BG65674B1

BG65674B1 - Liquid form of combined medicamentous preparation for the treatment of colds and flue diseases

Info

Publication number: BG65674B1
Application number: BG107987A
Authority: BG
Inventors: Татяна ЙОРДАНОВА; Елена ДЮЛГЕРОВА; Красимира ФИЛЧЕВА; Савелина ШОПОВА; Надя ЦОНЕВА
Original assignee: Нихфи Ад
Priority date: 2003-07-10
Filing date: 2003-07-10
Publication date: 2009-06-30
Also published as: BG107987A

Abstract

The invention relates to a liquid medicamentous form of a preparation for the treatment of colds and æflue diseases, comprising acetaminophene (paracetamol), chlorpheniramine maleate, dextrometorphan, hydrobromide and pseudophedrine hydrochloride. The composition of the medicamentous form ensures the complete dissolution of the acatminophene and its chemical and physico-chemical stability in the proposed composition. The medicamentous form is a clear physico-chemically-stable solution with pH 5.0 ? 0.5 and shelf life of 3 years.

Description

Област на техникатаTechnical field

Изобретението се отнася до течна лекарствена форма на средство за лечение на простудни и грипни заболявания, съдържащо ацетаминофен (парацетамол), хлорфенирамин малеат, декстрометорфан хидробромид и псевдоефедрин хидрохлорид.The invention relates to a liquid dosage form for the treatment of colds and influenza diseases comprising acetaminophen (paracetamol), chloropheniramine maleate, dextromethorphan hydrobromide and pseudoephedrine hydrochloride.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Известен е препарат, съдържащ ацетаминофен (парацетамол), хлорфенирамин малеат, декстрометорфан хидробромид и псевдоефедрин хидрохлорид, в течна форма, в който описаните помощни вещества са алкохол 10 %, бензоена киселина, глицерин, полиетиленгликол, повидон, захарин натрий, натриев цитрат, захар, оцветител, ароматизиращи вещества и вода [Phisicians’Desk Reference, Ed. 1994, р. 678].A preparation comprising acetaminophen (paracetamol), chlorpheniramine maleate, dextromethorphan hydrobromide and pseudoephedrine hydrochloride, in liquid form, in which the excipients described are 10% alcohol, benzoic acid, glycerin, polyethylene glycol, polyethylene glycol, polyethylene glycol, coloring agent, flavoring agents and water [Phisicians'Desk Reference, Ed. 1994, p. 678].

Известен е още концентриран течен фармацевтичен състав, съдържащ предварително стабилизиран ацетаминофен; допълнително активно вещество, избрано от групата на: декстрометорфан хидробромид и псевдофедрин хидрохлорид, хлорфенирамин малеат, както и комбинация от тях; полиетиленгликол; поливинилпиролидон; пропиленгликол и пречистена вода. По избор описаният състав може да съдържа охлаждащо вещество, оцветител, ароматизатор, консервант, лубрикант, антиоксидант и други естетични компоненти [US 5 510 389].A further concentrated liquid pharmaceutical composition comprising pre-stabilized acetaminophen is known; an additional active substance selected from the group of: dextromethorphan hydrobromide and pseudophedrine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, and a combination thereof; polyethylene glycol; polyvinylpyrrolidone; propylene glycol and purified water. Optionally, the composition described may contain a refrigerant, a colorant, a flavoring, a preservative, a lubricant, an antioxidant and other aesthetic components [US 5,510,389].

