BG66612B1

BG66612B1 - Fharmaceutical compositon of a solution for per oral drops containing metamizole

Info

Publication number: BG66612B1
Application number: BG111494A
Authority: BG
Inventors: Димитър Сулев; Крумов Кафеджийски Стефан; Стефан КАФЕДЖИЙСКИ; Тодоров Сулев София Димитър
Original assignee: „Химакс Фарма“ Еоод
Priority date: 2013-06-11
Filing date: 2013-06-11
Publication date: 2017-10-31
Also published as: BG1842U1; BG111494A

Abstract

The invention relates to a stable pharmaceutical composition of a solution for per oral drops containing metamizole sodium monohydrate. The solution is with constant composition during the shelf lifeand has acceptable for the user organoleptic properties. The composition according to the invention contains 500 mg/ml active substance metamizole sodium monohydrate, 75-125 m? citrate buffer with capacity of ?? 7 to 8, a system for taste masking which is a mixture of 2.5% w/v sodium cyclamate, 0.3% w/v saccharin sodium and 0.3 % w/v powder with strawberry flavor and purified water to 1 ml.

Description

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ НА РАЗТВОР ЗА ПЕРОРАЛНИ КАПКИ, СЪДЪРЖАЩ МЕТАМИЗОЛ (57) Изобретението се отнася до стабилен фармацевтичен състав на разтвор за перорални капки, съдържащ метамизол натрий монохидрат. Разтворът е с постоянен състав по време на срока на годност и притежава приемливи за потребителя органолептични свойства. Съставът, съгласно изобретението съдържа 500 mg/ml активно вещество метамизол натрий монохидрат, 75-125 тМ цитратен буфер с капацитет pH от 7 до 8, система за маскиране на вкуса, представляваща смес от 2.5% w/v натриев цикламат, 0.3% w/v захарин натрий и 0.3% w/v прах с аромат на ягода и пречистена вода до 1 ml.(54) The invention relates to a stable pharmaceutical composition of an oral drop solution containing metamizole sodium monohydrate. The solution has a constant composition during the shelf life and has acceptable organoleptic properties for the user. The composition according to the invention contains 500 mg / ml active substance metamizole sodium monohydrate, 75-125 mM citrate buffer with a pH of 7 to 8, a taste masking system consisting of a mixture of 2.5% w / v sodium cyclamate, 0.3% w / v saccharin sodium and 0.3% w / v strawberry flavor powder and purified water to 1 ml.

претенцияclaim

66612 Bl (54) ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ НА РАЗТВОР ЗА ПЕРОРАЛНИ КАПКИ, СЪДЪРЖАЩ МЕТАМИЗОЛ66612 Bl (54) PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF ORAL DROPS SOLUTION CONTAINING METAMIZOLE

Област на техникатаField of technology

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав на разтвор за перорални капки, съдържащ метамизол, който намира приложение в медицината.The invention relates to a pharmaceutical composition of an oral drop solution containing metamizole which is used in medicine.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Метамизолът е лекарствен продукт от групата на пиразолоните със силно изразено болкоуспокояващо, температуропонижаващо и умерено изразено противовъзпалително действие. Метамизолът се влага във фармацевтични състави под формата на фармацевтично приемливите натриева и магнезиева сол. Тези соли влизат в състава на твърди и течни лекарствени форми за орално, инжекционни и ректално приложение и се използуват в медицинската практика в няколко европейски страни.Metamizole is a drug from the group of pyrazolones with a strong analgesic, antipyretic and moderate anti-inflammatory effect. Metamizole is used in pharmaceutical compositions in the form of pharmaceutically acceptable sodium and magnesium salts. These salts are part of solid and liquid dosage forms for oral, injectable and rectal administration and are used in medical practice in several European countries.

Испански патент ES 2162561 защитава течна безцветна стабилна перорална форма с приемлив за потребителя вкус, съдържаща метамизол под форма на магнезиева сол, който включва като ексципиента 1-2 g пропилен гликол, като консервант, подсладители 0,5-1,5 g глицерин и 0,005-0,1 g захарин натрий, и като подобрители на вкуса - 1-2 g смес от сорбитол-вода, смесени в съотношение от 1:1 до 1:5 и 0,01-0,15 g ментол. Този състав запазва своята стабилност при съхранение за период от 6 месеца.Spanish patent ES 2162561 protects a liquid colorless stable oral form with a user-friendly taste, containing metamizole in the form of a magnesium salt, which includes as excipient 1-2 g of propylene glycol as a preservative, sweeteners 0.5-1.5 g glycerin and 0.005 -0.1 g of saccharin sodium, and as flavor enhancers - 1-2 g of a mixture of sorbitol-water, mixed in a ratio of 1: 1 to 1: 5 and 0.01-0.15 g of menthol. This composition retains its stability during storage for a period of 6 months.

