BG108488A - Pharmaceutical compositions comprising low solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers - Google Patents

Pharmaceutical compositions comprising low solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers Download PDF

Info

Publication number
BG108488A
BG108488A BG108488A BG10848803A BG108488A BG 108488 A BG108488 A BG 108488A BG 108488 A BG108488 A BG 108488A BG 10848803 A BG10848803 A BG 10848803A BG 108488 A BG108488 A BG 108488A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
amino
methyl
propanol
trifluoro
Prior art date
Application number
BG108488A
Other languages
Bulgarian (bg)
Inventor
Marshall Crew
Dwayne Friesen
Rodney Ketner
Ravi Shanker
James West
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG108488A publication Critical patent/BG108488A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Pharmaceutical compositions comprised of low solubility and/or acid sensitive drugs and neutralized acidic polymers are disclosed.

Description

Област на техникатаTechnical field

Изобретението се отнася до фармацевтични състави на лекарства и неутрализирани кисели полимери, които осигуряват подобрени химически и физически свойства.The invention relates to pharmaceutical compositions of drugs and neutralized acidic polymers which provide improved chemical and physical properties.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Често се желае да се подобри водната концентрация и бионаличността на незадоволително разтворимо лекарство. Подобрявайки, или скоростта на разтваряне на лекарството, или максималната концентрация на лекарството, постигната в използваната водна обкръжаваща среда, може да се увеличи абсорбцията и от тук бионаличността на лекарството. По-нататък, намаляване на скоростта, при която концентрацията на лекарство пада от максимум концентрация на равновесната концентрация, може също да подобри бионаличността.It is often desirable to improve the aqueous concentration and bioavailability of an unsatisfactory soluble drug. Improving either the rate of drug dissolution or the maximum drug concentration achieved in the aqueous environment used can increase the absorption and hence the bioavailability of the drug. Further, reducing the rate at which the drug concentration drops from the maximum concentration of the equilibrium concentration may also improve bioavailability.

Образувайки дисперсия на лекарство в полимер може да се увеличи лекарствената концентрация в използваната обкръжаваща среда. Например, Curatolo, et al., ЕР 0 901 786 А2 разкрива образуването на фармацевтични пулверизирани сухи аморфни дисперсии на слабо разтворимо лекарство в полимерния хидроксипропил метил целулозен ацетатен сукцинат. Пулверизираните сухи дисперсии разкрити в Curatolo, et al., осигуряват по-добра водна концентрация отнесено къмForming a drug dispersion in a polymer can increase the drug concentration in the environment used. For example, Curatolo, et al., EP 0 901 786 A2 discloses the formation of pharmaceutically atomized dry amorphous dispersions of a poorly soluble drug in polymer hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate. The spray dried dispersions disclosed in Curatolo, et al., Provide a better aqueous concentration relative to

2710/03-РС дисперсиите, образувани по други методи и отнесени към лекарство в кристална форма.2710/03-PC dispersions formed by other methods and referred to the drug in crystalline form.

По същия начин, други са оценили повишаването във водна концентрация, разрешено от диспергиране на лекарство в полимер. Nakamichi, et al., U.S. Patent № 5, 456, 923 разкрива твърди дисперсии, образувани от двойно усукана екструзия на слаборазтворими лекарства и различни полимери, включвайки хидроксипропил метил целулозен ацетатен сукцинат и хидроксипропил метил целулозен фталат, сред другите използвани за целта.Similarly, others have appreciated the increase in aqueous concentration allowed by drug dispersion in a polymer. Nakamichi, et al., U.S. Pat. Patent Nos. 5, 456, 923 discloses solid dispersions formed by double-stranded extrusion of poorly soluble drugs and various polymers, including hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, among others used therefor.

Въпреки това, диспергирането на слабо разтворимо лекарство в полимер продължава да представлява предизвикателство. Един срещащ се проблем е този, че лекарството и/или дисперсията могат да не бъдат физически стабилни. Аморфното лекарство може да бъде отделено от дисперсионния полимер, или като лекарствено-разтворима аморфна фаза, или като кристална фаза, чрез това намалявайки повишаването на концентрацията, осигурена от дисперсията.However, the dispersion of a poorly soluble drug in the polymer remains a challenge. One problem is that the drug and / or dispersion may not be physically stable. The amorphous drug can be separated from the dispersion polymer, either as a drug-soluble amorphous phase or as a crystalline phase, thereby reducing the increase in concentration provided by the dispersion.

Изобретателите са установили също, че някои лекарства не са химически стабилни в някои дисперсионни полимери. По-точно, изобретателите са забелязали, че за дисперсии, съдържащи някои лекарства и киселинни полимери, лекарството химически се понижава в дисперсията след определено време, резултиращо в загубата на ефикасност и в увеличаване на нежелани онечиствания.The inventors have also found that some drugs are not chemically stable in some dispersion polymers. More specifically, the inventors have observed that for dispersions containing certain drugs and acid polymers, the drug chemically decreases in the dispersion after a certain time, resulting in a loss of efficacy and an increase in unwanted impurities.

Anderson et, al., U.S. патент № 5, 508, 276 разкрива интестинални (чревни) дулоксетин пелети, съдържащи сърцевина, състояща се от дулоксетин, по избор сепарационен слой и един интестинален слой, съдържащ хидроксипропил метил целулозен ацетатен сукцинат (HPMCAS). HPMCAS може да бъде частично неутрализиран до формата на гладък, кохерентен интестинален слой.Anderson et al., U.S. Pat. No. 5,508,276 discloses intestinal (intestinal) duloxetine pellets containing a core consisting of duloxetine, optionally a separation layer and an intestinal layer containing hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (HPMCAS). HPMCAS can be partially neutralized to form a smooth, coherent intestinal layer.

Hodges et al., U.S. патент № 5, 225, 202 разкрива един интестинален покриващ състав, който включва медикамент, който еHodges et al., U.S. Pat. No. 5, 225, 202 discloses an intestinal coating composition that includes a medicament that is

2710/03-РС чувствителен при ниско pH на обкръжаващата среда - по-малко от 3. Съставът съдържа едно интестинално покритие, образувано от неутрализиран хидроксипропил метил целулозен ацетатен фталат, пластификатор и анти-визкозно вещество.2710/03-PC sensitive at low ambient pH - less than 3. The composition comprises an intestinal coating formed by neutralized hydroxypropyl methyl cellulose acetate phthalate, a plasticizer and an anti-viscous substance.

Takeuchi, et al., Spherical Solid Dispersion Containing Amorphous Tolbutamide Embedded in Enteric Coating Polymers or Colloidal Silica Prepared by Spray-Drying Technique, Chem. Pharm. Bull. Vol. 35, pp. 3800-3806 (1987), разкрива твърди аморфни дисперсии на толбутамид и интестинален полимер. Лекарството и полимера първоначално са разтворени в 2 тегловни % амонячен разтвор, образуващ амониеви соли, но възвръщащ неговите оригинални форми чрез процес на пулверизационно сушене.Takeuchi, et al., Spherical Solid Dispersion Containing Amorphous Tolbutamide Embedded in Enteric Coating Polymers or Colloidal Silica Prepared by Spray-Drying Technique, Chem. Pharm. Bull. Vol. 35, pp. 3800-3806 (1987) discloses solid amorphous dispersions of tolbutamide and intestinal polymer. The drug and polymer were initially dissolved in 2% by weight ammonia solution, forming ammonium salts, but restoring its original forms through a spray drying process.

Въпреки това, все още има нужда от фармацевтични състави на слаборазтворими лекарства и полимери, които имат подобрени физическа стабилност, химическа стабилност и/или подобряване на концентрационното повишение и бионаличността.However, pharmaceutical compositions of poorly soluble drugs and polymers that have improved physical stability, chemical stability and / or improved concentration enhancement and bioavailability are still needed.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящето изобретение предвижда в един аспект, фармацевтични състави, съдържащи смес от слаборазтворимо лекарство в подобряваща разтворимостта форма и неутрализиран кисел интестинален полимер, където посоченият състав обезпечава повишена концентрация на посоченото слаборазтворимо лекарство при употреба в обкръжаваща среда, свързана с контролния състав, където посочения контролен състав съдържа еквивалентно количество от посоченото слаборазтворимо лекарство и е свободна форма на повишаващ концентрацията полимер.The present invention provides in one aspect pharmaceutical compositions comprising a mixture of a poorly soluble drug in a solubility form and a neutralized acidic intestinal polymer, wherein said composition provides an increased concentration of said poorly soluble drug when used in an environment associated with the control composition, wherein said control composition is contains an equivalent amount of said poorly soluble drug and is a free concentration concentration enhancing polymer.

В едно предпочитано изпълнение, сместа е твърда аморфна дисперсия на посоченото слаборазтворимо лекарство и посочения неутрализиран кисел интестинален полимер.In one preferred embodiment, the mixture is a solid amorphous dispersion of said poorly soluble drug and said neutralized acid intestinal polymer.

2710/03-РС2710/03-PC

В друго предпочитано изпълнение, степента на неутрализация на посочения неутрализиран кисел интестинален полимер е поне 0.1, за предпочитане поне 0.5, повече за предпочитане поне 0.9, още повече за предпочитане около 1.In another preferred embodiment, the degree of neutralization of said neutralized acidic intestinal polymer is at least 0.1, preferably at least 0.5, more preferably at least 0.9, even more preferably about 1.

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел интестинален полимер съдържа противойон, избран от групата, състояща се от натрий, калий, калций, магнезий, алуминий, амониев радикал, желязо и амин.In another preferred embodiment, the neutralized acid intestinal polymer comprises a counterion selected from the group consisting of sodium, potassium, calcium, magnesium, aluminum, ammonium radical, iron and amine.

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел интестинален полимер съдържа съчетание от полимери.In another preferred embodiment, the neutralized acidic intestinal polymer comprises a combination of polymers.

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел интестинален полимер е целулозен, за предпочитане избран от групата състояща се от хидроксипропил метил целулозен ацетатен сукцинат, хидроксипропил метил целулозен сукцинат, хидроксипропил целулозен ацетатен сукцинат, хидроксиетил метил целулозен сукцинат, хидроксиетил целулозен ацетатен сукцинат, хидроксипропил метил целулозен фталат, хидроксиетил метил целулозен ацетатен сукцинат, хидроксиетил метил целулозен ацетатен фталат, целулозен ацетатен фталат, метилцелулозен ацетатен фталат, етилцелулозен ацетатен фталат, хидроксипропил целулозен ацетатен фталат, хидроксипропил метил целулозен ацетатен фталат, хидроксипропил целулозен ацетатен фталат сукцинат, хидроксипропил метил целулозен ацетатен сукцинат фталат, хидроксипропил метил целулозен сукцинат фталат, целулозен пропионат фталат, хидроксипропил целулозен бутират фталат, целулозен ацетат тримеллитат, метилцелулозен ацетат тримеллитат, етилцелулозен ацетат тримеллитат, хидроксипропил целулозен ацетат тримеллитат, хидроксипропил метил целулозен ацетат тримеллитат, хидроксипропил целулозен ацетат тримеллитат сукцинат, селулозен пропионат тримеллитат, целулозен бутират тримеллитат, целулозен ацетат терефталат, целулозен ацетат изофталат, целулозен ацетатIn another preferred embodiment, the neutralized acid intestinal polymer is cellulose, preferably selected from the group consisting of hydroxypropyl methyl cellulose acetate, hydroxypropyl methyl cellulose succinate, hydroxypropyl, and the like. , hydroxyethyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxyethyl methyl cellulose acetate phthalate, cellulose acetate phthalate, methylcellulose acetate Aten phthalate, ethyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose acetate phthalate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose succinate phthalate, cellulose propionate phthalate, hydroxypropyl cellulose butyrate phthalate, cellulose acetate trimellitat, methylcellulose acetate trimellitate, ethylcellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl cellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimellitat, hydroxypropyl cellulose acetate succinate trimellitat, Celulose propionate trimellitat, cellulose butyrate trimellitat, cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, cellulose acetate

2710/03-РС2710/03-PC

пиридиндикарбоксилат, салицилово кисел целулозен ацетат, хидроксипропил салицилово кисел целулозен ацетат, етилбензоено кисел целулозен ацетат, хидроксипропил етилбензоено кисел целулозен ацетат, етил фталово кисел целулозен ацетат, етил никотиново кисел целулозен ацетат, етил пиколиново кисел целулозен ацетат и карбоксиметил етил целулоза.carboxylate, carboxylic acid, carboxylic acid, carbohydrate, carbohydrate

Повече за предпочитане, неутрализираният кисел интестинален полимер е избран от групата, състояща се от хидроксипропил метил целулозен ацетатен сукцинат, целулозен ацетатен фталат, целулозен ацетатен тримеллитат, хидроксипропил метил целулозен фталат и карбоксиметил етил целулоза.More preferably, the neutralized acid intestinal polymer is selected from the group consisting of hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate and carboxylmethyl ethyl carboxymethyl.

