BG65600B1

BG65600B1 - Method for preparing 4-trifluoromethylsulphinylpyrazole derivatives

Info

Publication number: BG65600B1
Application number: BG109983A
Authority: BG
Inventors: Jean-Louis Clavel; Isabelle Pelta; Bars Sylvie Le; Philippe Charreau
Original assignee: Aventis Cropscience S.A.
Priority date: 2002-04-17
Filing date: 2002-04-17
Publication date: 2009-02-27

Abstract

The invention relates to a method for preparing a compound of formula (I), where R1 represents halogen, halogenoalkyl, halogenoalkoxy, R4S(O)n-, or ûSF5; R2 is hydrogen or halogen; R3 is halogen; R4 alkyl or halogenoalkyl; and n has a value 0.1 or 2. The method consists of oxidizing a compound of formula (II) as contained in the specification, where R1, R2 and W are as defined above, with trifluoroperacetic acid in the presence of a corrosion inhibitor.

Description

Област на техникатаTechnical field

Изобретението се отнася до подобрен метод за получаване на 1-арилпиразолови пестициди, такива като 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразол, известен като фипронил (Pesticide Manual 11^th Edition), и за междинните съединения, използвани при получаването му 5амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметил-фенил)З-циано-4-трифлуорметилтиопиразол и 5-амино1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-пиразол-4-ил дисулфид.The invention relates to an improved process for the preparation of 1-arylpyrazole pesticides, such as 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole, known as fipronil (Pesticide Manual 11 ^th Edition) , and for the intermediates used in its preparation 5amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethyl-phenyl) 3-cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole and 5-amino 1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-pyrazol-4-yl disulfide.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

ЕР 295117 описва получаването на 5-амино-1 -(2,6-дихлоро-4-трифлуорметил фенил)-3 циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразол чрез оксидиране на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилтиопиразол с 3-хлорпербензоена киселина. Използването на трифлуороцетна киселина и водороден пероксид (образуващи трифлуорпероцетна киселина in situ) за оксидирането на сулфиди до сулфоксиди и/или сулфони, е известно, и обикновено се използва за оксидирането на сулфиди с по-малък брой на електрони, такива като трифлуорметилсулфиди, които са по-малко склонни към оксидиране, отколкото други сулфиди. За такива методики е докладвано в литературата, например, при получаването на някои 1-арилпиразолови пестициди.EP 295117 describes the preparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethyl phenyl) -3 cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole by oxidizing 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3 -cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole with 3-chloroperbenzoic acid. The use of trifluoroacetic acid and hydrogen peroxide (forming trifluoroperacetic acid in situ) for the oxidation of sulfides to sulfoxides and / or sulfones is known, and is commonly used for the oxidation of smaller electrons such as trifluoromethyl sulfides such as trifluoromethyl less prone to oxidation than other sulfides. Such methodologies have been reported in the literature, for example, in the preparation of certain 1-arylpyrazole pesticides.

Проблемът, срещан при получаването на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметил-сулфинилпиразол чрез оксидиране на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилтиопиразол, е едновременното образуване на съответното сулфоново съединение 5амино-1 -(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)З-циано-4-трифлуорметилсулфонилпиразол, което е трудно да се отстрани от сулфоксида. Голям брой окислители (включително, измежду другите, натриев ванадат, натриев волфрамат, пе роцетна киселина, пероксимравчена киселина и пертрихлороцетна киселина) са използвани, в опитите да се получи ефикасно, и селективно за определена област оксидиране, което да предостави 5-амино-1 -(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразол в чисто състояние, и който също така да може да се използва за широк мащаб от получавания. За всички от горните методи е установено, че са незадоволителни по отношение на едно или друго.The problem encountered in the preparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethyl-sulfinylpyrazole by oxidation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4 -trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole, is the simultaneous formation of the corresponding sulfonic compound 5amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) 3-cyano-4-trifluoromethylsulfonylpyrrolidiazolidinepyrazolpyrazolidinepyrazole . A number of oxidizers (including, among others, sodium vanadate, sodium tungstate, peracetic acid, peroxyacetic acid, and perchloroacetic acid) have been used in attempts to obtain efficiently and selectively for a particular oxidation region to provide 5-amino-1 - (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole in the pure state, and which can also be used on a wide scale of the preparation. All of the above methods have been found to be unsatisfactory with respect to one or the other.

Понастоящем се установи, че смес от трихлороцетна киселина и водороден пероксид (трифлуорпероцетна киселина) дава отлични резултати по отношение и на селективността, и на добива.It has now been found that a mixture of trichloroacetic acid and hydrogen peroxide (trifluoroperoacetic acid) produces excellent results in both selectivity and yield.

Обаче, проблемът за използването на сместа от трифлуорпероцетна киселина и на водороден пероксид в широки мащаби е, че тя води до корозия на стъклените облицовки на промишлените реакционни съдове, които бързо характерно 300 microm/година) даже при обикновена температура, докато при 80°С скоростта на корозия се повишава до около 1430 microm/ година. Тази корозия се явява като резултат от образуването на флуороводород, и поради това пречи на използването на тази реактивна смес в такива съдове.However, the problem with the use of a mixture of trifluoroperoacetic acid and hydrogen peroxide on a large scale is that it corrodes the glass liners of industrial reaction vessels, which rapidly characterize 300 microm / year) even at ordinary temperature, until at 80 ° C. the corrosion rate increases to about 1430 microm / year. This corrosion results from the formation of hydrogen fluoride and therefore interferes with the use of this reactive mixture in such vessels.

Понастоящем се установи, че прибавянето на съединение, инхибиращо корозията, такова като борна киселина, към реакционната смес, инхибира корозионния процес, и намалява скоростта на корозията до ниво, което е характерно по-малко от 5 microm/година.It has now been found that the addition of a corrosion inhibiting compound such as boric acid to the reaction mixture inhibits the corrosion process and reduces the corrosion rate to a level that is typically less than 5 µm / yr.

ЕР 0374061 и J-L. Clave! et al. in J. Chem. Soc. Perkin I, (1992), 3371-3375 описват получаването на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорметилфенил)-3-цианопиразол-4-ил дисулфид, и следващото конвертиране на този дисулфид в пестицидно активният 5-амино-1 (2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-EP 0374061 and J-L. Clave! et al. and J. Chem. Soc. Perkin I, (1992), 3371-3375 describe the preparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyanopyrazol-4-yl disulfide, and the subsequent conversion of this disulfide into the pesticidally active 5-amino -1 (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-

4-трифлуорметилгиопиразол чрез взаимодействие с трифлуорметил бромид, в присъствие на натриев формиат и серен диоксид в Ν,Ν-диметилформамид в автоклав при ниско налягане (характерно 13 bar) при 60°С.4-Trifluoromethylgiopyrazole by reaction with trifluoromethyl bromide in the presence of sodium formate and sulfur dioxide in N, N-dimethylformamide in an autoclave at low pressure (typically 13 bar) at 60 ° C.

Обаче, в по-широки мащаби реакцията е силно екзотермична, което води до съществено повишаване на налягането в съда, и е свързано с опасности за оператора.However, on a larger scale, the reaction is highly exothermic, which results in a significant increase in vessel pressure and is associated with hazards for the operator.