Известен е търговският продукт Новалгин Тропфен® разтвор за перорални капки, който съдържа активното вещество метамизол натрий монохидрат и следните ексципиента: натриев дихидрогенфосфат дихидрат, динатриев хидрогенфосфат додекахидрат, захарин натрий дихидрат, ароматизатор и пречистена вода.The commercial product Novalgin Tropfen® solution for oral drops is known, which contains the active substance metamizole sodium monohydrate and the following excipients: sodium dihydrogen phosphate dihydrate, disodium hydrogen phosphate dodecahydrate, saccharin sodium dihydrate and aromatizer water.

Известен е също друг търговски продукт Хексалгин® 500 mg/ml разтвор за перорални капки на фирмата Hexal AG, Германия. Съставът включва освен активното вещество метамизол натрий монохидрат и пречистена вода и буфер, включващ натриев дихидроген фосфат дихидрат и динатриев фосфат додекахидрат, овкусители и подобрители на вкуса, като захарин натрий и двукомпонентен горчив ароматизатор.Another commercial product is also known Hexalgin® 500 mg / ml solution for oral drops from Hexal AG, Germany. The composition includes, in addition to the active substance metamizole sodium monohydrate and purified water, and a buffer comprising sodium dihydrogen phosphate dihydrate and disodium phosphate dodecahydrate, flavors and flavor enhancers such as saccharin sodium and a two-component bitter flavor.

Основен проблем при течните лекарствени състави, съдържащи активното вещество метамизол е неговата стабилност по отношение на разпадни продукти. Съгласно литературните данни (Fabre, Н.; Eddine, N. Н.; Bressolle, F.; Mondrou, В.; Analyst 1982, 107, 61) метамизол натрий монохидрат във воден неутрален разтвор хидролизира бързо и е в равновесие с 4-метиламиноантипирин (4-МАА), онечистване С (Европейска фармакопея). В течните и инжекционните форми, съдържащи метамизол натриева сол е установено и стандартизирано съдържанието на примес С до около 2-3 %. Друг проблем е постигането на приемлив вкус на пероралния разтвор. Метамизол натрий притежава неприятен, горчив вкус и разработването на лекарствен продукт под формата на перорален разтвор с висока концентрация на метамизол натрий (50 % w/v) изисква прилагането на комплексен метод за маскиране на вкуса или намаляване на горчивия вкус.A major problem with liquid drug formulations containing the active substance metamizole is its stability to degradation products. According to the literature (Fabre, H .; Eddine, N. H .; Bressolle, F .; Mondrou, W .; Analyst 1982, 107, 61) metamizole sodium monohydrate in aqueous neutral solution hydrolyzes rapidly and is in equilibrium with 4-methylaminoantipyrine (4-MAA), impurity C (European Pharmacopoeia). In liquid and injectable forms containing metamizole sodium, the content of impurity C is established and standardized to about 2-3%. Another problem is to achieve an acceptable taste of the oral solution. Metamizole sodium has an unpleasant, bitter taste and the development of a medicinal product in the form of an oral solution with a high concentration of metamizole sodium (50% w / v) requires the application of a complex method to mask the taste or reduce the bitter taste.

Техническа същност на изобретениетоTechnical essence of the invention

Цел на настоящото изобретение е създаване на стабилен фармацевтичен състав на разтвор за перорални капки, съдържащ метамизол, с постоянен състав по време на срока на годност и приемливи органолептични свойства.It is an object of the present invention to provide a stable pharmaceutical composition of an oral drop solution containing metamizole, with a constant composition during the shelf life and acceptable organoleptic properties.

За постигане на тази цел е създаден фармацевтичен състав на разтвор за перорални капки, който съдържа 500 mg/ml активно вещество метамизол натрий монохидрат, 75-125 тМ цитратен буфер с pH от 7 до 8, система за маскиране на вкуса, представляваща смес от 2.5% w/v натриев цикламат, 0.3% w/v захарин натрий и 0.3 % w/v прах с аромат на ягода и пречистена вода до 1 ml.To achieve this goal, a pharmaceutical composition of an oral drop solution containing 500 mg / ml of active substance metamizole sodium monohydrate, 75-125 mM citrate buffer with a pH of 7 to 8, a taste masking system consisting of a mixture of 2.5 % w / v sodium cyclamate, 0.3% w / v saccharin sodium and 0.3% w / v strawberry flavor powder and purified water to 1 ml.

