BG99683A - Antiphlogistic combination having minimum side effect - Google Patents
Antiphlogistic combination having minimum side effect Download PDFInfo
- Publication number
- BG99683A BG99683A BG99683A BG9968395A BG99683A BG 99683 A BG99683 A BG 99683A BG 99683 A BG99683 A BG 99683A BG 9968395 A BG9968395 A BG 9968395A BG 99683 A BG99683 A BG 99683A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- inflammatory
- aspirin
- compound
- indomethacin
- bromophenyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Противовъзпалителната комбинация намира приложение за лечение и предотвратяване на остри или хронични мускулноскелетни възпалителни процеси. Тя е е намалени стомашни увреждания при употреба, като съще временно се запазва или усилва противовъзпалителният ефект. Състои се от 4-(4-бромфенил)-2-метил- 1,2,3,4 тетрахидроизохинолин хидрохлорид и нестероидни противовъзпалителни препарати, които могат да бъ дат прилагани като отделни фармацевтични състави или като единен състав.The anti-inflammatory combination finds application for treatment prevention of acute or chronic musculoskeletal inflammatory processes. It has been reduced gastric injuries while in use, while preserving or enhances the anti-inflammatory effect. It consists of 4- (4-bromophenyl) -2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride and non-steroidal anti-inflammatory drugs preparations which can be administered as separate pharmaceutical compositions or as a single composition.
Description
Изобретението се отнася до подобрена противовъзпалителна комбинация с минимален страничен улцерогеннен ефект за лечение на ра злични възпалителни процеси и състояща се от нестероидни противовъзпалителни препарати и 4-(4-бромфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрахидриизохинолин хидрохлорид.The invention relates to an improved anti-inflammatory combination with minimal side-ulcerogenic effect for the treatment of various inflammatory processes and consisting of non-steroidal anti-inflammatory drugs and 4- (4-bromophenyl) -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydriisoquinoline hydrochloride.
Известно е,че страничният клиничен ефект на нестероидните противовъзпалителни средства е увреждането на стомашната мукоза(1) С ; Систематичното използване на противовъзпалителни препарати / води до повишаване на развитието на стомашни или дуодеиални язви при оралното приложение на тези препарати.Тези странични ефект могат по нататък де се засилят в резултат на комбинирането им с други фактори,като стрес или тютйнопушене.It is known that the side-effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs is damage to the gastric mucosa (1) C; Systematic use of anti-inflammatory drugs / leads to an increase in the development of gastric or duodenal ulcers in the oral administration of these drugs.These side effects can be further exacerbated by combining them with other factors such as stress or smoking.
Известно е,че страничния улцерогеннен ефект на противовъзпе : иителните препарати може да бъде понижен чрез комбинирана терапия спростагландини,които са протектори на стомашната мукоза (2).It is known that the ulcerative side effect of anti-inflammatory drugs can be reduced by combination therapy with prostaglandins, which are protectors of gastric mucosa (2).
Известен успех за понижаване на улцерогенния ефект на противовъзпалителните препарати е постигнат и чрез комбинирана терапия с Нг> рецепторни антагонисти,като ранитидин (3) или роксатидин ацетат ( 4 ).Some success in reducing the ulcerative effect of anti-inflammatory drugs has also been achieved through combination therapy with H 2 ' receptor antagonists such as ranitidine (3) or roxatidine acetate (4).
- 2 В наша патентна заявка EP’ Q4QQ319 ние описахме метод, за получаване на 4-/4-бромфенил/-2-метил-1,2,3,4 тетрахидроизохинолин хидрохлорид, и неговия протективен ефект спрямо стрес предизвикани стомашни язви при плъхове.Установено бе, че протективният ефект на изохинолиновото производно се. проявява в минимални дози и е многократно. по-висок от този на хистамин Hg рецепторния антагонист Роксатидж. /5/- 2 In our patent application EP 'Q4QQ319, we have described a method for the preparation of 4- (4-bromophenyl) -2-methyl-1,2,3,4 tetrahydroisoquinoline hydrochloride, and its protective effect against stress-induced gastric ulcers in rats. The protective effect of the isoquinoline derivative was found to be. manifests in minimal doses and is repeated. higher than that of the histamine Hg receptor antagonist Roxatage. / 5 /
Цел на изобретението е комбинирано приложение на нестероидни противовъзпалителни препарати и 4-/4-бромфенил/-2-метил-1,2,3,4 тв· трахидроиаохинолин хидрохлорид, с формула 1It is an object of the invention to combine the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and 4- (4-bromophenyl) -2-methyl-1,2,3,4 bw · trachydroaioquinoline hydrochloride of formula 1
аа лечение и предовратяване на възпалителни процеси,както и за пре д.овратяване на стомашни увреждания,предизвикани от противовъзпалителни препарати.aa treatment and prevention of inflammatory processes, as well as for the prevention of gastric lesions caused by anti-inflammatory drugs.
Ние установихме в експерименти на плъхове,че съвместното приложение на съединение 1 с нестероидни противовъзпалителни препарати предрвратява или намалява стомашните увреждания предизвикани от нестероидни противовъзпалителни препарати,което се демонстрира с посочените в описанието примери.We have found in rat experiments that coadministration of compound 1 with non-steroidal anti-inflammatory drugs prevents or diminishes the gastric damage caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs, as demonstrated by the examples described in the description.
; Съвместното приложение на съединение 1 и нестероидни противо/ възпалителни препарати при модел на остро възпаление на лапа на плъх, предизвикано от карагенин води до запазване или усилване на . противовъзпалителния ефект,което се илюстрира с описаните примери.; Co-administration of compound 1 and non-steroidal anti-inflammatory drugs in a carrageenan-induced model of acute rat paw inflammation leads to the maintenance or enhancement of. the anti-inflammatory effect, which is illustrated by the examples described.
Комбинираната терапия,съгласно изобретението може да боде използвана за третиране на възпалителни процеси,особено остри или ’’ хронични мускулноскелетни възпалителни процеси,като ревматити или остеоартрити.Съвместното приложение на съединение 1. и нестероидни противовъзпалителни препарати може да боде използвана и за предрвратяване на гастроинтестинални увреждания,предизвикани от противовъзпалителни препарати.Такива гастрожтестинални увреждания включват дуоденални или стомашни язви,гастрити,увреждания на стомашната мукоза или тънките черва.The combination therapy of the invention can be used to treat inflammatory processes, especially acute or 'chronic' musculoskeletal inflammatory processes, such as rheumatitis or osteoarthritis. caused by anti-inflammatory drugs. Such gastrointestinal lesions include duodenal or gastric ulcers, gastritis, damage to the gastric mucosa, or small intestine.