65600 Bl65600 Bl

Освен това, необходимо е да се прибави трифлуорметил бромида (обикновено в рамките на 0,5 h), тъй като е установено, че сместа от дисулфид, натриев формиат, серен диоксид и Ν,Ν-диметилформамид е нестабилна (характерно водеща до 55 % разпадане до нежелани странични продукти в рамките на 2 h при 50°С). Това изискване за бързо прибавяне на трифлуорметил бромид е несъвместимо с екзотермичния характер на реакцията.In addition, trifluoromethyl bromide (usually within 0.5 h) should be added as it has been found that the mixture of disulfide, sodium formate, sulfur dioxide and N, N-dimethylformamide is unstable (typically leading to 55% decomposition to undesirable by-products within 2 h at 50 ° C). This requirement for the rapid addition of trifluoromethyl bromide is incompatible with the exothermic nature of the reaction.

С цел да се превъзмогнат тези проблеми, и да се развие метод, който може да се използва в широк мащаб, потърсиха се други условия.In order to overcome these problems and to develop a method that can be used on a large scale, other conditions were sought.

Според описаните по-горе методики реакцията се осъществява чрез прибавяне на трифлуорметил бромид към смес от други съставни части. Понастоящем се разви нов метод, според който редът на прибавянето е различен.According to the procedures described above, the reaction is accomplished by the addition of trifluoromethyl bromide to a mixture of other constituents. A new method is currently under development, according to which the order of addition is different.

ЕР 0374061 описва получаването на 5амино-1 -(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)З-цианопиразол-4-ил дисулфид чрез взаимодействие на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3 -циано-4-тиоцианатопиразол с основа, и следващо конвертиране на този дисулфид до пестицидно активния 5-амино-1 -(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилтиопиразол.EP 0374061 describes the preparation of 5amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) 3-cyanopyrazol-4-yl disulfide by reacting 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3 -cyano-4-thiocyanatopyrazole with a base, and the subsequent conversion of this disulfide to the pesticidally active 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole.

ЕР 295117 описва метод за получаването на 1-арил-3,5-двузаместен пиразол-4-ил дисулфиди чрез хидролизиране на съответните производни на 4-тиоцианатопиразол, използвайки солна киселина в етанол, или чрез редуциране, използвайки натриев борохидрид в етанол, или като се действа с воден разтвор на натриева основа в условия на фазов трансфер, в присъствие на хлороформ и бензилтриетиламониев хлорид.EP 295117 describes a process for the preparation of 1-aryl-3,5-disubstituted pyrazol-4-yl disulfides by hydrolyzing the corresponding 4-thiocyanatopyrazole derivatives using hydrochloric acid in ethanol or by reducing using sodium borohydride in ethanol or as ethanol is treated with aqueous sodium hydroxide solution under phase transfer conditions in the presence of chloroform and benzyltriethylammonium chloride.

Получаването на горните 5-амино-1-арилЗ-циано-4-тиоцианатопиразолови междинни съединения също се описва в ЕР 0374061 и ЕР 295117, и те са получени чрез тиоцианиране на съответните 5-амино-1 -арил-3-цианопиразолови производни, използвайки алкален метал, или амониев тиоцианат в присъствие на бром и метанол при ниска температура.The preparation of the above 5-amino-1-aryl3-cyano-4-thiocyanatopyrazole intermediates is also described in EP 0374061 and EP 295117, and they are obtained by thiocyanation of the corresponding 5-amino-1-aryl-3-cyanopyrazole derivatives. alkali metal or ammonium thiocyanate in the presence of bromine and methanol at low temperature.

Горният 2-етапен метод за получаването на 5-амино-1-арил-3-цианопиразол-4-ил дисулфидни междинни съединения от 5-амино-1 -арил3-цианопиразоли представя проблеми, които ограничават неговото използване за приложение в широки мащаби:The above 2-step process for the preparation of 5-amino-1-aryl-3-cyanopyrazol-4-yl disulfide intermediates from 5-amino-1-aryl-3-cyanopyrazoles presents problems that limit its use for large-scale use:

i) етапът на тиоцианиране обикновено се осъществява при много ниски температури, ii) сместа от бром и метанол, използвана в реакцията на тиоцианиране може да образува експлозивни смеси, iii) горните реакции включват хетерогенни смеси, и iv) трудно е да се постигнат пълни трансформирания на продукта, в който и да е реакционен етап.i) the thiocyanation step is usually carried out at very low temperatures, ii) the bromine and methanol mixture used in the thiocyanation reaction can form explosive mixtures, iii) the above reactions involve heterogeneous mixtures, and iv) complete transformations are difficult to achieve of the product in any reaction step.

С цел да се превъзмогнат тези проблеми, потърсиха се други условия. Така, опасността от експлозия при реакцията на тиоцианиране може да се избегне, чрез заместване на метанола със смес от дихлорметан и вода, обаче тази методика не е ефикасна в големи мащаби.In order to overcome these problems, other conditions were sought. Thus, the explosion hazard of the thiocyanation reaction can be avoided by replacing methanol with a mixture of dichloromethane and water, however, this technique is not effective on a large scale.

Алтернативно реакцията на тиоцианиране може да се осъществи успешно, използвайки алкален метал, или амониев тиоцианат, в присъствие на водороден пероксид и минерална киселина, такава като солна киселина, в такъв разтворител, като алкохол, например, метанол. Изнамери се подобрен технологичен процес за следващия етап на хидролизиране, който включва използването на основа, такава като хидроксид на алкален метал, например, натриев хидроксид, в присъствие на формалдехид и разтворител, такъв като метанол, обаче, така полученият дисулфид е много фин прах, и е труден за филтриране. Освен това, за да се получи горният дисулфид в задоволително количество, необходимо е изходният продукт 5-амино-1-арил3-цианопиразол да се подложи на допълнително пречистване преди той да се използва за реакциите на тиоцианиране и хидролизиране.Alternatively, the thiocyanation reaction can be successfully carried out using an alkali metal or ammonium thiocyanate in the presence of hydrogen peroxide and a mineral acid such as hydrochloric acid in a solvent such as alcohol, for example methanol. An improved process for the next hydrolysis step is contemplated, which involves the use of a base such as an alkali metal hydroxide, e.g., sodium hydroxide, in the presence of a formaldehyde and a solvent such as methanol, however, the resulting disulfide is a very fine powder. and is difficult to filter. In addition, in order to obtain the above disulfide in a sufficient amount, the starting material 5-amino-1-aryl3-cyanopyrazole must be further purified before it is used for thiocyanation and hydrolysis reactions.

От това може да се прецени, че горната двуетапна методика е неефикасна за промишлен метод, и ясно се предпочита едноетапен метод, при който липсват тези неудобства.From this it can be considered that the above two-step methodology is inefficient for the industrial method, and one-step method is clearly preferred, in which these disadvantages are absent.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящото изобретение се стреми да предостави подобрени или по-икономични методи за получаването на пестициди.The present invention seeks to provide improved or more economical methods for the preparation of pesticides.

Първа цел на настоящото изобретение е да предостави подходящ метод за получаване наA first object of the present invention is to provide a suitable method for the preparation of

5-амино-1-арил-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразолови пестициди, които се получават с висок добив и с висока чистота.5-amino-1-aryl-3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole pesticides obtained in high yield and high purity.

