BG99435A

BG99435A - Метод за определяне цикъла на овулация

Info

Publication number: BG99435A
Application number: BG99435A
Authority: BG
Inventors: Michael Catt; John Coley; Paul Davis
Original assignee: Unilever N.V.
Priority date: 1992-08-21
Filing date: 1995-02-16
Publication date: 1995-12-29
Also published as: DK0745853T3; AU4709293A; NO950635L; ES2167492T3; WO1994004924A1; BG62061B1; NO950635D0; DE69331113T2; EP0656118B1; PL307570A1; JP3149111B2; BR9306939A; ES2100555T3; CA2142263C; FI950717A0; EP0745853A1; NZ254821A; DE69308146D1; JPH08500669A; RU2146059C1

Abstract

Методът за индивидуално определяне състоянието натекущия цикъл на овулация в женския организъм се състои в повтарящо се тестване на концентрацията втелесна течност на поне един значим аналитичен фактор, свързан със състоянието на цикъла на овулация, като естрон-3-глюкуронид (ЕЗG) в урината, по време на предовулационната фаза. Тестването започва няколко дни (за предпочитане поне 5) след началотона менструацията, но най-малко два поредни дни преди най-ранния пореден ден, на който е настъпила овулацията на пациентката, в един или повече предишни цикли. По метода се отчитат разликите в циклитена отделните пациентки, например продължителността на цикъла, съкращават се излишните тестове и се определя с точност началото на фертилната фаза. Изобретението се отнася и до тестващ комплект, състоящсе от електронно регистриращо и тестващи устройства.

Description

Настоящото изобретение се отнася до метод,устройство и тестуващ комплект за определяне цикъла на овулация у женски бозайници, по-специално у хора.

Изобретението се отнася специално, макар и не единствено, до предоставяне на достоверна информация относно състоянието нй фертилност като помощно средство за контрацепция, чрез използване на прости практически процедури, които лесно могат да се прилагат от неквалифицирани лица, например у дома. Важен предмет на изобретението е да се осигури надеждна контрацептивна информация, като се избягва необходимостта да се провеждат тестове през чести интервали (напр. ежедневно) през цялото време на всеки цикъл на овулация. Необходимостта от ежедневно тестуване през целия цикъл характеризира много от предложените досега системи за определяне на овулационния цикъл.

За да се осигури надеждна информация относно състоянието на фертилност, ползувателят трябва да получи адекватно предупреждение за настъпването на фертилната

фаза в цикъла. Най-общо, предложената досега техника се основава на измерването на един или повече параметри, които се променят, когато приближава времето на овулация. Обикновено използвани параметри са концентрацията на аналитичен фактор в телесна течност като естрадиол и неговите метаболити, напр. естрон-3-глюкуронид (E3G).

Други използвани параметри са базалната телесна температура и различни физиологични промени, като характеристиките на вагиналната мукоза.

Проведени са много научни изследвания като са използвани такива параметри. При тези изследвания е установено как тези параметри могат да корелират със състоянието на фертилност на среден брой индивиди от голяма популация.

Опитите, обаче, да се разработи подходяща практическа сцстема за определяне цикъла на овулация, която да се’ използва индивидуално не са успешни, така че много отделни субекти не попадат в средния срок на дължината на цикъла и/или времетраенето и определянето на точния момент на фертилната фаза. Степента на вариране от един индивид към друг и, разбира се, от един цикъл към друг при един и същ индивид, прави данните за среден брой население много несигурни за практическо използване.

За осигуряване на сигурна контрацептивна информация много е важно методът за определяне цикъла на овулация да дава адекватно предупреждение за началото на фертилната фаза, която може да настъпи значително по-рано от нормалното. В този случай нормално може да се дефинира или посредством данните за населението или

нормално за самия индивид.

Тенденцията е да се упражнява крайна предпазливост и да се изисква тестуване на съответните параметри по време на цикъла и особено точно от началото на цикъла (началото на мензиса). От гледна точка на ползувателя, това е несъмнено предимство, ако необходимостта за такова постоянно тестуване може да се избегне и вместо това тестуването да се извършва върху сравнително кратка част от всеки цикъл. Това може да ползва не само ползувателя заради удобството, но също така могат да се намалят разходите за метода, ако например, се изискват по-малки устройства за тестуване всеки месец.

По принцип, на базата на информацията за населението, трябва да бъде възможно да се намали броят на необходимите тестове като се реши, че тестуването не е безусловно необходимо до универсално определения пореден ден или друг- прецизиран интервал от време следващ началото на мензиса. Обаче, както е посочено по-горе, индивидуалните промени могат да направят всякаква такава универсална предпоставка несигурна.

По-нататък в описанието на настоящото изобретение, естрадиолът и всички измерими метаболити на естрадиола общо са означени като E3G.

