BG109983A - Method for preparing 4-trifluoromethylsulphinylpyrazole derivatives - Google Patents
Method for preparing 4-trifluoromethylsulphinylpyrazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- BG109983A BG109983A BG109983A BG10998300A BG109983A BG 109983 A BG109983 A BG 109983A BG 109983 A BG109983 A BG 109983A BG 10998300 A BG10998300 A BG 10998300A BG 109983 A BG109983 A BG 109983A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- disulfide
- formula
- mixture
- reaction
- amino
- Prior art date
Links
Abstract
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТАTECHNICAL FIELD
Това изобретение се отнася до подобрен метод за получаване на 1-арилпиразолови пестициди, такива като 5-амино-1(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразол, известен като фипронил (Pesticide Manual 11th Edition), и за междинните съединения, използувани при получаването му 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилтиопиразол и 5-амино-1-(2,6дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-пиразол-4-ил дисулфид.This invention relates to an improved process for the preparation of 1-arylpyrazole pesticides, such as 5-amino-1 (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole, known as fipronil (Pesticide Manual 11 th Edition), and for the intermediates used in the preparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole and 5-amino-1- (2,6-dichloro-4 -trifluoromethylphenyl) -3-cyano-pyrazol-4-yl disulfide.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТАBACKGROUND OF THE INVENTION
European Patrnt Publication №. 295117 описва получаването на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано4-трифлуорметилсулфинилпиразол чрез оксидиране на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилтиопиразол с 3-хлорпербензоена киселина. Използуването на трифлуороцетна киселина и водороден пероксид • · • · • · · · · • · .(образуващи трифлуорпероцетна киселина in situ) за оксидиранета на сулфиди до сулфоксиди и/или сулфони, е известно, и обикновенно се използува за оксидирането на сулфиди с помалък брой на електрони, такива като трифрлуорметилсулфиди, които са по-малко склонни към оксидиране, отколкото други сулфиди. За такива методики е докладвано в литературата, например, при получаването на някои 1-арилпиразолови пестициди.European Patrnt Publication No. 295117 describes the preparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano4-trifluoromethylsulfinylpyrazole by oxidizing 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3- cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole with 3-chloroperbenzoic acid. The use of trifluoroacetic acid and hydrogen peroxide (forming trifluoroperacetic acid in situ) for the oxidation of sulfides to sulfoxides and / or sulfones is known, and is commonly used for the oxidation of sulfides. number of electrons such as trifluoromethylsulfides that are less prone to oxidation than other sulfides. Such methodologies have been reported in the literature, for example, in the preparation of certain 1-arylpyrazole pesticides.
Проблемът, срещан при получаването на 5-амино-1-(2,6дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразол чрез оксидиране на 5-амино-1-(2,6-дихлоро4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилтиопиразол, е едновременното образуване на съответното сулфоново съединение 5-амино-1 -(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3циано-4-трифлуорметилсулфонилпиразол, което е трудно да се отстрани от сулфоксида. Голям брой окислители (включително, измежду другите, натриев ванадат, натриев волфрамат, пероцетна киселина, пероксимравчена киселина, и пертрихлороцетна киселина) са използувани, в опитите да се получи ефикасно, и селективно за определена обраст оксидиране, което да предостави 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразол в чисто състояние, и който също така да може да се използува за широк мащаб от получавания. За всички от горните методи е установено, че са незадоволителни по отношение на едно, или Друго.The problem encountered in the preparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole by oxidation of 5-amino-1- (2,6-dichloro4-trifluoromethylphenyl) -3- cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole, is the simultaneous formation of the corresponding sulfone compound 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3cyano-4-trifluoromethylsulfonylpyrazole, which is difficult to remove from sulfone. A number of oxidizers (including, among others, sodium vanadate, sodium tungstate, peracetic acid, peroxyacetic acid, and pertrichloroacetic acid) have been used in attempts to obtain efficiently and selectively for a certain oxidation range to provide 5-amino - (2,6-Dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole in the pure state, and which can also be used on a wide scale of the preparation. All of the above methods have been found to be unsatisfactory with respect to one or the other.
Понастоящем се установи, че смес от трихлороцетна киселина и водороден пероксид (трифлуорпероцетна киселина) дава отлични резултати по отношение и на селективността, и на добива.It has now been found that a mixture of trichloroacetic acid and hydrogen peroxide (trifluoroperoacetic acid) produces excellent results in both selectivity and yield.
Обаче, проблемът за използуването на сместа от трифлуорпероцетна киселина и на водороден пероксид в широки мащаби е, че тя води до корозия на стъклените облицовки на промишлените реакционни съдове, които бързо характерно 300 рт/година) даже при обикновенна температура, докато при 80°С скоростта на корозия се повишава до около 1430 рт/година. Тази корозия се явява като резултат от образуването на флуороводород, и поради това пречи на използуването на тази реактивна смес в такива съдове.However, the problem with the use of the large scale mixture of trifluoroperoacetic acid and hydrogen peroxide is that it causes corrosion of the glass liners of industrial reaction vessels, which rapidly characterize 300 ppm even at ordinary temperature, until at 80 ° C. the corrosion rate rises to about 1430 rpm. This corrosion results from the formation of hydrogen fluoride and therefore interferes with the use of this reactive mixture in such vessels.
Понастоящем се установи, че прибавянето на съединение, инхибиращо корозията, такова като борна киселина, към реакционната смес, инхибира корозионния процес, и намалява скоростта на корозията до ниво, което е характерно по-малко от 5 рт/година.It has now been found that the addition of a corrosion inhibiting compound such as boric acid to the reaction mixture inhibits the corrosion process and reduces the corrosion rate to a level that is typically less than 5 ppm.
Europian Patent Publication №. 0374061 и J-L. Clavel et al. in J. Chem. Soc. Perkin I, (1992), 3371-3375 описват получаването на 5-амино-1 -(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-цианопиразол-4-ил дисулфид, и следващото конвертиране на този дисулфид в пестицидно активният 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилтиопиразол чрез взаимодействие с трифлуорметил бромид, в присъствие на натриев формиат и серен диоксид в Ν,Ν-диметилформамид в автоклав при ниско налягане (характерно 13 бара) при 60°С.European Patent Publication No. 0374061 and J-L. Clavel et al. and J. Chem. Soc. Perkin I, (1992), 3371-3375 describe the preparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyanopyrazol-4-yl disulfide, and the subsequent conversion of this disulfide into the pesticidally active 5 -amino-1- (2,6-dichloro-4trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole by reaction with trifluoromethyl bromide, in the presence of sodium formate and sulfur dioxide in Ν, ди-dimethylformamide in a low pressure autoclave (13) bar) at 60 ° C.
Обаче, в по-широки мащаби реакцията е силно екзотермична, което води до съществено повишаване на налягането в съда, и е свързано с опасности за оператора.However, on a larger scale, the reaction is highly exothermic, which results in a significant increase in vessel pressure and is associated with hazards for the operator.
