BG61430B1

BG61430B1 - Antiasthma medicament

Info

Publication number: BG61430B1
Application number: BG98678A
Authority: BG
Inventors: Иван ХРИСТОВ
Original assignee: Иван ХРИСТОВ
Priority date: 1994-03-23
Filing date: 1994-03-23
Publication date: 1997-08-29
Also published as: WO1996031222A1; EP0760669A1; BG98678A

Abstract

The composition is used in medicine for the treatment of bronchial asthma and asthmatic bronchitis. It copies the fits and sets up conditions for remission for a period of 10 or more years. The composition is a combination of active components in the following ratio, in mg.: atropine sulphate 0.25-1.00, papaverine hydrochloride from 30.00 to 200.00, caffeine from 30.00 to 250.00, ergotamine tartarate 0.25-2.00, zinc sulphate from 10.00 to 220.00 and sex hormones 0.25-1.00. The hormones are diethylstilbestrol propionate or methanedrostenol.

Description

Изобретението се отнася до антиастматично лекарствено средство с приложение в хуманната медицина за лечение на бронхиална астма и астматичен бронхит.The invention relates to an anti-asthmatic drug for use in human medicine for the treatment of bronchial asthma and asthmatic bronchitis.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТАBACKGROUND OF THE INVENTION

Познати са редица лекарствени средства за третиране на бронхиална астма и астматичен бронхит.A number of medicines are known to treat bronchial asthma and asthmatic bronchitis.

Известни са ксантините с тяхното стимулиращо действие върху дишането и облекчаване на бронхоспазмите /Martindale 1989/. Известни са и техни комбинации с други лекарствени средства, които показват предимно превантивно и профилактично действие /ВЕ 903065/.Xanthines are known for their stimulating effect on breathing and for the relief of bronchospasms (Martindale 1989). Also known are combinations thereof with other medicaments which exhibit predominantly preventive and prophylactic action (BE 903065).

Известен е атропинсулфатът като антимускаринов агент и неговото приложение при астма /Paterson J.W.h Tarala R.A., Med. J.Aust., 1985, 143, 390/.Atropinsulfate is known to be an antimuscarinic agent and its use in asthma / Paterson J.W.h Tarala R.A., Med. J. Aust., 1985, 143, 390 /.

Известен е папаверинхидрохлоридът като неоспорим спазмолитик. Той премахва бронхиалните спазми и успокоява центъра на дишането на кашлицата /Martindale, 1989/.Papaverine hydrochloride is known as an indisputable antispasmodic. It eliminates bronchial spasms and calms the cough breathing center (Martindale, 1989).

Известен е ерготаминът като симпатиколитик /Martindale, 1989/ и неговият специфичен ефект при конгестивни състояния на белия дроб, което вероятно се дължи на вазоконстриктивното действие върху бронхиалните съдове.The ergotamine is known as sympatholytic (Martindale, 1989) and its specific effect on congestive conditions of the lung, which is probably due to vasoconstrictive action on the bronchial vessels.

Всички тези лекарствени средства повлияват отделни моменти от симптоматиката на заболяването, без да прекъсват развитието му.All of these medicines influence individual moments of the disease's symptoms without interrupting its development.

Известни са и кортикостероидните препарати като лекарствени средства, прилагани за лечение на бронхиална астма и астматичен бронхит /Martindale, 1989/. Недостатъците им са, че могат да доведат до прояви на медикаментозен хиперкортицизъм - затлъстяване, артериална хипертония, остеопороза, стомашни и дуоденални язви, инфекции и др. След започване на лечението болният става напълно зависим от екзогенните кортикостероиди и макар че се подобрява състоянието му в известна степен, не се предотвратява появата на нови пристъпи.Corticosteroid preparations are also known as medicaments used to treat bronchial asthma and asthmatic bronchitis (Martindale, 1989). The disadvantages are that they can lead to manifestations of drug hypercorticism - obesity, arterial hypertension, osteoporosis, gastric and duodenal ulcers, infections and more. After initiation of treatment, the patient becomes completely dependent on exogenous corticosteroids, and although his condition improves to some extent, new attacks are not prevented.