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел интестинален полимер е неутрализирана форма на полимер избран от групата, състояща се от карбоксилово кисели функционализирани винил полимери, карбоксилово кисели функционализирани полиметакрилати и карбоксилово кисели функционализирани полиакрилати.In another preferred embodiment, the neutralized acidic intestinal polymer is a neutralized form of polymer selected from the group consisting of carboxylic acid functionalized vinyl polymers, carboxylic acid functionalized polymethacrylates, and carboxylic acid functionalized polyacrylates.

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел интестинален полимер има температура на встъкляване от поне 40°С.In another preferred embodiment, the neutralized acidic intestinal polymer has a glass transition temperature of at least 40 ° C.

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел интестинален полимер е йонизиран пространствено омрежен, за предпочитане неутрализираният кисел интестинален полимер е йонизационно омрежен с мултивалентни катионни разновидности. За предпочитане, мултивалентните катионни разновидности са избрани от групата, състояща се от калций, магнезий, алуминий, желязо (II), желязо (III) и диамин.In another preferred embodiment, the neutralized acidic intestinal polymer is ionized spatially crosslinked, preferably the neutralized acidic intestinal polymer is ionized crosslinked with multivalent cationic species. Preferably, the multivalent cationic variants are selected from the group consisting of calcium, magnesium, aluminum, iron (II), iron (III) and diamine.

В друго предпочитано изпълнение, съставът съдържа допълнително основа. За предпочитане, основата е избрана от групата, състояща се от натриев хидроксид, калиев хидроксид, калциев хидроксид, магнезиев хидроксид, алуминиев хидроксид, амоняк,In another preferred embodiment, the composition further comprises a base. Preferably, the base is selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, ammonia,

2710/03-PC амониев хидроксид, амониев ацетат, натриев ацетат, калиев ацетат, калциев ацетат, магнезиев ацетат, натриев цитрат, тринатриев фосфат, динатриев фосфат, етилен диамин, моноетанол амин, диетанол амин, триеатаноламин, калиев цитрат, натриев карбонат, натриев бикарбонат, натриев ацетат, амино-функционален полиакрилат, и натриева полиакрилова киселина. За предпочитане, основата съдържа поне 5 тегловни % от посочения състав.2710/03-PC ammonium hydroxide, ammonium acetate, sodium acetate, potassium acetate, calcium acetate, magnesium acetate, sodium citrate, trisodium phosphate, disodium phosphate, ethylene diamine, monoethanol amine, diethanol ammonium, diethanol ammonium, diethanol ammonium, diethanol bicarbonate, sodium acetate, amino-functional polyacrylate, and sodium polyacrylic acid. Preferably, the base contains at least 5% by weight of said composition.

В друго предпочитано изпълнение, лекарството е разтворено във воден разтвор при отсъствие на посочения полимер от по-малко от 1 mg/ml, за предпочитане по-малко от 0.1 mg/ml, при всяко pH от около 1 до около 8.In another preferred embodiment, the drug is dissolved in an aqueous solution in the absence of said polymer of less than 1 mg / ml, preferably less than 0.1 mg / ml, at any pH from about 1 to about 8.

В друго предпочитано изпълнение, лекарството има съотношение доза-към-водна разтворимост от поне 10 ml.In another preferred embodiment, the drug has a dose-to-aqueous solubility ratio of at least 10 ml.

В друго предпочитано изпълнение, слабо разтворимото лекарство е киселинно-сензитивно. За предпочитане, киселинно-сензитивното лекарство има поне една функционална група избрана от групата, състояща се от сулфонил карбамиди, хидроксамови киселини, хидрокси амиди, карбамати, ацетали, хидрокси карбамиди, естери и амиди. За предпочитане, киселинно-сензитивното лекарство е избрано от групата, състояща се от хиноксалин-2-карбоксилово кисел [4(Я)-карбамоил1(8)-3-флуоробензил-2(8),7-дихидрокси-7-метил-октил]амид; хиноксалин-2-карбоксилово кисел [1-бензил-4-(4,4-дифлуоро-1хидрокси-циклохексил)-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-бутил]амид; (+)-N- {3 - [3 -(4-флуорофенокси)фенил] -2-циклопентен-1 -ил} -Nхидроксикарбамид; омепразол; етопозид; фамотидин; еритромицин; хинаприл; лансопразол; и прогабид.In another preferred embodiment, the poorly soluble drug is acid-sensitive. Preferably, the acid-sensitive drug has at least one functional group selected from the group consisting of sulfonyl urea, hydroxamic acids, hydroxy amides, carbamates, acetals, hydroxy ureas, esters and amides. Preferably, the acid-sensitive drug is selected from the group consisting of quinoxaline-2-carboxylic acid [4 (R) -carbamoyl (S) -3-fluorobenzyl-2 (8), 7-dihydroxy-7-methyl-octyl ] amide; quinoxaline-2-carboxylic acid [1-benzyl-4- (4,4-difluoro-1-hydroxy-cyclohexyl) -2-hydroxy-4-hydroxycarbamoyl-butyl] amide; (+) - N- {3- [3- (4-fluorophenoxy) phenyl] -2-cyclopenten-1-yl} -Nhydroxyurea; omeprazole; etoposide; famotidine; erythromycin; quinapril; lansoprazole; and progabid.

В друго предпочитано изпълнение, съставът обезпечава подобряване на химическата стабилност на посоченото лекарство в сравнение със втория контролен състав, където посочения втори контролен състав съдържа дисперсия на еквивалентно количество отIn another preferred embodiment, the composition provides an improvement in the chemical stability of said drug compared to the second control composition, wherein said second control composition comprises a dispersion of an equivalent amount of

2710/03-РС посоченото слабо разтворимо лекарство и не-неутрализирана форма на посочения неутрализиран кисел интестинален полимер. За предпочитане, съставът обезпечава относителна степен на нарастване в стабилността на посоченото лекарство от поне 1.25, за предпочитане поне 3, повече за предпочитане поне 10, когато се съхранява при 40°С и 75 % относителна влажност.2710/03-PC said poorly soluble drug and non-neutralized form of said neutralized acidic intestinal polymer. Preferably, the composition provides a relative rate of increase in the stability of said drug of at least 1.25, preferably at least 3, more preferably at least 10, when stored at 40 ° C and 75% relative humidity.

В друго предпочитано изпълнение, максималната концентрация на посоченото лекарство в посочената използвана обкръжаваща среда е поне 1.25-обхванато от посочения контролен състав.In another preferred embodiment, the maximum concentration of said drug in said used environment is at least 1.25-covered by said control composition.

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел интестинален полимер присъства в достатъчно количество, така че посоченият състав обезпечава в посочената използвана обкръжаващо среда площ под кривата концентрация срещу време за всеки период от поне 90 минути между времето на въвеждане в използваната обкръжаваща и около 270 минути последвайки въвеждането в посочената използвана обкръжаваща среда, така че да е поне 1.25обхванат от посочения контролен състав, за предпочитане поне 2обхванат от посочения контролен състав.In another preferred embodiment, the neutralized acid intestinal polymer is present in sufficient quantity such that said composition provides an area under the concentration curve over time for each period of at least 90 minutes between the time of introduction into the surrounding environment and about 270 minutes following the introduction. in said environment used so that at least 1.25 is covered by said control composition, preferably at least 2 covered by said control composition.

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел интестинален полимер присъства в достатъчно количество, така че посоченият състав обезпечава относителна бионаличност, която е поне 1.25-обхваната отнесено към посочения контролен състав.In another preferred embodiment, the neutralized acidic intestinal polymer is present in sufficient quantity so that said composition provides a relative bioavailability that is at least 1.25-coverage relative to said control composition.

В друго предпочитано изпълнение, съставът по-нататък съдържа втори концентрационно-повишаващ полимер.In another preferred embodiment, the composition further comprises a second concentration-enhancing polymer.

В един втори аспект, настоящето изобретение се отнася до фармацевтичен състав съдържащ твърда аморфна дисперсия на киселинно-сензитивно лекарство и неутрализиран кисел дисперсионен полимер, където посочения състав обезпечава подобряване на химическата стабилност на посоченото лекарство в сравнение с контролен състав, състоящ се от дисперсия на еквивалентно количествоIn a second aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a solid amorphous dispersion of an acid-sensitive drug and a neutralized acidic dispersion polymer, wherein said composition provides improved chemical stability of said drug compared to a control composition consisting of an equivalent dispersion quantity

2710/03-РС от посоченото лекарство и не-неутрализирана форма на посочения кисел полимер. За предпочитане, степента на неутрализация на посочения неутрализиран кисел полимер е поне 0.1, повече за предпочитане поне 0.5, повече за предпочитане поне 0.9, още повече за предпочитане поне 1.2710/03-PC of said drug and a non-neutralized form of said acidic polymer. Preferably, the degree of neutralization of said neutralized acidic polymer is at least 0.1, more preferably at least 0.5, more preferably at least 0.9, even more preferably at least 1.

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел дисперсионен полимер има противойон, избран от групата, състояща се от натрий, калий, калций, магнезий, алуминий, амоняк, желязо и амин.In another preferred embodiment, the neutralized acidic dispersion polymer has a counter ion selected from the group consisting of sodium, potassium, calcium, magnesium, aluminum, ammonia, iron and amine.

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел дисперсионен полимер се състои от съчетание от полимери.In another preferred embodiment, the neutralized acidic dispersion polymer consists of a combination of polymers.