Освен това, необходимо е да се прибави трифлуорметил бромида (обикновенно в рамките на 0,5 часа), тъй като е установено, че сместа от дисулфид, натриев формиат, серен диоксид и Ν,Ν-диметилформамид е нестабилна (характерно • · • · • · · · · водеща до 55 % разпадане до нежелани странични продукти в рамките на 2 часа при 50 °C). Това изискване за бързо прибавяне на трифлуорметил бромид е несъвместимо с екзотермичния характер на реакцията.In addition, trifluoromethyl bromide (usually within 0.5 hours) should be added as it has been found that the mixture of disulfide, sodium formate, sulfur dioxide and N, N-dimethylformamide is unstable (typically • · • · • leading to 55% degradation to undesirable by-products within 2 hours at 50 ° C). This requirement for the rapid addition of trifluoromethyl bromide is incompatible with the exothermic nature of the reaction.
С цел да се превъзмогнат тези проблеми, и да се развие метод, който може да се използува в широк мащаб, потърсиха се други условия.In order to overcome these problems and to develop a method that can be used on a large scale, other conditions were sought.
Според описаните по-горе методики реакцията се осъществява чрез прибавяне на трифлуорметил бромид към смес от други съставни части. Понастоящем се разви нов метод, според който редът на прибавянето е различен.According to the procedures described above, the reaction is accomplished by the addition of trifluoromethyl bromide to a mixture of other constituents. A new method is currently under development, according to which the order of addition is different.
Europian Patent Publication №. 0374061 описва получаването на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3цианопиразол-4-ил дисулфид чрез взаимодействие на 5-амино1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-тиоцианатопиразол с основа, и следващо конвертиране на този дисулфид до пестицидно активния 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилтиопиразол.European Patent Publication No. 0374061 describes the preparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3cyanopyrazol-4-yl disulfide by reacting 5-amino 1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano -4-Thiocyanatopyrazole with a base, and the subsequent conversion of this disulfide to the pesticidally active 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole.
Europian Patent Publication №. 295117 описва методза получаването на 1-арил-3,5-двузаместен-пиразол-4-ил дисулфиди чрез хидролизиране на съответните производни на 4-тиоцианатопиразол, използувайки солна киселина в етанол, или чрез редуциране, използувайки натриев борохидрид в етанол, или като се действува с воден разтвор на натриева основа в условия на фазов трансфер, в присъствие на хлороформ и бензилтриетиламониев хлорид.European Patent Publication No. 295117 describes a process for the preparation of 1-aryl-3,5-disubstituted-pyrazol-4-yl disulfides by hydrolyzing the corresponding 4-thiocyanatopyrazole derivatives using hydrochloric acid in ethanol or by reducing using sodium borohydride or ethanol or ethanol in ethanol or ethanol acts with aqueous sodium hydroxide solution under phase transfer conditions in the presence of chloroform and benzyltriethylammonium chloride.
Получаването на горните 5-амино-1арил-3-циано-4-тиоцианатопиразолови междинни съединения също се описва в Europian Patent Publication номера 0374061 и 295117, и те са получени чрез тиоцианиране на съответните 15-амино-1арил-3 цианопиразолови производни, използувайки алкален метал, или амониев тиоцианат в присъствие на бром и метанол при ниска температура.The preparation of the above 5-amino-1aryl-3-cyano-4-thiocyanatopyrazole intermediates is also described in Europian Patent Publication Nos. 0374061 and 295117, and they are obtained by thiocyanation of the corresponding 15-amino-1aryl-3 cyanopyrazolene derivatives of cyanopyrazolene derivatives metal or ammonium thiocyanate in the presence of bromine and methanol at low temperature.
Горният 2-етапен метод за получаването на 5-амино-1арил-З-цианопиразол-4-ил дисулфидни междинни съединения от 5-амино-1арил-3-цианопиразоли представя проблеми, които ограничават неговото използуване за приложение в широки мащаби:The above 2-step process for the preparation of 5-amino-1aryl-3-cyanopyrazol-4-yl disulfide intermediates from 5-amino-1aryl-3-cyanopyrazoles presents problems that limit its use for large-scale use:
i) етапът на тиоцианиране обикновенно се осъществява при много ниски температури, ii) сместа от бром и метанол, използувана в реакцията на тиоцианиране може да образува експлозивни смеси, iii) горните реакции включват хетерогенни смеси, и iv) трудно е да се постигнат пълни трансформирания на продукта в който е да е реакционен етап.i) the thiocyanation step is usually carried out at very low temperatures, ii) the bromine and methanol mixture used in the thiocyanation reaction can form explosive mixtures, iii) the above reactions involve heterogeneous mixtures, and iv) complete transformations are difficult to achieve of the product in any reaction step.
С цел да се превъзмогнат тези проблеми, потърсиха се други условия. Така, опасността от експлозия при реакцията на тиоцианиране може да се избегне, чрез заместване на метанола със смес от дихлорметан и вода, обаче тази методика не е ефикасна в големи мащаби.In order to overcome these problems, other conditions were sought. Thus, the explosion hazard of the thiocyanation reaction can be avoided by replacing methanol with a mixture of dichloromethane and water, however, this technique is not effective on a large scale.
Алтернативно реакцията на тиоцианиране може да се осъществи успешно, използувайки алкален метал, или амониев тиоцианат, в присъствие на водороден пероксид и минерална киселина, такава като солна киселина, в такъв разтворител, като алкохол, например, метанол. Изнамери се подобрен технологичен процес за следващия етап на хидролизиране, който включва изпорзуването на основа, такава като хидроксид на алкален метал, например, натриев хидроксид, в присъствие на формалдехид и разтворител, такъв като метанол, обаче, така полученият дисулфид е много фин прах, и е труден за филтри···· «·· · · · ···· ····· ··· ране. Освен това, за да се получи горният дисулфид в задоволително количество, необходимо е изходният продукт 5-амино1-арил-3-цианопиразол да се подложи на допълнително пречистване преди той де се използува за реакциите на тиоцианиране и хидролизиране.Alternatively, the thiocyanation reaction can be successfully carried out using an alkali metal or ammonium thiocyanate in the presence of hydrogen peroxide and a mineral acid such as hydrochloric acid in a solvent such as alcohol, for example methanol. An improved process for the next hydrolysis step is contemplated, which involves the utilization of a base such as an alkali metal hydroxide, e.g., sodium hydroxide, in the presence of a formaldehyde and a solvent such as methanol, however, the resulting disulfide is a very fine powder. and it is difficult to filter wounds. In addition, in order to obtain the above disulfide in a sufficient amount, the starting material 5-amino1-aryl-3-cyanopyrazole must be further purified before it is used for thiocyanation and hydrolysis reactions.
От това може да се прецени, че горната 2-етапна методика е не-ефикасна за промишлен метод, и ясно се предпочита едноетапен метод, при който липсват тези неудобства.From this it can be appreciated that the above 2-step method is inefficient for the industrial method, and one-step method is clearly preferred in which these disadvantages are absent.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящето изобретение се стреми да предостави подобрени, или по-икономични методи за получаването на пестициди.The present invention seeks to provide improved or more economical methods for the preparation of pesticides.
Първа цел на настоящето изобретение е да предостави подходящ метод за получаване на 5-амино-1-арил-3-циано-4трифлуорметилсулфинилпиразолови пестициди, които се получават с висок добив, и с висока чистота.A first object of the present invention is to provide a suitable process for the preparation of high yield and high purity 5-amino-1-aryl-3-cyano-4trifluoromethylsulfinylpyrazole pesticides.
