consequentemente, existe uma necessidade para o desenvolvimento de um novo processo para a preparação de cloridrato de donepezila nas Formas I e III que seja eficiente, econômico, seguro e ecologicamente correto.Generally the reported processes for obtaining donepezil hydrochloride have certain disadvantages such as multiple unit operations at each reaction step, most of them require special conditions for working with gases, use very expensive materials like platinum or platinum oxide, they use hazardous reaction conditions and halogenated solvents, tedious and complex treatment and purification steps, such as chromatography and distillation to dryness of solvents, leading to poor reproducibility with regard to product purity. Consequently, there is a need for the development of a new process for the preparation of donepezil hydrochloride in Forms I and III that is efficient, economical, safe and environmentally friendly.

Sumário da invenção A presente invenção refere-se a um novo processo eficiente e industrialmente viável para a preparação de cloridrato de donezepila nas Formas I e III, com alta pureza e de maneira seletiva.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a new efficient and industrially viable process for the preparation of donezepila hydrochloride in Forms I and III in high purity and selectively.

De acordo com a presente invenção, o cloridrato de donepezila nas Formas I e III é obtido altamente puro diretamente do meio reacional, sem necessitar de qualquer tipo de purificação por recristalização ou cromatografia de coluna. Os produtos são obtidos com uma pureza por HPLC maior que 99,8% e com impurezas individuais abaixo de 0,1%. A presente invenção também fornece um novo processo para preparação de um composto intermediário de fórmula (III), 5,6-dimetóxi-2-[(piperidin-4-il)metil]indan-l-ona, útil na preparação de cloridrato de denepezila. O produto é obtido com uma pureza por HPLC maior que 99,7%. A alta pureza deste produto é importante a fim de garantir uma pureza adequada do produto final, dentro das exigências das farmacopeias internacionais e dentro das especificações para uso como ativo farmacêutico. O processo da invenção emprega como material de partida o composto comercialmente disponível l-benzil-4-[(5,6-dimetóxi-l-indanon-2-ilideno)metil]piperidina, de fórmula (II) que é útil para preparação do composto intermediário de fórmula (III) e, subsequentemente, das duas formas comerciais do cloridrato de donepezila, Forma I de fórmula (V) e Forma III de fórmula (IV) , de maneira seletiva. O processo geral para a preparação do cloridrato de donepezila, Formas I e III, compreende as seguintes etapas conforme Esquema 1 abaixo: Esquema 1 O processo geral da presente invenção compreende as seguintes etapas: 1.1. Reações concomitantes de redução da dupla ligação α,β-carbonilica exociclica e desbenzilação do material de partida l-benzil-4-[(5,6-dimetóxi-l-indanon-2-ilideno) metil]piperidina de fórmula (II); 1.2. Precipitação e isolamento do intermediário 5,6-dimetóxi-2-[(piperidin-4-il)metil]indan-l-ona na forma de cloridrato de fórmula (III); 2.1. Reação de benzilação do intermediário de fórmula (III) para obtenção do donepezila; 2.2. Precipitação e isolamento do donepezila na forma de cloridrato anidro Forma III de fórmula (IV); 3.1. Conversão da Forma III (IV) do cloridrato de donepezila em cloridrato de donepezila mono-hidratado Forma I de fórmula (V) .In accordance with the present invention, donepezil hydrochloride in Forms I and III is obtained highly pure directly from the reaction medium, without requiring any type of purification by recrystallization or column chromatography. The products are obtained with an HPLC purity greater than 99.8% and with individual impurities below 0.1%. The present invention also provides a novel process for preparing an intermediate compound of formula (III), 5,6-dimethoxy-2 - [(piperidin-4-yl) methyl] indan-1-one useful in the preparation of hydrochloride hydrochloride. denepezil. The product is obtained with an HPLC purity greater than 99.7%. The high purity of this product is important in order to ensure adequate purity of the final product, within the requirements of international pharmacopoeias and within specifications for use as a pharmaceutical active. The process of the invention employs as a starting material the commercially available compound 1-benzyl-4 - [(5,6-dimethoxy-1-indanon-2-ylidene) methyl] piperidine of formula (II) which is useful for preparing the intermediate compound of formula (III) and subsequently of the two commercial forms of donepezil hydrochloride, Form I of formula (V) and Form III of formula (IV), selectively. The general process for preparing donepezil hydrochloride Forms I and III comprises the following steps as shown in Scheme 1 below: The general process of the present invention comprises the following steps: 1.1. Concomitant exocyclic α, β-carbonyl double bond reduction reactions and debenzylation of the 1-benzyl-4 - [(5,6-dimethoxy-1-indanon-2-ylidene) methyl] piperidine starting material of formula (II); 1.2. Precipitation and isolation of intermediate 5,6-dimethoxy-2 - [(piperidin-4-yl) methyl] indan-1-one as the hydrochloride of formula (III); 2.1. Benzylation reaction of the intermediate of formula (III) to obtain donepezil; 2.2. Precipitation and isolation of donepezil as anhydrous hydrochloride Form III of formula (IV); 3.1. Conversion of Form III (IV) of donepezil hydrochloride to donepezil hydrochloride monohydrate Form I of formula (V).

Descrição das figuras A seguir se faz a descrição das figuras que acompanham este relatório para ilustração da presente invenção.Description of the Figures The following is a description of the accompanying figures for illustration of the present invention.

Figura 1: DRXP para cloridrato de donepezila anidro Forma III .Figure 1: DRXP for anhydrous donepezil hydrochloride Form III.

Figura 2 : DSC para cloridrato de donepezila anidro Forma III .Figure 2: DSC for anhydrous donepezil hydrochloride Form III.

Figura 3: Espectro IV (KBr) para cloridrato de donepezila anidro Forma III.Figure 3: IR spectrum (KBr) for anhydrous donepezil hydrochloride Form III.

Figura 4: DRXP para cloridrato de donepezila mono-hidratado Forma I.Figure 4: DRXP for Form I donepezil hydrochloride monohydrate

Figura 5: DSC para cloridrato de donepezila mono-hidratado Forma I.Figure 5: DSC for Form I donepezil hydrochloride monohydrate

Figura 6: Espectro IV (KBr) para cloridrato de donepezila mono-hidratado Forma I.Figure 6: IR spectrum (KBr) for donepezil hydrochloride monohydrate Form I.

Descrição detalhada da invenção Em uma primeira modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de cloridrato de donepezila mono-hidratado, Forma I, representado pela fórmula (V) : (V) que compreende as etapas de: (a) Reações concomitantes de redução da dupla ligação a,β-carbonilica exociclica e desbenzilação do composto l-benzil-4-[(5,6-dimetóxi-l-indanon-2-ilideno)metil]piperidina representado pela f ó rmu1a (II): (II) na presença do catalisador metálico paládio 10% sobre carvão e de um agente de transferência de hidrogênio, em um solvente orgânico adequado, ou mistura de um solvente orgânico com água, a uma temperatura de 53-63 °C; seguido de tratamento do meio reacional com ácido clorídrico concentrado para obter o intermediário cloridrato de 5,6-dimetóxi-2-[(piperidin-4-il)metil]indan-l-ona representado pela fórmula (III); (III) b) Reação de benzilação do intermediário de fórmula (III) com um derivado de benzila representado pela fórmula (VI): (VI) em que X representa um grupo abandonador selecionado do grupo consistindo de cloreto, brometo, iodeto, tosilato e mesilato; na presença de uma base e de um catalisador de transferência de fases, em uma mistura heterogênea de solventes constituída de água e um dialquil éter, na proporção de 1:1 a 1:10, a uma temperatura de 30°C a 80°C, obtendo donepezila base livre, que é dissolvida em acetado de etila ou de isopropila seguida de tratamento da solução com ácido clorídrico concentrado para obtenção do cloridrato de donepezila, Forma III, representado pela fórmula (IV): (IV) (c) Conversão do cloridrato de donepezila, Forma III, em cloridrato de donepezila mono-hidratado, Forma I, através da dissolução do cloridrato de donepezila em 3-6 partes de metanol contendo de 2% a 20% de água, a uma temperatura entre 40°C e 65°C, seguido de resfriamento da solução hidro alcóolica à temperatura ambiente, e adição lenta da solução, sob agitação, a 15-25 partes do antissolvente etil-terc-butil éter, a uma temperatura de 0°C a 12°C.Detailed Description of the Invention In a first embodiment, the present invention relates to a process for the preparation of donepezil hydrochloride monohydrate, Form I, represented by formula (V): (V) comprising the steps of: (a ) Concomitant reactions of reducing the exocyclic β-carbonyl double bond and debenzylation of the compound 1-benzyl-4 - [(5,6-dimethoxy-1-indanon-2-ylidene) methyl] piperidine represented by the formu (II ): (II) in the presence of the 10% palladium on carbon metal catalyst and a hydrogen transfer agent in a suitable organic solvent or mixture of an organic solvent with water at a temperature of 53-63 ° C; followed by treatment of the reaction medium with concentrated hydrochloric acid to afford the intermediate 5,6-dimethoxy-2 - [(piperidin-4-yl) methyl] indan-1-one hydrochloride represented by formula (III); (III) (b) Benzylation reaction of the intermediate of formula (III) with a benzyl derivative represented by formula (VI): wherein X represents a leaving group selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, tosylate and mesylate; in the presence of a base and a phase transfer catalyst in a heterogeneous solvent mixture consisting of water and a dialkyl ether at a ratio of 1: 1 to 1:10 at a temperature of 30 ° C to 80 ° C , obtaining donepezil free base, which is dissolved in ethyl or isopropyl acetate followed by treatment of the solution with concentrated hydrochloric acid to obtain donepezil hydrochloride Form III, represented by formula (IV): (IV) (c) donepezil hydrochloride Form III in donepezil hydrochloride monohydrate Form I by dissolving donepezil hydrochloride in 3-6 parts methanol containing 2% to 20% water at a temperature between 40 ° C and 65 ° C, followed by cooling of the hydroalcoholic solution to room temperature, and slowly adding the solution under stirring to 15-25 parts of the ethyl tert-butyl ether antisolvent at a temperature of 0 ° C to 12 ° C.

Em uma segunda modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de cloridrato de donepezila, Forma III, representado pela fórmula (IV): (IV) que compreende as etapas (a) e (b) conforme definidas acima.In a second embodiment, the present invention relates to a process for the preparation of donepezil hydrochloride Form III represented by formula (IV): (IV) comprising steps (a) and (b) as defined above.

Em uma terceira modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação do intermediário cloridrato de 5,6-dimetóxi-2-[(piperidin-4-il)metil]indan-1-ona, representado pela fórmula (III): (III) que compreende a etapa (a) conforme definida acima. A primeira etapa do processo da presente invenção, envolvendo as reações concomitantes de redução da dupla ligação a,β-carbonílica exociclica e de desbenzilação da 1-benzil-4- [ (5,6-dimetóxi-l-indanon-2-ilideno)metil] piperidina. Esta etapa é realizada na presença de um catalisador metálico, utilizando-se um agente de transferência de hidrogênio, em um solvente orgânico adequado ou em misturas destes com água em diferentes proporções, em um tempo adequado de reação (Esquema 2).In a third embodiment, the present invention relates to a process for the preparation of the 5,6-dimethoxy-2 - [(piperidin-4-yl) methyl] indan-1-one hydrochloride intermediate represented by formula (III ): (III) comprising step (a) as defined above. The first step of the process of the present invention, involving the concomitant reactions of reducing the exocyclic α, β-carbonyl double bond and the debenzylation of 1-benzyl-4 - [(5,6-dimethoxy-1-indanon-2-ylidene) methyl] piperidine. This step is performed in the presence of a metal catalyst using a hydrogen transfer agent in a suitable organic solvent or in mixtures thereof with water in different proportions at a suitable reaction time (Scheme 2).