Освен естрон-3-глюкуронидът, който вече бе споменат, естрадиоловите метаболити, които също могат да бъдат определяни, за целите на изобретението се включват естрадиол-3-глюкуронид, естрадиол-1 7-глюкуронид, естриол-3глюкуронид, естриол-16-глюкуронид и естрон-3-сулфат (главно в нечовешки субекти). Както се вижда по-нататък от

V V ‘ ν' описанието, изобретението лесно може да се приложи и когато вече са получени данни от измерването на концентрацията на други значими аналитични фактори в телесна течност, които са във връзкаа със състоянието на цикъла на овулация. Найподходящи аналитични фактори са хормоните и техните метаболити. Пример е фоликулостимулиращия хормон (FSH). Примери за други телесни течности, които са относително достъпни, са слюнката, течност от венците, потта, себума, сълзите и вагиналната течност. По принцип, най-общо, могат да се използват вътрешни течности като кръв, но обикновено не се предпочитат, защото те са достъпни само посредством инвазивна техника.

За специалистите от областта е ясно, че концентрацията на избрания аналитичен фактор или фактори не е нужно да бъде измервана в абсолютни единици, въпреки че това, разбира се, може да се направи, ако се желае. Найобщо, Достатъчно е да се определи аналитичният фактор по начин, който дава сигнал, който може да бъде превърнат в цифрови данни, свързани с действителната концентрация, така че такива данни да могат да се сравняват с подобни данни получени на различен етап в цикъла, за да се определи дали е настъпила или не значителна промяна в действителната концентрация. Като се има предвид горното, където по-нататък в описанието и претенциите има позоваване на концентрацията на аналитичен фактор, това означение трябва да се интерпретира широко.

Изобретението осигурява метод за определяне на състоянието на текущ цикъл на овулация на отделен индивид бозайник, напр. човек, женски субект, който се състои в а а α·-λ г

- 5 i I повтарящо се (напр. редовно, напр. ежедневно) тестуване на концентрацията в телесна течност на поне един значим аналитичен фактор, свързан със състоянието на цикъла на овулация, през време поне на предовулационната фаза на текущия цикъл на овулация на индивид, при което тестуването на споменатия аналитичен фактор през време на текущия цикъл на овулация е започнало няколко (за предпочитане поне 5) дни следващи настъпването на мензиса, но най-малко 2 поредни дни предшествуващи най-ранния пореден ден, на който е настъпила действителната овулация в един или повече предишни цикли на овулация на същия индивид.

За предпочитане тестуването започва най-малко 3 дни и повече, за предпочитане поне 4 поредни дни, преди найранния пореден ден, на който е настъпила действителната овулация в един или повече предишни цикли на овулация на същия индивид.

Удобно е телесната течност да бъде урина. Много подходящ аналитичен фактор е естрадиолът или метаболитите на същия като E3G.

При едно изпълнение съгласно изобретението, се изследват 2 или повече аналитични фактора, за да се осигурят сравнителни данни, като съотношението на концентрациите на два аналитични фактора изследвани едновременно.

За предпочитане е, най-ранният ден на действителна овулация да се определи от данните събрани през време на най-малко 3 и повече, за предпочитане поне 5, последователни предишни цикли.

Идеалният вариант е, когато най-ранният ден на овулацията, използван за изчисляване интервала от време за

Ч Ч с/ текущия цикъл, може да се определи от данните получени през време поне на непосредствено предхождащия цикъл.

Особено удобен метод е определянето на най-ранния предишен ден на овулация от данните получени от синусоидна справочна база състояща се от определен брой последователни цикли непосредствено предхождащи текущия цикъл. За предпочитане тази крива обхваща непосредствено предхождащи 4 до 10 цикли, като повече се предпочитат непосредствено предхождащите 5 или 6 цикъла. Като има такава справочна база, всяка положителна тенденция в настъпването на овулацията у дадения индивид може да бъде уловена и може да се има предвид за определяне на следващия ден за започване на тестуването.

Изобретението се отнася и до тестуващ комплект съдържащ едно или повече тестуващи устройства за определяне на концентрацията (в относителни или абсолютнц единици) на поне един аналитичен фактор в телесна’течност, заедно с инструкции към ползувателя за започване на тестуването през посочения интервал от време и средствата позволяващи на ползувателя да изведе този интервал от време и/или точния ден на започване на тестуването като се знае поредният ден, на който настъпва действителната овулация през време на поне един предходен цикъл на овулация.

Изобретението може да се приложи при всеки метод за определяне на състоянието на текущия цикъл на овулация на индивида бозайник, например човек, женски субект, като се въведе измерване на значим параметър свързан със състоянието на цикъла на овулация и който показва откриваема промяна през време на предовулационната фаза на цикъла, настъпваща поне 2 дни или повече, за предпочитане най-малко 3 дни преди деня на действителната овулация.

