BG64835B1 - Process for the production of methoprololene composition - Google Patents
Process for the production of methoprololene composition Download PDFInfo
- Publication number
- BG64835B1 BG64835B1 BG103595A BG10359599A BG64835B1 BG 64835 B1 BG64835 B1 BG 64835B1 BG 103595 A BG103595 A BG 103595A BG 10359599 A BG10359599 A BG 10359599A BG 64835 B1 BG64835 B1 BG 64835B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- mixing
- additives
- active ingredient
- aqueous solution
- metoprolol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретението се отнася до метод за получаване на нов твърд метопрололен състав, съдържащ полиетилен оксид и метопролол.The invention relates to a process for the preparation of a new solid metoprolol composition comprising polyethylene oxide and metoprolol.
Известните медикаменти трябва да бъдат формулирани в така наречената форма със забавено или контролирано освобождаване.Known medicaments should be formulated in a so-called sustained or controlled release form.
Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION
Полиетилен оксидът, обозначаван като ПО по-долу, е известен още като компонент на медикаменти под формата на таблетки за приемане по перорален път. Това съединение се разпространява от Union Carbide Corporation под търговското наименование Polyox. Използването на ПО за формулиране на медикаменти е било предмет и на много предишни патенти.Polyethylene oxide, referred to below as PO, is also known as a component of oral tablets. This compound is marketed by Union Carbide Corporation under the trade name Polyox. The use of software for the formulation of medicaments has also been the subject of many previous patents.
ЕР-А-0277092 на Ciba-Geigy се отнася до състав, който съдържа обвивка от материал, пропусклив за вода, но не и за активната съставка. Тази обвивка загражда централно ядро, съдържащо смес от слабо разтворимо с вода вещество и хидрофилен набъбващ материал, който е съставен от смес от ПО и винилпиролидон/винилацетатен полимер. Съставът в този патент е пример за известни съединения, при които ядро, набъбващо, когато е поставено във вода, е заобиколено от водопропусклив материал, като по този начин активната съставка се освобождава забавено или контролирано поради времето, необходимо за разширяване на ядрото и за осъществяване на дифузия през обвивката след проникване на вода.EP-A-0277092 to Ciba-Geigy relates to a composition comprising a coating of water-permeable material but not the active ingredient. This sheath encloses a central core containing a mixture of a slightly water-soluble substance and a hydrophilic swellable material that is composed of a mixture of PO and vinylpyrrolidone / vinyl acetate polymer. The composition of this patent is an example of known compounds in which a swellable core, when placed in water, is surrounded by a permeable material, thereby releasing the active ingredient slowly or controlled due to the time required to expand the nucleus and to exert of diffusion through the shell after penetration of water.
В US-A-4404183 и US-A-4343789 са описани две изпълнения на състав с контролирано освобождаване. При първото изпълнение съставът съдържа ПО, активна съставка в аморфна форма и основен компонент. При второто изпълнение активната съставка е nicardipine в аморфна форма, с възможност за пропускане на основния компонент.US-A-4404183 and US-A-4343789 describe two embodiments of a controlled release formulation. In the first embodiment, the composition comprises a PO, an active ingredient in an amorphous form and a major component. In the second embodiment, the active ingredient is nicardipine in amorphous form, with the possibility of omitting the main component.
Недостатък на известните комплексни съединения е, че те изискват специфични активни съставки или са в специфична форма. Освен това постигнатите резултати не винаги са много добри.A disadvantage of the known complex compounds is that they require specific active ingredients or are in a specific form. Moreover, the results achieved are not always very good.
От WO 1996/032097 е известен фармацевтичен състав, включващ ПО, съответна активна съставка и добавки по избор. Сред изброените в цитирания документ активни съставки, не фигурира съединението метопролол. От същия документ е известен и метод за получаване на описания фармацевтичен състав, който включва едноетапно смесване в сухо състояние на съставките и последващо мокро гранулиране с гранулираща течност - разтворител, за предпочитане - алкохол.From WO 1996/032097, a pharmaceutical composition is known comprising the PO, the corresponding active ingredient, and optional additives. Among the active ingredients in the cited document, there is no metoprolol compound. From the same document there is also known a method of preparing the described pharmaceutical composition, which comprises a one-step dry-blending of the ingredients and subsequent wet granulation with a granulating liquid-solvent, preferably alcohol.
Недостатък на известния метод са проблемите, свързани с използването на органичните разтворители, като възпламенимост и токсичност по отношение на оператора и заобикалящата го среда, както и по-голямата им себестойност.A disadvantage of the known method is the problems associated with the use of organic solvents, such as flammability and toxicity to the operator and the environment, as well as their higher cost.
Осъществяването на описания по-горе метод с вода като намокряща течност е сложно, тъй като ПО е хигроскопичен полимер, който незабавно образува агломерации при взаимодействие с капки вода. Това води до образуване на бучки с еластична консистенция в центъра на масата за гранулиране, които е трудно да се сортират по размер, дори и на осцилиращата гранулираща решетка.The implementation of the method described above with water as a wetting fluid is complicated, since PO is a hygroscopic polymer that immediately forms agglomerations when interacting with water droplets. This results in the formation of lumps with an elastic consistency in the center of the pellet mass, which is difficult to sort by size, even on the oscillating pellet grating.
Задача на изобретението е да се създаде метод за производство на фармацевтичен състав, включващ ПО, активна съставка на метопролол и добавки по избор, като методът да е с ниска себестойност и да решава проблемите, свързани с директно пресоване (хетерогенната природа на сместа), и с използването на органични разтворители, които са лесно възпламеними и са токсични.It is an object of the invention to provide a method for the production of a pharmaceutical composition comprising PO, the active ingredient of metoprolol and optional additives, the method being of low cost and to solve problems related to direct compression (the heterogeneous nature of the mixture), and using organic solvents that are highly flammable and toxic.
Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
Задачата се решава, като се създава метод за получаване на нов твърд метопрололен състав, който, изразен в тегл. % от теглото на целия състав, съдържа:The problem is solved by creating a method for preparing a new solid metoprolol composition, which, expressed in wt. % by weight of the total composition, contains:
(а) от 1 до 70 активна съставка, която не е в аморфна форма;(a) from 1 to 70 active ingredient not in amorphous form;
(б) от 10 до 95 полиетилен оксид;(b) from 10 to 95 polyethylene oxide;
(в) допълващи до 100 конвенционални добавки, а активната съставка е активна съставка на метопролол. Методът включва следните етапи:(c) supplementing up to 100 conventional additives, and the active ingredient is the active ingredient of metoprolol. The method involves the following steps:
(i) смесване на активна съставка на ме топролол и една или няколко добавки по избор с воден разтвор за достатъчно време; след което (ii) прибавяне на ПО и смесване за достатъчно време.(i) mixing the active ingredient of meprolol and one or more additives optionally with an aqueous solution for a sufficient time; then (ii) adding the PO and mixing for a sufficient amount of time.
Възможно е активната съставка на метопролола да е метопролол тартарат. Съгласно едно примерно изпълнение, съставът съгласно изобретението съдържа в тегл. %:The active ingredient of metoprolol may be metoprolol tartrate. In one embodiment, the composition according to the invention contains by weight. %:
(а) от 5 до 45 активна съставка на метопролол;(a) from 5 to 45 active ingredient of metoprolol;
(б) от 25 до 70 полиетилен оксид;(b) 25 to 70 polyethylene oxide;
(в) допълващи до 100 конвенционални добавки, с изключение на основните компоненти.(c) supplementing up to 100 conventional additives with the exception of essential components.
Възможно е полиетилен оксидът да има молекулно тегло, вариращо от 50000 до 8000000, за предпочитане от 100000 до 3000000.The polyethylene oxide may have a molecular weight ranging from 50,000 to 8,000,000, preferably from 100,000 to 3,000,000.
Възможно е допълващите конвенционални добавки да са микрокристална целулоза, лактоза, аскорбинова киселина, пигменти, пластични агенти и/или лубриканти.Complementary conventional additives may be microcrystalline cellulose, lactose, ascorbic acid, pigments, plastic agents and / or lubricants.
Възможно е етап (i) от смесването с водния разтвор да се извърши при излишък на течност.It is possible to perform step (i) of mixing with the aqueous solution with excess liquid.
Възможно е методът да включва и гранулиращ етап, който се осъществява при преминаване на смесените в сухо състояние съставки през сито с подходящ размер на порите, което се извършва в гранулатор-сушилня.It is also possible for the method to include a granulating step which is carried out by passing the dry mixed ingredients through a sieve of a suitable pore size, which is carried out in a granulator-dryer.
Възможно е методът да включва допълнително изсушаващ етап.The method may include an additional drying step.
Възможно е етапите на гранулиране и изсушаване да се комбинират при използването на гранулатор-сушилня.The granulation and drying steps may be combined using a granulator-dryer.
Възможно е методът да включва етап на пресоване, който може да се предшества от етап, в който добавките се прибавят и смесват.The method may include a compression step, which may be preceded by a step in which the additives are added and mixed.
Съгласно друг предпочитан вариант на изобретението методът включва следните етапи:According to another preferred embodiment of the invention, the method comprises the following steps:
(i) смесване за достатъчно време на активната съставка и по избор на една от няколко добавки с упоменатия воден разтвор, след което се извършва последователно:(i) mixing for a sufficient amount of time the active ingredient and optionally one of several additives with said aqueous solution, followed by sequentially:
(ii) прибавяне на ПО и смесване за достатъчно време;(ii) adding PO and mixing for sufficient time;
(iii) гранулиране на сместа, получена от предходния етап;(iii) granulating the mixture obtained from the previous step;
(iv) изсушаване на така образуваните гранули за достатъчно време;(iv) drying the granules thus formed for a sufficient time;
(v) прибавяне на една или няколко добавки по избор и смесването им за достатъчно вре ме в сухо състояние;(v) adding one or more optional additives and mixing them for sufficient dry time;
(vi) пресоване на таблетки на сместа, получена от предшестващия етап.(vi) compressing the tablets into the mixture obtained from the previous step.
Възможно е етап (i) от смесването с водния разтвор да се извърши при излишък на течност.It is possible to perform step (i) of mixing with the aqueous solution with excess liquid.
Възможно е етапите на гранулиране и изсушаване да се комбинират при използването на гранулатор-сушилня.The granulation and drying steps may be combined using a granulator-dryer.
Съгласно друг предпочитан вариант на изобретението методът включва следните етапи:According to another preferred embodiment of the invention, the method comprises the following steps:
(i) смесване за достатъчно време на активната съставка и по избор на една от няколко добавки с упоменатия воден разтвор, след което се извършва последователно:(i) mixing for a sufficient amount of time the active ingredient and optionally one of several additives with said aqueous solution, followed by sequentially:
(ii) гранулиране на сместа, получена от предходния етап;(ii) granulating the mixture obtained from the previous step;
(iii) изсушаване по избор на така образуваните гранули за достатъчно време;(iii) optionally drying the granules thus formed for a sufficient time;
(iv) прибавяне на ПО и една или няколко добавки по избор и смесване за достатъчно време;(iv) adding PO and one or more optional additives and mixing for sufficient time;
(v) пресоване на сместа, получена от предшестващия етап на таблетки.(v) compressing the mixture obtained from the prior tablet stage.
Възможно е етапите на смесване, гранулиране и изсушаване да се комбинират при използването на гранулатор-сушилня.Mixing, granulating and drying steps may be combined using a granulator-dryer.