Esquema 2 O catalisador metálico preferivelmente é o paládio 10% sobre carvão estabilizado com aproximadamente 50-60% de umidade. O agente de transferência de hidrogênio é selecionado do grupo consistindo de ácido fórmico, formato de amônio, hipofosfito de amônio e hidrazina. O agente de transferência de hidrogênio é preferivelmente ácido fórmico ou formato de amônio; mais preferivelmente ácido fórmico. O solvente orgânico é selecionado do grupo consistindo de um álcool de cadeia hidrocarbonada pequena, tal como, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e 2- butanol; um éter, tal como, dibutil éter, metil-terc-butil éter, etil-terc-hutil éter, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetóxietano e diglima; um éster, tal como, acetato de etila e acetato de isopropila; uma amida, tal como, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; um hidrocarboneto halogenado, tal como, diclorometano, clorofórmio e dicloroetano; um hidrocarboneto, tal como, tolueno, xileno, hexano, heptano e ciclohexano; um ácido orgânico, tal como, ácido acético e ácido propiônico; mistura destes e mistura destes com água em diferentes proporções. Preferivelmente, o solvente orgânico é metanol, etanol ou isopropanol; mais preferivelmente é isopropanol. A reação é executada em uma faixa de temperatura de 53-63°C; preferivelmente de 56-60°C. Os inventores observaram que temperaturas menores que 56°C deixam a cinética da reação muito lenta, tendo-se que aumentar o tempo reacional, o que provoca competição de reações laterais. Por outro lado, temperaturas superiores a 60°C conduzem à formação de impurezas, possivelmente devido a reações competitivas de super-redução. O tempo reacional é entre 0,25 h e 5,0 h, dependendo da escala e das condições de reação empregadas. Preferivelmente o tempo reacional é entre 0,8 h e 1,5 h, mais preferivelmente entre 1,0 h e 1,3 h para as condições de reação otimizadas para escala industrial. Os inventores observaram que tempos prolongados de reação conduzem à formação de traços de várias impurezas, as quais aumentam em função do tempo de exposição do produto às condições de redução catalítica, inclusive à temperatura ambiente. O catalisador de paládio 10% sobre carvão, estabilizado com aproximadamente 50-60% de água, foi selecionado para o processo da presente invenção devido a sua maior aplicabilidade industrial, seu menor custo e a sua capacidade de promover eficientemente a reação de hidrogenólise do grupo benzila além da reação de redução de dupla ligação a,β-carbonilica exociclica, quando comparado com os catalisadores platina 10% sobre carvão e óxido de platina (catalisador de Adam) . Além disso, a menor atividade do catalisador de paládio 10% sobre carvão em relação a, por exemplo, catalisadores de Pearlmann (hidróxido de paládio 20% sobre carvão), Niquel Raney ou ródio 5% sobre carvão, evita a aparição de subprodutos por reações competitivas de super-redução. A quantidade empregada do catalisador de paládio 10% sobre carvão é entre 1,0 mol% e 3,0 mol%; preferivelmente entre 1,6 mol% e 2,3 mol%; mais preferivelmente entre 1,8 mol% e 2,0 mol%. Quantidades maiores do catalisador de paládio 10% sobre carvão conduzem a reações muito mais rápidas, com conversão quantitativa, porém, menos econômicas e com maior probabilidade de formar impurezas de difícil remoção. Quantidades menores do catalisador deixam a reação incompleta ou com cinética lenta.The metal catalyst is preferably 10% palladium on carbon stabilized at approximately 50-60% humidity. The hydrogen transfer agent is selected from the group consisting of formic acid, ammonium formate, ammonium hypophosphite and hydrazine. The hydrogen transfer agent is preferably formic acid or ammonium formate; more preferably formic acid. The organic solvent is selected from the group consisting of a small hydrocarbon chain alcohol, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and 2-butanol; an ether, such as dibutyl ether, methyl tert-butyl ether, ethyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and diglyme; an ester such as ethyl acetate and isopropyl acetate; an amide, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane; a hydrocarbon such as toluene, xylene, hexane, heptane and cyclohexane; an organic acid, such as acetic acid and propionic acid; mixing them and mixing them with water in different proportions. Preferably, the organic solvent is methanol, ethanol or isopropanol; more preferably is isopropanol. The reaction is performed within a temperature range of 53-63 ° C; preferably from 56-60 ° C. The inventors have observed that temperatures below 56 ° C make the reaction kinetics very slow and the reaction time has to be increased, which causes competition of side reactions. On the other hand, temperatures above 60 ° C lead to the formation of impurities, possibly due to competitive over reduction reactions. The reaction time is between 0.25 h and 5.0 h, depending on the scale and reaction conditions employed. Preferably the reaction time is between 0.8 h and 1.5 h, more preferably between 1.0 h and 1.3 h for reaction conditions optimized for industrial scale. The inventors have observed that prolonged reaction times lead to the formation of traces of various impurities, which increase as a function of the exposure time of the product to catalytic reducing conditions, including room temperature. The 10% palladium on carbon catalyst stabilized with approximately 50-60% water was selected for the process of the present invention because of its higher industrial applicability, lower cost and ability to efficiently promote the hydrogenolysis reaction of the group. benzyl in addition to the double bond reduction reaction to exocyclic β-carbonyl as compared to 10% platinum on carbon and platinum oxide catalysts (Adam's catalyst). In addition, the lower activity of the 10% palladium on coal catalyst compared to, for example, Pearlmann catalysts (20% palladium hydroxide on coal), Nickel Raney or 5% rhodium on coal catalysts, avoids the appearance of by-products by reactions. competitive overdrive. The amount of 10% palladium on carbon catalyst employed is between 1.0 mol% and 3.0 mol%; preferably between 1.6 mol% and 2.3 mol%; more preferably between 1.8 mol% and 2.0 mol%. Larger amounts of the 10% palladium on carbon catalyst lead to much faster reactions, with quantitative but less economical conversion and more likely to form difficult to remove impurities. Smaller amounts of catalyst leave the reaction incomplete or with slow kinetics.

De acordo com a presente invenção, a transferência de átomos de hidrogênio ao substrato a partir do reagente doador, durante as reações de redução catalítica e de hidrogenólise, resulta em um processo surpreendentemente rápido e eficiente, quando comparado com a hidrogenação usando-se gás hidrogênio. Isto permite o emprego de quantidades menores do catalisador metálico de paládio se comparado com os processos de obtenção de cloridrato de donepezila do estado da arte, agrega segurança e flexibilidade ao processo, e diminui os custos operacionais, pois não se utiliza gás hidrogênio e não se requer reator especial, agitação especial ou tecnologia especial para manipular gases. Adicionalmente, as fontes de hidrogênio utilizadas no processo da presente invenção são baratas e não apresentam problemas de resíduo específico.In accordance with the present invention, the transfer of hydrogen atoms to the substrate from the donor reagent during catalytic reduction and hydrogenolysis reactions results in a surprisingly rapid and efficient process when compared to hydrogenation using hydrogen gas. . This allows the use of smaller amounts of the palladium metal catalyst compared to the state-of-the-art donepezil hydrochloride processes, adds process safety and flexibility, and lowers operating costs as no hydrogen gas is used and no requires special reactor, special agitation or special technology to handle gases. Additionally, the hydrogen sources used in the process of the present invention are inexpensive and do not present specific residue problems.

Ainda, o intermediário de reação, cloridrato de 5,6-dimetóxi-2-[(piperidin-4-il)metil]indan-l-ona de fórmula (III), é obtido em excelente rendimento (88-93%) com um elevado grau de pureza (> 99,7%) diretamente do meio reacional. A alta pureza deste intermediário é importante a fim de garantir uma pureza adequada do produto final, dentro das exigências das farmacopeias internacionais e dentro das especificações para uso como ativo farmacêutico.In addition, the reaction intermediate, 5,6-dimethoxy-2 - [(piperidin-4-yl) methyl] indan-1-one hydrochloride of formula (III), is obtained in excellent yield (88-93%) with a high degree of purity (> 99.7%) directly from the reaction medium. The high purity of this intermediate is important in order to ensure adequate purity of the final product, within the requirements of international pharmacopoeias and within specifications for use as a pharmaceutical active.

Dentre os agentes de transferência de hidrogênio testados, o ácido fórmico é o que rende os melhores resultados, tomando-se em consideração seu baixo custo, facilidade operacional, rendimento e pureza obtidos para o intermediário cloridrato de 5, 6-dimetóxi-2-[ (piperidin-4-il)metil]indan-l-ona de fórmula (III). A transferência de átomos de hidrogênio também funciona bem com formato de amônio à temperatura de 56-60°C. Contudo, o formato de amônio apresenta o inconveniente de sublimar quando aquecido, além de que o rendimento e pureza obtidos para o intermediário de fórmula (III) são ligeiramente inferiores aos obtidos com o uso de ácido fórmico. A quantidade empregada do agente de transferência de hidrogênio é entre 2,5 e 12,0 equivalentes; preferivelmente entre 3,0 e 5,0 equivalentes; mais preferivelmente entre 3,0 e 3,5 equivalentes. A eleição do isopropanol como solvente de reação se deu pois este se mostrou superior ao emprego de outros solventes. Por exemplo, empregando-se acetato de etila como único solvente de reação foi verificada a coexistência de uma mistura de produtos depois de 6 h de processo, devido a uma reação de hidrogenólise incompleta. Por outro lado, o isopropanol oferece maior segurança operacional que, por exemplo, metanol e etanol, devido a sua menor pressão de vapor. O emprego de isopropanol também evita o tratamento tedioso da mistura reacional, o qual se faz necessário quando se utilizam misturas metanol/água ou etanol/água. Outra vantagem de utilização de isopropanol como solvente reacional é a pouca solubilidade do material de partida de fórmula (II) e a alta solubilidade dc produto de reação de fórmula (III), na forma de base livre, neste solvente. Esta diferença de solubilidade permite, em primeiro lugar, um acompanhamento visual do avanço do processo e, em segundo lugar, a eliminação de traços de material de partida que não tenha reagido através de uma operação de filtração ou centrifugação. Ainda, o emprego de isopropanol permite a precipitação direta do produto de reação na forma de seu cloridrato com pureza maior que 99,7%, por tratamento do meio reacional com ácido clorídrico concentrado, pois o cloridrato de 5,6-dimetóxi-2-[(piperidin-4-il)metil]indan-1-ona de fórmula (III) não é solúvel em isopropanol. Por último, com isopropanol como solvente de reação não existe a possibilidade de formação do subproduto devido a uma possível metilação redutiva do nitrogênio do intermediário de fórmula (III), como poderia acontecer pelo emprego de metanol como solvente, em uma variante da reação de Eschweiler-Clarke, já que formaldeído é facilmente formado a partir de metanol na presença de paládio 10% sobre carvão e ar . A segunda etapa do processo da presente invenção envolve a reação de benzilação do cloridrato de 5,6-dimetóxi-2-[(piperidin-4-il)metil]indan-l-ona de fórmula (III) - (Esquema 3).Among the hydrogen transfer agents tested, formic acid yields the best results, taking into account its low cost, ease of operation, yield and purity obtained for the 5,6-dimethoxy-2- hydrochloride intermediate. (piperidin-4-yl) methyl] indan-1-one of formula (III). Hydrogen atom transfer also works well with ammonium formate at a temperature of 56-60 ° C. However, the ammonium formate has the disadvantage of sublimating when heated, and the yield and purity obtained for the intermediate of formula (III) are slightly lower than those obtained with the use of formic acid. The amount of hydrogen transfer agent employed is between 2.5 and 12.0 equivalents; preferably between 3.0 and 5.0 equivalents; more preferably between 3.0 and 3.5 equivalents. The choice of isopropanol as a reaction solvent was because it was superior to the use of other solvents. For example, using ethyl acetate as the sole reaction solvent, a mixture of products was found to coexist after 6 h of process due to an incomplete hydrogenolysis reaction. On the other hand, isopropanol offers greater operational safety than, for example, methanol and ethanol due to its lower vapor pressure. The use of isopropanol also avoids tedious treatment of the reaction mixture, which is necessary when using methanol / water or ethanol / water mixtures. Another advantage of using isopropanol as a reaction solvent is the low solubility of the starting material of formula (II) and the high solubility of the reaction product of formula (III) in free base form in this solvent. This difference in solubility allows, firstly, a visual monitoring of the process progress and, secondly, the elimination of traces of unreacted starting material through a filtration or centrifugation operation. Also, the use of isopropanol allows direct precipitation of the reaction product as its hydrochloride with a purity greater than 99.7% by treatment of the reaction medium with concentrated hydrochloric acid, as 5,6-dimethoxy-2-hydrochloride. [(piperidin-4-yl) methyl] indan-1-one of formula (III) is not soluble in isopropanol. Lastly, with isopropanol as a reaction solvent, there is no possibility of by-product formation due to a possible reductive methylation of the nitrogen of the intermediate of formula (III), as could happen by the use of methanol as solvent, in a variant of Eschweiler reaction. Clarke, as formaldehyde is easily formed from methanol in the presence of 10% palladium on coal and air. The second process step of the present invention involves the benzylation reaction of the 5,6-dimethoxy-2 - [(piperidin-4-yl) methyl] indan-1-one hydrochloride of formula (III) - (Scheme 3).