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел дисперсионен полимер е целулоза. За предпочитане, неутрализиран кисел дисперсионен полимер е неутрализирана форма на полимер избран от групата, състояща се от хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат, хидроксипропил метил целулозен сукцинат, хидроксипропил целулозен ацетат сукцинат, хидроксиетил метил целулозен сукцинат, хидроксиетил целулозен ацетат сукцинат, хидроксипропил метил целулозен фталат, хидроксиетил метил целулозен ацетат сукцинат, хидроксиетил метил целулозен ацетат фталат, целулозен ацетат фталат, метил целулозен ацетат фталат, етил целулозен ацетат фталат, хидроксипропил целулозен ацетат фталат, хидроксипропил метил целулозен ацетат фталат, хидроксипропил целулозен ацетат фталат сукцинат, хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат фталат, хидроксипропил метил целулозен сукцинат фталат, целулозен пропионат фталат, хидроксипропил целулозен бутират фталат, целулозен ацетат тримеллитат, метил целулозен ацетат тримеллитат, етил целулозен ацетат тримеллитат, хидроксипропил целулозен ацетат тримеллитат, хидроксипропил метил целулозен ацетат тримеллитат, хидроксипропил целулозен ацетат тримеллитат сукцинат,In another preferred embodiment, the neutralized acidic dispersion polymer is cellulose. Preferably, a neutralized acidic dispersion polymer is a neutralized form of a polymer selected from the group consisting of hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinic, hydroxypropyl methyl acetyl succinate, hydroxypropyl acetyl acetylacetate and the like. hydroxyethyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxyethyl methyl cellulose acetate phthalate, cellulose acetate phthalate, methyl cellulose acetate phthalate, ethyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose acetate phthalate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose succinate phthalate, cellulose propionate phthalate, hydroxypropyl cellulose butyrate phthalate, cellulose acetate trimellitat, methyl cellulose acetate trimellitat , ethyl cellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl cellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl elulozen acetate trimellitat succinate,

2710/03-РС2710/03-PC

целулозен пропионат тримеллитат, целулозен бутират тримеллитат, целулозен ацетат терефталат, целулозен ацетат изофталат, целулозен ацетат пиридиндикарбоксилат, салицилово кисел целулозен ацетат, хидроксипропил салицилово кисел целулозен ацетат, етилбензоено кисел целулозен ацетат, хидроксипропил етилбензоено кисел целулозен ацетат, етил фталово кисел целулозен ацетат, етил никотиново кисел целулозен ацетат, етил пиколиново кисел целулозен ацетат, карбоксиметил етил целулоза, карбокси метил целулоза и карбокси етил целулоза. Повече за предпочитане, неутрализираният кисел полимер е неутрализирана форма на полимер, избран от групата, състояща се от хидрокси пропил метил целулозен ацетат сукцинат, целулозен ацетат фталат, целулозен ацетат тримеллитат, хидроксипропил метил целулозен фталат, карбоксиметил целулоза, карбоксиметил етил целулоза.cellulose propionate trimellitat, cellulose butyrate trimellitat, cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, cellulose acetate pyridinedicarboxylate, salicylic acid cellulose acetate, hydroxypropyl salicylic acid cellulose acetate, ethylbenzoic acid cellulose acetate, hydroxypropyl ethylbenzoic acid cellulose acetate, ethyl phthalic acid cellulose acetate, ethyl nicotinic acidic cellulose acetate, ethyl picolinic acid cellulose acetate, carboxymethyl ethyl cellulose, carboxy methyl cellulose and carboxy ethyl cellulose. More preferably, the neutralized acidic polymer is a neutralized form of polymer selected from the group consisting of hydroxy propyl methyl cellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate carboxylmethoxymethyl carboxylmethoxymethyl carboxylmethoxymethyl carboxylmethoxymethyl carboxylmethoxymethyl carboxylmethoxymethyl

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел дисперсионен полимер е неутрализирана форма на полимер избран от групата, състояща се от карбоксилово кисели функционализирани винил полимери, карбоксилово кисели функционализирани полиметакрилати и карбоксилово кисели функционализирани полиакрилати.In another preferred embodiment, the neutralized acidic dispersion polymer is a neutralized form of polymer selected from the group consisting of carboxylic acid functionalized vinyl polymers, carboxylic acid functionalized polymethacrylates, and carboxylic acid functionalized polyacrylates.

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел дисперсионен полимер температура на встъкляване от поне 40QC.In another preferred embodiment, the neutralized acidic dispersion polymer has a glass transition temperature of at least 40 Q C.

В друго предпочитано изпълнение, съставът по-нататък съдържа основа. За предпочитане, съставът съдържа физическа смес от посочената дисперсия и посочената основа. За предпочитане, основата е избрана от групата, състояща се от натриев хидроксид, калиев хидроксид, калциев хидроксид, магнезиев хидроксид, алуминиев хидроксид, амоняк, амониев хидроксид, амониев ацетат, натриев ацетат, калиев ацетат, калциев ацетат, магнезиев ацетат, натриев цитрат, тринатриев фосфат, динатриев фосфат, етилен диамин, моноетанолIn another preferred embodiment, the composition further comprises a base. Preferably, the composition comprises a physical mixture of said dispersion and said base. Preferably, the base is selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, ammonia, ammonium hydroxide, ammonium acetate, sodium acetate, potassium acetate, potassium acetate, acetate, trisodium phosphate, disodium phosphate, ethylene diamine, monoethanol

2710/03-РС амин, диетанол амин, триетанол амин, калиев цитрат, натриев карбонат, натриев бикарбонат, натриев ацетат, аминно-функционални полиакрилати и натриева полиакрилова киселина.2710/03-PC amine, diethanol amine, triethanol amine, potassium citrate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, amino-functional polyacrylates and sodium polyacrylic acid.

В друго предпочитано изпълнение, дисперсията има pH поголямо от 5.In another preferred embodiment, the dispersion has a pH greater than 5.

В друг предпочитан вариант, киселинно-сензитивното лекарствоIn another preferred embodiment, the acid-sensitive drug

има разтворимост във воден разтвор в отсъствие на посочения неутрализиран кисел полимер от по-малко от 1 mg/ml, за предпочитане по-малко от 0.1 mg/ml, при всяко pH от около 1 до около 8.having a solubility in aqueous solution in the absence of said neutralized acidic polymer of less than 1 mg / ml, preferably less than 0.1 mg / ml, at any pH from about 1 to about 8.

В друго предпочитано изпълнение, киселинно-сензитивното лекарство има съотношение доза-към-водоразтворимост от поне 10 ml.In another preferred embodiment, the acid-sensitive drug has a dose-to-water solubility ratio of at least 10 ml.

В друго предпочитано изпълнение, киселинно-сензитивното лекарство има поне една функционална група избрана от групата, състояща се от сулфонил карбамиди, хидроксамови киселини, хидрокси амиди, карбамати, ацетали, хидрокси карбамиди, естери и амиди.In another preferred embodiment, the acid-sensitive drug has at least one functional group selected from the group consisting of sulfonyl urea, hydroxamic acids, hydroxy amides, carbamates, acetals, hydroxy ureas, esters and amides.

В друго предпочитано изпълнение, киселинно-сензитивното лекарство е избрано от групата, състояща се от хиноксалин-2карбоксилово кисел [4(1<)-карбамоил-1(8)-3-флуоробензил-2(8),7дихидрокси-7-метил-октил]амид; хиноксалин-2-карбоксилово кисел [1бензил-4-(4,4-дифлуоро-1 -хидрокси-циклохексил)-2-хидрокси-4хидроксикарбамоил-бутил]амид; (+)-N-{3-[3-(4-флуорофенокси)фенил]2-циклопентен-1-ил}-М-хидроксикарбамид; омепразол; етопозид; фамотидин; еритромицин; хинаприл; лансопразол; и прогабид.In another preferred embodiment, the acid-sensitive drug is selected from the group consisting of quinoxaline-2carboxylic acid [4 (1) -carbamoyl-1 (S) -3-fluorobenzyl-2 (8), 7-dihydroxy-7-methyl- octyl] amide; quinoxaline-2-carboxylic acid [1-benzyl-4- (4,4-difluoro-1-hydroxy-cyclohexyl) -2-hydroxy-4-hydroxycarbamoyl-butyl] -amide; (+) - N- {3- [3- (4-fluorophenoxy) phenyl] 2-cyclopenten-1-yl} -N-hydroxyurea; omeprazole; etoposide; famotidine; erythromycin; quinapril; lansoprazole; and progabid.

В друго предпочитано изпълнение, съставът обезпечава относителна степен на подобрение на посоченото лекарство от поне 1.25, за предпочитане поне 3, повече за предпочитане поне 10, когато се съхранява при 40°С и 75% относителна влажност.In another preferred embodiment, the composition provides a relative rate of improvement of said drug of at least 1.25, preferably at least 3, more preferably at least 10, when stored at 40 ° C and 75% relative humidity.

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел полимер е концентрационно-повищаващ и присъства в достатъчно количество, за да обезпечи максимална концентрация на посоченотоIn another preferred embodiment, the neutralized acidic polymer is concentration-enhancing and is present in sufficient quantity to provide a maximum concentration of the indicated

2710/03-РС киселинно-сензитивно лекарство в използваната обкръжаваща среда, така че да е поне 1.25-обхванато от втория контролен състав, като посочения втори контролен състав съдържа еквивалентно количество от посоченото киселинно-сензитивно лекарство, но свободен от концентрационно-повишаващ полимер.2710/03-PC acid-sensitive drug in the environment used so that it is at least 1.25-covered by the second control composition, said second control composition containing an equivalent amount of said acid-sensitive drug, but free from a concentration-enhancing polymer.

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел полимер е концентрационно-повишаващ и присъства в достатъчно количество, така че посочения състав обезпечава в използваната обкръжаваща среда една площ под кривата контертрация срещу време за всеки период от поне 90 минути между времето за въвеждане в използваната обкръжаваща среда и около 270 минути последващи въвеждането в използваната обкръжаваща среда, така че е поне 1.25обхванат, за предпочитане поне 2-обхванат от контролния състав, където посочения втори контролен състав съдържа еквивалентно количество от посоченото киселинно-сензитивно лекарство и е свободен от концентрационно-повишаващ полимер.In another preferred embodiment, the neutralized acidic polymer is concentration-enhancing and is present in sufficient quantity so that said composition provides in the environment used one area under the curve of contraction against time for each period of at least 90 minutes between the time of introduction into the environment used and about 270 minutes following the introduction into the environment used, so that at least 1.25 is covered, preferably at least 2, of the control composition, where said second control composition contains an equivalent quantity of said acid-sensitive drug and free from a concentration-enhancing polymer.

В друго предпочитано изпълнение, неутрализираният кисел полимер е концентрационно-повишаващ и присъства в количество такова, че посочената дисперсия обезпечава относителна бионаличност, такава че е поне 1.25-обхванат спрямо втория контролен състав, където посочения втори контролен състав съдържа еквивалентно количество от посоченото киселинно-сензитивно лекарство и е свободен от концентрационно-повишаващ полимер.In another preferred embodiment, the neutralized acidic polymer is concentration-enhancing and is present in an amount such that said dispersion provides a relative bioavailability such that it is at least 1.25-covered relative to the second control composition, wherein said second control composition contains an equivalent amount of said acid-sensitive drug and is free of concentration-enhancing polymer.

В друго предпочитано изпълнение, съставът по-нататък съдържа втори полимер и посоченият втори полимер бива концентрационноповишаващ.In another preferred embodiment, the composition further comprises a second polymer and said second polymer is concentration-enhancing.

В един трети аспект, настоящето изобретение се отнася до методи за лечение на състояния при животно, състоящи се в предписване на животното, при нужда от такова лечение, на терапевтично количество от гореописания състав.In a third aspect, the present invention relates to methods of treating conditions in an animal comprising administering to the animal, in need of such treatment, a therapeutic amount of the composition described above.

2710/03-РС2710/03-PC

В един четвърти аспект, настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на твърд фармацевтичен състав, включващ стъпки на: (а) неутрализиране на кисел интестинален полимер до форма на неутрализиран кисел интестинален полимер; и (Ь) комбиниране на слаборазтворимо лекарство с посочения неутрализиран кисел интестинален полимер, където посоченият неутрализиран кисел интестинален полимер съществува понастоящем в достатъчно количество в посочения състав, така че да бъде концентрационноповишаващ.In a fourth aspect, the present invention relates to a process for the preparation of a solid pharmaceutical composition comprising the steps of: (a) neutralizing an acidic intestinal polymer to form a neutralized acidic intestinal polymer; and (b) combining a poorly soluble drug with said neutralized acid intestinal polymer, wherein said neutralized acidic intestinal polymer currently exists in a sufficient amount in said composition to be concentration enhancing.