Друга цел на настоящето изобретение е да предостави метод за получаване на 5-амино-1-арил-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразолови пестициди, който е прост и безопасен за осъществяване, и който води до минимално корозиране на съдовете.It is another object of the present invention to provide a process for the preparation of 5-amino-1-aryl-3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole pesticides, which is simple and safe to carry and which minimizes vessel corrosion.
Друга цел на настоящето изобретение е да предостави метод за получаването на 5-амино-1-арил-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразолови пестициди, който включва ефикасна методика за възстановяване на трифлуороцетната киселина.It is another object of the present invention to provide a process for the preparation of 5-amino-1-aryl-3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole pesticides, which includes an efficient procedure for the recovery of trifluoroacetic acid.
Друга цел на настоящето изобретение е да предостави подходящ метод за получаване на 5-амино-1-арил-3-циано-4трифлуорметилтиопиразолови пестициди, и междинни съедиAnother object of the present invention is to provide a suitable process for the preparation of 5-amino-1-aryl-3-cyano-4trifluoromethylthiopyrazole pesticides, and intermediates
рения с пестицидно действие,. които се получават с висок добив, .и с висока чистота, с подобрено трансформиране на 5амино-1 арил-З-цианопиразол-4-ил дисулфида.rhenium with pesticidal action. obtained in high yield, high purity, and improved transformation of 5amino-1 aryl-3-cyanopyrazol-4-yl disulfide.
f Друга цел на настоящето изобретение е да предостави метод за получаване на 5-амино-1-арил-3-циано-4-трифлуорметилтиопиразолови пестициди, и > междинни съединения с пестицидно действие, който е прост и безопасен за осъществяване, протича при ниски налягания и температури, и при който страничните реакции са сведени до минимум.f Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of 5-amino-1-aryl-3-cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole pesticides, and intermediates with a pesticidal action that is simple and safe to carry out at low pressures and temperatures, and at which side reactions are minimized.
k Друга цел на настоящето изобретение е да предостави подходящ метод за получаване на 5-амино-1-арил-3-цианопиразол-4-ил дисулфидни междинни съединения с пестицидно действие, които се получават с висок добив, и с висока чистота.k Another object of the present invention is to provide a suitable process for the preparation of 5-amino-1-aryl-3-cyanopyrazol-4-yl disulfide intermediates with high yield and high purity pesticidal action.
V Друга цел на настоящето изобретение е да предостави едноетапен метод за получаване на 5-амино-1-арил-3-цианопиразол-4-ил дисулфидни междинни съединения с пестицидно действие от 5-амино-1-арил-3-цианопиразолови междинни съединенияV Another object of the present invention is to provide a one-step process for the preparation of 5-amino-1-aryl-3-cyanopyrazol-4-yl disulfide intermediates with pesticidal action from 5-amino-1-aryl-3-cyanopyrazole intermediates
Ч Друга цел на настоящето изобретение е да предостави метод за получаване на 5-амино-1-арил-3-цианопиразол-4-ил дисулфидни междинни съединения с пестицидно действие, който да е прост и безопасен за осъществяване, използува лесно достъпни продукти, предоставя ефикасно изолиране на продукта, и не изисква допълнително пречистване на изходния продукт 5-амино-1 -арил-3-цианопиразол.N Another object of the present invention is to provide a method for the preparation of 5-amino-1-aryl-3-cyanopyrazol-4-yl disulfide intermediates with a pesticidal action that is simple and safe to carry out, uses readily available products, provides efficient isolation of the product, and does not require further purification of the starting material 5-amino-1-aryl-3-cyanopyrazole.
Друга цел на настоящето изобретение е да предостави подходящ метод за получаване на 5-амино-1-арил-3-циано-4трифлуорметилсулфинилпиразолови пестициди посредством три-етапен метод, с изходен продукт 5-амино-1 -арил-3-цианопиразол.It is another object of the present invention to provide a suitable process for the preparation of 5-amino-1-aryl-3-cyano-4trifluoromethylsulfinylpyrazole pesticides by a three-step process, with the starting material 5-amino-1-aryl-3-cyanopyrazole.
•« · • · · · · · ♦ ··« • # · · ···«· · · * 8 v Тези, и други цели на изобретението стават ясни от следващото описание, и се постигат изцяло, или отчасти чрез настоящето изобретение. 8 v These and other objects of the invention become apparent from the following description, and are achieved in whole or in part by the present invention. .
В съответствие с особеностите на настоящето изобретение, то предоставя подобрен метод (А) за получаване на съединение с формула (I):In accordance with the features of the present invention, it provides an improved method (A) for the preparation of a compound of formula (I):
(1) където W представлява азот, или -CR3;(1) where W represents nitrogen or -CR 3 ;
R1 представлява халоген, халогеноалкил (за предпочитане трифлуорметил), халогеноалкокси (за предпочитане трифлуорметокси), R4S(O)n-, или -SF5;R 1 represents halogen, haloalkyl (preferably trifluoromethyl), haloalkoxy (preferably trifluoromethoxy), R 4 S (O) n -, or -SF 5 ;
R2 представлява водород, или халоген (например хлор, или бром);R 2 represents hydrogen or halogen (eg chlorine or bromine);
R3 представлява халоген (например хлор, или бром);R 3 represents halogen (e.g. chlorine or bromine);
R4 представлява алкил, или халогеноалкил; а η представлява 0, 1, или 2; който процес се състои в оксидиране на съединение с формула (II):R 4 represents alkyl or haloalkyl; and η represents 0, 1 or 2; which process consists in oxidizing a compound of formula (II):
където R1, R1 и Wca както са дефинирани тук по-горе, с трифлуороцетна киселина, в присъствие на съединение, инхибиращо корозия.wherein R 1 , R 1 and Wca are as defined above with trifluoroacetic acid in the presence of a corrosion inhibiting compound.
Съгласно предпочитан вариант на изобретението, трифлуорпероцетната киселина се генерира in situ чрез взаимодействието на трифлуороцетна киселина и водороден пероксид. В съответствие с това, този вариант се състои във взаимодействие на съединение с формула (II) както е дефинирано по-горе, с трифлуороцетна киселина и водороден пероксид.According to a preferred embodiment of the invention, trifluoroacetic acid is generated in situ by the reaction of trifluoroacetic acid and hydrogen peroxide. Accordingly, this variant consists of reacting a compound of formula (II) as defined above with trifluoroacetic acid and hydrogen peroxide.
С изключение на случаите, когато се посочва нещо друго, в настоящето описание “алкил” означава алкил с права-, или разклонена- верига, имащ от един до шест въглеродни атоми (за предпочитане от един до три). С изключение на случаите, когато се посочва нещо друго, “халогеноалкил” и “халогеноалкокси” са алкил, или алкокси с права-, или разклонена- верига, съответно, имащ от един до шест въглеродни атоми (за предпочитане от един до три), заместен с един, или повече халогенни атоми, избрани от групата, състояща се от флуор, хлор и бром.Unless otherwise stated, in the present specification, "alkyl" means straight- or branched-chain alkyl having from one to six carbon atoms (preferably from one to three). Unless otherwise stated, "haloalkyl" and "haloalkoxy" are straight or branched chain alkyl or alkoxy having from one to six carbon atoms (preferably from one to three), substituted by one or more halogen atoms selected from the group consisting of fluorine, chlorine and bromine.
