BG61252B1

BG61252B1 - Therapeutically active mixture of glutathione and anthocyancompounds

Info

Publication number: BG61252B1
Application number: BG97542A
Authority: BG
Inventors: Gerhard Ohlenschlaeger; Gernot Treusch
Original assignee: Gerhard Ohlenschlaeger; Gernot Treusch
Priority date: 1990-08-20
Filing date: 1993-03-17
Publication date: 1997-04-30
Also published as: AU647820B2; JPH06503554A; RU2093154C1; HU223777B1; WO1992003146A1; EP0545972B1; ATE113477T1; BG97542A; UA26442C2; DE59103442D1; CA2088994A1; AU8334591A; EP0545972A1; HK74597A; ES2063521T3; HUT63565A; BR9106784A; DK0545972T3; CA2088994C; HU9300467D0

Description

Научните изследвания от последните години показват, че разрушителни физико-химични процеси чрез “свободни” радикали, чрез радикал-верижни реакции и/или чрез активирани окислителни степени заемат все по-значително място в патогенезата на много акутни и преди всичко хронични заболявания, като артериални и венозни ангиопатии, алергии, автоагресивни и туморни заболявания и пр. Реакции на “свободни” радикали и активирани окислителни степени (АОС), но също така и на радикали, които се образуват при йонизиращо лъчение на водна радиолиза, водят винаги до промени и разрушавания в биомолекулите (DNA.RNA, ензимни и структурни протеини, ненаситени мастни киселини и други) , както на всички клетки и клетъчни части през радикални реакционни феномени на липидната пероксидация, както и до увреждане и разрушаване на мембраната. Радикалните процеси са в етологията на всички заболявания, често те са свързани с причината на тези заболявания или ги поддържат чрез радикални верижни реакции.

По тази причина хората и животните могат да се предпазят с определени противоокислително действащи ензими, като супероксиддисмутази каталази и пероксидази, които “притъпяват” окислителните степени.

Известно е /1/, че да се запази функционалността на много, а може би и на всички ензими на клетъчната обмяна, е необходимо да се предотвратят окислителните промени на каталитичните и алостеричните им центрове и за да се запази оптимална конформация на редуктивния потенциал на редуцирания глутатион, т.е. неговата оптимална, висока вътрешноклетъчна концентрация, от изключителна важност е чрез даване на редуциран глутатион тя да се повиши или в случай на нарушена клетъчна обмяна отново да се възстанови.

Известно е също така /2/, че може да е по-благоприятно, ако на организма вместо редуциран глутатион, се подаде външно тиолово производно на глутатиона. Тиоловите производни имат особено добра биовъзприемчивост. Проникващата им способност през биологични мембрани е особено добра. Важната за те рапевтичния ефект SH-група на глутатиона е защитена от биологични елементи по пътя до мястото й на желаното въздействие и те не предизвикват затруднения на включените в ендогенната глутатион-бионсинтеза ензими.

Известни са също така лекарствени средства /3/, които като активна съставна част съдържат антоцианидин, като например цианидин, пеонидин, делфинидин, петунидин, пеларгонидин и/или малвидин. Те са предназначени за лечение на рани, язви, възпалителни процеси и патогенни състояния на съдовата система или смущения в нея, които са предизвикани от влошаване на липоидната или глицидна обмяна на веществата.

Редуцираният глутатион като коензим (селен-зависещи глутатион-пероксидази) и като кофактор (глутатион-Б-трансферази), както и като неензиматичен скавенгер и нуклеофилно вещество, е в състояние директни електрофилни ксенобиотици като първични или вторични радикали, както и на такива радикали да детоксифицира, които се образуват в клетъчната обмяна при излагане на богати на енергия лъчи. Въпреки това, при самостоятелно приложение на редуциран глутатион може да се стигне до недоимъчни състояния. Те се обясняват със следното:

- лошо генетично снабдяване с антиоксиданти, т.е. скавенг-ензими (ензимопатии);

- недостатъчна биосинтеза на антиокислителни ензими в различни части и в зависимост от определени неблагоприятни фази в живота (ензимопении);

- “окислително износване” на редуциран глутатион при особени обстоятелства, като например интоксикации, възпалителни процеси, инфекции, недостатъци на неензимни или ензимни скавенгри, като има изключително неблагоприятната възможност за образуване на тинил-радикали, глутатион-дисулфид-анион-радикали или също така глутатион-пероксисулфенил-радикали;

- смущения в де-ново-биосинтезата на ендогенен редуциран глутатион;

- спорт с високи постижения, кахекси, изтощителни болести, възраст.

