WO2002030900A1 - Non-deliquescent salt of 4-hydroxypiperidine derivative - Google Patents

Non-deliquescent salt of 4-hydroxypiperidine derivative Download PDF

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WO2002030900A1
WO2002030900A1 PCT/JP2001/008571 JP0108571W WO0230900A1 WO 2002030900 A1 WO2002030900 A1 WO 2002030900A1 JP 0108571 W JP0108571 W JP 0108571W WO 0230900 A1 WO0230900 A1 WO 0230900A1
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WO
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acid
deliquescent
compound
ray powder
powder diffraction
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Application number
PCT/JP2001/008571
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Kazuyuki Matsuura
Kazuhiro Suzuki
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Definitions

  • the present invention relates to a novel salt of a 4-hydroxypiperidine derivative useful as a medicament, especially a non-deliquescent salt.
  • the present invention is useful as a drug that does not suppress the transient sodium current in the myocardium and does not show proarrhythmic action, as a prophylactic and / or therapeutic agent for arrhythmia and as a preventive agent for sudden death. [2 -— [?
  • a first aspect of the present invention is a compound represented by the following formula (I):
  • Q represents a chenylmethyl group or a 4-cyanophenylethyl group
  • A represents a methylene group or an ethylene group
  • R represents a hydrogen atom or a methyl group
  • n 1 or 2
  • Z represents hydrochloric acid, Hydrobromic acid, hydroiodic acid, oxalic acid, apple An acid selected from the group consisting of acid, tartaric acid, citric acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid.
  • Z may be the same or different.
  • R is a methyl group
  • n is 2 and Z is hydrochloric acid.
  • the non-deliquescent salt or a solvate thereof is used.
  • R is a methyl group.
  • n is 1 and Z is hydrochloric acid
  • n is 1 and Z is hydrobromic acid
  • n is 2 and Z is hydrobromic acid
  • n is 2 and Z is oxalic acid.
  • one molecule of the acid of Z forms a salt with one molecule of compound 1 or compound 2 and is referred to as a “monosalt” (for example, monohydrochloride or monohydrochloride, monohydrochloride, Hydrobromide or monohydrobromide).
  • n is 2
  • the acid of Z forms a salt with one molecule of compound 1 by two molecules, and this case is referred to as “disalt” (for example, dihydrobromide or dihydrobromide).
  • n 2 and Z is a different acid, for example, it is expressed as monohydrochloric acid-hydrobromide, monohydrochloric acid and monooxalate, and n Z represents two molecules of acid. .
  • one Me represents CH 3 .
  • the combination of Q and A is preferably such that Q is a phenylmethyl group and A is an ethylene group, or that Q is a 4-cyanophenylethyl group and A is a methylene group.
  • the non-deliquescent salt only needs to have no deliquescence, and includes a crystalline one or an amorphous one, but more preferably a crystalline one.
  • This non-deliquescent salt can also form a solvate with the solvent used in the process of obtaining the salt.
  • the present invention also includes a polymorph of a salt of the compound represented by the formula (I) or a solvate thereof.
  • non-deliquescent means, for example, that the salt or solvate is left at a temperature of about 90 to 85% at 24 ° C and observed over time. It shall mean at least the property that an object absorbs the surrounding water vapor and does not gradually form its own aqueous solution. ,.
  • the purity of the non-deliquescent salt or a solvate thereof of the present invention is preferably 98.0% or more, more preferably 99.0% or more.
  • the non-deliquescent salt of the present invention can be obtained according to a conventional method, for example, by (1) mixing a solution of compound 1 and a solution of a desired acid.
  • the desired acid addition salt can also be obtained by mixing (2) a solution of compound 1 and a solution of a salt comprising a weak base and an acid (for example, pyridine and hydrochloric acid).
  • a monosalt of compound 1 and an acid represented by Z can be obtained by mixing an equimolar amount of a solution of compound 1 and a solution of a disalt.
  • the desired non-deliquescent acid addition salt is obtained by filtering off the desired salt or distilling off the solvent, and optionally washing the residue obtained by the latter with an appropriate solvent. be able to.
  • a non-deliquescent acid addition salt of the compound represented by the formula (1), (I) 1a or (I) 1b can also be obtained by using the same method as in the compound 1.
  • the solvent used for the preparation of the non-deliquescent salt is a protonic solvent, Any non-protonic solvent is possible.
  • alcoholic solvents such as ethanol and 2-propanol
  • organic carboxylic acid solvents such as acetic acid
  • water can be used as the protonic solvent
  • tetrahydrofuran, tert can be used as the protonic solvent, and tetrahydrofuran, tert.
  • Ether solvents such as butyl methyl ether; ketone solvents such as acetone and 2-butanone; ester solvents such as ethyl acetate; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; N, N-dimethylformamide; Amide-based solvents such as N-methylpiridone, halogenated hydrocarbon-based solvents such as chloroform and dichloromethane, and other polar solvents such as dimethylsulfoxide, pyridine, and nitromethane can be used.
  • the solvent used for recrystallization may be any of the above-mentioned protonic solvents and non-protonic solvents, and these may be used alone or in a mixed solvent thereof.
  • a mixed solvent of a protonic solvent alone or a combination of a protonic solvent or a mixed solvent of a protonic solvent and a non-protonic solvent is preferable.
  • ethanol solvents such as ethanol and 2-propanol are preferable. It is particularly preferable to use an alcohol-based solvent such as water or water.
  • a combination of a salt obtained in combination with a specific acid and a specific solvent is important.
  • acetone and 2 A mixed solvent of propanol, a single solvent of ethanol for the compound of Example 2, a mixed solvent of acetone and ethanol for the compound of Example 3, a mixed solvent of ethanol and water for the compound of Example 4,
  • a crystal of the compound of the formula (I) 1a wherein R is a methyl group is defined by at least one of the following physical properties: Degradable monohydrochloride.
  • the crystal of the compound of the formula (I) 1a wherein R is a methyl group is defined by at least one of the following physical properties: It is a non-deliquescent dihydrobromide.
  • the crystal of the compound of the formula (I) 1a wherein R is a methyl group is defined by at least one of the following physical properties 1 to 4: It is a non-deliquescent dioxalate characterized by the fact that
  • the crystal of the compound of the formula (I) 1b wherein R is a methyl group is defined by at least one of the following physical properties A non-deliquescent monohydrochloride, characterized in that:
  • the crystal of the compound of the formula (I) 1b wherein R is a methyl group is defined by at least one of the following physical properties 1 to 4: Non-deliquescent monohydrobromide, characterized by the following.
  • a seventh aspect of the present invention is characterized by containing, as an active ingredient, a non-deliquescent salt of the compound represented by the formula (I) or a solvate thereof according to the first aspect of the present invention. It is a pharmaceutical composition. More preferably, it is a solid pharmaceutical composition that can be administered orally.
  • An eighth aspect of the present invention is an antiarrhythmic agent, comprising a non-deliquescent salt of the compound represented by the formula (I) 1a or a solvate thereof as an active ingredient. More preferably, it is an antiarrhythmic agent that can be administered orally.
  • a ninth aspect of the present invention is a therapeutic agent for neuropathic pain, comprising a non-deliquescent salt of the compound represented by the formula (I) 1b or a solvate thereof as an active ingredient. is there.
  • Compound 1 used in the present invention is the compound of Example 107 in the specification of PCTZJ P 00Z023331, the dihydrochloride of which is described as the compound of Example 254.
  • the compound 2 used in the present invention is the compound of Example 48 in the specification of the international application PCTZJ P00 / 02332, and its dihydrochloride is described as the compound of Example 96.
  • the non-deliquescent salt of the compound of the formula (I) -a of the present invention exhibits an antiarrhythmic effect at a dose of 30 mgZKg or less, for example, using the method of (2) Experimental Example 2 described above.
  • the non-deliquescent salt of the compound of the formula (I) _b of the present invention exhibits a pain response inhibitory effect at a dose of 1 OmgZKg or less, for example, using the method of (c) Experimental Example 4 described above.
  • the non-deliquescent salt of the compound of the formula (I) -a according to the present invention for example, when tested in the same manner as in the above (5) Experimental Example 5, shows no toxicity in rats at a dose of 5 OmgZKg or less. I can't.
  • the non-deliquescent salt of the compound of the formula (I) -b according to the present invention is, for example, toxic at a dose of 4 Omg / Kg or less in rats when tested in the same manner as in (f) Experimental Example 7. It is not allowed.
  • the non-deliquescent salt of the 4-hydroxypiperidine derivative represented by the formula (I) -a of the present invention and a solvate thereof have an effect of suppressing the contracture of isolated cardiomyocytes by veratrin, Suppresses sodium currents, resulting in heart failure, angina, myocardial infarction, cardiovascular disorders associated with revascularization with PTCA / PT CRZC ABG, etc., myocardial ischemia / reperfusion injury (excluding severe arrhythmias), brain Acute infarction, cerebral hemorrhage, transient cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, head trauma, sequelae of brain surgery, cerebral vascular disorders such as sequelae of cerebral arteriosclerosis, transplant organ damage at the time of organ transplantation, organs at the time of surgery Symptoms due to temporary blockage of blood flow, or convulsions, epilepsy, dementia (cerebrovascular, senile), neuralgia, migraine, neuropathic pain,
  • sodium channel gene It can be used for hyperkalemicperiodic aralysis, a congenital disorder caused by the generation of persistent sodium current, hyperkalemicperiodic aralysis, abnormal congenital dystonia, and long QT syndrome. .
  • non-deliquescent salt of the 4-hydroxypiperidine derivative represented by the formula (I) -1b and the solvate thereof according to the present invention can be used for the following pains which exhibit symptoms such as hyperalgesia, arodinia and spontaneous pain Diseases, eg, central neuropathy (eg, can be caused by spinal cord injury), peripheral neuropathy (eg, reflex sympathetic dystrophy (R SD)), pain associated with acute shingles And postherpetic neuralgia, pain associated with diabetic neuropathy, trigeminal neuralgia, postoperative pain, cancer pain, low back pain-related neuropathy, periarthritis periarthritis, pain after spinal cord injury, thalamic pain, hypopharyngeal pain, Kauzargi, reflex It can be used for, but not limited to, the treatment or prevention of sexually sympathetic atrophy, chronic headache, toothache, osteoarthritis, arthritis, and pain associated with rheumatism.
  • central neuropathy eg, can be caused by spinal cord injury
  • peripheral neuropathy
  • the compound represented by the formula (I) _b of the present invention has a high affinity for sodium channels, suppresses a sustained sodium current, and has not only neuralgia and headache, but also convulsions.
  • Epilepsy dementia (cerebrovascular, senile), acute cerebral infarction, cerebral hemorrhage, transient cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, head trauma, sequelae of cerebral surgery, cerebrovascular disorders such as cerebral atherosclerosis, It can also be used for atopic dermatitis, pruritic disease on renal failure dialysis, irritable bowel syndrome, urinary incontinence, etc.
  • the non-deliquescent salts and solvates thereof of the present invention are administered to mammals in the form of a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain at least one or more non-deliquescent acid addition salts represented by the above formula (I), and is prepared in combination with a pharmaceutically acceptable additive.
  • excipients eg, lactose, sucrose, mannitol, microcrystalline cellulose, caic acid, corn starch, potato starch
  • binders eg, celluloses (hydroxypropinolysate / HPC) ), Hydroxypropylmethinolose mouth (HPMC)), crystalline cellulose, sugars (lactose, mannite, sucrose, sorbitol) , Erythritol, xylitol), starches (maize starch, non-starch starch), pregelatinized starch, dextrin, polybutylpyrrolidone (V ⁇ ), macrogol, polyvinyl alcohol (PVA)), luscious Agents (eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc), disintegrants (eg
  • Such dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, sublingual preparations, buccal preparations, oral disintegrants, chewables, troches, inhalants, nasal preparations (powder), and the like.
  • the non-deliquescent salt of the present invention can be made into other oral or parenteral dosage forms as needed.
  • the dose of the compound represented by the formula (I) -1a of the present invention depends on the gender of the subject patient, It is appropriately determined according to age, weight, type of disease, degree of symptoms, etc., but is usually 0.1 mg to 2.5 g, preferably 0.5 mg to: 1.0 g, more preferably 1.0 mg / day for an adult. lmg to 500 mg.
  • the dose of the compound represented by the formula (I) _b of the present invention is generally 0.1 mg to 1.0 g, preferably 0.5 mg to 0.5 g per day for an adult. These dosages can be appropriately increased or decreased according to the symptoms or the route of administration.
  • Nuclear magnetic resonance spectrum is JEOL J NM-EX270 (JEOLJ M-EX270) FT-NMR (* is shown in the data, JEOL Ltd.) or JEOL J NM—LA 300 (J EO LJ NM—LA 300) FT—NMR
  • the obtained crystals were dissolved in 1N hydrochloric acid and washed with ether.
  • the pH was adjusted to 10 or more by adding potassium carbonate to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (71.3 g).
  • the reaction mixture was concentrated after adding 1 N hydrochloric acid (5 OmL), and separated by adding 1 N hydrochloric acid and ether.
  • the ether layer was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layers were combined and washed with ether.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 10 by adding a 3N aqueous solution of sodium hydroxide and carbonated water, and extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N-Methyl 4-iso-propoxyaniline (0.75 g) was dissolved in anhydrous acetonitrile (5 mL), and the compound obtained in Step 1 (1. O g) and magnesium triflate (2. 66 g) was added and the mixture was stirred for 45 hours.
  • Water (15 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, and washed sequentially with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Toluenesulfonic acid monohydrate (2.45 g) was added to a solution of the compound (2.5 g) obtained in Step 2 of Reference Example 2 in 2-propanol, and the mixture was dissolved by heating, allowed to cool, and precipitated. The crystals were collected by filtration. The crystals were recrystallized from hot ethanol to give the title compound (4.7 g).
  • the aqueous layer was extracted with chloroform, and the organic layers were combined and washed sequentially with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution. After drying over anhydrous sodium sulfate and anhydrous carbon dioxide, the solvent was distilled off under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue
  • Acetic acid (0.5 mL) was added to a dichloromethane (20 mL) solution of the compound (1.50 g) obtained in Step 2 and 2-thiophenaldehyde (1.15 g), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Under ice-cooling, sodium triacetoxyborohydride (4.36 g) was added. The temperature was gradually raised from ice water cooling to room temperature, and the mixture was stirred overnight (under a nitrogen atmosphere). Under ice-cooling, water (10 mL) was added little by little to the reaction solution, followed by concentration under reduced pressure. Ether (50 mL) and 2N hydrochloric acid (50 mL) were added to the residue, and the precipitated insolubles were collected by filtration and separated.
  • the ether layer was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layers were combined and washed with ether.
  • the aqueous layer and the insolubles were combined, dichloromethane (75 mL) was added, and the mixture was stirred, and carbon dioxide was added thereto to adjust the pH to about 10, and the layers were separated.
  • the aqueous layer was extracted with methane, and the dichloromethane layers were combined, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • step 3 To a solution of the compound obtained in step 3 (1.10 g) in anhydrous tetrahydrofuran (6 mL) was added a solution of polante-trahydrofuran complex salt (1 M; 11.4 mL) under ice-cooling in a nitrogen atmosphere. Heated to reflux for 1.5 hours. Polylan-tetrahydrofuran complex salt A tetrahydrofuran solution (1 M; 11.4 mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 3.5 hours. Under ice-cooling, methanol (10 mL) was added little by little, and then 10% hydrogen chloride-methanol solution (20 mL) was added to adjust the pH to 1 or less, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours.
  • Step 1 The compound obtained in Step 1 (crude; 1.5 g ) was dissolved in anhydrous dimethylformamide (5 mL), sodium hydride (60% oil; 230 mg) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. 2-Bromopropane (1.1 mL) was added, and the mixture was stirred overnight under a nitrogen atmosphere. Water (30 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were washed with water and saturated saline solution, respectively. After the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the salt represented by the formula (I) can be obtained, for example, by mixing a solution of compound 1 or compound 2 (free amine) with a solution of a desired acid.
  • acids to be used are mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, enanthic acid, acetic acid, myristic acid , Palmitic acid, stearic acid, lactic acid, malic acid, sorbic acid, aliphatic monocarboxylic acids such as mandelic acid, benzoic acid, aromatic monocarboxylic acids such as salicylic acid, rubonic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, Organic carboxylic acids such as aliphatic dicarboxylic acids such as tartaric acid, aromatic dicarboxylic acids such as phthalic acid, and aliphatic tricarboxylic acids such as citric acid; methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanes / lefonic acid, etc.
  • Organic sulfonic acids such as aliphatic sulfonic acid, benzenesulfonic acid, aromatic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid; asparagine , Etc.
  • Amino acids such as dull glutamic acid.
  • n 1, it is a monosalt with the above acid, and when ⁇ is 2 and the same, it is a disalt of the above acid.
  • ⁇ may be different from 2 and ⁇ , any combination of the above two types is possible.
  • the sample was placed in a petri dish, left at 24 ° C at a humidity of about 90 to 85%, and deliquescence was observed over time.
  • the dihydrochloride of Reference Example 1 deliquefied in 2 hours, but none of the compounds of the examples showed deliquescent even after 5 hours.
  • a 0.1 g sample is weighed into an aluminum case having a diameter of about 4 cm, and the desiccator is adjusted to a relative humidity of 92.4% or 75.2% with a nitric acid solution or a saturated aqueous solution of sodium chloride, respectively.
  • the sample was allowed to stand at 25 ° C for 7 days, the weight was measured, and the moisture absorption at each relative humidity was calculated according to the following formula.
  • Example Compounds 1, 2, 3, 4 and 7 were stored under the following conditions of temperature, humidity and light, and each compound was quantified using high performance liquid chromatography, and the content (%) and the amount of decomposed product were determined. (%).
  • Example 5 After weighing the above components, the compound of Example 4, lactose, and corn starch are uniformly mixed, an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is added, and granules are produced by a wet granulation method. The granules are mixed with talc uniformly, and filled into a suitable hard capsule in a weight of 20 mg each to obtain a capsule.
  • Formulation Example 5 Powder
  • Example 7 After the above components were weighed, the compound of Example 7, lactose, crystalline cellulose, and a portion (equivalent starch were added and mixed uniformly), an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (HPC) was added, and wet granulation was performed. Manufacturing granules or fine granules The granules or fine granules are dried to obtain granules or fine granules.
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • the non-deliquescent acid addition salt has improved crystallinity, and a high-purity acid addition salt can be easily obtained by preparing and recrystallizing a crystal.
  • the non-deliquescent acid addition salt of the formula (I) -a of the present invention does not inhibit the transient sodium current in the myocardium, and does not show proarrhythmic action. It is also useful as a preventive for sudden death.
  • the non-deliquescent acid addition salt of formula (I) according to the present invention is useful as a therapeutic agent for neuropathic pain.

Abstract

A non-deliquescent salt of a 4-hydroxypiperidine derivative represented by the following formula (I) or a solvate thereof. In said formula, Q represents thienylmethyl or 4-cyanophenylethyl; A represents methylene or ethylene; R represents hydrogen or methyl; n is 1 or 2; Z represents an acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, oxalic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid; and when n is 2, then Zs may be the same or different, provided that the case where R is methyl, n is 2, and Z hydrochloric acid is excluded. Also provided is a medicinal composition containing the non-deliquescent salt or solvate as the active ingredient.

Description

明 細 書  Specification
4ーヒ ドロキシピペリジン誘導体の非潮解性塩 ， 技術分野 Non-deliquescent salts of 4-hydroxypiperidine derivatives, Technical Field
本発明は医薬品として有用な新規 4—ヒ ドロキシピペリジン誘導体の塩、 とり わけ非潮解性塩に関する。  The present invention relates to a novel salt of a 4-hydroxypiperidine derivative useful as a medicament, especially a non-deliquescent salt.
より詳細には、 本発明は心筋の一過性ナトリウム電流を抑制せず、 催不整脈作 用を示さない薬剤として不整脈の予防及び Zまたは治療剤として、 また突然死の 予防剤として有用な 4— [2— [?^_メチル一1^— (4— i s o—プロボキシフ ェニル） ァミノ] ェチル] — 1— (2—チェニルメチル） ピぺリジン一 4ーォー ル、 ニューロパシー性疼痛治療剤として有用な 1— [2— (4—シァノフエニル） ェチル] - 4 - [N—メチルー N— ( 4— i s o _プロポキシフエニル） ァミノ メチル] ピペリジン一 4—オールまたはこれらの誘導体の非潮解性塩またはその 溶媒和物に関する。 背景技術  More specifically, the present invention is useful as a drug that does not suppress the transient sodium current in the myocardium and does not show proarrhythmic action, as a prophylactic and / or therapeutic agent for arrhythmia and as a preventive agent for sudden death. [2 -— [? ^ _ Methyl-1 ^ — (4-iso-propoxyphenyl) amino] ethyl] — 1— (2-Chenylmethyl) piperidine-1-4-all, useful as a therapeutic agent for neuropathic pain 1— [2- (4-cyanophenyl) ethyl]-4-[N-methyl-N- (4-iso_propoxyphenyl) aminomethyl] piperidin-4-ol or non-deliquescent salt of these derivatives or solvates thereof About. Background art
4 - [ 2 - [N—メチル一 N_ (4 - i s o一プロポキシフエニル) ァミノ] ェチル] _ 1 _ (2—チェニルメチル） ピぺリジン一 4—オール及ぴその二塩酸 塩は、 P CT/ J P 00/0233 1の国際出願の明細書に開示がある。 また、 1一 [ 2— (4一シァノフエニル) ェチル] — 4— [N—メチル一 N— ( 4 - i s o一プロポキシフエニル) アミノメチル] ピぺリジン— 4一オール及びその二 塩酸塩は、 P CT/ J P 00/02332め国際出願の明細書に開示がある。 し かしながら、 その他の塩の直接的開示はなく、 また該化合物の非潮解性塩または その溶媒和物についてはまったく開示されていない。  4- [2- [N-Methyl-1-N_ (4-iso-1-propoxyphenyl) amino] ethyl] _1_ (2-Chenylmethyl) piperidin-1-ol and its dihydrochloride are PCT / It is disclosed in the specification of the international application of JP 00/02331. In addition, 1- [2- (4-Cyanophenyl) ethyl] —4- [N-methyl-1-N— (4-iso-propoxyphenyl) aminomethyl] piperidine-4-1-ol and its dihydrochloride are It is disclosed in the specification of the international application PCT / JP 00/02332. However, there is no direct disclosure of other salts, and no disclosure of a non-deliquescent salt of the compound or a solvate thereof.
