BG60756B2 - Difluoroantiviral compounds and their intermediate compounds - Google Patents
Difluoroantiviral compounds and their intermediate compounds Download PDFInfo
- Publication number
- BG60756B2 BG60756B2 BG98577A BG9857794A BG60756B2 BG 60756 B2 BG60756 B2 BG 60756B2 BG 98577 A BG98577 A BG 98577A BG 9857794 A BG9857794 A BG 9857794A BG 60756 B2 BG60756 B2 BG 60756B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- deoxy
- bis
- nucleoside
- pyrimidin
- solution
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до 2,2-дифлуоро-2-дезоксикарбохидрат, използван за получаване на противовирусни нуклеозиди с подходяща структура.The invention relates to 2,2-difluoro-2-deoxycarbohydrate used for the preparation of antiviral nucleosides of a suitable structure.
Description
1. Област на изобретението1. Field of the Invention
Това изобретение се отнася до областта на фармацевтичната химия и осигурява нов дифлуорокарбохидрат и нови противовирусни нуклеозиди,получени чрез свързване на новия карбохидрат с подходящи основи.This invention relates to the field of pharmaceutical chemistry and provides novel difluorocarbohydrate and novel antiviral nucleosides, obtained by coupling the new carbohydrate with suitable bases.
2. Ниво на изобретението2. Background of the invention
Известно е, че в групата на нуклеозидите могат да се намерят противовирусни лекарства. Например, известно е, че 5-(2-бромовинил)-2'-дезоксиуридин е потенциален агент срещу херпесния вирус, De-Clercq и др., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76, 2947-51 (1979). Watanabe и др. са описали множество нуклеозиди , получени чрез свързване на 2-флуоро-2дезоксиарабинофураноза с основи на цитозина и тиаминови групи; 5-иодоцитозин е тяхната най-предпочитана основа, J. Med. Chem. 22,21-24 (1979), и U.S. патент No. 4 211 773.It is known that antiviral drugs can be found in the nucleoside group. For example, 5- (2-bromovinyl) -2'-deoxyuridine is known to be a potential agent against herpes virus, De-Clercq et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76, 2947-51 (1979). Watanabe et al. have described a number of nucleosides prepared by coupling 2-fluoro-2-deoxyarabinofuranose with cytosine bases and thiamine groups; 5-Iodocytosine is their most preferred base, J. Med. Chem. 22, 21-24 (1979), and U.S. Pat. patent no. 4 211 773.
Съединение, което може да бъде описано като ацикличен нуклеозид, 9-(2-хидроксиетоксиметил)гуанин, е потенциален противовирусен агент, по-специално полезен срещу херпесни вируси и е било предмет на симпозиум, чийто материали саA compound that can be described as an acyclic nucleoside, 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine, is a potential antiviral agent, especially useful against herpes viruses and has been the subject of a symposium whose materials include
ΊΊ
US 4 808 614 публикувани в специално издание на American Journal of Medicine, July 1982.US 4 808 614 published in a special issue of the American Journal of Medicine, July 1982.
флуорирани карбохидраши са изучавани по-рано. Изследвани са от Penglis в Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 38, 195-285 (1981). 2,2-дифлуорохексоза e описана от Adamson и др., Carbohydrate Research 18, 345-47 (1971). Wriglit u Taylor, Carbohydrate Research 6, 347-54 (1968) са изследвали синтезата на 9-(3-дезокси-3-флуоро-а-Оарабинофуранозил)аденин.fluorinated carbohydrates have been studied previously. They have been studied by Penglis in Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 38, 195-285 (1981). 2,2-Difluorohexose is described by Adamson et al., Carbohydrate Research 18, 345-47 (1971). Wriglit u Taylor, Carbohydrate Research 6, 347-54 (1968) examined the synthesis of 9- (3-deoxy-3-fluoro-a-arabinofuranosyl) adenine.
Наскоро общата синтеза на карбохидрати стана обект на изследване и се появиха няколко публикации. Синтезата изисква стереоспецифични методи, като успешно са използвани асиметрично епоксидиране и асиметрични алдолни реакции, Masamune, Sharpless и др., J. Org. Chem. 47, 1373-81 (1982).Recently, the total synthesis of carbohydrates has been the subject of research and several publications have emerged. Synthesis requires stereospecific methods, using asymmetric epoxidation and asymmetric aldol reactions, Masamune, Sharpless et al., J. Org. Chem. 47, 1373-81 (1982).
Същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
Изобретението осигурява дифлуородезокси карбохидрат с формулаThe invention provides difluorodeoxy carbohydrate of formula
Y0H2C оY0H 2 C o
YO където X е хидрокси или отцепваща се група; a Y групите, независимо една от друга,са водород или хидрокси-защитни групи.YO where X is a hydroxy or leaving group; and the Y groups, independently of one another, are hydrogen or hydroxy protecting groups.
Изобретението също осигурява нуклеозиди с формулаThe invention also provides nucleosides of formula
US 4 808 614 нон>с οUS 4 808 614 non> c ο
>--—--f- F> --—-- f- F
HO F където R е основа с една от формулитеHO F where R is a base with one of the formulas
CH=CHR3 CH = CHR 3
къдетоwhere
R1 е водород, метил, бром, флуор, хлор или йод;R 1 is hydrogen, methyl, bromine, fluorine, chlorine or iodine;
US 4 808 614US 4 808 614
R2 е xugpokcu или амино;R2 is xugpokcu or amino;
R3 е водород, бром, хлор или йод.R3 is hydrogen, bromine, chlorine or iodine.
По-нататък изобретението включва метод за получаване на лактон с формула нон2с оThe invention further includes a process for preparing a lactone of formula non 2 with o
НО F който се състои в хидролизиране при много меки условия на алкил 3-диоксоланил-2,2-дифлуоро-3-хидроксипропионат с формулаHO F which consists in the hydrolysis under very mild conditions of alkyl 3-dioxolanyl-2,2-difluoro-3-hydroxypropionate of the formula
Друг аспект на изобретението са фармацевтични състави, включващи нуклеозид с горната формула и фармацевтично приемлив носител, разредител или инертен пълнител, както и метод за лечение на вирусни инфекции при бозайници, като се прилага едно от настоящите нови съединения.Another aspect of the invention are pharmaceutical compositions comprising a nucleoside of the above formula and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient, as well as a method of treating viral infections in mammals using one of the present new compounds.
Описание на предпочитаните случаиDescription of preferred cases
Всички температури в това описание. Целзий. Течностите са дадени в Структурните формули по-горе са дадени в градуси обемни единици, не показватAll temperatures in this description. Celsius. The fluids given in the Structural Formulas above are given in degrees by volume, do not show
US 4 808 614 сщереохимичността на съединенията от настоящето изобретение. Счита се, че съединения с всички конфигурации са полезни, като тяхната стереохимичност не е ограничена. Все пак, предпочита се карбохидратът да има конфигурацията на естествена рибоза, като следнатаUS 4,808,614 the chemical chemistry of the compounds of the present invention. Compounds of all configurations are considered to be useful and their stereochemistry is not limited. However, it is preferred that the carbohydrate has the configuration of a natural ribose such as the following
(с Също така се предпочита конфигурацията на свързването между рибозата и основата да бъде следната:(It is also preferred that the configuration of the link between the ribose and the base be as follows:
F ч Счита се, че фармацевтите-химици са наясно с основите, които се използват при синтезите на противовирусните нуклеозиди от настоящето изобретение, но тук са споменати следните специфични нуклеозиди, за да е сигурно, че Всеки читател разбира вида противовирусни съединения, които това изобретение осигурява.F h Chemist pharmacists are understood to be aware of the basics used in the synthesis of antiviral nucleosides of the present invention, but the following specific nucleosides are mentioned herein to ensure that each reader understands the type of antiviral compounds that this invention provides.
1-(5-метил-2,4-диоксо-1Н,ЗН-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза;1- (5-methyl-2,4-dioxo-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose;
1-(2,4- диоксо- 1Н,ЗН-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза;1- (2,4-dioxo-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose;
1-(5-бромо-2,4-дноксо-1Н,ЗН-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза\1- (5-bromo-2,4-deoxy-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose
US 4 808 614US 4 808 614
1-(5-хлоро-2,4-диоксо-1Н,ЗН-пиримидии-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза;1- (5-chloro-2,4-dioxo-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose;
1-(5- iiogo-2,4-guokco- 1H,3H-пиримидин- 1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза;1- (5-Halo-2,4-fluoro-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose;
1-(4-амино - 5-хлоро-2-оксо - 1Н-пиримидин- 1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза1- (4-amino-5-chloro-2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose
- (4 - амино - 5-бромо-2 - оксо - 1Н - пиримидин- 1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза;- (4-amino-5-bromo-2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose;
- (4 - ами но-2-оксо-1Н-пиримидин- 1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза;- (4-Amino-2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose;
1-(4-амино-5-йодо-2-оксо- 1Н-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза;1- (4-amino-5-iodo-2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose;
1-(4-амино-5-мешил-2-оксо-1Н-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза;1- (4-amino-5-methyl-2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose;
1-[5-(2-бромовинил)-4-хидрокси-2-оксо- 1Н-пиримидин- 1-ил]-2дезокси-2,2-дифлуорорибоза;1- [5- (2-Bromovinyl) -4-hydroxy-2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl] -2-deoxy-2,2-difluororibose;
1-[4-амино-5-(2-бромовинил)-2-оксо-1Н-пиримидин-1-ил]-2дезокси-2,2-дифлуорорибоза;1- [4-amino-5- (2-bromovinyl) -2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl] -2-deoxy-2,2-difluororibose;
1-[4-амино-5-(2-йодовцнил)-2-оксо-1Н-пиримидин-1-ил]-2дезокси-2,2-дифлуорорибоза;1- [4-amino-5- (2-iodoisyl) -2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl] -2-deoxy-2,2-difluororibose;
1-[5-(2-хлоровинил)-4-хидрокси-2-оксо-1Н-пиримидин-1-ил]-2дезокси-2,2-дифлуорорибоза;1- [5- (2-Chlorovinyl) -4-hydroxy-2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl] -2-deoxy-2,2-difluororibose;
1- [4-хидрокси-5-(2- йодовинил)-2-оксо- 1Н-пиримидин- 1-ил]-2дезокси-2,2-дифлуорорибоза;1- [4-hydroxy-5- (2-iodinovinyl) -2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl] -2-deoxy-2,2-difluororibose;
1-[4-амино-5-(2-хлорвинил <)-2-оксо-1Н-пиримидин- 1-ил]-2дезокси-2,2-дифлуорорибоза;1- [4-amino-5- (2-chlorovinyl) -2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl] -2-deoxy-2,2-difluororibose;
1-(2-амино-6-оксо-1Н,9Н-пурин-9-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза;1- (2-amino-6-oxo-1H, 9H-purin-9-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose;
1-(б-амино-9Н-пурин-9-ил)-2-дезокси-2,2-дифлуорорибоза ;1- (6-amino-9H-purin-9-yl) -2-deoxy-2,2-difluororibose;
1-(5-флуоро-2,4-диоксо-1Н,ЗН-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза;1- (5-fluoro-2,4-dioxo-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose;
ΊΊ
US 4 808 614US 4 808 614
l-(2,4-guokco-lH,3H-nupuMuguii- 1-ил)-'2-дезокси-2,2дифлуороксилоза;1- (2,4-guoxo-1H, 3H-nitro-1H-yl-1-yl) -2-deoxy-2,2difluoroxylose;
1-(5-бромо-2,4-диоксо- 1Н,ЗН-пиримидин- 1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуороксилоза;1- (5-bromo-2,4-dioxo-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluoroxylose;
1-(5-хлоро-2,4-диоксо-1Н,ЗН-пиримидин- 1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуороксилоза;1- (5-chloro-2,4-dioxo-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluoroxylose;
1-(5-йодо-2,4-диоксо-1Н,ЗН-пиримидин- 1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуороксилоза;1- (5-iodo-2,4-dioxo-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluoroxylose;
1-(4-амино-5-флуоро-2-оксо- 1Н-пиримидин- 1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза;1- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose;
1-(4-амино-5-хлоро-2-оксо-1Н-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуороксилоза;1- (4-amino-5-chloro-2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluoroxylose;
1-(4-амино-2-оксо-1Н-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуороксилоза;1- (4-amino-2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluoroxylose;
1-(4-амино-5-флуоро-2-оксо- ΙΗ-пиримидин- 1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуороксилоза;1- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-N-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluoroxylose;
Ь(4-амино-5-мешил-2-оксо-1Н-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуороксилоза \B (4-amino-5-mesyl-2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluoroxylose
1-[5-(2-бромовинил)-4-хидрокси-2-оксо-1Н-пиримидин.-1-ил.]-2дезокси-2,2-дифлуороксилоза ;1- [5- (2-Bromovinyl) -4-hydroxy-2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl] -2-deoxy-2,2-difluoroxylose;
1-[4-амино-5-(2-бромовинил)-2-оксо- 1Н-пиримидин-1-ил]-2дезокси-2,2-дифлуороксилоза;1- [4-amino-5- (2-bromovinyl) -2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl] -2-deoxy-2,2-difluoroxylose;
1- [4-амино-5-(2-йодовинил)-2-оксо- 1Н-пиримидин-1-ил]-2дезокси-2,2-дифлуороксилоза’,1- [4-amino-5- (2-iodinovin) -2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl] -2-deoxy-2,2-difluoroxylose ',
1-[5-(2-хлоровинил)-4-хидрокси-2-оксо-1Н-пиримидин- 1-ил]-2дезокси-2,2-дифлуороксилоза;1- [5- (2-Chlorovinyl) -4-hydroxy-2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl] -2-deoxy-2,2-difluoroxylose;
1-[4-хидрокси-5-(2-йодовинил)-2-оксо-1Н-пиримидин-1-ил]-2дезокси-2,2-дифлуороксилоза;1- [4-hydroxy-5- (2-iodinovin) -2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl] -2-deoxy-2,2-difluoroxylose;
1- [4-амино-5-(2-хлоровинил)-2-оксо- 1Н-пиримидин- 1-ил]-2дезокси-2,2-дифлуороксилоза;1- [4-amino-5- (2-chlorovinyl) -2-oxo-1H-pyrimidin-1-yl] -2-deoxy-2,2-difluoroxylose;
US 4 808 614US 4 808 614
1-(2-амино-б-оксо-1Н,9Н -пурин-9-ил)-2-дезокси-2,2ди флуороксилоз а *> 1-(б-амино-9Н-пурин-9-ил)-2-дезокси-2,2-дифлуороксилоза.1- (2-amino-6-oxo-1H, 9H-purin-9-yl) -2-deoxy-2,2d fluoroxylose a 1-> 1- (6-amino-9H-purin-9-yl) -2 - deoxy-2,2-difluoroxylose.
