BG64836B1 - Fumaric acid microtablets - Google Patents
Fumaric acid microtablets Download PDFInfo
- Publication number
- BG64836B1 BG64836B1 BG104836A BG10483600A BG64836B1 BG 64836 B1 BG64836 B1 BG 64836B1 BG 104836 A BG104836 A BG 104836A BG 10483600 A BG10483600 A BG 10483600A BG 64836 B1 BG64836 B1 BG 64836B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- fumaric acid
- use according
- monoalkyl ester
- acid monoalkyl
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
Abstract
Description
Изобретението се отнася до приложението на определени соли на моноалкилестера на фумаровата киселина самостоятелно или в комбинация с диалкилфумарат за производството на микротаблетки за лечение на псориатичен артрит, невродермит, псориазис и ентеритис регионалис Crohn.The invention relates to the use of certain salts of the fumaric acid monoalkyl ester alone or in combination with dialkyl fumarate for the manufacture of micro-tablets for the treatment of psoriatic arthritis, neurodermatitis, psoriasis and enteritis regionalis Crohn.
В ЕР-А-0 188 749 са описани производни на фумаровата киселина и съдържащи ги фармацевтични препарати, използвани за лечението на псориазис. Също така от DE-A-25 30 372 са известни фармацевтични препарати за лечение на псориазис, които съдържат смес от фумарова киселина и производни на фумаровата киселина. В случая е задължително присъствието на известен процент свободна фумарова киселина.EP-A-0 188 749 describes fumaric acid derivatives and pharmaceutical preparations used therein for the treatment of psoriasis. Also known from DE-A-25 30 372 are pharmaceutical preparations for the treatment of psoriasis that contain a mixture of fumaric acid and fumaric acid derivatives. In this case, a certain percentage of free fumaric acid is required.
В документа DE-A-26 21 214 също така са описани медикаменти за лечение на псориазис, които съдържат в качеството на активно вещество моноетилестер на фумаровата киселина и негови минерални соли. От една публикация (в сп. Hausarzt; 1987, стр. 279 до 287) също е известно използването на калциеви, цинкови и магнезиеви соли на моноетилестера и на диметилестера на фумаровата киселина за лечението на псориазис.Document DE-A-26 21 214 also discloses medicaments for the treatment of psoriasis that contain fumaric acid monoethyl ester and its mineral salts as an active substance. One publication (in Hausarzt; 1987, pp. 279 to 287) also discloses the use of calcium, zinc and magnesium salts of monoethyl ester and fumaric acid dimethyl ester for the treatment of psoriasis.
Документът ЕР 0 312 697 също третира фармацевтични препарати, които съдържат едно или повече съединения, подбрани измежду калциевите, магнезиевите, цинковите и железните соли на монометилестера на фумаровата киселина, самостоятелно или за предпочитане в смес с С, 5 алкилфумарати. Препарат съгласно пример 4 от цитираната заявка съдържа 87,5 mg калциева сол на моноетилфумарат, 120,0 mg диметилфумарат, 5,0 mg магнезиева сол на моноетилфумарат и 3,0 mg цинкова сол на моноетилфумарат, съответно 164 mg фумарова киселина. Препаратът се предлага във вид на резистентни на действието на стомашния сок таблетки, като в Германия е допуснат за употреба и се предлага на пазара под марковото наименование FumadermR.Document EP 0312697 also concerns pharmaceutical preparations containing one or more compounds selected from calcium, magnesium, zinc and iron salts of fumaric acid monomethyl ester, alone or preferably in admixture with a C 5 alkilfumarati. The preparation according to example 4 of the cited application contains 87.5 mg of calcium salt of monoethyl fumarate, 120.0 mg of dimethyl fumarate, 5.0 mg of magnesium salt of monoethyl fumarate and 3.0 mg of zinc salt of monoethyl fumarate, respectively 164 mg of fumaric acid. The preparation is available as a gastric juice-resistant tablet and is marketed in Germany under the brand name Fumaderm R.
Още във фаза 3 на клиничните изследвания, както и при постмаркетинговите изследвания на този препарат бе установено, че около 60% от пациентите се оплакват в началната фаза на лечението с FumadermR от гастро-интестинални смущения във вид на диария, стомашни болки и подуване. Като допълнителни съпътстващи явления често пъти може да се наблюдава т. нар. пламване, т.е. зачервяване на лицето и усещане на горещи вълни.As early as Phase 3 of the clinical trials and post-marketing studies of this preparation, it was found that about 60% of patients complained of gastric-intestinal disorders such as diarrhea, stomach pain and swelling during the initial phase of treatment with Fumaderm R. Often concomitant phenomena can often be seen as so-called flames, ie flushing of the face and feeling of hot waves.
Вярно е, че по принцип таблетките се понасят сравнително добре, въпреки че особено в началото на терапията споменатите оплаквания се срещат често. В процеса на лечението тези нежелателни съпътстващи явления често отзвучават. Има обаче пациенти, при които поемането на FumadermR предизвиква тежки гастро-интестинални смущения. Получаващите се стомашни и чревни оплаквания намаляват готовността на пациента да използва медикамента и могат да се обострят дотолкова, че това да стане дори причина за прекъсване на терапията.It is true that in general the tablets are tolerated relatively well, although especially at the beginning of therapy, these complaints are common. In the course of treatment, these undesirable side effects often disappear. However, there are patients in whom Fumaderm R administration causes severe gastrointestinal disorders. The resulting gastric and intestinal complaints reduce the patient's willingness to use the medication and may be exacerbated to the extent that this may even be a cause for interruption of therapy.