Установено беше, че вида на буфера, концентрацията (капацитета) на буфера и pH на разтвора влияят значително върху стабилността на разтвора за перорални капки, съдържащ метамизол натрий. Цитратният буфер включен в състава, съгласно изобретението, представлява смес от безводна лимонена киселина и натриев цитрат дихидрат.The type of buffer, the concentration (capacity) of the buffer and the pH of the solution were found to significantly affect the stability of the metamizole sodium oral drop solution. The citrate buffer included in the composition according to the invention is a mixture of anhydrous citric acid and sodium citrate dihydrate.

Експериментално установихме, че с повишаване pH стойността на цитратния буфер се снижава съдържанието на примес С в разтвора на метамизол натрий, като рязко снижаване на примес С се наблюдава при pH > 7, при което pH съдържанието на примес С е 1.60 % . Използването на цитратен буфер за състава, съгласно изобретението, в количество 75 - 125 тМ, иWe found experimentally that as the pH of the citrate buffer increased, the content of impurity C in the metamizole sodium solution decreased, and a sharp decrease in impurity C was observed at pH> 7, where the pH content of impurity C was 1.60%. The use of citrate buffer for the composition according to the invention in an amount of 75 - 125 mM, and

66612 Bl pH от 7 до 8, стабилизира разтвора, който след съхранение най-малко 24 месеца се установи, че съдържа разпаден продукт 4-метиламиноантипирин, примес С на метамизола, не повече от 2.5 %.66612 B1 pH from 7 to 8, stabilizes the solution, which after storage for at least 24 months was found to contain the degradation product 4-methylaminoantipyrine, impurity C of metamizole, not more than 2.5%.

За постигане оптимален синергизъм между $ подсладителите и вида на буфериращите соли и най-добри маскиращи свойства и приемлив вкус в състава е включена система за маскиране на вкуса, комбинацията от подсладителите: натриев ] θ цикламат захарин натрий и аромат ягода. Съгласно последните литературни данни и теория за маскиране на вкуса, натриевият цитрат се явява като конкурент на активното вещество, причиняващо горчивия вкус (taste-receptor competitor), 15 в йонните канали на вкусовите рецептори за горчиво, разположени в папили на езика или на съседни структури на небцето и гърлото. Тъй като рецепторите реагират на солта, това намалява отговора на горчивия стимул и причинява едно цялостно намаление на горчивия вкус. Фармацевтичният състав, съгласно изобретението, се приготвя в затворени системи и съдове с цел избягване кислородна атмосфера, 25 инициираща окисление на метамизол натрий, като в необходимото предварително изчислено количество пречистена вода с температура 20°С се разтварят последователно безводната лимонена киселина, натриевият цитрат дихидрат, натриевият цикламат, захарин натрий и праха с аромат на ягода. Сместа се разбърква до пълно разтваряне на съставките и получаване на бистър разтвор. Към получения буфериран разтвор, при разбъркване и на порции, се добавя метамизол натрий монохидрат. Разтворът в съда се разбърква в продължение на 60 min, след което се дозира в бутилки от тъмно стъкло.To achieve optimal synergy between the sweeteners and the type of buffering salts and the best masking properties and acceptable taste, the composition includes a taste masking system, a combination of sweeteners: sodium] мат cyclamate saccharin sodium and strawberry flavor. According to the latest literature data and taste masking theory, sodium citrate appears as a competitor to the taste-receptor competitor 15 in the ion channels of taste receptors located in the papillae of the tongue or adjacent structures. on the palate and throat. As the receptors respond to the salt, this reduces the bitter stimulus response and causes an overall reduction in the bitter taste. The pharmaceutical composition according to the invention is prepared in closed systems and vessels in order to avoid an oxygen atmosphere initiating oxidation of metamizole sodium by dissolving the anhydrous citric acid, sodium citrate dihydrate sequentially in the required pre-calculated amount of purified water at a temperature of 20 ° C. sodium cyclamate, saccharin sodium and strawberry flavored powder. The mixture was stirred until the ingredients were completely dissolved to give a clear solution. Metamizole sodium monohydrate was added to the resulting buffered solution, with stirring and in portions. The solution in the vessel was stirred for 60 minutes, then dispensed into dark glass bottles.

Предимство на фармацевтичния състав на разтвор за перорални капки, съдържащ метамизол, съгласно изобретението е приемливия му органолептичен вкус, стабилност и постоянен състав по време на срока на годност.An advantage of the pharmaceutical composition of an oral drop solution containing metamizole according to the invention is its acceptable organoleptic taste, stability and constant composition during the shelf life.

