BR102013000152A2

BR102013000152A2 - Sistema de trajetória de fluido, sistema polarizador e método para manufaturar

Info

Publication number: BR102013000152A2
Application number: BRBR102013000152-0A
Authority: BR
Inventors: John Arthur Urbahn; Andrew Michael Leach; David Brandon Whitt; David Key Dietrich; Eric John Telfeyan; Jan Henrik Ardenkjaer Larsen; Peter Miller; Ernst Wolfgang Stautner
Original assignee: Gen Electric
Priority date: 2012-01-13
Filing date: 2013-01-03
Publication date: 2015-05-12
Also published as: AU2013200297A1; CA2800705A1; SG192354A1; IL223935A0; IL223935A; CN103203029A; EP2615471A1; JP2013144107A; CA2800705C; KR20130083858A; AU2017221866A1

Abstract

Sistema de trajetória de fuido, sistema polarizador e método para manufaturar. Trata-se de um sistema de trajetória de fluido que inclui um frasco que contém um produto farmacêutico no mesmo, uma tajetória de fluido de dissolução também é incluida no sistema de trajetória de fluido, sendo que a trajetória de fluido de dissolução possui uma extremidade de saída em comunicação fluida com o frasco e uma extremidade de entrada anexa a um recipiente de pressão que contém um meio de dissolução. Uma trajetória de fluido de entrega é também incluida no sistema que possui uma primeira extremidade anexa de forma hermétrica ao frasco para transportar do mesmo uma mistura de produto farmacêuticos dissolvido e meio de dissolução e uma segunda extremidade conectada a um recipiente de recepção para receber a mistura. Uma válvula de trajetória de fluido de dissolução é posicionada entre o recipiente de pressão e a trajétória de fluido de dissolução para controlar o fluxo do meio de dissolução, e uma válvula de trajetória de fluido de entrega é também incluída no sistema de trajetória de fluido para controlar fluxo da mistura da trajetória de fluido de entrega para o recipiente de recepção.

Description

“SISTEMA DE TRAJETÓRIA DE FLUIDO, SISTEMA POLARIZADOR E MÉTODO PARA MANUFATURAR” Referência Cruzada a Pedidos Relacionados Este pedido é uma continuação parcial do Pedido de Patente US N° 11/692.642, depositado em 28 de março de 2007, o qual é incorporado no presente documento a título de referência.

Antecedentes da Invenção A invenção refere-se de uma maneira geral a um método e aparelho para dissolução e transporte de um produto farmacêutico em um sistema de trajetória de fluido para uso em formação de imagem de ressonância magnética (MRI) e espectroscopia RMN de alta resolução analítica. MRI é uma técnica de diagnóstico que se tornou particularmente atrativa pelos médicos, uma vez que não é invasiva e não envolve expor o paciente sob estudo a raios-X associados a outras técnicas de formação de imagem médica. Espectroscopia RMN de alta resolução analítica é usada normalmente na determinação de uma estrutura molecular.

Espectroscopia MRI e RMN pode, entretanto, perder sensibilidade devido à polarização normalmente muito baixa dos spins nucleares dos agentes de contraste normalmente usados. Assim, inúmeras técnicas existem para melhorar a polarização de spins nucleares enquanto na fase sólida. Essas técnicas são conhecidas como técnicas de hiperpolarização e levam a um aumento em uma sensibilidade. Em técnicas de hiperpolarização, uma amostra de um agente de formação de imagem, por exemplo, 13Ci-Piruvato ou outro agente de formação de imagem polarizado similar, é introduzido ou injetado no paciente cuja imagem é formada. Conforme usado no presente documento, o termo “polarizar” refere-se à modificação das propriedades físicas de um material para uso adicional na MRI. Adicionalmente, conforme usado no presente documento, o termo “hiperpolarizado” refere-se a polarizado em um nível acima do encontrado em uma temperatura ambiente e a 1 Tesla, o que é descrito adicionalmente no US 6.466.814.

Em muitos casos, o agente de formação de imagem passa por essa hiperpolarização em um aparelho remoto de seu uso final. O material hiperpolarizado possui uma vida útil muito curta, e, portanto, o material hiperpolarizado precisa ser rapidamente transferido de sua fonte de produção para seu lugar de uso final desejado (isto é, injeção em um paciente) e transformado em um estado usável. Para se alcançar isso, o material hiperpolarizado congelado de forma criogênica é dissolvido em um meio de dissolução para injeção no paciente. Portanto, como uma parte de um sistema de polarização nuclear dinâmica (DNP), meios para dissolver a amostra polarizada dentro do polarizador devem ser incluídos.

Para uma amostra de ácido de polarizado (por exemplo, ácido pirúvico), é necessário usar um meio de dissolução para dissolver a amostra e obter uma solução de sal de sódio polarizado (por exemplo, piruvato de sódio) adequada para injeção in vivo. O meio de dissolução normalmente é composto por uma solução aquosa que inclui uma base (por exemplo, hidróxido de sódio) e um agente de tamponante (por exemplo, Tris-(hidroximetil)-aminometano (TRIS)) para dissolver a amostra e controlar/alcançar um pH fisiologicamente aceitável no injetante, embora o meio de dissolução também possa ser na forma de água.

Na metodologia atual, um volume definido de meio de dissolução que contém hidróxido de sódio, tampão TRIS e EDTA é pressurizado com gás hélio para uma pressão definida em um cilindro de titânio e aquecido a uma temperatura definida. Quando o processo de dissolução começa, o solvente pressurizado e aquecido é liberado do cilindro e guiado por um fluxo de gás hélio contínuo em contato com a amostra polarizada. Este método sofre da desvantagem de que a amostra dissolvida é misturada com gás conforme é ejetada no receptáculo de recepção e, portanto, não está esterilizada para injeção. Isso complica a remoção do Agente Paramagnético de Elétron (EPA) da amostra polarizada e a filtragem de esterilização do injetante.

Problemas adicionais podem surgir em metodologias existentes que empregam sistemas de trajetória de fluido para dissolver a amostra congelada. Isto é, um modo de falha possível com o sistema de trajetória de fluido atual envolve garantir que a amostra é completamente dissolvida pelo meio de dissolução. Se a energia térmica, quantidade e fluxo do meio de dissolução for insuficiente para dissolver completamente a amostra, o sistema pode congelar antes de a amostra ser dissolvida, o que resulta em um batoque de gelo que bloqueia completamente um fluxo para dentro ou para fora do sistema de trajetória de fluido. Um segundo modo de falha é que a energia térmica transferida para a amostra congelada não é suficiente para dissolver a amostra inteira, o que resulta em parte da amostra restar em um estado sólido/congelado após um volume definido de meio de dissolução entrar no sistema de trajetória de fluido. Esta falha de dissolver completamente a amostra afeta o nível de pH e concentração de ácido do injetante no caso da amostra ser um ácido. Por exemplo, piruvato é um composto altamente reativo sensível a tanto pH alto quanto baixo (o que pode catalisar o piruvato a reagir) e, portanto, é importante que a amostra seja completamente dissolvida para garantir um nível de pH desejado no injetante.

Outra limitação da metodologia atual e dos dispositivos usados para dissolver amostras farmacêuticas é o custo e complicação associados a manter o produto esterilizado. Para produtos farmacêuticos, garantia de esterilização é essencial e não pode haver risco de contaminação do produto. Métodos e dispositivos atuais necessitam que a amostra seja lidada e exposta ao ambiente. Assim, qualquer dispositivo em contato com a amostra deverá ser esterilizado e esterilização terá de ser garantida durante a dissolução e transporte da amostra.

Portanto, existe uma necessidade de um sistema de trajetória de fluido que possa dissolver rápida e completamente um material hiperpolarizado congelado. Também é desejável que o material dissolvido seja totalmente deslocado de sua localização inicial para uma localização final de forma a garantir níveis de pH, concentração de ácido, e polarização de estado líquido aceitáveis na solução injetável. O sistema de trajetória de fluido também deve fornecer esterilidade contínua durante dissolução e transporte do material de uma maneira eficiente e barata.