Известен е също така метод за разтваряне на трудноразтворими активни вещества и висококонцентриран течен фармацевтичен състав, получен по този метод, предназначен за включване в меки желатинови капсули. Съгласно разкритието в описанието, в един от вариантите висококонцентрираният разтвор съдържа основни компоненти: ацетаминофен; хлорфенирамин малеат; декстрометорфан хидробромид; псевдоефедрин хидрохлорид; полиетиленгликол 600; поливинилпиролидон; пропиленгликол и разтворител - етанол 95% при съотношение между полиетиленгликол 600 и поливинилпиролидон 2.5:1.Also known is a method of dissolving hard-to-dissolve active substances and a highly concentrated liquid pharmaceutical composition prepared by this method for incorporation into soft gelatin capsules. According to the disclosure in the specification, in one embodiment, the highly concentrated solution contains major components: acetaminophen; chlorpheniramine maleate; dextromethorphan hydrobromide; pseudoephedrine hydrochloride; polyethylene glycol 600; polyvinylpyrrolidone; propylene glycol and solvent ethanol 95% at a ratio of polyethylene glycol 600 to polyvinylpyrrolidone 2.5: 1.

По избор описаният състав може да съдържа оцветител, ароматизатор, консервант, лубрикант, антиоксидант и други естетични компоненти. Полученият висококонцентриран разтвор преди капсулирането се подлага на допълнително изпаряване на разтворителя (етанол) до крайно водно съдържание в граници от 0,1 до 8%. [US 5 141 961].Optionally, the composition described may contain a coloring agent, flavoring, preservative, lubricant, antioxidant and other aesthetic components. The resulting concentrated solution prior to encapsulation is subjected to additional evaporation of the solvent (ethanol) to a final aqueous content in the range of 0.1 to 8%. [US 5 141 961].

Комбинацията от аналгетик - парацетамол, антихистамин - хлорфенирамин малеат, деконгенстант - псевдоефедрин хидрохлорид и експекторанс - декстрометорфан хидробромид прави лекарственото средство ефективно, както при простуда, така и при грип. Прилага се при състояния на общо неразположение, запушен нос, зачервено гърло, кашлица, главоболие и висока температура.The combination of analgesic - paracetamol, antihistamine - chlorpheniramine maleate, decongenstant - pseudoephedrine hydrochloride and expectorant - dextromethorphan hydrobromide make the drug effective for both cold and flu. It is used in conditions of general malaise, stuffy nose, sore throat, cough, headache and fever.

Наличието на четири активни вещества с различни физико-химични свойства създава проблеми при формулирането и стабилизирането на течна лекарствена форма за перорално приложение. Известно е, че ацетаминофенът във воден разтвор хидролизира до р-аминофенол, който на свой ред се разпада до хинонимин. Скоростта на разпадане нараства с увеличаване на температурата и светлината. Освен това, е известно, че поради хидролизата, парацетамолът е нестабилен в кисела и алкална среда (RU 2 192 249).The presence of four active substances with different physicochemical properties creates problems in the formulation and stabilization of a liquid oral dosage form. Acetaminophen in aqueous solution is known to hydrolyze to p-aminophenol, which in turn decomposes to quinonym. The rate of decay increases with increasing temperature and light. In addition, due to hydrolysis, paracetamol is known to be unstable in acidic and alkaline environments (RU 2 192 249).

Проблемът, който трябва да се реши с изобретението е създаване на течна лекарствена форма за перорално приложение на ацетаминофен (парацетамол), хлорфенирамин малеат, декстрометорфан хидробромид и псевдоефедрин хидрохлорид, която да е бистър разтвор с pH от 4,5 до 5,5 със стабилност при високо водно съдържание 3 години.The problem to be solved with the invention is to provide a liquid oral dosage form for acetaminophen (paracetamol), chlorophenyramine maleate, dextromethorphan hydrobromide and pseudoephedrine hydrochloride, which is a clear solution with a pH of 4.5 to 5.5 with a stable pH of 5.5 to 5.5. at high water content for 3 years.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Проблемът се решава чрез течна лекарствена форма на комбинирано средство, съдържащо ацетаминофен (парацетамол), хлорфенирамин малеат, декстрометорфан хидробромид и псевдоефедрин хидрохлорид и помощни вещества: пропиленгликол, полиетиленгликол, поливинилпиролидон, разтворител - етанол, подсладители, консерванти, оцветител, ароматизиращ агент, буфери, комплексообразувател и пречистена вода, където разтворителят е под формата на смесен разтворител, състоящ се от пропиленгликол,The problem is solved by a liquid dosage form of a combination agent containing acetaminophen (paracetamol), chlorpheniramine maleate, dextromethorphan hydrobromide and pseudoephedrine hydrochloride and excipients: propylene glycol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, acetylpyrrolidone, ethanol complexing agent and purified water, wherein the solvent is in the form of a mixed solvent consisting of propylene glycol,