В друго предпочитано изпълнение, стъпка (а) по-нататък включва стъпките на (1) разтваряне на посочения кисел интестинален полимер в разтворител, за да формира разтвор и (2) добавяне на основа към посочения разтвор.In another preferred embodiment, step (a) further includes the steps of (1) dissolving said acidic intestinal polymer in a solvent to form a solution and (2) adding a base to said solution.

В друго предпочитано изпълнение, слабо разтворимото лекарство и посочения* кисел интестинален полимер са и двата разтворени в общ разтворител, за да формират разтвор. За предпочитане, методът понататък включва стъпка на добавяне на основа към посочения разтвор. За предпочитане, разтворителят е различен от посочения разтвор, формирайки твърда аморфна дисперсия.In another preferred embodiment, the poorly soluble drug and said * acidic intestinal polymer are both dissolved in a common solvent to form a solution. Preferably, the method further includes the step of adding a base to said solution. Preferably, the solvent is different from said solution, forming a solid amorphous dispersion.

В друго предпочитано изпълнение, киселия интестинален полимер е неутрализиран предварително за да бъде комбиниран с посоченото лекарство. Алтернативно, киселият интестинален полимер е комбиниран с посоченото лекарство предварително, неутрализирайки посочения кисел интестинален полимер.In another preferred embodiment, the acidic intestinal polymer is pre-neutralized to be combined with said drug. Alternatively, the acidic intestinal polymer is combined with said drug in advance, neutralizing said acidic intestinal polymer.

В друго предпочитано изпълнение, лекарството и посочения неутрализиран кисел интестинален полимер са комбинирани, за да формират твърда аморфна дисперсия.In another preferred embodiment, the drug and said neutralized acid intestinal polymer are combined to form a solid amorphous dispersion.

В друго предпочитано изпълнение, лекарството поне частично неутрализира посочения полимер.In another preferred embodiment, the drug at least partially neutralizes said polymer.

2710/03-РС2710/03-PC

Пети аспект на настоящето изобретение се отнася до методи за получаване на фармацевтичен състав, включващи стъпките на: (а) неутрализиране на кисел полимер до формиране на неутрализиран кисел полимер; и (Ь) образуване на твърда аморфна дисперсия на киселинно-сензитивно лекарство и посочения неутрализиран кисел полимер, посочената дисперсия обезпечава подобряване на химическата стабилност в сравнение с контролния състав, съдържащ еквивалентноA fifth aspect of the present invention relates to methods of preparing a pharmaceutical composition comprising the steps of: (a) neutralizing an acidic polymer to form a neutralized acidic polymer; and (b) formation of a solid amorphous dispersion of an acid-sensitive drug and said neutralized acidic polymer, said dispersion provides improved chemical stability compared to a control composition containing equivalent

количество от посоченото киселинно-сензитивно лекарство и ненеутрализирана форма на посочения неутрализиран кисел полимер.the amount of said acid-sensitive drug and the neutralized form of said neutralized acidic polymer.

В друго предпочитано изпълнение, киселият полимер е неутрализиран предварително за да бъде комбиниран с посоченото киселинно-сензитивно лекарство. Алтернативно, киселият полимер и посоченото лекарство са комбинирани предварително за неутрализиране на посочения кисел полимер.In another preferred embodiment, the acidic polymer is pre-neutralized to be combined with said acid-sensitive drug. Alternatively, the acidic polymer and said drug are combined in advance to neutralize said acidic polymer.

В един шести аспект, настоящето изобретение се отнася до методи за получаване на фармацевтичен състав, включващи стъпките на: (а) формиране на твърда аморфна дисперсия на киселинносензитивно лекарство и кисел полимер; и (Ь) неутрализиране на посочения кисел полимер, след образуване на посочената дисперсия.In one sixth aspect, the present invention relates to methods of producing a pharmaceutical composition comprising the steps of: (a) forming a solid amorphous dispersion of an acid-sensitizing drug and an acidic polymer; and (b) neutralizing said acidic polymer after formation of said dispersion.

В друго предпочитано изпълнение, киселият полимер е неутрализиран чрез комбиниране на посочената дисперсия с основа.In another preferred embodiment, the acidic polymer is neutralized by combining said dispersion with a base.

Настоящите изобретатели са намерили, че неутрализиран кисел интестинален полимер обезпечава няколко възможности повече от конвенционалните не-неутрализирани кисели интестинален полимери. Съставите от неутрализирани кисели интестинални полимери и лекарства имат склонност да бъдат физически и химически постабилни отколкото не-неутрализираните полимери. По такъв начин, съставите могат да обезпечат неизменно подобряване на силата и концентрационното нарастване на лекарството, когато се предписва в използваната обкръжаваща среда, след като е било съхранявано приThe present inventors have found that neutralized acidic intestinal polymers provide several options beyond conventional non-neutralized acidic intestinal polymers. Compositions of neutralized acidic intestinal polymers and drugs tend to be more physically and chemically stable than non-neutralized polymers. Thus, the compositions can provide a consistent improvement in strength and concentration increase of the drug when prescribed in the environment used, once stored at

2710/03-РС типични за обкръжаващата среда условия. В допълнение, неутрализирани кисели интестинални полимери, също така могат да обезпечат по-голямо концентрационно нарастване и по-бързо разтваряне. Това може да доведе до подобряване на бионаличността на слабо разтворимото лекарство.2710/03-PC typical of environmental conditions. In addition, neutralized acidic intestinal polymers can also provide greater concentration growth and faster dissolution. This may improve the bioavailability of the poorly soluble drug.

Често, кисели дисперсионни полимери са предпочитани за използване със слабо разтворими лекарства, защото такива полимери често обезпечават по-голямо концентрационно нарастване отколкото това обезпечавано от не-кисели полимери. Обаче, изобретателите оценяват, че проблем с образуването на дисперсии на киселинносензитивни лекарства е, че за някои дисперсии, лекарството не остава химически стабилно в дисперсия повече време. Изобретателите са намерили че киселинно-сензитивни лекарства диспергират в кисел полимер, такъв като хидроксипропилметил целулозен ацетат сукцинат или целулозен ацетат фталат, и двата които имат карбоксилно кисели функционални групи, имат тенденция към химическо разграждане за повече време. Вярва се, че присъствието на киселинни йонни групи на киселият полимер или катализира разграждане на лекарството или реагиране директно с лекарството. Такива реакции могат да се дължат на киселинното нарастване, индуцирано чрез наличието на карбоксилно кисели групи (например, висока активност на водородния йон) или чрез директно взаимодействие на лекарството и на карбоксилно киселите групи.Often, acidic dispersion polymers are preferred for use with poorly soluble drugs because such polymers often provide a higher concentration increase than that provided by non-acidic polymers. However, the inventors appreciate that the problem with the formation of acid-sensitive drug dispersions is that for some dispersions, the drug does not remain chemically stable in the dispersion for a longer time. The inventors have found that acid-sensitive drugs disperse into an acidic polymer, such as hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate or cellulose acetate phthalate, both of which have carboxylic acid functional groups, tend to undergo chemical degradation over time. The presence of acidic ionic groups of the acidic polymer is believed to either catalyze the breakdown of the drug or react directly with the drug. Such reactions may be due to the acidic growth induced by the presence of carboxylic acid groups (eg, high hydrogen ion activity) or by the direct interaction of the drug and the carboxylic acid groups.

Във всеки случай, въпреки частичния механизъм на деградация, изобретателите съществено са намалили, ако не и елиминирали проблема, чрез формиране на дисперсии, използвайки неутрализирани форми на, в противен случай, кисел дисперсионен полимер. По такъв начин, настоящето изобретение е в състояние да реализира предимствата на формирането на дисперсии на слабо разтворими, киселинно-сензитивни лекарства чрез подобряване на химическатаIn any case, despite the partial mechanism of degradation, the inventors have substantially reduced, if not eliminated, the problem by forming dispersions using neutralized forms of an otherwise acidic dispersion polymer. Thus, the present invention is able to realize the benefits of forming dispersions of poorly soluble, acid-sensitive drugs by improving the chemical

2710/03-РС2710/03-PC

стабилност на киселинно-сензитивното лекарство в дисперсията, докато задържа превъзхождащото концентрационно нарастване, обезпечено чрез използване на кисели дисперсионни полимери.stability of the acid-sensitive drug in the dispersion while retaining the superior concentration increase provided by the use of acidic dispersion polymers.

Както е описано по-пълно по-долу, терминът “използвана обкръжаваща среда” може да насочва към или in vivo обкръжаващата среда на стомашно-чревния (G1) тракт на животно, в частност човек, или на in vitro обкръжаващата среда на тествания разтвор, такъв като фасфатен буфериран физиологичен разтвор (PBS) или моделен бърз дуоденален (MFD) разтвор.As described more fully below, the term "environment used" may refer to either the in vivo environment of the gastrointestinal (G1) tract of an animal, in particular a human, or the in vitro environment of the test solution, such as phosphate buffered saline (PBS) or model rapid duodenal (MFD) solution.

Съставите на настоящето изобретение могат да бъдат дозирани в разнообразие от дозирани форми, включвайки две - непосредствено освобождаване и контролирано освобождаване на дозираните форми, напоследък включващи двете - забавено и постоянно освобождаващи форми. Съставът може да включва съчетание от полимери.The compositions of the present invention can be dosed in a variety of dosage forms, including two immediate release and controlled release dosage forms, recently comprising both delayed and sustained release forms. The composition may include a combination of polymers.

Горепосочените и други обекти, черти и предимства на изобретението ще бъдат по-лесно разбрани при обмисляне на следващото детайлно описание на изобретението.The foregoing and other objects, features and advantages of the invention will be more readily understood when considering the following detailed description of the invention.

Подробно описание на изобретениетоDetailed description of the invention

Фармацевтичните състави на настоящето изобретение съдържат смеси от лекарство и неутрализиран кисел полимер. Настоящето изобретение е полезно по всяко време, когато е желателно да се подобри водната концентрация на слаборазтворимо лекарство и е особено полезно, когато лекарството е киселинно-сензитивно.The pharmaceutical compositions of the present invention contain mixtures of drug and neutralized acidic polymer. The present invention is useful at any time when it is desirable to improve the aqueous concentration of a poorly soluble drug and is particularly useful when the drug is acid-sensitive.

В едно първо изпълнение на изобретението, съставът включва смес на слаборазтворимо лекарство и неутрализиран кисел интестинален полимер. Съставите образувани от неутрализирани кисели интестинални полимери предвиждат подобрена физическа и/или химическа стабилност, повишаване на концентрацията и разтварящите свойстваIn a first embodiment of the invention, the composition comprises a mixture of a slightly soluble drug and a neutralized acidic intestinal polymer. Compositions formed from neutralized acidic intestinal polymers provide for improved physical and / or chemical stability, increased concentration and solubility properties

2710/03-РС2710/03-PC

отнесени към не-неутрализираната форма на киселия интестинален полимер.related to the non-neutralized form of the acidic intestinal polymer.

По такъв начин, изобретението ще намери приложение за някое слаборазтворимо лекарство и/или състав, които могат да бъдат ползвани за подобрение на физическата и химическа стабилност, подобряване на концентрационното повишаване и/или подобрено разтваряне.Thus, the invention will find application to any poorly soluble drug and / or composition that can be used to improve physical and chemical stability, improve concentration enhancement and / or improved dissolution.