Възможно е водният разтвор съгласно изобретението да съдържа вода и водоразтворими добавки по избор.The aqueous solution according to the invention may optionally contain water and water-soluble additives.
Възможно е упоменатият воден разтвор да съдържа вода и свързващ агент в количество до 20%.Said aqueous solution may contain up to 20% water and binder.
Изразът “твърд състав” означава, че съставът е под формата на таблетка или минитаблетка, които, от своя страна, могат да бъдат капсулирани, чрез използване например на обикновен твърд желатин.The term "solid composition" means that the composition is in the form of a tablet or mini-tablet, which in turn can be encapsulated using, for example, plain solid gelatin.
Изразът “не в аморфна форма” да се разбира в традиционното му значение. Много са източниците, дефиниращи термина “аморфен” като некристален, без решетъчната структура, характерна за кристалната структура. Източниците, дефиниращи термина “аморфен” (или обратния термин) са неограничени: Hawley’s, Condensed Chemical Dictionary, 12th Edition, p. 71; Handbook of Chemistry and Physics, 65th Edition, F-67; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 1970, pp. 253-255; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 14th Edition, p. 182;The expression "not in amorphous form" should be understood in its traditional meaning. There are many sources that define the term "amorphous" as non-crystalline, without the lattice structure characteristic of the crystal structure. Sources defining the term "amorphous" (or inverse term) are limitless: Hawley's, Condensed Chemical Dictionary, 12 th Edition, p. 71; Handbook of Chemistry and Physics, 65 th Edition, F-67; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 1970, pp. 253-255; Remington's Pharmaceutical Sciences, 14 th Edition, p. 182;
General Chemistry 1992, pp. 314-315; Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 1, pp. 12-13.General Chemistry 1992, pp. 314-315; Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 1, pp. 12-13.
Изразът “c изключение на основните компоненти” да се разбира като изключване на присъствието на компоненти или група от компоненти, които определят основната същност на състава, с други думи - pH над 7, когато съставът е разреден с вода в съотношение 10 g на 1 1 вода. В частност този термин се възприема като изключващ наличието на един или няколко основни компонента, като описаните в колона 1, редове 38 до 62 от US-A-4404183, ако няма киселинен компонент, неутрализиращ ефекта на упоменатия основен компонент, или ако основният (базичният) компонент е в относително голямо количество.The term "except for the major constituents" shall be understood as excluding the presence of components or a group of constituents that determine the basic nature of the composition, in other words pH above 7 when the composition is diluted with water at a ratio of 10 g to 1 1 water. In particular, this term is understood to exclude the presence of one or more major components, such as those described in column 1, lines 38 to 62 of US-A-4404183, unless there is an acid component neutralizing the effect of said principal component, or if the basic (basic ) component is in relatively large quantity.
Примерно изпълнение на изобретениетоAn exemplary embodiment of the invention
Съгласно едно примерно изпълнение, съставът съгласно изобретението съдържа в тегл. %:In one embodiment, the composition according to the invention contains by weight. %:
(а) от 5 до 45 активни съставки на метопролол;(a) 5 to 45 active ingredients of metoprolol;
(б) от 25 до 70 полиетилен оксид;(b) 25 to 70 polyethylene oxide;
(в) допълващи до 100 конвенционални добавки, с изключение на основните компоненти.(c) supplementing up to 100 conventional additives with the exception of essential components.
Активната съставка на метопролола се отнася най-вече до солите на метопролола, като сукцинати и тартарати. Предпочитана активна съставка е метопрололовият тартарат.The active ingredient of metoprolol relates mainly to salts of metoprolol, such as succinate and tartrate. The preferred active ingredient is metoprolol tartrate.
В този състав съгласно изобретението полиетиленовият оксид има молекулно тегло, вариращо от 50000 до 8000000, най-добре от 100000 до 3000000. Необходимото молекулно тегло за ПО може да се получи чрез смесване на ПО с различно молекулно тегло, които са търговски достъпни.In this composition according to the invention the polyethylene oxide has a molecular weight ranging from 50,000 to 8,000,000, preferably from 100,000 to 3,000,000. The necessary molecular weight for PO can be obtained by mixing PO with different molecular weight, which are commercially available.
Конвенционалните добавки могат да съдържат микрокристална целулоза, лактоза, аскорбинова киселина, пигменти, пластични агенти, лубриканти и т.н. Очевидно могат да се използват и други традиционни добавки, известни на специалистите в тази област.Conventional additives may contain microcrystalline cellulose, lactose, ascorbic acid, pigments, plastic agents, lubricants, etc. Obviously, other conventional additives known to those skilled in the art can be used.
Съгласно едно примерно изпълнение на изобретението конвенционалните добавки в състава включват магнезиев стеарат и/или глицерол бетанат и/или натриев стеарилфумарат, използван като лубрикант, осигуряващ по-добро пресоване на състава, например, когато той е под формата на таблетка.In one embodiment of the invention, conventional additives in the composition include magnesium stearate and / or glycerol bethanate and / or sodium stearyl fumarate used as a lubricant to provide better compression of the composition, for example, when in tablet form.
Съгласно едното или другото примерно изпълнение, съставът има допълнителна обвивка. Повърхностната обвивка се използва с цел подобряване на външния вид, което прави лекарството по-приемливо за пациента, или с цел пространствено стабилизиране на пресованата таблетка. Обвивката може да бъде традиционна, подходяща за ентерално приложение. Получава се чрез използване на всякаква традиционна техника, с помощта на традиционни съставки. Повърхностната обвивка може да се получи, например, чрез използване на бързо разтворим слой. Трябва да се отбележи, че обвивката, съгласно това изобретение, се различава съществено от обвивката, използвана в US-A-4277092, при което не се отразява разделението (водопоглъщащо ядро/водопропусклива обвивка) и също така обвивката при настоящото изобретение се разтваря и/или дезинтегрира, докато обвивката при USA-4277092 не се разтваря.According to one or the other embodiment, the composition has an additional coating. The surface wrap is used to enhance the appearance, making the drug more acceptable to the patient, or to stabilize the compressed tablet spatially. The sheath may be traditional, suitable for enteral administration. It is obtained by using any traditional technique, using traditional ingredients. The surface coating can be obtained, for example, by using a rapidly soluble layer. It should be noted that the sheath according to this invention differs significantly from the sheath used in US-A-4277092, which does not reflect the separation (water-absorbing core / water-permeable sheath) and also the sheath of the present invention is dissolved and / or disintegrate until the sheath of USA-4277092 dissolves.