4— [ 2— [N—メチル一N— ( 4 - i s o—プロポキシフエニル） ァミノ] ェチル] _ 1一 （2—チェニルメチル） ピぺリジン一 4一オール 二塩酸塩に関 して研究したところ、 当該化合物は高い潮解性及び吸湿性を有しているため、 非 常に取り扱いづらく、 医薬品の製造過程においてこの化合物の性状が変化してし まったり、製造した製剤の性質が変化してしまうおそれ等、品質の安定した製剤、 例えば、 経口固形製剤を得るには大きな困難があるという知見を得た。 また、 前 記国際出願の公開公報で開示の 1一 [ 2— （4一シァノフエ-ル） ェチル] 一 4 一 [ N—メチルー N— （4— i s o—プロポキシフエニル） アミノメチル] ピぺ リジン一 4一オール 二塩酸塩にも同様な物性が観察された。 それ故、 その塩、 とりわけ潮解性がなく医薬品の製造に有用な塩が望まれる。 また、 該非潮解性塩 を高純度で取得する方法が望まれる。 発明の開示 4 -— [2 -— [N-Methyl-N- (4-iso-propoxyphenyl) amino] ethyl] _1-1 (2-Chenylmethyl) piperidin-141-ol dihydrochloride However, because the compound has high deliquescent and hygroscopicity, it is very difficult to handle, and the properties of this compound may change during the manufacturing process of pharmaceuticals. It has been found that there is a great difficulty in obtaining stable-quality preparations such as oral solid preparations, such as the possibility that the properties of manufactured preparations may change. In addition, the disclosure of the above-mentioned international application published in the official gazette of [111] [2- (4-cyanophenyl) ethyl] 141- [N-methyl-N- (4-iso-propoxyphenyl) aminomethyl] piperidine Similar physical properties were observed for the 141-ol dihydrochloride. Therefore, a salt thereof, particularly a salt which has no deliquescence and is useful for the production of pharmaceuticals, is desired. Further, a method for obtaining the non-deliquescent salt with high purity is desired. Disclosure of the invention
本発明者らは、 上記の課題を解決すべく、 4一 [ 2— [ N—メチル—N— （4 — i s o—プロポキシフエニル） ァミノ] ェチル] 一 1一 （2—チェニルメチル） ピぺリ ジン一 4一オール （以下、 「化合物 1」 と記す）、 1 - [ 2— （4—シァノ フエニル） ェチル] 一 4— [ N—メチル一N— ( 4 - i s o—プロポキシフエ二 ル） アミノメチル] ピぺリジン一 4—オール （以下、 「化合物 2」 と記す） 及ぴこ れらの誘導体の酸付加塩について鋭意研究を行った結果、 化合物 1 ·化合物 2及 ぴこれらの誘導体と特定の酸との組み合わせで得られる塩を、 特定の溶媒で再結 晶することにより、 非潮解性で吸湿性の少ない、 温度 ·湿度や光に対する安定性 に優れ、 しかも結晶性に優れた該化合物の塩が得られることを見出し、 本発明を 完成した。 本発明の第 1の態様は、 下記式 （ I )  In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have proposed a method for preparing 4- [2- [N-methyl-N- (4-iso-propoxyphenyl) amino] ethyl] 111 (2- phenylmethyl) piperidine Gin-1-ol (hereinafter referred to as "Compound 1"), 1- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -14- [N-methyl-1-N- (4-iso-propoxyphenyl) amino Methyl] piperidin-1-ol (hereinafter, referred to as “Compound 2”) and acid addition salts of these derivatives have been studied intensively. As a result, Compound 1, Compound 2 and these derivatives By recrystallizing the salt obtained in combination with an acid with a specific solvent, the compound is non-deliquescent, has low hygroscopicity, has excellent stability against temperature, humidity, and light, and has excellent crystallinity. They found that a salt was obtained, and completed the present invention. A first aspect of the present invention is a compound represented by the following formula (I):
Figure imgf000004_0001
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(式中、 Q はチェニルメチル基または 4—シァノフエ二ルェチル基を表し、 A はメチレン基またはエチレン基を表し、 Rは水素原子またはメチル基を表し、 n は 1または 2を表し、 Zは塩酸、 臭化水素酸、 よう化水素酸、 しゅう酸、 りんご 酸、 酒石酸、 クェン酸、 ベンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸から成る 群より選ばれる酸を表す。 nが 2であるとき、 Z は同一または異なっていても良 い。 伹し、 Rがメチル基、 nが 2かつ Zが塩酸である場合を除く。） で表される 4—ヒ ドロキシピペリジン誘導体またはその溶媒和物の非潮解性塩である。 好ま しくは当該の非潮解性塩またはその溶媒和物である。 (In the formula, Q represents a chenylmethyl group or a 4-cyanophenylethyl group, A represents a methylene group or an ethylene group, R represents a hydrogen atom or a methyl group, n represents 1 or 2, Z represents hydrochloric acid, Hydrobromic acid, hydroiodic acid, oxalic acid, apple An acid selected from the group consisting of acid, tartaric acid, citric acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid. When n is 2, Z may be the same or different. Except when R is a methyl group, n is 2 and Z is hydrochloric acid. ) Is a non-deliquescent salt of a 4-hydroxypiperidine derivative or a solvate thereof. Preferably, the non-deliquescent salt or a solvate thereof is used.
前記 Rはメチル基であることが好ましい。  Preferably, R is a methyl group.
前記の n が、 nが 1且つ Zが塩酸、 nが 1且つ Zが臭化水素酸、 nが 2且つ Zが臭化水素酸または nが 2且つ Zがしゅう酸であることがより好ましい。 ここ で nが 1の場合は、 Zの酸が 1分子で化合物 1又は化合物 2の 1分子と塩を形成 し、 この場合を 「モノ塩」 という （例えば、 モノ塩酸塩もしくは一塩酸塩、 モノ 臭化水素酸塩もしくは一臭化水素酸塩とも表現される）。 また、 nが 2の場合は、 Zの酸が 2分子で化合物 1の 1分子と塩を形成し、 この場合を「ジ塩」 という （例 えば、 ジ臭化水素酸塩もしくは二臭化水素酸塩、 ジしゅう酸塩もしくは二しゆう 酸塩と表現される）。また、 nが 2で Zが異なる酸である場合は、例えば、一塩酸 - 一臭化水素酸塩、 一塩酸 ·一しゅう酸塩と表現され、 n Zで 2分子の酸を表わす ものとする。 なお、 式中、 一M eは C H3 を表す。 More preferably, n is 1 and Z is hydrochloric acid, n is 1 and Z is hydrobromic acid, n is 2 and Z is hydrobromic acid, or n is 2 and Z is oxalic acid. Here, when n is 1, one molecule of the acid of Z forms a salt with one molecule of compound 1 or compound 2 and is referred to as a “monosalt” (for example, monohydrochloride or monohydrochloride, monohydrochloride, Hydrobromide or monohydrobromide). When n is 2, the acid of Z forms a salt with one molecule of compound 1 by two molecules, and this case is referred to as “disalt” (for example, dihydrobromide or dihydrobromide). (Expressed as acid salt, disoxalate or disodium salt). When n is 2 and Z is a different acid, for example, it is expressed as monohydrochloric acid-hydrobromide, monohydrochloric acid and monooxalate, and n Z represents two molecules of acid. . In the formula, one Me represents CH 3 .
前記 Qと Aの組み合わせは、 Qがチェニルメチル基且つ Aがエチレン基、 また は前記 Qが 4一シァノフエニルェチル基且つ Aがメチレン基であることが好まし レ、。 '  The combination of Q and A is preferably such that Q is a phenylmethyl group and A is an ethylene group, or that Q is a 4-cyanophenylethyl group and A is a methylene group. '
各々、 以下の式で表される。  Each is represented by the following formula.
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
( I ) -a  (I) -a
Figure imgf000005_0002
この非潮解性塩は、 潮解性がないものであれば良く、 結晶のもの或いは非晶質 であるものも包含されるが、結晶であることがより好ましい。 この非潮解性塩は、 該塩を得る過程で使用する溶媒と溶媒和物を形成することも可能である。 また、 本発明は、 前記式 （ I ) で表わされる化合物の塩またはその溶媒和物の結晶多形 のものも含む。
Figure imgf000005_0002
The non-deliquescent salt only needs to have no deliquescence, and includes a crystalline one or an amorphous one, but more preferably a crystalline one. This non-deliquescent salt can also form a solvate with the solvent used in the process of obtaining the salt. The present invention also includes a polymorph of a salt of the compound represented by the formula (I) or a solvate thereof.
本発明において 「非潮解性」 とは、 例えば、 湿度約 9 0〜8 5 %、 2 4 °Cで放 置し、 経時的に観察した時、 2時間以上経過しても該塩または溶媒和物が周囲の 水蒸気を吸収し次第に自分の水溶液を作らない性質を、 少なく とも意味するもの とする。 ， .  In the present invention, the term "non-deliquescent" means, for example, that the salt or solvate is left at a temperature of about 90 to 85% at 24 ° C and observed over time. It shall mean at least the property that an object absorbs the surrounding water vapor and does not gradually form its own aqueous solution. ,.
本発明の非潮解性塩またはその溶媒和物の純度は、 9 8 . 0 %以上であること が好ましく、 9 9 . 0 %以上であることがより好ましい。 本発明の非潮解性塩は常法に従って、 例えば、 ①化合物 1の溶液及び所望の酸 の溶液とを混合することにより得ることができる。 また、 ②化合物 1の溶液と、 弱塩基と酸 （例えば、 ピリジンと塩酸） からなる塩の溶液を混合することによつ ても目的の酸付加塩を得ることができる。 また、 ③化合物 1と Zで表される酸と のモノ塩は、 化合物 1の溶液とジ塩の溶液を等モル量混合することによつても得 ることができる。 また、 ④ nが 2で Zが異なる塩は、 化合物 1の'溶液と所望の 2 種の酸の溶液を等モル量ずつ混合することによって、 または 2種の異なるジ塩の 溶液を等モル量ずつ混合することによって得ることができる。 また、 nが 2で Z が異なる塩は、 前記のいずれかの方法で第一の酸のモノ塩を得、 このモノ塩の溶 液に第二の酸の溶液を混合することによっても得ることができる。  The purity of the non-deliquescent salt or a solvate thereof of the present invention is preferably 98.0% or more, more preferably 99.0% or more. The non-deliquescent salt of the present invention can be obtained according to a conventional method, for example, by (1) mixing a solution of compound 1 and a solution of a desired acid. The desired acid addition salt can also be obtained by mixing (2) a solution of compound 1 and a solution of a salt comprising a weak base and an acid (for example, pyridine and hydrochloric acid). Also, (3) a monosalt of compound 1 and an acid represented by Z can be obtained by mixing an equimolar amount of a solution of compound 1 and a solution of a disalt. Also, salts of ④n = 2 and different Zs can be prepared by mixing an equimolar amount of a solution of compound 1 and a solution of two desired acids, or an equimolar amount of a solution of two different disalts. It can be obtained by mixing them one by one. Further, the salt in which n is 2 and Z is different can be obtained by obtaining a monosalt of the first acid by any of the methods described above and mixing a solution of the monosalt with a solution of the second acid. Can be.
これらの操作後、 所望の塩をろ取するか溶媒を留去することにより、 場合によ つては後者によって得た残渣を適当な溶媒で洗うことにより 目的の非潮解性の酸 付加塩を得ることができる。  After these operations, the desired non-deliquescent acid addition salt is obtained by filtering off the desired salt or distilling off the solvent, and optionally washing the residue obtained by the latter with an appropriate solvent. be able to.
化合物 2、 前記式 （ 1 )、 （I ) 一 aまたは （ I ) 一 bで表される化合物の非潮 解性の酸付加塩も前記化合物 1と同様の方法を用いることで得ることができる。 このとき、 この非潮解性塩の調製に使用する溶媒としては、 プロ トン性溶媒、 非プロ トン性溶媒のいずれも可能である。 例えば、 プロ トン性溶媒としてはエタ ノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、 酢酸等の有機カルボン酸系溶 媒、 水等を用いることができ、 非プロ トン性溶媒としてはテトラヒ ドロフラン、 t e r t _ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、 アセトン、 2—ブタノン 等のケトン系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 ァセトニト リル、 プロピオ 二トリル等の二トリル系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピぺ リ ドン等のアミ ド系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水 素系溶媒、 ジメチルスルホキシド、 ピリジン、 ニトロメタン等のその他の極性溶 媒等を用いることができる。 Compound 2, a non-deliquescent acid addition salt of the compound represented by the formula (1), (I) 1a or (I) 1b can also be obtained by using the same method as in the compound 1. . At this time, the solvent used for the preparation of the non-deliquescent salt is a protonic solvent, Any non-protonic solvent is possible. For example, alcoholic solvents such as ethanol and 2-propanol, organic carboxylic acid solvents such as acetic acid, and water can be used as the protonic solvent, and tetrahydrofuran, tert. Ether solvents such as butyl methyl ether; ketone solvents such as acetone and 2-butanone; ester solvents such as ethyl acetate; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; N, N-dimethylformamide; Amide-based solvents such as N-methylpiridone, halogenated hydrocarbon-based solvents such as chloroform and dichloromethane, and other polar solvents such as dimethylsulfoxide, pyridine, and nitromethane can be used.
また、 式 （ I ) で表される 4—ヒ ドロキシピペリジン誘導体の酸付加塩は、 再 結晶等の操作を行なうことで、より効率よく純度を向上させることが可能となる。 このとき再結晶に用いる溶媒としては上記のプロ トン性溶媒、 非プロ トン性溶媒 のいずれでも可能であり、 これらは単独もしくはそれらの混合溶媒であっても良 レ、。 さらにいえば、 プロ トン性溶媒単独もしくはプロ トン性溶媒の組み合わせに よる混合溶媒またはプロ トン性溶媒と非プロ トン性溶媒の混合溶媒が好ましく、 その中でもプロ トン性溶媒としてはェタノール、 2—プロパノール等のアルコー ル系溶媒または水を用いることが特に好ましい。  The purity of the acid addition salt of the 4-hydroxypiperidine derivative represented by the formula (I) can be improved more efficiently by performing operations such as recrystallization. At this time, the solvent used for recrystallization may be any of the above-mentioned protonic solvents and non-protonic solvents, and these may be used alone or in a mixed solvent thereof. Furthermore, a mixed solvent of a protonic solvent alone or a combination of a protonic solvent or a mixed solvent of a protonic solvent and a non-protonic solvent is preferable. Among them, ethanol solvents such as ethanol and 2-propanol are preferable. It is particularly preferable to use an alcohol-based solvent such as water or water.
本発明の非潮解性塩の結晶を得るには、 特定の酸との組み合わせで得られる塩 と特定の溶媒の組み合わせが重要であり、 例えば、 後述する実施例 1の化合物で あればァセトンと 2—プロパノールの混合溶媒、 実施例 2の化合物であればエタ ノール単独溶媒、 実施例 3の化合物であればァセトンとエタノールの混合溶媒、 実施例 4の化合物であればエタノールと水の混合溶媒、 実施例 7の化合物では、 でエタノールと水の混合溶媒で、 再結晶を行うことが必要である。 本発明の第 2の態様は、 前記式 （ I ) 一 aで Rがメチル基である化合物の結晶 が、 以下の①〜④の少なくとも 1つの物性で規定されることを特徴とする、 非潮 解性の一塩酸塩である。  In order to obtain crystals of the non-deliquescent salt of the present invention, a combination of a salt obtained in combination with a specific acid and a specific solvent is important. For example, in the case of the compound of Example 1 described later, acetone and 2 A mixed solvent of propanol, a single solvent of ethanol for the compound of Example 2, a mixed solvent of acetone and ethanol for the compound of Example 3, a mixed solvent of ethanol and water for the compound of Example 4, For the compound of Example 7, it is necessary to recrystallize with a mixed solvent of ethanol and water. A second aspect of the present invention is characterized in that a crystal of the compound of the formula (I) 1a wherein R is a methyl group is defined by at least one of the following physical properties: Degradable monohydrochloride.
①融点が 1 6 2〜 1 7 2 °Cの範囲に含まれる  ① Melting point is in the range of 16 2 to 17 2 ° C
② X線粉末回折スぺク トル X線粉末回折 （2 0 (° )) ： 8. 64、 1 6· 28、 1 6. 88、 1 7. 80、 1 8. 44、 1 9. 1 6、 20. 44、 2 1. 24、 22. 1 6、 28. 1 6 ② X-ray powder diffraction spectrum X-ray powder diffraction (20 (°)): 8.64, 16.28, 16.88, 17.80, 18.44, 19.16, 20.44, 21.24 , 22.16, 28.16
③赤外線吸収スぺク トルの特性吸収帯  ③ Characteristic absorption band of infrared absorption spectrum
I R (K B r、 c m"1) : 2509、 1 5 1 0 26 3、 1 232、 IR (KB r, cm " 1 ): 2509, 1 5 1 0 26 3, 1 232,
④純度が 98. 0 %以上 本発明の第 3の態様は、 前記式 （ I ) 一 aで Rがメチル基である化合物の結晶 が、 以下の①〜④の少なくとも 1つの物性で規定されることを特徴とする、 非潮 解性の二臭化水素酸塩である。 ④Purity of 98.0% or more In a third aspect of the present invention, the crystal of the compound of the formula (I) 1a wherein R is a methyl group is defined by at least one of the following physical properties: It is a non-deliquescent dihydrobromide.
①融点が 1 98〜 209 °Cの範囲に含まれる  (1) Melting point is in the range of 1 98 to 209 ° C
② X線粉末回折スぺク トル  ② X-ray powder diffraction spectrum
X線粉末回折 （2 0 (° )) ： 5. 36 4 84 1 6 9 2、 1 7. 36、 1 8. 76、 1 9. 00 2 56 22 8 0、 23. 76、 24. 60、 2 5. 6 8  X-ray powder diffraction (20 (°)): 5.36 4 84 1692, 17.36, 18.76, 19.000 256 2280, 23.76, 24.60, 2 5. 6 8
③赤外線吸収スぺク トルの特性吸収帯  ③ Characteristic absorption band of infrared absorption spectrum
I R (KB r、 c m—1) : 256 9、 1 5 14、 1 25 2、 1 1 22、 83 5、 729 IR (KB r, cm— 1 ): 256 9, 1514, 1252, 1122, 835, 729
④純度が 9 8. 0 %以上 本発明の第 4の態様は、 前記式 （ I ) 一 aで Rがメチル基である化合物の結晶 が、 以下の①〜④の少なくとも 1つの物性で規定されることを特徴とする、 非潮 解性の二しゆう酸塩である。  ④Purity of not less than 98.0% In a fourth aspect of the present invention, the crystal of the compound of the formula (I) 1a wherein R is a methyl group is defined by at least one of the following physical properties ① to ④: It is a non-deliquescent dioxalate characterized by the fact that
①融点が 1 5 7〜 1 6 7 °Cの範囲に含まれる  (1) Melting point is within the range of 157-167 ° C
② X線粉末回折スぺク トル  ② X-ray powder diffraction spectrum
X線粉末回折 （2 0 (° )) ： 5. 08、 1 0 1 6、 1 5. 28、 1 7. 1 6、 1 8. 9 2、 1 9. 3 2、 20 40、 2 1-. 08、 22. 3 2、 25. 5 2 ③赤外線吸収スぺク トルの特性吸収帯 X-ray powder diffraction (20 (°)): 5.08, 1016, 15.28, 17.16, 18.92, 19.32, 20.40, 21- .08, 22.32, 25.52 ③ Characteristic absorption band of infrared absorption spectrum
I R (KB r、 c m-1) ： 1 6 1 8、 5 1 0 404 09 7 1 9 IR (KB r, cm- 1 ): 16 18, 5 10 404 09 7 1 9
④純度が 98. 0 %以上 本発明の第 5の態様は、 前記式 （ I ) 一 bで Rがメチル基である化合物の結晶 が、 以下の①〜④の少なくとも 1つの物性で規定されることを特徴とする、 非潮 解性の一塩酸塩。  ④Purity of 98.0% or more In a fifth aspect of the present invention, the crystal of the compound of the formula (I) 1b wherein R is a methyl group is defined by at least one of the following physical properties A non-deliquescent monohydrochloride, characterized in that:
①融点が 1 9 0〜 2 1 5 °Cの範囲に含まれる、  (1) Melting point is in the range of 190-215 ° C,
② X線粉末回折スぺク トル  ② X-ray powder diffraction spectrum
X線粉末回折 （2 6 (。 ）） ： 7. 00、 1 7. 40、 2 1. 04、 2 2. X-ray powder diffraction (26 (.)): 7000, 17.40, 21.04, 22.2.
28、 28,
③赤外線吸収スぺク トルの特性吸収帯  ③ Characteristic absorption band of infrared absorption spectrum
I R (K B r、 c m"1) : 332 7、 256 5、 222 7、 1 5 1 0、 1 2IR (KB r, cm " 1 ): 332 7, 256 5, 222 7, 1 5 0, 1 2
38、 82 5 38, 82 5
④純度 98. 0 %以上 本発明の第 6の態様は、 前記式 （ I ) 一 bで Rがメチル基である化合物の結晶 が、 以下の①〜④の少なくとも 1つの物性で規定されることを特徴とする、 非潮 解性の一臭化水素酸塩。  Purity 98.0% or more According to a sixth aspect of the present invention, the crystal of the compound of the formula (I) 1b wherein R is a methyl group is defined by at least one of the following physical properties ① to ④: Non-deliquescent monohydrobromide, characterized by the following.