Esquema 3 Esta reação é realizada em uma mistura heterogênea de solventes, utilizando-se um derivado de benzila de fórmula (VI) , na presença de uma base e de um catalisador de transferência de fases (PTC, do inglês Phase Transfer Catalyst) . (VI) O grupo X da fórmula (VI) representa um grupo abandonador selecionado do grupo consistindo de cloreto, brometo, iodeto, tosilato e mesilato. O derivado de benzila é preferivelmente cloreto ou brometo. A quantidade empregada do derivado de benzila é entre 0,95 equivalentes e 1,25 equivalentes; preferivelmente entre 0,98 equivalentes e 1,10 equivalentes; mais preferivelmente entre 1,00 equivalente e 1,06 equivalentes. A adição do derivado de benzila no meio reacional pode ser efetuada na faixa de temperatura de 5°C a 65°C; preferivelmente na faixa de temperaturas de 15°C a 60°C; mais preferivelmente na faixa de temperaturas de 15°C a 35°C. A base é selecionada do grupo consistindo de uma amina terciária, um bicarbonato de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino e misturas destas. Exemplos de aminas terciárias incluem trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmor f olina, JV-metilpiperidina, AAiV-dimetilbenzilamina, piridina, 2-metilpiridina, 3-metilpiridina, 4- metilpiridina, 2,4-lutidina, 2,6-lutidina e trietanolamina.This reaction is performed in a heterogeneous mixture of solvents using a benzyl derivative of formula (VI) in the presence of a base and a phase transfer catalyst (PTC). (VI) The group X of formula (VI) represents a leaving group selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, tosylate and mesylate. The benzyl derivative is preferably chloride or bromide. The amount of benzyl derivative employed is between 0.95 equivalents and 1.25 equivalents; preferably between 0.98 equivalents and 1.10 equivalents; more preferably between 1.00 equivalent and 1.06 equivalent. Addition of benzyl derivative to the reaction medium may be carried out in the temperature range of 5 ° C to 65 ° C; preferably in the temperature range of 15 ° C to 60 ° C; more preferably in the temperature range of 15 ° C to 35 ° C. The base is selected from the group consisting of a tertiary amine, an alkali metal bicarbonate, an alkali metal carbonate and mixtures thereof. Examples of tertiary amines include triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N-dimethylbenzylamine, pyridine, 2-methylpyridine, 3-methylpyridine, 4-methylpyridine, 2,4-lutidine, 2,6-lutidine and triethanolamine. .

Exemplos de bicarbonatos de metais alcalinos incluem bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio. Exemplos de carbonatos de metais alcalinos incluem carbonato de litio, carbonato de sódio e carbonato de potássio. A base é preferivelmente carbonato de sódio ou carbonato de potássio; mais preferivelmente carbonato de potássio. A quantidade empregada de base é entre 200 mol% e 600 mol%; preferivelmente entre 200 mol% e 300 mol%; mais preferivelmente entre 200 mol% e 250 mol%. A utilização de uma quantidade de base menor que 200 mol%, tal como, 105 mol% ou 55 mol%, conduz a uma reação incompleta, com alto teor do subproduto de quaternização brometo de benzildonepezilio de fórmula (VII). (VII) O catalisador de transferência de fases (PTC) é selecionado do grupo consistindo de um sal de amônio quaternário, um sal de fosfônio quaternário, um éter de coroa e um poliéter. Exemplos de sais de amônio quaternário incluem iodeto, brometo, cloreto ou hidrogenossulfato de: tetrametilamônio, tetraetilamônio, tetrapropilamônio, tetrabutilamônio, tetrapentilamônio, tetrahexilamônio, tetraheptilamônio, tetraoctilamônio, tetrahexadecilamônio, tetraoctadecilamônio, tetradeciltrimetilamônio, hexadeciltrimetilamônio, octadeciltrimetilamônio, terc-butiletildimetilamônio, benziltrimetilamônio, benziltrietilamônio, benziltributilamônio, 1-metilpiridinio, 1-hexadecilpiridinio e 1,4-dietilpiridinio. Exemplos de sais de fosfônio quaternário incluem iodeto de tributilmetilfosfônio, iodeto de trietilmetilfosfônio, iodeto de metiltrifenoxifosfônio, brometo de tetrabutilfosfônio, brometo de benziltrifenilfosfônio e cloreto de tetrafenilfosfônio. Exemplos de éteres de coroa incluem 18-coroa-6, dibenzo-18-coroa-6, diciclohexano-18-coroa-6 e 15-coroa-5. Exemplos de poliéteres incluem os polietilenoglicóis de diferentes tamanhos. O catalisador de transferência de fases é preferivelmente um sal de amônio quaternário; mais preferivelmente brometo de tetrabultilamônio. A quantidade empregada do catalisador de transferência de fases é entre 1 mol% e 25 mol%; preferivelmente entre 2,5 mol% e 10 mol%; mais preferivelmente entre 4 mol% e 6 mol%. A temperatura da reação de benzilação é entre 30°C e 80°C; preferivelmente entre 45°C e 65°C; mais preferivelmente entre 50°C e 60°C. A mistura heterogênea de solventes é formada por água e um dialquil éter tal como, metil-terc-butil éter, etil-terc-butil éter e dibutil éter, ou ainda, mistura destes. O solvente orgânico é preferivelmente metil-terc-butil éter ou etil-terc-butil éter; mais preferivelmente etil-terc-butil éter. A proporção entre água/dialquil éter é entre 1,0:1,0 e 1,0:10,0; preferivelmente entre 1,0:1,0 e 1,0:3,0; mais preferivelmente entre 1,0:1,0 e 1,0:1,3.Examples of alkali metal bicarbonates include sodium bicarbonate and potassium bicarbonate. Examples of alkali metal carbonates include lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate. The base is preferably sodium carbonate or potassium carbonate; more preferably potassium carbonate. The amount of base employed is between 200 mol% and 600 mol%; preferably between 200 mol% and 300 mol%; more preferably between 200 mol% and 250 mol%. The use of a base amount of less than 200 mol%, such as 105 mol% or 55 mol%, leads to an incomplete reaction with high content of the benzyldonepezilium bromide quaternization byproduct of formula (VII). (VII) The phase transfer catalyst (PTC) is selected from the group consisting of a quaternary ammonium salt, a quaternary phosphonium salt, a crown ether and a polyether. Examples of quaternary ammonium salts include iodide, bromide, chloride or hydrogensulfate: tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetrapropylammonium, tetrabutylammonium, tetrapentylammonium, tetrahexilamônio, tetraheptilamônio, tetraoctylammonium, tetrahexadecilamônio, tetraoctadecilamônio, tetradecyltrimetylammoniumbromide, hexadecyltrimethylammonium, octadeciltrimetilamônio, tert-butiletildimetilamônio, benzyltrimethylammonium, benzyltriethylammonium, benzyltributylammonium, 1-methylpyridinium, 1-hexadecylpyridinium and 1,4-diethylpyridinium. Examples of quaternary phosphonium salts include tributyl methylphosphonium iodide, triethylmethylphosphonium iodide, methyltriphenoxyphosphonium iodide, tetrabutylphosphonium bromide, benzyltriphenylphosphonium bromide and tetrafenylphosphonium chloride. Examples of crown ethers include 18-crown-6, dibenzo-18-crown-6, dicyclohexane-18-crown-6 and 15-crown-5. Examples of polyethers include polyethylene glycols of different sizes. The phase transfer catalyst is preferably a quaternary ammonium salt; more preferably tetrabultylammonium bromide. The amount of phase transfer catalyst employed is between 1 mol% and 25 mol%; preferably between 2.5 mol% and 10 mol%; more preferably between 4 mol% and 6 mol%. The temperature of the benzylation reaction is between 30 ° C and 80 ° C; preferably between 45 ° C and 65 ° C; more preferably between 50 ° C and 60 ° C. The heterogeneous mixture of solvents is formed by water and a dialkyl ether such as methyl tert-butyl ether, ethyl tert-butyl ether and dibutyl ether or a mixture thereof. The organic solvent is preferably methyl tert-butyl ether or ethyl tert-butyl ether; more preferably ethyl tert-butyl ether. The water / dialkyl ether ratio is between 1.0: 1.0 and 1.0: 10.0; preferably between 1.0: 1.0 and 1.0: 3.0; more preferably between 1.0: 1.0 and 1.0: 1.3.

Os inventores observaram que a natureza do solvente tem um papel importante no controle do produto da reação. Misturas bifásicas de água com outros solventes orgânicos como, por exemplo, acetato de etila ou acetato de isopropila, originam preferivelmente o produto de quaternização brometo de benzildonepezilio de fórmula (VII) . Portanto, o emprego de misturas água/éster nesta etapa do processo não é apropriado.The inventors have noted that the nature of the solvent plays an important role in controlling the reaction product. Biphasic mixtures of water with other organic solvents, for example ethyl acetate or isopropyl acetate, preferably give the benzyldonepezilium bromide quaternization product of formula (VII). Therefore, the use of water / ester mixtures at this stage of the process is not appropriate.

Por outro lado, o emprego de solventes simples de reação nesta etapa do processo, tais como, acetona, acetonitrila, acetato de etila e diclorometano, fornece baixo rendimento do cloridrato de donepezila. O pedido de patente WO 2004082685 descreve a utilização do sistema bifásico água/hidrocarboneto halogenado. Apesar de quando testado este sistema ter funcionado para a reação de benzilação, na prática apresenta algumas desvantagens se comparado com o sistema água/dialquiléter, tais como: 1) utilização de solventes halogenados que são ambientalmente incorretos e apresentam maior toxicidade, não sendo recomendados para escala industrial; 2) reação sensível ao aumento da temperatura reacional acima dos 25°C, conduzindo à formação de várias impurezas; 3) menor conversão do material de partida em produto de reação no tempo descrito de 0,5 h (92-93% em 0,5 h, sendo necessária no mínimo 2,5 h para uma conversão de 97-98%); 4) maior formação do subproduto de quaternização brometo de benzildonepezilio (9-11%); 5) tratamento tedioso do meio reacional, com operações unitárias pouco apropriadas para reações em grande escala; 6) menor pureza do produto da reação e maior teor de impurezas individuais. O pedido de patente WO 2007057226 emprega o sistema heterogêneo água/hidrocarboneto aromático, especificamente tolueno. O processo descrito não emprega catalisadores de transferência de fases e utiliza, preferencialmente, bicarbonato de sódio como base e cloreto de benzila como agente de benzilação. Dentre as deficiências encontradas podemos citar: 1) temperatura de reação elevada e tempos reacionais maiores que os empregado na presente invenção, sendo 145°C e 8 h, respectivamente; 2) utilizam-se operações unitárias inadequadas para escala industrial, como por exemplo, concentração do tolueno à secura; 3) é descrito que a adição do acetato de etila sobre o residual após evaporação do tolueno tem que ser lenta, aproximadamente 4 h de adição, para obter-se uma boa purificação/extração; 4) é descrito que a mistura obtida tem que permanecer mais que 12 h sob agitação à temperatura ambiente antes da filtração do subproduto de quaternização brometo de benzildonepezilio; 5) é descrita a necessidade de uma temperatura de -8°C para precipitação do cloridrato de donepezila;On the other hand, the use of simple reaction solvents in this process step, such as acetone, acetonitrile, ethyl acetate and dichloromethane, provides a low yield of donepezil hydrochloride. Patent application WO 2004082685 describes the use of the two phase water / halogenated hydrocarbon system. Although when tested this system worked for the benzylation reaction, in practice it has some disadvantages compared to the water / dialkyl system, such as: 1) use of halogenated solvents that are environmentally incorrect and have higher toxicity, not being recommended for industrial scale; 2) reaction sensitive to reaction temperature increase above 25 ° C, leading to the formation of various impurities; 3) lower conversion of the starting material to reaction product at the described time of 0.5 h (92-93% in 0.5 h, requiring at least 2.5 h for a 97-98% conversion); 4) higher formation of the quaternization by-product benzyldonepezilium bromide (9-11%); 5) tedious treatment of the reaction medium, with unit operations unsuitable for large scale reactions; 6) lower purity of reaction product and higher content of individual impurities. WO 2007057226 employs the heterogeneous water / aromatic hydrocarbon system, specifically toluene. The described process does not employ phase transfer catalysts and preferably uses sodium bicarbonate as base and benzyl chloride as benzylating agent. Among the deficiencies found are: 1) elevated reaction temperature and reaction times higher than those employed in the present invention, being 145 ° C and 8 h, respectively; 2) unsuitable unit operations for industrial scale are used, such as concentration of toluene to dryness; 3) it is described that the addition of ethyl acetate on the residual after toluene evaporation has to be slow, approximately 4 hr addition, to obtain a good purification / extraction; 4) it is described that the obtained mixture has to remain for more than 12 h under stirring at room temperature prior to filtration of the benzyldonepezilium bromide quaternization byproduct; 5) the need for a temperature of -8 ° C for precipitation of donepezil hydrochloride is described;