Ето защо задача на настоящото изобретение е да предложи фармацевтичен препарат, с който да могат да бъдат избегнати споменатите странични ефекти, и най-вече гастро-интестиналните смущения, като същевременно с това препаратът запази същите фармацевтични съставки.It is therefore an object of the present invention to provide a pharmaceutical preparation which can avoid said side effects, and in particular gastro-intestinal disorders, while maintaining the same pharmaceutical ingredients.
Изследванията, извършени от заявителя, показаха, че метилхидрогенфумаратът, метаболит на диметилфумарата, който представлява основна съставна част на препарата FumadermR, първоначално повишава стимулираната от ендотоксина TNF-алфа секреция в човешките мононуклеарни клетки в периферната кръв (periphere blood mononuclear cells = PBMC) и в отделни моноцити. При многократно повтаряща се експозиция се стига до намаляване на завишените стойности на индуцираната от ендотоксина TNFалфа секреция, налице е следователно ефект на привикване.Investigations carried out by the applicant have shown that methylhydrogen fumarate, a metabolite of dimethyl fumarate, which is a major component of the Fumaderm R preparation, initially increases endotoxin-stimulated TNF-alpha secretion in human peripheral blood mononuclear (C) cells = PB cellsM in individual monocytes. Repeated repeated exposure results in a decrease in the elevated values of endotoxin-induced TNFalpha secretion, and therefore an addictive effect.
Възможно е именно тази първоначална индукция на TNF-алфа да е причина за наблюдавания страничен ефект на препарата FumadermR, каквито са стомашно-чревни оплаквания или симптомите на пламване. Тенденцията към намаляване на индуцираната от ендотоксина TNFалфа секреция при повтаряща се експозиция на метилхидрогенфумарат може да е едно от обясненията за ефекта на привикване, т.е. затихването на страничните действия при продължително лечение с FumadermR. Във връзка с това първоначалната цел на последвалите изследвания бе да се намали с други медикаменти TNF-алфа секрецията и по такъв начин да могат да се кон тролират страничните ефекти от поемането на FumadermR.It is this initial induction of TNF-alpha that may be the cause of the observed side effect of Fumaderm R , such as gastrointestinal complaints or burning symptoms. The tendency to decrease endotoxin-induced TNFalpha secretion by repeated exposure to methylhydrogen fumarate may be one explanation for the habituation effect, i. attenuation of side effects with prolonged treatment with Fumaderm R. In this regard, the initial purpose of the follow-up studies was to reduce TNF-alpha secretion by other drugs and thus to control the side effects of Fumaderm R uptake.
В рамките на тези изследвания най-неочаквано и изненадващо се установи, че формоването на активните вещества във вид на микротаблетки може да намали значително стомашно-чревните оплаквания. Ето защо съгласно изобретението посочената по-горе задача бе решена чрез използването на една или повече соли на моноалкилестера на фумаровата киселина с обща формула н соо /с=с\ ft C-|-C5-Alkyl-OOC: Η _ —In или евентуално в смес с диалкилфумарат с формулатаIn the framework of these studies, it was most unexpectedly and surprisingly found that the formation of the active substances in the form of micro-tablets can significantly reduce gastrointestinal complaints. Therefore, according to the invention, the above problem was solved by the use of one or more salts of fumaric acid monoalkyl ester of the general formula n ooo / c = c \ ft C- | -C5-Alkyl-OOC: Η _ —In or optionally mixed with dialkyl fumarate of the formula
COO - C-I-C's-Alkyl с = сCOO - C-I-C's-Alkyl c = c
Ci-Cs-Alkyl-OOC'^ Н където:C1-Cs-Alkyl-OOC '^ H where:
А е двувалентен катион от серията Са, Mg, Zn или Fe, респективно едновалентен катион от серията Li, Na или Н, а η е цифрата 1 или 2 в зависимост от катиона, а в някои случаи се добавят и обичайните фармацевтични помощни вещества и пълнители за изготвянето на фармацевтичен препарат във вид на микротаблетки или микропелети за лечение на псориатичен артрит, невродермит, псориазис и ентеритис регионалис Crohn.A is a divalent cation of the Ca, Mg, Zn or Fe series, respectively, a monovalent cation of the Li, Na or H series, and η is the number 1 or 2 depending on the cation, and in some cases the usual pharmaceutical excipients and excipients are added for the preparation of a pharmaceutical preparation in the form of micro-tablets or micropellets for the treatment of psoriatic arthritis, neurodermatitis, psoriasis and enteritis regionalis Crohn.
Препоръчва се големината, респективно средният диаметър на микропелетите или на микротаблетките да бъде в рамките на 300 до 2 000 pm, за предпочитане в рамките на 500 до 1 500 pm, като е най-добре той да бъде 1 000 pm.It is recommended that the size, respectively, of the average diameter of the micropellets or micro-tablets be within 300 to 2,000 pm, preferably within 500 to 1,500 pm, and preferably 1,000 pm.