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of the invention

Изобретението се илюстрира със следните примерни изпълнения.The invention is illustrated by the following embodiments.

Пример 1Example 1

Състав на разтвор за перорални капки, съдържащ 500 mg/ml метамизол натрий монохидрат (цитратен буфер 125 mM, pH 7.7).Composition of an oral drop solution containing 500 mg / ml metamizole sodium monohydrate (citrate buffer 125 mM, pH 7.7).

Метамизол натрий · 1Н₂ОMetamizole sodium · 1H ₂ O 503.000 503,000 50.3000 50,3000 th most common 5.03000 5.03000 Безводна лимонена киселина ‘ Anhydrous citric acid 0.089 0.089 0.0089 0.0089 0.00089 0.00089 Натриев цитрат дихидрат Sodium citrate dihydrate 36.623 36,623 th most common 3.6623 3.6623 0.36623 0.36623 Захарин натрий Saccharin sodium 3.000 3,000 0.3000 0.3000 0.03000 0.03000 Натриев цикламат Sodium cyclamate 25.000 25,000 2.5000 2.5000 0.25000 0.25000 прах с аромат на ягода strawberry flavored powder 3.000 3,000 0.3000 0.3000 0.03000 0.03000 Пречистена вода Purified water до 1 ml up to 1 ml до 100 ml up to 100 ml 6.09288 6.09288 Общо Total 1.00 1.00 100.0 100.0 11.80000 11.80000

66612 Bl66612 Bl

В подходящ съд се дозират 6.09288 kg пречистена вода с температура около 20°С и в нея се разтварят последователно всички помощни вещества. Сместа се разбърква в продължение на 15 min до пълно разтваряне на съставките и получаване на бистър разтвор. Към получения буферен разтвор, при разбъркване и на порции, се добавя 5.030 kg metamizole sodium monohydrate. Разтворът в съда се разбърква в продължение на 60 min. Готовият разтвор се дозира по 20 ml в бутилки от тъмно стъкло (клас III).6.09288 kg of purified water at a temperature of about 20 ° C are metered into a suitable vessel and all excipients are successively dissolved in it. The mixture was stirred for 15 minutes until the ingredients were completely dissolved and a clear solution was obtained. To the resulting buffer solution, 5.030 kg of metamizole sodium monohydrate was added in portions with stirring. The solution in the vessel was stirred for 60 minutes. The reconstituted solution is dosed in 20 ml bottles of dark glass (class III).

Всички операции се провеждат в затворени системи и съдове с цел избягване кислородна атмосфера, инициираща окисление на метамизол натрий. Изготвената партида съгласно пример 1 беше изследвана за стабилност при условия на наблюдение: 25 ± 2°С и относителна влажност на въздуха 60 ± 5 % RH в продължение на 24 месеца. Резултатите от изследването са отразени в Таблица 1.All operations are performed in closed systems and vessels in order to avoid an oxygen atmosphere initiating the oxidation of metamizole sodium. The batch prepared according to Example 1 was tested for stability under observation conditions: 25 ± 2 ° C and relative humidity 60 ± 5% RH for 24 months. The results of the study are shown in Table 1.

Таблица 1.Table 1.