Нестероидни противовъзпалителни препарати,които могат да бъддт използвани,съгласно изобретението са аспирин,индометацж,ибо бруфен,пироксикам, кетоирофен,напроксен,диклофенак, толметин,фенилбутазон, етодолак,сулиндак.Non-steroidal anti-inflammatory drugs that may be used according to the invention are aspirin, indomethac, for brufen, piroxicam, ketoirofen, naproxen, diclofenac, tolmetin, phenylbutazone, etodolac, sulindac.
Предпочетени противовъзпалителни препарати,съгласно изобретението са аспирин,индометацин,пироксикам. и диклофенас и особено предпочетене аспирин и индометацин.Preferred anti-inflammatory preparations according to the invention are aspirin, indomethacin, piroxicam. and diclofenas and particularly preferred aspirin and indomethacin.
Съединение 1,съгласно изобретението може да се прилага съвместно с противовъзпалителни препарати под, формата на отделни фармацевтични със;тави..Алтернативно съединение 1 и противовъзпалителните препарати могат да се. прилагат съгласно изобретението като единен фармацевтичен състав за орално приложени е, съдържащ ефективни количества от активните компоненти»Compound 1 of the invention may be co-administered with anti-inflammatory drugs in the form of separate pharmaceutical compositions; alternatively, compound 1 and anti-inflammatory drugs may be administered. administered according to the invention as a single pharmaceutical composition for oral administration is containing effective amounts of the active ingredients »
Когато съединение. 1 и противовъзпалителните препарати се прилагат като отделни фармацевтични състави,съединение 1. се прилага под, формата на таблетки,чиито състав е описан в един от примерите на изобретението.When compound. 1 and anti-inflammatory preparations are administered as separate pharmaceutical compositions, Compound 1. is administered in the form of tablets, the composition of which is described in one embodiment of the invention.
Противовъзпалителните препарати се прилагат под формата на известни от клиничната практика фармацевтични състави.Anti-inflammatory drugs are administered in the form of known pharmaceutical compositions.
Дозите, при които съединение 1 и противовъзпалителните препарати се прилагат при хора или животни зависи от начина на приложение на противовъзпалителните препарати или от клиничното състояние на болния.The doses at which compound 1 and anti-inflammatory drugs are administered to humans or animals depends on the route of administration of the anti-inflammatory drugs or the clinical condition of the patient.
Предпочитаните дози за съединение 1 са от 5 до 25 мг за единична доза,за предпочитане от 10. до 20 мг.Единичната доза може да бъде прилагана един до четири пъти дневно»The preferred doses for compound 1 are from 5 to 25 mg per unit dose, preferably from 10 to 20 mg. The single dose can be administered one to four times daily.
Нестеровдните противовъзпалителни препарати могат да бъдат при лагани в дрзи,които се вместват, в нормалния интервал от дози,в който тези препарати са терапевтично ефективни.Така например 10 до 10С мг· индометацин, 50 мг до 1. г аспирин,5 до 50 мг пироксикам, 25 до 10С мг дцклофенак, за еджична.доза,Non-sterile anti-inflammatory drugs may be administered in a fever that is contained within the normal dose range in which these preparations are therapeutically effective. For example, 10 to 10C mg · indomethacin, 50 mg to 1 g aspirin, 5 to 50 mg piroxicam, 25 to 10C mg dclofenac, for hedgehog. dose,
В случаиите,когато съединение 1. и противовъзпалителните препарати се прилагат като единен фармацевтичен състав,последния съдържа. освен, активните компоненти и фармацевтично поносими помощни вещества. Поддоддщи помощни вещества включват.: свързващи агенти/ царвечно или пшеничено нишесте,поливинилпироледрн,хидроксипропилметил целулоза/,пълнители/ лактоза,микрокристална целулоза,основен калциев, фосфат/,смазващи вещества/ магнезиев стеарат,талк или силициев двуокис/,омокрящи вещества /натриев лаурил сулфат/In cases where compound 1. and anti-inflammatory drugs are administered as a single pharmaceutical composition, the latter contains. in addition, the active ingredients and pharmaceutically acceptable excipients. Suitable excipients include: binders / worm or wheat starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose /, fillers / lactose, microcrystalline cellulose, basic calcium, phosphate /, lubricants / magnesium stearate, talc or silica, talc or silica sulfate /
Фармацевтичните състави могат, да бъдат приготвяни по методи известни във фармацевтичната промишленост.Така например съединение и противовъзпалителните препарати могат д,а бъдат смесвани заедно с подходящи помощни вещества.Таблетките могат д,а бъдат приготвяни чрез директно пресоване или чрез сухо гранулиране на сместа Таблетките могат д,а бъд,ат оцветявани по известни методи чрез използване на подходящи фармацевтично поносими оцветители.The pharmaceutical compositions may be prepared by methods known in the pharmaceutical industry. For example, a compound and anti-inflammatory drugs may be mixed with appropriate excipients. The tablets may be prepared by direct compression or by dry granulation of the mixture. e, and will be stained by known methods using suitable pharmaceutically acceptable colorants.
Настоящото изобретение третира и метод, за лечение на възпалителни състояния при хора и животни,състоящ се в съвместно приложение на съединение 1 и противовъзпалителни препарати.The present invention also provides a method for the treatment of inflammatory conditions in humans and animals, comprising the co-administration of compound 1 and anti-inflammatory drugs.
В алтернативен аспект настоящото изобретение се отнася и др предрвратяване и лечение на стомашни увреждания при хора и животни,предизвикани он противовъзпалителни препарати,състоящо се в приложение на съединение 1 в ефективни дози.In an alternative aspect, the present invention also relates to the prevention and treatment of gastric damage in humans and animals caused by anti-inflammatory preparations comprising administering compound 1 at effective doses.