Тези твърди състави са подходящи за приемане като медикаменти. По този начин изобретението се отнася също и до фармацевтичните състави, получени от тях, както и до други такива състави, използвани като лекарства.These solid formulations are suitable for administration as medicaments. The invention thus also relates to pharmaceutical compositions derived therefrom, and to other such compositions used as medicaments.
Настоящият състав може да се получи по всеки традиционен метод, известен на специалистите в тази област, като, например, директно пресоване след просто смесване на сухите съставки, влажна или мокра гранулация, включваща използването на гранулираща течност, и суха гранулация, включваща сгъстяваща фаза за сухата смес.The present composition can be prepared by any conventional method known to those skilled in the art, such as, for example, direct compression after simple mixing of the dry ingredients, wet or wet granulation involving the use of granulating liquid, and dry granulation including a thickening phase for the dry mixture.
За предпочитане е метод, състоящ се от следните етапи:Preferably, the method consists of the following steps:
(i) смесване в сухо състояние и за достатъчно време на активните съставки на метопролола, полиетиленовия оксид и една или няколко добавки по избор;(i) mixing in the dry state and for a sufficient time the active ingredients of metoprolol, polyethylene oxide and one or more optional additives;
(ii) прибавяне на разтворител по избор, когато такъв се използва, последван от размесване за достатъчен период от време;(ii) adding an optional solvent, when used, followed by stirring for a sufficient period of time;
(iii) гранулация;(iii) granulation;
(iv) изсушаване на така формиралите се гранули за достатъчно време;(iv) drying the granules thus formed for a sufficient time;
(ν) прибавяне на една или повече добавки по избор, със смесване в сухо състояние за достатъчно време и преминаване през подходящо сито;(ν) the addition of one or more additives, optionally mixed in a dry state for sufficient time and passing through a suitable sieve;
(vi) прибавяне на една или няколко добав ки по избор и смесването им в сухо състояние за достатъчно време;(vi) adding one or more optional additives and mixing them in the dry state for a sufficient time;
(vii) пресоване на сместа, получена вследствие на горните стъпки, до получаване на желаната пресована таблетка; и (viii) обвиване на упоменатата пресована таблетка по избор.(vii) compressing the mixture resulting from the above steps to obtain the desired compressed tablet; and (viii) wrapping said compressed tablet optional.
Използваният разтворител, когато се употребява такъв, е за предпочитане алкохол. Разтворителят се отстранява чрез изсушаване в някой етап от производството и не се включва в крайното съединение.The solvent used, when used, is preferably alcohol. The solvent is removed by drying at some stage of production and is not incorporated into the final compound.
Гранулацията може да се осъществи, чрез преминаване през подходящо сито.Granulation can be accomplished by passing through a suitable sieve.
Изсушаващият етап може да се осъществи например, чрез използване на сушилня или изсушаваща пещ.The drying step can be accomplished, for example, by using a drying oven or a drying oven.
Гореспоменатата гранулация и изсушаващи етапи могат да се комбинират, чрез използване на гранулатор-сушилня (например със спрей-камера).The aforementioned granulation and drying steps can be combined using a granulator-dryer (eg with a spray chamber).
Изборът на време за смесване, използвана апаратура, размери на ситото и други условия на действие е в рамките на познанията на специалистите в областта.The choice of mixing time, apparatus used, sieve dimensions and other operating conditions is within the knowledge of one of skill in the art.
Без да желае да се обвързва с която и да е теория, заявителят счита, че ПО във формулировката образува хидрогел при контакта си с вода. Този хидрогел се разтваря по-бавно или побързо в зависимост от молекулното тегло на използвания ПО. Избирането на молекулно тегло на ПО в комбинация с подходящ избор на концентрация на активната съставка, на ПО и на добавки дава възможност за контрол на освобождаването на активната съставка.Without wishing to be bound by any theory, the Applicant considers that the PO in the formulation forms a hydrogel upon contact with water. This hydrogel dissolves more slowly or faster depending on the molecular weight of the PO used. The choice of molecular weight of the PO in combination with the appropriate choice of the concentration of the active ingredient, the PO and the additives, allows for the control of the release of the active ingredient.
Осъществяването на описания по-горе метод с вода като намокряща течност е сложно. Наистина ПО е хигроскопичен полимер, който незабавно образува агломерации при взаимодействие с капки вода. Това води до образуване на бучки с еластична консистенция в центъра на масата за гранулиране, които е трудно да се сортират по размер, дори и на осцилиращата гранулираща решетка.Implementing the method described above with water as a wetting fluid is complicated. Indeed, PO is a hygroscopic polymer that immediately forms agglomerations when interacting with water droplets. This results in the formation of lumps with an elastic consistency in the center of the pellet mass, which is difficult to sort by size, even on the oscillating pellet grating.
Методът, съгласно изобретението, е метод за мокра гранулация на ПО, с използване на вода като намокряща течност. Така е възможно да бъдат избегнати както проблемите, свързани с директно пресоване (хетерогенната природа на сместа), така и тези, свързани с органичните раз творители (цена, запалимост и токсичност по отношение на оператора и заобикалящата го среда).The method according to the invention is a method for wet granulation of PO using water as a wetting liquid. Thus, it is possible to avoid both direct compression problems (the heterogeneous nature of the mix) and those related to organic solvents (cost, flammability and toxicity to the operator and the environment).