Изпитвани показатели Tested indicators Начален анализ Initial analysis Изпитване след 3 м. Testing after 3 m. Изпитване след 6 м. Test after 6 m. Изпитване след 9 м. Test after 9 m. Изпитване след 12 м. Test after 12 m. Изпитване след 18 м. Test after 18 m. Изпитване след 24 м. Test after 24 m. 1. Описание 1. Description Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 2. Цвят 2. Color Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 3. Вкус 3. Taste Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 4. Мирис 4. Smell Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 5. Идентичност на Метамизол натрий 5. Identity of Metamizole sodium Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 6. Съдържание в една опаковка 20 ml, ml 6. Contents in one package 20 ml, ml 21.5 21.5 21.5 21.5 21.5 21.5 21.5 21.5 21.5 21.5 21.5 21.5 21.5 21.5 7. Относителна плътност 7. Relative density 1.193 1,193 th most common 1.193 1,193 th most common 1.193 1,193 th most common 1.193 1,193 th most common 1.193 1,193 th most common 1.193 1,193 th most common 1.193 1,193 th most common 8. pH на разтвора 8. pH of the solution 7.32 7.32 7.35 7.35 7.32 7.32 7.34 7.34 7.35 7.35 7.32 7.32 7.33 7.33 9. Съдържание на сродни вещества, HLPC, на сто: - Примес С - Друг единичен примес - Общо примеси 9. Content of related substances, HLPC, per cent: - Impurity C - Another single impurity - Total impurities 1.40 0.05 1.45 1.40 0.05 1.45 1.80 0.05 1.85 1.80 0.05 1.85 1.80 0.05 1.85 1.80 0.05 1.85 1.90 0.05 1.95 1.90 0.05 1.95 1.90 0.05 1.95 1.90 0.05 1.95 2.10 0.05 2.15 2.10 0.05 2.15 2.20 0.05 2.25 2.20 0.05 2.25 10. Съдържание на Метамизол натрий монохидрат (C_nH_l6N₃NaO₄S.H₂O), mg/ml10. Content of Metamizole sodium monohydrate (C _n H _l6 N ₃ NaO ₄ SH ₂ O), mg / ml 495.0 495.0 494.7 494.7 494.7 494.7 494.7 494.7 494.7 494.7 494.6 494.6 494.6 494.6 11. Микробиологично качество Общ брой аеробни микроорганизми (ТАМС), CFU/g Общ брой плесени и дрожди (TYMC), CFU/g Escherichia coli,/g 11. Microbiological quality Total number of aerobic microorganisms (TAMS), CFU / g Total number of molds and yeasts (TYMC), CFU / g Escherichia coli, / g Под 10³ Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ³ Under 10 ² Absence Под 10³ Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ³ Under 10 ² Absence Под 10³ Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ³ Under 10 ² Absence Под 10³ Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ³ Under 10 ² Absence Под 10’ Под 10²ОтсъствиеUnder 10 'Under 10 ² Absence Под 10’ Под 10²ОтсъствиеUnder 10 'Under 10 ² Absence Под 10³ Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ³ Under 10 ² Absence

Резултатите от изпитванията за стабилност на партидата перорални капки, разтвор, след съхранение в продължение на 24 месеца при 25 ± 2°С, 60 ± 5% RH и 30 ± 2°С,65 ± 5% RH потвърждават, че стабилността на метамизол натрий монохидрат е осигурена в предлагания състав и опаковка. Данните показват, че основният разпаден продукт на метамизол в разтвора е 4-метиламиноантипирин, примес С, който се получава в резултат на процеса хидролиза.The results of tests on the stability of the batch of oral drops, solution, after storage for 24 months at 25 ± 2 ° C, 60 ± 5% RH and 30 ± 2 ° C, 65 ± 5% RH confirm that the stability of metamizole sodium monohydrate is provided in the proposed composition and packaging. The data show that the main decomposition product of metamizole in solution is 4-methylaminoantipyrine, impurity C, which is obtained as a result of the hydrolysis process.

Кинетиката на процеса при всички условия на наблюдение показва, че процесът протича бързо - в рамките на първия месец, след което се установява равновесие и съдържанието на примес С остава постоянно - не повече от 2.5%. Друг единичен примес, е примес А, който е в незначително съдържание <0.1%. Неговото съдържание е свързано с процеса на окисление на метамизол, който в избраната буферна система е подтиснат.The kinetics of the process under all conditions of observation shows that the process proceeds rapidly - within the first month, after which equilibrium is established and the content of impurity C remains constant - no more than 2.5%. Another single impurity is impurity A, which is in insignificant content <0.1%. Its content is related to the oxidation process of metamizole, which in the selected buffer system is suppressed.

66612 Bl66612 Bl

Пример 2.Example 2.

Състав за перорални капки, разтвор, съдър жащ 500 mg/ml метамизол натрий монохидрат (нитратен буфер 100 mM, pH 7.7).Composition for oral drops, solution containing 500 mg / ml metamizole sodium monohydrate (nitrate buffer 100 mM, pH 7.7).

Метамизол натрий · 1Н₂ОMetamizole sodium · 1H ₂ O 503.000 503,000 50.3000 50,3000 th most common 5.03000 5.03000 Безводна лимонена киселина Anhydrous citric acid 0.071 0.071 0.0071 0.0071 0.00071 0.00071 Натриев цитрат дихидрат Sodium citrate dihydrate 29.298 29,298 th most common 2.9298 2.9298 0.29298 0.29298 Захарин натрий Saccharin sodium 3.000 3,000 0.3000 0.3000 0.03000 0.03000 Натриев цикламат Sodium cyclamate 25.000 25,000 2.5000 2.5000 0.25000 0.25000 прах с аромат на ягода strawberry flavored powder 3.000 3,000 0.3000 0.3000 0.03000 0.03000 Пречистена вода Purified water до 1 ml up to 1 ml до 100 ml up to 100 ml 6.16631 6.16631 Общо Total 1.00 1.00 100.0 100.0 11.80000 11.80000

Съставът за перорални капки се приготвя съгласно метода, описан в Пример 1. Резултатите от изследванията за стабилност на дозираната форма, получена съгласно пример 2, са представени в таблица 2. Условия на наблюдение: 25 ± 2°С, 60 ± 5% RH в продължение на 24 месеца.The composition for oral drops was prepared according to the method described in Example 1. The results of the stability tests of the dosage form obtained according to Example 2 are presented in Table 2. Observation conditions: 25 ± 2 ° C, 60 ± 5% RH in for 24 months.