Ще стане ясно, че реакциите в които новият2-дезокси-2,2дифлуорокарбохидрат от това изобретение се кунелува с основите са често от такъв характер, че хидрокси групите трябва да бъдат защитени от реагиране с основата или от разлагане по някакъв начин. Защитните групи се избират от групите , използвани в органичния синтез за тази цел. Химиците са свикнали да избират групи, които могат да бъдат ефикасно поставени вместо хидрокси групите и които могат лесно да бъдат отделени, когато завърши желаната реакция. Подходящи групи са описани 6 обикновени учебници, такива като раздел 3 от Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie, Ed., Plenum Press, New York (1973); и раздел 2 от Protective Groups in Organic Synthesis, Green, John Wiley & Sons, New York (1981).It will be appreciated that the reactions in which the novel 2-deoxy-2,2difluorocarbohydrate of this invention kunnel with the bases are often of such a nature that the hydroxy groups need to be protected from reacting with the base or from degradation in any way. The protecting groups are selected from the groups used in organic synthesis for this purpose. Chemists are accustomed to choosing groups that can be effectively put in place of hydroxy groups and that can be easily separated when the desired reaction is complete. Suitable groups are described in 6 ordinary textbooks, such as section 3 of Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie, Ed., Plenum Press, New York (1973); and Section 2 of Protective Groups in Organic Synthesis, Green, John Wiley & Sons, New York (1981).
Типични хидрокси-защитни групи са формил, 2хлороацетил, бензил» дифенилметил, трифенилметил, 4нитробензил, феноксикарбонил, t-бутил, метоксиметил, тетрахидропиранил, алил, тетрахидротианил, 2метоксиетоксиетил, метоксиацетил, феноксиацетил, изобутирил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил и др. подобни. Често по-удобни са силилови хидрокси-защитни групи, защото повечето от тях се разцепват лесно при контакт с вода или с алкохол. Такава група е триметилсилил, така както и изопропилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, триизопропилсилил и др. подобни, tбутилдиметилсилиловата група е специален случай и е за предпочитане като защитна група в този синтез; тя се разцепва по-трудно и изисква реагент, такъв като οTypical hydroxy-protecting groups are formyl, 2-chloroacetyl, benzyl »diphenyl, trifluoromethyl, 4-nitrobenzyl, phenoxycarbonyl, t-butyl, methoxymethyl, ethyl, tetrahydrocarbonyl, methoxyethanol; similar. Silyl hydroxy-protecting groups are often more convenient because most of them are easily cleaved by contact with water or alcohol. Such a group is trimethylsilyl as well as isopropyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, triisopropylsilyl and the like. similar, the butyldimethylsilyl group is a special case and is preferably a protecting group in this synthesis; it splits harder and requires a reagent such as ο
US 4 808 614 халогеноводородна киселина, за да я отдели от хидрокси групите.US 4 808 614 hydrochloric acid to separate it from the hydroxy groups.
Рибозата или ксилозата имат хидрокси група в 1-ва позиция в техните пръстени. За да може карбохидратът от това изобретение да реагира с основата, за да се получат противовирусните съединения, съгласно изобретението, е необходимо да се постави отцепваща се група в 1-ва позиция. Използваните отцепващи се групи са от обикновено прилаганите в органичния синтез. Предпочитани отцепващи tсе групи са сулфонати, от които най-предпочитан е (* метансулфонат; други типични отцепващи се групи са толуенсулфонат, етансулфонат, изопропансулфонат, 4метоксибензенсулфонат, 4-нитробензенсулфонат и 2хлоробензенсулфонат. Също така могат да бъдат използвани хлор и бром.Ribose or xylose have a hydroxy group in the 1st position in their rings. In order for the carbohydrate of this invention to react with the base to produce the antiviral compounds of the invention, it is necessary to place the leaving group in the 1st position. The leaving groups used are those commonly used in organic synthesis. Preferred leaving groups are sulfonates, of which the most preferred is (* methanesulfonate; other typical leaving groups are toluenesulfonate, ethanesulfonate, isopropanesulfonate, 4methoxybenzenesulfonate, 4-nitrobenzenesulfonate, 2chlorobenzenesulfonate, 2chlorobenzenesulfonate, 2chlorobenzenesulfonate).
За да е сигурно, че читателят е наясно е спомената следната група представителни 2-дезокси-2,2дифлуорокарбохидрати от настоящето изобретение;To ensure that the reader is aware, the following group of representative 2-deoxy-2,2 difluorocarbohydrates of the present invention is mentioned;
2-дезокси-2,2-дифлуорорибоза;2-deoxy-2,2-difluororibose;
3.5- бис(триметилсилиокси)-2-дезокси-2,2-дифлуорорибоза ;3,5-bis (trimethylsilyloxy) -2-deoxy-2,2-difluororibose;
3.5- дибензилокси-2-дезокси-2,2-дифлуорорибоза;3,5-dibenzyloxy-2-deoxy-2,2-difluororibose;
3.5- бис(хлороацетокси)-2-дезокси-2,2-дифлуорорибоза;3,5-bis (chloroacetoxy) -2-deoxy-2,2-difluororibose;
3.5- бис(2-хлоробензилокси)-1-метансулфонилокси-2-дезокси-3.5- bis (2-chlorobenzyloxy) -1-methanesulfonyloxy-2-deoxy-
2,2- дифлуорорибоза;2,2-difluororibose;
3.5- бис (4- нитробензилокси )-1-(4-толуенсулфонилокси)-2дезокси-2,2-дифлуорорибоза;3,5-bis (4-nitrobenzyloxy) -1- (4-toluenesulfonyloxy) -2-deoxy-2,2-difluororibose;
1-хлоро-3,5-бис(феноксиацетокси)- 1,2-дезокси-2,2дифлуороксилоза;1-chloro-3,5-bis (phenoxyacetoxy) - 1,2-deoxy-2,2difluoroxylose;
1-(2,4-дибромофенилсулфонилокси)-3,5-бис(2,2диметилпропионилокси)-2-дезокси-2,2-дифлуороксилоза;1- (2,4-dibromophenylsulfonyloxy) -3,5-bis (2,2dimethylpropionyloxy) -2-deoxy-2,2-difluoroxylose;
US 4 808 614US 4 808 614
3.5- бис(бензоилокси)-1-(о-шолуенсулфонилокси)-2-дезокси-2,2дифлуороксилоза;3,5-bis (benzyloxy) -1- (o-schulenesulfonyloxy) -2-deoxy-2,2difluoroxylose;
1-бромо-3,5-бис(метоксикарбонилокси)- 1,2-дезокси-2,2дифлуороксилоза‘1-bromo-3,5-bis (methoxycarbonyloxy) - 1,2-deoxy-2,2difluoroxylose '
3.5- бис(алилоксикарбонилокси)-1-хлоро-1,2-дезокси-2,2дифлуороксилоза;3,5-bis (allyloxycarbonyloxy) -1-chloro-1,2-deoxy-2,2difluoroxylose;
3.5- бис(бензилоксикарбонилокси)-2-дезокси-2,2дифлуороксилоза;3,5-bis (benzyloxycarbonyloxy) -2-deoxy-2,2difluoroxylose;
1-бромо-3,5-бис(4-нишробензилоксикарбонилокси)-1,2-дезоксиI-1-bromo-3,5-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyloxy) -1,2-deoxyI-
2,2-дифлуороксилоза;2,2-difluoroxylose;
1-бромо-3,5-бис(тетрахидрошиенилокси)-1,2-дезокси-2,2дифлуорорибоза *, ч1-bromo-3,5-bis (tetrahydroxyenyloxy) -1,2-deoxy-2,2difluororibose *, h
1-бромо-3,5-бис(изопропилдиметилсилилокси)-1,2-дезокси-2,2дифлуорорибоза;1-bromo-3,5-bis (isopropyldimethylsilyloxy) -1,2-deoxy-2,2difluororibose;
1-(2-хлорофенилсулфонилокси)-3,5-бис(метоксиметокси)-2дезокси-2,2-дифлуорорибоза;1- (2-chlorophenylsulfonyloxy) -3,5-bis (methoxymethoxy) -2deoxy-2,2-difluororibose;
3,5 - бис (бе нзилоксиметокси)2-дезокси-2,2-дифлуорори боза ;3,5 - bis (benzyloxymethoxy) 2-deoxy-2,2-difluoro bose;
1- (4-иитрофенилсулфонилокси)-3,5-бис(тритилокси)-2дезокси- 2,2-дифлуорорибоза;1- (4-iitrophenylsulfonyloxy) -3,5-bis (trityloxy) -2deoxy-2,2-difluororibose;
3.5- бис(алилокси)- 1-хлоро-1,2-дезокси-2,2-дифлуорорибоза ;3,5-bis (allyloxy) -1-chloro-1,2-deoxy-2,2-difluororibose;
2- дезокси-2,2-дифлуороксилоза;2- deoxy-2,2-difluoroxylose;
3.5- бис (триметилсилилокси)-2-дезокси-2,2-дифлуороксилоза;3,5-bis (trimethylsilyloxy) -2-deoxy-2,2-difluoroxylose;
3.5- дибензилокси-2-дезокси-2,2-дифлуороксилоза ;3,5-dibenzyloxy-2-deoxy-2,2-difluoroxylose;
3.5- бис(хлороацетокси) -2 - дезокси-2,2-дифлуороксилоза;3,5-bis (chloroacetoxy) -2-deoxy-2,2-difluoroxylose;
3,5 - бис(2 - хлоробе нз илокси)-1-ме таисулфон.илокси-2-дезокси-3,5 - bis (2-chlorobenzyloxy) -1-thaisulfone.yloxy-2-deoxy-
2,2- дифлуороксилоза;2,2-difluoroxylose;
3.5- бис(4-ншпробензилокси)-1-(4-толуенсулфонилокси)-2дезокси-2,2-дифлуороксилоза;3,5-bis (4-nitrobenzyloxy) -1- (4-toluenesulfonyloxy) -2-deoxy-2,2-difluoroxylose;
- бромо - 3,5-бис (те тр ахи дротие нилокси)-1,2-дезокси-2,2дифлуороксилоза;- bromo - 3,5-bis (those trichloride nyloxy) -1,2-deoxy-2,2difluoroxylose;
US 4 808 614US 4 808 614
1-бромо-3,5-бис (из опропилдимешилсилилокси)-1,2-ge зокси-2,2дифлуороксилоза ,1-bromo-3,5-bis (from propyldimethylsilyloxy) -1,2-ge zoxy-2,2difluoroxylose,
3.5- бис(1-бушилдифенилсилилокси)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза;3,5-bis (1-Busyldiphenylsilyloxy) -2-deoxy-2,2difluororibose;
3.5- бис(формилокси)- иизопропилсулфонилокси^-дезокси^^дифлуорорибоза ;3.5-bis (formyloxy) -isopropylsulfonyloxy-deoxy-difluororibose;
3.5- бис(шрихлороацетокси)- 1-метансулфонилокси-2-дезокси-3.5-bis (trichloroacetoxy) - 1-methanesulfonyloxy-2-deoxy-
2,2- дифлуорорибоза;2,2-difluororibose;
1-хлоро-3,5-бис(феноксиацетокси)-1,2-дезокси-2,2дифлуорорибоза;1-chloro-3,5-bis (phenoxyacetoxy) -1,2-deoxy-2,2difluororibose;
1-(2,4-дибромофеиилсулфонилокси)-3,5-бис(2,2диметилпропионилокси)-2-де зокси-2,2-дифлуорорибоза ;1- (2,4-dibromophenylsulfonyloxy) -3,5-bis (2,2dimethylpropionyloxy) -2-deoxy-2,2-difluororibose;
3.5- бис(бензоилокси)-1-(о-толуенсулфонилокси)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза',3.5-bis (benzyloxy) -1- (o-toluenesulfonyloxy) -2-deoxy-2,2difluororibose ',
1-бромо-3,5-бис(метоксикарбонилокси)-1,2-де зокси-2,2дифлуорорибоза ;1-bromo-3,5-bis (methoxycarbonyloxy) -1,2-deoxy-2,2difluororibose;
1-(2-хлорофенилсулфонилокси)-3,5-бис(метоксиметокси)-2дезокси-2,2-дифлуороксилоза ,*1- (2-chlorophenylsulfonyloxy) -3,5-bis (methoxymethoxy) -2deoxy-2,2-difluoroxylose, *
3.5- бис(бензилоксимещокси)-2-де зокси-2,2-дифлуороксилоза ;3,5-bis (benzyloxymethoxy) -2-deoxy-2,2-difluoroxylose;
1-(4-нитрофенилсулфонилокси)-3,5-бис(тритилокси)-2дезокси- 2,2-дифлуороксилоза;1- (4-nitrophenylsulfonyloxy) -3,5-bis (trityloxy) -2deoxy-2,2-difluoroxylose;
3.5- бис(алилокси)- 1-хлоро-1,2-дезокси-2,2-дифлуороксилоза ;3,5-bis (allyloxy) -1-chloro-1,2-deoxy-2,2-difluoroxylose;
3.5- бис(1-бутилдифенилсилилокси)-2-дезокси-2,2дифлуороксилоза *,3.5-bis (1-butyldiphenylsilyloxy) -2-deoxy-2,2difluoroxylose *,
3.5- бис(формилокси)-1-изопропилсулфонилокси-2 -де зокси-2,2дифлуороксилоза ;3,5-bis (formyloxy) -1-isopropylsulfonyloxy-2-deoxy-2,2difluoroxylose;
3.5- бис(трихлороацетокси)-1-метансулфонилокси-2-дезокси-3.5-bis (trichloroacetoxy) -1-methanesulfonyloxy-2-deoxy-
2,2- дифлуороксилоза;2,2-difluoroxylose;
3.5- бис (алилоксик ар бонилокси)- 1-хлоро-1,2-де зокси-2,2дифлуорорибоза;3.5-bis (allyloxy arbonyloxy) - 1-chloro-1,2-de zoxy-2,2difluororibose;
US 4 808 614US 4 808 614
3,5-бис(бензилоксикарбонилокси)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза;3,5-bis (benzyloxycarbonyloxy) -2-deoxy-2,2difluororibose;
1-бромо-3,5-бис(4-нитробензилоксикарбонилокси)- l,2-geзokcu-1-bromo-3,5-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyloxy) -1,2-geosacc-
2,2-guφлyopopuбoзa .2,2-guflyopopubosis.
Карбохидратите се получават чрез процес>започващ с взаимодействие на D-глицералдехид кетонид с формулаCarbohydrates are prepared by a process> starting with the reaction of D-glyceraldehyde ketonide of the formula
където и R^ са независимо един от друг СрСз алкил, ; Ср Сд алкил бромодифлуороацетат, за предпочитане етилов естер.where and R 1 are independently C 1 -C 3 alkyl,; C 1 -C 4 alkyl bromodifluoroacetate, preferably ethyl ester.