Микротаблетките или микропелетите могат да се поставят в капсули или сашети и да се дават в този вид на пациента. Освен това самите микротаблетки или капсулите могат да имат устойчиво на стомашния сок покритие. Това покритие се нанася по известните вече в практиката методи. При капсулите това могат да бъдат капсули от мек или от твърд желатин.The micro-tablets or micropellets can be placed in capsules or sachets and given to the patient in this form. In addition, the micro-tablets or capsules themselves may have a gastric juice-resistant coating. This coating is applied according to methods already known in the art. For capsules, these may be soft or hard gelatin capsules.
Препоръчваните препарати съгласно настоящото изобретение съдържат калциева сол на монометилестера на фумаровата киселина и/или калциева сол на моноетилестера на фумаровата киселина евентуално в смес с диметилфумарат. Общото тегло на активните вещества в случая е от 10 до 300 mg. Препоръчва се препаратът във вид на микротаблетки да съдържа от 10 до 290 тегл.ч. моноалкилестер на фумаровата киселина (калциева сол) и 290 до 10 тегл. ч. диметилфумарат. При едно друго изпълнение същият препарат може да съдържа допълнително и 1 до 50 тегл.ч. цинкова сол на моноалкилестера на фумаровата киселина.The compositions according to the present invention comprise the calcium salt of fumaric acid monomethyl ester and / or the calcium salt of fumaric acid monoethyl ester optionally in admixture with dimethyl fumarate. The total weight of the active substances in this case is from 10 to 300 mg. It is recommended that the micro-tablet formulation contains from 10 to 290 parts by weight. fumaric acid monoalkyl ester (calcium salt) and 290 to 10 wt. including dimethyl fumarate. In another embodiment, the same preparation may further comprise 1 to 50 parts by weight. zinc salt of fumaric acid monoalkyl ester.
Друг препоръчван препарат под формата на микротаблетки съдържа от 1 до 250 тегл.ч. моноалкилестер на фумаровата киселина (калциева сол), от 250 до 10 тегл.ч. диметилфумарат, от 1 до 50 тегл.ч. моноалкилестер на фумаровата киселина (магнезиева сол) и от 1 до 50 тегл.ч. моноалкилестер на фумаровата киселина (цинкова сол), като общото тегло на активните вещества възлиза на 30 до 300 mg.Another recommended micro-tablet formulation contains from 1 to 250 parts by weight. fumaric acid monoalkyl ester (calcium salt), 250 to 10 parts by weight dimethyl fumarate, from 1 to 50 parts by weight fumaric acid monoalkyl ester (magnesium salt) and from 1 to 50 parts by weight fumaric acid monoalkyl ester (zinc salt), the total weight of the active substances being 30 to 300 mg.
За систематичното разгръщане на лечението, а така също и обратно, за излизането от него (постепенно намаляващи дози) се препоръчват по-малки дози. Те могат да се състоят примерно от 30 mg диметилфумарат, 20 mg моноетилфумарат (калциева сол) и 3,0 mg моноетилфумарат, респективно моноетилфумарат (цинкови соли). За самото терапевтично дозиране след определена фаза на навлизане може да се прилага примерно доза от 20 mg диметилфумарат, 87 mg моноетилфумарат (калциева сол) и 3,0 mg моноетилфумарат, респективно монометилфумарат (цинкови соли).Lower doses are recommended for the systematic initiation of treatment and vice versa, for the withdrawal of the treatment (gradually decreasing doses). They may consist, for example, of 30 mg dimethyl fumarate, 20 mg monoethyl fumarate (calcium salt) and 3.0 mg monoethyl fumarate, respectively monoethyl fumarate (zinc salts). For the therapeutic dosage itself, after a certain phase of entry, a dose of 20 mg dimethyl fumarate, 87 mg monoethyl fumarate (calcium salt) and 3.0 mg monoethyl fumarate, respectively, monomethyl fumarate (zinc salts) can be administered.
Използваните съгласно настоящото изобретение производни на фумаровата киселина са получени в съответствие с методите, описани в ЕР 0 312 697.The fumaric acid derivatives used according to the present invention were prepared according to the methods described in EP 0 312 697.
Предполага се, че е напълно възможно стомашно-чревните оплаквания да са предизвикани от локално дразнене на чревните епителни клетки, което индуцира TNF-алфа секреция. По всяка вероятност при поемането на досегашните таблетки съставките на таблетката се освобождават в твърде висока концентрация в червата, вследствие на което се получава локалното дразнене на чревната лигавица. Вследствие на това локално дразнене настъпва бързото освобождаване на много високи концентрации на TNF-алфа, които навярно са причина за страничните ефекти върху стомашно-чревния тракт. При използване на микротаблетки в капсули, резистентни на стомашния сок, обаче, се постигат локално ниски концентрации на активните вещества в епителните клетки на червата. Чрез перисталтиката на стомаха микротаблетките се предават постепенно към тънките черва, така че се получава по-добро разпределение на активните вещества.It is suggested that it is quite possible that gastrointestinal complaints are caused by local irritation of the intestinal epithelial cells, which induces TNF-alpha secretion. In all likelihood, the ingredients of the tablet are released at too high concentrations in the intestine, which results in local irritation of the intestinal mucosa. This local irritation results in the rapid release of very high concentrations of TNF-alpha, which are likely to cause side effects on the gastrointestinal tract. However, when microtablets are used in capsules resistant to gastric juice, locally low concentrations of the active substances in epithelial cells of the intestine are achieved. Micro-tablets are gradually transferred to the small intestine by the peristalsis of the stomach, so that a better distribution of the active substances is obtained.