В първото изпълнение на изобретението, лекарството и неутрализираният кисел интестинален полимер могат да бъдат смесени по някой конвенционален начин, така че да се постигне една относително еднообразна смес. Лекарството и полимера могат да съществуват в лекарствено-обогатени и полимер-обогатени области, могат да съществуват заедно като хомогенен твърд разтвор или в някое междинно състояние.In the first embodiment of the invention, the drug and the neutralized acidic intestinal polymer can be mixed in a conventional manner to achieve a relatively uniform mixture. The drug and the polymer may exist in drug-enriched and polymer-enriched areas, may exist together as a homogeneous solid solution or in any intermediate state.

Сместа може да бъде образувана чрез някой конвенционален метод, такъв като смесване, смилане или гранулиране. Предпочитана смес е молекулярната дисперсия.The mixture may be formed by any conventional method, such as mixing, grinding or granulating. The preferred mixture is molecular dispersion.

В едно второ изпълнение, съставът съдържа дисперсия на киселинно-сензитивно лекарство и неутрализиран кисел полимер. Дисперсии от настоящето изобретение, образувани от неутрализирани кисели полимери подобряват химическата стабилност на киселинносензитивни лекарства, отнесени към дисперсни форми на същото лекарство в не-неутрализирани кисели форми на полимера. Дисперсиите на второто изпълнение едновременно осигуряват повишена химическа стабилност и повишена лекарствена концентрация в използвана обкръжаваща среда, и повишена бионаличност.In another embodiment, the composition comprises a dispersion of an acid-sensitive drug and a neutralized acidic polymer. Dispersions of the present invention formed by neutralized acidic polymers improve the chemical stability of acid-sensitive drugs relative to dispersed forms of the same drug in non-neutralized acidic forms of the polymer. The dispersions of the second embodiment simultaneously provide increased chemical stability and increased drug concentration in the environment used, and increased bioavailability.

Дисперсиите могат да бъдат използвани за предотвратяване на деградирането на лекарството, дължащо се на взаимодействие с дисперсинните полимери, други киселинни дисперсионни разновидности или други киселинни носители, присъстващи в състава.Dispersions can be used to prevent drug degradation due to interaction with dispersion polymers, other acidic dispersion varieties, or other acidic carriers present in the composition.

2710/03-PC2710/03-PC

Подходящи лекарства, по-специално киселинно-сензитивни лекарства, кисели полимери и методи за получаване на различни състави на слаборазтворимо лекарство и кисел полимер са разисквани подробно по-долу.Suitable drugs, in particular acid-sensitive drugs, acid polymers and methods for preparing various compositions of a slightly soluble drug and an acidic polymer are discussed in detail below.

ЛекарстваMedicines

Терминът “лекарство” е общоприет, означаващ съединение, имащо благотворни профилактични и/или терапевтични свойства когато се предписва на животно, по-специално човек. “Слаборазтворимо лекарство” означава, че лекарството може да бъде или “по същество водоразтворимо”, което означава че има минимум водна разтворимост при физиологически релевантно pH (например pH 1 - 8) по-малко от 0.01 mg/ml, “оскъдно водоразтворимо” е това което има водна разтворимост около 1 до 2 mg/ml, или даже слабо до умерено водоразтворимо, имайки водоразтворимост от около 1 mg/ml до така както и по-високо - до около 20 до 40 mg/ml. Обикновено, може да се каже, че лекарството има съотношение доза-към- до водоразтворимост по-голямо от 10 ml, и по-характерно по-голямо от 100 ml, където лекарствената разтворимост (mg/ml) е минималната стойност наблюдавана в някой физиологически релевантен воден разтвор (например този с pH стойност между 1 и 8), включвайки USP симулирани стомашни и интестинални буфери, и дозата е в mg. Съотношението доза-към-водоразтворимост може да бъде определено от просто разделяне на дозата (в mg) на водоразтворимостта (в mg/ml).The term "medicine" is generally understood to mean a compound having beneficial prophylactic and / or therapeutic properties when prescribed to an animal, in particular a human. "Slightly soluble drug" means that the drug may be either "substantially water soluble" which means that it has a minimum of water solubility at a physiologically relevant pH (eg pH 1 - 8) of less than 0.01 mg / ml, "sparingly water soluble" is one that has an aqueous solubility of about 1 to 2 mg / ml, or even slightly to moderately water soluble, having a water solubility of about 1 mg / ml to as high as about 20 to 40 mg / ml. Generally, it can be said that the drug has a dose-to-water ratio of greater than 10 ml, and more typically greater than 100 ml, where drug solubility (mg / ml) is the minimum value observed in any physiological a relevant aqueous solution (eg, one with a pH between 1 and 8), including USP simulated gastric and intestinal buffers, and the dose is in mg. The dose-to-water solubility ratio can be determined by simply dividing the dose (in mg) of water solubility (in mg / ml).

Лекарството трябва да бъде предписано, по такъв начин, че да бъде способно да осигури начално повишена лекарствена концентрация, която е по-голяма от равновесната концентрация на лекарството в използваната обкръжаваща среда (т.е. суперсатурирана лекарствена концентрация). Предполага се, че полимерите на настоящетоThe drug should be prescribed in such a way that it is capable of providing an initially increased drug concentration that is greater than the equilibrium concentration of the drug in the environment used (i.e., supersaturated drug concentration). It is assumed that the polymers of the present

2710/03-PC2710/03-PC

изобретение нямат способността да увеличават разтворимостта на лекарството в използваната обкръжаваща среда. Вместо това, полимерите инхибират или забавят скоростта, при която началната повишена концентрация на лекарство намалява към равновесната концентрация на лекарството. Лекарството може да бъде предписано като твърда аморфна дисперсия на лекарство и полимер, така че дисперсията да осигурява една начална концентрация на лекарство в използваната обкръжаваща среда, която е по-голяма отколкото равновесната концентрация на лекарство в използваната обкръжаваща среда.The invention does not have the ability to increase the solubility of the drug in the environment used. Instead, the polymers inhibit or slow down the rate at which the initial increased drug concentration decreases to the equilibrium drug concentration. The drug may be prescribed as a solid amorphous drug and polymer dispersion such that the dispersion provides an initial drug concentration in the environment used that is greater than the equilibrium drug concentration in the environment used.

Алтернативно, лекарството може да бъде предписано в една разтворимо-подобрена форма. Разтворимо-подобрените форми включват кристална и високо разтворими солеви форми на лекарство, високоенергични кристални форми на лекарството (такива като полимофните), аморфно лекарство, смеси на лекарство и разтварящ агент и предварително разтваряне на лекарството в разтвора. Примери на такива разтворимо-подобрени форми са по-пълно описани в обикновено посочвана нерешена патентна заявка, озаглавена “Фармацевтични състави, временно подобряващи лекарствените концентрации” сериен № 09/742 785, подадена на 20 декември 2000 г., която претендира приоритета на временна патентна заявка сериен № 60/171 841, подадена на 23 декември 1999 г., разкриването на която е включено тук чрез референция.Alternatively, the drug may be prescribed in a soluble-improved form. Soluble-enhanced forms include crystalline and highly soluble salt forms of the drug, high-energy crystalline forms of the drug (such as polymorphs), amorphous drug, mixtures of drug and solubilizing agent, and pre-dissolution of the drug in solution. Examples of such solubilized formulations are more fully described in the commonly cited pending patent application entitled "Pharmaceutical compositions temporarily improving drug concentrations" Serial No. 09/742 785, filed December 20, 2000, which claims the priority of provisional patent Serial Application No. 60/171 841, filed December 23, 1999, the disclosure of which is incorporated herein by reference.

Като все още друга алтернатива, лекарството може да бъде основно лекарство, което се разтваря лесно в стомашен разтвор. При вътрешно интестинален разтвор, лекарствената концентрация, която превишава равновесната концентрация на лекарство в интестиналния разтвор може да бъде временно постигната. Такива основни лекарства са разкрити в обикновено посочвана нерешена патентна заявка сериен № 09/495 438, подадена на 31 януари 2000 г., която претендираAs another alternative, the drug may be the primary drug that is easily dissolved in gastric solution. In intestinal solution, a drug concentration that exceeds the equilibrium concentration of the drug in the intestinal solution may be temporarily achieved. Such essential medicines are disclosed in the commonly cited pending patent application Serial No. 09/495 438, filed January 31, 2000, which claims

2710/03-РС2710/03-PC

приоритета на временна патентна заявка сериен № 60/119 283, подадена на 9 февруари 1999 г., съответно разкритие на коята е включено тук чрез референция.the priority of provisional patent application Serial No. 60/119 283, filed Feb. 9, 1999, respectively, a disclosure of which is incorporated herein by reference.