①融点が 1 95〜 2 10°Cの範囲に含まれる、  ① Melting point is in the range of 195 to 210 ° C,
② X線粉末回折スぺク トル  ② X-ray powder diffraction spectrum
X線粉末回折 （2 0 (° )) ： 6. 9 6、 1 3 9 2 1 6 04 1 7. 72、 20. 9 2、 2 1. 7 6、 22. 40 23 3 2 24 3 2、 29. 20  X-ray powder diffraction (20 (°)): 6.96, 13 9 2 1 6 04 1 7.72, 20.92, 2 1.76, 22.40 23 3 2 24 3 2, 29.20
③赤外線吸収スぺク トルの特性吸収帯  ③ Characteristic absorption band of infrared absorption spectrum
I R (K B r、 c m"1) : 33 65、 29 33 266 5、 2227、 1 5 1 2、 1 236、 82 5 IR (KB r, cm " 1 ): 33 65, 29 33 266 5, 2227, 15 1 2, 1 236, 82 5
④純度 98. 0 %以上 本発明の第 7の態様は、 前記本発明の第 1の態様に記載の式 （ I) で表される 化合物の非潮解性塩またはその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴と する医薬組成物である。 より好ましくは、 経口投与可能な固形の医薬組成物であ る。 本発明の第 8の態様は、 前記式 （ I ) 一 aで表される化合物の非潮解性塩また はその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする抗不整脈剤である。 より好ましくは、 経口投与可能な抗不整脈剤である。 本発明の第 9の態様は、 前記式 （ I ) 一 bで表される化合物の非潮解性塩また はその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とするニューロパシー性疼 痛治療剤である。 ④Purity 98.0% or more A seventh aspect of the present invention is characterized by containing, as an active ingredient, a non-deliquescent salt of the compound represented by the formula (I) or a solvate thereof according to the first aspect of the present invention. It is a pharmaceutical composition. More preferably, it is a solid pharmaceutical composition that can be administered orally. An eighth aspect of the present invention is an antiarrhythmic agent, comprising a non-deliquescent salt of the compound represented by the formula (I) 1a or a solvate thereof as an active ingredient. More preferably, it is an antiarrhythmic agent that can be administered orally. A ninth aspect of the present invention is a therapeutic agent for neuropathic pain, comprising a non-deliquescent salt of the compound represented by the formula (I) 1b or a solvate thereof as an active ingredient. is there.
より好ましくは、 経口投与可能なニューロパシー性疼痛治療剤である。 本発明に使用される化合物 1は、 PCTZJ P 00Z023 3 1の国際出願の 明細書の実施例 1 0 7の化合物であり、 その二塩酸塩は実施例 254の化合物と して記載されている。 また、 本発明に使用される化合物 2は、 PCTZJ P 00 /02332の国際出願の明細書の実施例 48の化合物であり、 その二塩酸塩は 実施例 96の化合物として記載されている。  More preferably, it is an orally administrable therapeutic agent for neuropathic pain. Compound 1 used in the present invention is the compound of Example 107 in the specification of PCTZJ P 00Z023331, the dihydrochloride of which is described as the compound of Example 254. The compound 2 used in the present invention is the compound of Example 48 in the specification of the international application PCTZJ P00 / 02332, and its dihydrochloride is described as the compound of Example 96.
また、 本発明の非潮解性の塩の薬理的作用は、 PCTノ J P 00/023 3 1 の国際出願の明細書に記載の、 以下の  In addition, the pharmacological action of the non-deliquescent salt of the present invention is described in the specification of PCT No. JP 00/02331 International Application below.
(1) 実験例 1 ベラ トリンによる単離心筋の拘縮に対する抑制作用  (1) Experimental example 1 Veratrin inhibits contracture of isolated myocardium
(2) 実験例 2 ラッ トの虚血一再灌流不整脈に対する抑制作用  (2) Experimental example 2 Inhibitory effect of rat on ischemia-reperfusion arrhythmia
(3) 実験例 3 ィヌ冠動脈二段結紮不整脈に対する抑制作用  (3) Experimental example 3 Inhibition of canine coronary artery ligature arrhythmia
(4) 実験例 4 ラッ トの心電図に及ぼす影響  (4) Experimental example 4 Effect of rat on ECG
(5) 実験例 5 毒性試験  (5) Experimental example 5 Toxicity test
もしくは、 P CT. J P 00/02332の国際出願の明細書に記載の、 以下のOr, as described in the specification of the international application PCT.
(a) 実験例 1 ラット脳シナブトソームにおけるバトラコ トキシン結合活性 (b) 実験例 3 ：細胞内ナトリウム濃度の測定 (a) Experimental example 1 Batracotoxin binding activity in rat brain synabtosome (b) Experimental example 3: Measurement of intracellular sodium concentration
( c ) 実験例 4 ： ラッ トホルマリン誘発疼痛反応に対する抑制効果  (c) Experimental example 4: Inhibitory effect on rat formalin-induced pain response
( d) 実験例 5 ： ラット坐骨神経絞扼モデルにおける有効性  (d) Experimental example 5: Efficacy in rat sciatic nerve ligation model
( e ) 実験例 6 ：—過性ナトリウム電流と持続性ナトリウム電流に及ぼす影響  (e) Experimental example 6: Effect on transient sodium current and sustained sodium current
(膜電位固定法）  (Membrane potential fixing method)
( f ) 実験例 7 ：毒性試験  (f) Experimental example 7: Toxicity test
などを含めて該明細書に記載された方法と同様の方法に従って測定することがで きる。 It can be measured according to a method similar to the method described in the specification including the above.
本発明の式 （ I ) — aの化合物の非潮解性塩は、 例えば、 上記の （2) 実験例 2の方法を用いて、 30 m gZK g以下の用量で、 抗不整脈作用を示す。  The non-deliquescent salt of the compound of the formula (I) -a of the present invention exhibits an antiarrhythmic effect at a dose of 30 mgZKg or less, for example, using the method of (2) Experimental Example 2 described above.
本発明の式 （ I ) _ bの化合物の非潮解性塩は、 例えば、 上記の （c) 実験例 4の方法を用いて、 1 OmgZKg以下の用量で、 疼痛反応抑制効果を示す。 また、 本発明の式 （ I) 一 aの化合物の非潮解性塩は、 例えば、 上記の （5) 実験例 5と同様の方法で試験すると、 ラットでは 5 OmgZK g以下の用量では 毒性は認められない。  The non-deliquescent salt of the compound of the formula (I) _b of the present invention exhibits a pain response inhibitory effect at a dose of 1 OmgZKg or less, for example, using the method of (c) Experimental Example 4 described above. The non-deliquescent salt of the compound of the formula (I) -a according to the present invention, for example, when tested in the same manner as in the above (5) Experimental Example 5, shows no toxicity in rats at a dose of 5 OmgZKg or less. I can't.
また、 本発明の式 （ I ) 一 bの化合物の非潮解性塩は、 例えば、 上記の （ f ) 実験例 7と同様の方法で試験すると、 ラットでは 4 Omg/K g以下の用量では 毒性は認められない。 本発明の式 （ I ) — aで表される 4ーヒ ドロキシピペリジン誘導体の非潮解性 塩及びその溶媒和物は、 ベラトリンによる単離心筋細胞の拘縮を抑制する作用を 有し、 持続性ナトリウム電流を抑制することから、 心不全、 狭心症、 心筋梗塞、 P T C A/P T CRZC AB G等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、 心筋 虚血再灌流障害 （重症不整脈を除く）、 脳梗塞急性期、 脳出血、 一過性脳虚血、 く も膜下出血、 頭部外傷、 脳手術後遺症、 脳動脈硬化後遺症等の脳血管障害、 更に 臓器移植時の移植臓器障害、 手術時の臓器の一時的血流遮断等に基づく症状、 ま たは痙攣、 癲癇、 痴呆 （脳血管性， 老人性）、 神経痛、 偏頭痛、 ニューロパシー性 疼痛、 ジギタリス中毒、 トリ力ブト中毒、 ピレスロイ ド系殺虫剤中毒等の治療ま たは症状の改善にも使用することができる。 また、 ナトリウムチャネル遺伝子異 常のためチャネルの不活性化異常により生じる、 すなわち持続性ナトリゥム電流 の発生によって引き起こされる先天性疾患である h y p e r k a l e m i c p e r i o d i c p a r a l y s i s、 先天性異常筋緊張症、 QT延長症候群な どに使用することも可能である。 The non-deliquescent salt of the compound of the formula (I) -b according to the present invention is, for example, toxic at a dose of 4 Omg / Kg or less in rats when tested in the same manner as in (f) Experimental Example 7. It is not allowed. The non-deliquescent salt of the 4-hydroxypiperidine derivative represented by the formula (I) -a of the present invention and a solvate thereof have an effect of suppressing the contracture of isolated cardiomyocytes by veratrin, Suppresses sodium currents, resulting in heart failure, angina, myocardial infarction, cardiovascular disorders associated with revascularization with PTCA / PT CRZC ABG, etc., myocardial ischemia / reperfusion injury (excluding severe arrhythmias), brain Acute infarction, cerebral hemorrhage, transient cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, head trauma, sequelae of brain surgery, cerebral vascular disorders such as sequelae of cerebral arteriosclerosis, transplant organ damage at the time of organ transplantation, organs at the time of surgery Symptoms due to temporary blockage of blood flow, or convulsions, epilepsy, dementia (cerebrovascular, senile), neuralgia, migraine, neuropathic pain, digitalis poisoning, avian poisoning, pyrethroid insecticides Treatment or symptoms of poisoning It can also be used to improve. In addition, sodium channel gene It can be used for hyperkalemicperiodic aralysis, a congenital disorder caused by the generation of persistent sodium current, hyperkalemicperiodic aralysis, abnormal congenital dystonia, and long QT syndrome. .
また、 本発明の式 （ I ) 一 bで表される 4ーヒ ドロキシピペリジン誘導体の非 潮解性塩及びその溶媒和物は、 痛覚過敏、 ァロディニァ、 自発痛などの症状を示 す以下の疼痛疾患、 例えば、 中枢性のニューロパシー （例えば、 脊髄の傷害によ り'生じ得る）、 末梢性のニューロパシー （例えば、反射性交感神経性ジストロブイ 一症 （R SD))、 急性期帯状疱疹に伴う疼痛および帯状疱疹後神経痛、 糖尿病性 ニューロパシーに伴う疼痛、 三叉神経痛、 術後痛、 癌性疼痛、 腰痛関連ニューロ パシー、 肩関節周囲炎、 脊髄損傷後疼痛、 視床痛、 下肤痛、 カウザルギ一、 反射 性交感神経性萎縮症、 慢性頭痛、 歯痛、 変形性関節症、 関節炎、 リウマチに伴な う疼痛などの治療、 あるいは予防に使用できるが、 それらに限定されない。 また、 これらの慢性疼痛疾患における時間経過に伴なう徴候の悪化を防止または阻害す る目的にも使用できる。 また、 本発明の式 （ I ) _ bで表される化合物は、 ナト リゥムチャネルに対して高い親和性を持ち、 持続性ナトリゥム電流を抑制するこ と力ゝら、 神経痛や頭痛のみならず、 痙攣、 癲癇、 痴呆 （脳血管性、 老人性）、 脳梗 塞急性期、 脳出血、 一過性脳虚血、 くも膜下出血、 頭部外傷、 脳手術後遺症、 脳 動脈硬化後遺症等の脳血管障害、ァトピー性皮膚炎、腎不全透析時の搔痒性疾患、 過敏性腸症候群、 尿失禁などにも使用することも可能である。 本発明の非潮解性の塩及びその溶媒和物は、 医薬組成物の形態で哺乳動物に投 与される。  In addition, the non-deliquescent salt of the 4-hydroxypiperidine derivative represented by the formula (I) -1b and the solvate thereof according to the present invention can be used for the following pains which exhibit symptoms such as hyperalgesia, arodinia and spontaneous pain Diseases, eg, central neuropathy (eg, can be caused by spinal cord injury), peripheral neuropathy (eg, reflex sympathetic dystrophy (R SD)), pain associated with acute shingles And postherpetic neuralgia, pain associated with diabetic neuropathy, trigeminal neuralgia, postoperative pain, cancer pain, low back pain-related neuropathy, periarthritis periarthritis, pain after spinal cord injury, thalamic pain, hypopharyngeal pain, Kauzargi, reflex It can be used for, but not limited to, the treatment or prevention of sexually sympathetic atrophy, chronic headache, toothache, osteoarthritis, arthritis, and pain associated with rheumatism. It can also be used for the purpose of preventing or inhibiting the deterioration of the signs of these chronic pain diseases over time. In addition, the compound represented by the formula (I) _b of the present invention has a high affinity for sodium channels, suppresses a sustained sodium current, and has not only neuralgia and headache, but also convulsions. , Epilepsy, dementia (cerebrovascular, senile), acute cerebral infarction, cerebral hemorrhage, transient cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, head trauma, sequelae of cerebral surgery, cerebrovascular disorders such as cerebral atherosclerosis, It can also be used for atopic dermatitis, pruritic disease on renal failure dialysis, irritable bowel syndrome, urinary incontinence, etc. The non-deliquescent salts and solvates thereof of the present invention are administered to mammals in the form of a pharmaceutical composition.
本発明の医薬組成物は、 前記式 （ I ) で表される非潮解性の酸付加塩の少なく とも一つ以上を含んでいればよく、 医薬上許容される添加剤と組み合わせてつく られる。 より詳細には、 賦形剤 （例；乳糖、 白糖、 マンニット、 結晶セルロース、 ケィ酸、 トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン）、 結合剤 （例 ； セルロース 類 （ヒ ドロキシプロピノレセ^ /ロース （HP C)、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセ 口 ース （HPMC))、 結晶セルロース、 糖類 （乳糖、 マンニッ ト、 白糖、 ソルビト ール、 エリスリ トール、 キシリ トール）、 デンプン類 （トウモロコシデンプン、 ノ レイショデンプン）、 α化デンプン、 デキス トリン、 ポリ ビュルピロリ ドン （Ρ V ρ )、 マクロゴール、 ポリビュルアルコール （P V A) )、 滑沢剤 （例；ステアリン 酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、 タルク）、崩壊剤（例；デンプン類（ト ゥモロコシデンプン、 バレイショデンプン）、 カルボキシメチルスターチナトリ ウ ム、 カノレメロース、 カノレメロースカノレシゥム、 クロスカノレメロースナトリ ウム、 クロスポビドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒ ドロキシプロピルセルロース （H P C )、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース （H P M C：)、 アミノアルキルメタ クリ レートコポリマー E、 メタタ リル酸コポリマー L D )、 可塑剤 （タエン酸トリ ェチル、 マクロゴール）、 隠蔽剤 （酸化チタン）、 着色剤、 香味剤、 防腐剤 （塩化 ベンザルコニゥム、 パラォキシ安息香酸エステル）、 等張化剤 （例；グリセリン、 塩化ナトリウム、 塩化カルシウム、 マンニトール、 ブドウ糖）、 p H調節剤 （水酸 化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 塩酸、 硫酸、 リン酸緩衝液等 の緩衝液）、 安定化剤 （例；糖、 糖アルコール、 キサンタンガム）、 分散剤、 酸化 防止剤 （例；ァスコルビン酸、 ブチルヒ ドロキシァ二ソール （B H A)、 没食子酸 プロピル、 d 1— α—トコフエロール）、 緩衝剤、 保存剤 （例；パラベン、 ベンジ ルアルコール、 塩化ベンザルコユウム）、 芳香剤 （例；バニリン、 I—メントール、 ローズ油）、 溶解補助剤 （例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルベート 8 0、 ポリエチレングリ コール、 リ ン脂質コレステロール、 トリエタノールアミ ン）、 吸収促進剤 （例；グリコ一ル酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム、 力プリン 酸ナトリゥム、 ァシルカルニチン類、 リモネン）、 ゲル化剤、 懸濁化剤、 または乳 化剤、 一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、 本発明の化合物と適 宜組み合わせて種々の剤形とすることができる。 The pharmaceutical composition of the present invention may contain at least one or more non-deliquescent acid addition salts represented by the above formula (I), and is prepared in combination with a pharmaceutically acceptable additive. More specifically, excipients (eg, lactose, sucrose, mannitol, microcrystalline cellulose, caic acid, corn starch, potato starch), binders (eg, celluloses (hydroxypropinolysate / HPC) ), Hydroxypropylmethinolose mouth (HPMC)), crystalline cellulose, sugars (lactose, mannite, sucrose, sorbitol) , Erythritol, xylitol), starches (maize starch, non-starch starch), pregelatinized starch, dextrin, polybutylpyrrolidone (Vρ), macrogol, polyvinyl alcohol (PVA)), luscious Agents (eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc), disintegrants (eg, starches (corn starch, potato starch), carboxymethyl starch sodium, canolemelose, canolemelose canoleatum, croscarnos) Remellose sodium, crospovidone), coating agent (eg, celluloses (hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC :), aminoalkyl methacrylate copolymer E, methacrylic acid copolymer LD) , Plasticizers (triethyl tatenate, macrogol), concealing agents (titanium oxide), coloring agents, flavoring agents, preservatives (benzalkonium chloride, paraoxybenzoate), tonicity agents (eg glycerin, sodium chloride, chloride) Calcium, mannitol, glucose), pH regulators (buffers such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphate buffer), stabilizers (eg, sugar, sugar alcohol, Xanthan gum), dispersant, antioxidant (eg, ascorbic acid, butylhydroxydisole (BHA), propyl gallate, d1-α-tocopherol), buffer, preservative (eg, paraben, benzyl alcohol, chloride) Benzalcoyum), fragrance (eg, vanillin, I-menthol, rose oil), solubilizer (eg, poly) Oxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, polyethylene glycol, phospholipid cholesterol, triethanolamine), absorption enhancers (eg, sodium glycomonolate, sodium edetate, sodium dipurate, acylcarnitines) , Limonene), a gelling agent, a suspending agent, or an emulsifying agent, commonly used suitable additives or solvents, and the like. it can.
こう した剤形とは、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 舌下投与剤、 バッカル 剤、 口腔內崩壊剤、 咀嚼剤、 トローチ、 吸入剤、 鼻腔投与剤 （粉剤） 等があげら れる。 また、 本発明の非潮解性塩は、 必要に応じてその他の経口または非経口の 剤型とすることも可能である。 本発明の式 （ I ) 一 aで表される化合物の投与量は対象となる患者の性別、 年 齢、 体重、 疾患の種類、 症状の度合いなどによって適宜決定されるが、 通常成人 1 日あたり 0. l m g〜 2. 5 g、 好ましくは 0. 5mg〜： 1. 0 g、 さらに好 ましくは l m g〜 5 0 0m gである。 また、 本発明の式 （ I ) _ bで表される化 合物の投与量は、 通常成人 1日当たり 0. l m g〜 l . O g好ましくは 0. 5 m g〜0. 5 gである。 これら投与量は、 症状あるいは投与経路に応じて適宜増減 できる。 Such dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, sublingual preparations, buccal preparations, oral disintegrants, chewables, troches, inhalants, nasal preparations (powder), and the like. Further, the non-deliquescent salt of the present invention can be made into other oral or parenteral dosage forms as needed. The dose of the compound represented by the formula (I) -1a of the present invention depends on the gender of the subject patient, It is appropriately determined according to age, weight, type of disease, degree of symptoms, etc., but is usually 0.1 mg to 2.5 g, preferably 0.5 mg to: 1.0 g, more preferably 1.0 mg / day for an adult. lmg to 500 mg. The dose of the compound represented by the formula (I) _b of the present invention is generally 0.1 mg to 1.0 g, preferably 0.5 mg to 0.5 g per day for an adult. These dosages can be appropriately increased or decreased according to the symptoms or the route of administration.
全量を 1回あるいは 2— 6回に分割して経口または非経口投与することや、 点 滴静注等、 連続投与することも可能である。 発明を実施するための最良の形態  It is also possible to administer the whole dose in one or two to six divided doses for oral or parenteral administration, or for continuous administration such as intravenous drip. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
つぎに、本発明をさらに詳細に説明するために参考例およぴ実施例をあげるが、 本発明はこれらに限定されるものではない。  Next, reference examples and examples will be given in order to explain the present invention in further detail, but the present invention is not limited to these.
核磁気共鳴スぺク トル（NMR)はジェオル J NM-E X 2 7 0 ( J E O L J M- E X 2 7 0 ) F T— NMR (データに *を表示、 日本電子 （株） 製） また はジェオル J NM— L A 3 0 0 (J EO L J NM— LA 3 0 0) FT— NMR Nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) is JEOL J NM-EX270 (JEOLJ M-EX270) FT-NMR (* is shown in the data, JEOL Ltd.) or JEOL J NM—LA 300 (J EO LJ NM—LA 300) FT—NMR
(日本電子 （株） 製） を、 赤外線吸収スぺク トル （ I R) はホリバ (HOR I B A) F T- 7 2 0 ((株） 堀場製作所製） を、 融点はメ トラー （Me t t 1 e r ) F P 9 0 0サーモシステム （メ トラー · トレド （株） 製） をそれぞれ用いて測定 した。 X線粉末回折は J DX— 8 0 3 0 (日本電子 （株） 製） を用いて管電圧 4 0 KV、 管電流 3 0 mA、 2 Θ ； 5〜4 0° の条件で測定した。 純度は高速液体 クロマトグラフシステム C LA S S— L C I O A (島津製作所 （株） 製） を用い て測定した （測定条件は分析カラム ； D e v e l o s i l OD S— HG— 5(Manufactured by JEOL Ltd.), the infrared absorption spectrum (IR) was HOR IBA FT-720 (manufactured by Horiba Ltd.), and the melting point was Mettler (Mett 1 er). ) The measurement was performed using an FP900 thermo system (manufactured by METTLER TOLEDO). X-ray powder diffraction was measured using JDX-8030 (manufactured by JEOL Ltd.) under the conditions of a tube voltage of 40 KV, a tube current of 30 mA, 2 2; 5 to 40 °. Purity was measured using a high-performance liquid chromatograph system CLASS—LCIOA (manufactured by Shimadzu Corporation) (measurement conditions were analytical columns; Develosil ODS—HG—5).
(4. 6 I D X 1 5 0 mm) (野村化学 （株） 製）、 移動相 ； 2 0 mM酢酸アンモ ニゥム /ァセトニトリル （検出条件； UV 2 54 nmである）。 (4.6 IDX150 mm) (manufactured by Nomura Chemical Co., Ltd.), mobile phase: 20 mM ammonium acetate / acetonitrile (detection conditions: UV 254 nm).