λ чλ h
Когато R1 представлява R4S(O)n-, a η е 0, или1, методът може да доведе до оксидиране до съответното съединение, в което η е 1, или 2, съответно.When R 1 represents R 4 S (O) n -, and η is 0 or 1, the process may lead to oxidation to the corresponding compound, in which η is 1 or 2, respectively.
Съединение, инхибиращо корозия обикновенно е борна киселина, или борат на алкален метал, такъв като натриев боратГили което и да е средство, улавящо флуороводород, като например кварц (силициев диоксид), по избор под формата на силиконово масло. За предпочитане, съединението, инхибиращо корозията е борна киселина.A corrosion-inhibiting compound is usually boric acid or an alkali metal borate such as sodium borate or any hydrogen fluoride trapping agent such as quartz (silica), optionally in the form of silicone oil. Preferably, the corrosion inhibiting compound is boric acid.
Количеството на използуваното съединение, инхибиращо корозията, обикновенно е 0,08 - 0,22 моларни еквивалента, и за предпочитане приблизително 0,08 - 0,1 моларни еквивалента.The amount of corrosion inhibiting compound used is typically 0.08 - 0.22 molar equivalents, and preferably about 0.08 - 0.1 molar equivalents.
Количеството на използуваната трифлуороцетна киселина обикновенно е 14 -15 моларни еквивалента.The amount of trifluoroacetic acid used is typically 14 -15 molar equivalents.
Количеството на водороден пероксид оказва влияние върху реакцията тъй като излишък води до образуването на съответния сулфон на съединението с формула (I), докато недостатъчно количество води до непълно трансформиране, като и в единия, и в другия случай се получава онечистен краен продукт. Така, количеството на водороден пероксид, използуван в реакцията (обикновенно като 35 % воден разтвор) обикновенно е от 1,3 - 1,5 еквивалента, за предпочитане приблизително 1,31 - 1,35 еквивалента, а по-за предпочитане приблизително 1,33 еквивалента.The amount of hydrogen peroxide influences the reaction, since excess leads to the formation of the corresponding sulfone of the compound of formula (I), while insufficient amount leads to incomplete transformation, and in both cases the impurity is obtained. Thus, the amount of hydrogen peroxide used in the reaction (usually as a 35% aqueous solution) is typically from 1.3 to 1.5 equivalents, preferably about 1.31 to 1.35 equivalents, and more preferably about 1, 33 equivalents.
Реакцията обикновенно протича при температура от 10 до 15°С, за предпочитане при приблизително 12°С.The reaction is usually carried out at a temperature of from 10 to 15 ° C, preferably at about 12 ° C.
Друг проблем, свързан с използуването на трифлуороцетна киселина и водороден пероксид се отнася до възстановяването и рециклирането на Скъпата трифлуороцетна кисели-Another problem associated with the use of trifluoroacetic acid and hydrogen peroxide concerns the recovery and recycling of Expensive trifluoroacetic acid,
на, което е съществено за осъществяването на икономически ефикасен метод. Съгласно една методика, която се разви като опит за разрешаване на този проблем, реакционната смес се погасява със серен диоксид, и част от трифлуороцетната киселина се отстранява чрез дестилиране. След това към остатъка се прибавя излишък от етанол, при което се образува трифлуорацетат, който след това се отстранява чрез дестилиране. След това продукта изкристализира из смес етанол/вода. Установи се, че тази методика има две неудобства:which is essential for the implementation of a cost-effective method. According to one technique that has evolved as an attempt to solve this problem, the reaction mixture is quenched with sulfur dioxide and some of the trifluoroacetic acid is removed by distillation. An excess of ethanol was then added to the residue to form trifluoroacetate, which was then removed by distillation. The product was then crystallized from an ethanol / water mixture. It was found that this methodology has two disadvantages:
i) сместа на етанол/вода не предоставя достатъчно чист 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразол; и ii) рециклирането на трифлуороцетна киселина посредством киселинно хидролизиране на етил трифлуорацетат е сложен метод в широк мащаб, и генерира голямо количество от нежелан натриев сулфат, като по този начин поставя голям проблем.i) the ethanol / water mixture does not provide sufficiently pure 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole; and (ii) the recycling of trifluoroacetic acid by acid hydrolysis of ethyl trifluoroacetate is a complex process on a large scale, generating large amounts of unwanted sodium sulfate, thus posing a major problem.
Понастоящем се установи нова методика, която разрешава и двата проблема, и по този начин предоставя прост и ефикасен метод за получаването на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразол с висок добив и чистота, и освен това предоставя ефикасна методика за възстановяване на трифлуороцетна киселина. Съгласно тази методика, когато се прецени, че реакцията в трифлуороцетна киселина и водороден пероксид е протекла до край, излишъкът от водороден пероксид обикновенно се погасява със серен диоксид (или еквивалентен реактив), прибавя се хлорбензол, и трифлуороцетната киселина се отстранява чрез дестилиране. Характерно, трифлуороцетната киселина се отстранява чрез азеотропно дестилиране при • · понижено налягане. След това към остатъка се прибавя алкохол, такъв като метанол, етанол, или изопропанол (за предпочитане етанол), и се загрява до приблизително 80°С, докато се получи разтвор, и след това се охлажда до приблизително 40°С, когато 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)З-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразолът изкристализира. Алкохолът се изпарява при 40°С при понижено налягане, сместа се охлажда до приблизително 0°С, филтрира се, и продукта се промива и се суши във вакуум. Установено е, че хлорбензолът е единственият промишлен разтворител, който е съвместим със сместа, има точка на кипене значително по-висока от тази на трифлуороцетната киселина, и дава възможност на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметил-фенил)-3-циано-4трифлуорметилсулфинилпиразол да изкристализира с добър добив и добро качество.A new method is currently being established that addresses both problems and thus provides a simple and efficient method for the preparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole and purity, and furthermore provides an effective methodology for the recovery of trifluoroacetic acid. According to this procedure, when it is estimated that the reaction in trifluoroacetic acid and hydrogen peroxide is over, the excess hydrogen peroxide is usually quenched with sulfur dioxide (or equivalent reagent), chlorobenzene is added and the trifluoroacetic acid is removed. Typically, trifluoroacetic acid is removed by azeotropic distillation under reduced pressure. An alcohol such as methanol, ethanol, or isopropanol (preferably ethanol) is then added to the residue and heated to approximately 80 ° C until a solution is obtained and then cooled to approximately 40 ° C when 5- amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) 3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole crystallized. The alcohol was evaporated at 40 ° C under reduced pressure, the mixture was cooled to approximately 0 ° C, filtered, and the product was washed and dried in vacuo. Chlorobenzene is found to be the only industrial solvent that is compatible with the mixture, has a boiling point significantly higher than that of trifluoroacetic acid, and enables 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethyl) -phenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole to crystallize in good yield and good quality.
И така, предпочитан аспект на метода съгласно изобретението, съгласно описаното по-горе, се състои в прибавяне на хлорбензол към реакционната смес при завършване на реакцията на оксидиране, и възстановяване на трифлуороцетната киселина чрез дестилиране.Thus, a preferred aspect of the process according to the invention as described above consists in the addition of chlorobenzene to the reaction mixture at the completion of the oxidation reaction and the recovery of the trifluoroacetic acid by distillation.