Използваният метод обхваща двуетапно намокряне, позволяващо хидратирането на ПО, без да се образуват бучки. По време на първия намокрящ етап се осъществява намокрянето на активната съставка с вода или ако е подходящо на активната съставка и един или няколко ексципиента, като например микрокристална целулоза или лактоза. По време на втория намокрящ етап към вече получената мокра смес се прибавя ПО. Тези два намокрящи етапа са описани тук, просто като “намокрящи етапи”.The method used involves two-stage wetting, allowing the hydration of the PO without forming lumps. During the first wetting step, wetting the active ingredient with water or, if appropriate, the active ingredient and one or more excipients, such as microcrystalline cellulose or lactose, is carried out. During the second wetting step, PO is added to the wet mixture already obtained. These two wetting steps are described herein simply as "wetting stages".
Намокрящата течност може да включва по необходимост разтворими субстанции, за да се модифицират качествата на гранулирания продукт и за да се подобри намокрянето. По този начин, свързващи агенти като хидроксипропилметил целулоза или поливинил пиролидон, могат да се използват за подобряване на свойствата на гранулирания продукт. Когато се използват такива субстанции, тяхната концентрация може да варира до около 20%, например между 1 и 10 %.The wetting liquid may, if necessary, include soluble substances to modify the properties of the granular product and to improve wetting. Thus, binders such as hydroxypropylmethyl cellulose or polyvinyl pyrrolidone can be used to improve the properties of the granular product. When such substances are used, their concentration may vary up to about 20%, for example between 1 and 10%.
Важно е да се отбележи, че във всички случаи водата всъщност е единственият разтвор на намокрящата течност при използвания метод.It is important to note that in all cases, water is in fact the only wetting solution of the method used.
Намокрящата операция може да се осъществи във всеки традиционен смесител, като например уреди произведени от Vector, Moritz, Collette, Bouvard, Lodige и т.н. Такива смесители могат да използват обикновени смесители с ножове, планетарно подреждане или, за предпочитане, но не задължително, висока скорост, със или без разбиващ бучките нож. Намокрянето се осъществява за период от 0,5 до 15 min, например между 2 и 6 min.The wetting operation can be performed in any conventional mixer, such as appliances manufactured by Vector, Moritz, Collette, Bouvard, Lodige, etc. Such mixers may use ordinary blade mixers, planetary alignment or, preferably, but not necessarily, high speed, with or without a lump-breaking knife. Wetting takes place over a period of 0.5 to 15 minutes, for example between 2 and 6 minutes.
За предпочитане е, но не задължително, леко да се пренамокря прахът, което улеснява следващите действия. Под пренамокряне се разбира прибавяне на течност в излишък към количеството, необходимо за агломериране на прахообразната смес.It is preferable, but not necessary, to slightly divert the dust, which facilitates subsequent actions. Oversampling means the addition of excess fluid to the amount required to agglomerate the powder mixture.
Излишната вода, прибавена по време на възможното леко пренамокряне в първия етап, се използва при агломерацията на ПО с активната съставка, ако има такава, или с други вероятни ексципиенти.The excess water added during the possible slight overturning in the first step is used in the agglomeration of the PO with the active ingredient, if any, or with other probable excipients.
Например, тегловното съотношение вода/ състав или вода/ПО може да варира съответно от 0,13 до 0,36 и от 0,18 до 0,5.For example, the weight ratio of water / composition or water / PO may vary from 0.13 to 0.36 and from 0.18 to 0.5, respectively.
След осъществяването на първия намокрящ етап, ПО се смесва допълнително, което води до допълнително намокряне на ПО. По време на второто смесване ПО се интегрира в гранулирания продукт и набъбва леко. Изненадващо е обаче, че не се образуват бучки, каквито се образуват при традиционната гранулация, използваща само един етап, описан в литературата.After the first wetting step is completed, the PO is mixed further, resulting in additional wetting of the PO. During the second blending, the software integrates into the granular product and swells slightly. It is surprising, however, that no lumps are formed as is the case with traditional granulation using only one step described in the literature.
Тази последна операция може да се осъществи в същия смесител, използван при първия етап или във всеки друг традиционен смесител, описан по-горе. Времето на смесване е от 0,5 до 15 min, например между 2 и 6 min.This latter operation can be performed in the same mixer used in the first step or in any other conventional mixer described above. The mixing time is from 0.5 to 15 minutes, for example between 2 and 6 minutes.
Методът включва и други традиционни за тази област етапи.The method also includes other traditional steps in the field.
Може да се осъществи и един предшестващ етап, при който активната съставка се смесва напълно с добавките, ако има такива.There may also be a prior step in which the active ingredient is completely mixed with the additives, if any.
Гранулационният етап се осъществява найвече след прибавянето и смесването на ПО. Този гранулационен етап може да се осъществи и на сито с подходящ размер на порите.The granulation step occurs mainly after the addition and mixing of the PO. This granulation step can also be carried out on a sieve of suitable pore size.
Етапът на сушене също се осъществява при използване на сушилня или сушилна пещ, особено след гранулиращия етап. Етапът на сушене се счита за осъществен, когато остатъчната вода е под 10 %, например под 3%, в зависимост от вида и количеството на съставките.The drying step is also carried out using a tumble dryer or oven, especially after the granulation step. The drying step is considered accomplished when the residual water is below 10%, for example below 3%, depending on the type and amount of ingredients.
Горните гранулационен и изсушаващ етап могат да се комбинират при използване на гранулатор-сушилня (например спрей-камера).The above granulation and drying steps can be combined using a granulator-dryer (eg spray chamber).
Ако е необходимо, могат да се включат и етапите на прибавяне и смесване на добавките.If necessary, the steps of adding and mixing additives may be included.