Проблем е да се създаде антиастматично лекарствено средство, което да спира пристъпите на заболяването и да води до продължителна ремисия в течение на години, т.е. до практическо излекуване, като същевременно не показва тежките странични ефекти на кортикостероидите.The problem is to create an anti-asthmatic drug that will stop the onset of the disease and lead to prolonged remission for years, ie. to a practical cure, while not showing the severe side effects of corticosteroids.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОSUMMARY OF THE INVENTION

Проблемът се решава чрез създаването на антиастматично лекарствено средство, което съдържа атропинсулфат, папаверинхидрохлорид, кофеин, ерготаминтартарат, цинков сулфат и полови хормони в следните количествени съотношения в mg:The problem is solved by the creation of an anti-asthmatic drug that contains atropinsulfate, papaverine hydrochloride, caffeine, ergotamine, zinc sulfate and sex hormones in the following quantitative ratios in mg:

атропинсулфат 0,25 - 1,00, папаверинхидрохлорид от 30,00 до 200,00,/инков сулфат) чист кофеин от 30,00 до 250,00, ерготамин-9 тартарат 0,25 - 2,00,Ч?>т 10,00 до 400,000 и полови хормони 0,25 - 1,00.atropinsulfate 0.25 - 1.00, papaverine hydrochloride from 30.00 to 200.00, / Inca sulfate) pure caffeine from 30.00 to 250.00, ergotamine-9 tartrate 0.25 - 2.00, H? t 10.00 to 400.000 and sex hormones 0.25 - 1.00.

В случаите, когато лекарственото средство се прилага при пациенти от женски пол, в комбинацията се включва женският полов хормон орестрон (диетилстилбестрол). Когато средството се прилага при пациенти от мъжки пол, хормонът е метандиенон (метандростенолон).In cases where the drug is administered to female patients, the female sex hormone oestrone (diethylstilbestrol) is included in the combination. When administered to male patients, the hormone is methandienone (methandrostenolone).

Половите хормони са задължителни в комбинация в деноношната доза еднократно.Sex hormones are a must in combination in a single dose once a day.

Комбинацията от активни вещества съгласно изобретението е подходяща за изготвянето на фармацевтични форми, като се ползват обичайните за фармацевтичната технология помощни вещества и носители.The combination of active substances according to the invention is suitable for the preparation of pharmaceutical forms using conventional pharmaceutical auxiliaries and carriers.

Предимствата на средството съгласно изобретението са следните.The advantages of the agent according to the invention are as follows.

Овладяват се астматичните пристъпи за 30-40 min.Asthma attacks are controlled for 30-40 min.

Предотвратява се нова поява на мъчително астматично дишане и следващи астматични пристъпи за период от 10 и повече години, като същевременно има добра поносимост и не показва тежките странични ефекти и усложнения на кортикостероидите.It prevents new onset of asthma breathing and subsequent asthmatic attacks for a period of 10 years or more, while being well tolerated and showing no severe side effects and complications of corticosteroids.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОEXAMPLES FOR THE IMPLEMENTATION OF THE INVENTION

Следните примери поясняват изобретението, без да го ограничават.The following examples illustrate the invention without limitation.

Пример 1. Средството съдържа в mg: атропинсулфат 0,25, папаверинхидрохлорид 40,00, чист кофеин 50,00, ерготаминтартарат 0,25, цинков сулфат 40,00 и метандростенолон 1,00.Example 1. The agent contained in mg: atropinsulfate 0.25, papaverine hydrochloride 40.00, pure caffeine 50.00, ergototintartrate 0.25, zinc sulfate 40.00 and methandrostenolone 1.00.