De acordo com a presente invenção, concluída a reação de benzilação a mistura é diluída com água e o solvente orgânico é destilado utilizando-se ou não pressão reduzida, preferivelmente utilizando-se pressão reduzida. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, o sólido é filtrado a vácuo ou centrifugado, lavado com água e deixado escoar suficientemente. 0 sólido pode ser submetido à secagem ou alternativamente dissolvido em, preferivelmente, acetato de etila ou acetato de isopropila, à temperatura entre 20°C e 60°C; preferivelmente à temperatura entre 30°C e 60°C; mais preferivelmente à temperatura entre 45°C e 60°C. A mistura é resfriada à temperatura ambiente e filtrada a vácuo através de Celite, retirando-se o subproduto de quaternização brometo de benzildonepezilio de fórmula (VII) , o qual é insolúvel em acetato de etila e em acetato de isopropila. A fase orgânica pode ser opcionalmente lavada com água e pode ser opcionalmente tratada com carvão ativo. Contudo, foi comprovado que não existe necessidade do tratamento da solução do produto em acetato de etila ou de isopropila com carvão ativo. O produto donepezila é precipitado diretamente do meio reacional na forma de cloridrato, por tratamento da solução de acetato de etila ou de isopropila com ácido clorídrico concentrado, na faixa de temperatura entre 10°C e 80°C; preferivelmente na faixa de temperatura entre 20°C e 70°C; mais preferivelmente na faixa de temperatura entre 65°C e 70°C. A mistura é resfriada na faixa de temperatura entre 5°C e 35°C. O produto, essencialmente puro, é filtrado a vácuo ou centrifugado, e lavado ou macerado com acetato de etila ou com acetato de isopropila. O cloridrato de donepezila é submetido à secagem entre 35-45°C, sendo obtida a Forma III .According to the present invention, upon completion of the benzylation reaction the mixture is diluted with water and the organic solvent is distilled using or not reduced pressure, preferably using reduced pressure. The mixture is cooled to room temperature, the solid is vacuum filtered or centrifuged, washed with water and sufficiently allowed to flow. The solid may be dried or alternatively dissolved in preferably ethyl acetate or isopropyl acetate at a temperature between 20 ° C and 60 ° C; preferably at a temperature between 30 ° C and 60 ° C; more preferably at a temperature between 45 ° C and 60 ° C. The mixture is cooled to room temperature and vacuum filtered through Celite, removing the benzyldonepezilium bromide quaternization byproduct of formula (VII), which is insoluble in ethyl acetate and isopropyl acetate. The organic phase may optionally be washed with water and may optionally be treated with activated charcoal. However, it has been shown that there is no need to treat the product solution in ethyl acetate or isopropyl with active charcoal. The donepezil product is precipitated directly from the reaction medium as hydrochloride by treating the ethyl acetate or isopropyl solution with concentrated hydrochloric acid in the temperature range 10 ° C to 80 ° C; preferably in the temperature range between 20 ° C and 70 ° C; more preferably in the temperature range between 65 ° C and 70 ° C. The mixture is cooled in the temperature range between 5 ° C and 35 ° C. The essentially pure product is vacuum filtered or centrifuged, and washed or macerated with ethyl acetate or isopropyl acetate. Donepezil hydrochloride is dried at 35-45 ° C to obtain Form III.

De acordo com a presente invenção, tempos de reação entre 3,5 h e 7,0 h se mostraram ótimos para a reação em escala industrial . Os inventores observaram que tempos prolongados de reação, por exemplo, 24 h, conduzem à formação de traços de impurezas. Entretanto, um tempo curto e suficiente para a reação, tal como, 3,5 h, forneceu um cloridrato de donepezila, Forma III, com uma pureza por HPLC maior que 99,8% e impurezas individuais menores que 0,1% em área relativa.In accordance with the present invention, reaction times between 3.5h and 7.0h proved to be optimal for industrial scale reaction. The inventors have observed that prolonged reaction times, for example 24 h, lead to the formation of traces of impurities. However, a short and sufficient reaction time, such as 3.5 h, provided a donepezil hydrochloride Form III with an HPLC purity greater than 99.8% and individual impurities less than 0.1 area%. relative

De acordo com um aspecto da presente invenção, durante a reação de benzilação se obtem somente 4-6% em massa relativa do produto de quaternização brometo de benzildonepezilio de fórmula (VII), o que representa um consumo aproximado de somente 3% do material de partida nesta reação lateral. De acordo com a invenção, o subproduto de fórmula (VII) é a impureza principal de processo e é totalmente eliminado durante as operações de tratamento do meio reacional.According to one aspect of the present invention, during the benzylation reaction only 4-6% relative mass of the benzildonepezilium bromide quaternization product of formula (VII) is obtained, which represents an approximate consumption of only 3% of the broken in this side reaction. According to the invention, the byproduct of formula (VII) is the main process impurity and is totally eliminated during the reaction medium treatment operations.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, o donepezila é isolado com bom rendimento (78-84%) diretamente do meio reacional na forma de cloridrato de donepezila anidro, Forma III, com pureza acima de 99,8% e impurezas individuais abaixo de 0,1%, sem requerer qualquer tipo de purificação cromatográfica ou recristalização.According to another aspect of the present invention, donepezil is isolated in good yield (78-84%) directly from the reaction medium in the form of anhydrous donepezil hydrochloride Form III, with purity above 99.8% and individual impurities below 0.1% without requiring any type of chromatographic purification or recrystallization.

De acordo com o processo da presente invenção, o cloridrato de donepezila anidro, Forma III, é obtido com 72%-78% de rendimento global.In accordance with the process of the present invention, anhydrous donepezil hydrochloride Form III is obtained in 72% -78% overall yield.

De acordo com o processo da presente invenção, a estratégia redução/desbenzilação do material de partida de fórmula (II) com um agente de transferência de hidrogênio, seguida da reação de benzilação do intermediário de fórmula (III) para obter-se cloridrato de donepezila, tem as vantagens de uma maior facilidade operacional, evitando-se a necessidade de controle quimiosseletivo da reação de hidrogenação, o que permite o emprego do catalisador de paládio 10% sobre carvão no lugar dos mais caros e seletivos catalisadores de platina 10% sobre carvão ou óxido de platina. Com esta estratégia também se evita o emprego de reatores pressurizados e, consequentemente, a formação de vários subprodutos de super-redução obtidos pelos métodos reportados no estado da arte. Ainda, se minimiza o resíduo do não desejado desbenzil donepezila de fórmula (III) a um teor abaixo de 0,05% no produto final. A terceira etapa do processo da presente invenção envolve a conversão do cloridrato de donepezila, Forma III, em cloridrato de donepezila mono-hidratado, Forma I (Esquema 4).In accordance with the process of the present invention, the strategy of reducing / debenzylation of the starting material of formula (II) with a hydrogen transfer agent, followed by the benzylation reaction of the intermediate of formula (III) to obtain donepezil hydrochloride. , has the advantages of greater operational ease, avoiding the need for chemoselective control of the hydrogenation reaction, which allows the use of 10% palladium on coal catalyst in place of the more expensive and selective 10% platinum on coal catalysts. or platinum oxide. This strategy also avoids the use of pressurized reactors and, consequently, the formation of various super reduction byproducts obtained by the state of the art methods. Further, the residue of the unwanted debenzyl donepezil of formula (III) at a content below 0.05% in the final product is minimized. The third process step of the present invention involves the conversion of donepezil hydrochloride Form III to donepezil hydrochloride monohydrate Form I (Scheme 4).

Esquema 4 De acordo com a presente invenção, o cloridrato de donepezila Forma III é dissolvido em 3-6 partes de metanol contendo de 2% a 20% de água; preferivelmente em 4-5 partes de metanol contendo de 3% a 6% de água; mais preferivelmente em 4-5 partes de metanol contendo de 3,5% a 5,5% de água. O processo de dissolução é realizado a uma temperatura entre 40°C e 65°C; preferivelmente a uma temperatura entre 45°C e 60°C; mais preferivelmente a uma temperatura entre 50°C e 55°C. Uma vez obtida a dissolução do composto, o aquecimento é desligado e a mistura é resfriada à temperatura ambiente; preferivelmente entre 20°C e 35°C. A solução hidroalcoólica obtida é adicionada, lentamente, sobre 10-30 partes do antissolvente etil-terc-butil éter; mais preferivelmente sobre 15-25 partes de etil-terc-butil éter fortemente agitado e resfriado entre 0°C e 12°C; preferivelmente resfriado entre 5°C e 10°C; contendo ou não cristais de cloridrato de donepezila Forma I (sementes) . A mistura é agitada por 0,5 h a 1,0 h, à temperatura entre 5°C e 10°C. 0 sólido é isolado por filtração ou centrifugação. 0 sólido é lavado com etil- terc-butil éter e imediatamente submetido à secagem a uma temperatura entre 30°C e 40°C.In accordance with the present invention, donepezil Form III hydrochloride is dissolved in 3-6 parts methanol containing from 2% to 20% water; preferably in 4-5 parts methanol containing from 3% to 6% water; more preferably in 4-5 parts methanol containing from 3.5% to 5.5% water. The dissolution process is carried out at a temperature between 40 ° C and 65 ° C; preferably at a temperature between 45 ° C and 60 ° C; more preferably at a temperature between 50 ° C and 55 ° C. Once the compound dissolves, heating is turned off and the mixture is cooled to room temperature; preferably between 20 ° C and 35 ° C. The obtained hydroalcoholic solution is slowly added over 10-30 parts of the ethyl tert-butyl ether antisolvent; more preferably about 15-25 parts of strongly stirred and cooled tert-butyl ether between 0 ° C and 12 ° C; preferably cooled between 5 ° C and 10 ° C; containing or not crystals of donepezil hydrochloride Form I (seeds). The mixture is stirred for 0.5h to 1.0h at 5 ° C to 10 ° C. The solid is isolated by filtration or centrifugation. The solid is washed with ethyl tert-butyl ether and immediately dried at a temperature between 30 ° C and 40 ° C.

De acordo à patente US 6,140,321, o cloridrato de donepezila mono-hidratado, Forma I, pode ser obtido por dissolução do cloridrato de donepezila em metanol, resfriamento da solução, seguido da adição de um anti-solvente tal como dietil éter, diisopropil éter, metil-teuc-butil éter, acetato de etila ou hexano sobre a solução metanólica. Dentre as deficiências do método reportado podemos citar a pouca reprodutibidade com o uso dos antissolventes acetato de etila, hexano e dietil éter, sendo obtido o polimorfo Forma III ou misturas polimórficas no lugar do almejado polimorfo Forma I. Por outro lado, o emprego de dietil éter é inadequado para produção em grande escala (ponto de fulgor -45°C). Outro solvente de uso limitado em grande escala é o diisopropil éter. Este último solvente é particularmente perigoso, pois a presença de dois átomos de carbono terciários na molécula aumenta a tendência à auto-oxidação a hidroperóxidos, os quais polimerizam para formar um sólido cristalino altamente explosivo.According to US Patent 6,140,321, donepezil hydrochloride monohydrate Form I can be obtained by dissolving donepezil hydrochloride in methanol, cooling the solution, followed by the addition of an anti-solvent such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl teuc-butyl ether, ethyl acetate or hexane over the methanolic solution. Among the deficiencies of the reported method we can cite the low reproducibility with the use of ethyl acetate, hexane and diethyl ether antisolvents, obtaining Form III polymorph or polymorphic mixtures in place of the desired Form I polymorph. ether is unsuitable for large-scale production (flash point -45 ° C). Another solvent of limited use on a large scale is diisopropyl ether. This latter solvent is particularly hazardous because the presence of two tertiary carbon atoms in the molecule increases the tendency for self-oxidation to hydroperoxides, which polymerize to form a highly explosive crystalline solid.

Por outro lado, as tentativas de reproduzir as condições de formação do cloridrato de donepezila Forma I de acordo à metodologia exposta no documento WO 2007/072087, a qual utiliza como antissolvente metil-terc-butil éter à temperatura entre 5°C e 10°C, conduziu à mistura das Formas I e III; mesmo semeando o antissolvente com cristais de cloridrato de donepezila Forma I, antes da adição da solução hidrometanólica sobre o antissolvente. Isto demostra a pouca reprodutividade do método exposto pelos autores.On the other hand, attempts to reproduce the conditions of formation of donepezil hydrochloride Form I according to the methodology set forth in WO 2007/072087, which uses as methyl antisolvent methyl ether at a temperature between 5 ° C and 10 ° C. C, led to the mixture of Forms I and III; even by sowing the antisolvent with Form I donepezil hydrochloride crystals, before the addition of the hydromethane solution on the antisolvent. This demonstrates the low reproducibility of the method exposed by the authors.