Предпочитан глицералдехид кетонид е ацетонидът, при който и R^ са и двата метил, който е публикуван за първи път от Fischer и Baer, Helv. Chim. Acta. 17, 622 (1934).Етилов бромодифлуороацетат е получен за първи път от Morel и Dawans, Tet. 33, 1445 (1977). Взаимодействието на кетонида и халоацетата се осъществява в присъствието на активен метал, такъв като магнезий или за предпочитане цинк. Активирането се получава най-лесно чрез прилагане на ултразвукова енергия спрямо реакционната смес. Активирането по този начин компенсира присъствието на малко количество вода в реакционната смес и така се избягва необходимостта от поддържане на безводни условия и необходимостта от получаване и внимателно съхранение на активирани метали. Все пак, металът може да бъде активиран посредством методи 5 известни от нивото на техниката, ако е необходимо. Най-препоръчителнотоA preferred glyceraldehyde ketonide is the acetonide, wherein R1 is both methyl, which was first published by Fischer and Baer, Helv. Chim. Acta. 17, 622 (1934). Ethyl bromodifluoroacetate was obtained for the first time by Morel and Dawans, Tet. 33, 1445 (1977). The ketonide and haloacetate are reacted in the presence of an active metal such as magnesium or preferably zinc. Activation is most easily obtained by applying ultrasonic energy to the reaction mixture. Activation thus compensates for the presence of a small amount of water in the reaction mixture and thus avoids the need to maintain anhydrous conditions and the need to obtain and carefully store activated metals. However, the metal can be activated by methods 5 known in the art, if necessary. The most recommended
US 4 808 614 количество метал е приблизително еквимоларното количество.US 4 808 614 amount of metal is approximately the equimolar amount.
Реакцията се осъществява в етери, такива като тетрахидрофуран и диетилов етер при умерени температури. Все пак, могат да бъдат прилагани други органични разтворители, които са инертни спрямо реакционните условия, включително халогенирани алкани, такива като хлороформ, дихлорометан, трихлоретан и др. подобни и ароматни разтворители, включително такиваThe reaction is carried out in ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether at moderate temperatures. However, other organic solvents that are inert to the reaction conditions, including halogenated alkanes such as chloroform, dichloromethane, trichloroethane and the like, may be administered. similar and aromatic solvents, including
S Iкато бензен, толуен и ксилени. Подходящи са температури от около температурата на околната среда до около 100°; предпочитани са температурите от около температурата на околната среда до около 80°. Икономически приемливи добиви се получават при реакционно време в граници от около няколко минути до около няколко часа. Трябва да се отбележи, че реакцията е екзотермична и следователно може да е необходимо охлаждане на сместа в зависимост от мащаба на реакцията и скоростта, при която се добавятS As benzene, toluene and xylene. Temperatures from about ambient to about 100 ° are suitable; temperatures from about ambient to about 80 ° are preferred. Economically acceptable yields are obtained at a reaction time ranging from about a few minutes to about a few hours. It should be noted that the reaction is exothermic and therefore it may be necessary to cool the mixture depending on the scale of the reaction and the rate at which it is added.
реагентите. treagents. t
Продуктът от първата реакция е алкил З-диоксоланил-2,2дифлуоро-З-хидроксипропнонат с формулаThe product of the first reaction is alkyl 3-dioxolanyl-2,2difluoro-3-hydroxyproponate of the formula
Изглежда, че съотношението на междинния 3-R-xugpokcu към неговия З-S-xugpokcu енантиомер е около 3:1. 3-RThe ratio of the intermediate 3-R-xugpokcu to its 3-S-xugpokcu enantiomer appears to be about 3: 1. 3-R
US 4 808 614 xugpokcu енантиомеръш има подходящата стереохимичносш. за получаването на рибоза с естествена конфигурация, така че той е желанияТенантиомерен продукт за първия етап. 3-Rхидрокси енантиомеръш може да бъде напълно отделен от 3S-енантиомерът чрез стандартни методи, например чрез хроматографиране върху силикагел, елюиране с разтворител, такъв като хлороформ, съдържащ 0.5% метанол (v:v).US 4 808 614 xugpokcu enantiomer has the appropriate stereochemistry. for the preparation of a naturally occurring ribose so that it is the desired Tennantiomeric product for the first step. The 3-R hydroxy enantiomer can be completely separated from the 3 S enantiomer by standard methods, for example by chromatography on silica gel, eluting with a solvent such as chloroform containing 0.5% methanol (v: v).
Хндроксипропионатът в която и да е форма се хидролизира при много меки условия, за да се получи лактоновата форма на карбохидрата с формулаHydroxypropionate in any form is hydrolyzed under very mild conditions to give the lactone form of the carbohydrate of formula
FF
НО FBUT F
Установено е, че правилната хидролиза довежда до разцепване на функционалния кетонид и неочаквано, също така, до разцепване на естерната група, като се получава лактон в един етап. Хидролизният реагент е за предпочитане смола със заместен слабо кисел йон, като найпредпочитана е Dowex 50W-X12 (Dow Chemical Company). Възможно е да се осъществи процесът с други меки хидролизни реагенти, но е възможно да се получат по-големи количества странични продукти. Например, за хидролизата могат да бъдат използвани воден разтвор на оцетна киселина или други относително силни киселини, такива като пропионова киселина, мравчена киселина, хлорооцетна киселина, оксалова киселина и др. подобни.Proper hydrolysis has been found to result in cleavage of the functional ketonide and, unexpectedly, also to cleavage of the ester group, producing lactone in one step. The hydrolysis reagent is preferably a slightly acidic substituted ion resin, most preferably Dowex 50W-X12 (Dow Chemical Company). It is possible to carry out the process with other soft hydrolysis reagents, but it is possible to obtain larger quantities of by-products. For example, an aqueous solution of acetic acid or other relatively strong acids such as propionic acid, formic acid, chloroacetic acid, oxalic acid and the like may be used for hydrolysis. similar.
Хидрокси групите на лактона трябва да бъдат защитени, преди да се редуцира неговият кето-кислород. Използват сеThe hydroxy groups of the lactone must be protected before its keto-oxygen is reduced. Are used
US 4 808 614US 4 808 614
обикновени реакционни условия, зависещи от естеството на избраните защитни групи. Например tбутилдиметилсилиловата група е най-подходящо да се прилага под формата на нейния трифлуорометансулфонат и защитната реакция се осъществява в присъствието на основа, такава като лутидин, пиридин и др. подобни. Ациловите защитни групи, такива като ацетилова, бензоилова и др. подобни се осигуряват чрез реагиране на лактона с ацилиращ агент, такъв като ацилов хлорид, бромид, цианид или азид или с подходящ анхидрид. Подходящо е Взаимодействията да се осъществяват с основен разтворител, такъв като пиридин, хинолин или изохинолин или с терциерен аминов разтворител, такъв като триетиламин, трибутиламин, метилпиперидин и др. подобни. Реакцията може също да се провежда в инертен разтворител, към който се прибавя киселинен акцептор, такъв като терциерен амин. Ако е необходимо, в реакцията могат да бъдат използвани ацилиращи катализатори, такива като 4-диметиламинопиридин или 4-пиролидинопиридин. Ацилиращите реакции, които осигуряват защитни групи на хидрокси групите,се осъществяват при средни температури в границите от -25° до 100°. Такива ацилирания могат да бъдат .проведени, чрез киселинно-каталитични реакции на подходящи карбоциклични киселини в инертни или безводни органични разтворители. Използват се киселинни катализатори, като сярна киселина, полифосфорна киселина, метансулфонова киселина и др.ordinary reaction conditions depending on the nature of the selected protecting groups. For example, the butyldimethylsilyl group is most preferably administered in the form of its trifluoromethanesulfonate and the protective reaction is carried out in the presence of a base such as lutidine, pyridine and the like. similar. Acyl protecting groups such as acetyl, benzoyl and the like. such are provided by reacting the lactone with an acylating agent such as acyl chloride, bromide, cyanide or azide or with a suitable anhydride. Suitable interactions are with a basic solvent such as pyridine, quinoline or isoquinoline or with a tertiary amine solvent such as triethylamine, tributylamine, methylpiperidine and the like. similar. The reaction may also be carried out in an inert solvent to which an acid acceptor such as a tertiary amine is added. If necessary, acylating catalysts such as 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine may be used in the reaction. The acylating reactions, which provide hydroxy protecting groups, are carried out at average temperatures in the range of -25 ° to 100 °. Such acylations can be carried out by acid-catalytic reactions of suitable carbocyclic acids in inert or anhydrous organic solvents. Acid catalysts such as sulfuric acid, polyphosphoric acid, methanesulfonic acid and the like are used.
Ацилиращите защитни групи също така могат да бъдат осигурени, чрез образуване на активен естер на подходяща киселина, като естери . образувани от известни реагенти, като дициклохексилкарбодинмид, ацилимидазоли,Acylating protecting groups can also be provided by forming an appropriate ester of a suitable acid, such as esters. formed by known reagents such as dicyclohexylcarbodinamide, acylimidazoles,
US 4 808 614US 4 808 614
нитрофеноли, пентахлорофенол, N-хидроксисукцинимид и 1хидроксибензотриазол.nitrophenols, pentachlorophenol, N-hydroxysuccinimide and 1hydroxybenzotriazole.
Защитни групи от етерен тип се осигуряват, чрез реагиране на лактон например с подходящо диазо съединение, такова като диазометан, фенилдиазометан или силилдиазометан. Такива реакции обикновено ефективно се осъществяват в разтворители,включително естери, такива като етилов ацетат, халогенирани разтворители, например дихлорометан и хлороформ и етери, като например диетилов етер и тетрахидрофуран. Процесът обикновено се осъгцествява при ниски температури от около -50° до около 0°. Такива етеро-образуващи реакции могат също така да се провеждат с помощта на реагенти, като триметилоксосулфонов хидроксид, триметилеулфонов хидроксид и триметилселенов хидроксид в разтворители, такива като диметилсулфоксид, диметилформамид, хексаметилфосфорамид, ацетон, ацетонитрил и др. подобни.Ether-type protecting groups are provided by reacting lactone with, for example, a suitable diazo compound such as diazomethane, phenyldiazomethane or silyldiazomethane. Such reactions are typically efficiently carried out in solvents, including esters such as ethyl acetate, halogenated solvents, for example dichloromethane and chloroform, and ethers, such as diethyl ether and tetrahydrofuran. The process is usually carried out at low temperatures from about -50 ° to about 0 °. Such ether-forming reactions may also be carried out with the aid of reagents such as trimethyloxosulfone hydroxide, trimethylsulfonic hydroxide and trimethylselene hydroxide in solvents such as dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, acetone, acetone, acetone, acetone similar.
Силиловите загцитни групи се свързват с хидрокси групитчрезконвенционални методи, такива като реагиране с подходящ силилов карбоксамид или бис(субституиранснлил)карбоксамид или подходящо субституиран силазан. Използват се също подходящо субституирани силил метансулфонати, толуенсулфонати и други подобни. Обикновено в реакционната смес е необходимо еквивалентно количество основа, освен ако не се използва реакционна среда под формата на основен разтворител, такъв като споменатите по-горе.The silyl protecting groups are coupled to hydroxy groups using conventional methods, such as reaction with a suitable silyl carboxamide or bis (substituted silyl) carboxamide or a suitably substituted silozane. Suitably substituted silyl methanesulfonates, toluenesulfonates and the like are also used. Typically, an equivalent amount of base is required in the reaction mixture, unless a reaction medium is used in the form of a basic solvent such as those mentioned above.
Когато хидрокси групите са защитени, лактоновияткето кислород се редуцира до алкохол, като се образува защитената 2-дезокси-2,2-дифлуорорибоза или ксилоза съгласно това изобретение. Най-предпочитаният редуциращWhen the hydroxy groups are protected, the lactone oxygen is reduced to alcohol to form the protected 2-deoxy-2,2-difluororibose or xylose according to this invention. Most preferred reducing agent
US 4 808 614 агент е диизобутил алуминиев хидрид, използван при ниска температура в диапазона от около -100° до -20°. Необходимо е редукцията да се провежда много внимателно, за да се избегнат остри редуциращи условия, които да доведат до разкъсване на пръстена при кислородния атом. Други метални хидриди, като широко използвания литиевоалуминиеВ хидрид може да бъде приложен за редукцията, но е необходимо да се поддържа достатъчно ниска температура и да се осигури деструкция на хидрида,преди температурата да »се повиши до. тази на околната среда. В редукционния етап може да се използва разтворител с много ниска точка на замръзване. Толуенът. е подходящ, но разбира се могат да бъдат използвани други разтворители, включително нисши алканоли и по-специално етанол, етери такъВ като диетилоВ етер и др. подобни.US 4 808 614 agent is diisobutyl aluminum hydride used at low temperature in the range of about -100 ° to -20 °. It is necessary to carry out the reduction very carefully to avoid sharp reducing conditions which will cause the ring to break at the oxygen atom. Other metal hydrides, such as the widely used lithium aluminumH hydride, can be used for the reduction, but it is necessary to maintain a sufficiently low temperature and ensure the destruction of the hydride before the temperature rises to. that of the environment. A very low freezing point solvent may be used in the reduction step. Toluene. is suitable, but of course other solvents may be used, including lower alkanols and in particular ethanol, ethers such as diethyl ether and the like. similar.
Подходяща отцепваща се група трябва да бъде поставена В 1-ва позиция на карбохидрата, за да се осъществи ефикасно реагиране с основата. Предпочитана отцепваща се група е метансулфониловата, която лесно се осигурява чрез реакция на метансулфонилоВ хлорид в присъствието на еквивалентно количество подходящ киселинен акцептор, такъв като триетиламин и други подобни. Други сулфонилови отцепващи се групи се осигуряват по същия начин, чрез реагиране с подходящ сулфонилов халид.A suitable leaving group should be placed in the 1st position of the carbohydrate in order to efficiently react with the base. A preferred leaving group is methanesulfonyl which is readily provided by reaction of methanesulfonyl chloride in the presence of an equivalent amount of a suitable acid acceptor such as triethylamine and the like. Other sulfonyl leaving groups are provided in the same way by reaction with a suitable sulfonyl halide.