Всички тези различни състояния водят до недостиг и промени в намиращия се във всички биологични пространства на живата система негативен редоксипотенциал и до отклонения на “редоксиразместващата система”, до ензимни разстройства, най-вече в антиокислителните възстановителни ензими, до отклонения в обмяната на веществата в клетките, до мутации, до злокачествени образувания или също до некроза на клетките.

редуциран глутатион

X смесени дисулфиди

К окислен глутатион

Установено е, че лечебните недостатъци могат да се избегнат, като вместо самостоятелно редуциран глутатион се използва комбинация от редуциран глутатион с антоциани, като вместо редуцирания глутатион или като добавка към него се ползват с предимство тиоловите производни на глутатиона.

Изобретението представлява смес за лечение на човешки или животински организъм, която съдържа редуциран глутатион и поне едно антоцианово съединение от групата пеларгонидин, феонидин, цианидин, мелвидин, петунидин, делфинидин, при което редуцира ният глутатион може да бъде заместен цялостно или частично от поне едно тиолово производно на глутатиона от групата метил - глутатионил - (тио) - етер, етил - глутатионил (тио) - етер, моно - ацетил - глутатионил (тио) - естер, моно - фосфорнокисел - глутатионил - (тио) - естер.

Редуцираният глутатион се среща в редуцираната си форма (G-SH) в повечето клетки на човека и млекопитаещите жш./гни като трипептид, който се състои от три аминокиселини глутаминова киселина, цистеин и глицин и има следната структурна формула:

СООНн

II /СН /СН₂.^N.

H₂hr''С·

II о о

II ^2Х'СООН I н редуциран глутатион (гама-глутамилцистеинил-глицин)

Тиоловите производни на глутатиона, се използват съгласно изобретението, които имат следните структурни формули:

СООН

I /^СН\ /^N\ н₂ьг ^сн/ ^хс^х

II

О I о

II

CH / ² ^СООН

I I сн, н

I

S — CHj метил-глутатионил-(тио)-етер, съответ но монометил-тиоестер о

II

CH^zXC'^XN-^{/ 2} СООН

I 1 сн₂ н

S—СН₂—сн,

Етил-глутатионил- (тио) -етер, съответно моностил-тиоестер соонΗ

II

CH .CH,N

H.N^

II

ΟI

Моно-ацетил-глутатионил- (тио) -естер, съответно моноацетил-тиоестер соон

I

HjN^ ^СН/^

О

II сн-^ ^2ХчСООН

I сн,

I

S—РО₂Н, моно-фосфорнокисел-глутатионил- (тио) естер, съответно тиоестер на монофосфорната киселина.

Антоцианите се срещат в много висши растения и на тях се дължи червеното, виолетовото, синьото или черно-синьото оцветяване на цветовете и плодовете. Касае се за хетероциклични 2-фенилхроменол-многопръстенни системи с различно хидроксилиране и различни абсорбционни спектри във видимата светлина. Свободните от захари агликонови компоненти на антоциана се означават като антоцианидини. Те могат лесно чрез хидролиза да се получат от съдържащите се в плодовете глюкозиди (виж DE-OS 27 40 346) и имат следната структурна формула:

^R1	^R2	тривиално наименование	^макс (пи) (цвят)
Н	н	пеларгонидин	520 (оранжево-червено)
Н	осн₃	феонидин	532 (червено-виолетово)
Н	он	цианидин	535 (червено-виолетово)
осн₃	осн₃	малвидин	542 (виолетово-червен)
он	осн₃	петунидин	543 (виолетово-червен)
он	он	делфинидин	544 (синьо-виолетов)

Антоцианите могат да се проявяват като добри скавенгери при супероксид-анион-радикала (0₂), при водородния прекис (Н₂0₂), при хидроксилния радикал (ОН), за алкоксилния радикал (L0), за пероксилрадикала (L 0 0), за сингулетния кислород (0₂(‘Ag) и за много други радикали. Антоцианите могат също така като фотобиологични инхибитори да регулират и детоксифицират преминаващи през кислород сензибилизирани фотореакции. По този начин възпрепятстват клетъчно и молекулно увреждащи радикални и радикалверижни реакции, независимо от това, по какъв начин те са се образували.