Breve Descrição da Invenção A presente invenção supera as desvantagens mencionadas acima ao fornecer um aparelho e método para dissolução e transporte de um produto farmacêutico em um sistema de trajetória de fluido. O sistema de trajetória de fluido fornece uma dissolução rápida e completa de um material hiperpolarizado congelado e transporta a solução hiperpolarizada resultante de sua localização inicial dentro de um sistema polarizador para uma localização final fora do sistema polarizador para uso (por exemplo, injeção em um paciente).

De acordo com um aspecto da presente invenção, um sistema de trajetória de fluido é descrito. O sistema de trajetória de fluido compreende um frasco para conter um produto farmacêutico, uma trajetória de fluido de dissolução que possui uma extremidade de saída em comunicação fluida com o frasco e uma extremidade de entrada anexa a um recipiente de pressão para conter um meio de dissolução e uma trajetória de fluido de entrega que possui uma primeira extremidade anexa de forma hermética ao frasco para transportar uma mistura de produto farmacêutico dissolvido e meio de dissolução. A trajetória de fluido de dissolução e trajetória de fluido de entrega são estruturas tubulares e a trajetória de fluido de dissolução está posicionada internamente ou paralelamente à trajetória de fluido de entrega. O sistema de trajetória de fluido também compreende um recipiente de recepção conectado a uma segunda extremidade da trajetória de fluido de entrega para receber a mistura, uma válvula de trajetória de fluido de dissolução e uma válvula de trajetória de fluido de entrega para controlar fluxo, um cartucho de filtro integrado ao interior da trajetória de fluido de entrega para remover pelo menos um dentre um agente paramagnético de elétron (EPA) e um agente de processamento da solução hiperpolarizada antes de entrar no recipiente de recepção, e uma unidade de vedação deslizante posicionada entre o recipiente de pressão e o frasco para vedar uma câmara resfriada de forma criogênica que contém o frasco de um ambiente sem entrar em contato com conteúdos do frasco. A unidade de vedação deslizante bissecciona a trajetória de fluido de dissolução e trajetória de fluido de entrega e tem capacidade de atravessar o comprimento das trajetórias de fluido.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, um sistema polarizador para polarizar um material para ser usado em formação de imagem de ressonância magnética (RM) inclui um sistema de resfriamento criogênico para resfríar um material a ser hiperpolarizado para uma temperatura criogênica e um ímã supercondutor posicionado sobre o sistema de resfriamento criogênico para criar um campo magnético e hiperpolarizar o material. O sistema polarizador também inclui um sistema de entrega de fluido para dissolver e entregar o material hiperpolarizado. O sistema de trajetória de fluido sendo descrito acima.

De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, um método para manufaturar um sistema de trajetória de fluido inclui as etapas de vedar de forma hermética uma primeira extremidade de uma trajetória de fluido de entrega para um frasco onde a trajetória de fluido de entrega compreende uma estrutura tubular e o frasco que contém um material sólido para ser hiperpolarizado, posicionar uma trajetória de fluido de dissolução dentro da trajetória de fluido de entrega, a trajetória de fluido de dissolução que também compreende uma estrutura tubular e possui uma extremidade de saída em comunicação fluida com um volume interior do frasco, conectar uma seringa a uma extremidade de entrada da trajetória de fluido de dissolução, sendo que a seringa possui um meio de dissolução na mesma, e conectar um recipiente de recepção a uma segunda extremidade da trajetória de fluido de entrega para receber uma solução hiperpolarizada. A solução hiperpolarizada é composta pelo meio de dissolução e material hiperpolarizado dissolvido. Vários outros recursos e vantagens da presente invenção serão feitos evidentes a partir da descrição detalhada e dos desenhos.

Breve Descrição dos Desenhos Os desenhos ilustram uma realização comtemplada para realizar a invenção.

Nos desenhos: A Figura 1 é um diagrama de blocos e esquemático de um sistema de trajetória de fluido de acordo com uma realização da presente invenção. A Figura 2 é uma vista em seção transversal de um frasco de acordo com uma realização da presente invenção. A Figura 3 é uma vista esquemática de uma parte de um sistema de trajetória de fluido de acordo com outra realização da presente invenção. A Figura 4 é uma vista em seção transversal de um frasco e ponta de acordo com uma realização da invenção atual. A Figura 5 é uma vista de corte transversal feita ao longo de 5-5 da Figura 4. A Figura 6 é um diagrama de blocos e uma vista esquemática de um sistema de trajetória de fluido de acordo com uma realização da presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção Com referência à Figura 1, um sistema de trajetória de fluido 10 (isto é, sistema de entrega de fluido) é mostrado para dissolução e transporte de um produto farmacêutico. Em uma realização, este produto farmacêutico é uma amostra 12 de material hiperpolarizado para uso em um agente de formação de imagem em formação de imagem de ressonância magnética (MRI) e espectroscopia RMN. Por exemplo, uma amostra 12 pode ser composta por ácido pirúvico-13Ci e EPA, embora outros agentes de formação de imagem sejam também sejam possíveis. O sistema de trajetória de fluido 10 pode ser feito de materiais médicos se usados em uma ambiência clínica para preparar e entregar uma solução injetável para pacientes. Tais materiais são conhecidos e são geralmente plásticos de qualidade validada em termos de lixiviáveis e estabilidade. Os materiais para o sistema de trajetória de fluido 10 são selecionados adicionalmente com base em suas propriedades térmicas, mecânicas e químicas para serem compatíveis com o produto e ambiente (temperaturas criogênica e superaquecida, assim como altas pressões). O sistema de trajetória de fluido 10 é projetado para fornecer uma barreira esterilizada para a amostra e solução resultante e todos os grupos e partes no mesmo são projetados para evitar o usuário de quebrar a barreira de modo não intencional. É previsto adicionalmente que o sistema de trajetória de fluido 10 pode ser feito como uma parte descartável (isto é, de um único uso), mas também pode ser reciclado completamente ou em parte. Um sistema de trajetória de fluido de uso único garante a máxima condição de esterilidade e segurança do paciente. O sistema de trajetória de fluido 10 é integrado a um aparelho 14 para hiperpolarizar a amostra 12. O aparelho polarizador 14 é formado em parte por uma câmara de vácuo 16 que cerca componentes internos do aparelho. Posicionado dentro da câmara de vácuo 16 é um sistema 18 para resfriar de forma criogênica a amostra de ácido pirúvico-13C1 e EPA e um ímã supercondutor 20 que juntos funcionam para hiperpolarizar a amostra 12. Na realização da Figura 1, o sistema de resfriamento criogênico 18 inclui um banho de hélio líquido 22 armazenado em um receptáculo 24 para formar uma câmara resfriada de forma criogênica. A amostra 12 é imersa no banho de hélio líquido 22 e um campo magnético produzido pelo ímã supercondutor 20 para fornecer condições para hiperpolarizar a amostra 12. Irradiação por microondas em uma frequência apropriada é fornecida por uma fonte de radiação por micro-ondas (não mostrada) para polarizar a amostra sólida 12 por Polarização Nuclear Dinâmica (DNP).

Uma parte de um sistema de trajetória de fluido 10 se estende até um receptáculo 24 do aparelho polarizador 14. Esse posicionamento habilita a amostra 12 e o frasco 20 a serem expostos ao campo altamente magnético e temperaturas criogênicas do aparelho polarizador 14. Para reter um vácuo dentro de uma câmara de vácuo 16, que inclui um receptáculo 24, uma vedação deslizante 26 é posicionada sobre essa parte do sistema de trajetória de fluido 10 que forma uma junção ou ligação com 24. A vedação deslizante 26 é configurada tal que, durante operação, o sistema de trajetória de fluido 10 é permitido para atravessar a vedação conforme necessário enquanto ainda forma uma vedação fechada de forma hermética sem ar. Portanto, as condições de vácuo desejadas em um aparelho polarizador 14 para hiperpolarizar uma amostra 12 são mantidas através de uma vedação deslizante 26. É entendido que, quando não configurado com o sistema polarizador, e onde a trajetória de fluido é presa em uma posição fixa, a vedação deslizante tem capacidade de movimento ao longo da trajetória de fluido.