Следращит.е примери илюстрират изобретението без да го ограничават:The following examples illustrate the invention without limiting it:
ПРИМЕР 1..Изследване взаимодействието на съединение 1 и индометацин при модел на остро възпаление на лапа у плъх,предизвикано от карагенин при съвместно приложение на драта препарата. (г)EXAMPLE 1 Investigation of the interaction of Compound 1 and indomethacin in a carrageenan-induced model of acute paw inflammation in rats when co-administered with the drug preparation. (d)
Използвани бяха 78 броя, бели плъха порода Вистар от двата пола с тегло между 180-20.0 г. Съединени е 1 беше прилаган като 1 % воден, разтвор,а инд.ометацин като 1 % суспензия с Твин 8Θ.78 Wistar white rat rats of both sexes weighing 180-20.0 were used. Compound 1 was administered as a 1% aqueous solution and indomethacin as a 1% Tween 8Θ suspension.
Животните бяха разпределени по 5 броя в 4 опитни групи и едра контролна група от 10 животни.Опитните групи бяха третирани перорално,както следва: I група-индометацин 10 мг/кг,II група/ инд.ометацин 10 мг/кг и съединение 1 2 мг/кг,III група- индометацин 20 мг/кг, IV група- инд.ометацин 20 мг/кг и съединение 1 2 мг/ кг.На контролната група беше прилагано по 1 мл/ЮОг дестилирана нод.а.Еццн час след, третирането на животните беше инжектирано субплантарно в двете задни лапи по 0,10 мл от 1 $ суспензия на карагенин. Обемът на лапите беше измерван плетизмометрично в следните периодц от време.: изходна стойност, 1,2,3,4,5 и 24-ти час от инжектирането на карагенин.Процента на потискане развитието на карагениновия оток по часове,беше изчисляван по следната формула:Animals were divided into 5 units in 4 test groups and a large control group of 10 animals. The test groups were orally treated as follows: I group-indomethacin 10 mg / kg, II group / indomethacin 10 mg / kg and compound 1 2 mg / kg, group III - indomethacin 20 mg / kg, group IV - indomethacin 20 mg / kg and compound 1 2 mg / kg. The control group was administered 1 ml / 100 g of distilled nozzle hourly after, the treatment of animals was injected subplantally into both hind paws of 0.10 ml of 1 $ suspension of carrageenan. Paw volume was measured plethysometrically over the following time periods: baseline, 1,2,3,4,5 and 24 hours of carrageenan injection. The percentage inhibition of carrageenan edema development by hours was calculated by the following formula :
оток на лапите оток на лапите на £ потискане = ---Л----ОШЖНа-ЕРУйа-----XW0оток на лапите на контролната групаpaw swelling paw swelling = --- L ---- OSHNA-ERUYA ----- XW0 control group paw swelling
Резултатите от. опитите за проучване на взаимодействието на съединение 1 с индометацин при мод.ел на карагенинов оток у плъх са представени на таблици L и 2.0т таблица 1. се вижда,че ицдометацин в. доза 10 мг/кг притежава изразен, противовъзпалителен ефект.Статистическа значимост спрямо контролата при 0,001 се отчита на 3,4 и 5-я. час след. третирането на животните с каратенин.Противовъзпалителната активност на индометацина 10 мг/кг нараства в динамика,на 5-я час процентът на потискане на отока е 63,8 /таб 2. / При комбинираното прилагане на индометацин 10 мг/кг и съединение 1 2. мг/кг статистическа значима разлика спрямо контролната група при р< 0,001 се отчита на 3,4 и 5-я час и при 0,05 на 24-я час след прилагането на карагенин.Едновременното прилагане на индометацин 10 мг/кг и съединение 1 2 мг/кг довежда ДО усилване на противовъзпалителната активност на ицдометацина.Статистическа значимост се отчита при 0,05 на 5-я час спрямо самостоятелно приложения инд.ометацин /таб; 2. /.Процентът на потискане на нарагениновия оток при третиране на животните едновременно с индометацин 10 мг/кг и съединение 1. 2. мг/кг е 73,8 / таб. 2 /.The results of. Attempts to study the interaction of Compound 1 with indomethacin in rat carrageenan edema mod are presented in Tables L and 2.0t in Table 1. It can be seen that itcomethacin c. a dose of 10 mg / kg has a pronounced, anti-inflammatory effect. compared to the control at 0.001 it is scored at 3.4 and 5th. hour after. treatment of animals with carotene. The anti-inflammatory activity of indomethacin 10 mg / kg increased in dynamics, at the 5th hour the rate of suppression of edema was 63.8 / tab 2. / In the combined administration of indomethacin 10 mg / kg and compound 1 2 mg / kg statistically significant difference from the control group at p <0.001 was reported at 3.4 and 5 hours and at 0.05 at 24 hours after carrageenin administration. Co-administration of indomethacin 10 mg / kg and compound 1 2 mg / kg leads to an increase in the anti-inflammatory activity of itcomethacin. Statistical significance reported at 0.05 for 5 hours against indomethacin / tab alone; The percentage of inhibition of naragenic edema in the treatment of animals concomitantly with indomethacin 10 mg / kg and compound 1. 2. mg / kg is 73.8 / tab. 2 /.
Индометацин в доза 20 мг/кг·_притежава противовъзпалителна активност със статистическа достоверност спрямо конторолата при 0,001. на 3,4,5 и 24-я час след, прилагането на каратенин/таб·. 1. /.Процентът на потискане на карагениновия оток на 5-я час е 77,Е /тай. 2. /.Съвместното прилагане на ицдометацин 20 мг/кг и съединение 1. 2 мг/кг,показва противовъзпалителен ефект със статистическа значимост спрямо контролата при 0,001 на 3,4 и 5-я час и при р < 0,05 на 24-я час.Комбинираното приложение на индометацин и съединение 1,довежда до статистически значимо намаляване на противовъзпалителния ефект на самостоятелно приложение индометацин 2С мг/кг при 0,001 на 5-я час /таб. 2 /.Процентът на потискане на нарагениновия оток е 60 % /таб.2./.Indomethacin at a dose of 20 mg / kg has anti-inflammatory activity with statistical significance compared to the control at 0.001. at 3,4,5 and 24 hours after administration of carotene / tab ·. 1. / .The percentage of inhibition of carrageenan edema at the 5th hour is 77, E / tai. Co-administration of icdomethacin 20 mg / kg and compound 1. 2 mg / kg showed an anti-inflammatory effect with statistical significance at the control at 0.001 at 3.4 and 5 hours and at p <0.05 at 24- The combined administration of indomethacin and compound 1 resulted in a statistically significant reduction in the anti-inflammatory effect of indomethacin 2C mg / kg at 0.001 per 5 hours / tab. 2 / .The percentage of inhibition of naragenic edema is 60% / Tab.2./.