В съответствие с друго качество на настоящето изобретение, то предоставя подобрен метод (В) за получаване на съединение с формула (II), както е дефинирано по-горе; този метод се състои в прибавяне на серен диоксид към смес, съдържаща дисулфид с формула (III):In accordance with another feature of the present invention, it provides an improved method (B) for the preparation of a compound of formula (II) as defined above; this method consists in the addition of sulfur dioxide to a mixture containing a disulfide of formula (III):
• · ♦ · • · • f• · ♦ · • · • f
(III) където R1, R1 и W са както са дефинирани тук по-горе, формиатна сол, трифлуорметил бромид и полярен разтворител. Полярният разтворител обикновенно се избира от групата, състояща се от Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, N-метилпиролидинон, диметилсулфоксид, сулфолан, хексаметилфосфорамид и етери, такива като диоксан, тетрахидрофуран и диметоксиетан. Предпочитани са Ν,Ν-диметил-формамид, Ν,Ν-диметилацетамид, N-метилпиролидинон, диметилсулфоксид, или сулфолан, по-предпочитан е Ν,Ν-диметилформамид.(III) wherein R 1 , R 1 and W are as defined herein, a formate salt, trifluoromethyl bromide and a polar solvent. The polar solvent is typically selected from the group consisting of Ν, мети-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, and ethers such as dioxane, tetrahydroxyethane and tetrahydroxyethane. N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, or sulfolane are preferred, and N, N-dimethylformamide is more preferred.
Предимствата от осъществяването на метода с този ред на прибавяне са:The advantages of carrying out the method with this order of addition are:
i) сместа от дисулфид с формула (III), натриев формиат, трифлуорметил бромид и полярен разтворител (за предпочитане Ν,Ν-диметилформамид), е стабилна, и така серният диоксид може да се прибави по-бавно, без риск от разграждане, като по този начин се осигурява по-подходящ и безопасен метод,i) the mixture of disulfide of formula (III), sodium formate, trifluoromethyl bromide and polar solvent (preferably N, N-dimethylformamide) is stable, so that sulfur dioxide can be added more slowly without risk of degradation, such as thus providing a more appropriate and safe method,
Н) новият метод е ефективен, и се характеризира с добри добиви на продукта, и високо трансформиране на дисулфида, и • · · · » • ·· ·V ···· • · · · < · · ···· ··· ··· ·· ·· ····· ·♦ · %H) the new method is effective, characterized by good product yields and high transformation of the disulfide, and • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ♦ ·%
ч iii) скоростта на прибавяне на серният диоксид може да се контролира, така че всяко повишаване на температурата на реакцията и/или на налягането, може да се доведе при безопасно ниво, като по този начин се дава възможност за широкомащабни реакции да се осъществят безопасно (с изключение, например, характерно търговски реактори, имащи обем приблизително 15 т3).(h) the rate of addition of sulfur dioxide can be controlled so that any increase in reaction temperature and / or pressure can be brought to a safe level, thereby allowing large-scale reactions to be carried out safely (except, for example, typically commercial reactors having a volume of approximately 15 m 3 ).
Формиатната сол обикновенно е сол на алкален, или алкалоземен метал, за предпочитане натриев формиат.The formate salt is typically an alkali metal or alkaline earth metal salt, preferably sodium formate.
Реакционната температура по време на прибавянето на серния диоксид обикновенно е от 35 - 55°С, за предпочитане 35 - 50°С, най- за предпочитане от приблизително 43 - 47°С, което дава възможност за ефикасно контролиране на топлината от екзотермичната реакция. Под 35°С има тенденция реакцията да протича много бавно, за да може да се използува като промишлен метод. При температури по-високи от 55°С добивът, и качеството на продукта се понижават.The reaction temperature during the addition of sulfur dioxide is typically from 35-55 ° C, preferably 35-50 ° C, most preferably from about 43-47 ° C, which allows efficient control of the heat from the exothermic reaction. Below 35 ° C, the reaction tends to be very slow to be used as an industrial method. At temperatures higher than 55 ° C, yields and product quality decrease.
Серният диоксид обикновенно се прибавя с такава скорост, че температурата да се поддържа в определените по-горе граници. При широки мащаби, това обикновенно става за период от 0,5 - 2 часа, за предпочитане в продължение на приблизително 1-1,5 часа. Установено е, че допълнително време от приблизително 1-1,5 часа е оптимално за свеждане до минимум образуването на вторични не-желани продукти.Sulfur dioxide is usually added at such a rate that the temperature is maintained within the limits specified above. On a large scale, this usually occurs over a period of 0.5 - 2 hours, preferably for approximately 1-1.5 hours. An additional time of approximately 1-1.5 hours has been found to be optimal for minimizing the formation of secondary unwanted products.
Моларното съотношение на трифлуорметил бромид:дисулфид с формула (III) за предпочитане е от порядъка на 3:1 до 5:1. Подходящо е да се използува моларно съотношение от порядъка на приблизително 3:1.The molar ratio of trifluoromethyl bromide: disulfide of formula (III) is preferably in the range of 3: 1 to 5: 1. It is appropriate to use a molar ratio of the order of approximately 3: 1.
Количеството на използувания серен диоксид обикновенно е от 1,2 - 1,5 моларни еквивалента спрямо дисулфида с формула (III), и за предпочитане е приблизително 1,3 моларни еквивалента. Когато се използува само 1 еквивален, добивът на продукта се понижава, и трансформирането на дисулфида има тенденция да не се извърши докрай, докато излишък от серен дисулфид води до разграждане по време на изпаряването на разтворителя при обработването.The amount of sulfur dioxide used is typically from 1.2 - 1.5 molar equivalents relative to the disulfide of formula (III), and is preferably approximately 1.3 molar equivalents. When only 1 equivalent is used, the yield of the product decreases, and the transformation of the disulfide tends not to be complete, while excess sulfur disulfide causes degradation during the evaporation of the solvent during treatment.
Количеството на използуваната сол обикновенно е 4 - 6 моларни еквивалента спрямо дисулфида с формула (III), за предпочитане приблизително 4,5 - 5,5 моларни еквивалента. Редукция, свързана с количеството на серния диоксид и формиатната сол може да протече докато съотношението на серния диоксид:дисулфид е от порядъка на приблизително 1.2:1 и съотношението на формиатната сол:дисулфид е от порядъка на приблизително 4,5:1.The amount of salt used is typically 4 to 6 molar equivalents relative to the disulfide of formula (III), preferably about 4.5 to 5.5 molar equivalents. Reduction related to the amount of sulfur dioxide and the formate salt may proceed as long as the ratio of sulfur dioxide: disulfide is in the order of about 1.2: 1 and the ratio of the formate salt: disulfide is in the order of about 4.5: 1.
Когато методът се използува съгласно горните предписания, налягането в съда обикновенно лесно се поддържа в безопасните граници от 3 - 6 бара.When used as described above, the pressure in the vessel is usually easily maintained within a safe range of 3 - 6 bar.
Съгласно друго качество на настоящето изобретение, то предоставя метод (С) за получаване на дисулфид с формула (III), както е дефиниран по-горе; който се състои в прибавяне на серен монохлорид (S2CI2) към разтвор на съединение с формула (IV) в органичен разтворител:According to another feature of the present invention, it provides a method (C) for the preparation of a disulfide of formula (III) as defined above; consisting of the addition of sulfur monochloride (S2Cl2) to a solution of a compound of formula (IV) in an organic solvent:
където R1, R2 и W са както са дефинирани тук по-горе.wherein R 1 , R 2 and W are as defined herein above.