Durante operação do sistema polarizador, a primeira posição da vedação deslizante 26 é próxima ao frasco, onde a vedação deslizante 26 habilita ao frasco 28 que se liga ao aparelho polarizador 14 sem comprometer vácuo dentro da câmara de vácuo 16, que inclui receptáculo 24. Em certas realizações, o comprimento do tubo externo 44, o qual pode atravessar a vedação deslizante 26, é aproximadamente entre 10 cm a 100 cm para habilitar o posicionamento do frasco no banho de hélio líquido 22. Durante extração do sistema de trajetória de fluido 10 do aparelho polarizador 14, o tubo externo 44 atravessa a vedação deslizante 26 na direção inversa que retorna para a primeira posição onde o sistema de trajetória de fluido 10 pode ser removido do aparelho polarizador 14 sem comprometer o vácuo. A vedação deslizante 26 é posicionada entre o frasco 28 e as válvulas de trajetória de fluido 40 e 52 e bissecciona o tubo interior 36 e tubo externo 44 sem penetrar na barreira física realizada pela parede do tubo exterior 44. Esse posicionamento da vedação deslizante 26 ao redor do tubo externo 44 e da barreira do tubo externo 44 representa e habilita uma parte do sistema de trajetória de fluido 10 a ser posicionado dentro do aparelho polarizador 14 sem comprometer a esterilidade do sistema de trajetória de fluido 10 e a amostra 12 que ele contém. Devido ao posicionamento da vedação deslizante 26 entre o frasco 28 e as válvulas de trajetória de fluido 40 e 52, este componente se torna uma parte integral do sistema de trajetória de fluido e está permanentemente localizado no tubo externo 44 entre o frasco 28 e as válvulas de trajetória de fluido 40 e 52. Em certas realizações, válvulas 40 e 52 podem ser configuradas como um único sistema de válvula que opera para restringir fluxo independentemente nos tubos 36 e 44. A vedação deslizante 26 deve incorporar diversas características potencialmente opostas para habilitar posicionamento da amostra 12 no banho de hélio líquido 22 sem degradar o desempenho do aparelho polarizador 14. A vedação deslizante 26 deve constringir um tubo externo 44 suficientemente para criar uma barreira a vácuo. Em certas realizações, taxas de vazamento para a vedação deslizante 26 devem ser iguais ou menores que 2,5 ml/h de ar para minimizar impacto na pressão interna do receptáculo 24 e na formação de gelo dentro do aparelho polarizador 14. A vedação deslizante 26 apresenta uma ligação de baixa fricção com o tubo externo 44 para habilitar o tubo interior flexível 36 e tubo exterior 44 para atravessar a vedação deslizante 26 sem dobrar, danificar ou torcer os tubos. A força usada para fazer o tubo externo 44 para atravessar a vedação deslizante 26 não deve exceder 2,55 kgf (25 Newtons).

Além disso, a vedação deslizante 26 tem capacidade de operação em temperaturas criogênicas. Em certas realizações, durante extração do sistema de trajetória de fluido 10, partes do tubo externo 44 podem ter sido resfriadas de forma criogênica pelo banho de hélio líquido 22. Assim, a vedação deslizante 26 deve manter uma integridade quando exposta a baixas temperaturas durante congelamento criogênico. Em certas aplicações, a vedação deslizante é projetada para manter uma integridade em temperaturas tão baixas quanto -263° C. Um exemplo de um material e configuração de uma vedação que conforma com essas características é uma vedação de abertura energizada de teflon. A amostra 12 posicionada dentro de um sistema polarizador 14 é contida em um frasco 28 (isto é, um receptáculo de amostra), o qual é formado de um material que não é reativo à substância e a outros solventes ou soluções normalmente usados que podem ser usados para dissolver a amostra 12. O frasco 28 pode ser formado de vidro, polímero ou outro material adequado que não reage com uma amostra 12 ou um meio de dissolução. Exemplos de polímeros adequados incluem, mas não estão limitados a polieterimida, polissulfona, polieteretercetona. Se um frasco 28 é composto por um material condutor de eletricidade, deve-se prestar atenção na entrega de micro-ondas para DNP e opcionalmente detecção de Ressonância Magnética Nuclear (RMN). Uma quantidade ou dosagem especificada de uma amostra 12 é incluída no frasco 28 para ser misturada a uma solução de meio de dissolução e por fim injetada em um paciente. Normalmente, essa quantidade/dosagem de uma amostra 12 vai ser igual ou menor que aproximadamente 2 ml no volume. Em algumas realizações, o volume do frasco 28 pode ser aumentado para conter maiores doses de amostra. O frasco 28 é dimensionado de forma que a quantidade de amostra 12 incluída no mesmo preencha somente uma parte de um volume interior 30 de um frasco 28, com a amostra congelada 12 sendo posicionada no fundo do frasco 28. Também é previsto que a amostra 12 pode ser congelada em outras posições no frasco 28, tal como revestimento das paredes do frasco para formar, por exemplo, um cilindro côncavo de um produto de amostra. O frasco 28 é incluído como uma parte de um sistema de trajetória de fluido 10 que se estende até um receptáculo 24. Em operação, o sistema de trajetória de fluido 10 é usado para dissolver a amostra congelada de forma criogênica 12 através de uma solução aquosa e transportar esta amostra dissolvida do receptáculo 24 para uma localização final desejada, onde, em certas aplicações, pode ser injetada em um paciente. Para fornecer uma solução aquosa para dissolver uma amostra 12 em um frasco 28, um recipiente de pressão 32 é incluído no sistema de trajetória de fluido 10. Em uma realização, o recipiente de pressão 32 é uma seringa 32 que pode ser na forma de uma seringa ativada por motor ou pneumática que produz força para injetar um meio de dissolução 34 (isto é, uma solução tamponante) em um sistema de trajetória de fluido 10. O meio de dissolução 34 aqui está em um estado aquecido para fundir e dissolver a amostra congelada de forma criogênica 12 quando misturada nele. Dependente de sua composição, o meio de dissolução 34 pode ser aquecido a uma temperatura de até 150° C em uma câmara de pressão (não mostrada) ou outro aparelho de aquecimento adequado. O meio de dissolução 34 inclui um solvente base, tal como hidróxido de sódio, para neutralizar o ácido pirúvico e possivelmente um quelador de íons (por exemplo, EDTA). O meio de dissolução 34 também inclui um agente tamponante no mesmo, o qual normalmente está na forma de um sal tamponante, tal como TRIS, embora outros sais tamponantes conhecidos também possam ser usados. Enquanto o meio de dissolução 34 mostrado acima é apresentado como composto por hidróxido de sódio, EDTA e TRIS, também é previsto que água ou outras soluções podem ser usadas no lugar dele. É anexa à seringa 32 uma trajetória de fluido de dissolução 36 (isto é, tubo interior) que forma uma trajetória de fluido entre a seringa 32 e um frasco 28 que contém a amostra 12. Uma extremidade de entrada 38 de um tubo interior 36 se conecta à seringa 32 de uma maneira vedada. Também posicionada próxima à extremidade de entrada 38 do tubo interior 36 e adjacente à seringa 32, está uma válvula de trajetória de fluido de dissolução 40 localizada dentro de um tubo interior 36. Essa válvula de tubo interior 40 funciona para controlar um fluxo de fluido do meio de dissolução 34 para fora da seringa 32 e no tubo interior 36 e permite que uma quantidade medida de meio de dissolução 34 seja injetada no sistema de trajetória de fluido 10 para dissolver a amostra 12 e controlar o pH da solução hiperpolarizada resultante. Uma extremidade de saída 42 do tubo interior 36 se estende até o volume interior 30 do frasco 28 e está, portanto, em uma comunicação fluida com o mesmo. O tubo interior 36 é composto preferencialmente de um material que possui uma baixa condutividade térmica de forma a manter uma temperatura no meio de dissolução 34 e minimizar a perda de energia térmica do mesmo conforme passa por um tubo interior 36 e para o frasco 28. Em operação, o tubo interior 36 entrega o meio de dissolução 34 em um estado aquecido da seringa 32 no frasco 28. No volume interior 30 do frasco 28, o meio de dissolução aquecido 34 entra em contato com uma amostra congelada 12. O meio de dissolução 34 dissolve toda a amostra 12 para formar uma mistura que forma uma solução hiperpolarizada. A solução hiperpolarizada resultante está na forma de uma solução intravenosa que pode ser injetada diretamente em um paciente conforme aprovado por autoridades de saúde qualificadas.