Може да се включи и етап, при който гранулите, особено сухите, са сортирани по размер. Сортирането по размер се осъществява също чрез сито с примерен размер на порите на решетката между 100 и 1000 pm.A step may also be included in which the granules, especially the dry ones, are sorted by size. Size sorting is also carried out by means of a sieve with an approximate mesh size between 100 and 1000 pm.
Крайните етапи на пресоване и етапите за обвиване на таблетките, по избор, също се включват. Етапът, при който се прибавя пресоваща добавка, може да се осъществи най-вече след изсушаването, но преди пресоването. Тези крайни етапи на пресоване очевидно не са необходими при направата на капсули за затваряне на гранулите.The final compression steps and tablet wrapping steps are also optionally included. The step in which a compression additive is added may occur mainly after drying, but before compression. These final compression steps are obviously not necessary when making the capsules to close the granules.
Ясно е, че горният етапен ред, с изключение на намокрянето, не е фиксиран. Например пресоващите добавки могат да се прибавят още в началото или веднага след прибавянето на ПО. Подобно може да се осъществи и гранулиращият етап по избор, преди да се прибави ПО.It is clear that the above stage, except for wetting, is not fixed. For example, compression additives can be added at the beginning or immediately after the addition of the PO. Similarly, the granulating step may be carried out before adding the PO.
Изборът на продължителност на смесването, уреда, ситата и други условия на действие е въпрос на умение и преценка на специалиста в тази област.Choosing the duration of mixing, the instrument, the sieves and other operating conditions is a matter of skill and judgment of the person skilled in the art.
Така използваният метод е метод за получаване на твърд фармацевтичен състав, състоящ се от следните компоненти в тегл. %:The method thus used is a process for preparing a solid pharmaceutical composition comprising the following components by weight. %:
(а) от 1 до 70 активна съставка, която не е в аморфна форма;(a) from 1 to 70 active ingredient not in amorphous form;
(б) от 10 до 95 полиетилен оксид;(b) from 10 to 95 polyethylene oxide;
(в) допълващи до 100 конвенционални добавки и обхващащ етапите на:(c) supplementing up to 100 conventional additives and covering the steps of:
(i) смесване на упоменатата активна съставка и една или няколко добавки по избор с воден разтвор за достатъчно време; след което (и) прибавяне на ПО и смесване за достатъчно време.(i) mixing said active ingredient and one or more additives optionally with an aqueous solution for a sufficient time; then (s) adding the PO and mixing for a sufficient amount of time.
Съгласно едно примерно изпълнение, етап (i) от смесването с воден разтвор се осъществява при наличието на излишна течност.In one embodiment, step (i) of mixing with an aqueous solution is carried out in the presence of excess liquid.
Съгласно друго примерно изпълнение, упоменатият воден разтвор съдържа вода и водоразтворими добавки по избор.In another embodiment, said aqueous solution contains water and water-soluble additives optionally.
Съгласно трето примерно изпълнение, използваният метод обхваща и гранулиращ етап, който се осъществява със сито с подходящ размер на порите или чрез гранулатор-сушилня.According to a third embodiment, the method used also comprises a granulating step which is carried out with a sieve of a suitable pore size or through a granulator-dryer.
Съгласно друго примерно изпълнение, използваният метод обхваща допълнително изсушаващ етап.According to another embodiment, the method used comprises an additional drying step.
Съгласно друго примерно изпълнение, използваният метод допълнително обхваща етап на пресоване, който може да бъде предшестван от етап на прибавяне и смесване на добавките.According to another embodiment, the method used further comprises a compression step, which may be preceded by a step of adding and mixing the additives.
Специфично примерно изпълнение на използвания понастоящем метод обхваща етапите:A specific exemplary embodiment of the method currently used comprises the steps of:
(i) смесване за достатъчно време на активната съставка и по избор на една от няколко добавки с упоменатия воден разтвор; след което (й) прибавяне на ПО и смесване за достатъчно време;(i) mixing for sufficient time the active ingredient and optionally one of several additives with said aqueous solution; thereafter (j) adding the PO and mixing for sufficient time;
(iii) гранулиране на сместа, получена от предходния етап;(iii) granulating the mixture obtained from the previous step;
(iv) изсушаване на така образуваните гранули за достатъчно време;(iv) drying the granules thus formed for a sufficient time;
(v) прибавяне на една или няколко добавки по избор и смесването им за достатъчно вре6 ме в сухо състояние;(v) adding one or more optional additives and mixing them for sufficient dry time;
(vi) пресоване на таблетка на сместа, получена от предшестващия етап.(vi) compressing a tablet of the mixture obtained from the previous step.
За предпочитане е етап (i) от смесването с воден разтвор да се осъществи при наличието на достатъчно течност.Preferably, step (i) of mixing with aqueous solution is carried out in the presence of sufficient liquid.
За предпочитане е етапи (iii) и (iv) да се осъществяват заедно в гранулатор-сушилня.Preferably, steps (iii) and (iv) are carried out together in a granulator-dryer.
Друго специфично примерно изпълнение на изобретението отговаря на използвания метод, при който гранулацията (и сушенето) се осъществяват за предпочитане наведнъж, например в гранулатор-сушилня.Another specific embodiment of the invention corresponds to the method used wherein the granulation (and drying) is preferably carried out simultaneously, for example in a granulator-dryer.