Пример 2. Средството съдържа в mg: атропинсулфат 1,00, папаверинхидрохлорид 100,00, чист кофеин 100,00, ерготаминтартарат 1,00, цинков сулфат 200,00 и метандростенолон 5,00.Example 2. The agent contained in mg: atropinsulfate 1.00, papaverine hydrochloride 100.00, pure caffeine 100.00, ergototintartrate 1.00, zinc sulfate 200.00, and methandrostenolone 5.00.

Пример 3. Средството съдържа в mg: атропинсулфат 0,25, папаверинхидрохлорид 40,00, чист кофеин 50,00, ерготаминтартарат 0,25, цинков сулфат 400,00 и диетилстилбестролпропионат 0,25.EXAMPLE 3 The agent contains in mg: atropinsulfate 0.25, papaverine hydrochloride 40.00, pure caffeine 50.00, ergotamintartrate 0.25, zinc sulfate 400.00 and diethylstilbestrol propionate 0.25.

Пример 4. Средството съдържа в mg: атропинсулфат 1,00, папаверинхидрохлорид 100,00, чист кофеин 100,00, ерготаминтартарат 1,00, цинков сулфат 200,00 и диетилстилбестролпропионат 1,00.Example 4. The agent contained in mg: atropinsulfate 1.00, papaverine hydrochloride 100.00, pure caffeine 100.00, ergotamintartrate 1.00, zinc sulfate 200.00, and diethylstilbestrol propionate 1.00.

Примери за приложение на изобретението.Examples of application of the invention.

5. Изследвания на острата токсичност на лекарствената комбинация съгласно изобретението.5. Acute toxicity studies of the drug combination of the invention.

Опитна постановка.Experimental production.

За изследванията са използвани мъжки бели плъхове, порода Wistar, със средно тегло от 180 до 200 g. Животните са отглеждани при стандартни условия на храна и вода. Общо за опитите са използвани 300 плъха. Използваните субстанции са предоставени от заявителя и включват: ерготамин, атропинсулфат, папаверинхидрохлорид, цинков сулфат и чист кофеин.Male white rats, of the Wistar breed, with an average weight of 180 to 200 g were used in the studies. Animals were reared under standard food and water conditions. A total of 300 rats were used for the experiments. The substances used were provided by the applicant and include: ergotamine, atropinsulfate, papaverine hydrochloride, zinc sulfate and pure caffeine.

Веществата се разтварят в Tween 80 след добро стриване и се въвеждат чрез сонда перорално в обем 1 ml/100 g. т.т.(телесно тегло).Substances were dissolved in Tween 80 after a good grinding and injected orally in a volume of 1 ml / 100 g. mp (body weight).

За получаване на комбинацията съгласно изобретението се смесват съответно: 1 част ерготамин, 1 /4 част атропинсулфат, 40 части цинков сулфат, 40 части папаверинхидрохлорид и 50 части чист кофеин. Комбинацията се въвежда по същия начин като отделните вещества.For the preparation of the combination according to the invention, 1 part ergotamine, 1/4 part atropinsulfate, 40 parts zinc sulfate, 40 parts papaverine hydrochloride and 50 parts pure caffeine are mixed accordingly. The combination is introduced in the same way as the individual substances.

След предварително определяне на ми нималната и максималната смъртна доза за всяко вещество, на плъховете, разделени в групи по 6, се въвежда рандомизирано различни дози от веществата и комбинацията. Проследява се смъртността до 24-ия части и 7-ия ден (в резултатите са представени данните само от 24-ия час, тъй като те не показват различия с тези от 7-ия ден).After pre-determining the minimum and maximum lethal dose for each substance, rats divided into groups of 6 were randomized to different doses of the substance and combination. Mortality rates were monitored up to the 24th and 7th days (the results only show data from the 24th hour, since they do not show differences with those from the 7th day).

Резултатите се изчисляват чрез пробирен анализ в програмата за нелинейна регресия REGRESS PC, като се определя LD50 и съответният доверителен интервал.The results are calculated by sample analysis in the REGRESS PC nonlinear regression program, determining the LD50 and the corresponding confidence interval.