Таблица 2.Table 2.

Изпитвани показатели Tested indicators Начален анализ Initial analysis Изпитване след 3 м. Test after 3 m. Изпитване след 6 м. Test after 6 m. Изпитване след 9 м. Test after 9 m. Изпитване след 12 м. Test after 12 m. Изпитване след 18 м. Test after 18 m. Изпитване след 24 м. Test after 24 m. 1. Описание 1. Description Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 2. Цвят' 2. Color ' Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 3. Вкус 3. Taste Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 4. Мирис 4. Smell Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 5. Идентичност на Метамизол натрий 5. Identity of Metamizole sodium Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 6. Съдържание в една опаковка 20 ml, ml 6. Contents in one package 20 ml, ml 20.5 20.5 20.5 20.5 20.5 20.5 20.5 20.5 20.5 20.5 20.5 20.5 20.5 20.5 7. Относителна плътност 7. Relative density 1.189 1,189 th most common 1.189 1,189 th most common 1.189 1,189 th most common 1.189 1,189 th most common 1.189 1,189 th most common 1.189 1,189 th most common 1.189 1,189 th most common 8. pH на разтвора 8. pH of the solution 7.29 7.29 7.31 7.31 7.29 7.29 7.30 7.30 7.31 7.31 7.32 7.32 7.32 7.32 9. Съдържание на сродни вещества, HLPC, на сто: - Примес С - Друг единичен 9. Content of related substances, HLPC, per cent: - Impurity C "Another single." 1.54 1.54 1.90 1.90 1.90 1.90 2.00 2.00 2.10 2.10 2.20 2.20 2.30 2.30 примес impurity 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 - Общо примеси - Total impurities 1.59 1.59 1.95 1.95 1.95 1.95 2.07 2.07 2.17 2.17 2.27 2.27 2.37 2.37

66612 Bl66612 Bl

10. Съдържание на Метамизол натрий монохидрат (C_nH₁₆N₃NaO₄S.H₂O), mg/ml10. Content of Metamizole sodium monohydrate (C _n H ₁₆ N ₃ NaO ₄ SH ₂ O), mg / ml 502.3 502.3 502.0 502.0 502.0 502.0 501.8 501.8 501.7 501.7 501.6 501.6 501.6 501.6 11. Микробиологично качество Общ брой аеробни микроорганизми (ТАМС), CFU/g Общ брой плесени и дрожди (TYMC), CFU/g Escherichia coli,/g 11. Microbiological quality Total number of aerobic microorganisms (TAMS), CFU / g Total number of molds and yeasts (TYMC), CFU / g Escherichia coli, / g Под 10³ Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ³ Under 10 ² Absence Под 10³ Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ³ Under 10 ² Absence Под 10³ Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ³ Under 10 ² Absence Под 10³ Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ³ Under 10 ² Absence Под 10² Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ² Under 10 ² Absence Под 10² Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ² Under 10 ² Absence Под Ю³ Под 10²ОтсъствиеUnder Yu ³ Under 10 ² Absence

Пример 3.Example 3.

Състав за перорални капки, разтвор, съдър жащ 500 mg/ml метамизол натрий монохидрат (цитратен буфер 75 mM, pH 7.7).Composition for oral drops, solution containing 500 mg / ml metamizole sodium monohydrate (citrate buffer 75 mM, pH 7.7).

Метамизол натрий · 1Н₂ОMetamizole sodium · 1H ₂ O 503.000 503,000 50.3000 50,3000 th most common 5.03000 5.03000 Безводна лимонена киселина Anhydrous citric acid 0.053 0.053 0.0053 0.0053 0.00053 0.00053 Натриев цитрат дихидрат Sodium citrate dihydrate 21.974 21,974 th most common 2.1974 2.1974 0.21974 0.21974 Захарин натрий Saccharin sodium 3.000 3,000 0.3000 0.3000 0.03000 0.03000 Натриев цикпамат Sodium cycpamate 25.000 25,000 2.5000 2.5000 0.25000 0.25000 прах с аромат на ягода strawberry flavored powder 3.000 3,000 0.3000 0.3000 0.03000 0.03000 Пречистена вода Purified water до 1 ml up to 1 ml до 100 ml up to 100 ml 6.18973 6.18973 Общо Total 1.00 1.00 100.0 100.0 11.75000 11.75000

Съставът за перорални капки се приготвя ₄θ форма, получена съгласно пример 3, са предстасъгласно метода, описан в Пример 1. Резултатите вени в таблица 3. Условия на наблюдение: 25 ± от изследванията за стабилност на дозираната 2°С, 60 ± 5% RH в продължение на 24 месеца.The composition for oral drops was prepared in ₄ θ form, prepared according to example 3, according to the method described in Example 1. The results of the veins in table 3. Observation conditions: 25 ± from the studies for stability of the dosed 2 ° C, 60 ± 5% RH for 24 months.