За предпочитане реакцията се провежда в разтворител, избран от групата, състояща се от толуен, дихлорметан, или дихлоретан, или или алифатни, или ароматни нитрили, такива като ацетонитрил, пропионитрил, метилглутаронитрил и бензонитрил; или техни смеси, по избор като смес с хлорбензол (който присъствува, когато се използува хлорбензолов разтвор на съединението с формула (IV), получен от предварителния етап на реакцията). Ацетонитрил по избор в присъствие на хлорбензол е предпочитаният разтворител за реакцията. Реакцията е много чувствителна по отношение на ефекта от разтворителя, и докато може да е подходящо да се използува толуен, тъй като разтвор на (IV) в толуен може да е подходящ от предшествувашия етап на реакцията, значително количество на моносулфид (V):Preferably, the reaction is carried out in a solvent selected from the group consisting of toluene, dichloromethane or dichloroethane, or either aliphatic or aromatic nitriles, such as acetonitrile, propionitrile, methylglutarronitrile and benzonitrile; or mixtures thereof, optionally as a mixture with chlorobenzene (which is present when a chlorobenzene solution of the compound of formula (IV) obtained from the preliminary reaction step is used). Acetonitrile, optionally in the presence of chlorobenzene, is the preferred solvent for the reaction. The reaction is very sensitive to the effect of the solvent, and while it may be appropriate to use toluene, since a solution of (IV) in toluene may be appropriate from the previous reaction step, a significant amount of monosulfide (V):
обикновенно се образува като вторичен не-желан продукт, когато са на лице тези условия. Освен това, продуктът се филтрира много бавно, когато се използува толуен, въпреки че може да се постигне приемлива скорост на филтрирането чрез (V) • · · · · · • ·· · · ·· · прибавяне на процент ацетонитрил към толуоловия разтвор. Когато реакцията протича в предпочитания разтворител ацетонитрил, количеството на онечистванията с моносулфид (V) се намалява, и скоростта на филтриране на продукта (III) е задоволителна.usually forms as a secondary non-desired product when these conditions are met. In addition, the product filters very slowly when using toluene, although an acceptable filtration rate can be achieved by (V) adding a percentage of acetonitrile to the toluene solution. When the reaction takes place in the preferred acetonitrile solvent, the amount of monosulfide (V) impurities is reduced and the filtration rate of product (III) is satisfactory.
Серният монохлорид, използуван в метода обикновенно е от порядъка на 99,4 - 99,9 % w/w чистота.The sulfur monochloride used in the process is generally in the range of 99.4-99.9% w / w purity.
Количеството на използувания разтворител може да повлияе върху реакцията, тъй като наличието на известни онечиствания може да окаже влияние върху добива на продукта (с образуването на (V) като не-желан вторичен продукт). Така, когато ацетонитрил се използува като разтворител, за предпочитане е съдържанието на вода да е < 1000 ppm, съдържанието на етанол да е < 1500 ppm, съдържанието на амоняк да е < 100 ppm. За предпочитане е, също така, да се избегне присъствието на даже малки количества от ацетон, или Ν,Ν-диметилформамид в сместа от разтворители, тъй като, например, присъствието на приблизително 100 ppm ацетон в дихлорметан може да има отрицателно въздействие върху добива на продукта.The amount of solvent used can affect the reaction since the presence of known impurities can affect the yield of the product (with the formation of (V) as an undesirable by-product). Thus, when acetonitrile is used as a solvent, it is preferable that the water content is <1000 ppm, the ethanol content is <1500 ppm, the ammonia content is <100 ppm. It is also preferable to avoid the presence of even small amounts of acetone or N, N-dimethylformamide in the solvent mixture, as, for example, the presence of approximately 100 ppm of acetone in dichloromethane may have a negative effect on the yield of product.
Редът на прибавянето на реактивите е важна особеност на реакцията. Така, много е важно да се прибави серния монохлорид към разтвор на съединение с формула (IV) (вместо обратното). Бързо прибавяне на серния монохлорид е предпочитано особеност на метода. Така, ако серният монохлорид се прибавя в продължение на 1 минута, дисулфидът (III) изкристализира приблизително 15 секунди след след завършване на прибавянето (и цялото количество на съединението с формула (IV), е изконсумирано). Когато се прибавя за период от 15 минути, дисулфидът (III) изкристализира по средата наThe order of addition of the reagents is an important feature of the reaction. Thus, it is very important to add sulfur monochloride to a solution of a compound of formula (IV) (rather than vice versa). Rapid addition of sulfur monochloride is a preferred feature of the process. Thus, if sulfur monochloride is added for 1 minute, the disulfide (III) crystallizes approximately 15 seconds after completion of the addition (and the entire amount of the compound of formula (IV) is consumed). When added over a period of 15 minutes, the disulfide (III) crystallizes in the middle of the
V прибавянето, и в резултат на това дисулфидът (III) съизкристализира с оставащото съединението с формула (IV). Промиването на така получения продукт с голям излишък от ацетонитрил не е ефективно отстраняване на не-реагиралото съединението с формула (IV). Времето за прибавянето на серния монохлорид за предпочитане е от 1 - 10 минути, по-за предпочитане приблизително 1 - 5 минути.In the addition, and as a result, the disulfide (III) is co-crystallized with the remaining compound of formula (IV). Washing the product thus obtained with a large excess of acetonitrile is not an effective removal of the unreacted compound of formula (IV). The time for the addition of sulfur monochloride is preferably from 1 to 10 minutes, more preferably about 1 to 5 minutes.
Реакционната температура на сместа при започването на прибавянето на серния монохлорид за предпочитане е от 5 до 25°С, по-предпочитано приблизително 10 до 20°С. Ако температурата е 30°С при започването на прибавянето, получава се помалък добив, което се дължи на образуването на трисулфидни и тетрасулфидни не-желани вторични продукти. Тъй като реакцията е екзотермична, температурата се повишава по време на протичането на реакцията, и за предпочитане се поддържа при приблизително 20 до 35°С.The reaction temperature of the mixture at the start of the addition of sulfur monochloride is preferably from 5 to 25 ° C, more preferably from about 10 to 20 ° C. If the temperature is 30 ° C at the start of the addition, a smaller yield is obtained due to the formation of trisulfide and tetrasulfide unwanted by-products. Since the reaction is exothermic, the temperature rises during the course of the reaction, and is preferably maintained at approximately 20 to 35 ° C.
Моларното съотношение на съединение с формула (IV): серния монохлорид обикновенно е от порядъка на 2:1 до 2:1,06, а за предпочитане от порядъка на приблизително 2:1 до приблизително2:1,04. Използуването на по-голям излишък от серния монохлорид води до образуването на повишено количество моносулфиден не-желан вторичен продукт (V). Ако се използува по-нисък процент серен монохлорид, реакцията не протича до край.The molar ratio of a compound of formula (IV): sulfur monochloride is generally in the range of 2: 1 to 2: 1.06, and preferably in the range of about 2: 1 to about 2: 1.04. The use of a larger excess of sulfur monochloride results in the formation of an increased amount of monosulfide unwanted by-product (V). If a lower percentage of sulfur monochloride is used, the reaction is not complete.