Particularmente, uma das vantagens do processo para preparação de cloridrato de donepezila mono-hidratado Forma I relatado na presente invenção, é a utilização do agente de precipitação etil-terc-butil éter. Este antissolvente permite a obtenção da Forma I de maneira reprodutiva, sem necessidade de semear com cristais dessa Forma I, sempre e quando respeitadas as condições aqui descritas (adição lenta da solução hidrometanólica sobre o antissolvente e temperaturas de precipitação entre 0-12°C). Além disso, o etil-terc-butil éter é um éter que pode ser utilizado com maior segurança a nivel industrial, mostrando pouca tendencia para formação de peróxidos ou hidroperóxidos. A Forma I obtida por esta via, apresentou uma excelente filtrabilidade, baixo residual inorgânico (< 0,1%) e baixo residual de solventes (etil terc-butil éter < 2.000 ppm; acetato de etila < 5 ppm; metanol < 50 ppm).Particularly, one of the advantages of the process for preparing donepezil hydrochloride monohydrate Form I reported in the present invention is the use of the ethyl tert-butyl ether precipitating agent. This antisolvent allows to obtain Form I in a reproductive manner, without the need to sow with Form I crystals, provided the conditions described herein are observed (slow addition of hydromethane solution over the antisolvent and precipitation temperatures between 0-12 ° C) . In addition, ethyl tert-butyl ether is an ether that can be used with greater safety at industrial level, showing little tendency for peroxide or hydroperoxide formation. Form I obtained by this route showed excellent filterability, low inorganic residual (<0.1%) and low solvent residual (ethyl tert-butyl ether <2,000 ppm; ethyl acetate <5 ppm; methanol <50 ppm) .

De acordo com a presente invenção, o cloridrato de donepezila mono-hidratado, Forma I, é obtido com pureza acima de 99,8%, com 66-72% de rendimento global.According to the present invention, donepezil hydrochloride monohydrate, Form I, is obtained with purity above 99.8%, with 66-72% overall yield.

Em resumo, o processo da presente invenção apresenta várias vantagens quando comparado com os processos reportados no estado da arte, são elas: 1. Processo rápido e eficiente; 2. Processo reprodutivel; 3. Maior simplicidade operacional, devido ao número reduzido de operações unitárias; 4. Maior segurança operacional, pois não se trabalha com altas pressões nem com gás hidrogênio pressurizado; 5. Não é necessário investimento em reatores especiais ou em tecnologia especial que permita trabalhar sob pressão e manipulação de gás hidrogênio a nível industrial; 6. Processo econômico na escala comercial, já que não é necessário o emprego de catalisadores metálicos altamente custosos como platina ou óxido de platina, além de ser utilizada uma quantidade mínima do catalisador de paládio 10% sobre carvão. 7. O processo utiliza solventes ecologicamente corretos, evitando-se o emprego de solventes halogenados; 8. Menor geração de efluentes; 9. O produto é obtido com um nível de pureza acima de 99,8% e com impurezas individuais abaixo de 0,1% diretamente do meio reacional, sem necessidade de recorrer a qualquer tipo de purificação por recristalização ou por coluna cromatográfica.In summary, the process of the present invention has several advantages compared to the processes reported in the state of the art, namely: 1. Fast and efficient process; 2. reproducible process; 3. Greater operational simplicity due to the reduced number of unit operations; 4. Increased operational safety as it does not work at high pressures or pressurized hydrogen gas; 5. No investment is required in special reactors or special technology that permits working under pressure and handling of hydrogen gas at industrial level; 6. Economic process on a commercial scale, as it is not necessary to use highly expensive metal catalysts such as platinum or platinum oxide, and a minimum amount of 10% palladium on carbon catalyst is used. 7. The process uses environmentally friendly solvents, avoiding the use of halogenated solvents; 8. Lower effluent generation; 9. The product is obtained with a purity level above 99.8% and with individual impurities below 0.1% directly from the reaction medium, without recrystallization or chromatographic column purification.

Tais vantagens fazem do processo da presente invenção um processo economicamente viável e ecologicamente correto.Such advantages make the process of the present invention an economically viable and environmentally friendly process.

Os exemplos a seguir são meramente ilustrativos, devendo ser empregados para uma melhor compreensão da presente invenção, não devendo, contudo, serem utilizados com o intuito de limitar o escopo da presente invenção.The following examples are illustrative only and should be employed for a better understanding of the present invention, but should not be used to limit the scope of the present invention.

Exemplo 1 Síntese do cloridrato de 5,6-dimetóxi--2-[ (piperidin-4-il)metil]indan-l-ona na escala laboratorial.Example 1 Synthesis of 5,6-dimethoxy-2 - [(piperidin-4-yl) methyl] indan-1-one hydrochloride on the laboratory scale.

Em um reator de vidro de 3 bocas e 3 L de capacidade, munido de agitação magnética, termômetro, condensador de refluxo com saída aberta para gases, foram adicionados 100 g de l-benzil-4-[(5,6-dimetóxi-l-indanon-2-ilideno) metil]piperidina de fórmula (II) em 1,5 L de isopropanol. Em seguida, foram adicionados 12 g de paládio 10% sobre carvão, estabilizado com 56,5% de água. Foram utilizados mais 0,2 L de isopropanol para arrastar o residual de paládio 10% sobre carvão. A agitação foi ligada a uma velocidade adequada como para não provocar espalhamento do paládio 10% sobre carvão para as paredes do reator. Os controladores de temperatura foram ajustados para que a mistura reacional atingisse uma temperatura de 58±2°C. Quando a temperatura da suspensão atingiu 45-50°C foram adicionados, lentamente, 37 mL de ácido fórmico 85% dissolvidos em 0,2 L de isopropanol. A nova mistura foi agitada à temperatura de 58±2°C durante 70 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e a agitação foi parada. A mistura foi filtrada a vácuo, sob atmosfera inerte, através de Celite. O filtro foi lavado com 0,2 L de isopropanol e este volume foi adicionado ao primeiro filtrado. O filtrado foi refrigerado à temperatura de 10-20 °C e, sob agitação constante, foi acidif içado com 28 mL de ácido cloridrico concentrado. A suspensão obtida foi agitada por 30 minutos à temperatura de 10-20°C. O sólido foi filtrado a vácuo e lavado com 0,2 L de acetona. O sólido obtido foi seco na estufa à temperatura de 45-50°C. Foram obtidos 79,81 g (92,46%) do cloridrato de 5,6-dimetóxi-2-[(piperidin-4-il)metil]indan-l-ona de fórmula (III), com 99,73% de pureza por HPLC, na forma de um sólido branco cristalino. P.f (DSC: 25-300°C, 10°C/min, N2 80 mL/min) = Onset em 254,64°C, Pico em 257,95°C e Enset em 260,13°C (com decomposição). KF = 0,51% de umidade. IV (KBr, cm”1) = banda larga com centro em 3435, 2930, 2799, 2716, 2633, 2573, 2509, 2463, 1686, 1595, 1501, 1462, 1314, 1265, 1217, 1113, 1034, 968, 860, 791, 565, 463. RMN-1H (500 MHz, D20, TMS, t.a, ppm) δ: 6,68 (s, 1H) ; 6,60 (s, 1H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,71 (s, 3H) ; 3,55 (t, J = 14,0 Hz, 2H); 3,10 (t, J= 12,3 Hz, 2H); 2,91 (dd, J= 16,7 Hz e 6,3 Hz, 1H) ; 2,38 (d, J= 17,5 Hz, 1H) ; 2,34 (m, 1H) ; 2,05 (d, J = 13,8 Hz, 1H); 1,96 (d, J = 13,8 Hz, 1H); 1,79 (m, 1H); 1,68 (ap. t, J = 10,0 Hz, 1H) ; 1,52 (m, 1H) ; 1,44 (m, 1H) ; 1,26-1,16 (m, 1H). RMN-13C (125 MHz, D20, TMS, t.a, ppm) δ: 213,7; 158,2; 153,9; 151,0; 130,1; 110,2; 106,0; 58,7; 58,1; 47,6; 46,8; 39,8; 35,4; 34,4; 31,8; 30,4. HRMS (TOF MS ES + ) = Calculado para [C17H23NO3 + H] + = 290,17507; encontrado = 290,1751.To a 3-neck, 3-L glass reactor equipped with magnetic stirring, thermometer, open-flow reflux condenser, 100 g of 1-benzyl-4 - [(5,6-dimethoxy-1) was added. -indanon-2-ylidene) methyl] piperidine of formula (II) in 1.5 L of isopropanol. Then 12 g of 10% palladium on carbon, stabilized with 56.5% water, were added. An additional 0.2 L of isopropanol was used to drag the 10% palladium residue on charcoal. Stirring was turned on at a suitable rate so as not to cause 10% palladium on carbon to spread to the reactor walls. Temperature controllers were adjusted so that the reaction mixture reached a temperature of 58 ± 2 ° C. When the temperature of the suspension reached 45-50 ° C, 37 mL of 85% formic acid dissolved in 0.2 L of isopropanol was slowly added. The new mixture was stirred at 58 ± 2 ° C for 70 minutes. The mixture was cooled to room temperature and stirring was stopped. The mixture was vacuum filtered under inert atmosphere through Celite. The filter was washed with 0.2 L isopropanol and this volume was added to the first filtrate. The filtrate was cooled to 10-20 ° C and, under constant stirring, acidified with 28 mL of concentrated hydrochloric acid. The suspension obtained was stirred for 30 minutes at 10-20 ° C. The solid was vacuum filtered and washed with 0.2 L of acetone. The obtained solid was oven dried at 45-50 ° C. 79.81 g (92.46%) of the 5,6-dimethoxy-2 - [(piperidin-4-yl) methyl] indan-1-one hydrochloride of formula (III) with 99.73% of HPLC purity as a white crystalline solid. Mp (DSC: 25-300 ° C, 10 ° C / min, N2 80 mL / min) = Onset at 254.64 ° C, Peak at 257.95 ° C and Enset at 260.13 ° C (with decomposition) . KF = 0.51% humidity. IR (KBr, cm -1) = broadband centered at 3435, 2930, 2799, 2716, 2633, 2573, 2509, 2463, 1686, 1595, 1501, 1462, 1314, 1265, 1217, 1113, 1034, 968, 860, 791, 565, 463. 1H-NMR (500 MHz, D20, TMS, δ, ppm) δ: 6.68 (s, 1H); 6.60 (s, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 3.55 (t, J = 14.0 Hz, 2H); 3.10 (t, J = 12.3 Hz, 2H); 2.91 (dd, J = 16.7 Hz and 6.3 Hz, 1H); 2.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H); 2.34 (m, 1H); 2.05 (d, J = 13.8 Hz, 1H); 1.96 (d, J = 13.8 Hz, 1H); 1.79 (m, 1H); 1.68 (ap t, J = 10.0 Hz, 1H); 1.52 (m, 1H); 1.44 (m, 1H); 1.26-1.16 (m, 1H). 13 C-NMR (125 MHz, D 20, TMS, rt, ppm) δ: 213.7; 158.2; 153.9; 151.0; 130.1; 110.2; 106.0; 58.7; 58.1; 47.6; 46.8; 39.8; 35.4; 34.4; 31.8; 30.4. HRMS (TOF MS ES +) = Calculated for [C 17 H 23 NO 3 + H] + = 290.17507; found = 290.1751.

Exemplo 2 Síntese do cloridrato de 5,6-dimetóxi-2-[(piperidin-4-il)metil]indan-l-ona na escala industrial.Example 2 Synthesis of 5,6-dimethoxy-2 - [(piperidin-4-yl) methyl] indan-1-one hydrochloride on an industrial scale.