Резултатите от изследванията са обобщени в таблица 1. От нея се вижда, че по своята токсичност веществата се подреждат така: най-токсичен е ерготаминът, следват кофеинът, папаверинът, атропинът и цинковият сулфат. Комбинираният препарат показа токсичност между тази на папаверина и атропина.The results of the studies are summarized in Table 1. It shows that by their toxicity the substances are classified as follows: the most toxic is ergotamine, followed by caffeine, papaverine, atropine and zinc sulfate. The combination preparation showed toxicity between that of papaverine and atropine.

Ако се направи анализ на количеството на отделните компоненти в комбинацията и каква част от изчислените стойности за LD50 представлява то, могат да се направят следните изчисления:If the quantity of the individual components in the combination is analyzed and what part of the calculated values for LD50 it represents, the following calculations can be made:

В 100 mg от комбинацията се съдържа в mg: 0,762 ерготамин (което е 1/105 част от съответната LD50); 30,470 цинков сулфат (1/ 50 част); 30,470 папаверин хидрохлорид (1/ 14 част); 0,190 атропинсулфат (1/3158 част) и 38,090 кофеин (1/5 част).100 mg of the combination contains mg: 0.762 ergotamine (which is 1/105 part of the corresponding LD50); 30,470 zinc sulfate (1/50 part); 30,470 papaverine hydrochloride (1/14 part); 0.190 atropinsulfate (1/3158 part) and 38.090 caffeine (1/5 part).

От получените стойности за LD50 се вижда, че количествата на ерготамина, атропина, цинковия сулфат и донякъде папаверина в комбинирания препарат са далеч от получените стойности за съответните LD50. От това може да се заключи, че е малко вероятно токсичността на комбинацията да се определя от тях.From the obtained values for LD50 it can be seen that the amounts of ergotamine, atropine, zinc sulfate and to some extent papaverine in the combined preparation are far from the values obtained for the corresponding LD50. From this it can be concluded that the toxicity of the combination is unlikely to be determined by them.

100 mg от средството представляват приблизително 1/5 от LD50 на комбинацията (510 mg/kg), което представлява сумата от съответните части на цинковия сулфат, папаверина и кофеина.100 mg of the agent represent approximately 1/5 of the LD50 of the combination (510 mg / kg), which is the sum of the respective parts of zinc sulfate, papaverine and caffeine.

Това показва просто синергично действие на отделните съставки по отношение на острата перорална токсичност на средството съгласно изобретението.This demonstrates the simple synergistic action of the individual constituents with respect to the acute oral toxicity of the agent of the invention.

От определената стойност за острата перорална токсичност на бели плъхове на лекарствената комбинация съгласно изобретението, както и на отделните й съставки, може да се заключи, че последните са в такова количест3 всно съотношение в комбинацията, че те нито усилват, нито потискат собствените си токсич ни ефекти. Средството е лекарствена комбинация с относителна ниска остра токсичност.From the determined value for acute oral toxicity of white rats of the drug combination according to the invention, as well as of its individual components, it can be concluded that the latter are in such quantity 3 ratio in the combination that they neither enhance nor suppress their own toxicity. effects. The agent is a drug combination with relatively low acute toxicity.

Таблица 1.Table 1.

Перорална остра токсичност на мъжки бели плъховеOral acute toxicity in male white rats