ПРИМЕР' 2». Опред елян е взаимодействието на съединение 1 и ицдометацин при съвместното им приложение на модел на дразнещо действие върху стомашната лигавица на плъх. (6 )EXAMPLE '2'. The definition of deer is the interaction of compound 1 and itcomethacin when co-administered with a model of irritant effect on the rat gastric mucosa. (6)
На 48 броя плъха,разпределени в група по 6 броя, беше изпитано влиянието при перорално приложение върху стомашна лигавица не : ицдометацин в дози 10 и 20 мг/кг, едновременно прилагане на индометацин 10 мг/кг и съединение 1 в дози 2 и 4 мг/кг и едновременно прилагане на индометацин 20 мг/кг и съединение 1 - 2,4,6 и 8 μγ/κιThe 48 rats, divided into groups of 6, were tested for oral gastric mucosa not: itcodomethacin at doses of 10 and 20 mg / kg, concomitant administration of indomethacin 10 mg / kg and compound 1 at doses of 2 and 4 mg / kg and concomitant administration of indomethacin 20 mg / kg and compound 1 - 2,4,6 and 8 μγ / κι
- 6 Четири часа след, третирането животните бяха убивани,стомасите им изваждани и отчитани макроскопски измененията на стомашната лигавица по 5-бална скала:- 6 hours after treatment, the animals were killed, their stomachs removed and macroscopic changes of the gastric mucosa on a 5-point scale were recorded:
Q- без. ефект, 1- от 1 до 3 кръвоизлива, 2 ~ над. 3 кръвоизлива и др 3 малки язви,3 - над, 3 малки язви и до 3 голями язви, 4 - над 3 голями язви.Q- without. effect, 1- from 1 to 3 hemorrhages, 2 ~ over. 3 hemorrhages, etc. 3 small ulcers, 3 - over, 3 small ulcers and up to 3 large ulcers, 4 - over 3 large ulcers.
След опред.еляне на ефекте по скалата беше изчисляван улцерогенния индекс /U / / по следната формула:After determining the effects on the scale, the ulcerative index (U /) was calculated using the following formula:
UI сумата на оценките X % на животните получили увреждания брой на опитните животни в групаUI sum of estimates X% of animals received the impaired number of experimental animals per group
От таб.З се вижда,че индометацин приложен в доза 10 мг/кг прдизвиква дразнещ ефект върху стомашната лигавица на плъх израз е н в. образуването на кръвоизливи и до 3 малки и 3 голями язви.Улце рогенният индекс е. 183,З..Е^довременното прилагане на индометацин 1.0 мг/кг със съединението 1 в доза 2 мг/кг редуцира стомашните увреждания др незначителни кръвоизливи.Улцерогенният индекс се понижава на 11,1.Повишаване на дозата на съединението 1 на 4 мг/к вкомбинацията с индометацин. 10 мг/кг, понижава в по-голяма степен улцерогенния индекс / 2,07 /.It can be seen from Table 3 that indomethacin administered at a dose of 10 mg / kg causes an irritating effect on the rat mucosa in the expression of haemorrhage and up to 3 small and 3 large ulcers. Ulcerogenic index is 183, 3. .E ^ Premature administration of indomethacin 1.0 mg / kg with compound 1 at a dose of 2 mg / kg reduces gastric lesions etc. minor hemorrhages.Ulcerogenic index decreases to 11.1.Increase the dose of compound 1 to 4 mg / k in combination with indomethacin . 10 mg / kg, decreases to a greater extent the ulcerative index (2.07).
Индометацин. 20 мг/кг предизвиква силно изразени стомашни увреждания, с образуване на голями язви.Улцерогенният индекс е 250 Едновременното третиране на животните с индометацин 20 мг/кг и съединение. 1 в дози Z и 4 мг/кг повлияват улцерогенния индекс,кат от 250 се редуцира на 77,7 и 16,6.Съответно дрзи 6 и 8 мг/кг от съединение 1 в комбинация с индометацин 20 мг/кг не показват поти скане на стомашните увреждания причинени от индометацин..Indomethacin. 20 mg / kg causes severe gastric lesions, with the formation of large ulcers.The ulcerogenic index is 250 Simultaneous treatment of animals with indomethacin 20 mg / kg and compound. 1 at doses of Z and 4 mg / kg influence the ulcerative index, as from 250 it is reduced to 77.7 and 16.6. Accordingly, the dries 6 and 8 mg / kg of compound 1 in combination with indomethacin 20 mg / kg show no sweat gastric lesions caused by indomethacin ..
ПРИМЕР ЗгИзследране взаимодействието на съединение 1 и аспирин при модел на остро възпаление на лапа у плъх при съвместно приложение на двата препарата»EXAMPLE 3 Investigation of the interaction of Compound 1 and aspirin in a rat model of acute paw inflammation with the co-administration of both drugs »
Изполаувани бяха 65 бели плъха порода Вистар' от двата по ла е тегло между 180-200 г»65 white Wistar rats were used from each of the two weighing between 180-200 g. »
Аспиринът беше прилаган в доза 40 мг/кг / 1. % воден разтвор/ перорално.Съединение 1 беше прилаган като 1 % воден разтвор перорално в дрзи 1,2,4 и 8 мт/кгAspirin was administered at a dose of 40 mg / kg / 1% aqueous solution / oral. Compound 1 was administered as a 1% aqueous solution orally in freezing 1,2,4 and 8 mt / kg
Опитите бяха проведени по метода на 14/ί и съавтори/^/The experiments were performed using the method of 14 / ί et al / ^ /
Животните бяха разпределени по 5 броя в 5 опитни групи и една контролна група от 10 животни.Опитните групи бяха третираниAnimals were distributed in 5 units in 5 experimental groups and one control group of 10 animals. The experimental groups were treated
перорално със следните субстанции и дози: I група - аспирин 40 мг/к: II група - аспирин 40 мг/кг и съединение 1 1 мг/кг, III група _ аспирин 40 мг/кг и съединение 1-2 мг/Krf ΙΪ група - аспирин 40 мг/к: и съединение 1-4 мг/кг; Ϊ група- аспирин 40 мг/кг и съединение 18 мг/кг.На контролната група беше прилагано по 1 мл/100 г дестилира вода.orally with the following substances and doses: group I - aspirin 40 mg / kg: group II - aspirin 40 mg / kg and compound 1 1 mg / kg, group III aspirin 40 mg / kg and compound 1-2 mg / Krf group - aspirin 40 mg / kg: and compound 1-4 mg / kg; Ϊ aspirin group 40 mg / kg and compound 18 mg / kg. The control group was administered 1 ml / 100 g distilled water.