Когато се използват хлоро или бромо отцепваща се група, често е подходящо първо да се получи 1-ацетатното производно, например чрез взаимодействие с оцетен анхидрид или друг източник на ацетилови групи, в присъствието на еквивалентно или по-голямо количество киселинен акцептор. След това ацетатната група се заменя с бромоводород или хлороводород, при ниска температура, такава като от околоWhen using a chloro or bromo leaving group, it is often appropriate to first obtain the 1-acetate derivative, for example by reacting with acetic anhydride or other source of acetyl groups, in the presence of an equivalent or greater amount of acid acceptor. The acetate group is then replaced by hydrogen bromide or hydrogen chloride at low temperature, such as from ca.
US 4 808 614US 4 808 614
-50° go около 0°. Тъй като газообразните халогеноводородн са склонни да отстраняват защитните групи, по-специално силиловите защитни групи, необходимо е този етап да се провежда при достатъчно ниска температура и халогеноводородът да се прибавя бавно на малки порции.-50 ° to about 0 °. Since the gaseous hydrogen halide tends to remove the protecting groups, in particular the silyl protecting groups, it is necessary to carry out this step at a sufficiently low temperature and to add the halogen hydrogen slowly in small portions.
Основите, използвани за получаване на антивирусните съединения, съгласно настоящето изобретение са общоизвестни на химиците-органици и не е необходимо обяснение на техния синтез. Първичните амино групи, които съществуват в някои от основите, трябва да бъдат защитени преди основата да се купелува с карбохидрата. Използват се обикновените амино-защитни групи, включително силилови групи, като споменатите по-горе, а така също такива типични групи, като tбутоксикарбонилова, бензилоксикарбонилова, 4метоксибензилоксикарбонилова, 4-ни тробензилоксикарбонилова, формнлова и др. подобни.The bases used for the preparation of the antiviral compounds of the present invention are well known to organic chemists and no explanation is needed for their synthesis. Primary amino groups present in some of the bases must be protected before the base is coupled with the carbohydrate. The usual amino protecting groups, including silyl groups, such as those mentioned above, as well as such typical groups as tbutoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4methoxybenzyloxycarbonyl, 4-tribenzyloxycarbonyl, formyl and the like are used. similar.
Често е за препоръчване да се конвертират кето кислородните атоми ,на основите в енолна форма, за да се направят основите по-високо ароматни и така да се улесни взаимодействието на основата с карбохидрата. Най-удобно е да се енолизират кислородните атоми чрез осигуряване на силилови защитни групи за тях. Обикновените силилови защитни групи, споменати по-горе, също се използват за тази цел.It is often advisable to convert the keto oxygen atoms to the bases in an enol form to make the bases more aromatic and thus facilitate the interaction of the base with the carbohydrate. It is most convenient to enolysis the oxygen atoms by providing silyl protecting groups for them. The conventional silyl protecting groups mentioned above are also used for this purpose.
Взаимодействието между защитения карбохидрат и основата е за предпочитане да се осъществи точно при повишена температура в граници от около 50° до около 200°. Възможно е, все пак, да се използват сравнително високо кипящи разтворители за реакцията, такива като диметилформамид, диметилацетамид,The interaction between the protected carbohydrate and the base is preferably carried out exactly at elevated temperature in the range of from about 50 ° to about 200 °. However, relatively high boiling solvents for the reaction, such as dimethylformamide, dimethylacetamide,
US 4 808 614US 4 808 614
хексаметилфосфорамид υ други подобни. Ако купелуващата реакция се провежда при повишено налягане, за да се предотврати дестилирането на нискокипящия разтворител, може да бъде използван инертен реакционен разтворител.hexamethylphosphoramide υ and the like. If the coupling reaction is carried out under high pressure to prevent distillation of the low boiling solvent, an inert reaction solvent may be used.
Купелуващата реакция може да бъде осъществена при ниски температури, ако се използва реакционен инициатор, такъв като трифлуорометансулфонилоксисилан.The coupling reaction can be carried out at low temperatures if a reaction initiator such as trifluoromethanesulfonyloxysilane is used.
Споменатите по-горе обикновени инертни, реакционни разтворители могат да се използват при температури в граници от около стайна температура до около 100°.The ordinary inert reaction solvents mentioned above may be used at temperatures ranging from about room temperature to about 100 °.
Последният етап от реакцията е отделянето на защитните групи. Повечето силилови защитни групи лесно се отделят чрез контактуване с вода или алкохол, tбутилдиметилсилиловата защитна група изисква за нейното отстраняване кисели условия, такива като контактуване с газообразен халогеноводород.The last step of the reaction is the removal of the protecting groups. Most silyl protecting groups are easily separated by contact with water or alcohol, but the tbutyldimethylsilyl protecting group requires acidic conditions such as contact with gaseous halogen to remove it.
Ациловите защитни групи се отделят чрез проста хидролиза със силни или средно силни основи, такива като хидроксиди на алкалци метали при температури от около стайна температура до около 100°. Необходимо е най-малко еквивалентно количество основа за всяка защитна група. Такива хидролизи се осъществяват удобно в хидроксилни разтворители, по-специално водни алканоли. Все пак, реакциите могат да се осъществяват въВ всеки удобен разтворител, такъв като полиоли, включително етилен гликол, етери, такива като тетрахидрофуран и др. подобни, кетони, като ацетон и метил етилов кетон и други полярни разтворители, такива като диметилсулфоксид. Отделянето на ациловите защитни групи може също така да се осъществи с други основи, например натриев метоксид, калиев t-бутоксид, хидразин, хидроксиламин, амоняк, амиди наThe acyl protecting groups are separated by simple hydrolysis with strong or medium strong bases, such as alkali metal hydroxides at temperatures from about room temperature to about 100 °. At least an equivalent amount of base is required for each protecting group. Such hydrolyses are conveniently carried out in hydroxyl solvents, in particular aqueous alkanols. However, the reactions can be carried out in any suitable solvent such as polyols, including ethylene glycol, ethers such as tetrahydrofuran and the like. similar ketones such as acetone and methyl ethyl ketone and other polar solvents such as dimethyl sulfoxide. The separation of acyl protecting groups may also be accomplished with other bases, for example sodium methoxide, potassium t-butoxide, hydrazine, hydroxylamine, ammonia, amides,
US 4 808 614 алкален метал и вторични амини, такиВа като диетиламин и др. подобни. Ациловите защитни групи могат също да се отделят с киселинни катализатори като метансулфонова киселина, солна киселина, бромна киселина, сярна киселина или смоли със заместен кисел йон. За предпочитане е такива хидролизи да се осъществяват при сравнително висока температура, такава като рефлюксната температура на сместа, но могат да бъдат използвани температури, толкова ниски, колкото тази на околната среда, когато се използват особено силни киселини.US 4,808,614 alkali metal and secondary amines such as diethylamine and the like. similar. Acyl protecting groups may also be separated by acid catalysts such as methanesulfonic acid, hydrochloric acid, bromoic acid, sulfuric acid or acid-substituted resins. Preferably, such hydrolysis is carried out at a relatively high temperature, such as the reflux temperature of the mixture, but temperatures as low as ambient temperature may be used when particularly strong acids are used.
Отделянето на етерните защитни групи се осъществява по известни методи, например с етантиол и алуминиев хлорид.Separation of the ether protecting groups is carried out by known methods, for example with ethanethiol and aluminum chloride.
Нито един от реакционните етапи не изисква необикновени излишъци от реагентите. Както е обикновено в органичните синтези, за препоръчване е и е по-икономично да се използва умерен излишък в граници от 1.05 до 2 пъти от по-евтините реагенти, за да е сигурно, че по-скъпите ще се консумират.None of the reaction steps requires unusual excess reagents. As is customary in organic syntheses, it is advisable and more economical to use a moderate excess in the range of 1.05 to 2 times the cheaper reagents to make sure that the more expensive ones are consumed.
Следващите получавания и примери илюстрират синтезаThe following preparations and examples illustrate the synthesis
на съединения от настоящето изобретение.of compounds of the present invention.
ПОЛУЧАВАНЕ 1 етил 2,2-дифлуоро-З-хидрокси-3-(2,2-диметил-диоксолан-4ил)пропионатPREPARATION 1 ethyl 2,2-difluoro-3-hydroxy-3- (2,2-dimethyl-dioxolan-4yl) propionate
Към 10.2 гр. активиран цинк се прибавя малко количество разтвор, съдържащ 31.8 гр етилов бромодифлуороацетат и 22.6 гр 4-формил-2.2-диметилдиоксолан в 53 мл тетрахидрофуран и 53 мл диетилов етер. Полагат се грижи да се изключи водата от реакционната смес. Веднага след първото прибавяне кьм активиран цинк,разтворът започва даA small amount of solution containing 31.8 g of ethyl bromodifluoroacetate and 22.6 g of 4-formyl-2,2-dimethyldioxolane in 53 ml of tetrahydrofuran and 53 ml of diethyl ether was added to 10.2 g of activated zinc. Care should be taken to exclude water from the reaction mixture. Immediately after the first addition of zinc is activated, the solution begins to
US 4 808 614US 4 808 614
се нагрява на обратен хладник. Остатъкът от разтвора се прибавя на капки при такава скорост, че да се поддържа слабо загряване на обратен хладник през време на прибавянето от около 30 мин. След това сместа се разбърква при слабо нагряване на обратен хладник В продължение на около 30 мин и повече. Реакционната смес се налива в 200 мл 1N солна киселина и 200 гр лед и сместа се разбърква,докато всичкият лед се стопи. След това водната смес се екстрахира 4 пъти със 70 мл-ови порции диетилов етер, а органичните слоеве се събират и се промиват с 50 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид и с 50 мл наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се с магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, за да се получат 26 гр светложълто масло. Суровият продукт се хроматографира в колона с 1000 гр силикагел, елюира се с хлороформ, съдържащ 0.5% метанол, за да се раздели основният З-R-xugpokcu продукт от вторичния 3-Sхидрокси продукт. Съотношението на количествата на двата продукта е около 3:1; вторичният продукт напуска колоната първи.is heated to reflux. The remainder of the solution is added dropwise at a rate that maintains a low reflux temperature during the addition of about 30 minutes. The mixture is then stirred at a low reflux temperature for about 30 minutes or more. The reaction mixture was poured into 200 ml of 1N hydrochloric acid and 200 g of ice and the mixture was stirred until all ice had melted. The aqueous mixture was then extracted 4 times with 70 ml portions of diethyl ether, and the organic layers were combined and washed with 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and 50 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried with magnesium sulfate. and evaporated in vacuo to give 26 g of light yellow oil. The crude product was chromatographed on a column of 1000 g silica gel, eluting with chloroform containing 0.5% methanol to separate the basic 3-R-xugpokcu product from the secondary 3-hydroxy product. The ratio of the quantities of both products is about 3: 1; the by-product leaves the column first.
След изпарение на фракциите, съдържащи 3-R-xugpokcu продукт, се получават 12.6 гр от продукта в достатъчно чиста форма. Той се определя, чрез масс спектрометрия, показваща продукт с тегло 239, което съответства на молекулното тегло на желания продукт без метилова група, която е изгубена от ацетонидната функционална група при спектрометричното измерване. Ядреният магнитен резонансен анализ на З-R-xugpokcu продукта, на 90 MHz-ов уред в CDClj показва характеристики 5=3.94-4.45 (т, 5Н); 3.14 (d, J = 4.5 Hz, 1Н); 1.2-1.47 (m, 9H).Evaporation of the fractions containing the 3-R-xugpokcu product afforded 12.6 g of the product in sufficiently pure form. It is determined by mass spectrometry showing a product weighing 239, which corresponds to the molecular weight of the desired product without a methyl group that is lost by the acetonide functional group in the spectrometric measurement. Nuclear magnetic resonance analysis of the 3-R-xugpokcu product at 90 MHz in CDCl3 showed characteristics 5 = 3.94-4.45 (m, 5H); 3.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 1.2-1.47 (m, 9H).
4 Анализът no същата ЯМР процедура на 3-S-xugpokcu продукта, от който 4.68 гр са получени чрез изпаряване на 4 Analysis of the same NMR procedure of the 3-S-xugpokcu product, of which 4.68 g were obtained by evaporation of
Λ ζ.Λ ζ.
IJS 4 808 614 хромашографските фракции, които го съдържат, показват характеристики 3.75-4.47 (т, 6Н); 2.95 (d, J = 8 Hz, 1Н); 1.251.5 (т, 9H).IJS 4 808 614 chromatographic fractions containing it show characteristics 3.75-4.47 (m, 6H); 2.95 (d, J = 8 Hz, 1H); 1.251.5 (m, 9H).
ПОЛУЧАВАНЕ 2RECEIPT 2
2-дезокси-2,2-дифлуоро-1-оксорибоза гр от З-R-xugpokcu продукта, получен чрез синтез подобен на този в Получаване 1,се разтварягв 500 мл метанол и се прибавят 250 мл вода и 250 гр смола Dowex 50W-X12.2-deoxy-2,2-difluoro-1-oxoribose gr from the 3-R-xugpokcu product obtained by a synthesis similar to that in Preparation 1 was dissolved in 500 ml of methanol and 250 ml of water and 250 g of Dowex 50W resin were added. X12.
IСместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 дни и слсд това сместа се филтрира през слой от диатомейна пръст. Филтратът се изпарява до сухо под вакуум, за да се получат 33.0 гр от желания продукт, който се идентифицира чрез ЯМР анализ на 90 MHz уред в CD3OD: 8= 3.6-4.6 (серии т, 4Н); 4.8 (bs, 2Н).The mixture was stirred at room temperature for 4 days and then the mixture was filtered through a pad of diatomaceous earth. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo to give 33.0 g of the desired product, which was identified by a 90 MHz NMR assay in CD3OD: 8 = 3.6-4.6 (series m, 4H); 4.8 (bs, 2H).