Uma trajetória de fluido de entrega 44 (isto é, tubo externo) também é incluída no sistema de trajetória de fluido 10 para criar uma trajetória de fluido separada do tubo interior 36. Em uma realização, e conforme mostrado na Figura 1, o tubo interior 36 é posicionado dentro do tubo exterior 44, embora também seja previsto que outros conjuntos também podem ser implantados, tais como uma configuração lado a lado entre os tubos 36, 44 onde ambos são conectados a um frasco 28. O tubo exterior 44 é também composto por um material de baixa condutividade, o material preferencialmente possui uma condutividade térmica diferente do tubo interior 36, para evitar transferência de calor entre não apenas o tubo interior 36 e o tubo exterior 44, mas também entre o tubo externo 44 e o ambiente circundante do receptáculo 24 e as baixas temperaturas presentes no mesmo devido ao banho de hélio líquido 22. Uma primeira extremidade 46 do tubo exterior 44 é vedada de forma hermética ao frasco 28 para formar uma conexão por fluido entre ambos que é livre de vazamentos. Conforme discutido acima, uma solução hiperpolarizada é formada do meio de dissolução 34 e da amostra dissolvida 12 e é contido no volume interior 30 do frasco 28. Conforme mais meio de dissolução 34 é injetado no tubo interior 36 e no frasco 28 para dissolver a amostra 12, a quantidade de solução hiperpolarizada aumenta e é expelida do frasco 28. A solução hiperpolarizada, portanto, flui no tubo externo 44 que forma uma trajetória de fluido externa para transportar a solução hiperpolarizada. A solução hiperpolarizada flui através do tubo exterior 44 e eventualmente em um recipiente de recepção 55 (isto é, um vasilhame) anexo a uma segunda extremidade 50 do tubo exterior 44, onde ele coleta até a quantidade desejada de solução hiperpolarizada ter sido criada. O tubo externo 44 pode ser conectado integralmente ao vasilhame 55, ou adaptado separadamente sobreo mesmo e também pode incluir um bocal (não mostrado) em uma segunda extremidade 50 que entra no vasilhame 55. Em certas realizações, o tubo 46 pode ser configurado como um tubo separado do tubo 44 e orientado em série ao tubo 44.

Para controlar fluxo da solução hiperpolarizada entre o frasco 28 e o vasilhame 55, uma válvula de trajetória de fluido de entrega 52 é colocada dentro do tubo externo 44. Em uma realização, esta válvula de tubo externo 52 é posicionada próxima a uma seringa 32. Em certas realizações, a válvula de trajetória de fluido de entrega 52 evita o fluxo de ar ou líquido do receptáculo 48 no tubo 44 e frasco 28. Este fluxo pode ser induzido por diferenciais de pressão induzida por temperatura dentro do sistema de trajetória de fluido 10 devido ao resfriamento criogênico do frasco 28. A válvula de tubo externo 52 é descartável e pode ser substituída no sistema de trajetória de fluido 10 conforme necessário. Também é incluído dentro do tubo interior 44 um cartucho de filtro 54 que remove um agente paramagnético de elétron (EPA) da solução hiperpolarizada e possivelmente outros agentes de processamento que podem ter sido adicionados para hiperpolarizar a amostra 12. O cartucho de filtro de EPA 54 remove o EPA da solução hiperpolarizada para torna-la adequada para injeção. Além disso, um cartucho de filtro de EPA pode funcionar como um dissipador de calor para resfriar a solução hiperpolarizada até uma temperatura mais baixa mais adequada para injeção no paciente.

Após passar através do cartucho de filtro de EPA 54, a solução hiperpolarizada passa pelo tubo exterior 44 e opcionalmente em um receptáculo de contenção 48, onde ele pode ser contido por um curto período de tempo para misturar a solução e onde testes de controle de qualidade automatizados podem ser realizados como desejado. Em uma realização, resfriamento adicional da solução hiperpolarizada pode ser realizado no receptáculo de contenção 48 pela redução da pressão no mesmo e/ou pela diluição da solução com uma quantidade de água para injeção (por exemplo, 10 ml) que está em uma temperatura ambiente. A água pode já estar presente no receptáculo 48 ou ser adicionada ao mesmo com o acumulo da solução hiperpolarizada. A redução de pressão e adição da água fornecería qualquer resfriamento adicional necessário para trazer a temperatura da solução hiperpolarizada resultante de aproximadamente 80° C para 50° C, embora também seja previsto que a temperatura da solução pode ser abaixada ainda mais através desses métodos para um ponto de temperatura adequado para injeção (por exemplo, ~38° C).

Após mistura e resfriamento da solução hiperpolarizada, a solução é expelida do receptáculo de contenção 48 e viaja pelo tubo exterior 44 para um recipiente de recepção 55 (isto é, um reservatório) antes da injeção final em um paciente. É previsto que um trocador de calor pode ser conectado ao tubo exterior 44 entre o receptáculo de contenção 48 e o reservatório 55 para resfriar adicionalmente a solução hiperpolarizada (se necessário) para um limite de temperatura ajustado em 38° C para injeção da solução no paciente. Conforme mencionado acima, a temperatura da solução hiperpolarizada pode estar na faixa dos 50° C quando ela sai do receptáculo de contenção 48.

Como a solução hiperpolarizada permanece em seu estado hiperpolarizado apenas por um curto período de tempo (por exemplo, aproximadamente 1 minuto), em algumas realizações, como mostrado na Figura 1, um trocador de calor opcional 57 pode ser usado. O trocador de calor permite resfriamento adicional da solução de uma maneira rápida e eficiente. O trocador de calor 57 é construído em parte de um material que possui propriedades de condução de calor superiores, tais como cobre, para permitir que a solução passe pelo trocador de calor 57 em um tempo mínimo (por exemplo, que possui uma alta capacidade de fluxo) enquanto ainda remove uma grande quantidade de calor do mesmo. Embora cobre forneça as propriedades de transferência de calor desejadas, não é esterilizado nem compatível com uma polarização de estado líquido. Como tal, as superfícies de cobre no trocador de calor 57 que estão em contato com a solução hiperpolarizada são folheadas a ouro para formar uma trajetória de fluido esterilizada e não reativa. Para preencher mais requisitos de esterilidade associados à solução hiperpolarizada injetável, o trocador de calor 57 é também projetado para ser facilmente desmontado para limpeza, com todos os componentes e compartimentos no trocador de calor sendo acessível. Em certas realizações o calor trocado pode ser composto por fritas poliméricas porosas com grande área de superfície. Em uma realização, o polímero pode ser polietileno. Em certas realizações, a frita polimérica com base com base em troca de calor pode ser descartável. Assim, um trocador de calor 57 pode ser formado em duas metades destacáveis para acomodar fácil montagem de desmontagem, ou outra configuração similar. É também previsto que trocador de calor 57 pode ser uma parte de uso único descartável junto com o resto do sistema de trajetória de fluido 10. Em certas realizações, o trocador de calor 54 pode ser posicionado entre os cartuchos de filtro 54 e o receptáculo de contenção 48. O trocador de calor 57 também pode ser livre de terminações ou outras áreas onde a solução hiperpolarizada possa ficar presa, de forma a minimizar perda da solução conforme passa através do mesmo. Conforme mencionado acima, o trocador de calor 57 pode ser opcional e sua inclusão em um sistema de trajetória de fluido 10 vai depender da temperatura do meio de dissolução em uma seringa 32 e a massa térmica de outros componentes no sistema.