(参考例 1 ) (Reference example 1)
4一 [ 2 - [N—メチル一 N— (4 - i s o一プロポキシフエニル） ァミノ] ェチル] — 1— (2—チェニルメチル） ピぺリジン一 4—ォーノレの合成 く工程 1〉 N—メチルー 4 ' - i s o—プロポキシァセトァユリ ドの合成 水酸化力リウム （ 7 1 . 7 g ) をよく粉砕してジメチルスルホキシド （1 6 0 m L) に懸濁させ、 4 ' — i s o—プロボキシァセトァニリ ド （1 6 1 . 5 g ) の ジメチルスルホキシド （ 3 2 0 m L) 溶液を加えて、 窒素雰囲気下に 5 0 °Cで 3 0分間攪拌した。 これに氷水冷下にョードメタン （6 2. 2 m L) を 1 5分間で 滴下した後、 3 5〜4 0 で1 . 5時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順に洗浄した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 標記化合物 （1 6 6 . 1 g ) を得た。 NMR (C D C 1 , ρ ρ m) ： 7. 0 7 ( 2 H、 d、 J = 9 H z )N 6 . 8 9 ( 2 H、 d、 J = 9 H z ), 4. 6 1 - 4. 4 9 ( l H、 m)ヽ 3 . 2 3 ( 3 H 、 s )、 1 . 8 6 ( 3 H、 s )、 1 . 3 6 ( 6 H、 d、 J = 6 H z ) く工程 2 > N—メチルー N— ( 4— i s o—プロポキシフエニル） 一 2 — （ 1 —ベンジル一 4ーヒ ドロキシピペリ ジン一 4一ィル） ァセ トアミ ドの合成 ジー i s o —プロピルアミン （4 4. 3 m L) および n—ブチルリチウム （1 . 6 Mへキサン溶液； 1 9 6 m L) から調製したリチウムジー i s o —プロピル アミ ドの無水テトラヒ ドロフラン （3 0 0 m L) 溶液に、 工程 1で得られた化合 物 （6 2. 0 g ) の無水テ トラヒ ドロフラン （ l O O m L) 溶液を一 2 5〜一 2 0 °Cで加え、 一 2 5。Cで 3 0分間攪拌した。 ここに、 1 _ベンジルピペリジン一 4 _オン （5 6 . 6 g ) の無水テトラヒ ドロフラン （l O O m L) 溶液を一 2 5 〜一 2 0 °Cで加え、 一 2 5 °Cで 1 0分間攪拌した。 室温まで昇温し、 反^液を飽 和食塩水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣にエーテルを加え て結晶化して濾取することにより標記化合物 （8 3 . 8 g ) を得た。 4- [2- [N-Methyl-N- (4-iso-propoxyphenyl) amino] ethyl] —Synthesis of 1- (2-Chenylmethyl) piperidine-1-onole Step 1> Synthesis of N-methyl-4'-iso-propoxyacetoyllide Hydrogen hydroxide (71.7 g) is pulverized well and suspended in dimethyl sulfoxide (160 mL). '-Iso-Proboxycetanilide (161.5 g) in dimethyl sulfoxide (320 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. After adding lodomethane (62.2 mL) dropwise over 15 minutes under ice-water cooling, the mixture was stirred at 35 to 40 for 1.5 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline in this order, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (166.1 g). NMR (CDC 1, ρ ρ m): 7.07 (2H, d, J = 9 Hz) N6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 4.61-4 4.9 (lH, m) ヽ 3.23 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.36 (6H, d, J = 6Hz) 2> N-Methyl-N- (4-iso-propoxyphenyl) -1-2- (1-benzyl-1-hydroxypiperidine-14-yl) acetamide synthesis g-iso-propylamine (4 4. 3 mL) and n-butyllithium (1.6 M hexane solution; 196 mL) prepared from lithium iso-propyl amide in anhydrous tetrahydrofuran (300 mL). A solution of the compound obtained in the above (62.0 g) in anhydrous tetrahydrofuran (100 mL) was added at 125 to 120 ° C, and the solution was added to the mixture. Stirred at C for 30 minutes. Here, a solution of 1-benzylpiperidine-14-one (56.6 g) in anhydrous tetrahydrofuran (100 mL) was added at 125 to 120 ° C, and the solution was added at 125 ° C to 10 Stirred for minutes. After the temperature was raised to room temperature, the solution was poured into a saturated saline solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate anhydride, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ether was added to the obtained residue, which was crystallized and collected by filtration to obtain the title compound (83.8 g).
NMR (C D C 1 , p p m) ： 7. 3 7 - 7. 2 0 ( 5 H、 m)、 7. 0 1 ( 2 H、 d、 J = 9 H z)、 6. 8 8 ( 2 H、 d、 J = 9 H z ), 5. 2 6 ( 1 H 、 s)、 4. 6 2 - 4. 4 9 ( l H、 m)、 3. 4 7 ( 2 H、 s )、 3. 2 3 ( 3 H、 s)、 2. 5 8 - 2. 4 9 ( 2 H、 m)、 2. 3 9 ( 2 H、 d d d、 J = 1 1、 1 1、 2 H z ), 2. 1 7 ( 2 H、 s )、 1 . 7 1 — 1 . 6 1 ( 2 H、 m )、 45 3 1 ( 2 H、 m)、 3 7 (6H、 d、 J = 6 H z ) く工程 3 > 1一ペンジルー 4一 [ 2— [N—メチノレー N— ( 4 - i s o—プロ ポキシフヱニル） ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4—オールの合成 NMR (CDC 1, ppm): 7.37-7.20 (5H, m), 7.01 (2H, d, J = 9Hz), 6.88 (2H, d , J = 9 Hz), 5.26 (1 H, s), 4.62-4.49 (lH, m), 3.47 (2H, s), 3.23 (3H, s), 2.58-2.49 (2H, m), 2.39 (2H, ddd, J = 11, 1, 1, 2Hz), 2.17 (2 H, s), 1.7 1 — 1.6 1 (2 H, m ), 45 3 1 (2H, m), 3 7 (6H, d, J = 6Hz) Step 3> 1 Penziru 41- [2— [N—Methylenol N— (4—iso—propoxyphenyl) Synthesis of Amino] ethyl] piperidin-1-ol
窒素雰囲気下、 工程 2で得られた化合物 （76. 6 g) の無水テトラヒ ドロフ ラン （300mL) 溶液を氷水で冷却し、 ボラン一テトラヒ ドロフラン錯塩 テ トラヒ ドロフラン溶液 （lM ; 800mL) をゆっく り加え、 そのままの温度で 30分間、 室温で 3時間攪拌した。 氷水冷下にメタノール (1 20mL) を加え た後、 1 0%塩化水素一メタノール溶液 （1 60mL) を加え、 2時間加熱還流 した。 放冷後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣にエーテルを加えて結晶化し濾取した 。 得られた結晶を 1 N塩酸に溶解しエーテルで洗浄した。 水層に炭酸カリウムを 加えて p Hを 1 0以上とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して、 標記化合物 （7 1. 3 g) を得た。  Under a nitrogen atmosphere, a solution of the compound (76.6 g) obtained in Step 2 in anhydrous tetrahydrofuran (300 mL) was cooled with ice water, and a borane-tetrahydrofuran complex salt tetrahydrofuran solution (1M; 800 mL) was slowly added. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 3 hours. After adding methanol (120 mL) under ice water cooling, 10% hydrogen chloride-methanol solution (160 mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ether was added to the residue to crystallize and be collected by filtration. The obtained crystals were dissolved in 1N hydrochloric acid and washed with ether. The pH was adjusted to 10 or more by adding potassium carbonate to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (71.3 g).
NMR (C D C 1 , p P m) ： 7. 38 - 7. 2 2 (5H、 m)、 6. 86 (2H、 d、 J = 9 H z ), 6. 82 (2H, d, J = 9 H z ), 4. 50— 4. 34 (l H、 m) 3. 54 (2H、 s)、 3. 2 9 (2H、 t、 J = 7H z)、 2. 7 8 (3H、 s)、 2. 6 7 - 2. 59 ( 2 H、 m)、 2. 46 - 2. 34 (2H、 m)ヽ 1. 7 3 - 1. 62 (6H、 m)、 1. 30 (6 H、 d、 J = 6 H z) く工程 4 > 4一 [2— 〔N—メチル一 N— (4 - i s o—プロポキシフエニル） ァミノ] ェチル] ピぺリジン一 4一オール 二塩酸塩の合成  NMR (CDC 1, p P m): 7.38-7.22 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9 H z), 4.50—4.34 (l H, m) 3.54 (2H, s), 3.29 (2H, t, J = 7H z), 2.78 (3H, s) , 2.67-2.59 (2H, m), 2.46-2.34 (2H, m) ヽ 1.73-1.62 (6H, m), 1.30 (6H, m) d, J = 6 Hz) Step 4> Synthesis of 4- [2- [N-methyl-N- (4-iso-propoxyphenyl) amino] ethyl] piperidine-14-ol dihydrochloride
工程 3で得られた化合物 （2 1. 9 g) のメタノール （1 08mL) 溶液に 1 0%パラジウム一炭素 （2. 1 9 g) を加えて、 永素雰囲気下に室温で 1 5時間 攪拌した。 セライ トを用いて触媒を濾別し、 濾液を減圧下に濃縮して 1 6. 6 g の油状物を得た。  To a solution of the compound (21.9 g) obtained in step 3 in methanol (108 mL) was added 10% palladium-carbon (2.19 g), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours under an oxygen atmosphere. did. The catalyst was filtered off using celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 16.6 g of an oil.
得られた油状物を 2—プロパノール （1 6 2mL) に溶解し、 1M 塩化水素 一エーテル溶液 （142mL) を加えて窒素雰囲気下に室温で 4時間攪拌した。 P T/JP01/08571 The obtained oil was dissolved in 2-propanol (162 mL), 1M hydrogen chloride / ether solution (142 mL) was added, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 4 hours. PT / JP01 / 08571
析出した結晶を濾取し、 エーテルで洗浄して檫記化合物 （ 1 8. 9 g) を得た。 The precipitated crystals were collected by filtration and washed with ether to obtain the title compound (18.9 g).
NMR (CD3 OD, p p m) ： 7. 6 1 (2H、 d、 J = 8 H z)、 7. 0 9 (2H、 d、 J = 8H z)、 4. 7 3— 4. 6 1 (l H、 m)、 3. 7 7— 3. 7 1 (2H、 m)、 3. 32 - 3. 20 (4H、 m)、 3. 28 (3H、 s )、 2. 1 0— 1. 40 (6 H、 m)、 1. 3 3 (6H、 d、 J = 6 H z ) く工程 5 > 4— [ 2 - [N—メチル一 N_ ( 4 - i s o—プロポキシフエニル） ァミノ] ェチノレ] 一 1一 （ 2—チェニノレメチノレ） ピぺリジン一 4—オールの合成 工程 4で得られた化合物 （50. 0 g ) および 2—チォフェンアルデヒ ド （ 30. 7 g) にジクロロメタン （ 5 50mL) を加え室温で 30分間攪拌後、 氷 水冷下にトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （1 16 g) を加えた。 室温に 昇温しながら 3時間攪拌した （窒素雰囲気下）。 反応液に 1 N塩酸 （ 5 OmL) を 加えた後に濃縮し、 1 N塩酸おょぴエーテルを加えて分液した。 エーテル層を 2 N塩酸で抽出し、 水層を合わせてエーテルで洗浄した。 水層に 3 N水酸化ナトリ ゥム水溶液および炭酸力リゥムを加えて p H 1 0とし、 ジクロロメタンで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロマト レックス NHTM ; C h r oma t o r e x H™] (溶出溶媒； ジクロロメタン〜 ジクロロメタン：メタノ一ル= 49 : 1) で精製することにより、標記化合物 （ 3 7. 1 g) を得た。 NMR (CD 3 OD, ppm): 7.6 1 (2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 4.73—4.6 1 ( l H, m), 3.7 7-3.71 (2H, m), 3.32-3.20 (4H, m), 3.28 (3H, s), 2.10-1. 40 (6H, m), 1.33 (6H, d, J = 6Hz) Step 5> 4— [2- [N-methyl-N_ (4-iso-propoxyphenyl) amino] etinole Synthesis of 11- (2-Chenynolemethinole) piperidin-1-ol The compound (50.0 g) obtained in Step 4 and 2-thiophenaldehyde (30.7 g) were added to dichloromethane (30.7 g). After adding 50 mL) and stirring at room temperature for 30 minutes, sodium triacetoxyborohydride (116 g) was added under ice-water cooling. The mixture was stirred for 3 hours while raising the temperature to room temperature (under a nitrogen atmosphere). The reaction mixture was concentrated after adding 1 N hydrochloric acid (5 OmL), and separated by adding 1 N hydrochloric acid and ether. The ether layer was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layers were combined and washed with ether. The aqueous layer was adjusted to pH 10 by adding a 3N aqueous solution of sodium hydroxide and carbonated water, and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography [Chromatorex NH ™ ; Chroma torex H ™] (elution solvent: dichloromethane to dichloromethane: methanol = 49: 1). Gave the title compound (37.1 g).
NMR (C D C 1 * . ρ p m) ： 7. 25 - 7. 1 5 (lH、 m)、 7. 00 - 6. 75 (6H、 m)、 4. 49 - 4. 3 6 (l H、 m)、 3. 80 (1 H、 b r . s)、 3. 74 (2H、 s)、 3. 29 (2H、 t、 J = 7H z)、 2. 78 ( 3 H、 s)、 2. 74 - 2. 58 ( 2 H、 m)、 2. 50 - 2. 3 7 (2 H、 m)ゝ 1. 80— 1. 48 ( 6 H、 m)、 1. 30 (6H、 d、 J = 6 H z )  NMR (CDC 1 *. Ρ pm): 7.25-7.15 (lH, m), 7.00-6.75 (6H, m), 4.49-4.36 (lH, m ), 3.80 (1H, br.s), 3.74 (2H, s), 3.29 (2H, t, J = 7Hz), 2.78 (3H, s), 2.74 -2.58 (2H, m), 2.50-2.37 (2H, m) ゝ 1.80-1.48 (6H, m), 1.30 (6H, d, J = 6 Hz)
融点： 4 7. 2 - 48. 9°C 得られた 4— [ 2— [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル） ァミノ] ェチル] ー 1一 （2—チェ-ルメチル） ピぺリジン一 4一オールは、 結 晶性ではあるが、 融点が低く、 打錠等の経口固形製剤の製造にはむかない。 (参考例 2 ) Melting point: 47.2-48.9 ° C The resulting 4- [2- [N-methyl-N- (4-iso-propoxyphenyl) amino] ethyl] -1-1 (2-chloromethyl) piぺ One lysine Although crystalline, it has a low melting point and is not suitable for the manufacture of oral solid preparations such as tablets. (Reference example 2)
1 - [ 2 - (4一シァノフエニル） ェチル] 一 4— [N—メチルー N— (4— 1-[2-(4-Cyanophenyl) ethyl] 1 4— [N-methyl-N— (4—
1 s o—プロポキシフエニル） アミノメチル〕 ピぺリジン一 4一オール 二塩酸 塩の合成 Synthesis of 1s o-propoxyphenyl) aminomethyl] piperidin-1-41-dihydrochloride
く工程 1 > 1一 [2— (4—シァノフエニル） ェチル] ピぺリジン一 4—スピ 口一 2 ' —ォキシランの合成  Step 1> 1- [2- (4-Cyanophenyl) ethyl] piperidine-1 4-Spiguchi-1'-Oxylan synthesis
無水ジメチルスルホキシド （42mL) に水素化ナトリウム （60%油状物； 1. 8 9 g) を加えて窒素雰囲気下、 室温で 1 0分間攪拌した。 10~1 9°Cで、 よう化トリメテルスルホキソニゥム （1 0. 4 g) を徐々に加えた後、 8〜1 0。C で 30分間、 室温で 60分間攪拌した。 1 0〜 1 2でで、 1— [2— （4ーシァ ノフエ二ル） ェチル] ピぺリジン一 4—オン （9. 00 g ) の無水ジメチルスル ホキシド （4 2mL) 溶液を滴下した。 室温で 1. 5時間攪拌後、 反応液を氷水 (25 OmL) 中に攪拌しながら少しずつ注いだ。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を合わせて水おょぴ飽和食塩水で順に洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して、 残渣をへキサンで結晶化し濾取して標記化合物 （8. 6 1 g) を結晶として得た。  Sodium hydride (60% oil; 1.89 g) was added to anhydrous dimethyl sulfoxide (42 mL), and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 10 minutes. At 10 ~ 19 ° C, slowly add trimestersulfoxonium iodide (10.4 g), then 8 ~ 10. The mixture was stirred at C for 30 minutes and at room temperature for 60 minutes. At 10 to 12, a solution of 1- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] piperidin-4-one (9.00 g) in anhydrous dimethyl sulfoxide (42 mL) was added dropwise. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the reaction solution was poured little by little into ice water (25 OmL) with stirring. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined and washed sequentially with water and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from hexane and collected by filtration to obtain the title compound (8.61 g) as crystals.
NMR (C D C 13 , p p m) ： 7. 58 (2H、 d、 J = 8 H z ) 、 7. 3 NMR (CDC13, ppm): 7.58 (2H, d, J = 8Hz), 7.3
2 (2H、 d、 J = 8H z) 、 2. 88 (2H、 d d、 J = 9、 6H z) 、 2. 7 5 - 2. 5 7 (6H、 m) 、 2. 6 8 (2H、 s) 、 1. 8 9 (2H、 d d d、 J = 1 3、 9、 4H z) 、 1. 55 (2H、 d d d、 J = 1 3、 5、 4 H z ) く工程 2 > 1— [2— (4—シァノフエニル） ェチル] 一 4一 [N—メチルー N 一 （4— i s 0—プロポキシフエニル） アミノメチル] ピぺリジン一 4—ォーノレ の合成 2 (2H, d, J = 8Hz), 2.88 (2H, dd, J = 9, 6Hz), 2.75-2.57 (6H, m), 2.68 (2H, s), 1.89 (2H, ddd, J = 13, 9, 4Hz), 1.55 (2H, ddd, J = 13, 5, 4Hz) Step 2> 1— [2 — (4-Cyanophenyl) ethyl] 1-41 [N-methyl-N-1 (4-is 0-propoxyphenyl) aminomethyl] piperidine-14
N—メチル一 4 _ i s o—プロポキシァニリン （0. 7 5 g) を無水ァセトニ トリル （5mL) に溶解し、 工程 1で得られた化合物 （1. O g) およびマグネ シゥムトリフラート （2. 66 g) を加えて 45時間攪拌した。 水 （ 1 5 m L ) を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を合わせて水、 飽和食塩水で順に洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NHTM ; C h r o m a t o r e x NH™] (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 4 ： ：!〜 2 ： 1 ) で精製し、 溶媒を留去した。 ェ一テルおよぴへキサンで結晶を濾取し、 標記化合物 （1. 3 0 g) を得た。. N-Methyl 4-iso-propoxyaniline (0.75 g) was dissolved in anhydrous acetonitrile (5 mL), and the compound obtained in Step 1 (1. O g) and magnesium triflate (2. 66 g) was added and the mixture was stirred for 45 hours. Water (15 mL) Was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, and washed sequentially with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel gel chromatography [Chromatorex NH ™ ; Chromatorex NH ™] (elution solvent; hexane: ethyl acetate = 4 ::! To 2: 1), and the solvent was distilled off. The crystals were collected by filtration with ether and hexane to give the title compound (1.30 g). .
NMR (CD C 13 , p P m) : 7. 5 8 (2H、 d、 J = 8H z) 、 7. 3 2 (2H、 d、 J = 8 H z ) , 6. 86 (2H、 d、 J = 9 H z ) s 6. 8 1 (2 Hz、 d、 J = 9 H z ) , 4. 47 - 4. 32 (l H、 m) 、 3. 1 8 (2H、 s) 、 2. 94 (3H、 s) 、 2. 92 - 2. 58 (6H、 m) 、 2. 5 1— 2. 3 5 (2H、 m) 、 1. 78— 1. 6 5 (4H、 m) 、 1. 30 (6H、 d、 J = 6 H z ) く工程 3 > 1— [2— （4一シァノフエニル） ェチル] 一 4一 [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル） アミノメチル] ピぺリジン一 4—ォー ル 二塩酸塩の製造 NMR (CDC13, pPm): 7.58 (2H, d, J = 8Hz), 7.32 (2H, d, J = 8Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz) s6.81 (2 Hz, d, J = 9 Hz), 4.47-4.32 (lH, m), 3.18 (2H, s), 2. 94 (3H, s), 2.92-2.58 (6H, m), 2.5 1—2.35 (2H, m), 1.78—1.65 (4H, m), 1 30 (6H, d, J = 6H z) Step 3> 1— [2-((4-Cyanophenyl) ethyl) 1-41 [N-methyl-N— (4-iso-propoxyphenyl) aminomethyl] Production of piperidine-1-ole dihydrochloride
工程 2で得られた化合物 （0. 60 g) を 2—プロパノール （7. 4 mL) お ょぴメタノール （3mL) に溶解し、 窒素雰囲気下、 氷水冷下に 1M 塩化水素 - エーテル溶液 （3. 7 mL) を加えた。 室温で 80分間攪拌後、 析出した結晶を 濾取して標記化合物 （0. 4 9 g) を得た。  Dissolve the compound (0.60 g) obtained in Step 2 in 2-propanol (7.4 mL) and methanol (3 mL), and cool with a 1M hydrogen chloride-ether solution (3 .7 mL) was added. After stirring at room temperature for 80 minutes, the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (0.49 g).
NMR (CD3OD, p p m) ： 7. 7 1 (2H、 d、 J = 8H z)、 7. 6 0 (2H、 d、 J = 9 H z 7. 48 (2H、 d、 J = 8H z)、 7. 0 9 (2H、 d、 J = 9 H z ), 4. 7 3 - 4. 60 (lH、 m)、 3. 87 - 3. 70 ( 2 H、 m)、 3. 5 7 - 3. 05 (8H、 m)、 3. 33 (3H、 s )、 2. 05— 1. 4 5 (4H、 m)、 1. 3 2 (6H、 d、 J = 6 H z ) NMR (CD 3 OD, ppm): 7.7 1 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9 Hz 7.48 (2H, d, J = 8 Hz) ), 7.09 (2H, d, J = 9 Hz), 4.73-4.60 (lH, m), 3.87-3.70 (2H, m), 3.57 -3.05 (8H, m), 3.33 (3H, s), 2.05—1.45 (4H, m), 1.32 (6H, d, J = 6Hz)
(参考例 3) (Reference example 3)
1一 [2— （4 _シァノフエニル） ェチル] —4 _ [N—メチルー N— （4 — ： i s o—プロポキシフエニル） アミノメチル] ピぺリジン一 4一オール 二臭 化水素酸塩の製造 1- [2— (4-Cyanophenyl) ethyl] —4 _ [N-methyl-N— (4—: iso-propoxyphenyl) aminomethyl] piperidin-1-4-ol Production of hydrochloride
参考例 2の工程 2で得られた化合物 （1 0 g) のメタノール （10 OmL) 溶 液に、 氷冷下 47%臭化水素酸 （8. 5 g) のメタノール溶液 （50mL) を加 えた後、 減圧下濃縮乾固した。 残渣に 2- プロパノールを加え、 析出した結晶を 濾取し粗結晶 1 2. 7 gを得た。 粗結晶 6. 0 gをエタノールで再結晶して標記 化合物 （5.0 g) を得た。  To a solution of the compound (10 g) obtained in Step 2 of Reference Example 2 in methanol (10 OmL) was added a methanol solution (50 mL) of 47% hydrobromic acid (8.5 g) under ice-cooling. Then, it was concentrated to dryness under reduced pressure. 2-Propanol was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 12.7 g of crude crystals. The crude crystal (6.0 g) was recrystallized from ethanol to give the title compound (5.0 g).