65674 Bl65674 Bl

полиетиленгликол 400 и етанол 96 %-ен в съот- polyethylene glycol 400 and ethanol 96%, resp. Хлорфенирамин малеат Chlorophenyramine maleate 0,013 0.013 ношение 1:1 до 4:0,5 до 2. Останалите помощни wearing 1: 1 to 4: 0.5 to 2. The remaining auxiliaries Декстрометорфан хидробромид Dextromethorphan hydrobromide 0,100 0.100 вещества са в количества за 100 ml разтвор, както substances are in quantities per 100 ml of solution as Псевдоефедрин хидрохлорид Pseudoephedrine hydrochloride 0,200 0,200 следва: поливинилпиролидон от 0,01 до 1,5 тегл./ follows: polyvinylpyrrolidone from 0.01 to 1.5 wt / Метил парахидроксибензоат Methyl parahydroxybenzoate 0,100 0.100 об. %; буфер за pH 5,0 ± 0,5 от натриев цитрат и vol. %; buffer for pH 5,0 ± 0,5 of sodium citrate and 5 5 Пропил парахидроксибензоат Propyl parahydroxybenzoate 0,020 0.020 лимонена киселина, комплексообразувател - ди- citric acid, complexing agent - di- Натриев цитрат Sodium citrate 0,400 .400 натриев едетат от 0,01 до 0,05 тегл./об. sodium edetate from 0.01 to 0.05 w / v %, поде- %, sub- Лимонена киселина Citric acid 0,300 0.300 ладители - сорбитол от 10,0 до 40,0 тегл./об. % laditeli - sorbitol from 10.0 to 40.0 wt./vol. % Динатриев едетат Disodium edetate 0,025 0.025 и захарин натрий от 0,05 до 0,30 тегл./об. % и до and saccharin sodium from 0.05 to 0.30 w / v. % up to Сорбитол Sorbitol 20,000 20,000 100 ml пречистена вода. 100 ml of purified water. 10 10 Захарин натрий Saccharin sodium 0,050 0.050 Използваният смесен разтворител осигу- The mixed solvent used provides Пропиленгликол Propylene glycol 5,000 5,000 рява, както пълното разтваряне на ацетамино- roar, like the complete dissolution of acetamino- Полиетиленгликол 400 Polyethylene glycol 400 20,000 20,000 фена, така и химичната и физико-химичната му hairdryer, chemical and physico-chemical Етанол 96 % Ethanol 96% 10,000 10,000 стабилност и позволява включването му течна stability and allows its inclusion liquid Поливинилпиролидон Polyvinylpyrrolidone 0,030 0.030 форма на комбиниран състав с високо водно съ- form of combined composition with high water composition- 15 15 Ароматизиращо вещество A flavoring substance q.s. q.s. държание от 22% до 51 об. %. Лекарствената holding from 22% to 51%. %. The drug Оцветител Coloring q.s. q.s. форма е бистър физико-химично стабилен разт- form is a clear physico-chemically stable solution Пречистена вода Purified water до 100ml up to 100ml вор с pH 5,0 ± 0,5 и срок на годност 3 години. thief with pH 5.0 ± 0.5 and shelf life 3 years. Пример