Друга особеност на метода съгласно изобретението е методът, използуван за пречистването на продукта. Така, реакционната смес, съдържаща дисулфид с формула (III) най-напред се дегазира, за да се отстрани хлороводорода, обикновенно, като се загрява при приблизително 40°С, при понижено налягане, обикновенно при приблизително 0,2 атмосфери.Another feature of the process according to the invention is the method used to purify the product. Thus, the reaction mixture containing the disulfide of formula (III) is first degassed to remove hydrogen chloride, usually by heating at about 40 ° C, under reduced pressure, usually at about 0.2 atmospheres.
чhours
След това се загрява при приблизително 80°С в продължение на 1 час при атмосферно налягане. След охлаждане до приблизително 30°С, се прибавя слаба основа (обикновенно амоняк), за да се неутрализира всякакъв остатъчен хлороводород, и да се постигне pH приблизително 6,5 - 7. След това сместа се охлажда до приблизително 5°С, и продукта се изолира чрез филтриране. Тази методика дава възможност дисулфидът с формула (I) да се получи с висок добив и чистота посредством обикновенна методика, подходяща за широко спектърни операции.It is then heated at approximately 80 ° C for 1 hour at atmospheric pressure. After cooling to approximately 30 ° C, a weak base (usually ammonia) is added to neutralize any residual hydrogen chloride, and to reach a pH of approximately 6.5 - 7. The mixture is then cooled to approximately 5 ° C, and the product is isolated by filtration. This procedure enables the disulfide of formula (I) to be obtained in high yield and purity by a conventional procedure suitable for broad spectrum operations.
Във формулите (I), (II), (III) и (IV, предпочитаните стойности на символите са както следва:R1 представлява халогеноалкил (за предпочитане трифлуорометил), халогеноалкокси (за предпочитане трифлуорометокси), или -SF5;In formulas (I), (II), (III) and (IV, the preferred symbol values are as follows: R 1 represents haloalkyl (preferably trifluoromethyl), haloalkoxy (preferably trifluoromethoxy), or -SF 5 ;
W представлява -CR3;W represents -CR 3 ;
R2 и R3 представляват халоген (за предпочитане хлор). Особено предпочитано съединение с формула (I) е: 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-R 2 and R 3 are halogen (preferably chlorine). A particularly preferred compound of formula (I) is: 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-
4-трифлуорметилсулфинилпиразол.4-Trifluoromethylsulfinylpyrazole.
Особено предпочитано съединение с формула (II) е:A particularly preferred compound of formula (II) is:
5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано4-трифлуорметилтиопиразол.5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano4-trifluoromethylthiopyrazole.
Особено предпочитано съединение с формула (III) е: 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-цианопиразол-4-ил дисулфид.A particularly preferred compound of formula (III) is: 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyanopyrazol-4-yl disulfide.
Съединения с формули (II), (III) и (IV) са известни.Compounds of formulas (II), (III) and (IV) are known.
Съгласно друга особеност на настоящето изобретение методите (А), (В) и (С) могат да се комбинират, за да се получи съединение с формула (I) от съединение с фбрмула (IV).According to another feature of the present invention, methods (A), (B) and (C) can be combined to obtain a compound of formula (I) from a compound of formula (IV).
Горните методи (А), (В) и (С), когато се комбинират заедно образуват особено полезен и ефикасен метод за получаването на фипронил.The above methods (A), (B) and (C) when combined together form a particularly useful and efficient method for the preparation of fipronil.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОEXAMPLES FOR THE IMPLEMENTATION OF THE INVENTION
Следващите не-ограничаващи примери илюстрират изобретението.The following non-limiting examples illustrate the invention.
Пример 1Example 1
Получаване на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфинилпиразолPreparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole
Трифлуороцетна киселина (1660 д, 14,5 mol) се прибавя към разбъркван разтвор на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилтиопиразол (436 д, 1,03 mol) и борна киселина (5 д, 0,08 mol) в стъклен реактор при 12°С. Прибавя се водороден пероксид (131,5 д, 35 % w/w, 1,35 mol) в продължение на 2 часа, като температурата се поддържа на 12°С, и сместа се държи при тази температура в продължение на следващите 4 - 5 часа. Когато трансформирането достигне 97 - 98 %, или количеството на нежеланият 5амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилсулфонилпиразол достигне 2 % (установява се чрез анализ с ВЕТХ), серния монохлорид се прибавя, за да погаси всякакъв остатъчен водороден пероксид, и сместа се поддържа при 10 -18 °C в продължение на 0,5 час. Прибавя се хлорбензен (370 д), и сместа се поставя в понижено налягане (от 0,17 до 0,04 агмосфери), и се нагрява до 47 - 50°С с азеотропно дестилиране. Получава се хомогенна фракция, съдържаща възстановена трифлуороцетна киселина. По време на дестилирането се прибавя допълнително хлорбензен (1625 д), непрекъснато, с цел да се поддържа постоянен обем. В края на азеотропното дестилиране съдържанието на реактора се поддържа при 47 - 50°С при понижено налягане (0,04 агмо-сфери), и се дестилира хомогенна фракция от хлорбензен. След освобождаване на вакуума, реактора се нагрява до 40°С, прибавят се етанол (207 д) и хлорбензен (235 д), и сместа се нагрява до 80 °C при разбъркване, при което се получава разтвор. След охлаждане до 40 °C продуктът изкристализира, ф Реакторът се поставя в прогресивно редуциращо се налягане (от 0,13 до 0,03 атмосфери), и се дестилира етанол при 40°С. Вакуумът се освобождава, и сместа се охлажда до 5°С в продължение на следващият 0,5 часа. Продуктът се отфилтрира, промива се със студен хлорбензен, след това със студен воден разтвор на етанол, след това с вода, и се суши във вакуум при 135 °C, при което се получава съединението съгласно заглавието (407 д), с характерен добив от 89 % и чистота 95,5 %.Trifluoroacetic acid (1660 g, 14.5 mol) was added to a stirred solution of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole (436 g, 1.03 mol) ) and boric acid (5 g, 0.08 mol) in a glass reactor at 12 ° C. Hydrogen peroxide (131.5 g, 35% w / w, 1.35 mol) was added over 2 hours while maintaining the temperature at 12 ° C and kept at this temperature for the next 4 - 5 o'clock. When the transformation reaches 97-98%, or the amount of unwanted 5amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylsulfonylpyrazole reaches 2% (determined by HPLC analysis), sulfur monochloride added to quench any residual hydrogen peroxide, and the mixture was maintained at 10 -18 ° C for 0.5 hour. Chlorobenzene (370 g) was added, and the mixture was placed under reduced pressure (from 0.17 to 0.04 ammospheres), and heated to 47-50 ° C with azeotropic distillation. A homogeneous fraction containing reduced trifluoroacetic acid was obtained. Chlorobenzene (1625 g) was added continuously during the distillation in order to maintain a constant volume. At the end of the azeotropic distillation, the contents of the reactor were maintained at 47-50 ° C under reduced pressure (0.04 agospheres), and a homogeneous fraction of chlorobenzene was distilled. After the vacuum was released, the reactor was heated to 40 ° C, ethanol (207 g) and chlorobenzene (235 g) were added, and the mixture was heated to 80 ° C with stirring to give a solution. After cooling to 40 ° C, the product crystallizes, φ The reactor is placed under progressively reducing pressure (from 0.13 to 0.03 atmospheres), and the ethanol distilled at 40 ° C. The vacuum was released, and the mixture was cooled to 5 ° C for another 0.5 hours. The product was filtered off, washed with cold chlorobenzene, then with cold aqueous ethanol, then with water, and dried in vacuo at 135 ° C to give the title compound (407 g), in a characteristic yield of 89% and purity 95.5%.