65600 Bl65600 Bl

Друга цел на настоящото изобретение е да предостави метод за получаване на 5-амино1-арил-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразолови пестициди, който е прост и безопасен за осъществяване, и който води до минимално корозиране на съдовете.Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of 5-amino-1-aryl-3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole pesticides, which is simple and safe to carry and which minimizes corrosion of the vessels.

Друга цел на настоящото изобретение е да предостави метод за получаването на 5-амино-1-арил-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразолови пестициди, който включва ефикасна методика за възстановяване натрифлуороцетната киселина.It is another object of the present invention to provide a method for the preparation of 5-amino-1-aryl-3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole pesticides, which includes an efficient procedure for the recovery of trifluoroacetic acid.

Друга цел на настоящото изобретение е да предостави подходящ метод за получаване наIt is another object of the present invention to provide a suitable method for the preparation of

5-амино-1 -арил-З-циано-4-трифлуорметилтиопиразолови пестициди, и междинни съединения с пестицидно действие, които се получават с висок добив и с висока чистота, с подобрено трансформиране на 5-амино-1 -арил-3-цианопиразол-5-amino-1-aryl-3-cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole pesticides, and pesticide-acting intermediates obtained in high yield and high purity, with improved transformation of 5-amino-1-aryl-3-cyanopyrazole -

4- ил дисулфида.4-yl disulfide.

Друга цел на настоящото изобретение е да предостави метод за получаване на 5-амино1-арил-3-циано-4-трифлуорметилтиопиразолови пестициди, и междинни съединения с пестицидно действие, който е прост и безопасен за осъществяване, протича при ниски налягания и температури, и при който страничните реакции са сведени до минимум.Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of 5-amino-1-aryl-3-cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole pesticides, and pesticidal intermediates which are simple and safe to carry out, are conducted at low pressures and temperatures, and in which side effects are minimized.

5- амино-1 -арил-З-цианопиразол-4-ил дисулфидни междинни съединения с пестицидно действие, които се получават с висок добив и с висока чистота.5-amino-1-aryl-3-cyanopyrazol-4-yl disulfide intermediates with pesticidal action, obtained in high yield and high purity.

Друга цел на настоящото изобретение е да предостави едноетапен метод за получаване на 5-амино-1-арил-3-цианопиразол-4-ил дисулфидни междинни съединения с пестицидно действие от 5-амино-1-арил-3-цианопиразолови междинни съединения.Another object of the present invention is to provide a one-step process for the preparation of 5-amino-1-aryl-3-cyanopyrazol-4-yl disulfide intermediates with pesticidal action from 5-amino-1-aryl-3-cyanopyrazole intermediates.

Друга цел на настоящото изобретение е да предостави метод за получаване на 5-амино1-арил-3-цианопиразол-4-ил дисулфидни междинни съединения с пестицидно действие, който да е прост и безопасен за осъществяване, използва леснодостъпни продукти, предоставя ефикасно изолиране на продукта и не изисква допълнително пречистване на изходния продукт 5-амино-1 -арил-3-цианопиразол.Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of 5-amino-1-aryl-3-cyanopyrazol-4-yl disulfide intermediates with a pesticidal action that is simple and safe to carry out, uses readily available products, provides efficient product isolation and does not require further purification of the starting material 5-amino-1-aryl-3-cyanopyrazole.

Друга цел на настоящото изобретение е да предостави подходящ метод за получаване на 5-амино-1-арил-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразолови пестициди посредством триетапен метод, с изходен продукт 5-амино-1-арил3-цианопиразол.Another object of the present invention is to provide a suitable process for the preparation of 5-amino-1-aryl-3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole pesticides by a three-step process, with the starting material 5-amino-1-aryl3-cyanopyrazole.

Тези и други цели на изобретението стават ясни от следващото описание и се постигат изцяло, или отчасти чрез настоящото изобретение.These and other objects of the invention are apparent from the following description and are achieved in whole or in part by the present invention.

В съответствие с особеностите на настоящото изобретение, то предоставя подобрен метод (А) за получаване на съединение с формула (I):In accordance with the features of the present invention, it provides an improved method (A) for the preparation of a compound of formula (I):

(I) където W представлява азот, или -CR³;(I) wherein W represents nitrogen or -CR ³ ;

R¹ представлява халоген, халогеноалкил (за предпочитане трифлуорметил), халогеноалкокси (за предпочитане трифлуорметокси), R⁴S(O)_n-, или -SF₅;R ¹ represents halogen, haloalkyl (preferably trifluoromethyl), haloalkoxy (preferably trifluoromethoxy), R ⁴ S (O) _n -, or -SF ₅ ;

R² представлява водород или халоген (например хлор или бром);R ² represents hydrogen or halogen (eg chlorine or bromine);

R³ представлява халоген (например хлор или бром);R ³ represents halogen (eg chlorine or bromine);

R⁴ представлява алкил или халогеноалкил; а η представлява 0,1 или 2; който процес се състои в оксидиране на съединение с формула (П):R ⁴ represents alkyl or haloalkyl; and η represents 0.1 or 2; which process consists in oxidizing a compound of formula (II):

(If)(If)

65600 Bl където R¹, R¹ и W са както са дефинирани тук по-горе, с трифлуороцетна киселина, в присъствие на съединение, инхибиращо корозия.65600 B1 where R ¹ , R ¹ and W are as defined herein with trifluoroacetic acid in the presence of a corrosion inhibiting compound.

Съгласно предпочитан вариант на изобретението, трифлуорпероцетната киселина се генерира in situ чрез взаимодействието на трифлуороцетна киселина и водороден пероксид. В съответствие с това, този вариант се състои във взаимодействие на съединение с формула (II), както е дефинирано по-горе, с трифлуороцетна киселина и водороден пероксид.According to a preferred embodiment of the invention, trifluoroacetic acid is generated in situ by the reaction of trifluoroacetic acid and hydrogen peroxide. Accordingly, this variant consists of reacting a compound of formula (II) as defined above with trifluoroacetic acid and hydrogen peroxide.

С изключение на случаите, когато се посочва нещо друго, в настоящото описание “алкил” означава алкил с права или разклонена верига, имащ от един до шест въглеродни атоми (за предпочитане от един до три). С изключение на случаите, когато се посочва нещо друго, “халогеноалкил” и “халогеноалкокси” са алкил или алкокси с права или разклонена верига, съответно, имащ от един до шест въглеродни атоми (за предпочитане от един до три), заместен с един или повече халогенни атоми, избрани от групата, състояща се от флуор, хлор и бром.Unless otherwise stated, in the present specification, "alkyl" means straight or branched chain alkyl having from one to six carbon atoms (preferably from one to three). Unless otherwise stated, "haloalkyl" and "haloalkoxy" are straight or branched chain alkyl or alkoxy, having from one to six carbon atoms (preferably from one to three), substituted by one or more halogen atoms selected from the group consisting of fluorine, chlorine and bromine.

Когато R¹ представлява R⁴S(O)_n-, а η е 0 или 1, методът може да доведе до оксидиране до съответното съединение, в което η е 1 или 2, съответно.When R ¹ represents R ⁴ S (O) _n - and η is 0 or 1, the process may lead to oxidation to the corresponding compound, in which η is 1 or 2, respectively.