Предпочитани класове от лекарства включват, но не ограничават, антихипертоници, антидепресанти, антисъсирващи агенти, антиконвулсанти, кръвно-глюкозно намаляващи агенти, противозастойни агенти, антихистамини, антитусиви, антинеопластици, бета блокери, антивъзпалителни агенти, антипсихотични агенти, когнитивни ген-усилватели, холестерол редуциращи агенти, антиомазнителни агенти, агенти против автоимунни разстройства, антиимпотентни агенти, антибактериални и антифунгицидни агенти, хипнотични агенти, анти-паркинсонови агенти, агенти против болестта на Алцхаймер, антибиотици, антидепресанти, антивирусни агенти, агенти против атеросклероза, глюкоген фосфорилазни инхибитори и холестерол естер-трансферазни-протеинови инхибитори. Специфични примери на горните и други класове на лекарства и терапевтични агенти изнесени и посочени в изобретението са посочени по-нататък надолу, между впрочем само като примери. Всяко наименовано лекарство ще бъде разбирано, че включва неутрална форма на лекарството, фармацевтично приемливи соли, така както и пролекарства. Специфични примери на антихипертоници включват празозин, нифедипин, амиодипин, безилат, тримазосин, и доксазосин; специфични примери на кръвно-глюкозно намаляващи агенти са глипизид и хлорпропамид; специфични примери на антиимпотентни агенти са силденафил и силденафил цитрат; специфични примери на антинеопластици включват хлорамбусил, ломустин и ехиномицин; специфични примери на имидазол - тип антинеопластици е тубулазол; специфичен пример на анти-хиперхолестеролемик е аторвастатин калций; специфични примери на анхиолитици включват хидроксизин, хидрохлорид и доксепин хидрохлорид; специфични примери на анти2710/03-РС възпалителни агенти включват бетаметазон, преднизолон, аспирин, пироксикам, валдекоксиб, карпрофен, селесоксиб, флурбипрофен, и (+)-М-{4-[3-(4-флуоро-фенокси)-фенокси]-2-циклопентен-1-ил}-Т4хидроксикарбамид; специфичен пример на барбитурати е фенобарбитал; специфични примери на противовирусни агенти включват ацикловир, нефинавир и виразол; специфични примери на витаминни/хранителни агенти (добавки) включват ретинол и витамин Е; специфични примери на бета блокери включват тимолол и надололи; специфични примери на еметици (средства за повръщане) е апоморфин; специфични примери на диуретици включват хлорталидон и спироноластон, специфичен пример на антикоагулант е дикумарол; специфични примери на кардиотоници включват дигоксин и дигитоксин; специфични примери на андрогени включват 17-метилтестостерон и тестостерон; специфичен пример на минерални кортикоиди е дезоксикортикостерон; специфичен пример на стероидни хипнотици/анестетици е алфаксазалон; специфични примери на анаболни агенти включват флуоксиместерон и метанстенолон; специфични примери на антидепресанти агенти включват сулпирид, [3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин4-ил] -(1 -етилпропил)амин; 3,5 -диметил-4-(3 ’ -пентокси)-2-(2 ’ ,4 ’ ,6 ’ триметил-фенокси)-пиридин, пироксидин, флуоксетин, пароксетин, венлафаксин и сертралин; специфични примери на антибиотици включват карбеницшлшн, натриев инданил, бакампицилин хидрохлорид, тролеандамицин, доксицилин хиклат, ампицилин и пеницилин G; специфични примери на анти-инфекциозни агенти включват бензалкониев хлорид и хлорхексидин; специфични примери на коронарни вазодилататори включват нитроглицерин и миофлазин; специфичен пример на хипнотици (сънотворни) е етомидат; специфични примери на карбонови анхидразни инхибитори включват ацетазоламид и хлорзоламид; специфични примери на антифунгицидни агенти включват еконазол, терконазол, флуконазол,Preferred drug classes include, but are not limited to, antihypertensives, antidepressants, anti-clotting agents, anticonvulsants, blood glucose lowering agents, anti-congestion agents, antihistamines, antitussives, antineoplastics, beta-blockers, anti-inflammatory agents, anti-inflammatory agents, anti-inflammatory agents, anti-inflammatory agents agents, anti-grease agents, anti-autoimmune agents, anti-impotent agents, antibacterial and antifungal agents, hypnotic agents, anti-parkinson agents, agents n Alzheimer's disease, antibiotics, antidepressants, antiviral agents, atherosclerosis agents, glucogen phosphorylase inhibitors, and cholesterol ester transferase protein inhibitors. Specific examples of the above and other classes of drugs and therapeutic agents exported and referred to in the invention are set forth below, inter alia, by way of example only. Each named drug will be understood to include a neutral drug form, pharmaceutically acceptable salts as well as prodrugs. Specific examples of antihypertensives include prazosin, nifedipine, amiodipine, besylate, trimazosin, and doxazosin; specific examples of blood glucose lowering agents are glipizide and chlorpropamide; specific examples of anti-impotent agents are sildenafil and sildenafil citrate; specific examples of antineoplastics include chlorambucil, lomustine and echinomycin; specific examples of imidazole - type of antineoplasty is tubulazole; a specific example of an anti-hypercholesterolemic agent is atorvastatin calcium; specific examples of angiolytics include hydroxyzine, hydrochloride, and doxepin hydrochloride; specific examples of anti-2710/03-PC inflammatory agents include betamethasone, prednisolone, aspirin, piroxicam, valdecoxib, carprofen, selexib, flurbiprofen, and (+) - N- {4- [3- (4-fluoro-phenoxy) -phenoxy] -2-cyclopenten-1-yl} -N 4 hydroxycarbamide; a specific example of barbiturates is phenobarbital; specific examples of antiviral agents include acyclovir, nefinavir and virazole; specific examples of vitamin / nutritional agents (supplements) include retinol and vitamin E; specific examples of beta blockers include timolol and downstream; specific examples of emetics (vomiting agents) is apomorphine; specific examples of diuretics include chlortalidone and spironolastone; a specific example of an anticoagulant is dicoumarol; specific examples of cardiotonics include digoxin and digitoxin; specific examples of androgens include 17-methyltestosterone and testosterone; a specific example of mineral corticoids is deoxycorticosterone; a specific example of steroid hypnotics / anesthetics is alfaxazalone; specific examples of anabolic agents include fluoxymesterone and methanstenolone; specific examples of antidepressant agents include sulfide, [3,6-dimethyl-2- (2,4,6-trimethyl-phenoxy) -pyridin-4-yl] - (1-ethylpropyl) amine; 3,5-dimethyl-4- (3 '-pentoxy) -2- (2', 4 ', 6' trimethyl-phenoxy) -pyridine, pyroxidine, fluoxetine, paroxetine, venlafaxine and sertraline; specific examples of antibiotics include carbenicillin, sodium indanyl, bacampicillin hydrochloride, troleandamycin, doxycycline hyclate, ampicillin and penicillin G; specific examples of anti-infectious agents include benzalkonium chloride and chlorhexidine; specific examples of coronary vasodilators include nitroglycerin and myoflazine; a specific example of hypnotics (sleeping pills) is etomidate; specific examples of carbonic anhydrase inhibitors include acetazolamide and chlorosolamide; specific examples of antifungal agents include econazole, terconazole, fluconazole,

2710/03-РС2710/03-PC

вориконазол и гризеофулвин; специфичен пример на антипротозоални агенти е метронидазол; специфични примери на антелминтични агенти включват тиабендазол и оксфендазол и морантел; специфични примери на антихистамини включват астемизол, левокабастин, цетиризин, декарбоетоксилоратадин и цинаризин; специфични примери на антипсихотици включват зипразидон, оланзепин, тиотиксен хидрохлорид, флуспирилен, рисперидон и пенфлуридол; специфични примери на стомашно-чревни агенти включват лоперамид и сизаприд; специфичени пример на серотонин антагонисти включват кетанзерин и мианзерин, специфичен пример на анаститици е лидокаин; специфичен пример на хипоглекемичен агент е ацетохексамид; специфичен пример на анти емитичен агент е дименхидринат; специфичен пример на антибактериален агент е котримоксазол; специфичен пример на допаминергитичен агент е L-DOPA; специфични примери на антиАлцхаймерова болест агенти са ТНА и донепезил; специфичен пример на анти-язвен агент/Н2 антагонист е фамотидин; специфични примери на седатив/хипнотични агенти включват хлордиазепоксид и триазолам; специфичен пример на вазодилатор е алпростадил; специфичен пример на плателет инхибитор е простациклин; специфични примери на АСЕ инхибитор/антихипертензивни агенти включват еналаприлова киселина и лизиноприл; специфични примери на тетрациклинови антибиотици включват окситетрациклин и миноциклин; специфични примери на макролидни антибиотици включват еритромицин, кларитромицин и спирамицин; специфичен пример на азалиден антибиотик е азитромицин; специфични примери на гликогенни фосфорилазни инхибитори включват [R-(R*S*)]-5-xnopo-N-[2хидрокси-3- {метоксиметиламино} -3 -оксо-1 -(фенилметил)пропил-1Ниндол-2-карбоксамид и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилово кисел [(1S)6eH3Hn-(2R)-xHflpoKCH-3-((3R,4S)-flHXH3poKCH-nHpponHflHH-l-wi)-3оксипропил]амид; и специфични примери на холестерол естерvoriconazole and griseofulvin; a specific example of antiprotozoal agents is metronidazole; specific examples of anthelmintic agents include thiabendazole and oxfendazole and morantel; specific examples of antihistamines include astemizole, levocabastine, cetirizine, decarboethoxyloratadine and cinnarizine; specific examples of antipsychotics include ziprasidone, olanzapine, thiothix hydrochloride, fluspirylene, risperidone and penfluridol; specific examples of gastrointestinal agents include loperamide and sisapride; specific examples of serotonin antagonists include ketanserin and mianzerin, a specific example of anasthetics is lidocaine; a specific example of a hypoglycemic agent is acetohexamide; a specific example of an anti-emitting agent is dimenhydrinate; a specific example of an antibacterial agent is cotrimoxazole; a specific example of a dopaminergic agent is L-DOPA; specific examples of anti-Alzheimer's disease agents are TNA and donepezil; a specific example of an anti-ulcer agent / H2 antagonist is famotidine; specific examples of sedative / hypnotic agents include chlordiazepoxide and triazolam; a specific example of a vasodilator is alprostadil; a specific example of a platelet inhibitor is prostacyclin; specific examples of ACE inhibitor / antihypertensive agents include enalaprylic acid and lisinopril; specific examples of tetracycline antibiotics include oxytetracycline and minocycline; specific examples of macrolide antibiotics include erythromycin, clarithromycin and spiramycin; a specific example of an azalide antibiotic is azithromycin; specific examples of glycogen phosphorylase inhibitors include [R- (R * S *)] -5-xnopo-N- [2hydroxy-3- {methoxymethylamino} -3-oxo-1- (phenylmethyl) propyl-1H-indole-2-carboxamide and 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(1S) 6eH3Hn- (2R) -xFluoroCH-3 - ((3R, 4S) -flHXH3poKCH-nHpponHflHH-1-yl) -3oxypropyl] amide; and specific examples of cholesterol ester

2710/03-РС2710/03-PC

трансферазен протеин (СЕТР) инхибитори включват [2R, 4S] 4-[(3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер, [2R, 4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел изопропил естер, [2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилово кисел изопропил естер.transferase protein (CETP) inhibitors include [2R, 4S] 4 - [(3,5-bistrifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonyl-amino] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester, [2R, 4S] 4- [acetyl- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -amino] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester , [2R, 4S] 4 - [(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl) methoxycarbonyl-amino] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2Hquinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester.

Изобретението не се ограничава от някаква специална структура или група на СЕТР инхибитори. По-скоро, изобретението има приложение главно към СЕТР инхибитори като клас, класът клони да се състои от съединения, имащи ниска разтворимост. Съединенията, които могат да бъдат обект на изобретението могат да бъдат намерени в голям брой патенти и публикувани заявки, включвайки DE 19741400 А1; DE 19741399 Al; WO 99/14215 Al; WO 99/14174; DE 19709125 А1;The invention is not limited to any particular structure or group of CETP inhibitors. Rather, the invention is mainly applicable to CETP inhibitors as a class, the class of clones being composed of compounds having low solubility. The compounds that may be the subject of the invention can be found in a wide variety of patents and published applications, including DE 19741400 A1; DE 19741399 Al; WO 99/14215 Al; WO 99/14174; DE 19709125 A1;

DE 19704244 Al; DE 19704243 А1; ЕР 818448 Al; WO 98/04528 А2;DE 19704244 Al; DE 19704243 A1; EP 818448 Al; WO 98/04528 A2;

DE 19627431 Al; DE 19627430 Al; DE 19627419 А1; ЕР 796846 А1;DE 19627431 Al; DE 19627430 Al; DE 19627419 A1; EP 796846 A1;

DE 19832159; DE 818197; DE 19741051; WO 99/41237 А1;DE 19832159; DE 818197; DE 19741051; WO 99/41237 A1;

WO 99/14204 Al; WO 98/35937 Al; JP 11049743; W02000/18721; WO 2000/18723; WO 2000/18724; WO 2000/17164; WO 2000/17 165; WO 2000/17166; ЕР 992496; и ЕР 987251, всички които са включени тук чрез референция в тяхната цялост и за всички цели (предназначения).WO 99/14204 Al; WO 98/35937 Al; JP 11049743; W02000 / 18721; WO 2000/18723; WO 2000/18724; WO 2000/17164; WO 2000/17 165; WO 2000/17166; EP 992496; and EP 987251, all of which are incorporated herein by reference in their entirety and for all purposes (purposes).