Устойчивите на стомашния сок микротаблетки се разпределят при едно и също дозиране още в стомаха и навлизат на порции в червата, където активните вещества се освобождават в по-малки дози. По такъв начин се избягва както локалното дразнещо действие върху чревния епител, така и освобождаването на TNF-алфа. Навярно на това се дължи по-добрата стомашночревна поносимост на микротаблетките в сравнение с предлаганите досега таблетки. Първоначално не можеше и да се предполага обаче, че тази промяна на галениката ще доведе до подобно драстично намаляване на страничните ефекти.Gastric-resistant microtablets are distributed at the same dosage in the stomach and enter portions into the intestine, where the active substances are released in smaller doses. Thus, both local irritant action on the intestinal epithelium and the release of TNF-alpha are avoided. This may be due to the better gastrointestinal tolerability of micro-tablets compared to the tablets offered so far. Initially, however, it could not have been assumed that this change in the petticoat would lead to such a dramatic reduction in side effects.
С помощта на следните примери ще разясним по-подробно начина на приготовление и начина на действие на микротаблетките съгласно настоящото изобретение.Using the following examples, we will explain in more detail the preparation and operation of the micro-tablets according to the present invention.
Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention
Пример 1.Example 1.
Приготвяне на устойчиви на действието на стомашния сок микротаблетки в капсули, съдържащи 87,0 mg моноетилфумарат Са-сол, 120,0 mg диметилфумарат, 5,0 mg моноетилфумарат Mgсол, съответно общо 164 mg фумарова киселина.Preparation of gastric juice microtablets in capsules containing 87.0 mg monoethyl fumarate Ca-salt, 120.0 mg dimethyl fumarate, 5.0 mg monoethyl fumarate Mg salt, respectively, 164 mg fumaric acid in total.
8,700 kg моноетилфумарат Са-сол, 12,000 kg диметилфумарат, 0,500 kg моноетилфумарат Mgсол и 0,30 kg моноетилфумарат Zn-сол се раздробяват, размесват се интензивно и се хомогенизират с помощта на сито 800 при съблюдаване на съответните мерки за безопасност (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и пр.). Приготвя се смес от помощни вещества със следния състав: 18,00 kg дериват на скорбяла (STA-RXR 1500), 0,30 kg микрокристална целулоза (AvicelR PH 101), 0,75 PVP (KollidonR 120), 4,00 kg PrimogelR, 0,25 kg силициева киселина колоидална (AerosilR). Цялата прахова смес се прибавя към сместа от активни вещества, хомогенизира се със сито 200, обработва се по оби чайния начин с 2% воден разтвор на поливинилпиролидон (KollidonR К25) до гранулат със свързващо вещество и се смесва в сухо състояние с външната фаза. Тя се състои от 0,50 kg магнезиев стеарат и 1,50 kg талк. След това праховата смес се прави по известните за целта технологии на микротаблетки от по 10,00 mg брутна маса и 2,0 mm диаметър. Вместо този класически метод за таблетиране, за изготвяне на таблетките могат да се използват и други методи, като директно таблетиране, а така също и методи за изработване на твърди дисперсии по метода на разтапяне и метода на сушене чрез пулверизиране.8,700 kg of monoethyl fumarate Ca-salt, 12,000 kg of dimethylfumarate, 0,500 kg of monoethyl fumarate Mg salt and 0,30 kg of monoethyl fumarate Zn-salt are crushed, mixed vigorously and homogenized with a sieve of 800, subject to appropriate safety measures (breathing mask, respiratory mask, , protective clothing, etc.). A mixture of excipients of the following composition is prepared: 18.00 kg starch derivative (STA-RX R 1500), 0.30 kg microcrystalline cellulose (Avicel R PH 101), 0.75 PVP (Kollidon R 120), 4, 00 kg Primogel R , 0.25 kg silicic acid colloidal (Aerosil R ). The whole powder mixture was added to the mixture of active substances, homogenized with a 200 sieve, treated in the usual way with a 2% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone (Kollidon R K25) to a granulate with a binder and mixed in the dry state with the outer phase. It consists of 0.50 kg of magnesium stearate and 1.50 kg of talc. The powder mixture is then made using the known microtablet technology of 10.00 mg gross mass and 2.0 mm diameter. Instead of this classic tableting method, other methods, such as direct tableting, as well as methods for making solid dispersions by melting and spray drying methods, may be used to prepare the tablets.