Ao sair do trocador de caior 57, é previsto que a solução hiperpolarizada pode passar pelo tubo externo 44 e através de um filtro esterilizado adicional 59. O filtro 59 pode ser adicionado opcionalmente ao sistema de trajetória de fluido 10 para garantir adicionalmente esterilização da solução hiperpolarizada, embora seja reconhecido que o sistema de trajetória de fluido 10 é projetado como um sistema esterilizado sem a inclusão do filtro 59. O filtro 59 pode ser composto por uma membrana e/ou resina e pode ter a forma de filtros conhecidos na técnica e assim usado para filtragem esterilizada de soluções intravenosas e drogas injetáveis. Após sair do filtro 59, a solução então passa para o reservatório 55 (ou já esta presente no reservatório) para misturar com a solução hiperpolarizada conforme desejado para criar uma temperatura, concentração e/ou nível de pH desejado. A temperatura, concentração e pH da solução hiperpolarizada no frasco 55 pode então ser medida por um operador para garantir que esteja na ou abaixo da temperatura limite de 38° C e em um pH e concentração adequados para injeção no paciente.

Conforme apresentada acima, a inclusão do trocador de calor 57 e filtro 59 no sistema de trajetória de fluido 10 é opcional. Também é previsto que o receptáculo de contenção 48 também seja opcional e o sistema de trajetória de fluido 10 pode ser configurado para fornecer solução hiperpolarizada que possui uma temperatura desejada diretamente ao recipiente/reservatório de recepção 55, ou que as funções de receptáculo de contenção 48 podem ser implantadas no reservatório 55. Em certas realizações, um meio de dissolução adicional ou água para injeção pode ser adicionada ao reservatório 48 para misturar com a solução hiperpolarizada conforme desejado para criar uma temperatura, concentração e/ou nível de pH desejado. A temperatura, concentração e pH da solução hiperpolarizada no reservatório 48 podem então ser medidas por um operador para garantir que esteja na ou abaixo da temperatura limite de 38° C e em uma concentração e pH adequados, tais como, por exemplo, a temperatura e pH corretos para injeção no paciente.

Para assistir na dissolução da amostra 12 no sistema de trajetória de fluido 10, um bocal 56 é posicionado na extremidade de saída 42 de um tubo interior 36 e posicionado, pelo menos em parte, dentro do frasco 28. Conforme mostrado na Figura 2, o bocal 56 é posicionado dentro do frasco 28 e adjacente à amostra hiperpolarizada 12 de forma que quando o meio de dissolução 34 sai do bocal 56, ele entra diretamente em contato com a amostra 12. O bocal 56 auxilia na produção de características de fluxo de fluido no meio de dissolução 34 que são necessárias para dissolver a amostra 12 completa e eficientemente e então força que a solução hiperpolarizada resultante seja expelida do frasco 28 para o tubo externo 44, e eventualmente para o receptáculo de contenção 48 e reservatório 55. Vários fatores relacionados à configuração e disposição de bocal 56 afetam a dissolução de amostra hiperpolarizada 12. Isto é, o bocal 56 pode ser projetado para possuir um diâmetro 58 e profundidade 60 do bocal que irá criar as características de fluxo de fluido desejadas para dissolução da amostra 12, e pode ser disposto a uma distância selecionada 62 de uma amostra 12. Em uma realização, é previsto que o diâmetro de bocal 58 é de 0,9 mm e é anexo a um tubo interior 36 que possui um diâmetro externo de 1,83 mm. O tubo interno 36 é posicionado dentro do tubo interior 44, o qual é formado para vedar de forma hermética o frasco 28, o tubo exterior 44 que possui um diâmetro interno de 2,69 mm. O bocal 56 possui uma profundidade 60 de 1-3 mm. As medições de diâmetro apresentadas acima resultam em uma razão de áreas de fluxo de aproximadamente 1,6. Tal razão, junto com a profundidade de bocal selecionada acima, resulta em um fluxo de fluido desejável do meio de dissolução 34 para dissolver a amostra 12 e para forçar a mistura do meio de dissolução e amostra dissolvida (isto é, a solução hiperpolarizada) para fora do frasco 28. A disposição do bocal 56 em comparação à amostra 12 também afeta eficiência de dissolução. A distância 62 entre uma superfície 64 da amostra 12 e do bocal 56 (isto é, da elevação) não afeta apenas eficiência de dissolução, mas também é importante ao garantir que segmentos da amostra 12 não quebrem ou obstruam o bocal 56 e o tubo interior 36, e que, dessa forma, interrompam fluxo de fluido no sistema de trajetória de fluido 10. Isto é, se o bocal 56 for disposto muito próximo à superfície 64 da amostra 12, a amostra 12 pode derreter e recongelar para bloquear o bocal 56 antes do meio de dissolução 34 ser injetado através do mesmo. Em uma realização, uma elevação 62 é definida como 5 mm e é combinada às dimensões de bocal definidas acima. Esta combinação da medição de elevação e dimensões de bocal fornece uma configuração específica na qual dissolução da amostra hiperpolarizada 12 é alcançada de uma maneira desejada. Embora medições específicas tenham sido fornecidas para diâmetro 58 e profundidade 60 de bocal, e para a elevação 62 entre o bocal 56 e superfície de amostra 64, é previsto que outros valores de medição adequados e razões de área de fluxo podem ser implantadas. Os valores exatos (isto é, medições e distâncias) decididos para estas características ao projetar o sistema de trajetória de fluido 10 serão com base em pelo menos um dentre os valores de: temperatura do meio de dissolução 34, pressão do meio de dissolução 34 e quantidade da amostra hiperpolarizada 12. A distância de elevação 62 pode ser também determinada em parte pelo diâmetro de bocal 58. As características/razões de fluxo de fluido exatas e elevação desejada irão depender, pelo menos em parte, destes fatores. O próprio bocal 56 pode ser anexo a uma primeira extremidade 42 do tubo interior 36 de várias maneiras. Um método para dispor um bocal 56 na extremidade de saída 42 do tubo interior 36 inclui dispor um componente de bocal separado e distinto no tubo interior 36. O bocal 56 seria disposto no tubo interior 36 antes da inserção do tubo interior 36 no tubo exterior 44 e no frasco 28. O bocal 56 também pode ser formado em uma extremidade de saída 42 do tubo interior 36 do material do tubo interior, o qual é composto por um material polimérico moldável. Isto é, o bocal 56 pode ser formado por aquecimento do material polimérico de tubo interior a uma temperatura onde irá fluir. Uma agulha (não mostrada) que possui um diâmetro exterior igual ao diâmetro de bocal desejado 58 é inserida dentro do tubo interior 36 e o material polimérico de tubo interior fundido flui em direção à agulha. Quando deixado resfriar, um bocal ou orifício que possui certo diâmetro e comprimento será formado. O diâmetro 58 e profundidade 60 exatos do bocal 56 podem então ser determinados pela configuração da agulha inserida no tubo interior 36 e o bocal 56 pode ser formado para fornecer características de fluxo de fluido desejadas no sistema de trajetória de fluido 10.