Упоменатото специфично примерно изпълнение на използвания понастоящем метод е метод, обхващаш следните етапи:Said specific exemplary embodiment of the method currently used is a method comprising the following steps:
(i) смесване за достатъчно време на активната съставка и по избор на една от няколко добавки с упоменатия воден разтвор; след което (ii) гранулиране на сместа, получена от предходния етап;(i) mixing for sufficient time the active ingredient and optionally one of several additives with said aqueous solution; thereafter (ii) granulating the mixture obtained from the previous step;
(iii) изсушаване по избор на така образуваните гранули за достатъчно време;(iii) optionally drying the granules thus formed for a sufficient time;
(iv) прибавяне на ПО и една или няколко добавки по избор и смесване за достатъчно време;(iv) adding PO and one or more optional additives and mixing for sufficient time;
(v) пресоване на сместа, получена от предшестващия етап, на таблетка.(v) compressing the mixture obtained from the preceding step into a tablet.
За предпочитане етапи (i) до (iii) се осъществяват заедно в гранулатор-сушилня.Preferably, steps (i) to (iii) are carried out together in a granulator-dryer.
Препоръчително е водният разтвор да включва вода и свързващ агент в количество до 20 %.The aqueous solution is preferably comprised of water and a binder up to 20%.
Упоменатото примерно изпълнение може да се осъществи не само за метопролол, но и за всяка друга активна съставка.Said embodiment may be carried out not only for metoprolol but also for any other active ingredient.
Долните примери са приложени като примери илюстриращи изобретението и не трябва да се възприемат като ограничаващи обхвата му. Въпреки, че е дадено количеството използвана вода, от примерите трябва да се разбира, че водата основно отсъства в крайното съединение. В примерите твърдостта на таблетката е определена чрез използване уреда за измерване на твърдостта на Шлойнигер 4М.The following examples are exemplified to illustrate the invention and should not be construed as limiting its scope. Although the amount of water used is given, it should be understood from the examples that water is substantially absent in the final compound. In the examples, the tablet hardness was determined using the Schloiniger 4M hardness tester.
Пример 1. Необвита таблетка е направена от следните съставки (в mg):Example 1. An unwrapped tablet is made of the following ingredients (in mg):
Метопрололова сол 200Metoprolol salt 200
Polyox WSR N 301 (MW=4000000) 300Polyox WSR N 301 (MW = 4000000) 300
Avicel PH 101 54Avicel PH 101 54
Plasdone K29-32 8Plasdone K29-32 8
Дестилирана вода60Distilled water60
Aerosil 2003Aerosil 2003
Натриев стеарилфумарат5Sodium stearyl fumarate 5
Начинът на получаване е следният. Метопрололът и Avicel се поставят в смесител Stephan UMC и се смесват за 5 min. Plasdone К29-32 се разтваря във вода и прахът се намокря с този разтвор. Смесването продължава 5 min. След това се добавя Polyox и смесването продължава още 5 min. Гранулацията се извършва с осцилиращ Erweka FGS гранулатор с размер на порите на решетката 1,6 mm. Продуктът се изсушава до определена постоянна влажност в сушилня. Сортирането по размер се извършва в осцилиращ гранулатор с размер на порите на решетката 0.8 mm. След това се добавят Aerosil 200 и натриевият стеарилфумарат, като преди това всички бучки са разбити. Смесването продължава още 5 min. След това прахът се пресова в ротационна преса Fette Р2 с диаметър 12 mm и радиус на извитата матрица 12 mm. Номиналната маса на таблетката е 570 mg, а средната й твърдост е 18 kg. След това таблетките се подлагат на обвиване със съответния слой по традиционен начин (например, Опадри).The method of production is as follows. Metoprolol and Avicel were placed in a Stephan UMC mixer and mixed for 5 min. Plasdone K29-32 was dissolved in water and the powder was wetted with this solution. Mixing is continued for 5 min. Polyox was then added and stirring continued for 5 min. Granulation is carried out with an Erweka FGS oscillator granulator with a mesh size of 1.6 mm. The product is dried to a certain constant humidity in a dryer. Size sorting is performed in an oscillating granulator with a grid size of 0.8 mm. Aerosil 200 and sodium stearyl fumarate are then added, with all lumps broken down beforehand. Stirring is continued for another 5 min. The powder was then pressed into a 12 mm diameter Fette P2 rotary press and a 12 mm radius of curved die. The nominal weight of the tablet is 570 mg and its average hardness is 18 kg. The tablets are then coated with the appropriate layer in a conventional manner (e.g., Opadri).
Пример 2. Необвита таблетка, направена от следните съставки (в mg):Example 2. Uncoated tablet made from the following ingredients (in mg):
пролол тартарат, Авицел и Аерозил се поставят в смесител Stephan UMC и се смесват за 5 min. Пласдон К29-32 се разтваря във вода. Прахообразната смес се гранулира с разтвора в гранулатор-сушилня (със спрей-камера) при следните параметри на пръскане:prool tartrate, Avicel and Aerosil were placed in a Stephan UMC mixer and mixed for 5 min. Placdon K29-32 was dissolved in water. The powder mixture is granulated with the solution in a granulator-dryer (with spray chamber) at the following spray parameters:
Въздушен поток (m3/h) 65 m3/hAir flow (m 3 / h) 65 m 3 / h
Течен поток (g/min) 16 g/minLiquid flow (g / min) 16 g / min
Вътрешна температура 65 °CInternal temperature 65 ° C
Налягане на пръскането 2.0 barSpray pressure 2.0 bar
След това Polyox и натриевият стеарилфумарат се прибавят и смесването продължава за още 5 min. Следва пресоване на праха в ротационна преса Fette Р2 с диаметър 12 mm и радиус на извитата матрица 12 mm. Таблетките са под64835 ложени на обвиване със съответния слой по традиционен начин (например Опадри).Polyox and sodium stearyl fumarate were then added and stirring continued for another 5 min. The powder is then pressed into a Fette P2 rotary press with a diameter of 12 mm and a radius of curved die 12 mm. The tablets are below 64835 coated with the appropriate layer in a conventional manner (e.g., opadri).
