BG65471B1

BG65471B1 - Medicamentous form of mesalazine and method for the preparation thereof

Info

Publication number: BG65471B1
Application number: BG106571A
Authority: BG
Inventors: Савелина ШОПОВА; Анна ЗЛАТИНОВА; Надя ПЪРВАНОВА; Красимир МИТИКОВ; Атанас СТЕФАНОВ
Original assignee: "Софарма" Ад
Priority date: 2002-04-02
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2008-09-30
Also published as: BG106571A

Abstract

The medicamentous form is an efficient means for the treatment of ulcerous colitis and Crohns' disease. It comprises mesalazine (5-aminosalicylic acid) in micron form, which guarantees the therapeutic effect of the active substance. The problem of wetting the substance during its technological processing is eliminated. The medicamentous form of mesalazine includes supplementary substances - disperser , fillers and mesalazine with particle size under 50 mu, and as binder a combination of two polymers, in wt.%: copolyvidon from 1.1 to 4.4, polyvidon from 2.0 to 5.3 in comparison with the tabletweight. By the method, the tablet core of the medicamentous form is produced when the micronized mesalazine and the supplementary substances are granulated with alcohol-aqueous solution of copolyvidon and polyvidon.

Description

Изобретението се отнася до лекарствена форма на мезалазин (5-аминосалицилова киселина).The invention relates to a dosage form of mesalazine (5-aminosalicylic acid).

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Мезалазин притежава изразено противовъзпалително действие, специфично локализирано в терминалния илеум, колон или ректум и е ефективно средство за лечение на улцерозен колит и болест на Crohn. Специфичният характер на действието му при орално приложение обуславя необходимостта от включването му в композиции със забавено освобождаване, т.н. delayed release лекарствени форми или с контролирано освобождаване.Mesalazine has a pronounced anti-inflammatory effect, specifically localized in the terminal ileum, colon, or rectum, and is an effective treatment for ulcerative colitis and Crohn's disease. The specific nature of its action in oral administration necessitates its inclusion in sustained release compositions, etc. delayed release dosage forms or controlled release.

В ЕР 1004297 е описана таблетна форма на мезалазин или негови фармацевтично приемливи соли, състояща се от таблетно ядро включващо активна субстанция и филмово покритие, неразтворимо при pH < 6,0 и напълно разтворимо при pH > 7. Описано е, че таблетното ядро може да съдържа диспергиращи средства, за предпочитане малтодекстрин, като свързващо вещество - поливинилпиролидон, като омокрящо средство - натриев лаурилсулфат, антиагрегиращо средство - натриев нишестен гликолат, лубрикант - магнезиев стеарат, талк и смеси от тях. Предпочита се общото количество на ексципиентите да е в границите от 30 до 40 тегл. % спрямо теглото на активната субстанция. Методът за получаване се състои от следните етапи: смесване на активната субстанция с малтодекстрин, мокро гранулиране на получената смес с разтвор, съдържащ свързващото и омокрящото вещество и сушене на получения гранулат, пресоване на гранулата и евентуално добавяне на други помощни вещества, след което се формира филмовото покритие. Известно е, че натриевият лаурилсулфат е анионен емулгатор и се използва като детергент и омокрящ агент (Martindale 32 edition). Включването му в състава на лекарствената форма представлява сериозен недостатък, тъй като има силно сенсиби лизиращо действие, водещо до получаване на тежки алергични реакции. Има публикации, че в състави за зъбни пасти причинява язвени афти, язви на лигавицата на устната кухина, стоматити и др. (Abstracts 1995. Department of Oral Surgetry and Oral Medicine, University of Oslo, Norwey).EP 1004297 discloses a tablet form of mesalazine or pharmaceutically acceptable salts thereof, consisting of a tablet core comprising an active substance and a film coating insoluble at pH <6.0 and completely soluble at pH> 7. It is described that the tablet core may be contains dispersing agents, preferably maltodextrin, as a binder - polyvinylpyrrolidone, as a wetting agent - sodium lauryl sulfate, anti-aggregating agent - sodium starch glycolate, lubricant - magnesium stearate, talc and mixtures thereof. Preferably, the total amount of excipients is in the range of 30 to 40 wt. % by weight of active substance. The preparation method consists of the following steps: mixing the active substance with maltodextrin, wet granulation of the resulting mixture with a solution containing binder and wetting agent and drying the granulate obtained, compressing the granule and optionally adding other excipients, then forming the film cover. Sodium lauryl sulfate is known to be an anionic emulsifier and is used as a detergent and wetting agent (Martindale 32 edition). Its incorporation into the formulation is a serious drawback, since it has a highly sensitizing effect, leading to severe allergic reactions. There are reports that in toothpaste compositions it causes ulcerative aphthae, ulcers of the oral mucosa, stomatitis and more. (Abstracts 1995. Department of Oral Surgetry and Oral Medicine, University of Oslo, Norwey).