Com referência novamente à Figura 1, em certas realizações, um recipiente opcional 66 contém um agente de processamento adicional 68 pode ser incluído no sistema de trajetória de fluido 10 para ajudar na polarização da amostra 12. Em uma realização, o recipiente 66 contém uma solução de gadolínio 68. Antes da polarização da amostra 12, a solução de gadolínio 68 é injetada no tubo interior 36 no frasco 28 para ajudar e melhorar hiperpolarização da amostra 12. Isto é, antes da amostra 12 ser trazida para uma temperatura criogênica por um banho de hélio líquido 22, uma solução de gadolínio 68 é liberada do recipiente 66, através de uma válvula de seringa 40, a qual é configurada como uma válvula de 3 vias, e forçada no tubo interior 36 por gás hélio usado para pressurizar o recipiente 66. A solução de gadolínio 68 é forcada pelo tubo interior 36 por essa pressão de gás hélio e entra no frasco 28 para misturar com a amostra 12. A atmosfera de gás hélio presente no frasco 28 cobre a mistura da solução de gadolínio 68 e a amostra 12 para permitir que a mistura apropriada ocorra. Qualquer volume de gás em excesso seria forçado através de uma porta de ventilação presente no sistema de trajetória de fluido 10, tal como uma porta de ventilação 70 no recipiente de contenção 48. Ao misturar corretamente a solução de gadolínio 68 e a amostra 12, a amostra preparada é trazida a uma temperatura criogênica pelo banho de hélio líquido 22 e introduzida em um campo magnético para hiperpolarização conforme descrito acima. Inclusão do recipiente 66 no sistema de trajetória de fluido 10 é opcional e é somente necessária se um composto ou ingrediente deve ser adicionado à amostra 12 antes da polarização disso.

Com referência agora à Figura 3, outra realização do sistema de trajetória de fluido 10 é mostrada que inclui seringas ou injetores duplos 72, 74 para fornecer o meio de dissolução 34 para o sistema 10 para dissolver a amostra hiperpolarizada 12. Este conjunto de duas seringas pode ser implantado se maior controle do pH do que o possível de outra forma for necessário devido a, por exemplo, necessidades de controlar pH, filtragem ou a estabilidade da amostra 12. O meio de dissolução 34 é dividido em duas partes, uma parte que contém uma solução aquosa da base 76 necessária para neutralizar o ácido pirúvico da amostra 12. A segunda parte do meio de dissolução 34 é composta por uma solução aquosa de sal tamponante 78 (por exemplo, TRIS). Os dois componentes de meio de dissolução 76, 78 são dispostos em duas seringas acionadas por motor ou pneumáticas 72, 64, ambas as quais são conectadas ao tubo interior 36 do sistema de trajetória de fluido 10. Pelo menos uma dentre as bases 76 e o sal tamponante 78 é aquecida a uma temperatura apropriada para permitir fusão e dissolução da amostra hiperpolarizada 12. Quando o processo de dissolução começa, ambas as seringas 72, 64 dispensam seus conteúdos no tubo interior 36. A dispensa da base 76 e do sal tamponante aquoso 78 pelas seringas duplas 72, 74 é controlada de forma eletrônica de forma a controlar a concentração da base 76 no meio de dissolução 34. Isto é, a quantidade de base 76 injetada no tubo interior 36 para misturar com o sal tamponante 78 é controlada de tal maneira que a base 76 está continuamente igualada a uma quantidade estequiométrica do ácido pirúvico dissolvido da amostra 12. Quando a amostra hiperpolarizada 12 é completamente dissolvida, apenas a seringa 74 que contém a solução aquosa de sal tamponante vai continuar a dispensar fluido no tubo interior 36. O sal tamponante aquoso 78 então orienta o bolus (isto é, a solução hiperpolarizada) através do tubo externo 44 e filtro 54 e no receptáculo de contenção 48.

Conforme mostrado na Figura 4, em uma realização do reservatório 55, o reservatório inclui um septo de borracha 80 adaptado sobre uma porta de entrada do mesmo. Uma ponta 82 composta por um material não metálico é adaptada em uma segunda extremidade 50 do tubo exterior 44 e é configurada para penetrar o septo 80 para transferir solução hiperpolarizada do tubo exterior 44 para o reservatório 55. A solução hiperpolarizada é forçada do tubo exterior 44 através da ponta 82 e no reservatório 55. A ponta 82 permite ao reservatório ser removido fácil e rapidamente do sistema de trajetória de fluido 10 uma vez que uma quantidade desejada de solução hiperpolarizada foi transferida no reservatório 55.

Conforme mostrado na Figura 5, a ponta 82 inclui uma agulha elíptica 84 que possui um diâmetro maior 86 de 3,0 mm ao longo de um eixo geométrico e um diâmetro menor 88 de 0,3 mm ao longo de outro eixo geométrico. Com referência novamente à Figura 4, a agulha projetada de forma elíptica 84 penetra o septo 80, que possui uma espessura de aproximadamente 32 mm, por exemplo, com uma incisão em forma de corte ao contrário da de uma agulha circular, e por isso, reduz a força no septo 80 e na agulha 84 durante inserção no mesmo. Enquanto possui um projeto elíptico com um diâmetro menor ao longo de um eixo geométrico, a rigidez da agulha 84 é para ter força para suportar as forças aplicadas na mesma durante inserção através do septo 80. Além disso, a agulha 84 é dimensionada de forma a não impactar de forma negativa na taxa de fluxo da solução hiperpolarizada entre o tubo exterior e o reservatório 55. Em uma realização alternativa, a ponta 82 e a agulha 84 podem ser posicionadas no tubo externo e dentro do reservatório 48.

Também é incluída na agulha 84 da ponta 82 uma trajetória de fluido 90 (mostrada na Figura 5) e orifícios de trajetória de fluido 9 espaçados verticalmente ao longo do comprimento da agulha 84 de forma a formar uma conexão por fluido entre o tubo exterior 44 e o reservatório 55. Os orifícios de trajetória de fluido 92 são projetados para agir como bocais/jatos de aspersão que difundem a solução hiperpolarizada conforme a solução é forçada através dos orifícios 92. A difusão causada pelos orifícios de trajetória de fluido 92 fornece homogeneização melhorada da solução hiperpolarizada, conforme uma maior parte da solução é forçada em direções diferentes. A difusão também resulta em uma maior área de superfície da solução a ser exposta, o que habilita uma redução na temperatura da solução hiperpolarizada antes da injeção em um paciente.

Embora o sistema de trajetória de fluido 10 descrito acima inclua um tubo interior 36 e um tubo exterior 44, conforme mostrado na Figura 1, também é previsto que outras configurações também podem ser implantadas. Com referência agora à Figura 6, o sistema de trajetória de fluido 10 é configurado para possuir uma trajetória de fluido de dissolução 36 e trajetória de fluido de entrega 44 posicionada em uma disposição paralela. Em tal disposição, deve ser entendido que a vedação deslizante tem capacidade de atravessar o comprimento tanto da trajetória de fluido de entrega quanto da trajetória de fluido de dissolução, uma vez que ambos bisseccionam a unidade de vedação deslizante. A trajetória de fluido de dissolução está em comunicação fluida com um frasco 28 para transferir meio de dissolução da seringa 32 no frasco para dissolver a amostra 12. A trajetória de fluido de entrega é vedada ao frasco 28 para transferir uma mistura do meio de solução 34 e amostra dissolvida 12 para fora do frasco na forma de uma solução hiperpolarizada a ser entregue para o reservatório 55 conforme desejado.