Съединение, инхибиращо корозия обикновено е борна киселина или борат на алкален метал, такъв като натриев борат; или което и да е средство, улавящо флуороводород, като например кварц (силициев диоксид), по избор под формата на силиконово масло. За предпочитане, съединението, инхибиращо корозията, е борна киселина.A corrosion-inhibiting compound is typically boric acid or an alkali metal borate, such as sodium borate; or any hydrofoam trapping agent such as quartz (silica), optionally in the form of silicone oil. Preferably, the corrosion inhibiting compound is boric acid.

Количеството на използваното съединение, инхибиращо корозията, обикновено е 0,080,22 mol eq, и за предпочитане приблизително 0,08-0,1 mol eq.The amount of corrosion inhibiting compound used is generally 0.080.22 mol eq, and preferably approximately 0.08-0.1 mol eq.

Количеството на използваната трифлуороцетна киселина обикновено е 14-15 mol eq.The amount of trifluoroacetic acid used is usually 14-15 mol eq.

Количеството на водороден пероксид оказва влияние върху реакцията, тъй като излишък води до образуването на съответния сулфон на съединението с формула (I), докато недостатъчно количество води до непълно трансформиране, като и в единия, и в другия случай се получава онечистен краен продукт. Така, количеството на водороден пероксид, използван в реакцията (обикновено като 35 % воден раз твор) обикновено е от 1,3-1,5 eq, за предпочитане приблизително 1,31-1,35 eq, а по-за предпочитане приблизително 1,33 eq.The amount of hydrogen peroxide influences the reaction, since excess leads to the formation of the corresponding sulfone of the compound of formula (I), while insufficient amount leads to incomplete transformation, and in both cases the impurity is obtained. Thus, the amount of hydrogen peroxide used in the reaction (typically as a 35% aqueous solution) is typically from 1.3-1.5 eq, preferably about 1.31-1.35 eq, and more preferably about 1 , 33 eq.

Реакцията обикновено протича при температура от 10 до 15°С, за предпочитане при приблизително 12°С.The reaction is usually carried out at a temperature of from 10 to 15 ° C, preferably at about 12 ° C.

Друг проблем, свързан с използването на трифлуороцетна киселина и водороден пероксид се отнася до възстановяването и рециклирането на скъпата трифлуороцетна киселина, което е съществено за осъществяването на икономически ефикасен метод. Съгласно една методика, която се разви като опит за разрешаване на този проблем, реакционната смес се погасява със серен диоксид, и част от трифлуороцетната киселина се отстранява чрез дестилиране. След това към остатъка се прибавя излишък от етанол, при което се образува трифлуорацетат, който след това се отстранява чрез дестилиране. След това продукта изкристализира из смес етанол/вода. Установи се, че тази методика има две неудобства: i) сместа на етанол/вода не предоставя достатъчно чист 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразол; иAnother problem associated with the use of trifluoroacetic acid and hydrogen peroxide concerns the recovery and recycling of expensive trifluoroacetic acid, which is essential for the implementation of a cost-effective method. According to one technique that has evolved as an attempt to solve this problem, the reaction mixture is quenched with sulfur dioxide and some of the trifluoroacetic acid is removed by distillation. An excess of ethanol was then added to the residue to form trifluoroacetate, which was then removed by distillation. The product was then crystallized from an ethanol / water mixture. This procedure has been found to have two disadvantages: (i) the ethanol / water mixture does not provide sufficiently pure 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole; and

п) рециклирането на трифлуороцетна киселина посредством киселинно хидролизиране на етилтрифлуорацетат е сложен метод в широк мащаб, и генерира голямо количество от нежелан натриев сулфат, като по този начин поставя голям проблем.n) the recycling of trifluoroacetic acid by acid hydrolysis of ethyltrifluoroacetate is a complex process on a large scale, generating large amounts of unwanted sodium sulfate, thus posing a major problem.

Понастоящем се установи нова методика, която разрешава и двата проблема, и по този начин предоставя прост и ефикасен метод за получаването на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразол с висок добив и чистота, и освен това предоставя ефикасна методика за възстановяване на трифлуороцетна киселина. Съгласно тази методика, когато се прецени, че реакцията в трифлуороцетна киселина и водороден пероксид е протекла докрай, излишъкът от водороден пероксид обикновено се погасява със серен диоксид (или еквивалентен реактив), прибавя се хлорбензол и трифлуороцетната киселина се отстранява чрез дестилиране. Характерно, трифлуороцетната киселина се отстранява чрез азеотропно дестилиране при понижено налягане. След това към остатъка се прибавя алкохол, такъв като метанол, етанол или изопропанол (заA new method is currently being established that addresses both problems and thus provides a simple and efficient method for the preparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole and purity, and furthermore provides an effective methodology for the recovery of trifluoroacetic acid. According to this procedure, when it is estimated that the reaction in trifluoroacetic acid and hydrogen peroxide is complete, excess hydrogen peroxide is usually quenched with sulfur dioxide (or equivalent reagent), chlorobenzene is added and the trifluoroacetic acid is removed. Typically, trifluoroacetic acid is removed by azeotropic distillation under reduced pressure. An alcohol, such as methanol, ethanol or isopropanol (is then added to the residue)

65600 Bl предпочитане етанол), и се загрява до приблизително 80°С, докато се получи разтвор, и след това се охлажда до приблизително 40°С, когато 5-амино-1 -(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразолът изкристализира. Алкохолът се изпарява при 40°С при понижено налягане, сместа се охлажда до приблизително 0°С, филтрира се и продуктът се промива и се суши във вакуум. Установено е, че хлорбензолът е единственият промишлен разтворител, който е съвместим със сместа, има точка на кипене значително по-висока от тази на трифлуороцетната киселина, и дава възможност на 5-амино-1 -(2,6-дихлоро-4трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразол да изкристализира с добър добив и добро качество.65600 B1 preferably ethanol), and heated to approximately 80 ° C until a solution is obtained, and then cooled to approximately 40 ° C when 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) - The 3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole crystallizes out. The alcohol was evaporated at 40 ° C under reduced pressure, the mixture was cooled to approximately 0 ° C, filtered and the product was washed and dried in vacuo. Chlorobenzene is found to be the only industrial solvent that is compatible with the mixture, has a boiling point substantially higher than that of trifluoroacetic acid, and enables 5-amino-1- (2,6-dichloro-4trifluoromethylphenyl) - Crystallize 3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole in good yield and good quality.

И така, предпочитан аспект на метода съгласно изобретението, съгласно описаното погоре, се състои в прибавяне на хлорбензол към реакционната смес при завършване на реакцията на оксидиране, и възстановяване на трифлуороцетната киселина чрез дестилиране.Thus, a preferred aspect of the process according to the invention as described above consists in the addition of chlorobenzene to the reaction mixture upon completion of the oxidation reaction, and the recovery of the trifluoroacetic acid by distillation.