Антоцианите предпазват от клетъчнотоксичните и карценогенни алдехиди (4-хидрокси-хексанал, 4-хидрокси-октенал, 4-хидроксиноненал, пропанал, бутанал, пентанал, хексанал, 2,4-хепатадиенал, малондиалдехид и други). Те дори пречат на образуването им при липидопероксидативни верижни реакции. Те също така детоксифицират образуващия се при разграждането на етанол ацеталдехид и образуващия се при разграждането на метанол или по друг начин присъстващ формалдехид.

Антоциановите съединения и редуцирания глутатион и/или неговите тиолови поризводни се допълват в зависимост от дозировката при лечението по оптимален начин при много нарушения на клетките и при много нарушения при клетъчна и ензимна регулация. Освен качествения лечебен ефект при комбинираното прилагане на редуциран глутатион и/или неговите тиолни съединения заедно с антоцианови съединения се получава и значителен по-добър ефект по отношение на скавенговата функция. Тинилови радикали (GS ), глутатион-дисулфид-анион-радикали (G-S-SG) и също така глутатион-пероксисулфенилрадикали (G-SO 0) или не се допуска да се образуват, или се детоксифицират.

Освен това, не само се стига до намаляване на окисления глутатион (G-S-S-G) и до възпрепятстване и/или до детоксифициране на глутатионовите радикали, но дори в осцилиращ реакционен цикъл между двата продукта, съответно групи от продукти (глутатион и антоциани), до постоянно регенериране на радикалните детоксифициращи функции.

Взаимното допълване на двете групи от продукти в сместа съгласно изобретението е така оптимално, че редуцираният глутатион може напълно да възстанови и поеме своите жизненоважни регулиращи функции на генетично и ензимно ниво и в крайна сметка на всички нива.

Редуциран глутатион (G-S Н) реагира между другото с хинони при образуване на глутатионил-хирохинон-конюгати, които могат да се автооксидират до съответните хидрохинони. Подреждането G-SH- намалява радикалния електрофилен характер на хиноните, като подобрява тяхната хидрофилност. Такива конюгационни образувания, които представляват голям интерес от токсикологична гледна точка, се ограничават вътрешноклетьчно, както от хинона така и от концентрацията на G-SH-. Това представлява друга терапевтична изходна точка за много феноменологично толкова различно изглеждащи заболявания. Преди всички комбинацията от редуциран глутатион и неговите тиолни производни с антоциановите съединения показва освен новото физиологично регулиращо кръгово действие на всички биологични нива и във всички части на живите системи, но също така има и лечебен ефект при инициирани по различен начин радикални- и радикалноверижни реакции (термично, химично, механично, инфекциозно-токсично, поради облъчване и други), но също така при патобиохимично така важния феномен на липидна пероксидация.

Сместа съгласно изобретението в голяма степен възпрепятства омрежването (напречни връзки) на биомолекули (свързваща съединителна тъкан, протеини, DNA и други) при диабетес мелитус и особено също така при късни синдроми на диабет (предпазва от амадорителца). Освен това предпазва от липидпероксидативно образувани и патогенно предизвикани полиневропатични дегенерации на периферната и централна нервна система в смисъл, че не допуска образуването на липофуксин или масиви от него. Освен това, точно въз основа на комбинацията на глутатионови и антоцианови съединения се пречи на протеинденатуриране на брадитрофичните тъкани, като например върху корнеата, на очната леща и стъкловидното тяло на окото.

Още по-голямо повишаване на активността се получава като допълнително се прибави витамин Е (алфа-токоферолацетат) и/ или витамин А, и/или бета-каротин, и/или селен, и/или I-цистеин в сместа съгласно изобретението.

Особено подходяща е орална формулировка на сместа съгласно изобретението при което дневната лечебна доза е в гарниците от 50 mg до 2400 mg.

Сместа съгласно изобретението има широк спектър на фармакологично и терапевтично приложение. Прилагането й е целесъобразно и при следните случаи:

- за лечение на ракови заболявания от всякакъв произход, също така и за злокачествени заболявания на кръвните клетки и първоначалните им стадии;

- за заместване и регулиране обмяната на веществата при провеждане на други ракови терапии, хемотерапия, лъчева терапия и/ или лечение с природни средства;

- за профилактика и лечение на метастази при злокачествени туморни заболявания;

- за лечение на хепатопатии по-специално на акутни и хронични заболявания от хепатит като химично-токсичен и инфекциозно-токсичен хепатит, хепатити, причинени от вируси, рикетси, бактерии или протозой, както и хронично-агресивен хепатит, мастен чер дроб, мастна цероза и чернодробна цероза от всякакъв произход;