NMR (CD3 OD， p p m) ： 7. 70 (2H、 d、 J = 8 H z ), 7. 6 2 (2H、 d、 J = 9 H z)、 7. 50 (2H、 d、 J = 8H z)、 7. 09 (2H、 d、 J = 9H z)、 4. 73 -4. 6 1 (1 H、 ： m)、 3. 9 0 - 3. 7 5 (2H、 m)、 3. 57 - 3. 10 (8H、 m)ヽ 3. 32 (3H、 s)、 1. 98 - 1. 7 8 (4H、 m)、 1. 3 2 (6H、 d、 J = 6 H z ) NMR (CD 3 OD, ppm): 7.70 (2H, d, J = 8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8Hz), 7.09 (2H, d, J = 9Hz), 4.73 -4.61 (1H,: m), 3.90-3.75 (2H, m), 3 57-3.10 (8H, m) ヽ 3.32 (3H, s), 1.98-1.78 (4H, m), 1.32 (6H, d, J = 6 Hz)
融点 ： 203. 5 - 209. 7°C  Melting point: 203.5-209.7 ° C
1 R (KB r c m"1) : 3307、 2638、 2567、 2229、 1 5 1 0. 1 2 5 5、 1 1 0 9 1 R (KB rcm " 1 ): 3307, 2638, 2567, 2229, 1 5 1 0. 1 2 5 5, 1 1 0 9
X線粉末回折 （2 6 (。 ）） ： 1 2. 9 6、 1 7. 3 2、 1 7. 68、 1 8. 8 4、 20. 7 2、 2 1. 32、 24. 08、 25. 60  X-ray powder diffraction (26 (.)): 12.96, 17.32, 17.68, 18.84, 20.72, 2.1.3, 24.08, 25 . 60
(参考例 4) (Reference Example 4)
1 - [2— （4一シァノフエニル） ェチル] 一 4— [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエニル） アミノメチル] ピぺリジン一 4一オール 二ベン ゼンスルホン酸塩の製造  1- [2- (4-Cyanophenyl) ethyl] 1-4- [N-Methyl-N- (4-iso-propoxyphenyl) aminomethyl] piperidine-1-41-dibenzenesulfonate
参考例 2の工程 2で得られた化合物 （2. 5 g ) の 2- プロパノール溶液に、 ベンゼンスルホン酸 （2. 0 g) を加え、 加熱溶解後放冷し、 析出した結晶を濾 取した。 この結晶を熱エタノールで再結晶して標記化合物 （3. 6 g ) を得た。  To a solution of the compound (2.5 g) obtained in Step 2 of Reference Example 2 in 2-propanol, benzenesulfonic acid (2.0 g) was added, and the mixture was dissolved by heating, allowed to cool, and the precipitated crystals were collected by filtration. . The crystals were recrystallized from hot ethanol to give the title compound (3.6 g).
NMR (CD3 OD, p p m) ： 7. 8 7— 7. 79 (4H, m)、 7. 66 ( 2 H、 d、 J = 8 H z ), 7. 59 (2H、 d、 J = 9H z)、 7. 49 - 7. 38 (8H、 m)、 7. 06 (2H、 d、 J = 9H z)、 4. 7 1 -4. 58 ( 1 H、 m)、 3. 8 3 - 3. 68 (2H、 m)ゝ 3. 55 - 3. 02 (8H、 m)、 3. 2 9 (3H、 s)、 1. 9 9 - 1. 72 (4 H、 m)ヽ 1. 3 2 (6H、 d、 J = 6 H z ) NMR (CD 3 OD, ppm): 7.87-7.79 (4H, m), 7.66 (2H, d, J = 8Hz), 7.59 (2H, d, J = 9H z), 7.49-7.38 (8H, m), 7.06 (2H, d, J = 9Hz), 4.7 1 -4.58 (1H, m), 3.83- 3.68 (2H, m) ゝ 3.55-3.02 (8H, m), 3.29 (3H, s), 1.99-1.72 (4H, m) ヽ 1.3 2 (6H, d, J = 6 H z)
融点 ： 1 09. 7 - 1 1 7. 8°C  Melting point: 19.7-1 17.8 ° C
I R (K B r、 c m"1) : 29 79、 222 7、 1 508、 84、 1 24 6 1 3 IR (KB r, cm " 1 ): 29 79, 222 7, 1508, 84, 1 24 6 1 3
X線粉末回折 （2 0 (° )) : 9. 48、 14. 08、 1 8 6、 20 2、 2 1. 92、 2 7. 84  X-ray powder diffraction (20 (°)): 9.48, 14.08, 18 6, 202, 2 1.92, 2 7.84
(参考例 5) (Reference Example 5)
1— [2— （4一シァノフエニル） ェチル] 一 4一 [N—メチルー N— （4— 1— [2— (4-Cyanophenyl) ethyl] 1-41 [N-methyl-N— (4—
1 s o—プロポキシフエニル） アミノメチル] ピぺリジン一 4ーォ一ノレ 二トル エンスルホン酸塩の製造 Production of 1s o-propoxyphenyl) aminomethyl] piperidine-1-toluene-2-toluenesulfonate
参考例 2の工程 2で得られた化合物 （2. 5 g) の 2 - プロパノール溶液に、 トルエンスルホン酸一水和物 （2. 45 g) を加え、 加熱溶解後放冷し、 析出し た結晶を濾取した。 この結晶を熱エタノールで再結晶して標記化合物 （4. 7 g) を得た。  Toluenesulfonic acid monohydrate (2.45 g) was added to a solution of the compound (2.5 g) obtained in Step 2 of Reference Example 2 in 2-propanol, and the mixture was dissolved by heating, allowed to cool, and precipitated. The crystals were collected by filtration. The crystals were recrystallized from hot ethanol to give the title compound (4.7 g).
NMR (CD3 OD, p p m) ： 7. 70 (4H、 d、 J = 8Hz)、 7. 6 6 (2H、 d、 J = 8 H z)、 7. 56 (2H、 d、 J = 9H z)、 7. 43 (2H、 d、 J = 8H z)、 7. 25 (4H、 d、 J = 8 H z ), 7. 04 (2H、 d、 J = 9H z)、 4. 70 - 4. 58 (l H、 m)、 3. 84 - 3. 6 6 (2H、 m)、 3. 54— 3. 02 (8 H、 m)、 3. 28 (3H、 s)、 2. 3 7 (6H、 s)、NMR (CD 3 OD, ppm): 7.70 (4H, d, J = 8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9 Hz) ), 7.43 (2H, d, J = 8Hz), 7.25 (4H, d, J = 8Hz), 7.04 (2H, d, J = 9Hz), 4.70-4 58 (lH, m), 3.84-3.66 (2H, m), 3.54-3.02 (8H, m), 3.28 (3H, s), 2.37 (6H, s),
2. 00 - 1. 7 3 (4H、 m)ゝ 1. 32 (6H、 d、 J = 6 H z ) 2.00-1.73 (4H, m) ゝ 1.32 (6H, d, J = 6Hz)
融点 ： 1 1 9. 1 - 1 27. 4。C  Melting point: 1 19.1-1 27.4. C
I R (K B r、 c m"1) : 29 76、 222 7、 1 508、 1 1 71、 1 1 22. 10 1 1、 68 3、 56 9 IR (KB r, cm " 1 ): 2976, 2227, 1508, 1171, 1 1 22.10 1 1, 68 3, 56 9
X線粉末回折 （2 0 (。 ）） ： 1 3. 48、 1 7. 64、 1 9. 08、 20. 1 6、 20. 80、 2 2. 52、 23. 24  X-ray powder diffraction (20 (.)): 13.48, 17.64, 19.08, 20.16, 20.80, 22.52, 23.24
(参考例 6 ) (Reference example 6)
4— [2— [N— (4— i s o—プロポキシフエニル） ァミノ] ェチル] 一 1— ( 2—チェニルメチル） ピぺリジン一 4一オール 二塩酸塩の製造 4— [2— [N— (4—iso—propoxyphenyl) amino] ethyl] 1 1— (2-Chenylmethyl) piperidine-1-ol dihydrochloride
<工程 1〉 2— （ 1 一ベンジル一 4ーヒ ドロキシピぺリジン一 4—ィル） 一 N—<Step 1> 2— (1 benzyl-1-hydroxy-4-piperidine-1-yl) 1 N—
(4 - i s o—プロポキシフエニル） ァセ トアミ ドの合成 Synthesis of (4-iso-propoxyphenyl) acetamide
4 ' - i s o—プロポキシァセトァユリ ド （8. 0 g) の無水テトラヒ ドロフ ラン （8 0 m L) 溶液に、 窒素雰囲気下、 氷水で冷却しながら水素化ナトリウム 4'-iso—Propoxyacetoureide (8.0 g) in anhydrous tetrahydrofuran (80 mL) was added to a solution of sodium hydride while cooling with ice water under a nitrogen atmosphere.
( 6 0 %油状物 ； 1. 9 9 g ) を加え、 そのままの温度で 1時間攪拌した。 反応 液を一 5 0°Cに冷却し、 ジー i s o—プロピルァミン （ 1 1. 6 mL) および n 一ブチルリチウム （1. 6 Mへキサン溶液； 5 1. 8 mL) から調製したリチウ ムジ _ i s o—プロピルアミ ドの無水テトラヒ ドロフラン （8 O mL) 溶液を加 え、 一 5 0 3 0 °Cで 1時間攪拌した。 ここに、 1 _ベンジルピペリジン _ 4(60% oil; 1.99 g) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was cooled to 150 ° C, and the mixture was prepared from G-iso-propylamine (11.6 mL) and n-butyllithium (1.6 M hexane solution; 51.8 mL). A solution of -propylamide in anhydrous tetrahydrofuran (8 OmL) was added, and the mixture was stirred at 150 ° C for 1 hour. Where 1_benzylpiperidine_4
—オン （ 7. 8 3 g ) の無水テトラヒ ドロフラン （4 O mL) 溶液を一 3 0 °Cで 加え、 一 3 0°Cで 3 0分間、 氷水冷下で 2時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒； ジクロロメタン： メタノール = 9 ： 1〜3 ： 1 ) で精 製することにより標記化合物 （1 0. 3 g ) を得た。 A solution of —one (7.83 g) in anhydrous tetrahydrofuran (4 O mL) was added at 130 ° C., and the mixture was stirred at 130 ° C. for 30 minutes and cooled with ice water for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: dichloromethane: methanol = 9: 1 to 3: 1) to give the title compound (10.3 g).
NMR (C D C 1 a * » P P m) ： 7. 7 2 ( 1 H、 b r . s )、 7. 3 8 - 7. 2 1 ( 7 H、 m)、 6. 8 4 ( 2 H、 d、 J = 9 H z ), 4. 5 5 - 4. 4 2 ( 1 H、 m)ヽ 3. 9 3 ( 1 H、 b r . s )、 3. 5 3 ( 2 H、 s )、 2. 6 3 - 2. 4 0 (4 H、 m)、 2. 4 7 ( 2 H、 s )、 1. 8 2 - 1. 6 0 (4 H、 m)、 1. 3 1 ( 6 H、 d、 J = 6 H z ) く工程 2 > 2— （4—ヒ ドロキシピぺリジン一 4—ィル） 一 N— (4 - i s o— プロポキシフエニル） ァセトアミ ドの合成  NMR (CDC 1 a * »PP m): 7.72 (1H, br.s), 7.38-7.21 (7H, m), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 4.55-4.42 (1H, m) ヽ 3.93 (1H, br.s), 3.53 (2H, s), 2.6 3-2.40 (4H, m), 2.47 (2H, s), 1.82-1.60 (4H, m), 1.31 (6H, d, J = 6 Hz) Step 2> Synthesis of 2— (4-hydroxypyridin-1-yl) -1-N— (4-iso-propoxyphenyl) acetamide
工程 1で得られた化合物 （ 1. 9 0 g) のエタノール （2 O m L)溶液に 1 0 % パラジウム一炭素 （0. 1 9 g ) およびぎ酸アンモニゥム （0. 9 4 g ) を加え て、 窒素雰囲気下に 8時間加熱還流した。 放冷後、 セライ トを用いて触媒を濾別 し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をジクロロメタン （1 0 0 m L) およぴクロロホ ルム （ 1 00 mL) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 100 mL) お よび炭酸カリウムを加えて p Hを約 10とした後、 食塩を加えて分液した。 水層 をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液およ び飽和食塩水で順に洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムおよび無水炭酸力リゥムを加 えて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーTo a solution of the compound (1.90 g) obtained in Step 1 in ethanol (2 O mL) was added 10% palladium-carbon (0.19 g) and ammonium formate (0.94 g). The mixture was heated and refluxed under a nitrogen atmosphere for 8 hours. After cooling, the catalyst was filtered off using celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with dichloromethane (100 mL) and chloroform. The solution was dissolved in lume (100 mL), and the pH was adjusted to about 10 by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (100 mL) and potassium carbonate. The aqueous layer was extracted with chloroform, and the organic layers were combined and washed sequentially with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution. After drying over anhydrous sodium sulfate and anhydrous carbon dioxide, the solvent was distilled off under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue
(溶出溶媒； ジクロロメタン： メタノ一ル= 9 ： 1〜 3 ： 1 ) にて精製し標記化 合物 （ 1. 20 g) を得た。 (Eluent: dichloromethane: methanol = 9: 1 to 3: 1) to give the title compound (1.20 g).
NMR (CDC 1 3*， p p m) ： 8. 06 ( 1 H、 b r . s )、 7. 3 7 ( 2 H、 d、 J = 9Hz)、 6. 84 (2H、 d、 J = 9H z)、 4. 55 -4. 42 NMR (CDC 1 3 *, ppm ): 8. 06 (. 1 H, br s), 7. 3 7 (2 H, d, J = 9Hz), 6. 84 (2H, d, J = 9H z) , 4.55 -4. 42
(l H、 m)、 3. 1 8 - 2. 92 (2H、 m)ヽ 2. 88 - 2. 76 (2H、 m), 2. 47 (2H、 s )、 1. 77 - 1. 48 (4H、 m)、 1. 3 1 ( 6 H、 d、 J = 6 H z ) (l H, m), 3.18-2.92 (2H, m) ヽ 2.88-2.76 (2H, m), 2.47 (2H, s), 1.77-1.48 (4H, m), 1.3 1 (6H, d, J = 6Hz)
<工程 3 >N— (4 - i s o—プロポキシフエニル） 一 2— [4—ヒ ドロキシー 1― ( 2—チェニルメチル) ピペリジン一 4一ィル] ァセ トアミ ドの合成 <Step 3> Synthesis of N- (4-iso-propoxyphenyl) -1-2- [4-hydroxy-1- (2-Chenylmethyl) piperidine-14-yl] acetamide
工程 2で得られた化合物 （1. 50 g) および 2—チォフェンアルデヒ ド （1. 1 5 g ) のジクロロメタン （20m L) 溶液に酢酸 （0. 5mL) を加え室温で 1 5分間攪拌後、 氷水冷下にトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （4. 36 g) を加えた。 氷水冷から徐々に室温に昇温し、 終夜攪拌した （窒素雰囲気下）。 氷水冷下、 反応液に水 （10mL) を少しずつ加えた後に減圧濃縮した。 残渣に エーテル （50mL) および 2N塩酸 （50mL) を加えて、 析出した不溶物を 濾取した後、 分液した。 エーテル層を 2 N塩酸で抽出し、 水層を合わせてエーテ ルで洗浄した。 水層と不溶物を合わせ、 ジクロロメタン （75mL) を加えて攪 拌しながら炭酸力リゥムを加えて p Hを約 1 0とし、 分液した。 水層をジク口口 メタンで抽出後、 ジクロロメタン層を合わせて飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 [クロマトレックス NHTM ; Ch r o m a t o r e x NH™]、 溶出溶 媒；へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 5〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 30 ： 1 ) にて 精製し、 へキサンで結晶を濾取して標記化合物 （1. 68 g) を得た。 NMR (CD C 13 , p p m) : 7. 68 (1H、 b r . s)、 7. 36 (2H、 d、 J = 9 H z ) 7. 22 (1H、 d d、 J = 5、 l H z)、 6. 97- 6. 8 7 (2H、 m)、 6. 84 (2H、 d、 J = 9 H z )、 4. 55 - 4. 43 ( 1 H、 m)、 3. 74 (2H、 s)、 2. 72 - 2. 5 7 (2H、 ： m)、 2. 54- 2. 3 7 (2H、 m)ゝ 2. 47 (2H、 s )、 1. 92 - 1. 64 (4H、 m)、 1. 3 1 (6H、 d、 J = 6 H z ) く工程 4 > 4一 [2— [N— (4 - i s o—プロポキシフエニル） ァミノ] ェ チル] 一 1一 （2—チェュルメチル） ピぺリジン一 4 _オールの合成 Acetic acid (0.5 mL) was added to a dichloromethane (20 mL) solution of the compound (1.50 g) obtained in Step 2 and 2-thiophenaldehyde (1.15 g), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Under ice-cooling, sodium triacetoxyborohydride (4.36 g) was added. The temperature was gradually raised from ice water cooling to room temperature, and the mixture was stirred overnight (under a nitrogen atmosphere). Under ice-cooling, water (10 mL) was added little by little to the reaction solution, followed by concentration under reduced pressure. Ether (50 mL) and 2N hydrochloric acid (50 mL) were added to the residue, and the precipitated insolubles were collected by filtration and separated. The ether layer was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layers were combined and washed with ether. The aqueous layer and the insolubles were combined, dichloromethane (75 mL) was added, and the mixture was stirred, and carbon dioxide was added thereto to adjust the pH to about 10, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with methane, and the dichloromethane layers were combined, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography [Chromatrex NH ™ ; Chromatorex NH ™], elution solvent; hexane: ethyl acetate == 1: 5 to ethyl acetate: methanol = 30: Purification was performed in 1), and the crystals were collected by filtration with hexane to obtain the title compound (1.68 g). NMR (CDC13, ppm): 7.68 (1H, br.s), 7.36 (2H, d, J = 9Hz) 7.22 (1H, dd, J = 5, lHz) , 6.97-6.87 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 4.55-4.43 (1H, m), 3.74 (2H, m s), 2.72-2.57 (2H,: m), 2.54-2.37 (2H, m) ゝ 2.47 (2H, s), 1.92-1.64 (4H , M), 1.3 1 (6H, d, J = 6 Hz) Step 4> 4-[2— [N— (4-iso-propoxyphenyl) amino] ethyl] —Chelmethyl) Synthesis of 4-pyridine
工程 3で得られた化合物 （1. 10 g) の無水テトラヒ ドロフラン （6mL) 溶液にポランーテ トラヒ ドロフラン錯塩 テ トラヒ ドロフラン溶液（1M; 1 1. 4mL) を窒素雰囲気下に氷冷して少しずつ加え、 1. 5時間加熱還流した。 ポ ラン一テトラヒ ドロフラン錯塩 テトラヒ ドロフラン溶液 （ 1 M； 1 1. 4 m L ) を追加し、 3. 5時間加熱還流した。 氷水冷下にメタノール （ 1 0mL) を少し ずつ加えた後、 1 0 %塩化水素一メタノール溶液 （ 20 mL) を加え pHを 1以 下に調整し、 1. 5時間加熱還流した。 放冷後、 氷水冷下に炭酸カリウム永溶液 で中和し、 溶媒を減圧留去した。 残渣に酢酸ェチル （l O OinL) を加えた後、 2M炭酸力リゥム水溶液を加えて p Hを約 1 0として分液した。 水層を酢酸ェチ ルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー [クロマトレックス NH™; C h r oma t o r e x NH™] (溶 出溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 3 ·· 1〜 2 ： 1 ) にて精製し、 標記化合物 （0. 7 1 g) を得た。  To a solution of the compound obtained in step 3 (1.10 g) in anhydrous tetrahydrofuran (6 mL) was added a solution of polante-trahydrofuran complex salt (1 M; 11.4 mL) under ice-cooling in a nitrogen atmosphere. Heated to reflux for 1.5 hours. Polylan-tetrahydrofuran complex salt A tetrahydrofuran solution (1 M; 11.4 mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 3.5 hours. Under ice-cooling, methanol (10 mL) was added little by little, and then 10% hydrogen chloride-methanol solution (20 mL) was added to adjust the pH to 1 or less, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. After allowing to cool, the mixture was neutralized with a potassium carbonate permanent solution under ice-water cooling, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate (10 O OinL) was added to the residue, and then a 2M aqueous solution of carbonated lime was added to adjust the pH to about 10 to carry out liquid separation. After the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [Chromatrex NH ™; Chroma torex NH ™] (elution solvent; hexane: ethyl acetate = 3 · 1-2: 1) to give the title compound (0 7 1 g) was obtained.
NMR (CD C 1 a * , p p m) ： 7. 2 2 ( 1 H、 d d、 J = 5、 1 H z ), 6. 9 7 - 6. 88 (2 H、 m)、 6. 78 (2H、 d、 J = 9 H z ), 6. 62 (2H、 d、 J = 9H z)、 4. 44 -4. 30 (1 H、 m)ヽ 3. 74 (2H、 s )、 3. 2 7 (2H、 t、 J = 6H z)、 2. 74 - 2. 5 7 (2 H、 m)、 2. 48 - 2. 30 (2H、 m)、 1. 8 3— 1. 60 (6H、 m)、 1. 29 (6H、 d、 J = 6 H z ) I R (K B r、 c m"1) : 3 26 5、 1 5 10、 1 36 7、 1 236、 1 1 53, 1 1 1 9、 708 く工程 5 > 4— [2— [N— (4— i s o—プロポキシフエニル） ァミノ] ェ チル] 一 1一 （2—チェニルメチル） ピぺリジン一 4—オール 二塩酸塩の製造 工程 4で得られた化合物 （0. 50 g) を 2—プロパノール （l lmL) およ ぴメタノール （ 1 ltnL) に溶解し、 窒素雰囲気下に 1M 塩化水素-エーテル瑢 液 （3. 34mL) を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣 をエーテルで結晶化、 濾取して標記化合物 （0. 5 3 g) を得た。 NMR (CD C 1a *, ppm): 7.22 (1H, dd, J = 5, 1Hz), 6.97-6.88 (2H, m), 6.78 (2H , D, J = 9 Hz), 6.62 (2H, d, J = 9 Hz), 4.44 -4.30 (1 H, m) ヽ 3.74 (2H, s), 3.2 7 (2H, t, J = 6Hz), 2.74-2.57 (2H, m), 2.48-2.30 (2H, m), 1.83-1.60 (6H , M), 1.29 (6H, d, J = 6Hz) IR (KB r, cm " 1 ): 3265, 1510, 1366, 1236, 1153, 1119, 708 Step 5> 4— [2— [N— (4— iso-Propoxyphenyl) amino] ethyl] 11- (2-Chenylmethyl) piperidin-1-ol dihydrochloride Compound (0.50 g) obtained in step 4 was converted to 2-propanol (l lmL) and methanol (1 ltnL), 1M hydrogen chloride-ether solution (3.34mL) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The crystals were collected by filtration and filtered to give the title compound (0.533 g).