Един час след това на всички ж ивотни беше инжектирано субплажатарно в двете задни лапи по 0,10 мл от 1 % суспензия на караге нин.Обемът на лапите беше измерван плетизмометрично в следните пери оди от време:-изходна стойност,1,2,3,4,5 и 2*1 час от инжектирането на карагенин.One hour later, all the animals were injected subplacerally into the two hind paws with 0.10 ml of 1% suspension of carrageenan. The paw volume was measured plethysometrically over the following time periods: baseline, 1,2,3 , 4,5 and 2 * 1 hour of carrageenan injection.
Получените резултати бяха статистически обработени ( таб.^).The results obtained were statistically processed (tab. ^).
Процентът на потискане развитието на карагениновия оток по часове ( таб.£ ),беше изчисляван по следната формула:The percentage inhibition of development of carrageenan edema by hours (tab. £) was calculated by the following formula:
оток на лапа _ оток на лапа в % потискане = в контр. група опитната група х 100 оток на лапа в контр. групаpaw swelling _ paw swelling in% suppression = contr. group experimental group x 100 paw swelling in contr. group
Резултатите отпроучване взаимодействието на аспирин със съдинение 1 при модел на остро възпаление- карагенинов оток на лапа у плъх,са предсатавени на таб.& и таб. 5·От таблица Ь се вижда,че аспирин в доза 40 мг/кг притежава противовъзпалителен ефект.Статиста ческа значима разлика спрямо контролата при />4 0,001 и ^40,05 се отчита съответно на 1 и S-я час след .трвифането на животните с карагенин.The results of a study of the interaction of aspirin with Compound 1 in a model of acute inflammation-carrageenin swelling in the rat paw are presented in Tables & Tables. 5 · Table b shows that aspirin at a dose of 40 mg / kg has an anti-inflammatory effect. A statistically significant difference from the control at /> 4 0.001 and ^ 40.05 was recorded at 1 and S hours, respectively. animals with carrageenin.
: Прибавянето на съединение 1 в различни дози към аспирин 40 / мг/кг, довежда до усилване на противовъзпалителния ефект на аспирина. За доза 1 мг/кг от съединение 1,статистически значима разлика сп рямо контролата,се отчита при р< 0,001 за всички часове от време. Стативтически значима разлика спрямо самостоятелното приложение на аспирин при ^><0,01 се отчита на 3,4 и 5-я час след карагенина.Доза ,2 мг/кг от съединение 1 приложено едновременно с аспирин 40 мг/кг притежава статистическа значимост спрямо контролата при />/ 0,001 за всички часове на наблюдение.Спрямо самостоятелното приложение на ааспирин 40 мг/кг статистическата значимост е при 0,05 на 2 и 5 час и при pl 0,01 на 3-я час.Доза от 4 мг/кг от съединение 1 прилож ена едновременно с аспирин 40 мг/кг показва статистическа значимост спрямо контролата при ^>4 0,01 на 2-я час и при 0,001 за всички останали часове.Статистическа значимост спрямо самостоятелнс приложения аспирин се отчита на 1-вия час при pl 0,05 , 0,01: Addition of compound 1 at various doses to aspirin 40 / mg / kg results in an increase in the anti-inflammatory effect of aspirin. For a dose of 1 mg / kg of compound 1, a statistically significant difference from control was reported at p <0.001 for all hours. A statistically significant difference from aspirin alone at ^ > 0.01 is reported at 3.4 and 5 hours post-carrageenan. A dose of 2 mg / kg of compound 1 administered concomitantly with aspirin 40 mg / kg is statistically significant control at /> / 0.001 for all hours of observation.According to the self-administration of aaspirin 40 mg / kg the statistical significance is at 0.05 at 2 and 5 hours and at pl 0.01 at the 3rd hour.Dose of 4 mg / kg of compound 1 administered concomitantly with aspirin 40 mg / kg showed statistical significance over controls at> 4 0.01 per 2 hours with and 0,001 for all other chasove.Statisticheska significance to samostoyatelns applications aspirin account of the first hour at pl 0,05, 0,01
J ϋ чJ ϋ h
J ?ί ί-i ίJ? Ί ί-i ί
I £I £
на 4 и 5 час и ^20,001 на 3-я час след прилагането на карагенин.at 4 and 5 hours and ^ 20,001 at the 3rd hour after carrageenin administration.
Доза от 8 мг/кг от съединение 1 показва статистическа значимосе спрямо контролата при 0,01 на 2-я час и при р£ 0,001 на 1, 3,4,5 и 24 час.Спрямо аспирин тази значимост е при ^/.0,05 на 2 час, 0,01 на 5 час и 0,001 на з и 4 час след инжектирането на карагенин.A dose of 8 mg / kg of compound 1 showed statistical significance compared to the control at 0.01 at the 2nd hour and at p £ 0.001 at 1, 3.4.5 and 24 hours. , 05 at 2 h, 0.01 at 5 h, and 0.001 at h and 4 h after carrageenan injection.
На таблица £ са показани процентите на потискане на карагени? новия оток при самостоятелно прилагане на аспирин 40 мг/кг на модеи на остро възпаление с карагенин.Аспиринът проявява противовъзпалителен ефект на първия час след прилагането на карагенина.Процентът на потискане на карагениновия оток е 46,8.В динамика ефекта на самостоятелно приложения аспирин 40 мг/кг намалява на 5-я час - 16,2 Едновременното прилагане на аспирин 40 мг/кг и съединение 1 в доза 1 мг/кг на 1-я час след прилагането на карагенин не променя процента на потискане на отока ( 46,8 ).В динамика рроцента на потискане на карагениновия оток не се променя съществено,на 5-я час е 45,0.Table £ shows the percentages of inhibition of carrageenan? new edema with aspirin 40 mg / kg alone in acute inflammation with carrageenan. Aspirin exhibits an anti-inflammatory effect in the first hour after administration of carrageenan. The percentage inhibition of carrageenan edema is 46.8.In dynamics of the effect of aspirin alone 40 mg / kg decreases at 5 hours - 16.2 Co-administration of aspirin 40 mg / kg and compound 1 at a dose of 1 mg / kg at 1 hour after carrageenin administration does not change the rate of suppression of edema (46.8 ) .The dynamics of carrageenan edema suppression did not occur romenya substantially the 5th hour is 45.0.