Съгласно предпочитано изпълнение на изобретението, изборът на деня за започване на тестуването се влияе от интервала от време между началото на мензиса и най-ранния пореден ден, на който е настъпила предишната действителна овулация. При някои индивиди може да има сравнително дълъг интервал от време между началото на мензиса и първото настъпване на овулация. Това се наблюдава обикновено при човешките индивиди, които имат дължина на цикъла, която е често или винаги по-голяма от средните 28 дни за дадената популация. При повечето такива индивиди има значителен риск случайно овулацията да настъпи по изключение по-рано (за този индивид), и денят на започване на тестуването трябва да се изтегли напред, за да позволи това.

За предпочитане денят на започване на тестуването се изчислява съгласно следните зависимости: *

Най-ранен ден на Ден за започване на предходна овулация тестуването

8 - 10	-4
11 - 14	-5
15 - 18	-6
19-23	-7
24 - 28	-8
29 +	-9

Параметърът(ите) избран(и) за осигуряване на предупреждение за неизбежна овулация не са критични за изобретението, при условие, че параметърът показва откриваема промяна в интервала от време между започването на тестуването (както е определено тук) и безопасното време преди действителната овулация в тикущия цикъл.

Най-общо, обаче, най-подходящият параметър е промяната на концентрацията (абсолютна или относителна) на аналитичен фактор в телесна течност, по-српециаално на хормон или на негов метаболит. Най-подходящата телесна течност обикновено е урина.

В статия на Brown et all, Int.J.Gynecol.Obstet. 1989

Suppl. 1, pp. 111-122, озаглавена New assays for identifying the fertile period, е описан метод, при който се измерва естроген в урината и е посочено, че: ...дневното нарастване на продуцирането на естрадиол през време на изправянето на пика преди овулация е забележително постоянно за всички цикли, като е много близко до фактора 1,4 на ден.

Настоящото изобретение може полезно да бъ&е приложено при всеки метод за определяне на цикъла на овулация, който включва инкрементен (рациометричен) анализ на откриваем променлив значим параметър през време на предовулационната фаза на цикъла и при който се дава предупреждение за неизбежна овулация, когато предварително е идентифицирано определеното съотношение. Действително настоящото изобретение може да бъде приложено с предимство при която и да е система за тестуване, която включва математически анализ на последователни концентрации на аналитичен фактор, по-специално концентрации на E3G в урината, посредством например на cusum анализ. Обикновено последователните концентрации на аналитичния фактор (или последователни измервания на който и да е съответен параметър съгласно изобретението) се регистрират в последователни дни.

Следващото описание е дадено само като пример, във връзка със специфичния хормон в урината E3G, хормона на жълтото тяло (LH) и прегнандиол-3-глюкуронид (P3G), макар че е лесно да се оцени, че принципите на метода могат да се използват и във връзка с други биохимични маркери, напр. хормоните естрадиол и прогестерон, намерени напр. в кръвта или в слюнката. Методът съгласно изобретението може да се приложи или да се използва в комбинация с наблюдаване на други физиологични признаци на степента на фертилност у жени, на които тя е чувствителна или могат лесно да се усетят, напр. маркери в други телесни течности.

Денят на овулация може да се определи по някой от познатите химични или физиологични параметри, макар че се предпочита методът за измерване на ЬН^концентрацията. След като веднъж е определено LH нарастването, може да се каже, че овулацията на ползувателя е неизбежна. Също така, денят на цикъла, в който трябва да настъпи овулацията може да се отбележи за следваща справка. Ако се открие нарастване на LH и от тук се определи акуратно денят на овулация, може да се посочи на ползувателя с много голяма степен на сигурност, че ползувателят няма да бъде фертилен повече от 4 дни (3 дни след овулация). Практически концентрация на LH в урината от 20 mIU/ml може да се разглежда като универсален индикативен праг на нарастване на LH в почти всички условия.

Откриване на LH нарастването е най-предпочитано за целта. Означението LH нарастване се използва тук, за да се означи драматичното нарастване на LH концентрацията, което предхожда настъпването на овулацията. За повечето индивиди те са за всички практически цели едновременно, когато цикълът се определя на база ден за ден. Обаче, при малък брой индивиди, може би 20% от населението, действителна пикова концентрация на LH не се наблюдава до деня следващ главното нарастване в концентрацията. Съгласно изобретението се предпочита да се използва възможно за наблюдение нарастване като критичен параметър.

Методът за предсказване края на фертилния период (все пак не така точен ден на овулация) се състои в измерване концентрацията на хормона P3G в урината. P3G има относително ниска концентрация в'урината до старта на лутеалната фаза, в чийто пункт неговата концентрация нараства доста остро. Поради това, веднъж установена повишена конентрация на P3G, тя може да посочи на ползувателя, че лутеалната фаза на цикъла, т.е. терминалният инфертилен период, е започнал. Повишената концентрация на P3G в урината може да се базира на данни взети по време на текущия цикъл и/или един или повече предишни цикли. Повишена P3G концентрация може да бъде регистрирана напр. или когато регистрираната концентрация на P3G е поголяма от сумата на четирите предишни регистрирани концентрации на P3G в същия менструален цикъл или поголяма от 3500 ng|ml , независимо кой от тези два прага е понисък и е първият достигнат. След като веднъж се регистрира повишена концентрация на P3G, ползувателят може да бъде сигурен че е инфертилен за останалата част от цикъла.