Em um reator de 1.700 L de capacidade, munido de agitação mecânica, sistema de aquecimento com controle de temperatura, sistema de nitrogenação e condensador de refluxo com sarda aberta para gases, foram adicionados 830 L de isopropanol e 50 Kg de l-benzil-4-[ (5,6-dimetóxi-l-indanon-2-ilideno)metil]piperidina de fórmula (II) . O sistema de nitrogenação foi ligado. Os controladores de temperatura foram ajustados para que a mistura reacional atingisse uma temperatura de 58±2°C. A agitação foi desligada. Foram adicionados 6 Kg de paládio 10% sobre carvão (estabilizado com 56,5% de água) suspensos em 20 L de isopropanol. A agitação foi religada e o sistema de nitrogenação foi desligado. Foram adicionados, lentamente, 18,5 L de ácido fórmico 85% dissolvidos em 100 L de isopropanol. A nova mistura foi agitada à temperatura de 58±2°C durante 70 minutos. O sistema de aquecimento foi desligado. O sistema de nitrogenação foi religado e a mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de Celite sob atmosfera de nitrogênio. O filtro foi lavado com 100 L de isopropanol e este volume foi adicionado ao primeiro filtrado. O filtrado foi lavado com 10 L de água, de forma a umedecer o residuo de paládio 10% sobre carvão e esta água foi descartada. A solução de isopropanol filtrada foi refrigerada à temperatura de 10-20°C e, sob agitação constante, foi acidifiçada com 14 L de ácido clorídrico concentrado. A suspensão obtida foi agitada por 30 minutos entre 10-20°C. O sólido foi centrifugado e lavado com 100 L de acetona. O sólido obtido foi seco na estufa a 45°C até perda por dessecação <1,0% (Resultado da perda por dessecação: 0,2%). Foram obtidos 39,236 Kg (90,91%) do cloridrato de 5,6-dimetóxi-2-(piperidin-4-ilmetil)indan-l-ona de fórmula (III), com 99,72% de pureza por HPLC, na forma de um sólido branco cristalino.In a 1,700 L capacity reactor, equipped with mechanical stirring, temperature controlled heating system, nitrogen system and open freckle reflux condenser, 830 L of isopropanol and 50 kg of l-benzyl-4 were added. - [(5,6-dimethoxy-1-indanon-2-ylidene) methyl] piperidine of formula (II). The nitrogen system was turned on. Temperature controllers were adjusted so that the reaction mixture reached a temperature of 58 ± 2 ° C. The shaking was turned off. 6 kg of 10% palladium on carbon (stabilized with 56.5% water) suspended in 20 L of isopropanol was added. The agitation was restarted and the nitrogen system was turned off. 18.5 l of 85% formic acid dissolved in 100 l of isopropanol was slowly added. The new mixture was stirred at 58 ± 2 ° C for 70 minutes. The heating system has been turned off. The nitrogen system was restarted and the mixture was cooled to room temperature. The mixture was filtered through Celite under nitrogen atmosphere. The filter was washed with 100 L of isopropanol and this volume was added to the first filtrate. The filtrate was washed with 10 L of water to wet the 10% palladium residue on charcoal and this water was discarded. The filtered isopropanol solution was cooled to 10-20 ° C and, under constant stirring, acidified with 14 L of concentrated hydrochloric acid. The suspension obtained was stirred for 30 minutes at 10-20 ° C. The solid was centrifuged and washed with 100 L of acetone. The obtained solid was oven dried at 45 ° C until desiccation loss <1.0% (Result of desiccation loss: 0.2%). 39.236 kg (90.91%) of 5,6-dimethoxy-2- (piperidin-4-ylmethyl) indan-1-one hydrochloride of formula (III) of 99.72% purity by HPLC was obtained. It forms a crystalline white solid.

Exemplos 3, 4, 5 e 6 Síntese do cloridrato de donepezila Forma III na escala laboratorial.Examples 3, 4, 5 and 6 Laboratory scale synthesis of donepezil hydrochloride Form III.

Em um reator de vidro de 3 bocas e 1 L de capacidade, munido de agitação magnética e termômetro, foram adicionados 60 g do cloridrato de 5,6-dimetóxi-2-(piperidin-4-ilmetil)indan-l-ona de fórmula (III), 3-6 g de brometo de tetrabutilamônio (TBAB, vide Tabela 1) e 53,4 g de carbonato de potássio sólido. Foram adicionados 300 mL de água. A mistura foi agitada por 15 minutos. Foram adicionados 300 mL de etil-terc-butil éter (ETBE) . Foram adicionados, lentamente, 22,2 mL de brometo de benzila dissolvidos em 60 mL de etil-terc-butil éter, de maneira tal que a temperatura não ultrapassou de 35°C. A mistura foi aquecida à temperatura de 55±5°C por 3,5-7,0 h (vide Tabela 1) . Concluída a reação, foram adicionados mais 150 mL de água. O etil-terc-but il éter foi destilado a vácuo mantendo a temperatura de 50±5°C. Concluída a destilação, o aquecimento foi desligado e a mistura foi resfriada à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado a vácuo e foi lavado com 300 mL de água, deixando-o escoar suficientemente. O sólido foi dissolvido em 450 mL de acetato de etila a uma temperatura de 45-55°C. A mistura foi mantida sob agitação por 30 minutos à temperatura de 40-50°C. O aquecimento foi desligado e a mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A parte do sólido que ficou suspensa foi filtrada a vácuo através de Celite e foi lavada com 300 mL de acetato de etila (Esse sólido corresponde à impureza principal de reação, sendo identificado como o produto de quaternização brometo de benzildonepezilio (VII)). Os filtrados foram unidos e a fase orgânica foi lavada com 300 mL de água por 20 minutos. As fases foram separadas. A fase orgânica foi tratada ou não (vide Tabela 1) com 20 g de sulfato de sódio anidro (Na2S04) por 30 minutos. A mistura foi filtrada a vácuo através de Celite. O bolo foi lavado com mais 40 mL de acetato de etila. O filtrado foi tratado com 18 mL de ácido clorídrico concentrado à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida à temperatura de 65-70°C, deixando-a em agitação a essa temperatura por 1 h. O aquecimento foi desligado. A mistura foi resfriada à temperatura de 10±5°C e foi deixada sob agitação a essa temperatura por 30 minutos. O sólido foi filtrado a vácuo. Foi macerado com 360 mL de acetato de etila à temperatura ambiente por 30 minutos . O sólido foi filtrado a vácuo e foi seco à temperatura de 40+5°C na estufa de recirculação de ar. O cloridrato de donepezila anidro, Forma III, de fórmula (IV) , foi obtido na forma de um sólido branco cristalino, em rendimentos e purezas conforme apresentados na Tabela 1 abaixo: Tabela 1 Exemplos Condições reacionais_____________________________________________________________ 3 4 5 6 Equivalentes de TBAB 0,10 0,05 0,05 0,05 Temp. Reação (°C) - tempo 63=(3-3^1 50-55=0-3^5 h 50-60=(3 - 3,5 h 50-60°C-6,5h Tempo total reação (h) 6,0 7,0 3,5 6,5 Secagem do EtOAc com l\la2S04 ... M_ a . . Sim Nao Nao Sim anidro Resultados analíticos Rendimento (%) 78,28 73,19 78,53 83,67 Umidade por KF (%) 0,23 0,20 0,18 0,20 Pureza HPLC (%) 99,90 99,93 99,91 99,88 Impureza Individual (%) 0,05 0,04 0,05 0,10 Residual Inorgânico (%) 0,09 0,02 0,02 0,10 Residual de Solventes a) MeOH a) 0 ppm b) ETBE ' ' b) 36 ppm c) ____EtOAc____________________________________________________________ c) 3 ppm____ DRXP para cloridrato de donepezila anidro, Forma III (Figura 1).To a 3-neck, 1-L glass reactor equipped with magnetic stirring and thermometer, 60 g of the 5,6-dimethoxy-2- (piperidin-4-ylmethyl) indan-1-one hydrochloride of formula was added. (III), 3-6 g tetrabutylammonium bromide (TBAB, see Table 1) and 53.4 g solid potassium carbonate. 300 mL of water was added. The mixture was stirred for 15 minutes. 300 mL of ethyl tert-butyl ether (ETBE) was added. 22.2 mL of benzyl bromide dissolved in 60 mL of ethyl tert-butyl ether was slowly added such that the temperature did not exceed 35 ° C. The mixture was heated at 55 ± 5 ° C for 3.5-7.0 h (see Table 1). Upon completion of the reaction, an additional 150 mL of water was added. The ethyl tert-butyl ether was vacuum distilled maintaining a temperature of 50 ± 5 ° C. After distillation was completed, the heating was turned off and the mixture was cooled to room temperature. The solid was vacuum filtered and was washed with 300 mL of water, allowing sufficient flow. The solid was dissolved in 450 mL of ethyl acetate at a temperature of 45-55 ° C. The mixture was kept under stirring for 30 minutes at 40-50 ° C. The heating was turned off and the mixture was cooled to room temperature. The suspended portion of the solid was vacuum filtered through Celite and was washed with 300 mL of ethyl acetate (This solid corresponds to the main reaction impurity and is identified as the benzyl-diapezilium bromide quaternization product (VII)). The filtrates were combined and the organic phase was washed with 300 mL of water for 20 minutes. The phases were separated. The organic phase was treated or not (see Table 1) with 20 g of anhydrous sodium sulfate (Na2 SO4) for 30 minutes. The mixture was vacuum filtered through Celite. The cake was washed with an additional 40 mL of ethyl acetate. The filtrate was treated with 18 mL of concentrated hydrochloric acid at room temperature. The mixture was heated at 65-70 ° C, allowing it to stir at that temperature for 1 h. The heating has been turned off. The mixture was cooled to 10 ± 5 ° C and allowed to stir at this temperature for 30 minutes. The solid was vacuum filtered. It was macerated with 360 mL of ethyl acetate at room temperature for 30 minutes. The solid was vacuum filtered and dried at 40 + 5 ° C in the air recirculation oven. Anhydrous donepezil hydrochloride Form III of formula (IV) was obtained as a white crystalline solid in yields and purity as shown in Table 1 below: Table 1 Examples Reactive Conditions_____________________________________________________________ 3 4 5 6 TBAB equivalents 0, 10 0.05 0.05 0.05 Temp. Reaction (° C) - time 63 = (3-3 ^ 1 50-55 = 0-3 ^ 5 h 50-60 = (3 - 3.5 h 50-60 ° C-6.5h Total reaction time (h ) 7.0 7.0 3.5 6.5 Drying EtOAc with 1 a la2SO4 ... M_ a.Yes Yes No Yes Anhydrous Analytical Results Yield (%) 78.28 73.19 78.53 83.67 Moisture per KF (%) 0.23 0.20 0.18 0.20 Purity HPLC (%) 99.90 99.93 99.91 99.88 Individual Impurity (%) 0.05 0.04 0.05 0 , 10 Inorganic Residue (%) 0.09 0.02 0.02 0.10 Solvent Residue a) MeOH a) 0 ppm b) ETBE '' b) 36 ppm c) ____EtOAc____________________________________________________________ c) 3 ppm____ Donex for donepezil hydrochloride anhydrous, Form III (Figure 1).

Condições de análise: Start Position 2Θ = 0,0°; End Position 2Θ = 60,0°; Step Size 2Θ = 0,02; Scan Type: Coupled Two Theta/Theta; Scan Mode: Continuos PSD Fast; Temperature: 25°C; Anode: Cu Kal 1,54060; Current: 10 mA;Analysis conditions: Start Position 2Θ = 0,0 °; End Position 2Θ = 60.0 °; Step Size 2Θ = 0.02; Scan Type: Coupled Two Theta / Theta; Scan Mode: Continuous PSD Fast; Temperature: 25 ° C; Anode: Cu Kal 1.54060; Current: 10 mA;