ПОЛУЧАВАНЕ 3RECEIPT 3
3,5-бис(1-бутилдиметилсилилокси)-2-дезокси-2,2-дифлуоро-1оксорибоза3,5-bis (1-butyldimethylsilyloxy) -2-deoxy-2,2-difluoro-1-oxoribose
Към 13 гр от продукта,получен в Получаване 2,се прибавя 60 мл дихлорометан, 22.5 мл 2,6-лутидин и 48.2 мл трифлуорометилсулфони локси t-бутилдиметилсилан, в присъствие на азот и при слабо охлаждане, за да се поддържа температурата под 25°. До 15 мин след смесване на реагентите реакцията става доста екзотермична и сместа разредена и лесно се разбърква. Сместа се разбърква цяла нощ. Сместа се разрежда със' 150 мл етилов ацетат и се промива последователно с 40 мл 1N солна киселина, 40 мл наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 40 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид. След това тя се изсушава с магнезиев сулфат и се изпарява до сухо подTo 13 g of the product obtained in Preparation 2 was added 60 ml of dichloromethane, 22.5 ml of 2,6-lutidine and 48.2 ml of trifluoromethylsulfone loxy t-butyldimethylsilane, in the presence of nitrogen and under slight cooling, to keep the temperature below 25 ° . By 15 min after mixing the reagents, the reaction becomes quite exothermic and the mixture is diluted and easily stirred. The mixture was stirred overnight. The mixture was diluted with 150 ml of ethyl acetate and washed successively with 40 ml of 1N hydrochloric acid, 40 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 40 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. It was then dried with magnesium sulfate and evaporated to dryness under dry conditions
US 4 808 614 вакуум, за да се получат 32.1 гр суров продукт, който се хроматографира :.с. 260 гр 100 меиюв силикагел, елюира се със смес от хлороформ и диетилов етер в съотношение 10:1 (v:v). Фракциите, които съдържат желания продукт се смесват и се изпаряват под вакуум, за да се получат 7.8 гр чист продукт. Другите фракции се събират и изпаряват, за да се получат още 10 гр нечист продукт, който не се пречиства повече. Анализът на чистия продукт показва следните резултати:US 4 808 614 vacuum to obtain 32.1 g of crude product to be chromatographed: c. 260 g of 100 mei silica gel, eluting with a 10: 1 mixture of chloroform and diethyl ether (v: v). The fractions containing the desired product were combined and evaporated in vacuo to give 7.8 g of pure product. The other fractions were collected and evaporated to give another 10 g of impure product that was no longer purified. The pure product analysis shows the following results:
IR (точен) 1820 см-Ь ЯМР (CDCI3* 90 ΜΗζ) δ= 0.1-0.22 (т, 12Н); 0.83-0.98 (т, 18Н); 3.63-4.7 (серия от т, 4Н); масс спектрометрия т/е = 339 = P-t-бутил.IR (exact) 1820 cm-L NMR (CDCl3 * 90 ΜΗζ) δ = 0.1-0.22 (m, 12H); 0.83-0.98 (m, 18H); 3.63-4.7 (series of m, 4H); mass spectrometry m / e = 339 = P-t-butyl.
ПРИМЕР 1EXAMPLE 1
3,5- бисН-буп1илдиметилс11лил)-2-дезокси-2,2-дифлуорорибоза3,5-bisH-bipyldimethylsilyl) -2-deoxy-2,2-difluororibose
10.3 гр от 3,5-бис(1-бутилдиметилсилилокси)-2-дезокси-10.3 g of 3,5-bis (1-butyldimethylsilyloxy) -2-deoxy-
2,2-дифлуоро-1-оксорибоза, получена по начшцподобен па този от получаване 3, се разтварят в 120 мл безводен толуен и се охлажда до -84°. Към разтвора се прибавят 26 гр диизобутил алуминиев хидрид в продължение на 20 мин. при постоянно разбъркване. Температурата на реакционната смес се поддържа под -65° през цялото време. Два часа след първото прибавяне на хидрид, реакционната смес се охлажда рязко с метанол при -20°, прибавя се допълнително студен метанол, докато спре отделянето на газ. Сместа се оставя да се затопли бавно до температура на околната среда и се N промива със 100 мл 0.1Ν солна киселина. След това водният слой се промивасъсЮО мл диетилов етер и после 3 пъти с по 50 мл диетилов етер. Органичните слоеве се смесват, промива се със 100 мл наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се с магнезиев сулфат и се изпарява подThe 2,2-difluoro-1-oxoribose, obtained in a similar manner to Preparation 3, was dissolved in 120 ml of anhydrous toluene and cooled to -84 °. To the solution was added 26 g of diisobutyl aluminum hydride for 20 min with constant stirring. The temperature of the reaction mixture was maintained below -65 ° throughout. Two hours after the first addition of hydride, the reaction mixture was cooled sharply with methanol at -20 °, additional cold methanol was added until gas evolution ceased. The mixture was allowed to warm slowly to ambient temperature and washed with N 100 ml of 0.1Ν hydrochloric acid. The aqueous layer was then washed with 100 ml of diethyl ether and then 3 times with 50 ml of diethyl ether each time. The organic layers were combined, washed with 100 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried with magnesium sulfate and evaporated under
US 4 808 614 вакуум go сухо, за да се получат 8.2 гр от желания продукт в суров вид.US 4 808 614 vacuum dry to obtain 8.2 g of the desired product in crude form.
Ако е необходимо , този материал може да бъде хроматографиран върху силикагел (25 гр силициев двуокис / 1гр суров продукт), като се използва 100 % дихлорометан за елюиране. ЯМР (CDClg, 90 MHz) δ = 0.1-0.24 (т, 12Н); 0.85-1.0 (т, 18Н); 3.33-4.63 (серии т, 5Н); 5.0-5.27 (dd, 1Н); масс спектрометрия т/е = 341 = Р-!-бутил; =+25.1°.If necessary, this material can be chromatographed on silica gel (25 g of silica / 1 g of crude product) using 100% dichloromethane for elution. NMR (CDCl3, 90 MHz) δ = 0.1-0.24 (m, 12H); 0.85-1.0 (m, 18H); 3.33-4.63 (m series, 5H); 5.0-5.27 (dd, 1H); mass spectrometry m / e = 341 = P - 1 - butyl; = + 25.1 °.
ПРИМЕР 2EXAMPLE 2
3,5-бис(1-бутилдиметилсилилокси)-1-метансулфонилокси-2- де зокси-2,2-дифлуорорибоза3,5-bis (1-butyldimethylsilyloxy) -1-methanesulfonyloxy-2- de zoxy-2,2-difluororibose
0.5 гр 3,5-бис(1-бутилдиметилсилилокси)-2-дезокси-2,2-0.5 g of 3,5-bis (1-butyldimethylsilyloxy) -2-deoxy-2,2-
дифлуорорибоза се разтварят в 5 мл безводен дихлорометан и 0.17 гр триетиламин. Към разтвора се прибавят, при слабо охлаждане, 0.11 мл мешансулфонилов хлорид. След три часа разбъркване, в присъствието на азот, при около 25°, сместа се изпарява под вакуум и утайката се отделя в 10 мл етилов ацетат. Разтворът се екстрахира с 3 мл наситен воден разтвор па натриев бикарбонат и след това последователно с 3 мл 1N солна киселина, 3 мл вода и 3 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид. След това органичниятразтвор се изсушава с натриев сулфат и се концентрира под вакуум, за да се получат 0.59 гр от желания продукт, ЯМР (CDCI3, 90 MHz) 80.05-0.16 (т, 12Н); 0.78-0.90 (т, 18Н); 3.0 (s, ЗН); 3.634.59 (серия т, 4Н); 5.67-5.9 (dd, 1Н); масс спектрометрия т/е = 419 = Р-1-бутил.the difluororibose is dissolved in 5 ml of anhydrous dichloromethane and 0.17 g of triethylamine. 0.11 ml of mixed sulfonyl chloride was added to the solution under slight cooling. After stirring for three hours, in the presence of nitrogen at about 25 ° C, the mixture was evaporated in vacuo and the precipitate was collected in 10 ml of ethyl acetate. The solution was extracted with 3 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then successively with 3 ml of 1N hydrochloric acid, 3 ml of water and 3 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The organic solution was then dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 0.59 g of the desired product, NMR (CDCl 3, 90 MHz) 80.05-0.16 (m, 12H); 0.78-0.90 (m, 18H); 3.0 (s, 3H); 3.634.59 (m series, 4H); 5.67-5.9 (dd, 1H); mass spectrometry m / e = 419 = P-1-butyl.
ПРИМЕР 3EXAMPLE 3
1-(5-метил-2,4-диоксо-1Н, ЗН-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза1- (5-methyl-2,4-dioxo-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose
US 4 808 614US 4 808 614
Към 2.59 гр 3,5-бис(Ьбутилдиметилсилилокси)-1метансулфоннлокси-2-дезокси-2,2-дифлуорорибоза се прибавят 1.60 гр 5-метил-2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидии и 45 мл сух 1,2-дихлороетан. Към тази смес се прибавят 1.45 гр трифлуорометансулфонилокситриметилсилан и чистият разтвор се разбърква в присъствие на азот и се нагрява на обратен хладник за около 2-3 часа. След това се охлажда до температура на околната среда и се прибавя 1.35 мл метанол и суспензията се ·разбърква за 30 мин. Утайката се филтрира и филтратът се редуцира до половината от неговия обем под вакуум и след това се разрежда с еквивалентен обем дихлорометан. Разтворът се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се изсушава с безводен натриев сулфат. Разтворът се филтрира и филтратът се насища с безводен бромоводород. Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 мин. и след това се концентрира под вакуум. Утайката се разтваря в метанол, а разтворът се изпарява до сухо под вакуум. Утайката се разтваря във вода, а разтворът се екстрахира двукратно с диетилов етер. След това водният слой се изпарява до сухо. Утайката се отделя в етанол и се изпарява многократно, докато цялата вода се свърже в ацеотропна смес. Получава се 1 гр суров продукт, който се хромашографира върху 30 гр Woelm силикагел (70-150 меша), елюира се с етилов ацетат, за да се получат 0.76 гр от желания продукт. Той отново се пречиства, чрез рекристализация от етилов ацетат, за да се получат 0.37 гр бял, кристален продукт. ЯМР (CDgOD, 90 MHz) δ 1.93 (s, ЗН); 3.5-4.67 (серия т, 4Н); 4.83 (bs, ЗН); 6.3 (t, J = 9Hz, 1Н); 7.47 (т., 1Н); масс спектрометрия т/е = 278 = Parent.To 2.59 g of 3,5-bis (L-butyldimethylsilyloxy) -1-methanesulfonloxy-2-deoxy-2,2-difluororibose are added 1.60 g of 5-methyl-2,4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidia and 45 ml of dry 1,2-dichloroethane. To this mixture was added 1.45 g of trifluoromethanesulfonyloxytrimethylsilane and the pure solution was stirred in the presence of nitrogen and refluxed for about 2-3 hours. It is then cooled to ambient temperature and 1.35 ml of methanol is added and the suspension is stirred for 30 minutes. The precipitate is filtered and the filtrate is reduced to half its volume in vacuo and then diluted with an equivalent volume of dichloromethane. The solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with saturated aqueous sodium chloride solution and dried with anhydrous sodium sulfate. The solution was filtered and the filtrate was saturated with anhydrous hydrogen bromide. The reaction mixture was stirred for 30 min and then concentrated in vacuo. The precipitate was dissolved in methanol and the solution was evaporated to dryness in vacuo. The precipitate was dissolved in water and the solution was extracted twice with diethyl ether. The aqueous layer was then evaporated to dryness. The precipitate was collected in ethanol and evaporated repeatedly until all the water was combined in an azeotropic mixture. 1 g of crude product is obtained, which is chromatographed on 30 g of Woelm silica gel (70-150 mesh), eluted with ethyl acetate to give 0.76 g of the desired product. It was again purified by recrystallization from ethyl acetate to give 0.37 g of a white, crystalline product. NMR (CDgOD, 90 MHz) δ 1.93 (s, 3H); 3.5-4.67 (m series, 4H); 4.83 (bs, 3H); 6.3 (t, J = 9 Hz, 1H); 7.47 (m, 1H); mass spectrometry m / e = 278 = Parent.
US 4 808 614US 4 808 614
ПРИМЕР 4EXAMPLE 4
1-(5-мегпил-2,4-диоксо- 1H ,3H-пиримидин- 1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза1- (5-megpyl-2,4-dioxo-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose
5.4 гр 3,5-бис(1-бутилдиметилсилилокси)-1- метансулфонилокси-2-дезокси-2,2-дифлуорорибоза и 5.4 гр 5метил-2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидин се смесват и загряват в присъствие на азот чрез разбъркване при 100° за 1 час и след това при 150° за 1 час. След това сместа се охлажда до температура на околната среда и се разрежда с 25 мл вода и 10 мл метанол. Суспензията се филтрира през слой от диатомейна пръст и утайката върху филтъра се промива с ацетон. Смесеният филтрат се изпарява под вакуум, за да се получат 5.3 гр масловидна утайка. Утайката се разтваря в 10 мл ацетон и се прекарва през 4.5 см напълнена с 80 гр силикагел. Елюира се със смес дихлорометан:метанол:триетиламин = 15:1:1.5.4 g of 3,5-bis (1-butyldimethylsilyloxy) -1-methanesulfonyloxy-2-deoxy-2,2-difluororibose and 5.4 g of 5-methyl-2,4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine are mixed and heated in the presence of nitrogen by stirring at 100 ° for 1 hour and then at 150 ° for 1 hour. The mixture was then cooled to ambient temperature and diluted with 25 ml water and 10 ml methanol. The suspension was filtered through a pad of diatomaceous earth and the precipitate on the filter was washed with acetone. The combined filtrate was evaporated in vacuo to give 5.3 g of an oily precipitate. The precipitate was dissolved in 10 ml of acetone and passed through 4.5 cm filled with 80 g of silica gel. Elute with a mixture of dichloromethane: methanol: triethylamine = 15: 1: 1.
Първите 100 мл елюент се отстраняват, а следващите 300 мл се изпаряват под вакуум, за да се получат 4.1 гр сироповиден суров продукт, който се разтваря в 40 мл ацетон. Хлороводород се пуска да барбутира през разтвора за 1 час и след това се пуска да барбутира бромоводород за още 1 час. Разтворът се изпарява при 62°, за да се получатThe first 100 ml of eluent was removed and the next 300 ml was evaporated in vacuo to give 4.1 g of crude product which was dissolved in 40 ml of acetone. Hydrogen chloride was bubbled through the solution for 1 hour and then bubbled with hydrogen bromide for another 1 hour. The solution was evaporated at 62 ° to afford
4.4 гр тъмен, масловиден продукт.4.4 g dark, oily product.