При предпочитано изпълнение, откриването на LH или на P3G може да се използва като сигнал за ползувателя, че той повече на е фертилен до края на цикъла, с единия хормон действуващ като допълнение на другия. Обаче, за предпочитане е откриването на LH да се използва като начален индикатор дали има овулация или тя е на път да настъпи, тъй като откриването на LH придава по-голяма точност на определянето на точния ден на овулация, в сравнение с използването на P3G.

Методи за откриване на аналитични фактори в телесна течност, като метаболити на хормони в урина, подходящи за този метод са добре известни на специалистите от областта. Съгласно предпочитано изпълнение, аналитичните фактори се откриват чрез аналитични методи и устройства както е описано в GB патент № 2204298, който е включен тук за справка.

Ю^гато методът съгласно изобретението се основава на измерване на компонент от урината, това трябва да се прави върху проби урина. Валидни са различни техники на имуноанализ, които дават възможност за измерване на компонентите на урината. В литературата са описани много тестуващи устройства с твърда фаза като пръчки за потапяне и хроматографски ленти и могат лесно да се пригодят за използване при определяне на аналитични фактори в урината. Устройството най-малко трябва да бъде способно да посочи относителни концентрации на аналитичния фактор, например E3G в прагови ивици. Описани са прости методики за анализ на проби, които лесно могат да се приспособят за използване в домашна обстановка, напр. в ЕР 0225054,

·. Μ /

EP 0183442, EP 0186799, GB 2204398 и EP 383619, като изреждането на тези публикации е включено в описанието за сравнение. Могат да се използват свободни аналитични ленти като тези описани в GB 2204398 и ЕР 383619, които изискват просто да бъдат поставени в контакт с урината и които осигуряват аналитичен резултат в полукачествена форма, например чрез серия тестуващи зони върху лентата, които са прогресивно положителни при по-висока концентрация на аналитични фактори в урината. Могат да се използват множество ленти, които отговарят на различни прагове на аналитични фактори, вместо една отделна лента. В даден случай визуално отчитан количествен анализ трябва да се основава на прогресиране на видима, напр. оцветенаобласт или фронт върху повърхността (напр. радиална дифузия), като се използва напр. анализ с белязан ензим.

В по-сложна версия на апарата съгласно изобретението, регистриращото устройство може да включва средство за четене на резултата от анализа на урината, напр. чрез измерване на отражението или флуоресценцията от аналитична лента. Това може да позволи да се направят повече прецизни бройки показания на концентрацията на аналитични фактори и още повече да повишат точността на метода.

При изпълнение на изобретението като се измерват едновременно два или повече аналитични фактора, такова измерване може, ако се желае, да се осъществи като просто се използва тестуващо устройство за телесна течност, напр. устройство снабдено с множество аналитични ленти или отделна лента, с която независимо могат да се откриват концентрациите на различни аналитични фактори.

Подробните електроники на регистриращото устройство способни да възприемат, запомнят и обработват данните за концентрацията на аналитични фактори, както и да осигурят предпочитани характеристики на електрониката на дискутираното устройство и да предсказват следващите цикли на базата на такива данни, лесно могат да се осъществят от специалистите в областта на електрониката, след като са уведомени за факторите, които трябва да се имат предвид с такова устройство и информацията, която устройството трябва да осигурява за ползувателя. Такава подробна електроника не представлява част от изобретението. Все пак, като пример, основните функции, които могат да се изискват от такова устройство са очертани на фиг. 3 от приложените чертежи и описани накратко по-долу.

Изобретението включва електронни средства програмирани за използване при метода съгласно изобретението.

Като пример, по-долу е описано практическо използване на изобретението във връзка с приложените чертежи, в които

Фиг 1 от приложените чертежи илюстрира устройството за определяне на цикъла на овулация съгласно изобретението, заедно с прилежащо тестуващо устройство за проби урина.

Фиг. 2 показва тестуващо устройство за урина в поголям детайл.

Фиг. 3 показва в схематична форма основните функции, които могат да се изискват за електронен монитор за използване съгласно изобретението.

С/ q I/ '2 зр

Като се има предвид фиг.1, тестуващото устройство за проби урина се състои от плоска удължена кутия 100 с локализиран ръб 101 на долната повърхност 102. Изпъкнала от единия край на кутията е частта за поглъщане на пробата 103.

Мониторът представлява кутия 110 с жлеб 111 в горната повърхност 112 за нагласяне на кутията 100 на тестуващото устройство. Жлебът 111 се състои от локализиращ прорез 113, в който локализираният ръб 101 на кутията на тестуващото устройство може да се вмъкне, за да пасне тестуващото устройство с прозореца за четене 114 в жлеба. Кутията 110 съдържа средство (не е показано) като флуоресцентен брояч за измерване на резултатите от тестуване на концентрацията на аналитични фактори в урината като се използва тестуващото устройство.