Резистентното на стомашния сок покритие може да бъде нанесено както в класически котел за покриване чрез поливане или пулверизиране, така и в апаратура с кипящ слой. За постигането на резистентност срещу действието на стомашния сок в случая, примерно, разтвор от 2,250 kgxmjpoKCHnponHAMeraflueflyno3eH фталат (НРМСР, PharmacoatR HP 50) се разтваря в смес от следните разтворители: ацетон 13,001, етанол (94 тегл. % денатуриран с 2% кетон) 13,50 1 и деминерализирана вода 1,501. Към готовия разтвор в качеството на омекотител се прибавя рициново масло (0,240 kg), като по обичайния начин се разпределя на порции върху ядрата на таблетките.Gastric juice-resistant coating can be applied to either a classic coating boiler by irrigation or nebulization or fluidized bed equipment. In order to be resistant to gastric juice, in this case, for example, a solution of 2,250 kgxmJpoKCHnponHAMeraflueflyno3eH phthalate (HPMCP, Pharmacoat R HP 50) was dissolved in a mixture of the following solvents: acetone 13,001, ethanol (94 wt.% By weight) 13.50 1 and demineralized water 1,501. Castor oil (0.240 kg) was added to the reconstituted solution as a softener, normally distributed in portions over the cores of the tablets.
След приключване на изсушаването в същата апаратура се въвежда за получаване на филмово покритие суспензия със следния състав: талк 0,340 kg, титанов-(УО)оксид CronusR RN 56 - 0,400 kg, цветен лак R-Rotlack 86837 0,324 kg, EudragitRE 12,5% 4,800 kg и полиетиленгликол 6000 pH 11 XI0,120 kg в смес от следните разтворители: 2-пропанол 8,170 kgp деминерализирана вода 0,200 kg и глицеринов триацетат (триацетин) 0,600 kg.After drying, a suspension of the following composition is introduced into the same apparatus to obtain a film coating: talc 0,340 kg, titanium oxide Cronus R RN 56 - 0,400 kg, color lacquer R-Rotlack 86837 0,324 kg, Eudragit R E 12 , 5% 4,800 kg and polyethylene glycol 6000 pH 11 XI0,120 kg in a mixture of the following solvents: 2-propanol 8,170 kgp demineralized water 0,200 kg and glycerol triacetate (triacetin) 0,600 kg.
Устойчивите на стомашния сок микротаблетки се насипват в капсули от твърд желатин в количества от по 500,0 mg нетно тегло и се затварят.The gastric-resistant microtablets were poured into hard gelatin capsules in quantities of 500.0 mg net weight and sealed.
Пример 2.Example 2.
Изготвяне на устойчиви на стомашния сок микротаблетки в капсули, съдържащи 87,0 mg моноетилфумарат Cd-сол, 120,0 mg диметилфумарат, 5,0 mg моноетилфумарат Mg-сол, съответно общо 164 mg фумарова киселина.Preparation of gastric juice microtablets in capsules containing 87.0 mg monoethyl fumarate Cd-salt, 120.0 mg dimethyl fumarate, 5.0 mg monoethyl fumarate Mg-salt, respectively 164 mg fumaric acid in total.
8,700 kg моноетилфумарат Са-сол, 12,00 kg моноетилфумарат Mg-сол и 0,30 kg моноетил фумарат Zn-сол се раздробяват, смесват се интензивно и се хомогенизират с помощта на сито 800 при съблюдаване на съответни мерки за безопасност (дихателна маска, ръкавици, защитно облекло и пр.). Изготвя се смес от спомагателни вещества със следния състав: 24,70 kg микрокристална целулоза (AvicelR PH 200), 3,00 kg кроскармелоза натрий (AC-Di-SOL-SD-7111), 2,50 kg талк, 0,10 kg силициев диоксид без съдържание на вода (AerosilR 200) и 1,00 kg магнезиев стеарат. След това цялата смес от помощни материали се добавя към сместа от активни вещества и се бърка до хомогенизиране. Общата смес се пресова чрез директно таблетиране на микротаблетки с брутно тегло от по 10,0 mg и диаметър 2,0 mm. Вместо този класически метод на таблетиране могат да се използват и други методи за изготвяне на таблетките, като твърди дисперсии по метода на разтапяне и метода на изсушаване чрез пулверизиране или таблетиране на гранулата със свързващи средства.8,700 kg of monoethyl fumarate Ca-salt, 12,00 kg of monoethyl fumarate Mg-salt and 0,30 kg of monoethyl fumarate Zn-salt are crushed, mixed vigorously and homogenized with a sieve 800, subject to appropriate safety measures (respiratory mask, gloves, protective clothing, etc.). A mixture of excipients is prepared with the following composition: 24.70 kg microcrystalline cellulose (Avicel R PH 200), 3.00 kg croscarmellose sodium (AC-Di-SOL-SD-7111), 2.50 kg talc, 0.10 kg of water-free silica (Aerosil R 200) and 1.00 kg of magnesium stearate. The whole mixture of excipients is then added to the mixture of active substances and stirred until homogenized. The total mixture was compressed by direct tableting of micro-tablets with a gross weight of 10.0 mg and a diameter of 2.0 mm. Instead of this classic tableting method, other tablet manufacturing methods can be used, such as solid dispersions by the melt method and the drying method by spraying or tableting the granules with binders.