Portanto, de acordo com uma realização da presente invenção, um sistema de trajetória de fluido inclui um frasco que contém um produto farmacêutico no mesmo, uma trajetória de fluido de dissolução que possui uma extremidade de saída em comunicação fluida com o frasco e uma extremidade de entrada anexa a um recipiente de pressão que contém um meio de dissolução, e uma trajetória de fluido de entrega que possui uma primeira extremidade anexa de forma hermética ao frasco para transportar do mesmo uma mistura do produto farmacêutico dissolvido e do meio de dissolução. O sistema de trajetória de fluido também inclui um receptáculo de contenção conectado a uma segunda extremidade da trajetória de fluido de entrega para receber a mistura, uma válvula de trajetória de fluido de dissolução posicionada entre o recipiente de pressão e a trajetória de fluido de dissolução para controlar fluxo do meio de dissolução, e uma válvula de trajetória de fluido de entrega para controlar o fluxo da mistura da trajetória de fluido de entrega para o receptáculo de contenção.

De acordo com outra realização da presente invenção, um sistema polarizador para polarizar um material a ser usado na formação de imagem de ressonância magnética (RM) inclui um sistema de resfriamento criogênico para resfriar um material a ser hiperpolarizado para uma temperatura criogênica e um ímã supercondutor posicionado sobre o sistema de resfriamento criogênico para criar um campo magnético e hiperpolarizar o material. O sistema polarizador também inclui um sistema de entrega de fluido para dissolver e entregar o material hiperpolarizado. O sistema de entrega de fluido inclui adicionalmente um receptáculo de amostra que contém o material a ser hiperpolarizado no mesmo, uma seringa que contém um meio de dissolução na mesma, e um tubo interior conectado à seringa para receber e transportar o meio de dissolução através da mesma, em que o tubo interior está em comunicação fluida com o receptáculo de amostra que possui um volume interior no qual o meio de dissolução e o material hiperpolarizado estão em contato por fluido. O sistema de entrega de fluido também inclui um tubo exterior conectado de forma hermética ao receptáculo de amostra para transportar uma solução hiperpolarizada para fora do receptáculo de amostra que é composto por o meio de dissolução e do material hiperpolarizado dissolvido.

De acordo com ainda outra realização da presente invenção, um método para manufaturar um sistema de trajetória de fluido inclui as etapas de vedar de forma hermética uma primeira extremidade de um tubo externo a um frasco que contém um material sólido a ser hiperpolarizado no mesmo e posicionar um tubo interno dentro do tubo externo, o tubo interno que possui uma extremidade de saída em comunicação fluida com um volume interior do frasco. O método também inclui as etapas de conectar uma seringa que possui um meio de dissolução na mesma a uma extremidade de entrada do tubo interior e conectar um receptáculo de contenção a uma segunda extremidade do tubo exterior para receber uma solução hiperpolarizada no mesmo, em que a solução hiperpolarizada é composta pelo meio de dissolução e do material hiperpolarizado dissolvido. A presente invenção foi descrita em termos da realização preferida, e é reconhecido que equivalentes, alternativas e modificações, além daquelas mencionadas explicita mente, são possíveis e dentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims

1. SISTEMA DE TRAJETÓRIA DE FLUIDO, que compreende: um frasco que contém um produto farmacêutico no mesmo; uma trajetória de fluido de dissolução que possui uma extremidade de saída em comunicação fluida com o frasco e uma extremidade de saída anexa a um recipiente de pressão que contém um meio de dissolução; uma trajetória de fluido de entrega que possui uma primeira extremidade anexa de forma hermética ao frasco para transportar do mesmo uma mistura de produto farmacêutico dissolvido e meio de dissolução; em que a trajetória de fluido de dissolução e trajetória de fluido de entrega são estruturas tubulares e a trajetória de fluido de dissolução é posicionada internamente ou paralelamente ao percurso de fluido de entrega; um recipiente de recepção conectado a uma segunda extremidade da trajetória de fluido de entrega para receber a mistura; uma válvula de trajetória de fluido de dissolução posicionada entre o recipiente de pressão e a trajetória de fluido de dissolução para controlar fluxo do meio de dissolução; uma válvula de trajetória de fluido de entrega para controlar fluxo da mistura da trajetória de fluido de entrega para o recipiente de recepção; um cartucho para filtro integrado ao interior da trajetória de fluido de entrega para remover pelo menos um dentre um agente paramagnético de elétron (EPA) e um agente de processamento da solução hiperpolarizada antes de entrar no recipiente de recepção; uma unidade de vedação deslizante posicionada entre o recipiente de pressão e o frasco para vedar uma câmara resfriada de forma criogênica que contém o frasco na mesma de um ambiente sem entrar em contato com conteúdos do frasco, e em que a vedação deslizante é uma unidade de vedação que bissecciona uma trajetória de fluido de dissolução e uma trajetória de fluido de entrega e tem capacidade de atravessar o comprimento das ditas trajetórias de fluido.

2. SISTEMA DE TRAJETÓRIA DE FLUIDO, de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente um bocal anexo à extremidade de saída da trajetória de fluido de dissolução para modificar um fluxo de fluido de um meio de dissolução no frasco.

3. SISTEMA DE TRAJETÓRIA DE FLUIDO, de acordo com a reivindicação 2, em que o bocal é composto por um material polimérico moldável.

4. SISTEMA DE TRAJETÓRIA DE FLUIDO, de acordo com a reivindicação 2, em que o bocal inclui um diâmetro de bocal e uma profundidade de bocal com base em pelo menos uma dentre uma composição do meio de dissolução a ser adicionada à trajetória de fluido de dissolução, uma temperatura do meio de dissolução a ser adicionada à trajetória de fluido de dissolução, uma pressão do meio de dissolução a ser adicionada à trajetória de fluido de dissolução e uma quantidade do produto farmacêutico a ser adicionado ao frasco.

5. SISTEMA DE TRAJETÓRIA DE FLUIDO, de acordo com a reivindicação 1, em que o recipiente de pressão é uma seringa.

6. SISTEMA DE TRAJETÓRIA DE FLUIDO, de acordo com a reivindicação 1, em que a trajetória de fluido de dissolução e a trajetória de fluido de entrega são compostas por um material que possui uma baixa condutividade térmica.

7. SISTEMA DE TRAJETÓRIA DE FLUIDO, de acordo com a reivindicação 6, em que a trajetória de fluido de dissolução é formada de um material que possui uma condutividade térmica diferente que o material do qual a trajetória de fluido de entrega é formada.

8. SISTEMA DE TRAJETÓRIA DE FLUIDO, de acordo com a reivindicação 1, em que a unidade de vedação deslizante compreende um material que tem capacidade de formar uma vedação a vácuo com uma taxa de vazamento menor ou igual a 2,5 ml/h.

9. SISTEMA DE TRAJETÓRIA DE FLUIDO, de acordo com a reivindicação 8, em que o material é teflon.

10. SISTEMA DE TRAJETÓRIA DE FLUIDO, de acordo com a reivindicação 1, em que a unidade de vedação deslizante exerce uma força na trajetória de fluido de entrega menor ou igual a 2,55 kgf (25 Newtons).

11. SISTEMA DE TRAJETÓRIA DE FLUIDO, de acordo com a reivindicação 1, em que a válvula de trajetória de fluido de dissolução e a válvula de trajetória de fluido de entrega são compostas por um único sistema de válvula que opera para restringir fluxo independentemente na trajetória de fluido de dissolução e na trajetória de fluido de entrega.

12. SISTEMA DE TRAJETÓRIA DE FLUIDO, de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente um produto farmacêutico posicionado dentro do frasco em que o produto farmacêutico compreende um material para realçar contraste em pelo menos uma dentre uma formação de imagem de ressonância magnética (RM) e espectroscopia de ressonância magnética (RMN).

13. SISTEMA DE TRAJETÓRIA DE FLUIDO, de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente um meio de dissolução posicionado dentro do recipiente sob pressão em que o meio de dissolução compreende uma solução base e um agente tamponante.