Наклонената предна част 115 на мониторната кутия се състои от широк прозорец, през който информацията може да се предаде на ползувателя, например посредством LED екран или друг визуален изход. Тази информация може да се осигури по различни начини като посочване на календар и необходимост от извършване на тестуване на урината и посочване на текущото състояние на цикъла на овулация. Наклонената предна част 115 на кутията съдържа бутон 117, който ползувателят може да натисне, за да посочи започването на цикъла на овулация и да стартира монитора обработващ информацията относно този цикъл.

Информацията може да бъде предадена на ползувателя посредством течен кристал или LED дисплей. Ако се желае, информацията за състоянието на фертилност може да бъде предадена чрез просто визуално указание, напр.

комбинация от цветове показващи напр. зелено за инфертилен стадий, червено за фертилен и жълто за всеки междинен стадий, когато забременяване е по-малко вероятно, но все още възможно. Обикновено червеният и жълтият сигнали върху устройството могат да бъдат комбинирани, така че устройството да посочва ''червен сигнал на ползувателя, винаги когато е възможно забременяване. Специално, ако устройството е предназначено по начало като спомагателно средство към контрацепция, то би загубило надеждност показвайки фертилен сигнал.

Изобретението се отнася също така и до комплект за определяне на цикъла на овулация на женски бозайник, състоящ се от определящо устройство както е изложено погоре, заедно с най-малко едно тестуващо устройство за измерване на концентрацията на един или повече компоненти на урината. Предвидено е определящото устройството да бъде най-общо с относително трайна природа и да може-да се Ч^:използва в продължение на значителен брой цикли. Тестуващите устройства за тестуване на компонентите на уринатаза предпочитане са за индивидуална употреба и следователно е предвидено, че ползувателят на определящото устройство ще се нуждае от допълване на тестуващите устройства.

Едно изпълнение на изобретението е предвидено с множеството тестуващи устройства за телесна течност (напр. урина), опаковани с инструкция за употребата им съгласно метода от изобретението. Тези тестуващи устройства, където е възможно, могат да бъдат тестуващи урината устройства, с които могат да се определят концентрациите на E3G и LH <Ο ,·2 ζΖ я (ако е необходимо, заедно с мониторното устройство или елекронното средство, както е разяснено тук).

Най-общо мониторът се захранва от батерии и има в страната 118 на кутията място за достъп с отелящ се капак 119, където се поставят и сменят батериите.

Съгласно фиг.2, тестуващото устройство е показано обърнато спрямо изгледа показан на фиг.1. Локализиращият ръб 101 сега е на горната повърхност 200. Също на повърхността 200 сега най-отгоре е прозорецът за резултатите

201. Тялото на тестуващото устройство може да включва имунохроматографска лента необходими реактиви, за да за откриване присъствието (не е показана) съдържаща всички може да се извърши имуноанализ и концентрацията на аналитичен фактор в проба от урина, поставена в събиращата пробите част

103. Резултатът от анализа може да се постигне чрез имобилизация на маркиран компонент, посредством сандвИчева или конкурентна реакция в присъствието на аналитичен фактор в пробата от урина, маркираният реагент се концентрира в зона, която се показва на прозореца за резултатите. Когато тестуващото устройство е обърнато и поставено в жлеба 1 11 на резултатите е съседен на и резултатите от анализа мониторната кутия, прозорецът за прозореца за четене 114 в монитора могат да бъдат определени. Например ако маркиращото средство е флуоресцентен реактив, отчитащите срества в монитора могат да открият и измерят светлинната емисия на флуоресцентната светлина от акумулирания маркер в детекторната зона на лентата, като се осигурява цифрова точна стойност за концентрацията на аналитичния фактор в пробата урина. Тази информация може ί - 17 ’ _ ι да се обработи от монитора заедно с получената календарна информация за началото на цикъла на ползувателя и историческите данни, които мониторът може да задържи за предишни цикли.

От фиг.З могат да се видят някои от основните елементи, които се изискват за електронното определящо устройство. Индивидуалните характеристики могат да бъдат изцяло общоприетите и специалистите по електроника могат да преценят, че могат да се използват и други комбинации и подреждания на такива характеристики за осъществяване на изобретението. Например, могат да се използват така наречените твърдо-проводникови системи и неврални мрежи, вместо обичайните микропроцесори на основата на чип технологиите .Както е показано на фиг.З комбинацията по същество обхваща:

Отчитаща единица 300 получаваща информация от тестуващото устройство, като поръчка за тестуване, като отчитащата единица съдържа илюминатор 301 и четящ елемент 302 (представен тук като фотодиод). Отчитащата единица подава към превръщащата единица 303, за да се превърне оптическият сигнал в използваема от микропроцесора 304 форма. Като характеристика по избор е създадена система за калибриране 305, за да се превърне сигналът излизащ от отчитащата единица в данни отговарящи например на абсолютната стойност на концентрацията. За регулиране измерванията през време на цикъла се изисква уред за измерване на времето като часовник 306. Микропроцесорът 304 обработва, запомня и интерпретира резултатите в светлината на предишни събития, по-специално регистрирани от предишни цикли. Интерфейсът на ползувателя 307 най-общо обхваща поне средства, като бутон за натискане, който ползувателят задейства при започване на цикъла, за да задейства устройството като цяло. Енергийното захранване 308 включва средства като запаметяващо устройство 309, за да се предотврати загуба на исторически данни, ако стане необходимо да се заменят батериите.