Горният продукт се разтваря в 10 мл топла смес дихлорометан:оцетна киселина = 3:1 и се прекарва през 4.5 см колона напълнена с 45 гр силикагел. Елюентът, използван за първите 1000 мл > представлява смес от дихлорометан и оцетна киселина (3:1), а след това само оцетна киселина. Поголямата част от желания продукт излиза от колоната на фракции между 1000 и 1400 мл, определени чрез тънкослойнаThe above product was dissolved in 10 ml of a warm mixture of dichloromethane: acetic acid = 3: 1 and passed through a 4.5 cm column filled with 45 g of silica gel. The eluent used for the first 1000 ml is a mixture of dichloromethane and acetic acid (3: 1), then only acetic acid. Most of the desired product exits the column of fractions between 1000 and 1400 ml determined by thin layer
US 4 808 614US 4 808 614
хроматография със· силикагел, дихлорометан: етанол изпаряват под вакуум, ацетон и се филтрира, за да се получи масло, хроматографира д и хло р о ме т а н/ме т а но л продукта ,се получат 300 отделя в 5 изпарява под използва смес се смесват и в 15 мл студен като се (1.5:1). Тези фракции а утайката се отделя филтратът се дестилира под вакуум, което се разтВаря в 5 мл върху ацетон u се смесват υ (15:1). се пз мг полутвърдо и мл ацетон вакуум, за да се се ар силикагел фракциите, вакуум, със смес съдържащи за да сеsilica gel chromatography, dichloromethane: ethanol evaporated in vacuo, acetone and filtered to give an oil, chromatographed and chloroformed the product to give 300 parts in 5 evaporated under use. The mixture was also mixed in 15 ml of cold (1.5: 1). The fractions were separated and the precipitate separated and the filtrate was distilled off in vacuo, which was dissolved in 5 ml on acetone and mixed υ (15: 1). is taken in mg semi-solid and ml acetone vacuum to prepare the ar silica gel fractions, vacuum, with a mixture containing to
Този продукт се а филтратът се мг светлокафяво мл наситен воден паряват под вещество.This product is filtrate is mg light brown ml saturated aqueous water is evaporated under a substance.
i— филтрира, получат 230 полутвърдо вещество. То се разтваря 6 10 разтвор на натриев бикарбонат и разтворът се екстрахира двукратно с по 15 мл-ови порции диетилов етер. След това водната фаза се изпарява под вакуум, утайката се суспендира в ацетон вакуум, за да се получат 140 мг от желания продукт, като се филтрира, а филтратът се изпарява nog червеникаво-кафяво вискозно масло.i— filtered, 230 semi-solids were obtained. It was dissolved in 6 10 sodium bicarbonate solution and the solution was extracted twice with 15 ml portions of diethyl ether. The aqueous phase was then evaporated in vacuo, the precipitate suspended in acetone vacuum to give 140 mg of the desired product, filtered, and the filtrate was evaporated with a tan red-brown viscous oil.
Следващият пример илюстрира предпочитан метод за изолиране на съединение от настоящето изобретение.The following example illustrates a preferred method of isolating a compound of the present invention.
ПРИМЕР 5EXAMPLE 5
1-(5-меп1ил-2,4-диоксо - 1Н,ЗН-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза1- (5-methyl-2,4-dioxo-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose
Към 80 гр 3,5-бис(1-бутилдиметилсилилокси)-1метансулфонилокси-2-дезокси-2,2-дифлуорорибоза в азотна атмосфера се прибавят 1.4 л. прясно дестилиран метиленов хлорид и 49.5 гр 5-метил-2,4- бис(триметилсилилокси)пиримидин. Към тази смес се прибавят 44.8 гр. трифлуорометансулфонилокситриетилсилан и реакционната смес се загряваTo 80 g of 3,5-bis (1-butyldimethylsilyloxy) -1methanesulfonyloxy-2-deoxy-2,2-difluororibose in a nitrogen atmosphere were added 1.4 liters of freshly distilled methylene chloride and 49.5 g of 5-methyl-2,4-bis ( trimethylsilyloxy) pyrimidine. To this mixture was added 44.8 g of trifluoromethanesulfonyloxytriethylsilane and the reaction mixture was heated
US 4 808 614 на обратен хладник за приблизително 3 1/4 часа.US 4 808 614 reflux for approximately 3 1/4 hours.
Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла чощ и се прибавят 41.6 мл метанол. Получената смес се разбърква приблизително 30 мин и утаеното твърдо вещество се събира чрез филтриране, филтратът се концентрира под вакуум при 45°, за да се получи тъмно масло, което се разрежда в 500 мл метиленов хлорид, наситен с безводен бромоводород. Получената суспензия се разбърква приблизително 3 часа, след което летливите вещества се отделят под вакуум при 45°. Утайката се разтваря в 100 мл Ю%-еннатриев бикарбонат и 100 мл диетилов етер. Водният слой се отделя и се концентрира под вакуум при 50°, за да се получи утайка, която се третира| трикратно със 1θά мл-ови порции горещ етилов ацетат. Органичните слоеве се събират и изпаряват под вакуум при 45°, за да се получи утайка, която се разтваря в 50 мл вода. Този разтвор се хроматографира на 10 мл-ови порции през Waters Prep 500 реверсиВна фазова колона, като се използва Вода./метанол (v:v, 9:1), като елюент, за да се получат 2.21 гр 1-(5-метил-The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and 41.6 ml of methanol were added. The resulting mixture was stirred for approximately 30 min and the precipitated solid was collected by filtration, the filtrate was concentrated in vacuo at 45 ° to give a dark oil which was diluted in 500 ml of methylene chloride saturated with anhydrous hydrogen bromide. The resulting suspension was stirred for approximately 3 hours, after which the volatiles were removed in vacuo at 45 °. The residue was dissolved in 100 ml of S% - ene sodium bicarbonate and 100 ml of diethyl ether. The aqueous layer was separated and concentrated in vacuo at 50 ° to give a precipitate that was treated | three times with 1θά ml portions of hot ethyl acetate. The organic layers were combined and evaporated in vacuo at 45 ° to give a precipitate which was dissolved in 50 ml of water. This solution was chromatographed on 10 ml portions through a Waters Prep 500 reversed phase column using Water / methanol (v: v, 9: 1) as eluent to give 2.21 g of 1- (5-methyl) -
2,4-диоксо-1Н,ЗН-пиримидин - 1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза.ЯМР (CDgOD, 90 MHz) δ 1.9 (s, ЗН); 3.65-4.65 (m, 4H); 4.83 (s, ЗН); 6.12 (dd, J = 7Hz, 12Hz, 1H); 7.70 (s,4W; масс спектрометрия m/e = 278 = p.2,4-dioxo-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose. NMR (CDgOD, 90 MHz) δ 1.9 (s, 3H); 3.65-4.65 (m, 4H); 4.83 (s, 3H); 6.12 (dd, J = 7Hz, 12Hz, 1H); 7.70 (s, 4W; mass spectrometry m / e = 278 = p.
ПРИМЕР 6EXAMPLE 6
1-(5-йодо-2-оксо-4-амино-1 Н-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза1- (5-iodo-2-oxo-4-amino-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose
Към разтвор на 1.99 гр 3,5-бисН-бутилдиметилсилилокси)1-метансулфонилокси-2-дезокси-2,2-дифлуорорибоза в 35 мл сух метиленов хлорид В азотна атмосфера се прибаВят 2.08 гр трие (триметилсилил)-5-йодоцитозин и 1.11 гр трифлуоро29To a solution of 1.99 g of 3,5-bis-butyldimethylsilyloxy) 1-methanesulfonyloxy-2-deoxy-2,2-difluororibose in 35 ml of dry methylene chloride, 2.08 g of tri (trimethylsilyl) -5-iodocytosine and 1.11 g of cyanide were added under nitrogen. trifluoro29
US 4 808 614 метансулфонилокситриметилсилау. Реакционната смес се загрява на обратен хладник приблизително 16 часа и се охлажда до стайна температура. Към сместа се прибавят 5 мл метанол и се разбърква приблизително 30 мин. Утаеното твърдо вещество се събира чрез филтриране, а филтратът се изпарява до сухо под вакуум. Утайката се разтваря в 20 мл метиленов хлорид, наситен с безводен бромоводород, за да се получи суспензия, която се разбърква приблизително 3 часа при стайна температура. Летливите вещества се изпаряват под намалено налягане при 45° и получената утайка се разтваря в 15 мл вода. Разтворът се неутрализира go pH приблизително 7 до 8 с 10% натриев бикарбонат и се промива еднократно с 10 мл етилов ацетат. Водният слой се хроматографира през Whatman Prep ODS-3 реверсивна фазова колона на 2 мл-ови порции, като се използва вода/метанол (v:v, 9:1), като елюент, за да се получат 30 мг 1-(5-йодо-2оксо-4-амино-1Н -пиримидин- 1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза. ЯМР (CD3OD, 90 MHz) <£*3.47-4.66 (т, 4Н), 4.78 (s, 4Н), 6.14 (2е, J = 7Hz, 1Н), 8.32 (s, 1Н); масс спектрсшетрия т/е=389 = р.US 4 808 614 Methanesulfonyloxytrimethylsilane. The reaction mixture was refluxed for approximately 16 hours and cooled to room temperature. To the mixture was added 5 ml of methanol and stirred for approximately 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The precipitate was dissolved in 20 ml of methylene chloride saturated with anhydrous hydrogen bromide to give a suspension which was stirred for approximately 3 hours at room temperature. The volatiles were evaporated under reduced pressure at 45 ° and the resulting precipitate was dissolved in 15 ml of water. The solution was neutralized to pH approximately 7 to 8 with 10% sodium bicarbonate and washed once with 10 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was chromatographed over Whatman Prep ODS-3 reversed phase column in 2 ml portions using water / methanol (v: v, 9: 1) as eluent to give 30 mg 1- (5- iodo-2-oxo-4-amino-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose. NMR (CD3OD, 90 MHz) δ 3.47-4.66 (m, 4H), 4.78 (s, 4H), 6.14 (2e, J = 7Hz, 1H), 8.32 (s, 1H); mass spectrometry m / e = 389 = p.
ПРИМЕР 7EXAMPLE 7
1-(5-флуоро-2,4-дноксо-1Н,ЗН-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза1- (5-fluoro-2,4-dnoxo-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose
Разтвор на 1.1 гр 3,5-бисН-бутилдиметилсилилокси)-1метансулфонилокси-2-дезокси-2,2-дифлуорорибоза, 0.83 гр 5флуоро-2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидин и 0.655 гр трифлуорометансулфонилокситриметилсилан в 20 мл метиленов хлорид се загрява на обратен хладник приблизително 17 часа в присъствие на азот. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавят 3 млSolution of 1.1 g of 3,5-bisH-butyldimethylsilyloxy) -1methanesulfonyloxy-2-deoxy-2,2-difluororibose, 0.83 g of 5fluoro-2,4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine and 0.655 g of trifluoromethanesulfonyloxytrimethylsilane silane reflux for approximately 17 hours in the presence of nitrogen. The reaction mixture was cooled to room temperature and 3 ml was added
US 4 808 614 метанол. Полученият разтвор се разбърква приблизително 30 мин при стайна температура и утаеното твърдо вещество се събира чрез филтриране. Филтратът се изпарява до сухо под вакуум при 50° и утайката се разтваря в 15 мл метиленов хлорид, наситен с безводен бромоводород. Получената суспензия се разбърква приблизително 30 мин и летливите вещества се отделят под вакуум при 45°. Утайката се разтваря в 15 мл вода и водният разтвор се екстрахира еднократно с 10 мл етилов ацетат. Водният слой се неутрализира с натриев карбонат go pH приблизително 7 и разтворът се изпарява до сухо под вакуум при 50°. Утайката се разтваря в около 6 мл вода и полученият разтвор се хроматографира на 2 мл-ови порции през Whatman ODS-3 50 см-ова реверсивна фазова колона, като се използва вода като елюенш, за да се получат 30 мг 1-(5-флуоро-2,4-диоксо-1Н,ЗНпиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2-дифлуорорибоза nmr CD3OD, 90 MHz) δ 3.63,-4.6 (т, 4Н), 4.79 (s, ЗН), 6.04 (t, J = 7Hz, 1Н), 8.07 (d, J = 6Hz, 1H); масс спектрометрия m/e=282=p.US 4 808 614 methanol. The resulting solution was stirred for approximately 30 min at room temperature and the precipitated solid was collected by filtration. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo at 50 ° and the precipitate was dissolved in 15 ml of methylene chloride saturated with anhydrous hydrogen bromide. The resulting suspension was stirred for approximately 30 min and the volatiles were removed in vacuo at 45 °. The precipitate was dissolved in 15 ml of water and the aqueous solution was extracted once with 10 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was neutralized with sodium carbonate to pH approximately 7 and the solution was evaporated to dryness in vacuo at 50 °. The precipitate was dissolved in about 6 ml of water and the resulting solution was chromatographed in 2 ml portions through Whatman ODS-3 50 cm reversed phase column using water as eluent to give 30 mg 1- (5- fluoro-2,4-dioxo-1H, 3H pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2-difluororibose nmr CD 3 OD, 90 MHz) δ 3.63, -4.6 (t, 4H), 4.79 (s, 3H ), 6.04 (t, J = 7Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6Hz, 1H); mass spectrometry m / e = 282 = p.
ПРИМЕР 8EXAMPLE 8
1-(2-оксо-4-амино-1Н-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза1- (2-Oxo-4-amino-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose
В азотна атмосфера, към разтвор на 47.3 гр 3,5-6uc(tбутилдиметилсилилокси)- 1-метансулфонилокси-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза в 940 мл метиленов хлорид се прибавят 48 гр б и с ( т р и ме т и лс и ли л ) - N - ацетилцитозин. Към тази смес се прибавят 39.23 гр шрифлуоромешансулфонилокситриметилсилан и получената смес се разбърква при загряване на обратен хладник приблизително 15 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавят 16 мл метанол.In a nitrogen atmosphere, 48 g of b and c (tertiary meth and lc and (tp and methyl and lc and or l) - N - acetylcytosine. To this mixture was added 39.23 g of shrifluoromeshansulfonyloxytrimethylsilane and the resulting mixture was stirred at reflux for approximately 15 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and 16 ml of methanol were added.
US 4 808 614US 4 808 614
Полученият разтвор се разбърква приблизително 30 мин и се концентрира до около половината от неговия първоначален обем. Разтворът се охлажда в лед и утаеното твърдо вещество се събира чрез филтриране.The resulting solution was stirred for approximately 30 min and concentrated to about half of its original volume. The solution was cooled in ice and the precipitated solid was collected by filtration.