Прилагането на съединение 1 в доза 2 мг/кг и аспирин 40 мг/к води доу усилване на ефекта на аспирина.На 1-я час инжектирането на карагенин процетът на потискане на отока е 55,3.В динамика леко намалява противовъзпалителния ефект.На 5-я час след прилагането на карагенин процентът на потискане на отока е 36.Спрямо самостоятелно приложения аспирин се отчита засилване на противовъзпалителния ефект в динамика.Прилагането на съединение 1 в доза 4 мг/кг в комбинация с 40 мг/кг аспирин значително увеличава противовъзпалителния ефект на аспирина.На 1-я час след прилагането на карагенин рроцентът на потискане на отока е 63,8.На '3 и 4 час процентите са съизмерими с този на аспирин в 1-я час след прилагането на карагенин ( 48,1 и 47,6 ).Прилагането на съединение 1 в доза 8 мг/кг и аспирин 40 мг/кг,води до проява на противовъзпалителен ефект в покъсните часове- 3 и 4- час след инжектирането на карагенин.Процентите на потискане на отока са съответно 41,8 и 44,0.Administration of compound 1 at a dose of 2 mg / kg and aspirin 40 mg / k leads to an increase in the effect of aspirin. In the 1st hour injection of carrageenan, the process of suppression of edema is 55.3.In dynamics slightly reduces the anti-inflammatory effect. 5 hours after administration of carrageenan, the percentage of edema suppression is 36. Compared to self-administered aspirin, an increase in the anti-inflammatory effect is observed. Compound 1 administration at a dose of 4 mg / kg in combination with 40 mg / kg aspirin significantly increases the anti-inflammatory effect. effect of aspirin.In the 1st hour with When administered with carrageenin, the percentage of edema suppression was 63.8. At '3 and 4 hours, the percentages were commensurate with that of aspirin in the 1st hour after administration of carrageenin (48.1 and 47.6). at a dose of 8 mg / kg and aspirin 40 mg / kg, leads to the manifestation of anti-inflammatory effect in the late hours - 3 and 4 - hour after injection of carrageenan. The percentages of swelling suppression are 41.8 and 44.0, respectively.
ПРИМЕР 4.0пределяне взаимодействието на съединение 1 и аспирин при съвместното им приложение на модел на дразнещо действие върху стомашната лигавица на плъх.(Ь)EXAMPLE 4.0Determining the interaction of Compound 1 and aspirin when co-administered with a model of irritant effect on the rat gastric mucosa. (B)
На 30 бели плъха,разпределени в група по 6 броя,беше.изпитано влиянието при перорално приложение върху стомашна лигавица на : аспирин в доза 40 мг/кг и взаимодействието между аспирин 40 мг/к г и съединение 1 в дози 1,2,4 и 8 мг/кг при едновременното им прилагане.Четири часа след третирането животните бяха убивани,изважд- 9 ани стомасите им и отчитани макроскопски измененията на стомашната лигавица по 5-бална скала: 0 - без ефект, 1 - от 1 до 3 кръвоизлива, 2 - над 3 кръвоизлива и до 3 малки язви; 3 - над 3 малки язви и до 3 голями язви; 4 - над 3 голями язви;The effect of oral administration on the gastric mucosa of: aspirin 40 mg / kg and the interaction between aspirin 40 mg / kg g and compound 1 at 1,2,4 doses was tested on 30 white rats, divided into 6 groups. and 8 mg / kg when co-administered. Four hours after treatment, the animals were killed, their stomachs were removed and macroscopic changes of the gastric mucosa were reported on a 5-point scale: 0 - no effect, 1 - 1 to 3 hemorrhages, 2 - more than 3 hemorrhages and up to 3 small ulcers; 3 - over 3 small ulcers and up to 3 large ulcers; 4 - over 3 large ulcers;
След определяне на ефекта по скалата беше изчисляван улце£ огенния индекс (ίυ ) по следната формула :After determining the effect on the scale, the street index (ίυ) was calculated using the following formula:
сумата от оценките х % на животните получили уврежданияthe sum of the estimates x% of the animals were damaged
U i брой на опитните животни в група j От таблица 6 се вижда, че аспирин в доза 40 мг/кг предизвиква дразнещ ефект върху стомашната лигавица на плъх изразен вU i number of test animals in group j Table 6 shows that aspirin at a dose of 40 mg / kg had an irritating effect on the rat gastric mucosa expressed in
С образуването на кръвоизливи и малки язви.Улцерогенният индекс еWith the formation of hemorrhages and small ulcers.The ulcerogenic index is
L 41,6.L 41,6.
При едновременното прилагане на аспирин 40 мг/кг и 1 мг/ ' кг от съединение 1 не се отбелязва дразнещ ефект върху стомашната ι лигавица.Улцерогеннияг индекс е О.Еднорременното прилагане на съ3 единение 1 в дози 2 и 4 мг/кг и аспирин 40 мг/кг предизвиква не< значителен дразнещ ефект върху стомашната лигавица.Улцерогенните ι индекси са съответно 16,6 и 22,2.Нарастване на дозата на съединеί ние 1 до 8 мг/кг засилва дразнещия ефект на аспирин в доза 40 мг/ кг.Улцерогенният индекс е 99,9.Concomitant administration of aspirin 40 mg / kg and 1 mg / kg of compound 1 showed no irritant effect on the gastric mucosa. The ulcerogenic index was O. Simultaneous administration of compound 1 at doses of 2 and 4 mg / kg and aspirin 40 mg / kg causes no significant irritant effect on the gastric mucosa.Ulcerogenic indexes are 16.6 and 22.2, respectively. Increasing the dose of compound 1 to 8 mg / kg increases the irritant effect of aspirin at a dose of 40 mg / kg. The ulcerative index is 99.9.