Изобретението се илюстрира със следващите примери. Те се отнася до определяне на човешки цикъл на овулация.

Примерът посочва E3G показателите на две жени като за едната е известно, че има ниски концентрации на E3G в урината, а за другата е известно, че има относително висока концентрация . В първите две колони на всяка таблица, 30 дни от всеки цикъл са тълкувани с оглед на фертилността. Първата фаза е наречена инфертилна и се състои от тази част на фоликулярната фаза, през време на която незащитени сношения не може да се очаква да доведат до забременяване, последвана от преходна фаза, през която настъпват промени водещи до фертилно състояние и през време на която е необходим положителен сигнал за посочване началото на фертилната фаза. Фертилната фаза е тази фаза преди и след овулация, през която незащитени сношения най-вероятно водят до забременяване. Нейната продължителност преди овулацията зависи изцяло от ефективното време на живот на спермата, а това на свой ред се повлиява от факторите контролирани от женските хормони, по-специално мукуса. Постфертилната фаза е това време, след което яйцето е напуснало утеруса и забременяване в текущия цикъл повече не е възможно.

9 9 /

- 19 ί ί - ;

E3G стойностите за първите 20 дни от всеки цикъл са дадени в третата колона. Те са получени чрез имунолиза на проби от урина от ранна утрин събирани всеки ден.

Имунолизата е обичаен маркиран ензим-антиген конкурентен анализ. Стойностите са дадени в ng/ml.

Действителната овулация настъпва като 24 часа след достигане на максималните стойности на LH. Тези LH стойности се определят посредством обичаен имуноанализ на същите проби, но стойностите не са включени в таблицата, тъй като датата на овулацията е същественият резултат.

След началния цикъл на всеки индивид се избира ден за започване на тестуването за следващия цикъл, приложимо при условия на домашно ползване съгласно табулираните зависимости посочени по-горе във връзка с това. Така например, като се следва цикъла А1, при който действителната овулация е настъпила на деня с пореден номер 18, избраният ден за започване'на тестуването за цикъла А2 ще бъде денят с пореден номер 12 (18 - 6).

Като се изследва цикълът А2 може да се види, че на практика началото на тестуването на 12 ден би трябвало да съвпадне с началото на повишаването на E3G, показателно за неизбежна овулация. Действителната овулация настъпва на деня 17. Като се приложат табулираните зависимости избраният ден за започване на тестуването за цикъла АЗ ще бъде поредният номер 11.

На практика при цикъла АЗ поредният ден 11 е просто 4 дни преди действителната овулация, която настъпва на ден 15. Избраният ден за започване на тестуването за цикъла А4 е денят 9.

От цикъл А4 може да се види, че денят 9 е бил ден 5 преди действителната овулация (на деня 14) и че препоръчителният ден за започване на тестуването за следващия цикъл е също денят 9.

При цикъл А5 действителната овулация настъпва на ден 17 и вероятно отместването на действителната овулация към по-ранни дни в последователните цикли при този индивид спира и действителната овулация се връща към по-нормално определяне. Препоръчителният ден за започване на тестуването все пак остава поредният ден 9, поне сега за сега, за да може да се преодолее друго ранно изместване на деня на овулацията.

Тези серии от цикли имат предимството на използването на последователност от редуващи се цикли за установяване на оптималния ден за започване на тестуването.

За индивида В денят за започване на тестуването препоръчителен съгласно цикъла В1 е денят с пореден номер 13, който се променя след цикъла В2 до деня с пореден номер 1 1 и след цикъла В4 до деня 10.

I t

I : индивид a

Цикъл Al: Установени показатели на цикъла

Ден	Фаза	E3G стойност	Действителна овулация
1	инфертилна	2,7
2	It	3,3
3	tf	2,4
4	If	1.8
5	If	3,6
6	Η	2,5
7	N	1.7
8	Π	1.9
9	Π	3,1
10	fl	5,4
1 1	If	2,1
12	tr	5,3
13	tf	10,5
14	tf	7,7
15	фертилна	5,2
16	rr	8,3
17	ff	6,8
18	П	4,3	LHM + 1
19	tf	4,9
20	If	5,3
21	постфертилна
22	tf
23	tf
24	tf
25	If
26	tf
27	tr
28	If
29	tr
30	If