III Example III Състав за 100 ml сироп, g: Composition for 100 ml syrup, g: Примерни изпълнения на изобретението Embodiments of the invention 20 20 Ацетаминофен Acetaminophen 3,300 3,300 Хлорфенирамин малеа Chlorophenyramine malea 0,013 0.013 Пример I Example I Декстрометорфан хидробромид Dextromethorphan hydrobromide 0,100 0.100 Състав за 100 ml сироп, g: Composition for 100 ml syrup, g: Псевдоефедрин хидрохлорид Pseudoephedrine hydrochloride 0,200 0,200 Ацетаминофен Acetaminophen 3,300 3,300 Метил парахидроксибензоат Methyl parahydroxybenzoate 0,100 0.100 Хлорфенирамин малеат Chlorophenyramine maleate 0,013 0.013 25 25 Пропил парахидроксибензоат Propyl parahydroxybenzoate 0,020 0.020 Декстрометорфан хидробромид Dextromethorphan hydrobromide 0,100 0.100 Натриев цитрат Sodium citrate 0,400 .400 Псевдоефедрин хидрохлорид Pseudoephedrine hydrochloride 0,200 0,200 Лимонена киселина Citric acid 0,300 0.300 Метил парахидроксибензоат Methyl parahydroxybenzoate 0,100 0.100 Динатриев едетат Disodium edetate 0,050 0.050 Пропил парахидроксибензоат Propyl parahydroxybenzoate 0,020 0.020 Сорбитол Sorbitol 35,000 35,000 Натриев цитрат Sodium citrate 0,400 .400 30 30 Захарин натрий Saccharin sodium 0,300 0.300 Лимонена киселина Citric acid 0,300 0.300 Пропиленгликол Propylene glycol 5,000 5,000 Динатриев едетат Disodium edetate 0,040 0.040 Полиетиленгликол 400 Polyethylene glycol 400 15,000 15,000 Сорбитол Sorbitol 30,000 30,000 Етанол 96 % Ethanol 96% 5,000 5,000 Захарин натрий Saccharin sodium 0,200 0,200 Поливинилпиролидон Polyvinylpyrrolidone 1,500 1,500 Пропиленгликол Propylene glycol 10,000 10,000 35 35 Ароматизиращо вещество A flavoring substance q.s. q.s. Полиетиленгликол 400 Polyethylene glycol 400 15,000 15,000 Оцветител Coloring q.s. q.s. Етанол 96 % Ethanol 96% 10,000 10,000 Пречистена вода Purified water до 100ml up to 100ml Поливинилпиролидон Polyvinylpyrrolidone 1,000 1,000 Пример IV Example IV Ароматизиращо вещество A flavoring substance q.s. q.s. Стабилността на течната форма е изслед- The stability of the liquid form has been investigated. Оцветител Coloring q.s. q.s. 40 40 вана при следните условия за съхранение: bath under the following storage conditions: Пречистена вода Purified water до 100ml up to 100ml - ускорено стареене при 40°С - accelerated aging at 40 ° C Пример II Example II - при температура (25 ± 2)°С/(60 - at (25 ± 2) ° C / (60 ± 5) от- ± 5) from- Състав за 100 ml сироп, g: Composition for 100 ml syrup, g: носителна влажност. carrier humidity. Ацетаминофен Acetaminophen 3,300 3,300