NMR (CD3 〇D *, p p m) ： 7. 63 ( 1 H、 d d、 J =5、 1 Η ζ)、 7. 42 (2H、 d、 J = 9 H z)、 7. 42 - 7. 34 (l H、 m)、 7. 1 5 ( 1 H、 d d、 J = 5、 3H z)、 7. 06 (2H、 d、 J = 9H z)、 4. 7 1 — 4. 5 9 (l H、 m)、 4. 59 (2H、 s )、 3. 58 -3. 1 7 (6H、 m)、 2. 20 - 1. 80 ( 6 H、 m)、 1. 3 2 (6H、 d、 J = 6 H z ) NMR (CD 3 〇D *, ppm): 7.63 (1H, dd, J = 5, 1Η 、), 7.42 (2H, d, J = 9Hz), 7.42-7. 34 (lH, m), 7.15 (1H, dd, J = 5, 3Hz), 7.06 (2H, d, J = 9Hz), 4.71-4.59 ( l H, m), 4.59 (2H, s), 3.58-3.17 (6H, m), 2.20-1.80 (6H, m), 1.32 (6H, d, J = 6 Hz)
融点 ： 20 9. 7 - 2 1 0. 4°C  Melting point: 20 9.7-2 10.4 ° C
I R (KB r、 c m'1) : 2937、 1 5 1 0、 1 254、 1 1 22、 9 58、 6 9 2 IR (KB r, c m ' 1): 2937, 1 5 1 0, 1 254, 1 1 22, 9 58, 6 9 2
X線粉末回折 （2 Θ (。 ）） ： 1 5. 1 6、 1 6. 64、 1 8. 16、 2 1. 3 6、 2 1. 64、 22. 88、 23. 80、 2 7. 40  X-ray powder diffraction (2Θ (.)): 15.16, 16.64, 18.16, 21.36, 21.64, 22.88, 23.80, 27. 40
(参考例 7 ) (Reference example 7)
4一 [2— [Ν- (4 - i s o—プロポキシフエニル） ァミノ] ェチル] 一 1— (2—チヱニルメチル） ピぺリジン— 4一オール 二塩酸塩の製造 く工程 1 > 3— （4— i s o—プロポキシフエニル） 一 9— ( 2一チェ-ルメチ ル） 一 1一ォキサ一 3， 9ージァザスピロ [5. 5] ゥンデカンの合成  Preparation of 4- [2— [Ν- (4-iso-propoxyphenyl) amino] ethyl] 1-1— (2-thidinylmethyl) piperidine-4-1-ol dihydrochloride Step 1> 3— (4— iso-propoxyphenyl) 1 9- (2-chloromethyl) 1-l-ox-a 1,3,9 diazaspiro [5.5] Synthesis of decane
参考例 1の工程 5で得られた化合物 （ 389 mg) および三塩化ルテニウム - n水和物 （1 3mg) をメタノール （7. 5 m L ) に溶解し、 30 %過酸化水素 水 （0. 35mL) を 3時間かけて滴下した。 室温で 30分間攪拌後、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液（1 0mL)、水 （l OmL) および酢酸ヱチル （ 30 m L ) を加えて分液し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせて水おょぴ飽和 食塩水で順に洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™ ; C h r o m a t o r e x NH™] (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 9 : 1 -9 : 1) にて精製し、 標記化合物 （1 0 7mg) を得た。 The compound (389 mg) obtained in Step 5 of Reference Example 1 and ruthenium trichloride-n-hydrate (13 mg) were dissolved in methanol (7.5 mL), and the mixture was dissolved in 30% hydrogen peroxide solution (0. (35 mL) was added dropwise over 3 hours. After stirring at room temperature for 30 minutes, saturated carbonic acid An aqueous solution of sodium hydrogen (10 mL), water (10 mL) and ethyl acetate (30 mL) were added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography [Chromatrex NH ™; Chromatorex NH ™] (elution solvent; hexane: ethyl acetate = 19: 1 -9: 1) to give the title compound (107 mg) was obtained.
NMR (CD C 1 a, P P m) ： 7. 22 (1 H、 d d、 J = 5、 1 H z ) 7. 0 1 (2H、 d、 J = 9 H z ) 6. 96 - 6. 8 9 (2H、 m)、 6. 8 1 ( 2 H、 d、 J = 9Hz)、 4. 80 (2H、 s)、 4. 49 - 4. 37 ( l H、 m)、 3. 7 3 (2H、 s)、 3. 48 - 3. 40 (2H、 m)ヽ 2. 66 - 2. 5 6 (2 H、 m)、 2. 47 - 2. 36 (2H、 m)、 2. 04— 1. 94 (2H、 m)ヽ 1. 66 - 1. 52 (4 H、 m)、 1. 30 (6 H、 d、 J = 6H z) く工程 2 > 4— [2— [N- (4一 i s o—プロポキシフエニル） ァミノ] ェチ ル] — 1— (2—チェ-ルメチル） ピぺリジン一 4一オール 二塩酸塩の製造 工程 1で合成した化合物 （90mg) のテトラヒ ドロフラン （2mL) 溶液に 2 N塩酸 （2mL) を加えて 30分間攪拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣 に酢酸ェチル （l OmL) を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて p H を 9として分液した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせて水および飽 和食塩水で順に洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [クロマ トレックス NH™； Ch r oma t o r e x NH™] (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3： 1〜 2 ： 1) にて精製した。 目的分画を減圧濃縮した後、 へキサンで結晶を濾取した。 得 られた結晶を 2—プロパノール （1. 7 mL) およびメタノール （ 1. 7mL) に溶解し、 窒素雰囲気下に 1 M 塩化水素-エーテル溶液 （0. 52mL) を加え て室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をエーテルで結晶化、 濾取 して標記化合物 （8 2mg) を得た。 得られた化合物の物性データは、 参考例 6 の化合物のものと一致した。 (参考例 8) NMR (CD C 1 a, PP m): 7.22 (1 H, dd, J = 5, 1 Hz) 7.01 (2H, d, J = 9 Hz) 6.96-6.8 9 (2H, m), 6.8 1 (2H, d, J = 9Hz), 4.80 (2H, s), 4.49-4.37 (lH, m), 3.73 ( 2H, s), 3.48-3.40 (2H, m) ヽ 2.66-2.56 (2H, m), 2.47-2.36 (2H, m), 2.04— 1.94 (2H, m) ヽ 1.66-1.52 (4H, m), 1.30 (6H, d, J = 6Hz) Step 2> 4— [2— [N- ( 4-Iso-propoxyphenyl) amino] ethyl] — 1- (2-Chenylmethyl) piperidin-1-ol dihydrochloride Tetrahydrofuran (2 mL) of the compound (90 mg) synthesized in Step 1 2) Hydrochloric acid (2 mL) was added to the solution, the mixture was stirred for 30 minutes, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (10 mL) was added to the residue, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to adjust the pH to 9, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined, washed with water and saturated saline in this order, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography [Chroma torex NH ™] (elution solvent: hexane: ethyl acetate = 3: 1 to 2: 1). did. After the target fraction was concentrated under reduced pressure, the crystals were collected by filtration with hexane. The obtained crystals were dissolved in 2-propanol (1.7 mL) and methanol (1.7 mL), a 1 M hydrogen chloride-ether solution (0.52 mL) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. . The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ether and collected by filtration to obtain the title compound (82 mg). Physical data of the obtained compound was consistent with that of the compound of Reference Example 6. (Reference Example 8)
1一 [ 2 - (4—シァノフエニル） ェチル] 一 4— [N- (4一 i s o—プロ ポキシフエニル） アミノメチル] ピぺリジン一 4一オール 二塩酸塩の製造 く工程 1〉 1— [2— (4—シァノフエニル） ェチル] — 4— [N— (4 - i s o—プロポキシフエニル） アミノメチル] ピぺリジン一 4一オールの合成  1- [2- (4-Cyanophenyl) ethyl] 1-4- [N- (4-Iso-propoxyphenyl) aminomethyl] piperidine-1-ol dihydrochloride Step 1> 1— [2— (4-Cyanophenyl) ethyl] — 4— [N— (4-iso-propoxyphenyl) aminomethyl] piperidin-1-ol
参考例 2の工程 1で得られた化合物（0. 35 g)およぴ過塩素酸リチウム （0. 1 5 g ) を無水ァセトニ トリル （ 3 niL) に溶解し、 4一 i s o—プロポキシァ 二リン （0. 24 g) を加えて 90〜 1 00°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留 去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20mL) を加え酢酸ェチルで抽 出し、 酢酸ェチル層を合わせて水、 飽和食塩水で順に洗浄した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー [クロマトレックス NHTM ; C h r o m a t o r e x H™] (溶出溶 媒；へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1〜 1 ： 2 ) で精製し、 標記化合物 （0. 3 1 g) を得た。 The compound (0.35 g) obtained in Step 1 of Reference Example 2 and lithium perchlorate (0.15 g) were dissolved in anhydrous acetonitrile (3 niL), and the solution was dissolved in 4-iso-propoxydiamine. (0.24 g) and the mixture was stirred at 90 to 100 ° C for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (20 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [Chromatorex NH ™ ; Chromatorex H ™] (elution solvent; hexane: ethyl acetate = 1: 1-1: 2) to give the title compound (0.31 g). Obtained.
NMR (C D C 1 a. P P m) ： 7. 5 8 (2H、 d、 J = 8 H z ), 7. 3 2 (2H、 d、 J = 8H z)、 6. 78 (2H、 d、 J = 9H z)、 6. 64 (2H、 d、 J = 9H z)、 4. 43-4. 3 1 (l H、 m)、 3. 6 5 (1H、 b r . s)、 3. 08 (2H、 s)、 2. 94 - 2. 84 (2H、 m)、 2. 80— 2. 70 (2 H、 m)、 2. 6 8 - 2. 58 (2H、 m)、 2. 52 - 2. 3 6 (2H、 m)、 1. 9 1 (1 H、 s)、 1. 77 - 1. 6 7 (4 H、 m；)、 1. 29 (6 H、 d、 J = 6 H z )  NMR (CDC 1 a. PP m): 7.58 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9Hz), 6.64 (2H, d, J = 9Hz), 4.43-4.31 (lH, m), 3.65 (1H, br.s), 3.08 ( 2H, s), 2.94-2.84 (2H, m), 2.80-2.70 (2H, m), 2.68-2.58 (2H, m), 2.52- 2.36 (2H, m), 1.91 (1H, s), 1.77-1.67 (4H, m;), 1.29 (6H, d, J = 6H z)
I R (K B r、 c m'1) : 2225、 1 508、 146 6、 1 25 0、 1 230, 1 1 1 9、 8 2 5 く工程 2 > 1— [2— （4—シァノフエニル） ェチル] 一 4— [(4一 i s o _ プロボキシフヱニル） アミノメチル] ピぺリジン一 4一オール 二塩酸塩の製造 工程 1で得られた化合物 （0. 30 g) のメタノール （6mL) 溶液に、 水冷 下 1 0 %塩化水素一メタノール溶液 （1. lmL) を加えた。 溶媒を減圧留去し、 残渣をエーテルを用いて結晶化、 濾取して標記化合物 （0. 34) gを得た。 NMR (CD3 OD， p p m) ： 7. 7 3 (2H、 d、 J = 8 Hz)、 7. 5 3 (2H、 d、 J = 8H z)、 7. 44 (2H、 d、 J = 9H z)、 7. 07 (2H、 d、 J = 9H z)、 4. 7 1 -4. 5 9 ( 1 H m), 3. 70— 3. 1 6 ( 8 H、 m)、 3. 4 7 (2H、 s)、 2. 27 - 1. 96 (4 H m) 1. 3 2 (6 H、 d、 J = 6 H z ) IR (KB r, cm ' 1 ): 2225, 1508, 1466, 1250, 1230, 1119, 825 Step 2> 1— [2- (4-Cyanophenyl) ethyl] 4 -— ((4-Iso__propoxyphenyl) aminomethyl] Production of piperidine-141-diol dihydrochloride In a solution of the compound (0.30 g) obtained in Step 1 in methanol (6 mL), Under water cooling, a 10% hydrogen chloride-methanol solution (1.1 mL) was added. The solvent was distilled off under reduced pressure, The residue was crystallized from ether and collected by filtration to obtain 0.34 g of the title compound. NMR (CD 3 OD, ppm): 7.73 (2H, d, J = 8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8Hz), 7.44 (2H, d, J = 9H) z), 7.07 (2H, d, J = 9Hz), 4.7 1 -4.59 (1H m), 3.70—3.16 (8H, m), 3.4 7 (2H, s), 2.27-1.96 (4 Hm) 1.32 (6H, d, J = 6Hz)
融点 ： 2 1 5. 1 - 2 1 6. 9 °C  Melting point: 2 1 5.1-2 16.9 ° C
I R (K B r、 c m"1) : 3 3 9 2、 3 26 9、 2 71 3、 2225、 1 5 1 0、 1 263、 8 3 3 IR (KB r, cm " 1 ): 3392, 3269, 2713, 2225, 1510, 1263, 833
X線粉末回折 （2 0 (。 ）） ： 1 3. 40、 14. 64、 1 6. 44、 22. 24、 23. 28、 26. 3 2、 2 9. 1 2  X-ray powder diffraction (20 (.)): 13.40, 14.64, 16.44, 22.24, 23.28, 26.32, 29.12
(実施例 1 ) (Example 1)
4 - [ 2— [N—メチルー N— （4— i s o—プロポキシフエ二  4-[2— [N—methyl-N— (4— iso—propoxyphene
ル） ァミノ] ェチル] — 1— (2—チェニルメチル） ピぺリジン一 4—オール 一塩酸塩の製造 Le) Amino] ethyl] — Production of 1- (2-Chenylmethyl) piperidin-1-ol monohydrochloride
参考例 1の工程 5で得られた化合物 （ 1 0. 6 g) の 2 - プロパノール （ 64 mL)溶液に 1 M塩化水素一エーテル溶液 （68mL) を加え 1 6時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 エーテル洗浄後、 減圧下乾燥し、 4一 [2— [N—メチ ルー N— (4— i s o—プロポキシフエ-ル） ァミノ] ェチル] — 1一 （ 2—チ ェニルメチル） ピぺリジン— 4一オール二塩酸塩 （以下、 単に二塩酸塩という） を 1 2. 0 g得た。 得られた二塩酸塩のメタノール （ 1 00 m L) 溶液に参考例 1の工程 5で得られた化合物 （ 1 0. 0 g ) のメタノール （ 1 ◦ 0 m L) 溶液を 加えて攪拌後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をアセ トンおよび 2- プロパノー ルで再結晶し、 得られた結晶を減圧下、 40〜 50°Cで乾燥して標記化合物 （1 0. 9 g) を得た （柱状結晶）。  To a solution of the compound obtained in Step 5 of Reference Example 1 (10.6 g) in 2-propanol (64 mL) was added a 1 M hydrogen chloride-ether solution (68 mL), and the mixture was stirred for 16 hours. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with ether, dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure. [2- [N-methyl-N- (4-iso-propoxyphenyl) amino] ethyl] 12.0 g of phenylmethyl) piperidine-4-ol dihydrochloride (hereinafter simply referred to as dihydrochloride) was obtained. To a methanol (100 mL) solution of the obtained dihydrochloride, a methanol (1 0 mL) solution of the compound (10.0 g) obtained in Step 5 of Reference Example 1 was added, and the mixture was stirred. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from acetone and 2-propanol, and the obtained crystals were dried at 40 to 50 ° C under reduced pressure to obtain the title compound (10.9 g) (columnar crystals).
純度： 9 9. 7 %  Purity: 99.7%
NMR (CD3 OD, p p m) ： 7. 6 2 (1 H、 d d、 J = 5 , 1 Η ζ)、 7 • 36 - 7. 28 (lH、 m)、 7. 14 (1 H、 d d、 J = 5、 4 H z ), 6 . 8 1 (4H、 s )、 4. 55 (2H、 s)、 4. 48 - 4. 3 5 (l H、 m) 、 3. 42 - 3. 22 ( 6 H、 m)、 2. 8 2 (3H、 s)、 1. 9 1— 1. 6 7 (6H、 m)、 1. 25 (6H、 d、 J = 6 H z ) NMR (CD 3 OD, ppm): 7.62 (1 H, dd, J = 5, 1Η ζ), 7 • 36-7.28 (lH, m), 7.14 (1 H, dd, J = 5, 4 Hz), 6 8 1 (4H, s), 4.55 (2H, s), 4.48-4.35 (lH, m), 3.42-3.22 (6H, m), 2.8 2 (3H, s), 1.9 1—1.67 (6H, m), 1.25 (6H, d, J = 6 Hz)
融点： 1 66. 2— 1 6 8. 5°C  Melting point: 16.6.—1 68.5 ° C
I R ( K B r、 c m'1) : 2509、 1 5 1 0、 1 26 3、 1 232、 1 1 1 1 、 7 3 1 IR (KB r, c m ' 1): 2509, 1 5 1 0, 1 26 3, 1 232, 1 1 1 1, 7 3 1
X線粉末回折 （2 0 (° )) : 8. 64、 1 6. 28、 1 6. 8 8、 1 7. 80 、 1 8. 44、 1 9. 1 6、 20. 44、 2 1. 24、 22. 1 6、 28. 1 6  X-ray powder diffraction (20 (°)): 8.64, 16.28, 16.88, 17.80, 18.44, 19.16, 20.44, 21.1. 24, 22.16, 28.16
(実施例 2) (Example 2)
4 - [ 2 - [N—メチルー N— （4— i s o—プロポキシフエ二  4-[2-[N-methyl-N- (4-iso-propoxyphene
ル） ァミノ] ェチル] 一 1一 (2—チェニルメチル） ピぺリジン— 4—オール 二臭化水素酸塩の製造 L) Amino] ethyl] 1-11 (2-Chenylmethyl) piperidine-4-ol dihydrobromide
参考例 1の工程 5で得られた化合物 （1 2. 0 g ) のエタノール （1 2 OmL) 溶液に攪拌下、 48%臭化水素酸水溶液 （7. 7mL) を加えた。 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をエタノールで再結晶し、 得られた結晶を減圧下 40〜 50°C で乾燥して標記化合物 （1 3. 8 g) を得た （板状結晶）。  A 48% aqueous solution of hydrobromic acid (7.7 mL) was added to a solution of the compound (12.0 g) obtained in Step 5 of Reference Example 1 in ethanol (12 OmL) with stirring. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol, and the obtained crystals were dried at 40 to 50 ° C under reduced pressure to obtain the title compound (13.8 g) (plate-like crystals).
純度： 9 9. 7 %  Purity: 99.7%
NMR (CD3 〇D, p p m) ： 7. 6 3 (1 H、 d d、 J = 5、 1 H z )N 7 . 5 6 (2H、 d、 J = 9 H z ), 7. 39 - 7. 36 (l H、 m)、 7. 14 (1 H、 d d、 J = 5、 3H z)、 7. 09 (2H、 d、 J = 9H z)、 4. 7 2— 4. 6 0 ( 1 H, m) 4. 5 9 (2H、 s)、 3. 74 (2H、 t、 J = 8H z)、 3. 42 - 3. 22 (4 H、 m)、 3. 28 ( 3 H、 s)、 2. 1 5 一 1. 50 (6 H、 m)、 1. 32 (6H、 d、 J = 6 H z ) NMR (CD 3 〇D, ppm): 7.6 (1 H, dd, J = 5, 1 Hz) N 7.56 (2H, d, J = 9 Hz), 7.39-7 36 (lH, m), 7.14 (1H, dd, J = 5, 3Hz), 7.09 (2H, d, J = 9Hz), 4.72-4.60 ( 1 H, m) 4.59 (2H, s), 3.74 (2H, t, J = 8Hz), 3.42-3.22 (4H, m), 3.28 (3H, s), 2.15-1.50 (6H, m), 1.32 (6H, d, J = 6Hz)
融点 ： 20 1. 6— 206. 8 °C  Melting point: 20 1.6-206.8 ° C
I R (K B r、 c m"1) : 2 56 9、 1 5 14、 1 25 2、 22、 8 3 5、 72 9 IR (KB r, cm " 1 ): 2569, 1514, 1252, 22, 835, 729
X線粉末回折 （20 (° )) ： 5. 36、 14. 84、 1 6. 92、 1 7. 36 、 1 8. 76、 1 9. 00、 2 1. 5 6、 22. 80、 23. 76、 24. 60 、 2 5. 6 8 (実施例 3) X-ray powder diffraction (20 (°)): 5.36, 14.84, 16.92, 17.36, 18.76, 19.00, 21.56, 22.80, 23 . 76, 24. 60 , 2.5.6 8 (Example 3)
4 - [2— [N—メチル一 N— (4 - i s o—プロポキシフエ二  4-[2— [N—methyl-N— (4-iso—propoxyphene
ル） ァミノ] ェチノレ] 一 1一 （2—チェニルメチル） ピぺリジン一 4ーォ一ノレ 二しゆう酸塩の製造 Le) amino] etinole] 11- (2-Chenylmethyl) piperidine 14-monoole
参考例 1の工程 5で得られた化合物 （1 1. 0 g) のァセトン （1 0 OmL) 溶液にしゅう酸 （5. 35 g ) のァセトン （1 0 OmL) 溶液を加え、 析出した 結晶を濾取、 アセ トンおよびエーテルで洗浄した。 この結晶をアセトンおよびェ タノールで再結晶し、 得られた結晶を減圧下、 40〜 50°Cで乾燥して標記化合 物 （1 2. 6 g) を得た。  To a solution of the compound (11.0 g) obtained in Step 5 of Reference Example 1 in acetone (10 OmL) was added a solution of oxalic acid (5.35 g) in acetone (10 OmL), and the precipitated crystals were collected. The crystals were collected by filtration, washed with acetone and ether. The crystals were recrystallized from acetone and ethanol, and the obtained crystals were dried at 40 to 50 ° C under reduced pressure to obtain the title compound (12.6 g).