Избран ден за започване тестуването на следващия цикъл: 12

PH 3 *

Цикъл A2:

Ден

Фаза E3G стойност

Действителна овулация

1 инфертилна

3

If фертилна !ί

П ff

П

W постфертилна и

2,0

1.5

1,1

4.1

4,0

3.5

2,3

1.9

3.6

3.7

3,0

9.2

8.9

14,6

12,6

8.8

15,8 LHM + 1

6.9

6,5

Дни преди действителната овулация: 5

Избран ден за започване тестуването на следващия цикъл: 11

Цикъл АЗ:
Ден	фаза	E3G стойност	Действителна
			овулация
1	инфертилна	2,0
2	If	2,0
3	rf	2,7
4	rr	2,9
5	tf	2,7
6	ft	1,6
7	rr	2,5
8	tf	5,4
9	tf	4,0
10	rr	5,6
1 1***	ff	3,7
12	фертилна	6,2
13	tf	23,6
14	t!	21,3
15	If	8,3	LHM + 1
16	tf	4,5
17	tf	3,7
18	постфертилна	3,4
19	ft	2,8 '
20	tt	3,1
21	tf
22	tf
23	tf
24	tf
25	tt
26	tf
27	tf
28	tt
29	tf
30	It

Дни преди действителната овулация: 4

Избран ден за започване тестуването на следващия цикъл: 9

Цикъл А4:
Ден	Фаза	E3G стойност	Действителна
			овулация
1	инфертилна	2.4
2	ff	2,8
3	If	5,2
4	ff	3,6
5	rf	2,5
6	tl	3,1
7	u	3,9
8	If	4,6
9*“	If	5,1
10	ff	6,1
1 1	фертилна	16,7
12	ff	10,8
13	ff	22,8
14	tr	21,3	LHM + 1
15	ff	9,4
16	H	12,2
17	постфертилна	5,7
18	ri	5,2
19	ff *	7,5	sb
20	tl	9,0
21	If
22	If
23	If
24	П
25	ff
26	H
27	If
28	M
29	ff
30	If

Дни преди действителната овулация; 5

Цикъл А5:
Ден	фаза	E3G стойност	Действителна
			овулация
1	инфертилна	2,3
2	<1	2,8
3	If	2,7
4	гг	2,3
5		2,8
6	ff	4,8
7	ff	5,6
8	rf	4,5
9***	If	3,2
10	tf	8,5
1 1	ff	7,3
12	ff	6,3
13		7,0
14	фертилна	1 1,8
15	П	19,3
16	tf	18,5
17	π	9,2	LHM + 1
18	π	5,3
	<
19	if	4,8
20	постфертилна	6,1
21	tf
22	tr
23	ff
24	tr
25	If
26	ff
27	ff
28	ff
29	ff
30	If

Дни преди действителната овулация: 8

ИНДИВИД

Цикъл В1:

Установени показатели на цикъла

Ден

Фаза

E3G стойност

Действителна овулация инфертилна tf tf

If

1

If tf tt

If tf tf tf tf tt фертилна и

If rf

If rr постфертилна rf tf tf tt tt

If tt

Избран ден за започване

10.9

15.2

21.2

12.7

11.8

16.5

15.6

25.1

10.1

16,8

28,2

24.6

28.7

27.7

62,6

68,5

61.9

103.4

85.4

45.4

LHM + 1 тестуването на следващия цикъл: 13

Ci а (/ я /

- 27 -
Цикъл В2:	-
Ден	Фаза	E3G стойност	Действителна
			овулация
1	инфертилна	27,5
о X.	If	28,8
3	Н	24,7
4	If	22,6
5	tf	24,9
6	tf	28,9
7	If	14,6
8	ff	8,4
9	tf	24,7
10	ff	33,6
1 1	ff	39,3
12	tf	25,6
13“*	ff	43,2
14	ft	67,1
15	фертилна	62,0
16	ff	94,6
17	ff	58,4	LHM + 1
18	ff	; 42,4
19 .	tf V*	60
20	tf	56,0
21	постфepтилна
22	tf
23	If
24	ff
25	tf
26	tf
27	If
28	tf
29	It
30	tt

Дни преди действителната овулация: 4

Цикъл ВЗ:

Ден

Фаза

E3G стойност

Действителна овулация

11*** инфертилна

If фертилна гг tf

If

IF ff постфертилна

46,4

30,0

12,4

6.5

8.7

17,2

14.9

11,8

11,0

13.1

25.6

32.5

23.9

63,8

22.1

65.9

41.2

7.6

35.3

33.7

LHM + 1

	Дни преди действителната овулация: 6 Избран ден за започване тестуването на следващия
цикъл:	1 1 (без промяна)

Цикъл В4:

Ден	Фаза
1	инфертилна
2	tr
3	н
4	rf
5	ff
6	rr
7	rr
8	tf
9	tf
10	tf
11***	rr

н фертилна гг гг ft tf п I постфертилна tf rr И постфертилна rr (f ft rr ri rr n

E3G стойност	Действителна овулация
17,7
12,2
7,2
6,2
13,9
12,9
12,7
9,3
16,5
17,7
26,0
38,3
70,6
74,6
70,6
49,7	LHM + 1
23,5
29,8

44,4

32,7

Дни преди действителната овулация: 5

Избран ден за започване тестуването на следващия цикъл: 10

Цикъл В5:

Ден	Фаза	E3G стойност	Действителна овулация
1	инфертилна	33,9
2	п	27,3
3	п	20,2
4	If	7,0
5	ft	12,7
6	tt	7,2
7	rr	14,5
8	if	14,8
9	tl	10,8
10***	It	8,7
1 1	rr	14,1
12	rr	17,4
13	rr	41,3
14	tt	57,5
15	фертилна	42,0
16	tf	55,4
17	tf	60,1
18	tf	39,4	LHM + 1
19	tf	24,7
20	rr	10,5
21	постфертилна
22	rr
23	rr
24	rr
25	rr
26	rr
27	rr
28	rr
29	rr
30	rr

Дни преди действителната овулация: 8

Избран ден за започване тестуването на следващия цикъл: 10 (без промяна)

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Метод за определяне на състоянието на текущ цикъл на овулация на отделен бозайник, женски субект, включващ повтарящо се тестуване на концентрацията в телесна течност на поне един значим аналитичен фактор свързан със състоянието на цикъла на овулация през време поне на предовулационната фаза на текущия цикъл на овулация на отделния субект, характеризиращ се с това, че тестуването на концентрацията на аналитичния фактор през време на текущия цикъл на овулация започва няколко дни след началото на мензиса, но най-малко два поредни дни преди най-ранния пореден ден, на който действителната овулация е настъпила в един или повече предишни цикли при същия отделен субект.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че тестуването започва най-малко
3 поредни дни преди най-ранния пореден ден, на който е настъпила действителната овулация в един или повече предишни цикли у същия отделен субект.

-3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че тестуването започва най-малко 4 поредни дни преди най-ранния пореден ден, на който е настъпила действителна овулация в един или повече предишни цикли на овулация у същия отделен субект.
4. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че тестуването започва най-малко 5 поредни дни следващи началото на мензиса.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че тестуването започва един пореден ден преди найранния пореден ден, на който е настъпила действителна овулация в един иди повече предишни цикли на овулация у същия отделен субект, като денят за започване на тестуването се изчислява съгласно следната зависимост:

Най-ранен ден на Ден за започване на предходна овулация тестуването

8 - 10 -4 11 - 14 -5 15 - 18 -6 19 - 23 -7 24 - 28 -8 29 + -9
6. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че телесната течност е урина.
7. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че аналитичният фактор е естрадиол или негов метаболит, като E3G.
8. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че се тестуват 2 или повече аналитични фактора, за да се осигурят сравнителни данни като съотношение на два аналитични фактора тестувани едновременно.
9. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че най-ранният ден на действителна овулация се извежда от данните събрани през време на най-малко 3 последователни предишни цикли.
10. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че най-ранният ден на действителна овулация се извежда от данните събрани през време на най-малко 5 последователни предишни цикли.
11. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че най-ранният ден на овулация се извежда от данните получени в продължение на поне непосредствено предхождащия цикъл.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че най-ранният ден на овулация се извежда от данните получени от синусоидна справочна база състояща се от фиксиран брой последователни цикли непосредствено предхождащи настоящия цикъл.
13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че синусоидната справочна база се състои от непосредствено предходни 4 до 10 цикъла.
14. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че синусоидната спр'авочна §аза се състои от непосредствено предходни 5 или 6 цикли.
15. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че денят на овулация се определя чрез откриване пик на концентрацията на LH в урината.
16. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че действителната овулация се определя чрез откриване на повишение на LH в урината.
17. Метод съгласно която и да е от предходните прет енции, характеризиращ се с това, че субектът е човек.
18. Тестуващ комплект за провеждане на метода съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че се състои от едно или повече тестуващи устройства за определяне на концентрацията (в относителни или абсолютни единици) на поне един от споменатите аналитични фактори в споменатата телесна течност, заедно със средство позволяващо на ползувателя да изведе прецизно ден за започване на тестуването от известността на поредния ден, на който действителната овулация е настъпила през време на поне един предишен цикъл на овулация.
19. Електронно средство характеризиращо се с това, че е програмирано за използване при метод съгласно която и да е от претенции 1 до 17.
20. Множество свобони устройства за тестуване на телесна течност, характеризиращи се с това, че са опаковани заедно с инструкции за употреба по метода съгласно която и да е от претенции 1 Х'о 17.
21. Множество свободни устройства за тестуване на урина, характеризиращи се с това, че с всяко от тях може да се определи концентрацията в урината на E3G и LH, и че са опаковани заедно с инструкции за използване по метод съгласно която и да е от претенции 1 до 17.