Таблица 3.Table 3.

Изпитвани показатели Tested indicators Начален анализ Initial analysis Изпитване след 3 м. Test after 3 m. Изпитване след 6 м. Test after 6 m. Изпитване след 9 м. Test after 9 m. Изпитване след 12 м. Test after 12 m. Изпитване след 18 м. Test after 18 m. Изпитване слсд 24 м. Test after 24 m. 1. Описание 1. Description Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 2. Цвят 2. Color Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 3. Вкус 3. Taste Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 4. Мирис 4. Smell Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers

66612 Bl66612 Bl

5. Идентичност на Метамизол натрий 5. Identity of Metamizole sodium Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 6. Съдържание в една опаковка 20 ml, ml 6. Contents in one package 20 ml, ml 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 7. Относителна 7. Relative 1.191 1,191 th most common 1.191 1,191 th most common 1.191 1,191 th most common 1.191 1,191 th most common 1.191 1,191 th most common 1.191 1,191 th most common 1.191 1,191 th most common ПЛЪТНОСТ DENSITY 8. pH на разтвора 8. pH of the solution 7.30 7.30 7.32 7.32 7.31 7.31 7.32 7.32 7.34 7.34 7.31 7.31 7.32 7.32 9. Съдържание на сродни вещества, HLPC, на сто: - Примес С - Друг единичен 9. Content of related substances, HLPC, per cent: - Impurity C "Another single." 1.60 1.60 1.80 1.80 1.90 1.90 1.90 1.90 2.00 2.00 2.10 2.10 2.20 2.20 примес impurity 0.05 0.05 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 - Общо примеси - Total impurities 1.65 1.65 1.85 1.85 1.85 1.85 1.95 1.95 1.95 1.95 2.15 2.15 2.25 2.25 10. Съдържание на Метамизол натрий монохидрат (C₁₃H₁₆N3NaO4S.H₂O), mg/ml10. Content of Metamizole sodium monohydrate (C ₁₃ H ₁₆ N3NaO4S.H ₂ O), mg / ml 498.7 498.7 498.4 498.4 498.4 498.4 498.4 498.4 498.3 498.3 498.3 498.3 498.2 498.2 11. Микробиологично 11. Microbiologically качество quality Общ брой аеробни микроорганизми (ТАМС), CFU/g Общ брой плесени и дрожди (TYMC), CFU/g Total number of aerobic microorganisms (TAMS), CFU / g Total number of molds and yeasts (TYMC), CFU / g Под 10³ Under 10 ³ Под 10³ Under 10 ³ Под 10⁵ Under 10 ⁵ Под 10’ Under 10 ' Под 10’ Under 10 ' Под 10³ Under 10 ³ Под 10⁵ Under 10 ⁵ Escherichia coli,/g Escherichia coli, / g Под 10’ Under 10 ' Под 10’ Under 10 ' Под 10’ Under 10 ' Под 10’ Under 10 ' Под 10’ Under 10 ' Под 10’ Under 10 ' Под 10’ Under 10 ' Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence

Пример 4 жащ 500 mg/ml метамизол натрий монохидратExample 4 500 mg / ml metamizole sodium monohydrate

Състав за перорални капки, разтвор, съдър- (цитратен буфер 125 mM, pH 7.2).Composition for oral drops, solution, content (citrate buffer 125 mM, pH 7.2).

Метамизол натрий · 1Н₂ОMetamizole sodium · 1H ₂ O 503.000 503,000 50.3000 50,3000 th most common 5.03000 5.03000 Безводна лимонена киселина Anhydrous citric acid 0.275 0.275 0.0275 0.0275 0.00275 0.00275 Натриев цитрат дихидрат Sodium citrate dihydrate 36.337 36,337 th most common 3.6337 3.6337 0.36337 0.36337 Захарин натрий Saccharin sodium 3.000 3,000 0.3000 0.3000 0.03000 0.03000 Натриев цикламат Sodium cyclamate 25.000 25,000 2.5000 2.5000 0.25000 0.25000 прах с аромат на ягода strawberry flavored powder 3.000 3,000 0.3000 0.3000 0.03000 0.03000 Пречистена вода Purified water до 1 ml up to 1 ml до 100 ml up to 100 ml 6.09388 6.09388 Общо Total 1.00 1.00 100.0 100.0 11.80000 11.80000

66612 Bl66612 Bl

Съставът за перорални капки се приготвя съгласно метода, описан в Пример 1.The oral drop composition was prepared according to the method described in Example 1.