Изобретението е полезно за СЕТР инхибитори, които имат достатъчно слаба водна разтворимост, слаба бионаличност или бавна скорост на абсорбция, така че е желателно да нараства тяхната концентрация в използваната водна обкръжаваща среда. Затова по всяко време когато е желателно да се повишава водната концентрация на СЕТР инхибитор в използвана обкръжаваща среда, изобретението ще бъде полезно. Инхибиторът СЕТР е по същество водоразтворим”, което означава, че СЕТР инхибиторът има минимална водна разтворимост неThe invention is useful for CETP inhibitors having sufficiently low aqueous solubility, poor bioavailability or slow absorption rate, so that it is desirable to increase their concentration in the aqueous environment used. Therefore, at any time when it is desirable to increase the aqueous concentration of a CETP inhibitor in a used environment, the invention will be useful. The CETP inhibitor is essentially water-soluble ", which means that the CETP inhibitor has minimal water solubility

2710/03-РС2710/03-PC

по-малка от около 0.01 mg/ml (или 10 pg/ml) при някакво физиологически релевантно pH (например pH 1 - 8) и при около 22°С. (Освен това, иначе определено точно чрез референция за водната разтворимост тук и в претенциите е определена при около 22°С). Съставите на настоящето изобретение намират голямо приложение, когато разтворимостта на СЕТР инхибиторите намалява, и така се предпочитат СЕТР инхибитори с разтворимост по-малка от около 2 ng/ml, и даже повече за предпочитане СЕТР инхибитори с разтворимост по-малка от около 0.5 pg/ml. Много СЕТР инхибитори имат даже и по-ниска разтворимост (някои даже достигат по-малка от 0.1 pg/ml), и изискват драматично повишаване на концентрацията, за да бъдат достатъчно бионалични при орално приемане за ефективни плазмени концентрации, за да се достигне до практическите дози.less than about 0.01 mg / ml (or 10 pg / ml) at some physiologically relevant pH (e.g. pH 1 - 8) and at about 22 ° C. (Moreover, otherwise determined precisely by reference to aqueous solubility here and in the claims is determined at about 22 ° C). The compositions of the present invention are of great use when the solubility of CETP inhibitors is diminished, and so CETP inhibitors with a solubility of less than about 2 ng / ml, and even more preferably CETP inhibitors with a solubility of less than about 0.5 pg / ml. Many CETP inhibitors have even lower solubility (some even reach less than 0.1 pg / ml), and require dramatic increases in concentration to be sufficiently bioavailable upon oral administration for effective plasma concentrations to reach practical doses.

Изобщо, може да се каже, че СЕТР инхибитора има съотношение доза-към-водоразтворимост по-голямо от около 100 mL, където разтворимостта (mg/ml) е минималната стойност, наблюдавана в някакъв физиологически релевантен воден разтвор (например тези с pH стойности от 1 до 8), включвайки USP симулиращ стомашен и интестинален буфери и дозата е в mg. Съставите на настоящето изобретение, както са споменати по-горе, намират по-голямо приложение когато разтворимостта на СЕТР инхибитора намалява, а дозата нараства. Така, съставите се предпочитат когато нараства съотношението доза-към-разтворимост, и така са предпочитани за съотношение доза-към-разтворимо по-голямо от 1000 mL, и повече за предпочитане съотношение доза-към-разтворимост по-голямо от около 5000 mL. Съотношението доза-към-разтворимост може да бъде определено чрез разделяне на дозата (в mg) на водоразтворимостта (в mg/ml).In general, it can be said that the CETP inhibitor has a dose-to-water solubility ratio greater than about 100 mL, where solubility (mg / ml) is the minimum value observed in any physiologically relevant aqueous solution (e.g., those with pH values of 1 to 8), including USP simulating gastric and intestinal buffers and the dose is in mg. The compositions of the present invention, as mentioned above, are more useful when the solubility of the CETP inhibitor decreases and the dose increases. Thus, the compositions are preferred as the dose-to-solubility ratio increases, and so are preferred to a dose-to-solubility ratio greater than 1000 mL, and more preferably a dose-to-solubility ratio greater than about 5000 mL. The dose-to-solubility ratio can be determined by dividing the dose (in mg) of water solubility (in mg / ml).

Оралното доставяне на много СЕТР инхибитори е особено затруднено, защото тяхната водна разтворимост е обикновеноOral delivery of many CETP inhibitors is particularly difficult because their aqueous solubility is usually

2710/03-РС извънредно слаба, типично бива по-малка от 2 pg/ml, често бива помалка от 0.1 pg/ml. Такива слаби разтворимости са директен резултат на особени структурни характеристики на разновидностите, които са свързани със СЕТР и така действат като СЕТР инхибитори. Тази слаба разтворимост първоначално се дължи на хидрофобната природа на СЕТР инхибиторите. Пречка Р, дефинирана като основния пункт 10 логаритъм от съотнешението на лекарствената разразтворимост в2710/03-PC is extremely weak, typically less than 2 pg / ml, often less than 0.1 pg / ml. Such poor solubilities are a direct result of the particular structural characteristics of the species that are associated with CETP and thus act as CETP inhibitors. This poor solubility is initially due to the hydrophobic nature of the CETP inhibitors. Obstacle P, defined as the main item 10 is the logarithm of the ratio of drug solubility in

октанол към лекарствената разтворимост във вода е широко приета мярка на хидрофобност. Изобщо, пречка Р стойностите за СЕТР инхибитори са по-го леми от 4 и често са по-го леми от 5 до 7. Така, хидрофобната и неразтворима природа на СЕТР като клас, поставя особено предизвикателство за орално приемане. Постигайки терапевтични лекарствени нива в кръвта чрез орално дозиране, на практика, количествата на лекарството обикновено изискват голямоoctanol to drug solubility in water is a widely accepted measure of hydrophobicity. In general, the impedance P values for CETP inhibitors are higher lemmas 4 and often higher lemmas 5 to 7. Thus, the hydrophobic and insoluble nature of CETP as a class poses a particular challenge for oral administration. Attaining therapeutic drug levels in the blood by oral dosing, in practice, the amounts of the drug usually require a high

повишаване на лекарствените концентрации в гастроинтестиналния флуид и резултират в голямо повишаване и бионаличност. Такова повишаване на лекарствената концентрация в гастроинтестиналния флуид обикновено се нуждае да бъде най-малко около 10-обхваната и често най-малко около 50-обхваната или даже най-малко 200-обхваната, за да се постигнат желани кръвни нива. Изненадващо, дисперсиите на настоящето изобретение доказват необходимостта от изискване за големи повишения на лекарствена концентрация и бионаличност.an increase in drug concentrations in the gastrointestinal fluid and result in a high increase and bioavailability. Such a rise in drug concentration in the gastrointestinal fluid typically needs to be at least about 10-gated and often at least about 50-gated or even at least 200-gated in order to achieve the desired blood levels. Surprisingly, the dispersions of the present invention demonstrate the need to require large increases in drug concentration and bioavailability.

В противоположност на конвенционалното благоразумие, относителната степен на повишаване във водната концентрация и бионаличността, обикновено се подобрява за СЕТР инхибитори когато разтворимостта намалява и хидрофобността се увеличава. Фактически, изобретателите различават подклас от тези СЕТР инхибитори, които са основно воднонеразтворими, високо хидрофобни и се характеризират чрез множество физически свойства. Този подклас проявява драматичниIn contrast to conventional prudence, the relative degree of increase in aqueous concentration and bioavailability generally improves for CETP inhibitors when solubility decreases and hydrophobicity increases. In fact, the inventors distinguish a subclass from these CETP inhibitors, which are mainly water-insoluble, highly hydrophobic and characterized by a variety of physical properties. This subclass is dramatic

2710/03-РС2710/03-PC

повишения във водната концентрация и бионаличността, когато се правят рецептури, използвайки съставите на настоящето изобретение.increases in aqueous concentration and bioavailability when formulations are made using the compositions of the present invention.

Първото свойство на този подклас на съществено неразтворими, хидрофобни СЕТР инхибитори е извънредно бавната водна разтворимост. Посредством извънредно слаба водна разтворимост означава, че минималната водна разтворимост при физиологически релевантно pH (pH от 1 до 8) е по-малка от около 10 pg/ml и за предпочитане по-малка от около 1 pg'ml.The first property of this subclass of substantially insoluble, hydrophobic CETP inhibitors is the extremely slow aqueous solubility. By means of extremely low aqueous solubility, the minimum aqueous solubility at physiologically relevant pH (pH 1 to 8) is less than about 10 pg / ml and preferably less than about 1 pg'ml.

Второ свойство е много висока съотношение доза-към разтворимост. Извънредно слаба разтворимост често води до бедна или слаба абсорбция на лекарството от флуида на гестроинтестиналния тракт, когато лекарството се дозира орално по канвенционален начин. За извънредно слабо разтворими лекарства, бедна абсорбция обикновено става прогресивно по-трудна когато дозата (масата на лекарството, давана орално) нараства. По такъв начин, второ свойство на този подклас на съществено неразтворими, хидрофобни СЕТР инхибитори е много високото съотношение (ml) доза (в mg) - към - разтворимост (в mg/ml). Посредством “много високо съотношение доза-къмразтворимост” се означава, че съотношението доза-към-разтворимост има стойност от поне 1000 mL, за предпочитане поне 5000 mL и повече за предпочитане поне 10 000 mL.A second property is the very high dose-to-solubility ratio. Extremely poor solubility often results in poor or poor absorption of the drug from the GI fluid when the drug is dosed orally in a conventional manner. For extremely poorly soluble drugs, poor absorption usually becomes progressively more difficult as the dose (mass of the drug given orally) increases. Thus, a second feature of this subclass of substantially insoluble, hydrophobic CETP inhibitors is the very high ratio (ml) of dose (in mg) to solubility (in mg / ml). By "very high dose-solubility ratio" it is meant that the dose-to-solubility ratio has a value of at least 1000 mL, preferably at least 5000 mL, and more preferably at least 10,000 mL.

Трето свойство на този подклас на извънредно неразтворими, хидрофобни СЕТР инхибитори е, че те са извънредно хидрофобни. Посредством екстремно хидрофобни е означено, че препятстващата Р полезност на лекарството има стойност най-малко 4, а за предпочитане 5.0 и повече за предпочитане най-малко 5.5.A third feature of this subclass of extremely insoluble, hydrophobic CETP inhibitors is that they are extremely hydrophobic. Extremely hydrophobic, it is indicated that the interfering P utility of the drug has a value of at least 4, and preferably 5.0 and more, preferably at least 5.5.

Четвъртото свойство на този подклас от извънредно неразтворимиThe fourth property of this subclass of extremely insoluble

СЕТР инхибитори е, че те имат ниска точка на топене. Обикновено, лекарства от този подклас ще имат точка на топене около 150°С или помалко, за предпочитане около 140°С или по-малко.CETP inhibitors are that they have a low melting point. Generally, drugs in this subclass will have a melting point of about 150 ° C or less, preferably about 140 ° C or less.

2710/03-РС2710/03-PC

Първоначално, като резултат от някои или всички тези четири свойства, СЕТР инхибиторите на този подклас, типично имат много слаба абсолютна бионаличност. По-специално, абсолютната бионаличност на лекарства в този подклас, когато се дозират орално в тяхното не-дисперсно състояние е по-малко от около 10%, и повече за предпочитане често по-малко от около 5%.Initially, as a result of some or all of these four properties, CETP inhibitors of this subclass typically have very poor absolute bioavailability. In particular, the absolute bioavailability of drugs in this subclass when dosed orally in their non-dispersible state is less than about 10%, and more preferably often less than about 5%.

Обръщайки се сега към химическата структура на специфичени СЕТР инхибитори, един клас на СЕТР инхибитори, който намира полезно приложение в настоящето изобретение се състои от оксисубституирани 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолини, имащи Формулата!Turning now to the chemical structure of specific CETP inhibitors, a class of CETP inhibitors that is useful in the present invention consists of oxysubstituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines having the Formula!