純度： 9 9. 9% .  Purity: 99.9%.
NMR (CD3 OD, p p m) ： 7. 5 9 (1 H、 d d、 J = 5、 1 Η ζ)、 7 . 40 (2H、 d、 J = 9H z)、 7. 3 1 (1 H、 d d、 J = 3、 l H z)、 7. 1 1 (1 H、 d d、 J = 5 , 3 H z ), 7. 0 1 (2H、 d、 J = 9 H z ) 、 4. 6 8 - 4. 50 ( 1 H, m) 4. 5 5 (2H、 s)、 3. 72- 3. 5 0 (2H、 m)、 3. 40— 3. 1 0 (4H、 m)、 3. 1 6 (3H、 s)、 1 . 9 5 - 1. 6 5 ( 6 H、 m)、 1. 30 (6H、 d、 J = 6 H z ) NMR (CD 3 OD, ppm): 7.59 (1 H, dd, J = 5, 1Η ζ), 7.40 (2H, d, J = 9H z), 7.31 (1 H, dd, J = 3, l Hz, 7.11 (1H, dd, J = 5, 3Hz), 7.01 (2H, d, J = 9Hz), 4.68 -4.50 (1H, m) 4.55 (2H, s), 3.72-3.50 (2H, m), 3.40-3.10 (4H, m), 3. 1 6 (3H, s), 1.95-1.65 (6H, m), 1.30 (6H, d, J = 6Hz)
融点 ： 1 6 1. 6— 1 6 3. 3°C  Melting point: 1 6 1.6-1 63.3 ° C
I R (K B r、 c m'1) : 1 6 1 8、 1 5 10、 1404、 1 1 09、 7 1 9 X線粉末回折 （2 Θ (° )) : 5. 08、 1 0. 1 6、 1 5. 28、 1 7. 1 6 、 1 8. 92、 1 9. 3 2、 20. 40、 2 1. 08、 22. 32、 25. 52 IR (KB r, c m ' 1): 1 6 1 8, 1 5 10, 1404, 1 1 09, 7 1 9 X -ray powder diffraction (2 Θ (°)): 5. 08, 1 0. 1 6, 15.28, 17.16, 18.92, 19.32, 20.40, 2.1.0, 22.32, 25.52
(実施例 4) (Example 4)
1ー [2— (4—シァノフエニル） ェチル] —4— [Ν—メチル一 Ν— (4 i s o—プロポキシフエ-ル） アミノメチル] ピぺリジン一 4—オール - 塩の製造  1- [2— (4-Cyanophenyl) ethyl] —4— [Ν-Methyl-1-(— iso—propoxyphenyl) aminomethyl] piperidin-1-ol-salt
参考例 2の工程 3で得られた化合物 （2. 95 g) の水溶液に、 参考例 2のェ 程 2で得られた化合物 （2. 5 g) のエタノール溶液を混合、 析出した結晶を濾 取した。 この結晶をエタノールおよび水で再結晶し、 得られた結晶を減圧下乾燥 して標記化合物 （5.0 g) を得た。 An ethanol solution of the compound (2.5 g) obtained in Step 2 of Reference Example 2 was mixed with an aqueous solution of the compound (2.95 g) obtained in Step 3 of Reference Example 2, and the precipitated crystals were filtered. I took it. The crystals were recrystallized from ethanol and water, and the obtained crystals were dried under reduced pressure to obtain the title compound (5.0 g).
純度： 9 9. 7 %  Purity: 99.7%
NMR (CD3 OD, p p m) ： 7. 7 1 ( 2 H、 d、 J = 8 H z)、 7. 5 1 (2 H、 d、 J = 8 H z 6. 8 0 (4 H、 s )、 4. 4 7— 4. 3 0 ( 1 H、 m)ゝ 3. 5 8 - 3. 1 0 (1 0H、 m)ヽ 2. 9 9 (3H、 s)、 2. 1 0— 1. 8 0 (4H、 m)、 1. 2 5 (6H、 d、 J = 6 H z ) NMR (CD 3 OD, ppm): 7.7 1 (2 H, d, J = 8 Hz), 7.5 1 (2 H, d, J = 8 Hz 680 (4 H, s ), 4.47—4.30 (1H, m) ゝ 3.58-3.10 (10H, m) ヽ 2.99 (3H, s), 2.10—1 .80 (4H, m), 1.25 (6H, d, J = 6Hz)
融点 ： 1 9 3. 5 - 2 0 9. 4°C  Melting point: 1 93.5-20.9.4 ° C
I R (K B r、 c m"1) : 3 3 2 7、 2 5 6 5、 2 2 2 7、 1 5 1 0、 1 2 3 8 ' 8 2 5 IR (KB r, cm " 1 ): 3 3 2 7, 2 5 65, 2 2 27, 1 5 1 0, 1 2 3 8 '8 2 5
X線粉末回折 （2 0 (° )) : 7. 0 0、 1 7. 40、 2 1. 04、 2 2. 2 8  X-ray powder diffraction (20 (°)): 7.00, 17.40, 21.4, 22.28
(実施例 5 ) (Example 5)
1一 [2— (4—シァノフエニル） ェチル] —4— [N—メチルー N— （4 i s o—プロポキシフエニル） アミノメチル] ピぺリジン一 4一オール - 塩の製造  1- [2— (4-Cyanophenyl) ethyl] —4— [N-methyl-N— (4iso-propoxyphenyl) aminomethyl] piperidin-1-ol-salt
参考例 2の工程 2で得られた化合物 （1. 3 0 g) をエタノール （ 1 5mL) に溶解し、 1. 0 0N塩酸 （3. 1 9 mL) を加え振り混ぜた後、 減圧乾固した。 残渣に酢酸ヱチル （ 1 5 mL) を加え、 結晶をつぶし濾取、 酢酸ェチル （ 1 5m L) で洗浄した。 得られた結晶をエタノール （2. OmL) および水 （2. 0 L) の混合液に加熱溶解し、 水 （2. OmL) を加えて放置した。 析出した結晶 を濾取し、 減圧下乾燥して標記化合物 （1. 1 9 g) を無色結晶として得た。 得 られた化合物の物性データは、 実施例 4の化合物のものと一致した。 The compound (1.30 g) obtained in Step 2 of Reference Example 2 was dissolved in ethanol (15 mL), 1.0 N hydrochloric acid (3.19 mL) was added, and the mixture was shaken. did. To the residue was added ethyl acetate (15 mL), the crystals were crushed, collected by filtration, and washed with ethyl acetate (15 mL). The obtained crystals were dissolved by heating in a mixture of ethanol (2.0 mL) and water (2.0 L), and water (2.0 mL) was added and left. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (1.19 g ) as colorless crystals. Physical properties of the obtained compound were consistent with those of the compound of Example 4.
(実施例 6 ) (Example 6)
1一 [ 2— （4一シァノフエ-ル） ェチル] ー 4一 [N—メチル一 N— (4一 i s o—プロポキシフエニル） アミノメチル] ピぺリジン一 4一オール 一塩酸 塩の製造 く工程 1 > 1一 [ 2— （4一シァノフエニル） ェチル] _4一 [N- (4ーヒ ド ロキシフエ-ル） 一N—メチルアミノメチル] ピぺリジン一 4一オールの合成1- [2- (4-Cyanophenyl) ethyl] -4-1 [N-Methyl-1-N- (4-iso-propoxyphenyl) aminomethyl] piperidine-1-4-ol Monohydrochloride Step 1> Synthesis of 1- [2- (4-Cyanophenyl) ethyl] _4- [N- (4-hydroxyphenyl) -1-N-methylaminomethyl] piperidine-1-ol
4 - (メチルアミノ） フエノール硫酸塩 （0. 65 g) および無水炭酸力リ ゥ ム （0. 26 g) を無水ァセトニトリル （5mL) に懸濁し窒素雰囲気下に 2時 間攪拌した。 参考例 2の工程 1で得られた化合物 （1. 0 g) およびマグネシゥ ムトリフラート （1. 32 g) を加え終夜攪拌した。 水 （30mL) を加え酢酸 ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順に洗浄した。 有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を留去して、 粗製の標記化合物 （ 1. 5 g) を得た。 く工程 2 > 1— [2— （4一シァノフエニル） ェチル] _4一 [N—メチルー N 一（4一 i s o—プロポキシフエニル）アミノメチル]ピぺリジン一 4—オール 一 塩酸塩の製造 4- (Methylamino) phenol sulfate (0.65 g) and anhydrous carbon dioxide (0.26 g) were suspended in anhydrous acetonitrile (5 mL) and stirred under a nitrogen atmosphere for 2 hours. The compound (1.0 g) obtained in Step 1 of Reference Example 2 and magnesium triflate (1.32 g) were added, and the mixture was stirred overnight. Water (30 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off to obtain the crude title compound (1.5 g). Step 2> 1- [2-((4-Cyanophenyl) ethyl] _4- [N-methyl-N- (4-iso-propoxyphenyl) aminomethyl] piperidin-1-ol Production of monohydrochloride
工程 1で得られた化合物 （粗製； 1. 5 g) を無水ジメチルホルムアミ ド （5 mL) に溶解し、 水素化ナトリウム （ 60 %油状物； 230 m g) を加え 2時間 攪拌した。 2 _ブロモプロパン （1. lmL) を加え窒素雰囲気下に終夜攪拌し た。 水 （30mL) を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層をそれぞれ水、 飽 和食塩水で順に洗浄した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル （5mL) に溶解し、 l gのシリカゲルを通 し、 3 OmLの酢酸ェチルで溶出した。 溶出液を濃縮し、 残渣をエタノール （5 mL) に溶解、 1. 00 N塩酸 （3. 5 m L ) を加え振り混ぜた後、 減圧乾固し た。 残渣に酢酸ェチルを加え、 結晶をつぶし濾取、 酢酸ェチルで洗浄した。 この 結晶をェタノールおよび水で再結晶し、 得られた結晶を減圧下乾燥して標記化合 物 （0. 84 g) を無色結晶として得た。 得られた化合物の物性データは、 実施 例 4の化合物のものと一致した。 The compound obtained in Step 1 (crude; 1.5 g ) was dissolved in anhydrous dimethylformamide (5 mL), sodium hydride (60% oil; 230 mg) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. 2-Bromopropane (1.1 mL) was added, and the mixture was stirred overnight under a nitrogen atmosphere. Water (30 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were washed with water and saturated saline solution, respectively. After the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (5 mL), passed through 1 g of silica gel, and eluted with 3 OmL of ethyl acetate. The eluate was concentrated, the residue was dissolved in ethanol (5 mL), 1.00 N hydrochloric acid (3.5 mL) was added, the mixture was shaken, and then dried under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the crystals were crushed, collected by filtration, and washed with ethyl acetate. The crystals were recrystallized from ethanol and water, and the obtained crystals were dried under reduced pressure to give the title compound (0.84 g) as colorless crystals. Physical property data of the obtained compound was consistent with that of the compound of Example 4.
(実施例 7) (Example 7)
1ー [2— （4—シァノフエニル） ェチル] _4— [N—メチルー N— (4— i s o—プロポキシフエ-ル） アミノメチル] ピぺリジン一 4—オール 一臭化 水素酸塩の製造 参考例 3で得られた化合物 （3. 49 g) のエタノール溶液に、 参考例 2のェ 程 2で得られた化合物 （2. 5 g) のエタノール溶液を混合、 析出した結晶を濾 取した。 この結晶をエタノールおよび水で再結晶し、 得られた結晶を減圧下乾燥 して標記化合物 （5.2 g) を得た。 1- [2- (4-Cyanophenyl) ethyl] _4— [N-Methyl-N- (4-iso-propoxyphenyl) aminomethyl] piperidin-1--4-ol Monohydrobromide The ethanol solution of the compound (2.5 g) obtained in Step 2 of Reference Example 2 was mixed with an ethanol solution of the compound (3.49 g) obtained in Reference Example 3, and the precipitated crystals were collected by filtration. . The crystals were recrystallized from ethanol and water, and the obtained crystals were dried under reduced pressure to obtain the title compound (5.2 g).
純度： 9 9. 9 %  Purity: 99.9%
NMR (CD3 OD, p p m) ： 7. 7 1 (2H、 d、 J = 8 H z)、 7. 5 2 (2H、 d、 J = 8 H z ), 6. 84— 6. 7 3 (4 H、 m)、 4. 48-4. 2 8 (l H、 m)ゝ 3. 60 - 2. 72 (1 3H、 m)、 2. 09— 1. 82 (4H、 m)、 1. 25 (6H、 d、 J = 6H z) NMR (CD 3 OD, ppm): 7.71 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84—6.73 ( 4 H, m), 4.48-4.28 (lH, m) ゝ 3.60-2.72 (1 3H, m), 2.09—1.82 (4H, m), 1. 25 (6H, d, J = 6Hz)
融点 ： 1 9 7. 7 - 206. 2°C  Melting point: 1 9 7. 7-206.2 ° C
I R (K B r、 c m"1) : 3 3 6 5、 29 3 3、 2665、 222 7、 1 5 1 2、 1 236、 8 2 5 IR (KB r, cm " 1 ): 3365, 2933, 2665, 2227, 1512, 1236, 825
X線粉末回折 （2 0 (° )) : 6. 96、 1 3. 9 2、 1 6. 04、 1 7. 72、 20. 9 2、 2 1. 76、 22. 40、 23. 3 2、 24. 3 2、 29. 20  X-ray powder diffraction (20 (°)): 6.96, 13.92, 16.04, 17.72, 20.92, 2 1.76, 22.40, 23.3 2 , 24.32, 29.20
(実施例 8) (Example 8)
式 （ I ) で表される塩の製造  Production of salt represented by formula (I)
前記式 （ I ) で表される塩は、 例えば、 化合物 1または化合物 2 (遊離ァミン） の溶液と所望の酸の溶液とを混合することにより得ることができる。  The salt represented by the formula (I) can be obtained, for example, by mixing a solution of compound 1 or compound 2 (free amine) with a solution of a desired acid.
使用する酸の例としては、 塩酸、 臭化水素酸、 よう化水素酸、 硫酸、 リン酸な どの鉱酸；ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 吉草酸、 ェナント酸、 力プリン酸 、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 乳酸、 りんご酸、 ソルビン酸、 マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、 安息香酸、 サリチル酸等の芳香族モノ力 ルボン酸、 しゅう酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 酒石酸等の脂肪族ジカ ルボン酸、 フタル酸等の芳香族ジカルボン酸、 クェン酸等の脂肪族トリカルボン 酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 2—ヒ ドロキ シエタンス /レホン酸等の脂肪族スノレホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエン スルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸；ァスパラギン酸、 ダル タミン酸などのァミノ酸などが挙げられる。 nが 1の場合は上記酸によるモノ塩、 ηが 2及ぴ Ζが同一の場合では上記酸の ジ塩となる。 ηが 2及び Ζが異なる場合もあるが、 上記の任意の 2種類の組み合 わせが可能である。 Examples of acids to be used are mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, enanthic acid, acetic acid, myristic acid , Palmitic acid, stearic acid, lactic acid, malic acid, sorbic acid, aliphatic monocarboxylic acids such as mandelic acid, benzoic acid, aromatic monocarboxylic acids such as salicylic acid, rubonic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, Organic carboxylic acids such as aliphatic dicarboxylic acids such as tartaric acid, aromatic dicarboxylic acids such as phthalic acid, and aliphatic tricarboxylic acids such as citric acid; methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanes / lefonic acid, etc. Organic sulfonic acids such as aliphatic sulfonic acid, benzenesulfonic acid, aromatic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid; asparagine , Etc. Amino acids such as dull glutamic acid. When n is 1, it is a monosalt with the above acid, and when η is 2 and the same, it is a disalt of the above acid. Although η may be different from 2 and Ζ, any combination of the above two types is possible.
以下に、 式 （ I) の塩の為の酸の具体例をあげる。 下記表中、 ηが 1のときは Ζ 1が 1分子で η Ζの酸を表し、 ηが 2であるときは Z l、 22が2分子で 12 の酸を表す。 但し、 式 （ I) の塩の為の酸が以下の例に限定されるわけではない。 The following are specific examples of acids for the salts of formula (I). In the following table, when η is 1, Ζ 1 represents one molecule and the acid of η 、. When η is 2, Z l and 22 represent two molecules and 12 acids. However, the acid for the salt of the formula (I) is not limited to the following examples.
番号 7 1 Z 2Number 7 1 Z 2
1 1 阜ィ卜水剥 1 1
2 1 .1-ぅ仆フ k牽酸  2 1.1.
3 1  3 1
4 1 リ ン酸  4 1 Phosphoric acid
5 1 ギ酸  5 1 Formic acid
リ 1 卜¾« 1 1
7 1 フ。1□ト。オン酸 7 1 h. 1 □ G On-acid
o Q 1 西 ¾酷 o Q 1 Nishi
Q 1 去牛首西¾ .  Q 1
1 o 1 τ Α~ ( i ¾  1 o 1 τ Α ~ (i ¾
1 1 1 プ、 J )ン α酸ί.  1 1 1 l, J) α-acid α.
1 2 1 ミ リ ソ酸  1 2 1 Myric acid
1 3 1 ノ \°リレ¾チン酸 1 3 1 Roh \ ° relay ¾ Chin acid
1 A 1  1 A 1
4 ■ 子ァ 1リ J 、ノノ西 B¾  4 ■ Child 1 J, Nono West B¾
1 5 1 ソリしビン酷  1 5 1
6 1 しゅう酸  6 1 Oxalic acid
7 1 コノ \ク酸 1 フマル酸 7 1 Cono \ cholic acid 1 fumaric acid
1 マレイン酸  1 Maleic acid
1 乳酸  1 Lactic acid
1 りんご酸  1 Malic acid
1 酒石酸  1 Tartaric acid
1 クェン酸  1 Cuenoic acid
1 マンデ）1 /酸  1 mande) 1 / acid
1 フタル酸  1 phthalic acid
1 安息香酸  1 Benzoic acid
1 サリチル酸  1 Salicylic acid
1 メ夕ンス レホン酸  1 Methance Lefonic acid
1 ェ夕ソスゾレホン酸  1 Soszolephonic acid
1 ベンゼンスルホン酸 ― 1 Benzenesulfonic acid ―
1 p— トルエンスルホン酸 ―1 p—Toluenesulfonic acid —
1 2 —ヒ ドロキシ 1 2 —hydroxy
ェ夕ンス レホン酸  Radiation Lefonic acid
1 ァスパラギン酸  1 Aspartic acid
1 グル夕ミン酸  1 Glucamic acid
2 よう化水素酸 同左 6 2 硫酸 同左 7 2 リン酸 同左 8 2 ギ酸 同左 9 2 酢酸 (WI左 0 2 フ°口ピオン酸 同左 l 2 酩酸 同左 2 2 吉草酸 同左 3 2 ェナント酸 同左 4 2 カプリン酸 pi e 同左 5 2 ミリスチソ酸 固左 6 2 ノ、リレ チン酸 同左 7 2 ステァリソ酸 同左 8 2 ソ レ ン酸 同左 q 2 つへク酸 fci 同左 0 2 フ zマリレ酸 同左 1 2 マレイン酸 同左 2 2 乳酸 同左 2 Hydroiodic acid Same as left 6 2 Sulfuric acid Same as on the left 7 2 Phosphoric acid Same as on the left 8 2 Formic acid Same as on the left 9 2 Acetic acid (WI left 0 2 °° F pionic acid Same as on the left l 2 Dranic acid Same as on the left 2 2 Valeric acid Same as on the left 3 2 Enanthic acid Same as on the left 4 2 Capric acid pi 2 Myristissic acid Solid left 6 2 No, rilletic acid Same left 7 2 Stearisic acid Same left 8 2 Solenic acid Same left q 2 Hexanoic acids fci Same left 0 2 F z Marileic acid Same left 1 2 Maleic acid Same left 2 2 Lactic acid Same left
2 りんご酸 同左 2 酒石酸 同左2 Malic acid Same as left 2 Tartaric acid Same as left
2 クェン酸 同左2 Cuic acid Same as left
2 マンデル酸 同左2 Mandelic acid Same as left
2 フタル酸 同左2 Phthalic acid Same as left
2 安息香酸 同左2 Benzoic acid Same as left
2 サリチル酸 同左2 Salicylic acid Same as left
2 メ夕ンスルホン酸 同左2 Male sulfonic acid Same as left
2 エタンスルホン酸 同左2 Ethanesulfonic acid Same as left
2 ベンゼンスルホン酸 同左2 Benzenesulfonic acid Same as left
2 P— トルエンスルホン酸 同左2 P—Toluenesulfonic acid Same as left
2 2 —ヒ ドロキシ 2 2 —hydroxy
エタンスルホン酸 同左 Ethanesulfonic acid Same as left
2 ァスパラギン酸 同左2 Aspartic acid Same as left
2 グルタミン酸 同左2 Glutamic acid Same as left
2 塩酸 臭化水素酸 2 Hydrochloric acid Hydrobromic acid
2 土 mi (-9^ よう化水素酸  2 Sat mi (-9 ^ hydroiodic acid
2 臭化水素酸 よう化水素酸  2 Hydrobromic acid Hydroiodic acid
2 塩酸 しゅう酸  2 hydrochloric acid oxalic acid
2 塩酸 りんご酸
Figure imgf000039_0001
上 gciした方法を用いて、 例えば、 上記の n Zで規定される式 （I ) の塩が得 られる。 2 hydrochloric acid malic acid
Figure imgf000039_0001
Using the above gci method, for example, a salt of the formula (I) defined by the above n Z is obtained.
これらの塩は、 例えば、 後述の実験例に従って、 潮解性あるいは吸湿性を確 認することができる。 (実験例 1) 吸湿性試験 These salts can be confirmed to be deliquescent or hygroscopic, for example, according to the experimental examples described below. (Experimental example 1) Hygroscopic test
参考例 1の二塩酸塩及び実施例 1〜 4及ぴ 7の各々の化合物の吸湿性を以下の ようにして調べた。  The hygroscopicity of the dihydrochloride of Reference Example 1 and each of the compounds of Examples 1 to 4 and 7 were examined as follows.