В съответствие с друго качество на настоящото изобретение, то предоставя подобрен метод (В) за получаване на съединение с формула (II), както е дефинирано по-горе; този метод се състои в прибавяне на серен диоксид към смес, съдържаща дисулфид с формула (III):In accordance with another feature of the present invention, it provides an improved method (B) for the preparation of a compound of formula (II) as defined above; this method consists in the addition of sulfur dioxide to a mixture containing a disulfide of formula (III):

(III) където R¹, R¹ и W са както са дефинирани тук по-горе, формиатна сол, трифлуорметил бромид и полярен разтворител. Полярният разтворител обикновено се избира от групата, състояща се от Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, N-метилпиролидинон, диметилсулфоксид, сулфолан, хексаметилфосфорамид и етери, такива като диоксан, тетрахид рофуран и диметоксиетан. Предпочитани са Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Νметилпиролидинон, диметилсулфоксид или сулфолан, по-предпочитан е Ν,Ν-диметилформамид.(III) wherein R ¹ , R ¹ and W are as defined herein, a formate salt, trifluoromethyl bromide and a polar solvent. The polar solvent is typically selected from the group consisting of Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, and ethers such as dioxane, tetramethoxyfuran. Preferred are Ν, Ν dimethylformamide, Ν, це-dimethylacetamide, Νmethylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide or sulfolane, more preferably Ν, ди-dimethylformamide.

Предимствата от осъществяването на метода с този ред на прибавяне са:The advantages of carrying out the method with this order of addition are:

i) сместа от дисулфид с формула (III), натриев формиат, трифлуорметил бромид и полярен разтворител (за предпочитане Ν,Ν-диметилформамид), е стабилна, и така серният диоксид може да се прибави по-бавно, без риск от разграждане, като по този начин се осигурява по-подходящ и безопасен метод,i) the mixture of disulfide of formula (III), sodium formate, trifluoromethyl bromide and polar solvent (preferably N, N-dimethylformamide) is stable, so that sulfur dioxide can be added more slowly without risk of degradation, such as thus providing a more appropriate and safe method,

и) новият метод е ефективен и се характеризира с добри добиви на продукта и високо трансформиране на дисулфида, и iii) скоростта на прибавяне на серния диоксид може да се контролира, така че всяко повишаване на температурата на реакцията и/или на налягането, може да се доведе при безопасно ниво, като по този начин се дава възможност за широкомащабни реакции да се осъществят безопасно (с изключение, например, характерно търговски реактори, имащи обем приблизително 15 ш³).(i) the new method is effective and characterized by good product yields and high transformation of the disulfide; and (iii) the rate of sulfur dioxide addition can be controlled so that any increase in reaction temperature and / or pressure can have been brought to a safe level, thereby allowing large-scale reactions to be carried out safely (except, for example, typically commercial reactors having a volume of approximately 15 m ³ ).

Формиатната сол обикновено е сол на алкален или алкалоземен метал, за предпочитане натриев формиат.The formate salt is usually an alkali metal or alkaline earth metal salt, preferably sodium formate.

Реакционната температура по време на прибавянето на серния диоксид обикновено е от 35-55°С, за предпочитане 35-50°С, най-за предпочитане от приблизително 43-47°С, което дава възможност за ефикасно контролиране на топлината от екзотермичната реакция. Под 3 5°С има тенденция реакцията да протича много бавно, за да може да се използва като промишлен метод. При температури по-високи от 55°С добивът и качеството на продукта се понижават.The reaction temperature during the addition of sulfur dioxide is usually from 35-55 ° C, preferably 35-50 ° C, most preferably from about 43-47 ° C, which makes it possible to efficiently control the heat from the exothermic reaction. Below 3 5 ° C, the reaction tends to be very slow to be used as an industrial method. At temperatures higher than 55 ° C, yield and product quality are reduced.

Серният диоксид обикновено се прибавя с такава скорост, че температурата да се поддържа в определените по-горе граници. При широки мащаби, това обикновено става за период от 0,5-2 h, за предпочитане в продължение на приблизително 1-1,5 h. Установено е, че допълнително време от приблизително 1-1,5 h е оптимално за свеждане до минимум образуването на вторични нежелани продукти.Sulfur dioxide is generally added at such a rate that the temperature is maintained within the limits specified above. On a large scale, this usually occurs over a period of 0.5-2 hours, preferably for approximately 1-1.5 hours. An additional time of approximately 1-1.5 h has been found to be optimal for minimizing the formation of secondary unwanted products.

Моларното съотношение на трифлуорметил бромид:дисулфид с формула (III) за пред6The molar ratio of trifluoromethyl bromide: disulfide of formula (III)

65600 Bl почитане е от порядъка на 3:1 до 5:1. Подходящо е да се използва моларно съотношение от порядъка на приблизително 3:1.65600 Bl is in the order of 3: 1 to 5: 1. It is appropriate to use a molar ratio of the order of approximately 3: 1.

Количеството на използвания серен диоксид обикновено е от 1,2-1,5 mol eq спрямо дисулфида с формула (III), и за предпочитане е приблизително 1,3 mol eq. Когато се използва само 1 eq, добивът на продукта се понижава и трансформирането на дисулфида има тенденция да не се извърши докрай, докато излишък от серен дисулфид води до разграждане по време на изпаряването на разтворителя при обработването.The amount of sulfur dioxide used is generally from 1.2-1.5 mol eq relative to the disulfide of formula (III), and is preferably about 1.3 mol eq. When only 1 eq is used, the yield of the product decreases and the transformation of the disulfide tends not to take place completely, while excess sulfur disulfide causes degradation during the evaporation of the solvent during treatment.

Количеството на използваната сол обикновено е 4-6 mol eq спрямо дисулфида с формула (III), за предпочитане приблизително 4,5-5,5 mol eq. Редукция, свързана с количеството на серния диоксид и формиатната сол може да протече, докато съотношението на серния диоксидщисулфид е от порядъка на приблизително 1.2:1 и съотношението на формиатната сол:дисулфид е от порядъка на приблизително 4,5:1.The amount of salt used is typically 4-6 mol eq relative to the disulfide of formula (III), preferably about 4.5-5.5 mol eq. Reduction related to the amount of sulfur dioxide and the formate salt may occur while the ratio of sulfur dioxide to sulfide is in the range of about 1.2: 1 and the ratio of the formate salt: disulfide is in the order of about 4.5: 1.

Когато методът се използва съгласно горните предписания, налягането в съда обикновено лесно се поддържа в безопасните граници от 3-6 bar.When used as described above, vessel pressure is usually easily maintained within a safe range of 3-6 bar.

Съгласно друго качество на настоящото изобретение, то предоставя метод (С) за получаване на дисулфид с формула (III), както е дефиниран по-горе; който се състои в прибавяне на серен монохлорид (S₂C1₂) към разтвор на съединение с формула (IV) в органичен разтворител:According to another feature of the present invention, it provides a method (C) for the preparation of a disulfide of formula (III) as defined above; consisting of the addition of sulfur monochloride (S ₂ C1 ₂ ) to a solution of a compound of formula (IV) in an organic solvent:

където R¹, R² и W са както са дефинирани тук по-горе.wherein R ¹ , R ² and W are as defined herein above.