Устойчивото на действието на стомашния сок покритие може да бъде нанесено в класически котел за покриване чрез поливане или пулверизиране, а така също и в апаратура с кипящ слой. Тук се изготвя, примерно, разтвор от 0,94 kg EudragitR L, който съдържа допълнително 0,07 kg дибутилфталат. Този разтвор се пулверизира върху ядрата на таблетките.The gastric juice-resistant coating can be applied to a classic coating boiler by irrigation or spray, as well as fluidized bed equipment. Here, for example, a solution of 0.94 kg of Eudragit R L containing an additional 0.07 kg of dibutyl phthalate is prepared. This solution was sprayed onto the tablet cores.
След това се приготвя дисперсия от 17,32 kg EudragitR L D-55 и смес от 2,80 kg микроталк, 2,00 kg Macrogol 6000 и 0,07 kg Dimetican във вода, като дисперсията се нанася върху ядрата чрез пулверизиране.A dispersion of 17.32 kg Eudragit R L D-55 and a mixture of 2.80 kg microtalc, 2.00 kg Macrogol 6000 and 0.07 kg Dimetican in water were then prepared, the dispersion being applied to the nuclei by atomization.
След това устойчивите на стомашния сок микротаблетки се насипват по 760,0 mg нетно тегло в капсули от твърд желатин и капсулите се затварят.The gastric juice-resistant microtablets were then poured 760.0 mg net weight into hard gelatin capsules and the capsules were closed.
Примери за лечениеExamples of treatment
Съгласно описаните по-горе примери за приготвяне бяха приготвени микротаблетки със същите 4 активни вещества в същото количествено съотношение, каквото съдържа търговският продукт FumadermR. Една устойчива на действието на стомашния сок таблетка FumadermR съответства на около 102 устойчиви на стомашния сок микротаблетки със същото съдържание. За по-лесно приемане тези таблетки се насипват както това е описано в примерите за получаване в капсули. Две капсули отговарят на една таблетка FumadermR.According to the preparation examples described above, micro-tablets of the same 4 active substances were prepared in the same quantitative ratio as the commercially available Fumaderm R product. One Fumaderm R gastric tablet is equivalent to about 102 gastric tablets with the same content. For ease of administration, these tablets are poured as described in the capsule preparation examples. Two capsules correspond to one Fumaderm R tablet.
За по-лесно сравнение на двама пациенти с тежки стомашно-чревни оплаквания вследствие на лечението с таблетки FumadermR6e проведено лечение с устойчивите на действието на стомашния сок микротаблетки съгласно настоящото изобретение. За голяма изненада, след като започнаха да взимат микротаблетките, въпросните пациенти престанаха да имат оплаквания от гастро-интестинални смущения, каквито бяха наблюдавани при лечението с досегашните таблетки. Подобряването на псориазиса бе същото като това при терапията с таблетки FumadermR от досегашното ниво на техниката, като в някои случаи дори и една по-малка доза, приемана във вид на микротаблетки, бе достатъчна, за да се постигне клиничен ефект.For easier comparison of two patients with severe gastrointestinal complaints due to treatment with Fumaderm R 6e tablets, treatment was performed with gastric juice resistant micro-tablets according to the present invention. Much to their surprise, once the micro-tablets were taken, the patients in question ceased to have complaints of gastro-intestinal disorders, which were observed in the treatment with the previous tablets. Improvement in psoriasis was the same as that experienced with prior art Fumaderm R tablets, and in some cases even a smaller dose taken as micro-tablets was sufficient to achieve a clinical effect.
Резултатите от лечението са представени на таблицата на следната страница.The results of treatment are presented in the table on the following page.
*) Една таблетка FumadermR отговаря на две капсули Fumaderm Р micro 40*) One Fumaderm R tablet meets two Fumaderm P micro 40 capsules
От таблицата е видно, че предписването на микротаблетки дори и в завишена доза (9 капсули дневно) не показа никакви или показва съвсем слаби странични ефекти, докато дори и по-малките дози от предлагания досега в търговската мрежа препарат FumadermR доведе до тежки стомашно-чревни усложнения.The table shows that prescribing micro-tablets, even at an overdose (9 capsules per day), did not show or show very slight side effects, while even smaller doses of the commercially available Fumaderm R drug resulted in severe intestinal complications.