ПРИМЕР 5. Фармацевтичен състав,съдържащ съединение 1EXAMPLE 5. A pharmaceutical composition comprising compound 1
Средно тегло 200,0 мгAverage weight 200.0 mg
Смесват се активния компонент,лактозата,част от пшениченото нишесте,част от микрокристалната целулоза и получената смес се гра нулира с воден разтвор на жилатина.След сушене и регранулиране,получената смес се опудря с останалото количество от пшениченото нишесте и микрокристалната целулоза,магнезиев стеарат и талк,след което се таблетира.The active ingredient, lactose, part of the wheat starch, part of the microcrystalline cellulose are mixed and the resulting mixture is granulated with an aqueous solution of gelatin. talc, then tablet.
-ΙΟПРИМЕР 6. Фармацевтичен състав съдържащ съединение 1 и индометацин.EXAMPLE 6. A pharmaceutical composition comprising compound 1 and indomethacin.
Β $Β $
II
I у $And at $
Смесват се съединение 1,индометацин,лактоза монохидрат,пшеничено нишесте,микрокристална целулоза,талк и магнезиев стеарат и след хомогенизиране на сместа се гранулира с определеното количество алкохолен разтвор на хидроксипропилметил целулоза до получаване на подходяща маса за таблетиране.Compound 1, indomethacin, lactose monohydrate, wheat starch, microcrystalline cellulose, talc and magnesium stearate are mixed, and after homogenization of the mixture, granulate with the specified alcoholic solution of hydroxypropylmethyl cellulose to obtain a suitable tabletting mass.
. ПРИМЕР 7. Фармацевтичен състав съдържащ съединение 1 и аспирин.. EXAMPLE 7. A pharmaceutical composition comprising compound 1 and aspirin.
Състав на една таблетка в мгComposition of one tablet in mg
Активните компоненти се смесват с част от пшениченото нишесте и микрокристалната целулоза,хомогенизират се и сместа се гранулира с алкохолния разтвор на стеаринова киселина.След изсушаване и прегранулиране,сместа се опудря с останалото количество пше ничено нишесте,микрокристалната целулоза,колоидален силициев двуо- 11 кис и талк и сетаблетира.The active ingredients are mixed with a portion of wheat starch and microcrystalline cellulose, homogenized and the mixture granulated with an alcoholic stearic acid solution. and talc and settles.
ПРИМЕР 8. Фармацевтичен състав съдържащ съединение 1 рин.EXAMPLE 8. A pharmaceutical composition comprising compound 1 rin.
и аспиСъстав на една таблетка в мгand aspis Composition of one tablet in mg
Начинът на получаване е аналогичен на пример 7.The preparation method is analogous to Example 7.
ЛИТЕРАТУРА j I. Lanza F.L., Rayer G. L., Nelson R. S., Chen Т.Т., Seckman E.,REFERENCES j I. Lanza F.L., Rayer G.L., Nelson R.S., Chen T.T., Seckman E.,.
I ί RackM.F.: Dig. Dis. Sci., 24, 823, 1979.I ί RackM.F .: Dig. Dis. Sci., 24, 823, 1979.
I l 2. Graham D. Y.: Gastroenterology, 96, 675» 1989.I l 2. Graham D. Y.: Gastroenterology, 96, 675 »1989.
j 3. Hecla 1., Ishii K., Shinozaki K., Aral H., Hatanaka M.: Chem.j 3. Hecla 1., Ishii K., Shinozaki K., Aral H., Hatanaka M.: Chem.
ΐ Pharm. Bull., 38, 3035,. 1990.ΐ Pharm. Bull., 38, 3035,. 1990.
4. Muller P., Jackisch P., Simmon B.: Arzneim-Forseh. (Drug4. Muller P., Jackisch P., Simmon B.: Arzneim-Forseh. (Drug
J C Res.), 44 (II), 10, 1994.J C Res.), 44 (II), 10, 1994.
!!
: 5. Monieshka D.M. , Ivanova N., Ivanov Ch.B., Angelova I.G.: : 5. Monieshka DM, Ivanova N., Ivanov Ch.B., Angelova IG:
EP 0400 31 9 AI/20.04- 90.EP 0400 31 9 AI / 20.04- 90.
ί 6* Komatsu T., Saito Ch., Awata H., Sakai <1.,. Inukai T., Yammat § H. : Arzneim-ForsctL., 23(12), 16 90, 1973.ί 6 * Komatsu T., Saito Ch., Awata H., Sakai <1.,. Inukai T., Yammat § H.: Arzneim-ForsctL., 23 (12), 16 90, 1973.
i V· ц/ίЛ6^^ C , A. Xisfcy /1/1*53 & al, ? £ xp> τ№· z /ίγ7 t 3^i V · fi / ίL6 ^^ C, A. Xisfcy / 1/1 * 53 & al,? £ xp> τ№ · z / ίγ7 t 3 ^
II
Влияние на индонетацин и едновременното прило^ние на нндоиетацнн със съединение 1 върху обем на лапа у плъх прейненикан ·.: карагенинEffect of indonetacin and concomitant administration of nondiietacin with compound 1 on paw volume in rat prenenican: carrageenin
индомет . Q , У 7 sindometh. Q, 7 s
2ug/kg2ug / kg
·· :· :::··: · :::
·' ·’ :у.· '·': At.
·?·?
ВлИЯНИв Ηό. ИНДОгЮТацИН И ИНДСФ^ТслЦИН ПрИ.ΠΟ/ΗΗ^ϊ-ι СЪоНеС t НО СЪСINFLUENCE Ηό. INDOGUTACIN AND INDEXF ^ TcLcIN PRI.ΠΟ / ΗΗ ^ ϊ-ι UNION t BUT WITH
C*bG ДИН^НИО j. Ei'bpXy Η.ό.ρο.Γ’^ΗΗϊ-ίΟΘ ОТОК Н ch JichHc*. y' Γ7Π~οΧ дозаC * bG DIN ^ NIO j. Ei'bpXy ό.ό.ρο.Γ '^ ΗΗϊ-ίΟΘ ISLAND H ch JichHc *. y 'Γ7Π ~ οΧ dose
ΠΟ ι гЮКаН^ KApeu E? Hi И КОЕ* Им. O i OKΠΟ ι Ю К ^ KApeu E? Hi AND WHAT * Im. Oh and OK
Ei л t * -t 4Ei l t * -t 4
ΗΗμΟΓ'ί’τΤ rrrs/kΗΗμΟΓ'ί'τΤ rrrs / k
4> t .·<4> t. · <
им доме1 mg/im home 1 mg /
ΗΗιμΌγΪΟΤ .ΗΗιμΌγΪΟΤ.