За предпочитане реакцията се провежда в разтворител, избран от групата, състояща се от толуен, дихлорметан или дихлоретан, или алифатни, или ароматни нитрили, такива като ацетонитрил, пропионитрил, метилглутаронигрил и бензонитрил; или техни смеси, по избор като смес с хлорбензол (който присъства, когато се използва хлорбензолов разтвор на съединението с формула (IV), получен от предварителния етап на реакцията). Ацетонитрил по избор в присъствие на хлорбензол е предпочитаният разтворител за реакцията. Реакцията е много чувствителна по отношение на ефекта от разтворителя, и докато може да е подходящо да се използва толуен, тъй като разтвор на (IV) в толуен може да е подходящ от предшестващия етап на реакцията, значително количество на моносулфид(У):Preferably, the reaction is carried out in a solvent selected from the group consisting of toluene, dichloromethane or dichloroethane, or aliphatic or aromatic nitriles, such as acetonitrile, propionitrile, methylglutaronigrile and benzonitrile; or mixtures thereof, optionally as a mixture with chlorobenzene (which is present when a chlorobenzene solution of the compound of formula (IV) obtained from the preliminary reaction step is used). Acetonitrile, optionally in the presence of chlorobenzene, is the preferred solvent for the reaction. The reaction is very sensitive to the effect of the solvent, and while it may be appropriate to use toluene, since a solution of (IV) in toluene may be appropriate from the preceding reaction step, a significant amount of monosulfide (Y):

(V) обикновено се образува като вторичен нежелан продукт, когато са налице тези условия. Освен това, продуктът се филтрира много бавно, когато се използва толуен, въпреки че може да се постигне приемлива скорост на филтрирането чрез прибавяне на процент ацетонитрил към толуоловия разтвор. Когато реакцията протича в предпочитания разтворител ацетонитрил, количеството на онечистванията с моносулфид (V) се намалява, и скоростта на филтриране на продукта (III) е задоволителна.(V) generally forms as a secondary unwanted product when these conditions are met. In addition, the product is filtered very slowly when using toluene, although an acceptable filtration rate can be achieved by adding a percentage of acetonitrile to the toluene solution. When the reaction takes place in the preferred acetonitrile solvent, the amount of monosulfide (V) impurities is reduced and the filtration rate of product (III) is satisfactory.

Серният монохлорид, използван в метода обикновено е от порядъка на 99,4-99,9 % w/w чистота.The sulfur monochloride used in the process is generally in the range of 99.4-99.9% w / w purity.

Количеството на използвания разтворител може да повлияе върху реакцията, тъй като наличието на известни онечиствания може да окаже влияние върху добива на продукта (с образуването на (V) като нежелан вторичен продукт). Така, когато ацетонитрил се използва като разтворител, за предпочитане е съдържанието наThe amount of solvent used can influence the reaction since the presence of known impurities can affect the yield of the product (with the formation of (V) as an unwanted by-product). Thus, when acetonitrile is used as a solvent, the content of

65600 Bl вода да е < 1000 ppm, съдържанието на етанол да е < 1500 ppm, съдържанието на амоняк да е < 100 ppm. За предпочитане е, също така, да се избегне присъствието на даже малки количества от ацетон, или Ν,Ν-диметилформамид в сместа от разтворители, тъй като, например, присъствието на приблизително 100 ppm ацетон в дихлорметан може да има отрицателно въздействие върху добива на продукта.65600 B1 water is <1000 ppm, ethanol content is <1500 ppm, ammonia content is <100 ppm. It is also preferable to avoid the presence of even small amounts of acetone or N, N-dimethylformamide in the solvent mixture, as, for example, the presence of approximately 100 ppm of acetone in dichloromethane may have a negative effect on the yield of product.

Редът на прибавянето на реактивите е важна особеност на реакцията. Така, много е важно да се прибави серния монохлорид към разтвор на съединение с формула (IV) (вместо обратното). Бързо прибавяне на серния монохлорид е предпочитано особеност на метода. Така, ако серният монохлорид се прибавя в продължение на 1 min, дисулфидът (III) изкристализира приблизително 15 s след завършване на прибавянето (и цялото количество на съединението с формула (IV), е изконсумирано). Когато се прибавя за период от 15 min, дисулфидът (III) изкристализира по средата на прибавянето, и в резултат на това дисулфидът (III) съизкристализира с оставащото съединението с формула (IV). Промиването на така получения продукт с голям излишък от ацетонитрил не е ефективно отстраняване на нереагиралото съединение с формула (IV). Времето за прибавянето на серния монохлорид за предпочитане е от 1-10 min, по-за предпочитане приблизително 1-5 min.The order of addition of the reagents is an important feature of the reaction. Thus, it is very important to add sulfur monochloride to a solution of a compound of formula (IV) (rather than vice versa). Rapid addition of sulfur monochloride is a preferred feature of the process. Thus, if sulfur monochloride is added for 1 min, the disulfide (III) crystallizes approximately 15 s after completion of the addition (and the entire amount of the compound of formula (IV) is consumed). When added over a period of 15 minutes, the disulfide (III) crystallizes in the middle of the addition, and as a result, the disulfide (III) co-crystallizes with the remaining compound of formula (IV). Washing the product thus obtained with a large excess of acetonitrile is not an effective removal of the unreacted compound of formula (IV). The time for the addition of sulfur monochloride is preferably from 1-10 minutes, more preferably about 1-5 minutes.

Реакционната температура на сместа при започването на прибавянето на серния монохлорид за предпочитане е от 5 до 25°С, по-предпочитано приблизително от 10 до 20°С. Ако температурата е 30°С при започването на прибавянето, получава се по-малък добив, което се дължи на образуването на трисулфидни и тетрасулфидни нежелани вторични продукти. Тъй като реакцията е екзотермична, температурата се повишава по време на протичането на реакцията, и за предпочитане се поддържа при приблизително 20 до 35°С.The reaction temperature of the mixture at the start of the addition of sulfur monochloride is preferably from 5 to 25 ° C, more preferably from about 10 to 20 ° C. If the temperature is 30 ° C at the start of the addition, a smaller yield is obtained due to the formation of trisulfide and tetrasulfide unwanted by-products. Since the reaction is exothermic, the temperature rises during the course of the reaction, and is preferably maintained at approximately 20 to 35 ° C.

Моларното съотношение на съединение с формула (IV): серния монохлорид обикновено е от порядъка на 2:1 до 2:1,06, а за предпочитане от порядъка на приблизително 2:1 до приблизително 2:1,04. Използването на по-голям излишък от серния монохлорид води до образуването на повишено количество моносулфиден нежелан вторичен продукт (V). Ако се използва по-ни сък процент серен монохлорид, реакцията не протича докрай.The molar ratio of a compound of formula (IV): sulfur monochloride is generally in the range of 2: 1 to 2: 1.06, and preferably in the range of about 2: 1 to about 2: 1.04. The use of more excess sulfur monochloride results in the formation of an increased amount of monosulfide unwanted by-product (V). If a lower percentage of sulfur monochloride is used, the reaction is not complete.