Също така от резултатите от лечението се вижда, че по отношение на ефекта от третирането на псориазиса микротаблетките показват наймалкото идентично, ако не и по-ефективно действие. Може да се каже, че предлаганото от настоящото изобретение формиране на производни на фумаровата киселина във вид на микротаблетки представлява значително подобрение в сравнение с терапията с известните досега таблетки.The results of the treatment also show that, in terms of the effect of psoriasis treatment, micro-tablets show the least identical, if not more effective action. It can be said that the formation of fumaric acid derivatives in the form of microtablets of the present invention is a significant improvement over the therapy with the prior art tablets.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19848260A DE19848260C2 (en) | 1998-10-20 | 1998-10-20 | Fumaric microtablets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG104836A BG104836A (en) | 2001-04-30 |
| BG64836B1 true BG64836B1 (en) | 2006-06-30 |
Family
ID=7885018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104836A BG64836B1 (en) | 1998-10-20 | 2000-10-11 | Fumaric acid microtablets |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6355676B1 (en) |
| EP (1) | EP1123092B1 (en) |
| JP (1) | JP3550091B2 (en) |
| CN (1) | CN1235578C (en) |
| AT (1) | ATE222760T1 (en) |
| AU (1) | AU745889B2 (en) |
| BG (1) | BG64836B1 (en) |
| BR (1) | BR9910267A (en) |
| CA (1) | CA2329543C (en) |
| CZ (1) | CZ300005B6 (en) |
| DE (2) | DE19848260C2 (en) |
| DK (1) | DK1123092T3 (en) |
| EE (1) | EE04796B1 (en) |
| ES (1) | ES2182568T3 (en) |
| HK (1) | HK1041216B (en) |
| HU (1) | HU229384B1 (en) |
| IL (1) | IL140891A (en) |
| MX (1) | MXPA01003966A (en) |
| NO (1) | NO328720B1 (en) |
| NZ (1) | NZ508065A (en) |
| PL (1) | PL193119B1 (en) |
| PT (1) | PT1123092E (en) |
| RS (1) | RS49775B (en) |
| RU (1) | RU2210366C2 (en) |
| SK (1) | SK286191B6 (en) |
| TR (1) | TR200003505T2 (en) |
| WO (1) | WO2000023068A2 (en) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19853487A1 (en) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Use of dialkyl fumarate for treating transplant rejection and autoimmune disease |
| US20020044962A1 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-18 | Cherukuri S. Rao | Encapsulation products for controlled or extended release |
| WO2002055063A2 (en) * | 2001-01-12 | 2002-07-18 | Fumapharm Ag | Fumaric acid amides |
| DE10101307A1 (en) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumaric acid derivatives as NF-kappaB inhibitor |
| US6613800B1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-09-02 | Steven A. Smith | Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis |
| DE10217314A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclic and oxacarboncyclic fumaric acid oligomers |
| BRPI0410805A (en) * | 2003-09-09 | 2006-06-27 | Fumapharm Ag | use of fumaric acid derivatives for treatment of heart failure and asthma |
| DE14172398T1 (en) * | 2004-10-08 | 2015-01-08 | Forward Pharma A/S | Controlled release of pharmaceutical compositions with fumaric acid ester |
| US20080004344A1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-01-03 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| ITBO20050123A1 (en) * | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | GASTRORESISTIC PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING RIFAXIMINA |
| EP1915387B1 (en) | 2005-07-07 | 2010-01-20 | Aditech Pharma AG | Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fumarates and their pharmaceutical use |
| US20080227847A1 (en) * | 2005-07-07 | 2008-09-18 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| EP1762231B1 (en) * | 2005-08-19 | 2010-10-27 | Verla-Pharm Arzneimittelfabrik Apotheker H.J. von Ehrlich GmbH & Co. KG | Sustained release magnesium microtablets |
| EP1940382A2 (en) * | 2005-10-07 | 2008-07-09 | Aditech Pharma AB | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
| JP2009510137A (en) * | 2005-10-07 | 2009-03-12 | アディテック・ファルマ・アクチボラゲット | Controlled release pharmaceutical composition comprising fumarate ester |
| SI2139467T1 (en) * | 2007-02-08 | 2017-01-31 | Biogen Ma Inc. | Neuroprotection in demyelinating diseases |
| PT2653873T (en) | 2007-02-08 | 2022-07-26 | Biogen Ma Inc | Compositions and uses for treating multiple sclerosis |
| PL2334378T3 (en) | 2008-08-19 | 2014-09-30 | Xenoport Inc | Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
| SI2564839T1 (en) | 2009-01-09 | 2016-09-30 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
| PL2718257T3 (en) | 2011-06-08 | 2018-04-30 | Biogen Ma Inc. | Process for preparing high purity and crystalline dimethyl fumarate |
| RU2014125430A (en) | 2011-11-24 | 2015-12-27 | Синтон Бв | CONTROLLED RELEASE OF PARTICLES CONTAINING DIMETHYLFUMARATE |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| MX2014009511A (en) | 2012-02-07 | 2014-10-24 | Xenoport Inc | Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use. |
| KR102105217B1 (en) * | 2012-02-07 | 2020-06-01 | 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 | Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate |
| US20140056973A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Oral Dosage Forms Having a High Loading of a Methyl Hydrogen Fumarate Prodrug |
| US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| US20140171504A1 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
| US20140179779A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Deuterium Substituted Fumarate Derivatives |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| EP3366668B1 (en) | 2013-03-14 | 2023-06-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases |
| US10179118B2 (en) | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| EP3038605A1 (en) | 2013-08-26 | 2016-07-06 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose |
| JP2016534133A (en) | 2013-09-06 | 2016-11-04 | ゼノポート，インコーポレイティド | Crystal form of (N, N-diethylcarbamoyl) methyl methyl (2E) but-2-ene-1,4-dioate, its synthesis and use |
| US20150079180A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-19 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
| DK3079666T3 (en) | 2013-12-12 | 2021-03-22 | Almirall Sa | Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate |
| EP3110793B1 (en) | 2014-02-24 | 2019-08-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
| US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