Патентни претенцииClaims
Claims (20)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/120,914 US6048547A (en) | 1996-04-15 | 1998-07-22 | Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient |
EP98402192A EP0987020A1 (en) | 1998-09-04 | 1998-09-04 | Metoprolol composition and processes for manufacturing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG103595A BG103595A (en) | 2000-07-31 |
BG64835B1 true BG64835B1 (en) | 2006-06-30 |
Family
ID=26151693
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG103595A BG64835B1 (en) | 1998-07-22 | 1999-07-20 | Process for the production of methoprololene composition |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | ATE277603T1 (en) |
BG (1) | BG64835B1 (en) |
DE (2) | DE69920590T2 (en) |
EA (1) | EA002188B1 (en) |
HK (1) | HK1024873A1 (en) |
HR (1) | HRP990230A2 (en) |
HU (1) | HUP9902351A3 (en) |
NO (1) | NO993588L (en) |
PL (1) | PL334592A1 (en) |
SK (1) | SK284766B6 (en) |
YU (1) | YU33999A (en) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4343789A (en) * | 1979-07-05 | 1982-08-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
EP0277092A1 (en) * | 1987-01-14 | 1988-08-03 | Ciba-Geigy Ag | Therapeutic system for slightly soluble active ingredients |
WO1996032097A1 (en) * | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Pharma Pass | Solid compositions containing polyethyleneoxide and a non-amorphous active principle |
-
1999
- 1999-07-12 HU HU9902351A patent/HUP9902351A3/en unknown
- 1999-07-16 SK SK965-99A patent/SK284766B6/en unknown
- 1999-07-19 DE DE69920590T patent/DE69920590T2/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-19 DE DE0974343T patent/DE974343T1/en active Pending
- 1999-07-19 AT AT99202373T patent/ATE277603T1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 BG BG103595A patent/BG64835B1/en unknown
- 1999-07-21 YU YU33999A patent/YU33999A/en unknown
- 1999-07-21 HR HR98402192.3A patent/HRP990230A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-07-21 EA EA199900583A patent/EA002188B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-22 PL PL99334592A patent/PL334592A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-07-22 NO NO993588A patent/NO993588L/en not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-07-06 HK HK00104152A patent/HK1024873A1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4343789A (en) * | 1979-07-05 | 1982-08-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
US4404183A (en) * | 1979-07-05 | 1983-09-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
EP0277092A1 (en) * | 1987-01-14 | 1988-08-03 | Ciba-Geigy Ag | Therapeutic system for slightly soluble active ingredients |
WO1996032097A1 (en) * | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Pharma Pass | Solid compositions containing polyethyleneoxide and a non-amorphous active principle |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL334592A1 (en) | 2000-01-31 |
HUP9902351A2 (en) | 2000-12-28 |
HUP9902351A3 (en) | 2001-01-29 |
NO993588L (en) | 2000-01-24 |
EA199900583A2 (en) | 2000-02-28 |
BG103595A (en) | 2000-07-31 |
NO993588D0 (en) | 1999-07-22 |
DE69920590T2 (en) | 2006-04-06 |
ATE277603T1 (en) | 2004-10-15 |
SK96599A3 (en) | 2000-02-14 |
YU33999A (en) | 2002-03-18 |
DE69920590D1 (en) | 2004-11-04 |
HU9902351D0 (en) | 1999-10-28 |
SK284766B6 (en) | 2005-11-03 |
HRP990230A2 (en) | 2000-04-30 |
EA199900583A3 (en) | 2000-06-26 |
DE974343T1 (en) | 2000-11-02 |
HK1024873A1 (en) | 2000-10-27 |
EA002188B1 (en) | 2002-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2240110C2 (en) | New preparation | |
DE69628551T2 (en) | ORAL PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS CONTAINING A PROTON PUNP INIBITOR AND A NON-STERIODAL ANTI-INFLAMMATIVE ACTIVE SUBSTANCE | |
JP2720932B2 (en) | Method for producing acetaminophen tablet for oral administration and bilayer tablet of acetaminophen | |
DE60210828T2 (en) | PHARMACEUTICAL PELLETS CONTAINING TAMSULOSINE AND ITS PRODUCTION PROCESS | |
CA2556514C (en) | Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same | |
EP1830855A1 (en) | Solid, orally applicable pharmaceutical administration forms containing rivaroxaban having modified release | |
FR2618673A1 (en) | DRUG FORMULA WITH CONTROLLED RELEASE | |
ZA200410386B (en) | Medicinal composition for regulating release and process for producing the same | |
JPS6144811A (en) | Sustained release diclofenac sodium pharmaceutical | |
JPH0587488B2 (en) | ||
CZ2006269A3 (en) | Pellets containing venlafaxine hydrochloride | |
US5234691A (en) | Sustained-release prepararation of basic medical agent hydrochloride | |
BG64835B1 (en) | Process for the production of methoprololene composition | |
RU2140272C1 (en) | Method of fusidic acid sodium salt tablet without enterosoluble coating making (variants), tablets and granulate for fusidic acid sodium salt tablet without enterosoluble coating making | |
EP0974343B1 (en) | Process for manufacturing a solid metoprolol composition | |
JPH01156913A (en) | Medicine composition containing a large quantity of medical substances and method for its preparation | |
KR101175816B1 (en) | Sustained release tablet for oral use | |
CZ296274B6 (en) | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and process for its production and formulation | |
CA2796884A1 (en) | Improved controlled release oral dosage form | |
JPH037220A (en) | Stable tablet containing alkylcysteine or acid addition salt thereof | |
EP0987020A1 (en) | Metoprolol composition and processes for manufacturing the same | |
JPH06172161A (en) | Sustained release tablet | |
WO2004024138A1 (en) | Solid preparation containing dioctyl sodium sulfosuccinate | |
CZ256099A3 (en) | Preparation based on metoprolol and process of its preparation | |
JPS6024765B2 (en) | Method for manufacturing a long-acting formulation of cephalexin |