- за лечение на смущения на имунната защитна система в областта на клетките Натурал-Килер, моноцити, макрофаги, гранулоцити, Т- и В-лимфоцити, плазмаклетки, както и при смущения при комплементфакторите и синтезата на антитела;

- за лечение на комплексни смущения на лимфокон-биосинтезата в Т-спомагателните клетки, макрофаги, и други клетки;

- за лечение на кардиомиопатии от всякакъв произход, както и във връзка с други лечения, всякакви форми на коронарни заболявания, ангина петорис, профилактика на миокарден инфаркт, както и спешна терапия при сърдечен инфаркт заедно с други спешни лекарствени средства;

- за лечение на придобити и на вродени форми на смущения в скелетната мускулатура;

- за лечение на неврологични заболявания от възпалителен алергичен или дегенеративен произход;

- за лечение на всякакви форми на заболявания на кръвните клетки, анемии, леукопении, лимфопении и тромбоцитопении;

- за профилактика срещу увреждания на очната леща, токсични смущения на мрежестата обвивка и на стъкловидното тяло, както и за профилактика при катаракт,

- за лечение на всякакви форми на преокисляване, съответно на окислителен стрес, например при провеждане на кислородни терапии или терапии с активирани кислородни степени (кислородни радикали), както и за защита при прилагане на свръхдозираща се кислородна терапия, кислородна-няколкостепенна терапия, при озонова терапия и при НОТ-терапия;

- при интоксикации, които водят в човешкия организъм през радикални верижни реакции до биомолекулни и тъканни увреждания;

- като съпътстваща терапия при лечение с лъчи, при лечения с цитостатици, както и за намаляване или предпазване от гадене, от повръщане и други;

- след наркоза, по-специално след пълна наркоза за пациенти с увредени сърце и черен дроб;

- при интоксикации с ксенобиотици, поспециално с токсични микроелементи и с тежки метали;

- за лечение на смущения в пролиферацията и диференциацията на тъкани от епитела, ендотела и лигавицата;

- за лечение на патофизиологични и различно възникващи артеросклерози;

- като основно и допълнително лечение на алергии;

- за лечение на импотенция коундие и импотенция генеранди, както и смущения във фертилитета и потенцията от всякакъв произход;

- при преждевременно остаряване, при износване от старост на всички тъкани както и на кожата и на съединителната тъкан на кожата, както и за профилактика при дейности и навици, които водят до предварително остаряване или за преждевременно износване на органите и тъканите.

Claims

Патентни претенции

1. Терапевтично-активна смес, характеризираща се с това, че съдържа редуциран глутатион и поне едно антоцианово съединение от групата пеларгонидин, пеонидин, цианидин, малвидин, петунидин, делфинидин.
2. Терапевтично-активна смес, характеризираща се с това, че съдържа поне едно тиолово производно на глутатиона от групата на метил-глутатионил- (тио) -етер, етил-глутатионил-(тио)-етер, моно-ацетил-глутатионил- 5 (тио) -естер, моно-фосфорнокисел-глутатионил- (тио) -естер и поне едно антоцианово съединение от групата на пеларгонидин, пеонидин, цианидин, малвидин, петунидин, делфинидин.
3. Терапевтично-активна смес, характеризираща се с това, че съдържа редуциран глутатион и поне едно тиолно производно на глутатиона от групата на метил-глутатионил-(тио)етер_> етил-глутатионил- (тио) -етер, моно-ацетил-глутатионил- (тио) -етер, моно-фосфорнокисел-глутатионил-(тио)-естер и поне едно антоцианово съединение от групата пеларгонидин, пеонидин, цианидин, малвидин, петунидин и делфидин.
4. Терапевтично-активна смес съгласно претенция 1,2 или 3, характеризираща се с това, че допълнително съдържа и витамин Е и/или витамин А.
5. Терапевтично-активна смес съгласно претенция 1,2, 3 или 4, характеризираща се с това, че допълнително съдържа бета- каротин.
6. Терапевтично-активна смес съгласно претенция 1,2,3,4 или 5, характеризираща се с това, че съдържа допълнително селен.
7. Терапевтично-активна смес съгласно претенции 1,2,3,4,5 или 6, характеризираща се с това, че съдържа допълнително и Lцистеин.
8. Използване на терапевтично-активна смес съгласно претенции 1-7, включваща радикал-акцептор и радикални вериги за лечение на заболявания, свързани с пренасищане с радикали, феномена на хипероксидация и/ или с ензимопении и ензимопатии от антиоксидативно действащи ензими.