O'-' .......... ..· j.. ...O ' - ' .......... .. · j .. ...
съвд.1~2 .Jsod.1 ~ 2 .J
Табл .Tab.
Изпитване дразнещото действие върху стон, лигавица на плъхове при перорално приложение на индометацин и индонетацин със съединение 1Test of irritant effect on groan, mucous membrane of rats by oral administration of indomethacin and indonetacin with compound 1
СЪедд . х tuur^··’ (·Shedd. x tuur ^ ·· '(·
Табл . 'ίTab. 'ί
Влияние на аспирин и едновременното приложение на аспирин съе съединение 1 върху оток на лапа у плъх предизвикан с. карагенин aEffect of aspirin and concomitant administration of aspirin ate compound 1 on paw edema in rat carrageenin a.
i ίand ί
ί йί і
съед.1 гпд/ку аспиринcompound 1 gp / ku aspirin
COifiy/k ч ъед . 1 'COifiy / k hr. 1 '
Данните са представени като средни стойности + стандартно отклонение (21ЛData are presented as means + standard deviation (21L
С 0 Ι·. с прямо контролните стойности.C 0 Ι ·. with straight reference values.
Са> статистическа значимостCa> statistical significance
С статистическа значимост статистическа значимост при р<и,СЗ спрямо аспирин 4G ,,5д/;·. ~ при р<С,01 спрямо аспирин 4G ;..Л;,ч при 1-13,301 спрямо аспирин 40 t cO.'f . ·_.· .Of statistical significance statistical significance at p < 3 > C with respect to aspirin 4G, 5 g /; ~ at p <C, 01 relative to aspirin 4G; .. L ;, h at 1-13,301 to aspirin 40 t cO.'f. · _. ·.
Влияние на аспирин и аспирин със съединение 1 при cwhcthgtg ит·:Effect of aspirin and aspirin with compound 1 on cwhcthgtg it ·:
ПрИ ЛОЖФНИй оЪрХУ Ко ра.ро.ПУНИНОЗ ОТОК На Лоиа У ПЛЪХIN LOGHPHY ORHU CO.R. PUNINOSIS ISLAND OF LOIA IN RATH
о.С П И р И И ;;;<?/къ съ^д .1 -Злту/ куo.C P I r I I ;;; <? / ku co ^ d .1 -Ztlu / ku
О.С 11ИрИНOS 11Irin
ехС ПИрИНex PIRIN
40уд/ку40pc
СЬУД .х “wily/ ί·: уYUD .x “wily / ί ·: y
ИзПИТБаНе Дро.ЗН^ЩО! О ДОНО ι SH6- «-ЗЪ-рХ’?’ О j ON - “ИГс6»ИЦ0. Ηό t · П7>Х«.»·**?TEST DRO.ZN ^ WHAT! ABOUT ι SH6- "-Z-pX"? 'O j ON - "IGc6" IC0. Ηό t · П7> Х «.» · **?
ПрИ 11«?рОро.71НО ι рИлОФ/ЗИне НО. OOiiHpHH И «СнИрИНPRI 11 «? Roro.71NO or rILOF / ZINE NO. OOiiHpHH AND «SnIRIN
ЪС. О Ъг? Дим·? Н *б ·-“ лWITH. Oh Er? Smoke? H * b · - “l
’5'5
Claims (8)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BG99683A BG99683A (en) | 1995-05-31 | 1995-05-31 | Antiphlogistic combination having minimum side effect |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BG99683A BG99683A (en) | 1995-05-31 | 1995-05-31 | Antiphlogistic combination having minimum side effect |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG99683A true BG99683A (en) | 1996-02-28 |
Family
ID=3926158
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG99683A BG99683A (en) | 1995-05-31 | 1995-05-31 | Antiphlogistic combination having minimum side effect |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
BG (1) | BG99683A (en) |
-
1995
- 1995-05-31 BG BG99683A patent/BG99683A/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4446140A (en) | Method and composition for treating mouth pain | |
US4016268A (en) | Method of combatting gastric ulceration | |
CZ282840B6 (en) | Pharmaceutical preparation and the use of ranitidine bismuth citrate and at least one antibiotic for preparing such pharmaceutical | |
CA3101274A1 (en) | Use of neutrophil elastase inhibitors in liver disease | |
JPH1036269A (en) | Drug for reducing dysmenorrhoe and/or syndrome before menstruation | |
US3094464A (en) | Aspirin-antacid polysiloxane tablet | |
CA2005980A1 (en) | Benzimidazole derivative with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation | |
CA3159601A1 (en) | Methods for treating inflammatory bowel disease | |
EP0237796B1 (en) | New use of prostaglandin biosynthesis inhibitors | |
JP4913359B2 (en) | Ibuprofen-containing pharmaceutical composition | |
WO1995001780A1 (en) | H2 antagonist-alginate combinations | |
JP3982889B2 (en) | Pharmaceutical preparations containing ibuprofen | |
KR20010024050A (en) | Antimicrobials | |
BG99683A (en) | Antiphlogistic combination having minimum side effect | |
KR101148399B1 (en) | Pharmaceutical Composition for Treating Gastric Disease Containing Antiulcerent and Mucosal Protective Agents | |
CA2429793A1 (en) | Interferon therapeutic effect enhancer | |
CA2443235A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ascomycin | |
EP1560578B1 (en) | Use of the distrontium salt of the acid 2-¬n,n-di(carboxymethyl)amino|-3-cyano-4-carboxymethyl-thiophen-5-carboxylate for the production of medicaments for the treatment of gastro-duodenal pain | |
JP2001247481A (en) | Medicinal composition | |
EP0182569B1 (en) | Use of 1,6-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9a-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide for the prevention and treatment of gastrointestinal damages | |
CA2684171C (en) | Use of 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide for the treatment of cranial traumas | |
RU2751351C2 (en) | Oral ibuprofen medication | |
KR20010052895A (en) | Method of Treatment | |
JP2007137896A (en) | Ibuprofen-containing pharmaceutical preparation | |
EP0059031A1 (en) | Analgesic and anti-inflammatory composition |