Voltage: 30 KV; 300 W; Detector: Lynx Eye; Time: 0,1 s; Steps: 2965; Variable Rotate (/min) = 1.0. P.f. (DSC: 25-300°C, 10°C/min, N2 80 mL/min) : Onset em 228,64°C, Pico em 230,51°C e Enset em 233,76°C (Figura 2) IV (KBr, cm"1) = Banda larga com centro em 3435, 3053, 3001, 2926, 2841, 2461, 2417, 1693, 1595, 1497, 1458, 1367, 1308, 1261, 1219, 1119, 1074, 1034, 966, 860, 750, 700, 644, 557, 474 (Figura 3). RMN-1H (500 MHz, CDCI3, TMS, rotâmeros, t.a, ppm) δ: 12,41- 12,26 (ap. m, 1H) ; 7,72 (m, 1H) ; 7,63 (m, 1H) ; 7,45 (m, 3H); 7,16 (s, 0,5H); 7,11 (s, 0,5H); 6,89 (s, 0,5H); 6,85 (s, 0,5 H) ; 4,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 4,16 (ap. t, J = 6,0 Hz, 1H) ; 3,98 (s, 1,5H); 3,96 (s, 1,5H); 3,91 (s, 1,5H); 3,90 (s, 1,5 H) ; 3,51 (d, J = 11,7 Hz, 0,5H); 3,45 (d, J = 11,2 Hz, 0,5H) ; 3,36-3,23 (m, 2H) ; 3,08-2, 93 (m, 1H) ; 2,73- 2,60 (m, 3H); 2,37-2,26 (m, 1H); 2,18-1,89 (m, 4H); 1,89- 1,76 (m, 1H); 1,76-1,56 (2m, 1H); 1,56-1,41 (m, 1H). RMN-13C (125 MHz, CDCI3, TMS, rotâmeros, t.a, ppm) δ: 206,8; 206,6; 155,8; 149,7; 148,64; 148,57; 131,6; 131,2; 130,1; 129,4; 129,3; 129,0; 128,3; 107,5; 104,4; 60,9; 56,3; 56,1; 52,5; 52,3; 48,4; 48,1; 45,3; 44,4; 38,2; 34,0; 32,7; 32,3; 29,5; 29,4; 28,6; 26,8; 24,8. HRMS (TOF MS ES +) = Calculado para [C24H29NO3 + H] + = 380,22202; encontrado = 380,2346.Voltage: 30 KV; 300 W; Detector: Lynx Eye; Time: 0.1 s; Steps: 2965; Variable Rotate (/ min) = 1.0. Federal Police. (DSC: 25-300 ° C, 10 ° C / min, N2 80 mL / min): Onset at 228.64 ° C, Peak at 230.51 ° C and Enset at 233.76 ° C (Figure 2) IV (KBr, cm-1) = Broadband with center at 3435, 3053, 3001, 2926, 2841, 2461, 2417, 1693, 1595, 1497, 1458, 1367, 1308, 1261, 1219, 1119, 1074, 1034, 966 , 860, 750, 700, 644, 557, 474 (Figure 3). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, TMS, rotamers, δ, ppm) δ: 12.41-12.26 (ap. M, 1H) 7.72 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 7.45 (m, 3H); 7.16 (s, 0.5H); 7.11 (s, 0.5H); 6.89 (s, 0.5H); 6.85 (s, 0.5H); 4.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 4.16 (ap. T, J = 6 0.1 Hz, 1H); 3.98 (s, 1.5H); 3.96 (s, 1.5H); 3.91 (s, 1.5H); 3.90 (s, 1.5 H); ); 3.51 (d, J = 11.7 Hz, 0.5H); 3.45 (d, J = 11.2 Hz, 0.5H); 3.36-3.23 (m, 2H) 3.08-2.93 (m, 1H) 2.73-2.60 (m, 3H) 2.37-2.26 (m, 1H) 2.18-1.89 (m, 4 H); 1.89-1.76 (m, 1H); 1.76-1.56 (2m, 1H); 1.56-1.41 (m, 1H) .13 C-NMR (125 MHz, CDCl3); TMS, rotamers, δ, ppm) δ: 206.8, 206.6, 155.8, 149.7, 148.64, 148.57, 131.6, 131.2, 130.1, 129.4 ; 129.3; 129.0; 128.3; 107.5; 104.4; 60.9; 56.3; 56.1; 52.5; 52.3; 48.4; 48.1; 45.3; 44.4; 38.2; 34.0; 32.7; 32.3; 29.5; 29.4; 28.6; 26.8; 24.8. HRMS (TOF MS ES +) = Calculated for [C 24 H 29 NO 3 + H] + = 380.22202; found = 380.2346.

Exemplo 7 Síntese do cloridrato de donepezila Forma III na escala industrial.Example 7 Synthesis of donepezil hydrochloride Form III on an industrial scale.

Em um reator de 500 L de capacidade, munido de agitação mecânica e sistema de aquecimento com controle de temperatura, foram adicionados 60 L de água potável e 12 Kg do cloridrato de 5,6-dimetóxi-2-(piperidin-4-ilmetil)indan- 1-ona de fórmula (III). A agitação foi ligada. Foram adicionados 0,6 Kg de brometo de tetrabutilamônio e 10,68 Kg de carbonato de potássio sólido. A mistura foi agitada por 15 minutos. Foram adicionados 60 L de etil-terc-butil éter. Foram adicionados, lentamente, 4,6 L de brometo de benzila dissolvidos em 12 L de etil-terc-butil éter, de maneira tal que a temperatura não ultrapassou de 35°C. A mistura foi aquecida à temperatura de 55±5°C por 5 h. Concluída a reação, foram adicionados mais 30 L de água. O reator foi adaptado para operar em modo de destilação a vácuo. O etil-terc-butil éter foi destilado a vácuo mantendo a temperatura em 50±5°C. Concluída a destilação, o aquecimento foi desligado e a mistura foi resfriada à temperatura de 25±5°C. O sistema de vácuo foi desligado. O sólido foi centrifugado e foi lavado com 60 L de água, deixando-o escoar suficientemente. 0 sólido foi seco em estufa à temperatura de 40-45°C. O sólido foi dissolvido em 90 L de acetato de etila à temperatura de 50-60°C e a mistura foi mantida sob agitação por 30 minutos. 0 aquecimento foi desligado e a mistura foi resfriada à temperatura de 25±5°C. A parte do sólido que ficou suspensa foi filtrada a através de Celite e foi lavada com 60 L de acetato de etila (Esse sólido corresponde à impureza principal de reação, sendo identificado como o produto de quaternização brometo de benzildonepezilio (VII)). Os filtrados foram unidos e a fase orgânica foi lavada com 60 L de água por 20 minutos. As fases foram separadas. A fase orgânica foi tratada com Celite por 30 minutos. A fase orgânica foi acidificada à temperatura ambiente com uma solução de 3,6 L de ácido clorídrico concentrado em 8 L de acetato de etila. A mistura foi aquecida à temperatura de 65-70°C, deixando-a em agitação a essa temperatura por 1 h. O aquecimento foi desligado. A mistura foi resfriada à temperatura de 10+5°C e foi mantida sob agitação por 30 minutos. O sólido foi centrifugado. Foi macerado com 72 L de acetato de etila à temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido foi centrifugado e foi seco à temperatura de 40±5°C na estufa de recirculação de ar. Foram obtidos 12,055 Kg (78,7%) de cloridrato de donepezila anidro, Forma III, de fórmula (IV), na forma de um sólido branco cristalino, com 99,93% de pureza por HPLC, 0,04% de impureza individual e 0,25% de umidade determinada por Karl Fischer (KF).In a 500 L capacity reactor, equipped with mechanical stirring and temperature controlled heating system, 60 L of drinking water and 12 Kg of 5,6-dimethoxy-2- (piperidin-4-ylmethyl) hydrochloride were added. indan-1-one of formula (III). The shaking was turned on. 0.6 kg of tetrabutylammonium bromide and 10.68 kg of solid potassium carbonate were added. The mixture was stirred for 15 minutes. 60 L of ethyl tert-butyl ether were added. 4.6 L of benzyl bromide dissolved in 12 L of ethyl tert-butyl ether was slowly added such that the temperature did not exceed 35 ° C. The mixture was heated at 55 ± 5 ° C for 5 h. Upon completion of the reaction, an additional 30 L of water was added. The reactor has been adapted to operate in vacuum distillation mode. The ethyl tert-butyl ether was vacuum distilled keeping the temperature at 50 ± 5 ° C. After distillation was completed, the heating was turned off and the mixture was cooled to 25 ± 5 ° C. The vacuum system has been shut down. The solid was centrifuged and washed with 60 L of water, allowing sufficient flow. The solid was oven dried at 40-45 ° C. The solid was dissolved in 90 L of ethyl acetate at 50-60 ° C and the mixture was stirred for 30 minutes. The heating was turned off and the mixture was cooled to 25 ± 5 ° C. The suspended portion of the solid was filtered off through Celite and washed with 60 L of ethyl acetate (This solid corresponds to the main reaction impurity and is identified as the benzyldonepezilium bromide quaternization product (VII)). The filtrates were combined and the organic phase was washed with 60 L of water for 20 minutes. The phases were separated. The organic phase was treated with Celite for 30 minutes. The organic phase was acidified at room temperature with a solution of 3.6 L of concentrated hydrochloric acid in 8 L of ethyl acetate. The mixture was heated at 65-70 ° C, allowing it to stir at that temperature for 1 h. The heating has been turned off. The mixture was cooled to 10 + 5 ° C and was stirred for 30 minutes. The solid was centrifuged. It was macerated with 72 L of ethyl acetate at room temperature for 30 minutes. The solid was centrifuged and dried at 40 ± 5 ° C in the air recirculation oven. 12.055 kg (78.7%) of anhydrous donepezil hydrochloride Form III of formula (IV) was obtained as a white crystalline solid, 99.93% HPLC pure, 0.04% individual impurity. and 0.25% humidity determined by Karl Fischer (KF).

Exemplo 8 Síntese do cloridrato de donepezila mono-hidratado, Forma I, na escala laboratorial.Example 8 Synthesis of donepezil hydrochloride monohydrate, Form I, on a laboratory scale.

Em um reator com 100 mL de capacidade, munido de agitação magnética, termômetro e condensador de refluxo, foram dissolvidos 10 g de cloridrato de donepezila anidro, Forma III, de fórmula (IV), em uma mistura de 38,4 mL de metanol e 1,6 mL de água deionizada, a uma temperatura entre 50-55°C. Uma vez obtida a dissolução, o aquecimento foi desligado e a solução foi resfriada à temperatura de 25±5°C. A solução foi adicionada, lentamente e sob forte agitação, sobre 200 mL de etil-terc-butil éter resfriado à temperatura de 5-10°C. A mistura foi agitada por 30 minutos entre 5-10°C. 0 sólido foi filtrado a vácuo. Foi lavado com 12 mL de etil-terc-butil éter. Foi seco em estufa com recirculação de ar à temperatura de 35-40°C. Foram obtidos 9,682 g (92,8%) de cloridrato de donepezila mono-hidratado, Forma I, de fórmula (V) , na forma de um sólido branco cristalino, com 99,91% de pureza por HPLC, 0,05% de impureza individual e 5,46% de umidade determinada por Karl Fischer (KF). DRXP para cloridrato de donepezila mono-hidratado, Forma I (Figura 4).In a 100 mL reactor equipped with magnetic stirring, thermometer and reflux condenser, 10 g of anhydrous Donepezil hydrochloride Form III of formula (IV) was dissolved in a mixture of 38.4 mL of methanol and 1.6 mL of deionized water at a temperature between 50-55 ° C. Once dissolution was achieved, the heating was turned off and the solution was cooled to 25 ± 5 ° C. The solution was slowly and vigorously stirred under 200 mL of cooled ethyl tert-butyl ether at 5-10 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes at 5-10 ° C. The solid was vacuum filtered. It was washed with 12 mL of ethyl tert-butyl ether. It was oven dried with air recirculation at 35-40 ° C. 9.682 g (92.8%) of donepezil hydrochloride monohydrate Form I of formula (V) was obtained as a white crystalline solid of 99.91% HPLC purity 0.05%. individual impurity and 5.46% moisture determined by Karl Fischer (KF). DRXP for donepezil hydrochloride monohydrate, Form I (Figure 4).

Condições de análise: Start Position 2Θ = 0,0°; End Position 2Θ = 60,0°; Step Size 2Θ = 0,02; Scan Type: Coupled Two Theta/Theta; Scan Mode: Continuos PSD Fast; Temperature: 25°C; Anode: Cu Kai 1,54060; Current: 10 mA;Analysis conditions: Start Position 2Θ = 0,0 °; End Position 2Θ = 60.0 °; Step Size 2Θ = 0.02; Scan Type: Coupled Two Theta / Theta; Scan Mode: Continuous PSD Fast; Temperature: 25 ° C; Anode: Cu Kai 1.54060; Current: 10 mA;