Пример 2Example 2
Ф Получаване на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-циано-4-трифлуорметилтиопиразолF. Preparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyano-4-trifluoromethylthiopyrazole
Натриев формиат (76 д, 1,11 mol) се прибавя към смес от 5-ами но-1 -(2,6-д ихл оро-4-трифлуорметилфени л)-3-цианопиразол-4-ил дисулфид и Ν,Ν-диметилформамид (643 д) в стъклен реактор. След продухване с азот при 2 бара, реакторът се затваря, и се прибавя трифлуорметил бромид (101 д, 0,682 mol). Реакторът се нагрява до 45 °C и се прибавя серен диоксид (19,5 g, 0,304 mol) в продължение на 1,5 час, а температурата по време на реакцията се поддържа между 43°С и 47°С, и в продължение следващия 0,75 час. Налягането се освобождава, за да се осъществи дегазиране в продължение •··· · · · · ···· • · · · · · · * · • · · · · · · « 4* ·♦ · · · · · · ·· * · ж* ч на 1,5 час, като се охлажда съда до 25 - 30 °C 1 час след освобождаването на налягането. Когато вътрешното налягане достигне атмосферното налягане, на сместа се действува с натриев бикарбонат и Ν,Ν-диметилформамидът частично се изпарява, като през това време се нагрява до 50 - 70°С при понижено налягане. Остатъкът се охлажда до 40°С, и се при* бавя бавно към вода при разбъркване при 20 - 25°С. Продуктът се филтрира, промива се (с гореща вода), и се суши във вакуум при 100°С, при което се получава съединението съгласно заглавието (182,3 д), с характерен добив от 95 % и чистота 96,6 %.Sodium formate (76 g, 1.11 mol) was added to a mixture of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyanopyrazol-4-yl disulfide and Ν, Ν -Dimethylformamide (643g) in a glass reactor. After purging with nitrogen at 2 bar, the reactor was closed and trifluoromethyl bromide (101 g, 0.682 mol) was added. The reactor was heated to 45 ° C and sulfur dioxide (19.5 g, 0.304 mol) was added over 1.5 hours while maintaining the reaction temperature between 43 ° C and 47 ° C for the next 0.75 hours. The pressure is released to carry out degassing for 4 · · · · · · · · · · · · · 4 · · · · · · · · · · ·· * · w * h for 1.5 hours, cooling the vessel to 25 - 30 ° C 1 hour after release of pressure. When the internal pressure reaches atmospheric pressure, the mixture is treated with sodium bicarbonate and the N, N-dimethylformamide is partially evaporated, during which time it is heated to 50-70 ° C under reduced pressure. The residue was cooled to 40 ° C and added slowly to water with stirring at 20-25 ° C. The product was filtered, washed (with hot water), and dried in vacuo at 100 ° C to give the title compound (182.3 g), in a typical yield of 95% and a purity of 96.6%.
Пример 3Example 3
Получаване на 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-цианопиразол-4-ил дисулфидPreparation of 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyanopyrazol-4-yl disulfide
Ацетонитрил (837 д) се прибавя към хлорбензенов разтвор, съдържащ 5-амино-1-(2,6-дихлоро-4-трифлуорметилфенил)-3-цианопиразол (366,6 д, 1,14 mol). Сместа се нагрява при 50 - 64°С при понижено налягане (0,5 атмосфери), и се суши чрез дестилиране на приблизително 45 ml ацетонитрил. След охлаждане до 18°С, се прибавя бързо, за 1 минута, серен монохлорид (77 д, 0,57 mol). Температурата на сместа се повишава до 35°С, и се поддържа на 35°С чрез охлаждане, докато екзотермичната реакция спре, и в продължение на следващия 0,3 час. След това сместа се дегазира (за да се отстрани хлороводорода) чрез нагряване при 40°С при понижено налягане, и след това се нагрява при 80°С в продължение на 1 час при атмосферно налягане. След охлаждане до 30°С, се прибавя амоняк, за да се доведе pH до 6,5 - 7, охлажда се до 5°С, и продуктът се отфилтрира, промива се с хлорбензен/ацетонит23 рил, и се суши при 95°С във вакуум, при което се получава съединението съгласно заглавието (365,2 д), с характерен добив от 89,4 % и чистота 98,4 %.Acetonitrile (837 g) was added to a chlorobenzene solution containing 5-amino-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -3-cyanopyrazole (366.6 g, 1.14 mol). The mixture was heated at 50-64 ° C under reduced pressure (0.5 atmospheres), and dried by distillation of approximately 45 ml of acetonitrile. After cooling to 18 ° C, sulfur monochloride (77 g, 0.57 mol) was added rapidly over 1 minute. The temperature of the mixture was raised to 35 ° C, and maintained at 35 ° C by cooling until the exothermic reaction stopped, and for a further 0.3 hour. The mixture was then degassed (to remove hydrogen chloride) by heating at 40 ° C under reduced pressure, and then heated at 80 ° C for 1 hour at atmospheric pressure. After cooling to 30 ° C, ammonia was added to bring the pH to 6.5 - 7, cooled to 5 ° C, and the product filtered off, washed with chlorobenzene / acetonite 23 ryl, and dried at 95 ° C. in vacuo to give the title compound (365.2 g), in a typical yield of 89.4% and purity 98.4%.
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG109983A BG109983A (en) | 2000-04-01 | 2000-04-01 | Method for preparing 4-trifluoromethylsulphinylpyrazole derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG109983A BG109983A (en) | 2000-04-01 | 2000-04-01 | Method for preparing 4-trifluoromethylsulphinylpyrazole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG109983A true BG109983A (en) | 2008-06-30 |
Family
ID=39739176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG109983A BG109983A (en) | 2000-04-01 | 2000-04-01 | Method for preparing 4-trifluoromethylsulphinylpyrazole derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG109983A (en) |
-
2000
- 2000-04-01 BG BG109983A patent/BG109983A/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6881848B2 (en) | Process for preparing 4-trifluoromethylsulfinylpyrazole derivative | |
| DK2542531T3 (en) | METHOD OF SYNTHESIS OF FIPRONIL | |
| KR100591607B1 (en) | Method for production of a triazolinethione derivative | |
| CA2709751A1 (en) | Process for the preparation of fipronil and analogues thereof | |
| AU770029B2 (en) | Processes for preparing pesticidal intermediates | |
| BG109983A (en) | Method for preparing 4-trifluoromethylsulphinylpyrazole derivatives | |
| BG65600B1 (en) | Method for preparing 4-trifluoromethylsulphinylpyrazole derivatives | |
| AU2006274461A1 (en) | Process for the production of bicalutamide | |
| PL217865B1 (en) | Process for preparation of 4-trifluoromethylsulphinylpyrrazole derivatives | |
| TW201321359A (en) | Process for the preparation of n-substituted pyrazole compounds | |
| KR20010015546A (en) | Process for the preparation of 2-alkylthiobenzonitrile derivatives | |
| UA51621C2 (en) | Derivatives of 3-amino-2-mercaptobenzoic acid and method of their producing | |
| WO1997012873A1 (en) | Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl)alkyl ethers and thioethers |