ТАБЛИЦА ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ СТАБИЛНОСТТАSTABILITY STUDY TABLE

Условия и време за съхранение Storage conditions and time Зъншен вид Appearance Цвят Color Мирис The smell Реакция на разтвора (pH) Solution reaction (pH) Съдържание на Content of Пеевдоефедри и хидрохлорид lg/100 mq Peevdoephedra and hydrochloride lg / 100 mq Хлорфенира мин малеат Chlorophenyl min maleate Декстрометор фан хидробромид [mg/100 ml] Dehydrometer Fan Hydrobromide [mg / 100 ml] Парацетамол [g/100mq Paracetamol [g / 100mq Сорбитол lg/100ml] Sorbitol lg / 100ml] Метил ларахидроксибензоат [mg/100 ml] Methyl larahydroxybenzoate [mg / 100 ml] Пропил парахидроксибензоат [mg/100 ml] Propyl parahydroxybenzoate [mg / 100 ml] раминофенол raminophenol 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 10 10 11 11 12 12 13 13 Начален анализ Initial analysis бистра вискозна течност clear viscous liquid <аситено (ереен <asiteno (heretic специфичен <а череша specific cherry 5,0 5.0 0,200 0,200 13.5 13.5 99,0 99.0 3,360 3,360 30,500 30,500 102,7 102,7 20,9 20.9 не съдържа Does not contain 40°С 40 ° C 90 дни 90 days зъщо |л»Щ0 why | l »W0 лщо well 5,1 5.1 1,202 1,202 th most common 13,4 13,4 100,0 100,0 3,395 3,395 th most common 30,400 30,400 94,9 94.9 19,2 19,2 също also 180 дни 180 days - р - p 5,0 5.0 0,201 0.201 13,6 13.6 101,0 101,0 3,381 3,381 th most common 30,600 30,600 99,2 99,2 21,2 21.2 270 дни 270 days -L- -L- - - 5,2 5.2 0,199 0,199 13,5 13.5 99,2 99,2 3,362 3,362 th most common 30,202 30,202 th most common 101,4 101,4 20,0 20,0 (25 ± 2) °С/(6О ± 5) % ОВ (25 ± 2) ° C / (6O ± 5)% OB 3 месеца 3 months ·- · - 5,1 5.1 0,198 0,198 13,6 13.6 98,0 98.0 3,367 3,367 th most common 30,401 30,401 th most common 94,9 94.9 19,0 19,0 6 месеца 6 months 5,2 5.2 0,201 0.201 13,5 13.5 100,0 100,0 3,379 3,379 th most common 30,503 30,503 th most common 93,8 93,8 18,9 18.9 9 месеца Nine months 5.0 5.0 0,202 .202 13,5 13.5 99,1 99.1 3,393 3,393 th most common 30,300 30,300 100,5 100,5 20,3 20.3 12 месеца 12 months .^м.. ^m . 5,0 5.0 0,200 0,200 13.4 13.4 100,5 100,5 3,362- 3,362- 30,601 30,601 th most common 100,0 100,0 20,4 20,4 18 месеца 18 months 5,1 5.1 0,200 0,200 13,6 13.6 98,7 98.7 3,389 3,389 th most common 30,404 30,404 th most common 99,4 99,4 18,8 18,8 24 месеца 24 months ·- · - 5.0 5.0 0.199 0.199 13,3 13.3 99,0 99.0 3,374 3,374 th most common 30,300 30,300 90,5 90.5 18,9 18.9 36 месеца 36 months - - 5,0 5.0 0,199 0,199 13,3 13.3 98,5 98.5 3,379 3,379 th most common 30,330 30,330 90,4 90,4 19,0 19,0 -¹·-- ¹ · -

Патентни претенцииClaims

Claims

1. Liquid dosage form for oral administration of a combination drug containing acetaminophen (paracetamol), chlorpheniramine maleate, dextromethorphan hydrobromide and pseudoephedrine hydrochloride, and excipients: propylene glycol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidinol, polyvinylpyrrolitrol, Purified water, characterized in that it contains a mixed solvent consisting of propylene glycol, polyethylene glycol 400 and ethanol 96% in a ratio of 1: 1 to 4: 0.5 to 2, polyvinyl chloride lpyrrolidone from 0.01 to 1.5 wt./vol. %, buffer for pH 5,0 ± 0,5 of sodium citrate and citric acid, complexing agent - disodium edetate from 0,01 to 0,05 w / v. %, sweeteners - sorbitol from 10.0 to 40.0 wt./vol. % and saccharin sodium from 0.05 to 0.30 w / v. % and up to 100 ml of purified water.