Друга особеност на метода съгласно изобретението е методът, използван за пречистването на продукта. Така, реакционната смес, съдържаща дисулфид с формула (III) най-напред се дегазира, за да се отстрани хлороводорода, обикновено, като се загрява при приблизително 40°С, при понижено налягане, обикновено при приблизително 0,2 at. След това се загрява при приблизително 80°С в продължение на 1 h при атмосферно налягане. След охлаждане до приблизително 30°С, се прибавя слаба основа (обикновено амоняк), за да се неутрализира всякакъв остатъчен хлороводород и да се постигне pH приблизително 6,5-7. След това сместа се охлажда до приблизително 5°С, и продукта се изолира чрез филтриране. Тази методика дава възможност дисулфидът с формула (I) да се получи с висок добив и чистота посредством обикновена методика, подходяща за широкоспектърни операции.Another feature of the process according to the invention is the method used to purify the product. Thus, the reaction mixture containing the disulfide of formula (III) is first degassed to remove the hydrogen chloride, usually by heating at about 40 ° C, under reduced pressure, usually at about 0.2 at. It is then heated at approximately 80 ° C for 1 hour at atmospheric pressure. After cooling to approximately 30 ° C, a weak base (usually ammonia) was added to neutralize any residual hydrogen chloride and to achieve a pH of approximately 6.5-7. The mixture was then cooled to approximately 5 ° C, and the product was isolated by filtration. This procedure enables the disulfide of formula (I) to be obtained in high yield and purity by a conventional procedure suitable for wide-scale operations.

Във формулите (I), (II), (III) и (IV), предпочитаните стойности на символите са както следва:In formulas (I), (II), (III) and (IV), the preferred character values are as follows:

R¹ представлява халогеноалкил (за предпочитане трифлуорометил), халогеноалкокси (за предпочитане трифлуорометокси), или -SF_s;R ¹ represents haloalkyl (preferably trifluoromethyl), haloalkoxy (preferably trifluoromethoxy), or -SF _s ;

W представлява -CR³;W represents -CR ³ ;

R² и R³ представляват халоген (за предпочитане хлор).R ² and R ³ are halogen (preferably chlorine).

Особено предпочитано съединение с формула (I) е:A particularly preferred compound of formula (I) is:

5-амино-1 -(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразол.5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole.

Особено предпочитано съединение с формула (II) е:A particularly preferred compound of formula (II) is:

5-амино-1 -(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилтиопиразол.5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole.

Особено предпочитано съединение с формула (III) е:A particularly preferred compound of formula (III) is:

5-амино-1 -(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-цианопиразол-4-ил дисулфид.5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyanopyrazol-4-yl disulfide.

Съединения с формули (II), (III) и (IV) са известни.Compounds of formulas (II), (III) and (IV) are known.

Съгласно друга особеност на настоящото изобретение методите (А), (В) и (С) могат да се комбинират, за да се получи съединение с формула (I) от съединение с формула (IV).According to another feature of the present invention, methods (A), (B) and (C) can be combined to obtain a compound of formula (I) from a compound of formula (IV).

65600 Bl65600 Bl

Горните методи (А), (В) и (С), когато се комбинират заедно образуват особено полезен и ефикасен метод за получаването на фипронил.The above methods (A), (B) and (C) when combined together form a particularly useful and efficient method for the preparation of fipronil.

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention

Следващите неограничаващи примери илюстрират изобретението.The following non-limiting examples illustrate the invention.

Пример 1.Example 1.

Получаване на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразолPreparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole

Трифлуороцетна киселина (1660 g, 14,5 mol) се прибавя към разбъркван разтвор на 5амино-1 -(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)З-циано-4-трифлуорметилгиопиразол (436 g, 1,03 mol) и борна киселина (5 g, 0,08 mol) в стъклен реактор при 12°С. Прибавя се водороден пероксид (131,5 g, 35 % w/w, 1,35 mol) в продължение на 2 h, като температурата се поддържа на 12°С, и сместа се държи при тази температура в продължение на следващите 4-5 h. Когато трансформирането достигне 97-98 %, или количеството на нежелания 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфонилпиразол достигне 2 % (установява се чрез анализ с ВЕТХ), серния монохлорид се прибавя, за да погаси всякакъв остатъчен водороден пероксид, и сместа се поддържа при 1018°С в продължение на 0,5 h. Прибавя се хлорбензен (370 g), и сместа се поставя в понижено налягане (от 0,17 до 0,04 at), и се нагрява до 4750°С с азеотропно дестилиране. Получава се хомогенна фракция, съдържаща възстановена трифлуороцетна киселина. По време на дестилирането се прибавя допълнително хлорбензен (1625 g), непрекъснато, с цел да се поддържа постоянен обем. В края на азеотропното дестилиране съдържанието на реактора се поддържа при 47-50°С при понижено налягане (0,04 at), и се дестилира хомогенна фракция от хлорбензен. След освобождаване на вакуума, реактора се нагрява до 40°С, прибавят се етанол (207 g) и хлорбензен (235 g), и сместа се нагрява до 80°С при разбъркване, при което се получава разтвор. След охлаждане до 40°С продуктът изкристализира. Реакторът се поставя в прогресивно редуциращо се налягане (от 0,13 до 0,03 at), и се дестилира етанол при 40°С. Вакуумът се освобождава, и сместа се охлажда до 5 °C в продължение на следващия 0,5 h. Продуктът се отфилтрира, промива се със студен хлорбензен, след това със студен воден разтвор на етанол, след това с вода и се суши във вакуум при 135°С, при което се получава съединението съгласно заглавието (407 g), с характерен добив от 89 % и чистота 95,5 %.Trifluoroacetic acid (1660 g, 14.5 mol) was added to a stirred solution of 5amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) 3-cyano-4-trifluoromethylgiopyrazole (436 g, 1.03 mol) and boron acid (5 g, 0.08 mol) in a glass reactor at 12 ° C. Hydrogen peroxide (131.5 g, 35% w / w, 1.35 mol) was added over 2 hours while maintaining the temperature at 12 ° C and kept at this temperature for a further 4-5 hours. h. When the transformation reaches 97-98% or the amount of unwanted 5-amino-1- (2,6-dichloro-4trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylsulfonylpyrazole reaches 2% (determined by HPLC analysis), sulfur monochloride is added to quench any residual hydrogen peroxide, and the mixture was maintained at 1018 ° C for 0.5 h. Chlorobenzene (370 g) was added, and the mixture was placed under reduced pressure (0.17 to 0.04 at), and heated to 4750 ° C by azeotropic distillation. A homogeneous fraction containing reduced trifluoroacetic acid was obtained. During the distillation, additional chlorobenzene (1625 g) was added continuously to maintain a constant volume. At the end of the azeotropic distillation, the contents of the reactor were maintained at 47-50 ° C under reduced pressure (0.04 at), and a homogeneous chlorobenzene fraction was distilled. After the vacuum was released, the reactor was heated to 40 ° C, ethanol (207 g) and chlorobenzene (235 g) were added, and the mixture was heated to 80 ° C with stirring to give a solution. After cooling to 40 ° C, the product crystallizes. The reactor was placed under progressively reducing pressure (from 0.13 to 0.03 at) and the ethanol distilled at 40 ° C. The vacuum was released, and the mixture was cooled to 5 ° C for another 0.5 h. The product was filtered off, washed with cold chlorobenzene, then with cold aqueous ethanol, then with water and dried in vacuo at 135 ° C to give the title compound (407 g), in a typical yield of 89 % and purity 95.5%.

Пример 2.Example 2.