Субстанция Substance Доза (mg/kg т.т.) Dose (mg / kg bw) Смъртност (умрели/опитни) Mortality (dead / experienced) LD50 (mg/kg) LD50 (mg / kg) 50 50 1/6 1/6 65 65 2/6 2/6 Ерготамин Ergotamine 75 75 3/6 3/6 80 80 90 90 4/6 4/6 (63-97) (63-97) 100 100 5/6 5/6 125 125 6/6 6/6 1000 1000 0/6 0/6 1250 1250 1/6 1/6 Цинков сулфат Zinc sulphate 1500 1500 3/6 3/6 1500 1500 1750 1750 4/6 4/6 (1250-1750) (1250-1750) 2000 2000 5/6 5/6 2250 2250 6/6 6/6 200 200 0/6 0/6 250 250 1/6 1/6 Папаверин Papaverine 300 300 2/6 2/6 440 440 350 350 3/6 3/6 (390-490) (390-490) 400 400 3/6 3/6 500 500 5/6 5/6 200 200 0/6 0/6 300 300 1/6 1/6 Атропин Atropine 450 450 2/6 2/6 600 600 500 500 2/6 2/6 (485-725) (485-725) 650 650 3/6 3/6 750 750 5/6 5/6 100 100 0/6 0/6 125 125 1/6 1/6 Кофеин Caffeine 150 150 2/6 2/6 192 192 200 200 4/6 4/6 (155-229) (155-229) 250 250 5/6 5/6 300 300 6/6 6/6 200 200 0/6 0/6 Комбинация Combination 350 350 1/6 1/6 съгласно according to 500 500 3/6 3/6 510 510 изобретението the invention 600 600 4/6 4/6 (385-635) (385-635) 700 700 5/6 5/6 800 800 6/6 6/6

Пример 6. Схема за лечение на болни с бронхиална астма или астматичен бронхит с лекарствено средство съгласно изобретението.Example 6 Scheme for the Treatment of Patients with Bronchial Asthma or Asthmatic Bronchitis with a Drug of the Invention

Лекарственото средство съгласно пример 1 се прилага орално под формата на дражета.The medicament of Example 1 is administered orally in the form of dragees.

Първите 30 дни се дава четири пъти дневно, най-малко през 4 h по едно драже. Комбинацията, съдържаща полови хормони, се дава на болния един път на ден в дражето преди сън.The first 30 days are given four times a day, at least every 4 hours for one dragee. The combination containing sex hormones is given to the patient once a day in a dragee before bed.

Вторите 30 дни лекарственото средство се дава двукратно за деня, на 12 h. Дражето, дадено преди сън, съдържа полови хормони.For the second 30 days, the drug is given twice daily for 12 hours. The dragee given before bedtime contains sex hormones.

Последвалите 15 до 30 дни лекарственото средство се дава само един път на ден преди сън и съдържа полови хормони.For the next 15 to 30 days, the drug is given only once a day before bedtime and contains sex hormones.

Средството съгласно изобретението е изпитано на 300 болни от бронхиална астма и хроничен астматичен бронхит. При всички болни е настъпило подобрение на състоянието след първите 30-40 min след приемане на дражето.The agent of the invention was tested on 300 patients with bronchial asthma and chronic asthmatic bronchitis. All patients experienced improvement after the first 30-40 min after taking the dragee.

При наблюдаваните болни е установено, че не се проявяват странични действия и усложнения, присъщи на кортикостероидите. Лечението е трайно и не са наблюдавани рецидиви.In the observed patients, it was found that no side effects and complications inherent in corticosteroids. Treatment is permanent and no recurrence has been observed.

Резултатите потвърждават извода, че отделните компоненти на комбинацията съгласно изобретението, освен че имат адитивно действие, взаимно усилват ефекта върху 5 бронхите, което е доказано с многобройните клинични опити.The results support the conclusion that the individual components of the combination according to the invention, in addition to having an additive effect, mutually reinforce the effect on the 5 bronchial tubes, as evidenced by numerous clinical trials.

Claims

An anti-asthmatic drug comprising atropinsulfate, papaverine hydrochloride, pure caffeine, ergotamintartarate, zinc sulfate and sex hormones in the following quantitative ratios in mg: atropinsulfate 0.25 - 2.00, papaverine 200.00 , 00, pure caffeine from 30.00 to 250.00, ergotamintartrate 0.25 - 2.00, zinc sulphate from 10.00 to 400.00 and sex hormone 0.25 - 5.00.

An anti-asthmatic medicament according to claim 1, characterized in that the sex hormone is methandrostenolone.

An anti-asthmatic medicament according to claim 1, characterized in that the sex hormone is diethylstilbestrol propionate.