разклаща еднократно с приблизително 300shake once with approximately 300
Филтратът се млThe filtrate is ml
10%'t^iampue6 бикарбонат и един път с&?100 мл солна луга, Органичният слой10% t ^ iampue6 bicarbonate and once with &? 100 ml of brine, Organic layer
се изпарява до сухо под вакуум при 45° и утайката се разтваря в 1.3 л метанол, наситен с амоняк. Получената суспензия се оставя да се разбърква цяла нощ при стайнаevaporated to dryness in vacuo at 45 ° and the precipitate was dissolved in 1.3 l of methanol saturated with ammonia. The resulting suspension was allowed to stir overnight at room temperature
I — температура, и летливите вещества се отделят под вакуум при 45°. Утайката се разтваря в 275 мл метанол и се прибавят 100 sp йонно заместена смола Bio Rad (AG 50WX8). Суспензията се разбърква при стайна температура цяла нощ и смолата се събира чрез филтриране. Смолата се изплаква с&с 100 мл метанол и се суспендира в 100 мл метанол и 50 мл концентриран амониев хидроксид. Суспензията, съдържащаI - temperature, and the volatiles were removed in vacuo at 45 °. Dissolve the precipitate in 275 ml of methanol and add 100 sp of Bio Rad resin ion (AG 50WX8). The suspension was stirred at room temperature overnight and the resin was collected by filtration. The resin was washed with 100 ml of methanol and suspended in 100 ml of methanol and 50 ml of concentrated ammonium hydroxide. The suspension containing
N смола,се разбърква интензивно 15 мин и смолата се събира чрез филтриране. Тази процедура се повтаря два пъти с метанол,наситен с амоняк. Основните метанолови филтрати се смесват U се изпаряват при 45° под вакуум, за да се получат 13.8 гр твърдо вещество. Този материал се хроматографира през Waters Prep 500 С^8 реверсивна фазова колона с вода като елюент, за да се получат 1.26 гр 1-(2оксо-4- амино - 1Н - пирими дин- 1-ил)-2 - де зокси- 2,2 дифлуорорибоза. ЯМР (CD3OD, 90 ΜΗζ) 0 3.7-4.65 (ш, 4Н),N resin, stirred vigorously for 15 min and the resin was collected by filtration. This procedure is repeated twice with methanol saturated with ammonia. The combined methanol filtrates were combined and evaporated at 45 ° in vacuo to give 13.8 g of solid. This material was chromatographed on a Waters Prep 500 C ^ 8 reversed phase column with water as eluent to afford 1.26 g of 1- (2oox-4-amino - 1H - pyridin-1-yl) -2 - de zoxy-2 , 2 difluororibose. NMR (CD3OD, 90 ΜΗζ) 0 3.7-4.65 (w, 4H),
4.83 (s, 4Н), 5.97 (d, J = 8Hz 1Н), 6.24 (t, J = 7Hz, 1H), 7.88 (d,4.83 (s, 4H), 5.97 (d, J = 8Hz 1H), 6.24 (t, J = 7Hz, 1H), 7.88 (d,
J = 8Hz, 1H); масс спектрометрия м/е=263 =p.J = 8 Hz, 1H); mass spectrometry m / e = 263 = p.
ПРИМЕР 9EXAMPLE 9
1-(2-оксо-4-амино-1Н-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуороксилоза1- (2-Oxo-4-amino-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluoroxylose
US 4 808 614US 4 808 614
В азотна атмосфера, към 23 гр 3,5-6uc(tбутилдиметилсилилокси)-1 -метансулфонилокси-2-дезокси2,2дифлуороксилоза сс прибавят 23 гр трис(триметилсилил)цитозин и 300 мл метиленов хлорид. Към тази смес се прибавят 10.84 гр трифлуорометансулфонилокситриметилсилан и сместа се \In a nitrogen atmosphere, 23 g of tris (trimethylsilyl) cytosine and 300 ml of methylene chloride were added to 23 g of 3,5-6uc (tbutyldimethylsilyloxy) -1-methanesulfonyloxy-2-deoxy2,2difluoroxylose. To this mixture was added 10.84 g of trifluoromethanesulfonyloxytrimethylsilane and the mixture was stirred.
загрява на обратен хладник приблизително 16 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се прибавят 20 мл метанол. Разтворът се разбърква интензивно приблизително 1 час при стайна температура и утаеното твърдо вещество се събира чрез филтриране. Към органичния слой се прибавят 100 мл вода и суспензията се разбърква интензивно 30 мин. Органичният слой се отделя и се изпарява до сухо при намалено налягане, за да се получат 11.2 гр кафяво масло. Утайката се разтваря в 97 мл метанол, към които се прибавят 33 гр катийонио заместена смола Bio Rad AG 50X8. Суспензията се разбърква приблизително 16 часа ηρχι стайна температура и смолата се събира чрез филтриране. Смолата се промива с 50 мл метанол и се разбърква интензивно в разтвор от 100 мл метанол и 100 мл амониев хидроксид. Тази процедура се повтаря два пъти и събраните филтрати се концентрират под вакуум при 50°, за да се получат 2.09 гр жълта утайка. Утайката се суспендира в 25 мл вода и се разбърква интензивно 15 мин. Неразтворимата утайка се събира чрез филтриране, за да се получат 0.25 гр от вещество, отбелязано като съединение А. филтратът се концентрира под вакуум при 50°, за да се получат 0.86 гр от съединение,отбелязано като В. Съединение А се разтваря в 20 мл метанол и се разбърква три дни със смола Bio Rad AG 50WX8 при температура на околната среда. Смолата се филтрира и се суспендира в 30 мл разтвор на метанол/амониев хидроксидreflux for approximately 16 hours. The mixture was cooled to room temperature and 20 ml of methanol were added. The solution was stirred vigorously for approximately 1 hour at room temperature and the precipitated solid was collected by filtration. To the organic layer was added 100 ml of water and the suspension was stirred vigorously for 30 minutes. The organic layer was separated and evaporated to dryness under reduced pressure to give 11.2 g of brown oil. The precipitate was dissolved in 97 ml of methanol, to which was added 33 g of the cation-substituted Bio Rad AG 50X8 resin. The suspension was stirred for approximately 16 hours at room temperature and the resin was collected by filtration. The resin was washed with 50 ml of methanol and stirred vigorously in a solution of 100 ml of methanol and 100 ml of ammonium hydroxide. This procedure was repeated twice and the collected filtrates were concentrated in vacuo at 50 ° to give 2.09 g of a yellow precipitate. The precipitate was suspended in 25 ml of water and stirred vigorously for 15 min. The insoluble precipitate was collected by filtration to obtain 0.25 g of substance designated compound A. The filtrate was concentrated in vacuo at 50 ° to give 0.86 g. of compound designated B. Compound A was dissolved in 20 ml of methanol and stirred for three days with Bio Rad AG 50WX8 resin at ambient temperature. The resin was filtered and suspended in 30 ml of methanol / ammonium hydroxide solution
US 4 808 614 (1:1, v:v). Смолата отново се филтрира и филтратът се концентрира nog вакуум при 50°, за да се получат 0.14 гр 1-(2дезокси-2,2 - дифлуоро - р-О-ксилофуранозил)циточин ЯМР (CD3OD, 90 MHz) δ 3.72-4.34 (т, 4Н), 4,78 (s, 4Н), 6.17Г (d, J = 15Hz, 1Н), 7.78 (d, J = 8Hz, 1H); масс спектрометрия m/e = 263 = p.US 4 808 614 (1: 1, v: v). The resin was filtered again, and the filtrate was concentrated in vacuo at 50 ° to give 0.14 g of 1- (2 deoxy-2,2-difluoro-p-O-xylofuranosyl) cytokine NMR (CD3OD, 90 MHz) δ 3.72-4.34 ( m, 4H), 4.78 (s, 4H), 6.17G (d, J = 15Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8Hz, 1H); mass spectrometry m / e = 263 = p.
Съединението, отбелязано като В се хромашографира през Whatman 50 cm.ODS-З реверсивна фазова Prep колона, като се използва вода/метанол (v:v, 1:1), като елюент, за да се получат 0.06 гр 1-(2-дезокси-2,2-ди,флуоро-а-0ксилофуранозил)цитозин. ЯМР (CDO3D, 90 ΜΗζ)δ 3.53-3.9 (т. 2Н), 4.1-4.57 (т, 2Н) 4.83 (s, 4Н), 5.9 (d. J=8HzJ 1Н) 6.3! (d, J = 8Hz, 1H); масс спектрометрия m/e = 263 = p.The compound indicated as B was chromatographed over Whatman 50 cm.ODS-3 reversed phase Prep column using water / methanol (v: v, 1: 1) as eluent to give 0.06 g 1- (2- deoxy-2,2-di, fluoro-α-0xylofuranosyl) cytosine. NMR (CDO3D, 90 ΜΗζ) δ 3.53-3.9 (m. 2H), 4.1-4.57 (m, 2H) 4.83 (s, 4H), 5.9 (d. J = 8HzJ 1H) 6.3! (d, J = 8 Hz, 1H); mass spectrometry m / e = 263 = p.
ПРИМЕР 10EXAMPLE 10
1-(2,4-диоксо-1Н,ЗН-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза1- (2,4-dioxo-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose
Разтвор на 0.19 гр 1-(2-оксо-4-амино-Ш-пиримидин-1-ил)-2дезокси-2,2-дифлуорорибоза в ледена оцетна киселина и 4 мл вода се загряват на обратен хладник приблизително 24 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и летливите вещества се отделят под вакуум при температура в граници от около 60 до около 70°. Утайката се сгъстява чрез изпаряване няколко пъти с 5 мл толуен. Утайката се разтваря в 12 мл метанол и полученият разтвор се охлажда в баня от сол/лед до приблизително -15°. Разтворът се насища с безводен амоняк и се разбърква цяла нощ при стайна температура. Летливите вещества се изпаряват под намалено налягане при 45° и утайката се суспендира в 5 мл гореща вода. Неразтворимият материал се събира чрез филтриране и филтратът се хромашографираA solution of 0.19 g of 1- (2-oxo-4-amino-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2-difluororibose in glacial acetic acid and 4 ml of water was refluxed for approximately 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the volatiles were removed in vacuo at a temperature in the range of about 60 to about 70 °. The precipitate was concentrated by evaporation several times with 5 ml of toluene. The precipitate was dissolved in 12 ml of methanol and the resulting solution was cooled in a salt / ice bath to approximately -15 °. The solution was saturated with anhydrous ammonia and stirred overnight at room temperature. The volatiles were evaporated under reduced pressure at 45 ° and the precipitate was suspended in 5 ml of hot water. The insoluble material was collected by filtration and the filtrate was chromatographed
US 4 808 614 през Whatman 50 см Partisil ODS-3 реверсивна фазова колона, като се използва вода/метанол (v:v, 9:1) като елюент, за да се получат 0.05 ар от продукта, съдържащ малко количество переагирал изходен материал. Този переагирал изходен материал се отделя чрез прекарване на разтвор на твърдото вещество в приблизително 5 мл метиленов хлорид, съдържащ 10 обемни % метанол през Waters Silica Sep-Рак.колона Елюентът се изпарява под вакуум при 45°, за да се получат 0.036 гр 1-(2,4-диоксо- 1Н,ЗН-пиримидин-1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза. ЯМР (CD3OD, 90 ΜΗζ) δ 3.54-4.48 (т, 4Н), @ 4.83 (s, ЗН), 5.69 ( d, J = 8Ilz, 1Н), 6.10 (dd, J=7Hz, 9Hz, 1Н), 7.8 (d, J = 8Hz, 1H); масс спекшрометрия m/e =264 = p.US 4 808 614 through Whatman 50 cm Partisil ODS-3 reversed phase column using water / methanol (v: v, 9: 1) as eluent to obtain 0.05 µp of the product containing a small amount of reacted starting material. This reacted starting material was separated by passing a solution of the solid in approximately 5 ml of methylene chloride containing 10% by volume of methanol through a Waters Silica Separation Column. The eluent was evaporated in vacuo at 45 ° to give 0.036 g of 1- (2,4-dioxo-1H, 3H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose. NMR (CD3OD, 90 ΜΗζ) δ 3.54-4.48 (t, 4H), @ 4.83 (s, 3H), 5.69 (d, J = 8Iz, 1H), 6.10 (dd, J = 7Hz, 9Hz, 1H), 7.8 (d, J = 8 Hz, 1H); mass spectrometry m / e = 264 = p.
ПРИМЕР 11EXAMPLE 11
1-(5-мети л-2-оксо-4-амино -1Н -пиримидин- 1-ил)-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза1- (5-methyl-2-oxo-4-amino-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose
В азотна атмосфера, разтвор на 1.86 гр 3,5-6uc(tбутилдиметилсилилокси)- 1-метансулфонилокси-2-дезокси-2,2дифлуорорибоза, 1.87 ар трис(триметилсилил)цитозин и 1.34 гр трифлуорометансулфоиилокситриметилсилав. в 37 мл сух метиленов хлорид се загряват на обратен хладник цяла нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавя 1 мл метанол. Утаеното твърдо вещество се събира чрез филтриране и филтратът се изпарява под вакуум при 45°. Утайката се разтваря в приблизително 20 мл вода и този разтвор се концентрира до приблизително половината от неговия първоначален обем, чрез изпаряване под вакуум при 50°. Образуваната утайка се събира чрез вакуумно филтриране и филтратът се изпарява под вакуум при 50°. Утайката се превръща в прах неколкократно с 10 мл-ови порции топъл ацетон. Органичните екстракти се събират иIn a nitrogen atmosphere, a solution of 1.86 g of 3.5-6uc (tbutyldimethylsilyloxy) -1-methanesulfonyloxy-2-deoxy-2,2difluororibose, 1.87 µt of tris (trimethylsilyl) cytosine and 1.34 g of trifluoromethanesulfonyloxytrimethylsilane. in 37 ml of dry methylene chloride was refluxed overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and 1 ml of methanol was added. The precipitated solid was collected by filtration and the filtrate was evaporated in vacuo at 45 °. Dissolve the precipitate in approximately 20 ml of water and concentrate this solution to approximately half of its original volume by evaporation in vacuo at 50 °. The precipitate formed was collected by vacuum filtration and the filtrate was evaporated in vacuo at 50 °. The precipitate was turned into powder several times with 10 ml portions of warm acetone. Organic extracts are also collected
US 4 808 614US 4 808 614
изпарлЯват nog вакуум npu 45°, за ga се получат 1.б7Тр^ибьлто масло. Този материал се разтваря в 15 мл метанол/вода (v:v, 2:1) и се разбърква цяла нощ с 5 гр от смолата Bio Rad AG 50WX8 Суспензията се насища с безводен амоняк и се разбърква приблизително 10 мин. Смолата се събира чрез вакуумно филтриране и се суспендира в 30 мл метанол/амоняк (1:1, v:v). Суспензията се разбърква приблизително 10 мин. Смолата се събира чрез филтриране и основните филтрати се събират и се концентрират под вакуум при 50°. за да се получат 1.5 гр оранжево масло. Маслото сс разтваря в 10 мл вода и този разтвор се хроматографира на 2 мл-ови порции през Whatman Paftisil ODS-3 50 см. реверсивна фазова Prep колона, като се използва вода като елюент, за да се получат 0.07 гр 1-(5метил-2-оксо-4- амино - 1Н-пиримидин-1-ил)-2-де зокси-2,2дифлуорорибоза. ЯМР (CD3OD, 90 ΜΗζ) δ 1.94 (s, ЗН), 3.534.62 (т, 4Н), 4.5 (s, 411), 6.17 (t, J = 8Hz, 1Н), 7.67 (s, 1H); масс спектрометрия m/e=277 = p.Evaporation of the foot vacuum to 45 ° yielded 1.b7Tr ^ oil. This material was dissolved in 15 ml of methanol / water (v: v, 2: 1) and stirred overnight with 5 g of Bio Rad AG 50WX8 resin. The suspension was saturated with anhydrous ammonia and stirred for approximately 10 minutes. vacuum filtration and suspended in 30 ml of methanol / ammonia (1: 1, v: v). The slurry was stirred for approximately 10 minutes. The resin was collected by filtration and the major filtrates were collected and concentrated in vacuo at 50 °. to obtain 1.5 grams of orange oil. The oil was dissolved in 10 ml of water and this solution was chromatographed in 2 ml portions through Whatman Paftisil ODS-3 50 cm. Reversed phase Prep column using water as eluent to give 0.07 g 1- (5methyl- 2-oxo-4-amino-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose. NMR (CD3OD, 90 ΜΗζ) δ 1.94 (s, 3H), 3.534.62 (t, 4H), 4.5 (s, 411), 6.17 (t, J = 8Hz, 1H), 7.67 (s, 1H); mass spectrometry m / e = 277 = p.