Тъй като фармакологичното действие на мезалазин е повече локално (около 75-80%), отколкото системно (т.е. чрез резорбция), по-силно ефективна ще бъде лекарствена форма, в която мезалазинът е диспергиран на малки частици, за предпочитане с размери под 50 микрона. Това обаче, създава технически проблем, свързан с омокрянето на тези частици, тъй като мезалазинът е практически неразтворим във вода. В патентната литература или във фирмените данни не са описани изисквания по отношение на размера на частиците на активнодействащата субстанция. Това е недостатък на известните състави, съдържащи мезалазин, ако не е фирмена тайна. Предвид неразтворимостта на субстанцията и силно увеличената специфична повърхност след микронизацията й, технологичен проблем се явява преодоляването на силното електростатично натоварване на частиците за достатъчното им омокряне, за да се осъществи процеса гранулиране. При това, колкото субстанцията е по-оситнена, този проблем се задълбочава.Since the pharmacological action of mesalazine is more local (about 75-80%) than systemic (ie by absorption), a formulation in which mesalazine is dispersed into small particles, preferably of a size, will be more effective. under 50 microns. However, this creates a technical problem related to the wetting of these particles, since mesalazine is practically insoluble in water. The patent literature or company data do not describe requirements for particle size of the active substance. This is a disadvantage of the known formulations containing mesalazine, unless it is a business secret. Due to the insolubility of the substance and the greatly increased specific surface area after micronization, a technological problem is to overcome the strong electrostatic loading of the particles to allow them to be wet enough to carry out the granulation process. However, the greater the substance, the greater the problem.

Проблемът, който трябва да бъде решен с изобретението, е да се създаде състав за таблетно ядро, което да съдържа микронизиран мезалазин, който да гарантира терапевтичният ефект на активното вещество, и същевременно да елиминира проблема с омокрянето на субстанцията по време на технологичната й обработка.The problem to be solved by the invention is to provide a tablet core composition comprising micronized mesalazine, which guarantees the therapeutic effect of the active substance, and at the same time eliminates the problem of wetting the substance during its processing.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Този проблем се решава, съгласно изобретението, чрез състав, съдържащ микронизиран мезалазин с размер на частичките под 50 микрона и помощни вещества, като в качеството на свързващо вещество се използва комбинация от два полимера: кополивидон и поливидон в количества съответно от 1,1 до 4,4 тегл. % и от 2,0 до 5,3 тегл. % спрямо таблетното тегло.This problem is solved according to the invention by a composition comprising micronized mesalazine with a particle size of less than 50 microns and excipients, using a combination of two polymers as a binder: copolividone and polyvidone in amounts of 1.1 to 4, respectively. , 4 wt. % and from 2.0 to 5.3 wt. % by tablet weight.