| US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
| AU2015222880B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-11-24 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| CN104490849A (en) * | 2014-11-24 | 2015-04-08 | 广东东阳光药业有限公司 | High-density dimethyl fumarate enteric-coated granules and preparation method thereof |
| US10213411B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
| WO2017060420A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases |
| US10463642B2 (en) | 2016-02-01 | 2019-11-05 | Vijaykumar Rajasekhar | Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
| WO2020094767A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections |
| WO2020242132A1 (en) | 2019-05-31 | 2020-12-03 | 주식회사 큐라클 | Enteric tablet containing dimethyl fumarate |
| CN110898164A (en) * | 2019-12-19 | 2020-03-24 | 赣州安宏环保科技有限公司 | Monoethyl fumarate calcium salt for eradicating gastrointestinal disease helicobacter pylori infection and application thereof |
| WO2021142062A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
| KR20220133807A (en) | 2021-03-25 | 2022-10-05 | 주식회사 큐라클 | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate as an active ingredient provides a specific pharmacokinetic parameter |
| WO2024047248A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (en) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Oral and topical compsns. for psoriasis treatment - contg. fumaric acid (derivs.) and diluent contg. org. acid salts. |
| DE2621214A1 (en) * | 1976-05-13 | 1977-11-17 | Koronis Gmbh Chemisch Pharmaze | Antipsoriasis monoethyl fumarate formulations - contg. polyethylene glycol, isopropyl myristate and/or isopropyl palmitate |
| EP0188749A2 (en) * | 1985-01-15 | 1986-07-30 | Peter Paul Prof. Dr. Speiser | Derivatives of fumaric acid, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0312697A2 (en) * | 1987-10-19 | 1989-04-26 | Peter Paul Prof. Dr. Speiser | Pharmaceutical preparations for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermitis and enteritis regionalis Crohn |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149695A (en) * | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| DE3834794A1 (en) * | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Composition for oral administration to treat psoriasis |
| DE19721099C2 (en) * | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Use of fumaric acid derivatives |
-
1998
- 1998-10-20 DE DE19848260A patent/DE19848260C2/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-08 DK DK99947484T patent/DK1123092T3/en active
- 1999-10-08 DE DE59902490T patent/DE59902490D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 AU AU60906/99A patent/AU745889B2/en not_active Ceased
- 1999-10-08 NZ NZ508065A patent/NZ508065A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 MX MXPA01003966A patent/MXPA01003966A/en unknown
- 1999-10-08 WO PCT/EP1999/007568 patent/WO2000023068A2/en active IP Right Grant
- 1999-10-08 HU HU0103999A patent/HU229384B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 ES ES99947484T patent/ES2182568T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 EP EP99947484A patent/EP1123092B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 RS YUP-655/00A patent/RS49775B/en unknown
- 1999-10-08 RU RU2001113514/14A patent/RU2210366C2/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 JP JP2000576843A patent/JP3550091B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 IL IL14089199A patent/IL140891A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 PL PL344528A patent/PL193119B1/en unknown
- 1999-10-08 CZ CZ20010871A patent/CZ300005B6/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 CA CA002329543A patent/CA2329543C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 AT AT99947484T patent/ATE222760T1/en active
- 1999-10-08 EE EEP200100030A patent/EE04796B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 TR TR2000/03505T patent/TR200003505T2/en unknown
- 1999-10-08 BR BR9910267-6A patent/BR9910267A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-08 US US09/743,978 patent/US6355676B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 PT PT99947484T patent/PT1123092E/en unknown
- 1999-10-08 CN CNB998120073A patent/CN1235578C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 SK SK539-2001A patent/SK286191B6/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-11 BG BG104836A patent/BG64836B1/en unknown
- 2000-10-18 NO NO20005239A patent/NO328720B1/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-16 HK HK02102853.0A patent/HK1041216B/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (en) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Oral and topical compsns. for psoriasis treatment - contg. fumaric acid (derivs.) and diluent contg. org. acid salts. |
| DE2621214A1 (en) * | 1976-05-13 | 1977-11-17 | Koronis Gmbh Chemisch Pharmaze | Antipsoriasis monoethyl fumarate formulations - contg. polyethylene glycol, isopropyl myristate and/or isopropyl palmitate |
| EP0188749A2 (en) * | 1985-01-15 | 1986-07-30 | Peter Paul Prof. Dr. Speiser | Derivatives of fumaric acid, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0312697A2 (en) * | 1987-10-19 | 1989-04-26 | Peter Paul Prof. Dr. Speiser | Pharmaceutical preparations for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermitis and enteritis regionalis Crohn |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64836B1 (en) | Fumaric acid microtablets | |
| AU745281B2 (en) | Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis | |
| KR100400053B1 (en) | Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety | |
| RU2120798C1 (en) | Solid pharmaceutical composition for oral administration | |
| JP2019123738A (en) | Dialkyl fumarate-containing pharmaceutical preparations | |
| US20110008426A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof | |
| DE3237575A1 (en) | NEW ORAL MOPIDAMOL SHAPES | |
| PL198211B1 (en) | The use of certain fumaric acid mono-c1-c5-alkyl esters | |
| CZ299960B6 (en) | Use of fumaric acid derivative | |
| US20040161460A1 (en) | Enteric coated formulation for bisphosphonic acids and salts thereof | |
| JPH0729916B2 (en) | Pharmaceutical composition having analgesic properties | |
| CA2671001A1 (en) | Pharmaceutical composition of memantine | |
| MXPA00007089A (en) | Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis | |
| JP2018527371A (en) | Pediatric preparations containing bile acids |