В допълнение на противовирусната способност на настоящите съединения, определени съединения от това изобретение показват отлична онкологична активност при стандартни туморни случаи. По-специално предпочитано съединение с такава активност е съединението от пример 8, 1- (2 -оксо-4 - амино - 1Н - пиримидин- 1-ил) -2- де зокси-2,2дифлуорорибоза. 'Това съединение демонстрира активност при различни тумори L1210V лимфоцитна левкемия, 6C3HED лимфосаркома, СА-755 аденокарцинома, P1534J лимфатична левкемия и Х5563 плазмено-клетъчна миелома. Когато се използват за туморна химиотерапия, дневиите дози на активните съединения са в граници от около 0.1 до около 1200 мг/килограм човешко тегло. При лечението на възрастни хора се предпочита прилагането в граници отIn addition to the antiviral ability of the present compounds, certain compounds of this invention exhibit excellent oncological activity in standard tumor cases. A particularly preferred compound of such activity is the compound of Example 8, 1- (2-oxo-4-amino-1H-pyrimidin-1-yl) -2-deoxy-2,2difluororibose. 'This compound exhibits activity in various tumors L1210V lymphocytic leukemia, 6C3HED lymphosarcoma, CA-755 adenocarcinoma, P1534J lymphatic leukemia and X5563 plasma cell myeloma. When used for tumor chemotherapy, daily doses of the active compounds are in the range of about 0.1 to about 1200 mg / kg human weight. In the treatment of the elderly, it is preferable to apply within the limits of
US 4 808 614 около 0.1 go около 50 мг/кг на единични или частични дози. Противовирусният ефект на съединенията от това изобретение е демонстриран чрез доказан in vitro тест, който е показан по-долу. Изследва се представително съединение от пример 3 и 4 по-горе и то е означено понататък в описанието е кодовия термин DFAT.US 4 808 614 about 0.1 to about 50 mg / kg in single or partial doses. The antiviral effect of the compounds of this invention is demonstrated by the proven in vitro test shown below. A representative compound of Examples 3 and 4 above was investigated and hereinafter referred to as the DFAT code term.
ТЕСТ 1TEST 1
Бъбречни клетки от зелена африканска маймуна (BSC-1) се чGreen African Monkey Kidney (BSC-1) kidney cells
отглеждат в 2 25 см колби на Falcon при 37° и в среда 199 с 5% инактивиран ембрионален волски серум (FBS), пеницилин (150 единици/мл) и стрептомицин (150 мкгр/мл). Когато се образуват слети монослоеве , супернатантната растежна среда се отделя и към всяка колба се прибавя подходящо разреден псевдобесен вирус или Herpes вирус тип 1. След едночасово адсорбиране приwere grown in 2 25 cm Falcon flasks at 37 ° and in medium 199 with 5% inactivated fetal bovine serum (FBS), penicillin (150 units / ml) and streptomycin (150 μg / ml). When fused monolayers are formed, the supernatant growth medium is separated and an appropriately diluted pseudosubject virus or Herpes virus type 1 added to each flask. After one hour adsorption at
0.3 мл Simplex стайна температура инфектираната от вируса клетъчна обвивка се покрива със среда, състояща се от една 4acml%-aiionagar No.2 и една част двойно., силна среда 199 с FCS (ембрионален телешки серум), пеницилин и стрептомицин и също съдържаща суров DFAT при концентрации от 100 до 0.39 (мкгр/мл). Една колба, която не съдържа DFAT, служи за контролна. Основният разтвор на DFAT се нрави в диметилсулфоксид при концентрация 104 мкгр/мл. Колбите престояват в инкубатор 72 часа при 37°. На местата, които вирусът е инфектирал и където се е репродуцирал,се виждат петна. Към всяка колба се прибавя разтвор от 10% формалин и 2% натриев ацетат, за да се инактивира вирусети да се възстанови клетъчната обвивка на повърхността на колбата. Вирусните петна, независимо от размера им, се преброяват, след като се оцветят околните0.3 ml Simplex room temperature virus-infected cell membrane was coated with medium consisting of one 4acml% -aiionagar No.2 and one part double, strong medium 199 with FCS (fetal calf serum), penicillin and streptomycin and also containing crude DFAT at a concentration of 100 to 0.39 (µg / ml). A non-DFAT flask serves as a control flask. The stock solution of DFAT is liked in dimethyl sulfoxide at a concentration of 104 µg / ml. The flasks were incubated for 72 hours at 37 °. The spots that have been infected by the virus and where it has been reproduced show spots. A solution of 10% formalin and 2% sodium acetate was added to each flask to inactivate viruses to restore the cell envelope to the surface of the flask. Viral spots, regardless of size, are counted after staining the surrounding ones
US 4 808 614 клетъчни области кристално Виолетово. Броят петна се сравнява с контролния брой на местата с лекарствена концентрация. Активността на съединението е изразена в процент инхибирани петна.US 4,808,614 cell regions crystalline violet. The number of spots is compared with the control number of drug concentration sites. The activity of the compound is expressed as a percentage of inhibited spots.
Резултатите от тези изследвания са показани в таблици 1 и 2.The results of these studies are shown in Tables 1 and 2.
ТАБЛИЦА 1TABLE 1
Процент инхибирани петна при определена концентрация »(мкгр/мл)· на DFAT в агарова среда обграждаща Herpes ____simplex, тип 1________Percentage of inhibited spots at a given concentration (µg / ml) of DFAT in agar medium surrounding Herpes ____simplex, type 1________
100 50 25 12.5 6.25 3.12 1.56 0.78 0.39100 50 25 12.5 6.25 3.12 1.56 0.78 0.39
96% 72% 53% 35% 15% 12% 0 8% 4%96% 72% 53% 35% 15% 12% 0 8% 4%
ТАБЛИЦА 2TABLE 2
Процент инхибирани петна при определена концентрация (мкгр/мл) на DFAT в агарова среда обграждаща _____________псевдобесен вирус___________________Percentage of inhibited spots at a given concentration (mcg / ml) of DFAT in agar medium surrounding a _____________ pseudovirus virus ___________________
100 50 25 12 6 3100 50 25 12 6 3
DFAT 23% 18% 15% 12% 6% 5%DFAT 23% 18% 15% 12% 6% 5%
ПротиВовирусните нуклсозиди от настоящето изобретение се прилагат за лечение на вирусни инфекции по обикновено използвания начин за лечение на такива паталогични случаи, uiube кцииThe antiviral nucleosides of the present invention are used to treat viral infections in the commonly used way of treating such pathological cases,
Л * .Съединенията са ефективни за лечение на вирусни най-общо и по-специално на инфекции,причинени от херпесни вируси.The compounds are effective in treating viral in general and in particular infections caused by herpes viruses.
Съединенията се прилагат ефективно орално, локално или парентерално. Най-общо се използва дозиране в граници от около 5 мг/кг до около 500 мг/кг. По предпочитано еThe compounds are administered effectively orally, topically or parenterally. Generally, dosages ranging from about 5 mg / kg to about 500 mg / kg are used. It is more preferable
US 4 808 614 прилагане на дози в границите от около 10 мг/кг до около 100 мг/кг.US 4 808 614 administer dosages ranging from about 10 mg / kg to about 100 mg / kg.
В медицината, съединенията се използват обикновено под формата на един от фармацевтичните състави от настоящето изобретение, които състави са нови и важни, поради присъствието в тях на новите нуклеозиди. Формулирането на съставите е конвенционално и следва обикновената практика на фармацевтите-химици. Когато нуклеозид от настоящето изобретение се прилага локално, той се прави като състав за локално приложение, такъв като крем или мехлем, който да се втрие в заболялата тъкан. Кремовете са емулсии на маслена фаза и водна фаза, в които нуклеозидвге разтворен или суспендиран. Мехлемите са мастни или восъчни състави, в които никлеозидът може да е разтворен, но може да бъде суспендиран, ако той е неразтворим при желаната концентрация.In medicine, the compounds are commonly used in the form of one of the pharmaceutical compositions of the present invention, which compositions are novel and important because of the presence of novel nucleosides in them. The formulation of the compositions is conventional and follows the usual practice of chemist pharmacists. When a nucleoside of the present invention is applied topically, it is made as a topical composition, such as a cream or ointment, to rub into diseased tissue. Creams are oil-phase and aqueous-phase emulsions in which nucleosides are either dissolved or suspended. Ointments are oily or waxy compositions in which the nucleoside may be dissolved but may be suspended if it is insoluble at the desired concentration.
Парентералните състави, за предпочитане се формулират по такъв начин, че нуклеозидш да бъде разтворен в инжекционен разтвдр, но повечето нуклеозиди не са по никакъв начин силно водоразтворими. Затова, обикновено, парентералния състав се прави като сух прах от нуклеозида и физиологично-приемливи суспендиращи агенти, такива като нишесте, захар и др. подобни, към които се прибавя стерилизирана вода. за да се получи суспензия за инжектиране. Парентералните състави могат да бъдат получени във водна среда, съдържаща умерени количества физиологично-приемливи разтворители, такива като пропилей гликол и др. подобни и такива състаВи могат да бъдат способни да разтварят настоящите нуклеозиди в приемливи концентрации.The parenteral formulations are preferably formulated in such a way that the nucleoside is dissolved in an injection solution, but most nucleosides are in no way highly water soluble. Therefore, the parenteral composition is usually made as a dry powder of the nucleoside and physiologically acceptable suspending agents such as starch, sugar and the like. similar to which sterilized water is added. to obtain a suspension for injection. Parenteral compositions may be prepared in an aqueous medium containing moderate amounts of physiologically acceptable solvents such as propylene glycol and the like. such and such compositions may be capable of dissolving present nucleosides at acceptable concentrations.
US 4 808 614US 4 808 614
Обикновено се използват много видове орално приложими състави, включително еднодозови форми, такива като таблетки и капсули и течни форми, като суспензии.Many types of orally administered compositions are commonly used, including single dosage forms such as tablets and capsules and liquid forms such as suspensions.
•ч• hours
Най-общо едподозовите форми се предпочитат във фармацията и се правят по такъв начин, че да осигурят нормалната доза чрез една или малък брой таблетки или капсули. Производството па таблетки, при което се използват подходящи омаслители, свързващи агенти и разпадащи агенти, отдавна е напълно познато на фармацевтите-химици. Производството на капсули се състои само от разреждане на нуклеозида с инертна прахообразна субстанция в подходяща пропорция, такава като лактоза, за да се получи необходимият обем и да се запълни желаната капсула. Формулирането на суспензии за орално приложение се провежда чрез фино смилане на нуклеозида и пълното му смесване със сравнително вискозна водна течност. Вискозитетът се постига чрез прибавяне на фармацевтично-приемливи сгъстяващи агенти, включително зеленчукови модифицирани целулозни производни или гел-образуващи смоли, химическии други подобни.Generally, the dosage forms are preferred in pharmacy and are made in such a way as to provide the normal dose through one or a small number of tablets or capsules. The manufacture of tablets using suitable lubricants, binders and disintegrating agents has long been fully known to pharmacist chemists. Capsule production consists only of diluting the nucleoside with an inert powder in a suitable proportion, such as lactose, to obtain the required volume and fill the desired capsule. The formulation of suspensions for oral administration is accomplished by finely grinding the nucleoside and fully mixing it with a relatively viscous aqueous liquid. Viscosity is achieved by the addition of pharmaceutically acceptable thickening agents, including vegetable modified cellulose derivatives or gel-forming resins, chemical and the like.
Използват се, разбира се, подходящи ароматизатори, за да се направят суспензиите органолептично приемливи.Of course, suitable flavors are used to make the suspensions organoleptically acceptable.
Claims (14)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/058,219 US4808614A (en) | 1983-03-10 | 1987-06-04 | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG60756B2 true BG60756B2 (en) | 1996-02-29 |
Family
ID=22015436
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG98577A BG60756B2 (en) | 1987-06-04 | 1994-02-25 | Difluoroantiviral compounds and their intermediate compounds |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
BG (1) | BG60756B2 (en) |
-
1994
- 1994-02-25 BG BG98577A patent/BG60756B2/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4692434A (en) | Difluoro antivirals and intermediate therefor | |
US5464826A (en) | Method of treating tumors in mammals with 2',2'-difluoronucleosides | |
EP0269574B1 (en) | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient | |
FI93217C (en) | Process for the preparation of esters and amides of therapeutically active nucleoside derivatives | |
EP0717748B1 (en) | 2' or 3'-deoxy and 2'-dideoxy-beta-l-pentafuranonucleoside compounds, method of preparation and application in therary, especially as anti-viral agents | |
HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
EP1355887B1 (en) | Pyrimidine acyclonucleoside derivatives, preparation method and use thereof | |
HU199153B (en) | Process for producing new adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
Luzzio et al. | A facile route to pyrimidine-based nucleoside olefins: application to the synthesis of d4T (Stavudine) | |
FR2470774A1 (en) | NUCLEOSIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USES | |
JP4430307B2 (en) | Method for producing 2'-halo-β-L-arabinofuranosyl nucleoside | |
JPS637556B2 (en) | ||
EP0095294A1 (en) | Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine | |
BG60756B2 (en) | Difluoroantiviral compounds and their intermediate compounds | |
JPH09328497A (en) | 4'-fluoromethylnucleoside | |
WO1992019638A1 (en) | 1-β-D-ARABINOFURANOSYL-(E)-5-(2-HALOGENOVINYL)-URACIL DERIVATIVE | |
US5644043A (en) | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates | |
EP0095292A1 (en) | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections" | |
EP0072137A1 (en) | Antiviral deoxyuridine compounds | |
JP2001097993A (en) | 5-alkyl-2-thiocytosine nucleoside, its salt, and antiviral agent containing the compound | |
JPH1036386A (en) | 4-n-acyl-2-thiocytosine arabinoside and anticancer agent containing the compound as active ingredient |