Voltage: 30 KV; 300 W; Detector: Lynx Eye; Time: 0,1 s; Steps: 2965; Variable Rotate (/min) = 1.0. P.f (DSC: 25-300°C, 10°C/min, N2 80 mL/min): Onset em 222,69°C, Pico em 224,89°C e Enset em 227,22°C. (Figura 5) IV (KBr, cm 1) = 3584, banda larga com centro em 3379, 3262, 3067, 2997, 2930, 2849, 2629, 2532, 2401, 1688, 1643, 1597, 1499, 1448, 1362, 1312, 1263, 1219, 1119, 1036, 947, 860, 800, 754, 700, 602, 563. (Figura 6) RMN-1!! (500 MHz, CDC13, TMS, t.a, rotâmeros, ppm) δ: 12,13 (sl, 1H); 7,72 (m, 0,2H); 7,65 (ap. t, J = 3,63 Hz, 1,8H); 7,44 (m, 3H) ; 7,16 (s, 0,1H); 7,11 (s, 0,9H); 6,89 (s, 0. 1H); 6,85 (s, 0,9H); 6,20 (sl, 0,6H); 4,25-4,15 (m, 2H) ; 3,98 e 3,96 (2s, 3H); 3,91 e 3,89 (2s, 3H); 3,49 (dd, J = 24,9 Hz e 11,4 Hz, 2H) ; 3,28 (dd, J = 17,1 Hz e 7,8 Hz, 1H) ; 3,12-2,96 (m, 0,2H); 2,80-2,59 (m, 3,8H); 2,35-2,16 (2sl, 1,4 H) ; 2,16-2,00 (m, 3H) ; 1,94 (m, 1H) ; 1,89-1,77 (m, 2H) ; 1,56-1,41 (m, 1H) . RMN-13C (125 MHz, CDCI3, TMS, rotâmeros, t.a, ppm) δ: 206,8; 155,7; 149,5; 148,6; 131,5; 131,0; 130,0; 129,3; 129,1; 128,8; 128,1; 107,3; 104,3; 60,8; 56,2; 56,0; 52,4; 52,2; 48,2; 48,0; 45,1; 44,2; 38,0; 34,4; 33,9; 32,5; 32,2; 29,3; 28,5; 26,7; 24,6. HRMS (TOF MS ES +) = Calculado para [C24H29NO3 + H] + = 380,22202; encontrado = 380,2077.Voltage: 30 KV; 300 W; Detector: Lynx Eye; Time: 0.1 s; Steps: 2965; Variable Rotate (/ min) = 1.0. (DSC: 25-300 ° C, 10 ° C / min, N2 80 mL / min): Onset at 222.69 ° C, Peak at 224.89 ° C and Enset at 227.22 ° C. (Figure 5) IR (KBr, cm 1) = 3584, broadband centered at 3379, 3262, 3067, 2997, 2930, 2849, 2629, 2532, 2401, 1688, 1643, 1597, 1499, 1448, 1362, 1312 , 1263, 1219, 1119, 1036, 947, 860, 800, 754, 700, 602, 563. (Figure 6) 1 H NMR !! (500 MHz, CDCl3, TMS, rt, rotamers, ppm) δ: 12.13 (sl, 1H); 7.72 (m, 0.2H); 7.65 (ap t, J = 3.63 Hz, 1.8H); 7.44 (m, 3H); 7.16 (s, 0.1H); 7.11 (s, 0.9H); 6.89 (s, 0. 1H); 6.85 (s, 0.9H); 6.20 (sl, 0.6H); 4.25-4.15 (m, 2H); 3.98 and 3.96 (2s, 3H); 3.91 and 3.89 (2s, 3H); 3.49 (dd, J = 24.9 Hz and 11.4 Hz, 2H); 3.28 (dd, J = 17.1 Hz and 7.8 Hz, 1H); 3.12-2.96 (m, 0.2H); 2.80-2.59 (m, 3.8H); 2.35-2.16 (2sl, 1.4 H); 2.16-2.00 (m, 3H); 1.94 (m, 1H); 1.89-1.77 (m, 2H); 1.56-1.41 (m, 1H). 13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3, TMS, rotamers, rt, ppm) δ: 206.8; 155.7; 149.5; 148.6; 131.5; 131.0; 130.0; 129.3; 129.1; 128.8; 128.1; 107.3; 104.3; 60.8; 56.2; 56.0; 52.4; 52.2; 48.2; 48.0; 45.1; 44.2; 38.0; 34.4; 33.9; 32.5; 32.2; 29.3; 28.5; 26.7; 24.6. HRMS (TOF MS ES +) = Calculated for [C 24 H 29 NO 3 + H] + = 380.22202; found = 380.2077.

Exemplo 9 Síntese do cloridrato de donepezila mono-hidratado, Forma 1, na escala industrial.Example 9 Synthesis of donepezil hydrochloride monohydrate, Form 1, on an industrial scale.

Em um reator com 50 L de capacidade, munido de agitação mecânica, sistema de aquecimento com controle de temperatura e condensador de refluxo, foram dissolvidos 10 Kg de cloridrato de donepezila anidro, Forma III, de fórmula (IV) , em uma mistura de 38,4 L de metanol e 1,6 L de água de processo, a uma temperatura entre 50-55°C. Uma vez obtida a dissolução, o aquecimento foi desligado e a solução foi resfriada à temperatura de 25±5°C. A solução foi transferida através de um filtro cuno, lentamente e sob forte agitação, para um reator de 500 L contendo 200 L de etil-terc-butil éter resfriado à temperatura de 5-10°C, tomando cuidado para manter a temperatura dentro da faixa indicada. A mistura foi agitada por 30 minutos entre 5-10 °C. O sólido foi centrifugado. Foi lavado com 12 L de etil-terc-butil éter. Foi seco em estufa com recirculação de ar à temperatura de 35±5°C. Foram obtidos 9,619 Kg (92,2%) de cloridrato de donepezila mono-hidratado, Forma I, de fórmula (V), na forma de um sólido branco cristalino, com 99,95% de pureza por HPLC, 0,03% de impureza individual, 5,2% de umidade determinada por KF e um residual de solventes de 1.717 ppm de etil-terc-butil éter, 0 ppm de metanol e 0 ppm de acetato de etila.In a 50 L reactor equipped with mechanical stirring, temperature controlled heating system and reflux condenser, 10 kg of anhydrous Donepezil hydrochloride Form III of formula (IV) was dissolved in a mixture of 38 0.4 L methanol and 1.6 L process water at a temperature of 50-55 ° C. Once dissolution was achieved, the heating was turned off and the solution was cooled to 25 ± 5 ° C. The solution was transferred through a cuno filter, slowly and under strong agitation, to a 500 L reactor containing 200 L of ethyl tert-butyl ether cooled to 5-10 ° C, taking care to maintain the temperature within the range. indicated range. The mixture was stirred for 30 minutes at 5-10 ° C. The solid was centrifuged. It was washed with 12 L of ethyl tert-butyl ether. It was oven dried with air recirculation at 35 ± 5 ° C. 9.619 kg (92.2%) of donepezil hydrochloride monohydrate Form I of formula (V) was obtained as a white crystalline solid of 99.95% HPLC purity 0.03%. individual impurity, 5.2% KF moisture content and a residual solvent of 1717 ppm ethyl tert-butyl ether, 0 ppm methanol and 0 ppm ethyl acetate.

Claims

1- Process for the preparation of donepezil hydrochloride monohydrate, Form I, represented by formula (V): O / - (V) __ / N-hc | h 2 °, characterized in that it comprises the steps of: (a) Concomitant reactions for the reduction of exocyclic α-β-carbonyl double bond and debenzylation of 1-benzyl-4 - [(5,6-dimethoxy-1-indanon-2-ylidene) ) methyl] piperidine represented by the formula (II): in the presence of the 10% palladium on carbon metallic catalyst and a hydrogen transfer agent in an organic solvent or mixture of an organic solvent with water at a temperature of 53-63 ° C; followed by treatment of the reaction medium with concentrated hydrochloric acid to afford the intermediate 5,6-dimethoxy-2 - [(piperidin-4-yl) methyl] indan-1-one hydrochloride represented by formula (III); (b) Benzylation reaction of the intermediate of formula (III) with a benzyl derivative represented by formula (VI): wherein X represents a leaving group selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, tosylate and mesylate; in the presence of a base and a phase transfer catalyst in a heterogeneous solvent mixture consisting of water and a dialkyl ether at a ratio of 1: 1 to 1:10 at a temperature of 30 ° C to 80 ° C by obtaining donepezil free base, which is dissolved in ethyl or isopropyl acetate followed by treatment of the solution with concentrated hydrochloric acid to obtain donepezil hydrochloride Form III, represented by formula (IV): O <IV> HCI (c) Conversion of anhydrous donepezil hydrochloride Form III to donepezil hydrochloride monohydrate Form I by dissolving donepezil hydrochloride in 3-6 parts methanol containing from 2% to 20% water at a temperature between 40 ° C and 65 ° C, followed by cooling of the hydroalcoholic solution to room temperature and slowly adding the solution under stirring to 15-25 parts of the ethyl tert-butyl ether antisolvent at a temperature of 0 ° C to 12 ° C.

Process according to Claim 1, characterized in that the 10% palladium on carbon metal catalyst is employed in the amount of 1.0 mol% to 3.0 mol%; preferably from 1.6 mol% to 2.3 mol%; more preferably from 1.8 mol% to 2.0 mol%.

Process according to Claim 1, characterized in that the hydrogen transfer agent is selected from the group consisting of formic acid, ammonium formate, ammonium hypophosphite and hydrazine.

Process according to Claim 3, characterized in that the hydrogen transfer agent is formic acid.

Process according to Claim 1, characterized in that the hydrogen transfer agent is employed in the amount of 2.5 to 12.0 equivalents; preferably from 3.0 to 5.0 equivalents; more preferably from 3.0 to 3.5 equivalents.

Process according to claim 1, characterized in that the organic solvent in step (a) is selected from the group consisting of a small hydrocarbon chain alcohol, an ether, an ester, an amide, a halogenated hydrocarbon, a hydrocarbon, an organic acid and mixtures thereof.

Process according to Claim 6, characterized in that the organic solvent is methanol, ethanol or isopropanol.

Process according to Claim 7, characterized in that the organic solvent is isopropanol.

Process according to Claim 1, characterized in that the reaction in step (a) is carried out at a temperature of 56-60 ° C.

Process according to Claim 1, characterized in that the benzyl derivative is employed in the amount of from 0.95 to 1.25 equivalents, preferably from 0.98 to 1.10, more preferably from 1.00 to 1.10. 1.06 equivalents.

Process according to Claim 1, characterized in that the base in step (b) is selected from the group consisting of a tertiary amine, an alkali metal bicarbonate, an alkali metal carbonate and mixtures thereof.

Process according to claim 11, characterized in that the tertiary amine is selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylbenzylamine, pyridine, 2-methylpyridine, 3- methylpyridine, 4-methylpyridine, 2,4-lutidine, 2,6-lutidine and triethanolamine.

Process according to Claim 11, characterized in that the alkali metal bicarbonate is sodium bicarbonate or potassium bicarbonate.

Process according to claim 11, characterized in that the alkali metal carbonate is selected from the group consisting of lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate.

Process according to Claim 14, characterized in that the alkali metal carbonate is potassium carbonate.

Process according to claim 1 or 11, characterized in that the base is employed in the amount of 200 mol% to 600 mol%, preferably 200 mol% to 300 mol%, more preferably 200 mol% to 250 mol%. mol%.

Process according to Claim 1, characterized in that the phase transfer catalyst is selected from the group consisting of a quaternary ammonium salt, a quaternary phosphonium salt, a crown ether and a polyether.

Process according to claim 17, characterized in that the phase transfer catalyst is a tetramethylammonium iodide, bromide, chloride or hydrogen sulfate, tetraethylammonium, tetrapropylammonium, tetrapentylammonium, tetrahexylammonium, tetrahexylammonium, tetrahexylammonium , tetradecyltrimethylammonium, hexadecyltrimethylammonium, octadecyltrimethylammonium, tert-butylethyldimethylammonium, benzyltrimethylammonium, benzyltriethylammonium, benzyltributylammonium, 1-methylpyridinium and 1,4-diethylpyridinium.

Process according to Claim 18, characterized in that the phase transfer catalyst is tetrabultiammonium bromide.

Process according to Claim 1 or 17, characterized in that the phase transfer catalyst is employed in the amount of 1 mol% and 25 mol%, preferably from 2.5 mol% to 10 mol%, more preferably. from 4 mol% to 6 mol%.

Process according to Claim 1, characterized in that the dialkyl ether solvent in step (b) is selected from the group consisting of methyl tert-butyl ether, ethyl tert-butyl ether, dibutyl ether and mixtures thereof.

Process according to claim 21, characterized in that the diakyl ether solvent is ethyl tert-butyl ether.

Process according to claim 1, characterized in that the proportion of water and dialkyl ether in the solvent mixture in step (b) is from 1.0: 1.0 to 1.0: 3.0, preferably from 1.0: 1.0 to 1.0: 1.3.

Process according to Claim 1, characterized in that the benzylation reaction in step (b) is carried out at a temperature of from 45 ° C to 65 ° C, preferably from 50 ° C to 60 ° C.

Process according to Claim 1, characterized in that the dissolution of donepezil hydrochloride in step (c) is carried out in 4-5 parts of methanol containing from 3.5% to 5.5% water, the 50 ° C to 55 ° C, cooling of the hydroalcoholic solution to room temperature, and slowly adding the solution under stirring to 15-25 parts of the ethyl tert-butyl ether antisolvent at a temperature of 5 ° C to 10 ° C.

Process for the preparation of donepezil hydrochloride, Form III, represented by formula (IV): (IV) comprising steps (a) and (b) as defined in claim 1.

Process for the preparation of 5,6-dimethoxy-2 - [(piperidin-4-yl) methyl] indan-1-one hydrochloride, represented by formula III: (III) comprising step (a) according to defined in claim 1.