Получаване на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилтиопиразолPreparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole

Натриев формиат (76 g, 1,11 mol) се прибавя към смес от 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорметилфенил)-3-цианопиразол-4-илдисулфид и Ν,Ν-диметилформамид (643 g) в стъклен реактор. След продухване с азот при 2 bar, реакторът се затваря и се прибавя трифлуорметил бромид (101 g, 0,682 mol). Реакторът се нагрява до 45°С и се прибавя серен диоксид (19,5 g, 0,304 mol) в продължение на 1,5 h, а температурата по време на реакцията се поддържа между 43 °C и 47°С, и в продължение на следващия 0,75 h. Налягането се освобождава, за да се осъществи дегазиране в продължение на 1,5 h, като се охлажда съда до 25-30°С 1 h след освобождаването на налягането. Когато вътрешното налягане достигне атмосферното налягане, на сместа се действа с натриев бикарбонат и Ν,Ν-диметилформамидьт частично се изпарява, като през това време се нагрява до 50-70°С при понижено налягане. Остатъкът се охлажда до 40°С и се прибавя бавно към вода при разбъркване при 20-25°С. Продуктът се филтрира, промива се (с гореща вода), и се суши във вакуум при 100°С, при което се получава съединението съгласно заглавието (182,3 g), с характерен добив от 95 % и чистота 96,6 %.Sodium formate (76 g, 1.11 mol) was added to a mixture of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyanopyrazol-4-yldisulfide and N, N-dimethylformamide (643 g) in glass reactor. After purging with nitrogen at 2 bar, the reactor was closed and trifluoromethyl bromide (101 g, 0.682 mol) was added. The reactor was heated to 45 ° C and sulfur dioxide (19.5 g, 0.304 mol) was added for 1.5 h, while maintaining the reaction temperature between 43 ° C and 47 ° C, and continued the next 0.75 h. The pressure was released to degass for 1.5 hours, cooling the vessel to 25-30 ° C for 1 hour after the pressure was released. When the internal pressure reaches atmospheric pressure, the mixture is treated with sodium bicarbonate and the N, N-dimethylformamide is partially evaporated, during which time it is heated to 50-70 ° C under reduced pressure. The residue was cooled to 40 ° C and added slowly to water with stirring at 20-25 ° C. The product was filtered, washed (with hot water), and dried in vacuo at 100 ° C to give the title compound (182.3 g), in a typical yield of 95% and a purity of 96.6%.

ПримерЗ.Example 3.

Получаване на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорметилфенил)-3-цианопиразол-4-илдисулфидPreparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4trifluoromethylphenyl) -3-cyanopyrazol-4-yldisulfide

Ацетонитрил (837 g) се прибавя към хлорбензенов разтвор, съдържащ 5-амино-1-(2,6дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-цианопиразол (366,6 g, 1,14 mol). Сместа се нагрява при 50-64°С при понижено налягане (0,5 at), и се суши чрез дестилиране на приблизително 45 ml ацетонитрил. След охлаждане до 18°С, се прибавя бързо, за 1 min, серен монохлорид (77 g, 0,57 mol). Температурата на сместа се повишава до 35°С и се поддържа на 35°С чрез охлаждане, докато екзотермичната реакция спре, и вAcetonitrile (837 g) was added to a chlorobenzene solution containing 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyanopyrazole (366.6 g, 1.14 mol). The mixture was heated at 50-64 ° C under reduced pressure (0.5 at), and dried by distillation of approximately 45 ml of acetonitrile. After cooling to 18 ° C, sulfur monochloride (77 g, 0.57 mol) was added rapidly over 1 min. The temperature of the mixture was raised to 35 ° C and maintained at 35 ° C by cooling until the exothermic reaction stopped and in

65600 Bl продължение на следващия 0,3 h. След това сместа се дегазира (за да се отстрани хлороводорода) чрез нагряване при 40°С при понижено налягане, и след това се нагрява при 80°С в продължение на 1 h при атмосферно налягане. След охлаждане до 30°С, се прибавя амоняк, за да се доведе pH до 6,5-7, охлажда се до 5°С и продуктът се отфилтрира, промива се с хлорбензен/ацетонитрил, и се суши при 95°С във вакуум, при което се получава съединението съгласно заглавието (365,2 g), с характерен добив от 89,4 % и чистота 98,4 %.65600 Bl for the next 0.3 h. The mixture was then degassed (to remove hydrogen chloride) by heating at 40 ° C under reduced pressure, and then heated at 80 ° C for 1 hour at atmospheric pressure. After cooling to 30 ° C, ammonia was added to bring the pH to 6.5-7, cooled to 5 ° C and the product filtered off, washed with chlorobenzene / acetonitrile, and dried at 95 ° C in vacuo to give the title compound (365.2 g), in a typical yield of 89.4% and purity 98.4%.

Claims

A method (C) for the preparation of disul- wherein W represents nitrogen or -CR ³ ;

R ¹ represents halogen, haloalkyl haloalkoxy, R ⁴ S (O) _n -, or -SF ₃ ;

R ² represents hydrogen or halogen;

R ³ represents halogen;

R ⁴ represents alkyl or haloalkyl; and η represents 0, 1 or 2; which method is characterized by the addition of sulfur monochloride (S ₂ C1 ₂ ) to a solution of a compound of formula (IV) in an organic solvent:

CN wherein R ¹ , R ² and W are as defined in claim 1.

2. A process according to claim 1, wherein the solvent is selected from the group consisting of toluene, dichloromethane or dichloroethane, or aliphatic or aromatic nitriles, such as acetonitrile, propionitrile, methylglutarronitrile and benzonitrile; or mixtures thereof, optionally as a mixture with chlorobenzene.

A process according to claim 1 or 2, characterized in that the solvent is acetonitrile.

Method according to claim 1,2 or 3, characterized in that the sulfur monochloride has a purity of the order of 99.4-99.9% w / w.

Method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that when acetonitrile is used as a solvent, the water content is <1000 ppm, the ethanol content is <1500 ppm, the ammonia content is <100 ppm .

A method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the time for the addition of sulfur monochloride is from 1 to 10 minutes.

A method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the reaction temperature of the mixture at the start of the addition of sulfur monochloride is preferably in the range of 5 to 25 ° C.

A method according to any of claims 1 to 7, further comprising purifying the disulfide of formula (III) by:

a) heating the reaction mixture containing the disulfide under reduced pressure to remove the hydrogen chloride;

b) heating the resulting degassed reaction mixture at atmospheric pressure, followed by cooling to approximately 30 ° C;

c) the pH of the reaction is adjusted to 6.5-7 by the addition of a weak base;

d) cooling the mixture to approximately 5 ° C, and isolating the desired disulfide by filtration.

A method according to any one of claims 1 to 8, further comprising using the resulting disulfide of formula (III) as a starting material in a method for preparing thiopyrazole derivatives.

65600 Bl

A method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the compound of formula (III) is 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyanopyrazol4-yl disulfide.

A method according to any of the preceding claims, characterized in that

R ¹ represents trifluoromethyl, trifluoromethoxy or -SF ₅ ;

W represents -CR ³ ; and

R ² and R ³ represent chlorine.

A compound of formula III as defined in claim 1 prepared by the process of claims 1 to 9.