Резултатите от изследванията за стабилност на дозираната форма, получена съгласно примерThe results of the stability studies of the dosage form obtained according to the example

4, са представени в таблица 4. Условия на наблюдение: 25 ± 2°С, 60 ± 5% RH в продължение на 24 месеца.4 are presented in Table 4. Monitoring conditions: 25 ± 2 ° C, 60 ± 5% RH for 24 months.

Таблица 4.Table 4.

Изпитвани показатели Tested indicators Начален Initial Изпитване Testing Изпитване Testing Изпитване Testing Изпитване Testing Изпитване Testing Изпитване Testing анализ analysis след 3 м. after 3 m. след 6 м. after 6 m. след 9 м. after 9 m. след 12 м. after 12 m. след 18 м. after 18 m. след 24 м. after 24 m. 1. Описание 1. Description Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 2. Цвят 2. Color Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 3. Вкус 3. Taste Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 4. Мирис 4. Smell Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 5. Идентичност на Метамизол натрий 5. Identity of Metamizole sodium Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers Отговаря He answers 6. Съдържание в една опаковка 20 ml, ml 6. Contents of one pack of 20 ml, ml 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 21.0 7. Относителна плътност 7. Relative density 1.192 1,192 th most common 1.192 1,192 th most common 1.192 1,192 th most common 1.192 1,192 th most common 1.192 1,192 th most common 1.192 1,192 th most common 1.192 1,192 th most common 8. pH на разтвора 8. pH of the solution 7.10 7.10 7.12 7.12 7.11 7.11 7.12 7.12 7.14 7.14 7.12 7.12 7.12 7.12 9. Съдържание на сродни вещества, HLPC, на сто: - Примес С - Друг единичен примес - Общо примеси 9. Content of related substances, HLPC, per cent: - Impurity C - Another single impurity - Total impurities 1.80 0.05 1.65 1.80 0.05 1.65 1.90 0.06 1.85 1.90 0.06 1.85 2.00 0.06 1.85 2.00 0.06 1.85 2.00 0.07 1.95 2.00 0.07 1.95 2.10 0.07 1.95 2.10 0.07 1.95 2.20 0.07 2.15 2.20 0.07 2.15 2.30 0.07 2.25 2.30 0.07 2.25 10. Съдържание на Метамизол натрий монохидрат (C₁₃H₁₆N₃NaO₄S.H₂O), mg/ml10. Content of Metamizole sodium monohydrate (C ₁₃ H ₁₆ N ₃ NaO ₄ SH ₂ O), mg / ml 497.6 497.6 497.4 497.4 497.4 497.4 497.3 497.3 497.3 497.3 497.2 497.2 497.1 497.1 11. Микробиологично качество Общ брой аеробни микроорганизми (ТАМС), CFU/g Общ брой плесени и дрожди (TYMC), CFU/g Escherichia coli,/g 11. Microbiological quality Total number of aerobic microorganisms (TAMS), CFU / g Total number of molds and yeasts (TYMC), CFU / g Escherichia coli, / g Под 10³ Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ³ Under 10 ² Absence Под Ю³ Под 10²ОтсъствиеUnder Yu ³ Under 10 ² Absence Под 10³ Под Ю²ОтсъствиеUnder 10 ³ Under Yu ² Absence Под 10³ Под 10^гОтсъствиеUnder 10 ³ Under 10 ^g Absence Под 10’ Под 10’ Отсъствие Under 10 ' Under 10 'Absence Под 10³ Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ³ Under 10 ² Absence Под 10’ Под 10²ОтсъствиеUnder 10 'Under 10 ² Absence

Патентни претенцииPatent claims

Claims

A pharmaceutical composition of an oral drop solution comprising 500 mg / ml metamizole 40 sodium monohydrate, a buffer, saccharin sodium, a flavoring and purified water, characterized in that the buffer included in the composition is citrate buffer in an amount of 75-125 mM and pH 7 to 8, the flavor and saccharin sodium are part of a flavor masking system comprising a mixture of 2.5% w / v sodium cyclamate, 0.3% w / v saccharin sodium and 0.3% w / v strawberry flavor powder, and purified water is up to 1 ml.