Помощните вещества, подходящи за състава на таблетното ядро са микрокристална целулоза, пшенично и/или царевично нишесте, лактоза, натриев нишестен гликолат, магнезиевThe excipients suitable for the composition of the tablet core are microcrystalline cellulose, wheat and / or corn starch, lactose, sodium starch glycolate, magnesium.

65471 Bl стеарат, колоиден силициев диоксид.65471 B1 stearate, colloidal silica.

Таблетното ядро се изготвя, като микронизираният мезапазин и помощните вещества се гранулират в спиртно-воден разтвор на поливидон и кополивидон.The tablet core is prepared by granulating the micronized mepazazine and excipients into an aqueous solution of polyvidone and copolividone.

Предимство на състава, съгласно изобретението е, че съдържа микронизиран мезалазин, който в микронизирано състояние осигурява поголяма специфична повърхност на количеството на активния компонент в определената терапевтична доза и съответно увеличава ефективността на препарата. Същевременно е решен проблема, свързан с омокрянето на увеличената специфична повърхност (4 до 5 пъти) и намаляване на електростатичното натоварване чрез комбинацията от двата полимера в определените количествени съотношения. При това се избягва необходимостта да се включва в състава силно сенсибилизиращия агент натриев лаурилсулфат или друго омокрящо средство.An advantage of the composition according to the invention is that it contains micronized mesalazine, which in a micronized state provides a larger specific surface area of the amount of active ingredient at a given therapeutic dose and therefore increases the effectiveness of the preparation. At the same time, the problem of wetting the increased specific surface area (4 to 5 times) and reducing the electrostatic loading by the combination of the two polymers in the determined quantitative ratios has been solved. This avoids the need to include in the composition the highly sensitizing agent sodium lauryl sulfate or other wetting agent.

Изобретението се илюстрира, без да се оггранулират със спиртно-воден разтвор на поливидон и кополивидон. След сушене, сместа се регранулира и се таблетира. Таблетките се фил-The invention is illustrated without being agglomerated with an alcohol-aqueous solution of polyvidone and copolyvidone. After drying, the mixture was regranulated and tableted. The tablets are fil-

миратс ентеросолвентно филмово покритие. odors enterosolvent film coating. 5 5 Пример 2. Мезалазин микронизиран Example 2. Mesalazine micronized 0,250 0.250 Микрокристална целулоза Microcrystalline cellulose 0,030 0.030 Лактоза монохидрат Lactose monohydrate 0,040 0.040 Пшенично нишесте Wheat starch 0,023 0,023 th most common 10 10 Натриев нишестен гликолат Sodium starch glycolate 0,015 0.015 Колоиден силициев диоксид Colloidal silica 0,002 0.002 Магнезиев стеарат Magnesium stearate 0,004 0.004 Талк Talc 0,008 0.008 Поливидон К 25 Polyvidone K 25 0,010 0.010 15 15 Кополивидон VA 64 Copolyvidone VA 64 0,015 0.015 Начин на производство. Както при при- Method of production. As with

мер 1.measure 1.

Claims

1. The dosage form of mesalazine,

rants with the following examples. Example 1. Composition of one tablet in g. Mesalazine micronized 0.250 Microcrystalline cellulose 0.030 Cornstarch 0.060 Sodium starch glycolate 0,055 Colloidal silica 0.004 Magnesium stearate 0.006 Talc 0.010 Polyvidone K 25 0.009 Copolyvidone VA 64 0.013

Method of production. The active sub-station mesalazine and the excipients are homogenized in a mixer granulator, followed by 35 containing excipients - dispersant, fillers, binder, characterized in that it contains mesalazine with a particle size below 50 microns and as a binder a combination of two polymers: copolividone and polyvidone in amounts of 1.1 to 4.4 wt. % and from 2.0 to 5.3 wt. % by tablet weight.

A method for the preparation of the tablet core of the dosage form according to claim 1, characterized in that the micronized mesalazine and the excipients are granulated with a spirit-aqueous solution of copolividone and polyvidone.