試料をシャーレに入れ、 湿度約 90〜8 5%、 24 °Cで放置し、 経時的に潮解 性を観察した。 その結果、 参考例 1の二塩酸塩は 2時間で潮解したが、 実施例化 合物はともに 5時間経過した後でも潮解性は示さなかった。  The sample was placed in a petri dish, left at 24 ° C at a humidity of about 90 to 85%, and deliquescence was observed over time. As a result, the dihydrochloride of Reference Example 1 deliquefied in 2 hours, but none of the compounds of the examples showed deliquescent even after 5 hours.
また、 より厳密な吸湿試験を次のようにして行った。  In addition, a more strict moisture absorption test was performed as follows.
試料 0. 1 gを直径約 4 c mのアルミケースに量りとり、 それぞれ硝酸力リゥ ムまたは塩化ナトリ ウムの飽和水溶液により、 例えば、 相対湿度 92. 4%また は 7 5. 2%に調製したデシケーター中に 25°Cで 7日放置し、 重量を測定し、 下記式にしたがつて各相対湿度での吸湿率を求めた。  A 0.1 g sample is weighed into an aluminum case having a diameter of about 4 cm, and the desiccator is adjusted to a relative humidity of 92.4% or 75.2% with a nitric acid solution or a saturated aqueous solution of sodium chloride, respectively. The sample was allowed to stand at 25 ° C for 7 days, the weight was measured, and the moisture absorption at each relative humidity was calculated according to the following formula.
W3 - W2 W3-W2
吸湿率 （％) = X 100  Moisture absorption (%) = X 100
W2 - W1  W2-W1
W 1 ：容器の重量 （g) W 1: Weight of container (g)
W2 ：試料を入れた容器の試験前の重量 （g)  W2: Weight of the container containing the sample before the test (g)
W3 ：試料を入れた容器の試験後の重量 （g)  W3: Weight of the container containing the sample after the test (g)
Figure imgf000040_0001
以上の結果から、 本発明の非潮解性塩は、 極めて吸湿性が少ない とが明ら力 となった。 (実験例 2) 安定性試験
Figure imgf000040_0001
From the above results, it was apparent that the non-deliquescent salt of the present invention had extremely low hygroscopicity. (Experimental example 2) Stability test
実施例化合物 1、 2、 3、 4、 7について、 以下の各温湿度、 光条件下に保 管し、 高速液体クロマトグラフィーを用いて、 各化合物を定量し、 含量 （％) 及ぴ分解物量 （％) を求めた。  Example Compounds 1, 2, 3, 4 and 7 were stored under the following conditions of temperature, humidity and light, and each compound was quantified using high performance liquid chromatography, and the content (%) and the amount of decomposed product were determined. (%).
( 1 ) 温度 2 5 °C、 相対湿度 60 %で 14日間保管  (1) Storage for 14 days at a temperature of 25 ° C and a relative humidity of 60%
( 2 ) 温度 40 °C、 相対湿度 75 %で 14日間保管  (2) Store at a temperature of 40 ° C and a relative humidity of 75% for 14 days
(3) 温度 60°Cで 14日間保管  (3) Store at 60 ° C for 14 days
(4) 5 000 1 u x/時間で 1 0日間保管 l u xは照度） 各実施例化合物は、 上記 （1) 〜 （4) の条件下で、 開始時から含量 （％) に変化は認められなかった。 また、 分解物量 （％) にも変化は認められなかった。 以上の結果より、 本発明の非潮解性塩の優れた安定性が示された。  (4) Store at 5 000 1 ux / hour for 10 days (lux is illuminance) Under the conditions (1) to (4) above, no change in the content (%) was observed from the start Was. No change was observed in the amount of decomposed products (%). From the above results, excellent stability of the non-deliquescent salt of the present invention was shown.
(製剤例） (Formulation example)
次に、 本発明の化合物を含有する製剤例を示すが、 本発明はこれらに限定され るものではない。  Next, formulation examples containing the compound of the present invention are shown, but the present invention is not limited to these.
製剤例 1 錠剤 Formulation Example 1 Tablet
実施例 2の化合物 1 00 g  100 g of the compound of Example 2
乳糖 1 3 7 g  Lactose 1 3 7 g
結晶セルロース 30 g  Microcrystalline cellulose 30 g
ヒ ドロキシプロピルセノレロース 1 5 g  Hydroxypropyl Senololose 15 g
カルボキシメチルスターチナトリ ウム 1 5 g  Carboxymethyl starch sodium 15 g
ステアリン酸マグネシゥム 3 g .  Magnesium stearate 3 g.
上記成分を秤量した後， 均一に混合する。 の混合物を打錠して重量 1 5 Omg の錠剤とする。 製剤例 2 フィルムコーティング  After weighing the above components, mix them evenly. The mixture is compressed into tablets weighing 15 Omg. Formulation Example 2 Film coating
ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース 9 g マクロゴーノレ 6 0 0 0 1 g Hydroxypropinolemethinoresenolerose 9 g Macro Gonore 6 0 0 0 1 g
酸化チタン 2 g  2 g of titanium oxide
上記成分を秤量した後，' ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 マク口ゴール 6 0 0 0を水に溶解、 酸化チタンを分散させる。 この液を、 製剤例 1 の錠剤 3 0 0 gにフィルムコーティングし、 フィルムコート錠を得る。 製剤例 3 カプセル剤  After weighing the above components, dissolve hydroxypropyl methylcellulose and Macguchi Gall 600 in water and disperse titanium oxide. This solution is film-coated on 300 g of the tablet of Formulation Example 1 to obtain a film-coated tablet. Formulation Example 3 Capsules
実施例 1の化合物 5 0 g  50 g of the compound of Example 1
乳糖 4 3 5 g  Lactose 4 3 5 g
ステアリ ン酸マグネシゥム 1 5 g  Magnesium stearate 15 g
上記成分を稃量した後、 均一に混合する。 混合物をカプセル封入器にて適当な ハードカプセルに重量 3 0 O m gづっ充填し、 カプセル剤とする。 製剤例 4 カプセル剤  After weighing the above components, mix uniformly. The mixture is filled into suitable hard capsules at a weight of 30 Omg in a capsule encapsulator to obtain capsules. Formulation Example 4 Capsules
実施例 4の化合物 1 0 0 g  100 g of the compound of Example 4
乳糖 6 3 g  Lactose 6 3 g
トゥモロコシデンプン 2 5 g  25 g of corn starch
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 1 0 g  Hydroxypropinoresenolerose 10 g
タルク 2 g  2 g of talc
上記成分を枰量した後、 実施例 4の化合物、 乳糖、 トウモロコシデンプンを均 一に混合し、 ヒ ドロキシプロピルセルロー の水溶液を加え、 湿式造粒法により 顆粒を製造する。 この顆粒にタルクを均一に混合し， 適当なハードカプセルに重 量 2 0 O mgずつ充填し， カプセル剤とする。 製剤例 5 散剤  After weighing the above components, the compound of Example 4, lactose, and corn starch are uniformly mixed, an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is added, and granules are produced by a wet granulation method. The granules are mixed with talc uniformly, and filled into a suitable hard capsule in a weight of 20 mg each to obtain a capsule. Formulation Example 5 Powder
実施例 3の化合物 2 0 0 g  200 g of the compound of Example 3
轧糖 7 9 0 g  轧 7 90 g
ステアリ ン酸マグネシゥム 1 0 g  Magnesium stearate 10 g
上記成分をそれぞれ秤量した後、 均一に混合し、 2 0 %散剤とする。 製剤例 6 顆粒剤、 細粒剤 After weighing each of the above components, mix them uniformly to make a 20% powder. Formulation Example 6 Granules, fine granules
実施例 7の化合物 1 0 0 g  100 g of the compound of Example 7
乳糖 2 0 0 g  Lactose 200 g
結晶セノレ口—ス 1 0 0 g  Crystal glass mouth 100 g
部分 α化デンプン 5 O g  Partially pregelatinized starch 5 O g
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 5 0 g  Hydroxypropinoresenolerose 50 g
上記成分を秤量した後、 実施例 7の化合物、 乳糖、 結晶セルロース， 部分 (¾化 デンプンを加えて均一に混合し、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HPC) の水溶 液を加え、 湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。 この顆粒又は細粒を乾燥 し、 顆粒剤又は細粒剤とする。 発明の効果  After the above components were weighed, the compound of Example 7, lactose, crystalline cellulose, and a portion (equivalent starch were added and mixed uniformly), an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (HPC) was added, and wet granulation was performed. Manufacturing granules or fine granules The granules or fine granules are dried to obtain granules or fine granules.
4一 [ 2 - [ N—メチルー N— （ 4一 i s o—プロポキシフエニル） ァミノ] ェチル] — 1— ( 2—チェニルメチル) ピぺリジン一 4—オール、 1一 [ 2— ( 4 一シァノフエニル） ェチル] 一 4一 [ N—メチルー N— ( 4 - i s o—プロポキ シフエニル） アミノメチル] ピぺリジン一 4—オール及ぴこれらの誘導体と特定 の酸とを組み合わせて得られる非潮解性塩は、 4—ヒ ドロキシピペリジン誘導体 で問題とされる潮解性が著しく改善されており、 温湿度や光の安定性に優れるこ とから、 医薬品の製造過程においてこの化合物の性状が変化してしまったり、 製 造した製剤の性質が変化してしまうこと等を避けることができ、 品質の安定した 製剤を得ることが可能となつた。  4- [2- [N-methyl-N- (4-iso-propoxyphenyl) amino] ethyl] — 1- (2-Chenylmethyl) piperidin-4-ol, 1-1 [2- (4-cyanophenyl) [Ethyl] 1- [N-methyl-N- (4-iso-propoxyphenyl) aminomethyl] piperidin-1-ol and the non-deliquescent salts obtained by combining these derivatives with certain acids The deliquescent, which is a problem with 4-hydroxypiperidine derivatives, has been significantly improved, and since it has excellent temperature, humidity and light stability, the properties of this compound may change during the pharmaceutical manufacturing process. It was possible to avoid changes in the properties of the manufactured drug product, and to obtain a drug product with stable quality.
また、 この非潮解性の酸付加塩は結晶性が向上しており、 結晶の調製および再 結晶操作により高純度の酸付加塩を容易に得ることも可能である。  In addition, the non-deliquescent acid addition salt has improved crystallinity, and a high-purity acid addition salt can be easily obtained by preparing and recrystallizing a crystal.
本発明の式 （ I ) 一 aの非潮解性の酸付加塩は心筋の一過性ナトリ ゥム電流を 抑制せず、 催不整脈作用を示さない薬剤として不整脈の予防及び Zまたは治療剤 として、 また突然死の予防剤として有用である。 また、 本発明の式 （ I ) 一わの 非潮解性の酸付加塩は、 ニューロパシー性疼痛治療剤として有用である。  The non-deliquescent acid addition salt of the formula (I) -a of the present invention does not inhibit the transient sodium current in the myocardium, and does not show proarrhythmic action. It is also useful as a preventive for sudden death. The non-deliquescent acid addition salt of formula (I) according to the present invention is useful as a therapeutic agent for neuropathic pain.

Claims

請求の範囲 下記式 （ I )  Claims The following formula (I)
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
( I )  (I)
(式中、 Q はチェニルメチル基または 4—シァノフエ二ルェチル基を表し、 A はメチレン基またはエチレン基を表し、 Rは水素原子またはメチル基を表し、 n は 1または 2を表し、 Zは塩酸、 臭化水素酸、 よう化水素酸、 しゅう酸、 りんご 酸、 酒石酸、 クェン酸、 ベンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸から成る 群より選ばれる酸を表す。 nが 2であるとき、 Zは同一または異なっていても良 い。 但し、 Rがメチル基、 nが 2かつ Zが塩酸である場合を除く。） で表される 4ーヒ ドロキシピペリジン誘導体の非潮解性塩またはその溶媒和物。 (In the formula, Q represents a chenylmethyl group or a 4-cyanophenylethyl group, A represents a methylene group or an ethylene group, R represents a hydrogen atom or a methyl group, n represents 1 or 2, Z represents hydrochloric acid, Represents an acid selected from the group consisting of hydrobromic acid, hydroiodic acid, oxalic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid, and when n is 2, Z is the same or different Provided that R is a methyl group, n is 2 and Z is hydrochloric acid.) A non-deliquescent salt of a 4-hydroxypiperidine derivative or a solvate thereof.
2 . 前記 IIがメチル基であり、 nが 1且つ Zが塩酸、 nが 1且つ Zが臭化水素酸、 nが 2且つ Zが臭化水素酸または nが 2且つ Zがしゅう酸であることを特徴とす る、 請求項 1に記載の非潮解性塩またはその溶媒和物。  2. Said II is a methyl group, n is 1 and Z is hydrochloric acid, n is 1 and Z is hydrobromic acid, n is 2 and Z is hydrobromic acid, or n is 2 and Z is oxalic acid 2. The non-deliquescent salt or a solvate thereof according to claim 1, wherein
3 . 前記の非潮解性塩が、 結晶であることを特徴とする、 請求項 1または 2に記 載の非潮解性塩またはその溶媒和物。  3. The non-deliquescent salt or a solvate thereof according to claim 1 or 2, wherein the non-deliquescent salt is a crystal.
4 . 前記 Qがチェニルメチル基且つ Aがエチレン基であることを特徴とする、請 求項 3に記載の非潮解性塩またはその溶媒和物。  4. The non-deliquescent salt or a solvate thereof according to claim 3, wherein Q is a phenyl group and A is an ethylene group.
5 .前記 Qが 4—シァノフエニルェチル基且つ Aがメチレン基であることを特徴 とする、 請求項 3に記載の非潮解性塩またはその溶媒和物。  5. The non-deliquescent salt or solvate thereof according to claim 3, wherein Q is a 4-cyanophenylethyl group and A is a methylene group.
6 . 前記請求項 4に記載の結晶が、 以下の①〜④の少なく とも 1つの物性で規定 されることを特徴とする、 非潮解性の一塩酸塩。  6. The non-deliquescent monohydrochloride, wherein the crystal according to claim 4 is defined by at least one of the following physical properties (1) to (4).
①融点が 1 6 2〜 1 7 2 °Cの範囲に含まれる、  (1) The melting point is in the range of 16 2 to 17 2 ° C.
② X線粉末回折スぺク トル  ② X-ray powder diffraction spectrum
X線粉末回折 （2 0 (。 ）） ： 8 . 6 4、 1 6 . 2 8、 1 6 . 8 8、 X-ray powder diffraction (20 (.)): 8.64, 16.28, 16.88,
1 7. 80、 1 8. 44、 1 9 1 6、 20. 44、 2 24、 22. 1 6、 28. 1 6 1 7.80, 1 8.44, 19 16, 20.44, 2 24, 22.16, 28.16
③赤外線吸収スぺク トルの特性吸収帯  ③ Characteristic absorption band of infrared absorption spectrum
I R (KB r、 c m"1) ： 2509、 510 263、 1 232、 IR (KB r, cm " 1 ): 2509, 510 263, 1 232,
④純度 9 8. 0 %以上 ④Purity 98.0% or more
7. 前記請求項 4に記載の結晶が、 以下の①〜④の少なく とも 1つの物性で規定 されることを特徴とする、 非潮解性の二臭化水素酸塩。  7. A non-deliquescent dihydrobromide, wherein the crystal according to claim 4 is defined by at least one of the following physical properties:
①融点が 1 98〜 209 °Cの範囲に含まれる、  ① The melting point is in the range of 1 98 to 209 ° C,
② X線粉末回折スぺク トル ' X線粉末回折 （2 0 (° )) ： 5. 36 14 84 1 6 92、 1 7. 36、 1 8. 76、 1 9. 00 21 56 22 80、 23. 76、 24. 60、 25. 68  (2) X-ray powder diffraction pattern 'X-ray powder diffraction (20 (°)): 5.36 14 84 1 692, 17.36, 18.76, 19.00 21 56 22 80, 23.76, 24.60, 25.68
③赤外線吸収スぺク トルの特性吸収帯  ③ Characteristic absorption band of infrared absorption spectrum
1 R (K B r、 c m"1) : 256 9、 1 5 14 252、 1 1 22、 83 5、 729 1 R (KB r, cm " 1 ): 256 9, 1 5 14 252, 1 122, 835, 729
④純度 9 8. 0 %以上  ④Purity 98.0% or more
8. 前記請求項 4に記載の結晶が、 以下の①〜④の少なく とも 1つの物性で規定 されることを特徴とする、 非潮解性の二しゆう酸塩。  8. A non-deliquescent disodium salt, wherein the crystal according to claim 4 is defined by at least one of the following physical properties:
①融点が 1 5 7〜 1 6 7 °Cの範囲に含まれる、  ① The melting point is in the range of 157 to 167 ° C,
② X線粉末回折スぺク トル  ② X-ray powder diffraction spectrum
X線粉末回折 （2 Θ (° )) ： 5. 08 10 16 5 28、 1 7. 1 6、 1 8. 92、 1 9. 3 2 20 40 2 08、 X-ray powder diffraction (2Θ (°)): 5.08 10 16 5 28, 17.16, 18.92, 19.3 2 20 40 208,
22. 3 2、 25. 52 22. 3 2, 25. 52
③赤外線吸収スぺク トルの特性吸収帯  ③ Characteristic absorption band of infrared absorption spectrum
I R (KB r、 c m"1) : 1 6 1 8、 1 5 1 0 404、 1 109、 7 1 9 IR (KB r, cm " 1 ): 1618, 1510 404, 1109, 719
④純度 9 8. 0 %以上  ④Purity 98.0% or more
9. 前記請求項 5に記載の結晶が、 以下の①〜④の少なく とも 1つの物性で規定 されることを特徴とする、 非潮解性の一塩酸塩。 9. The crystal according to claim 5 is defined by at least one of the following physical properties: A non-deliquescent monohydrochloride, characterized in that:
①融点が 1 9 0〜 2 1 5 °Cの範囲に含まれる、  (1) Melting point is in the range of 190-215 ° C,
② X線粉末回折スぺク トル  ② X-ray powder diffraction spectrum
X線粉末回折 （2 0 (。 ）） ： 7. 0 0、 1 7. 4 0、 2 0 4 , 2 2 2 8、  X-ray powder diffraction (20 (.)): 7.00, 17.40, 204, 222,
③赤外線吸収スぺク トルの特性吸収帯  ③ Characteristic absorption band of infrared absorption spectrum
1 R (K B r、 c m"1) : 3 3 2 7、 2 5 6 5 2 2 2 7、 1 5 1 0、1 R (KB r, cm " 1 ): 3 3 2 7, 2 5 6 5 2 2 2 7, 1 5 1 0,
2 3 8、 8 2 5 2 3 8, 8 2 5
④純度 9 8. 0 %以上  ④Purity 98.0% or more
1 0. 前記請求項 5に記載の結晶が、 以下の①〜④の少なくとも 1つの物性で規 定されることを特徴とする、 非潮解性の一臭化水素酸塩。  10. The non-deliquescent monohydrobromide, wherein the crystal according to claim 5 is defined by at least one of the following physical properties:
①融点が 1 9 5〜 2 1 0°Cの範囲に含まれる、  ① The melting point is in the range of 195 to 210 ° C,
② X線粉末回折スぺク トル  ② X-ray powder diffraction spectrum
X線粉末回折 （2 0 (° )) ： 6. 9 6、 1 3 9 2 1 6 0 4 1 7. 7 2、 2 0. 9 2、 2 1. 7 6、 2 2. 4 0 2 3 3 2 2 4 3 2、 2 9. 2 0  X-ray powder diffraction (20 (°)): 6.96, 13 9 2 16 0 4 1 7.72, 20.99.2, 21.76, 22.40 23 3 2 2 4 3 2, 29.20
③赤外線吸収スぺク トルの特性吸収帯  ③ Characteristic absorption band of infrared absorption spectrum
I R (KB r、 c m—i) : 3 3 6 5、 2 9 3 3 2 6 6 5、 2 2 2 7、 5 1 2、 1 2 3 6、 8 2 5  I R (KB r, cm--i): 3 365, 2 9 3 3 2 6 65, 2 2 2 7, 5 1 2, 1 2 3 6, 8 2 5
④純度 9 8. 0。/。以上  ④ Purity 98.0. /. that's all
1 1. 請求項 1記載の式 （I ) で表される化合物の非潮解性塩またはその溶媒和 物を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。  1 1. A pharmaceutical composition comprising a non-deliquescent salt of the compound represented by the formula (I) according to claim 1 or a solvate thereof as an active ingredient.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002096875A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 4-hydroxpiperidine derivative with analgetic activity
EP1568688A4 (en) * 2002-11-25 2008-12-17 Mochida Pharm Co Ltd Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7544681B2 (en) 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
ES2400772T3 (en) * 2005-06-07 2013-04-12 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Novel salts of conjugated psychotropic drugs and procedures for their preparation
EP2042499B1 (en) * 2006-07-11 2018-06-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Salt of a morpholine compound
US8222296B2 (en) 2006-07-17 2012-07-17 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Conjugates comprising a GABA- or glycine compound, pharmaceutical compositions and combinations thereof and their use in treating CNS disorders
WO2009101616A1 (en) 2008-02-11 2009-08-20 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Novel conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
JP2013513600A (en) 2009-12-09 2013-04-22 バイオラインアールエックス リミテッド Cognitive improvement method
WO2011104637A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Crystalline forms of the tri-mesylate salt of perphenazine-gaba and process of producing the same
WO2012038963A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. An acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0152236A2 (en) * 1984-02-03 1985-08-21 A.H. Robins Company, Incorporated Aryloxymethylpyrrolidinols and piperidinols having antidepressant, antiarhythmic or hypotensive activity
EP0235752A2 (en) * 1986-02-26 1987-09-09 Eisai Co., Ltd. Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use
WO2000061557A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 4-hydroxypiperidine derivatives having antiarrhythmic effect
WO2000061558A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for neuropathic pain

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0152236A2 (en) * 1984-02-03 1985-08-21 A.H. Robins Company, Incorporated Aryloxymethylpyrrolidinols and piperidinols having antidepressant, antiarhythmic or hypotensive activity
EP0235752A2 (en) * 1986-02-26 1987-09-09 Eisai Co., Ltd. Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use
WO2000061557A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 4-hydroxypiperidine derivatives having antiarrhythmic effect
WO2000061558A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for neuropathic pain

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002096875A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 4-hydroxpiperidine derivative with analgetic activity
EP1568688A4 (en) * 2002-11-25 2008-12-17 Mochida Pharm Co Ltd Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient

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