14. SISTEMA DE TRAJETÓRIA DE FLUIDO, de acordo com a reivindicação 1, em que cada um dentre o frasco, a trajetória de fluido de dissolução, a trajetória de fluido de entrega e o recipiente de recepção são compostos por materiais médicos esterilizados para formar um ambiente esterilizado para a mistura.

15. SISTEMA POLARIZADOR, para polarizar um material a ser usado em formação de imagem de ressonância magnética (RM), sendo que o sistema compreende: um sistema de resfriamento criogênico para resfriar um material para ser hiperpolarizado para uma temperatura criogênica; um ímã supercondutor posicionado sobre o sistema de resfriamento criogênico para criar um campo magnético e hiperpolarizar o material: e um sistema de entrega de fluido para dissolver e entregar o material hiperpolarizado, sendo que o sistema de entrega de fluido compreende: um frasco para conter um produto farmacêutico no mesmo; uma trajetória de fluido de dissolução que possui uma extremidade de saída em comunicação fluida com o frasco e uma extremidade de entrada anexa a um recipiente de pressão para conter um meio de dissolução; uma trajetória de fluido de entrega que possui uma primeira extremidade de saída anexa de forma hermética ao frasco para transportar a partir do mesmo uma mistura de produto farmacêutico dissolvido e meio de dissolução; em que a trajetória de fluido de dissolução e a trajetória de fluido de entrega são estruturas tubulares e a trajetória de fluido de dissolução é posicionada internamente ou paralelamente à trajetória de fluido de entrega; um recipiente de recepção conectado a uma segunda extremidade da trajetória de fluido de entrega para receber a mistura; uma válvula de trajetória de fluido de dissolução posicionada entre o recipiente de pressão e a trajetória de fluido de dissolução para controlar fluxo do meio de dissolução; uma válvula de trajetória de fluido de entrega para controlar fluxo da mistura da trajetória de fluido de entrega para o recipiente de recepção; um cartucho de filtro integrado ao interior da trajetória de fluido de entrega para remover pelo menos um dentre um agente paramagnético de elétron (EPA) e um agente de processamento da solução hiperpolarizada antes de entrar no recipiente de recepção; uma unidade de vedação deslizante entre o recipiente de pressão e o frasco para vedar uma câmara resfriada de forma criogênica que contém o frasco na mesma de um ambiente sem entrar em contato com conteúdos do frasco, e em que a vedação deslizante é uma unidade de vedação que bissecciona a trajetória de fluido de dissolução e uma trajetória de fluido de entrega e tem capacidade de atravessar o comprimento das trajetórias.

16. SISTEMA POLARIZADOR, de acordo com a reivindicação 15, que compreende adicionalmente um bocal anexo à extremidade de saída da trajetória de fluido de dissolução para modificar um fluxo de fluido de um meio de dissolução no frasco.

17. SISTEMA POLARIZADOR, de acordo com a reivindicação 15, em que o bocal é composto por um material polimérico moldável.

18. SISTEMA POLARIZADOR, de acordo com a reivindicação 17, em que o bocal inclui um diâmetro de bocal e uma profundidade de bocal com base em pelo menos uma dentre uma composição do meio de dissolução a ser adicionada à trajetória de fluido de dissolução, uma temperatura do meio de dissolução a ser adicionada à trajetória de fluido de dissolução, uma pressão do meio de dissolução a ser adicionada à trajetória de fluido de dissolução e uma quantidade do produto farmacêutico a ser adicionado ao frasco.

19. SISTEMA POLARIZADOR, de acordo com a reivindicação 15, em que o recipiente de pressão é uma seringa.

20. SISTEMA POLARIZADOR, de acordo com a reivindicação 15, em que a trajetória de fluido de dissolução e a trajetória de fluido de entrega são compostas por um material que possui uma baixa condutividade térmica.

21. SISTEMA POLARIZADOR, de acordo com a reivindicação 20, em que a trajetória de fluido de dissolução é formada de um material que possui uma condutividade térmica diferente que o material do qual a trajetória de fluido de entrega é formada.

22. SISTEMA POLARIZADOR, de acordo com a reivindicação 15, em que a unidade de vedação deslizante compreende um material que tem capacidade de formar uma vedação a vácuo com uma taxa de vazamento menor ou igual a 2,5 ml/h.

23. SISTEMA POLARIZADOR, de acordo com a reivindicação 22, em que o material é teflon.

24. SISTEMA POLARIZADOR, de acordo com a reivindicação 15, em que a unidade de vedação deslizante exerce uma força na trajetória de fluido de entrega menor ou igual a 2,55 kgf (25 Newtons).

25. SISTEMA POLARIZADOR, de acordo com a reivindicação 15, em que a válvula de trajetória de fluido de dissolução e a válvula de trajetória de fluido de entrega são compostas por um único sistema de válvula que opera para restringir fluxo independentemente na trajetória de fluido de dissolução e na trajetória de fluido de entrega.

26. SISTEMA POLARIZADOR, de acordo com a reivindicação 15, que compreende adicionalmente um produto farmacêutico posicionado dentro do frasco em que o produto farmacêutico compreende um material para realçar contraste em pelo menos uma formação de imagem de ressonância magnética (RM) e espectroscopia de ressonância magnética (RMN).

27. MÉTODO PARA MANUFATURAR, um sistema de trajetória de fluido, que compreende as etapas de: vedar de forma hermética uma primeira extremidade de uma trajetória de fluido de entrega para um frasco, a trajetória de fluido de entrega compreende uma estrutura tubular e o frasco que contém um material sólido para ser hiperpolarizado no mesmo; posicionar uma trajetória de fluido de dissolução dentro da trajetória de fluido de entrega, sendo que a trajetória de fluido de dissolução compreende uma estrutura tubular e possui uma extremidade de saída em comunicação fluida com um volume interior do frasco; conectar uma seringa a uma extremidade de entrada da trajetória de fluido de dissolução, sendo que a seringa possui um meio de dissolução na mesma; e conectar um recipiente de recepção a uma segunda extremidade da trajetória de fluido de entrega para receber uma solução hiperpolarizada no mesmo, em que a solução hiperpolarizada compreende um meio de dissolução e material hiperpolarizado dissolvido.

28. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 27, que compreende adicionalmente a etapa de posicionar um bocal na extremidade de saída da trajetória de fluido de dissolução.

29. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 27, em que o posicionamento do bocal compreende adicionalmente formar o bocal na extremidade de saída da trajetória de fluido de dissolução, em que formar compreende as etapas de: aquecer uma parte da trajetória de fluido de dissolução até uma temperatura de fusão; posicionar uma agulha dentro da trajetória de fluido de dissolução que possui um diâmetro igual a um diâmetro de bocal desejado; e remover a agulha da trajetória de fluido de dissolução após a trajetória de fluido de dissolução ter resfriado para formar um bocal que possui um comprimento e diâmetro desejado.

30. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 27, em que o posicionamento do bocal compreende adicionalmente colocar o bocal a uma distância desejada do material sólido, a distância desejada determinada por pelo menos um dentre o diâmetro de bocal, uma composição do meio de dissolução, uma temperatura do meio de dissolução e uma quantidade do material sólido.

31. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 27, em que o posicionamento do bocal compreende adicionalmente montar um bocal na extremidade de saída da trajetória de fluido de dissolução.

32. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 27, que compreende adicionalmente: anexar uma válvula para controlar um fluxo do meio de dissolução através da trajetória de fluido de dissolução e anexar uma segunda válvula para controlar um fluxo da solução hiperpolarizada através da trajetória de fluido de entrega.

33. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 27, em que o recipiente de recepção é pelo menos parcialmente pré-preenchido com meio de dissolução para modificar pelo menos um dentre um pH, temperatura e concentração da solução hiperpolarizada.

34. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 27, que compreende adicionalmente integrar um cartucho de filtro dentro da trajetória de fluido de entrega para remover pelo menos um dentre um agente paramagnético de elétron (EPA) e um agente de processamento da solução hiperpolarizada.