Формула I и фармацевтичноприемливи соли, енантиомери, или стереоизомери на посочените съединения;Formula I and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, or stereoisomers of said compounds;

където Rm е водород, Yb Wj-Xi, Wi-Yb където W[ е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил;wherein Rm is hydrogen, Y b Wj-Xi, Wi -Yb where W [is carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl;

X] е -О-Y,, -S-Yb -Ν(Η)-Υι или -N(Yj)2;X] is -O-Y, -SY b -Ν (Η) -Υι or -N (Yj) 2 ;

Където Υι за всеки случай е самостоятелно Ζ] или напълно сатурирана, частично несатурирана или напълно несатурирана един- доWhere Υι is in each case alone Ζ] or completely saturated, partially unsaturated or completely unsaturated

2710/03-РС десет-членна права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо, посочения азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Zp2710/03-PC a ten-membered straight or branched carbon chain where carbon atoms other than bonded carbon can be optionally substituted by one or two heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur or nitrogen, and said carbon atom is optional mono-, di- or trisubstituted independently with halo, said carbon atom is optionally mono-substituted with hydroxy, said carbon atom is optionally mono-substituted with oxo, said sulfur atom is optionally mono- or di-substituted with oxo, said nitrogen atom is optional mono- or di-substituted with oxo and the specified carbon chain is optionally mono-substituted with Zp

Където Ζι е частично несатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до осем-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот, или бицикличен пръстен, съдържащ два кондензирани, частично сатурирани, напълно сатурирани или напълно несатурирани три до шест-членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани незовисимо от азот, сяра или кислород;Where Ζι is a partially unsaturated, fully saturated or completely unsaturated three to eight membered ring optionally having one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring containing two fused, partially saturated, fully saturated or completely unsaturated three to six membered rings, taken independently, optionally having one to four heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения Ζι субституент е по избор моно-, ди или трисубституиран независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (СрСб)алкил, хидрокси, (СгС6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксил, (С]-Сб)алкилоксикарбонил, моно-N- или πη-Ν,Ν-(ΟιСб)алкиламино, където посочения (С]-С6)алкил субституент е по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хало, хидрокси, (Ср Сб)алкокси, (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксил, (Ср С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(СрС6)алкил амино, посочения (С]-Сб)алкил субституент е също по избор субституиран с от един до девет флуорни атома;wherein said Ζι substituent is optionally mono-, di or trisubstituted independently of halo, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 2 -C 6 ) alkoxy, (C 2 -C 4 ) alkylthio, amino , nitro, cyano, oxo, carboxyl, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono-N- or πη-Ν, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxyl, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di N, N- (Ci-6) alkylamino, said (C] -C) alkyl substituent is also optionally ubstituiran with from one to nine fluorines;

Ri_3 е водород или Qj;R 13 is hydrogen or Q 1;

където Qi е напълно сатурирана, частично несатурирана или напълно несатурирана един- до шест-членна права или разклоненаwhere Qi is completely saturated, partially unsaturated, or completely unsaturated one to six membered straight or branched

2710/03-РС въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо, посочения азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Vp където Vi е частично несатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до осем-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот, или бицикличен пръстен, съдържащ два кондензирани частично сатурирани, напълно сатурирани или напълно несатурирани три до шест-членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра или кислород;2710/03-PC carbon chain wherein the carbon atoms other than the bonded carbon can be optionally substituted by one heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen and said carbon atom is optionally mono-, di- or trisubstituted independently by halo, said carbon atom is optionally mono-substituted with hydroxy, said carbon atom is optionally mono-substituted with oxo, said sulfur atom is optionally mono- or di-substituted with oxo, said nitrogen atom is optionally mono- or di-substituted with oxo and the indicated carbon the chain is optionally mono-substituted with Vp wherein Vi is a partially unsaturated, fully saturated or completely unsaturated three to eight membered ring optionally having one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring containing two fused partially saturated, fully saturated or completely unsaturated three to six membered rings, taken independently, optionally having one to four heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения Vi субституент е по избор моно-, ди, три- или тетра-субституиран независимо с хало, (СрС6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбамоил, моно-N- или ди-М,М-(СрСб)алкилкарбамоил, карбоксил, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(СрСб)алкиламино, където посочения (СгС6)алкил или (С2-С6)алкенил субституенти са по избор моно-, ди- или три-субституирани независимо с хидрокси, (Ср С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, корбоксил, (Ср С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди->1,М-(СрСб)алкиламино, посочения (СрСб)алкил или (С2-С6)алкенил субституенти са също по избор субституирани с от един до девет флуорни атома;wherein said Vi substituent is optionally mono-, di, tri- or tetra-substituted independently of halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C] -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carbamoyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6) alkylcarbamoyl, carboxyl, (C 2 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-M , N- (C 1 -C 6) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl substituents are optionally mono-, di- or tri-substituted independently with hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (Ci-4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, korboksil, (Ci-C6) alkyloxycarbonyl, mono-N- or and-> 1, N- (SrSb) alkylamino, said (SrSb) alkyl or (C 2 -C 6) alkenyl substituents are also optionally substituted with from one to nine fluorines;

Ri-4 е Qi_j или Vm ;R14 is Q1 or Vm;

където Qi-j е напълно сатурирана, частично несатурирана или напълно несатурирана един- до шест-членна права или разклоненаwhere Qi-j is fully saturated, partially unsaturated, or completely unsaturated one to six membered straight or branched

2710/03-РС въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо, посочения азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с VM.2710/03-PC carbon chain wherein the carbon atoms other than the bonded carbon can be optionally substituted by one heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen and said carbon atom is optionally mono-, di- or trisubstituted independently by halo, said carbon atom is optionally mono-substituted with hydroxy, said carbon atom is optionally mono-substituted with oxo, said sulfur atom is optionally mono- or di-substituted with oxo, said nitrogen atom is optionally mono- or di-substituted with oxo and the indicated carbon chain is optionally mono-substituted with V M.

където Ум е частично несатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до осем-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот;wherein the Mind is a partially unsaturated, fully saturated or completely unsaturated three to eight membered ring optionally having one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;

където посочения Vm субституент е по избор моно-, ди, три- или тетра-субституиран независимо с хало, (СгСб)алкил, (СгСб)алкокси, амино, нитро, циано, (С]-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, където посочения (С]-С6)алкил субституент е по избор моно-субституиран с оксо, посочения (С]-С6)алкил субституент е също по избор субституиран с от един до девет флуорни атома;wherein said Vm substituent is optionally mono-, di, tri- or tetra-substituted independently of halo, (C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 6) alkoxy, amino, nitro, cyano, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl , mono-N- or di-Ν, Ν (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally mono-substituted with oxo, said (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is also optionally substituted by from one to nine fluorine atoms;

където всеки R1.3 трябва да съдържа V! или RM трябва да съдържа Vm ; и Rp5, Rj.6, Rm и Rj.8 са всеки независимо водород, хидрокси или окси, където посочения окси е субституиран с Τι или частично сатурирана, напълно сатурирана или напълно несатурирана един- до дванадесет-членна права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с окси, посочения азотен атом е поwhere each R1.3 must contain V! or R M must contain Vm; and Rp 5 , Rj. 6 , Rm and Rj. 8 is each independently hydrogen, hydroxy or oxy, wherein said oxy is substituted with Τι or partially saturated, fully saturated or completely unsaturated one to twelve membered straight or branched carbon chain, where carbon atoms other than the bonded carbon may optionally to be substituted by one or two heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur or nitrogen and the specified carbon atom is optionally mono-, di- or trisubstituted independently by halo, said carbon atom is optionally mono-substituted by chi -hydroxy, said carbon is optionally mono-substituted with oxo, said sulfur is optionally mono- or di-substituted with oxo, said nitrogen is

2710/03-РС2710/03-PC

избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Tj.optionally mono- or di-substituted with oxo and said carbon chain is optionally mono-substituted with Tj.

където Т] е частично несатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до осем-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот, или бицикличен пръстен, съдържащ два кондензирани, частично сатурирани, напълно сатурирани или напълно несатурирани три до шест-членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра или кислород;wherein T] is a partially unsaturated, fully saturated or completely unsaturated three to eight membered ring optionally having one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring containing two fused, partially saturated, fully saturated or completely unsaturated three to six membered rings, taken independently, optionally having one to four heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения Τι субституент е по избор моно-, ди или трисубституиран независимо с хало, (С1-С6)алкил, (С2-Сб)алкенил, хидрокси, (С]-С6)алкокси, (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСб)алкилоксикарбонил, моно-N- или ah-N,N-(CiС6)алкиламино, където посочения (СгСб)алкил субституент е по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хидрокси, (СгСб)алкокси, (СрСДалкилтио, амино, нитро, циано, оксо, корбокси, (CjС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-N, №(С1-С6)алкил амино, посочения (С1-С6)алкил субституент е също по избор субституиран с от един до девет флуорни атома;wherein said Τι substituent is optionally mono-, di or trisubstituted independently of halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C] -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (d Ce) alkyloxycarbonyl, mono-N- or ah-N, N- (CiS 6) alkylamino wherein said (C d Ce) alkyl substituent is optionally mono -, di- or tri-substituted independently with hydroxy, (C1-C6) alkoxy, (C1-C6alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C1- C6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, No. (C1-C) 6) alkylamino, said (C1-C6) alkyl substituent is also optionally substituted from one to nine fluorines;

Съединенията от Формула I и техните методи за получаване са разкрити в обикновено посочвани патент на САЩ № 6, 140, 342; патент на САЩ № 6, 362, 198; и европейска патентна публикация 987251, всички които се включват тук чрез референция в тяхната цялост за всички предназначения.The compounds of Formula I and their preparation methods are disclosed in US Patent Nos. 6, 140, 342; U.S. Patent No. 6,362,198; and European Patent Publication 987251, all of which are hereby incorporated by reference in their entirety, for all purposes.

В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следващите съединения от Формула I:In a preferred embodiment, the CETP inhibitor is selected from one of the following compounds of Formula I:

[2R, 4S] 4-[(3,5-дихлоро-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6,7диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-dichloro-benzyl) -methoxycarbonyl-amino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

2710/03-РС [2R, 4S] 4-[(3,5-динитро-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6,7диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер;2710/03-PC [2R, 4S] 4 - [(3,5-dinitro-benzyl) -methoxycarbonyl-amino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(2,6-дихлоро-пиридин-4-илметил)-метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(2,6-dichloro-pyridin-4-ylmethyl) -methoxycarbonylamino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-6-метокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорметил-бензил)-метоксикарбониламино]-7-метокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел изопропил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-етоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -ethoxycarbonylamino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-етоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилово кисел 2,2,2-трифлуороетил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -ethoxycarbonylamino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid 2,2 , 2-Trifluoroethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел пропил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid propyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилово кисел терт-бутил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid tert-butyl ester;

2710/03-РС [2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-метил-6-трифлуорометокси-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилово кисел етил естер;2710/03-PC [2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-methyl-6-trifluoromethoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ;

[2R, 4S] (3,5-бис-трифлуорометил-бензил )-(1-бутирил-6,7диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил)-карбамилово кисел метил естер;[2R, 4S] (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl) - (1-butyryl-6,7 dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-4-yl) -carbamyl acid acid methyl ester;

[2R, 4S] (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-(1-бутил-6,7диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил)-карбамилово кисел метил естер; и [2R, 4S] (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-[1-(2-етил-бутил)-6,7диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил]-карбамилово кисел метил естер, хидрохлорид.[2R, 4S] (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl) - (1-butyl-6,7 dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-4-yl) -carbamyl acid methyl ester; and [2R, 4S] (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) - [1- (2-ethyl-butyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-4 -yl] -carbamyl acid methyl ester, hydrochloride.

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение се състои от 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4тетрахидрохинолини, имащи Формулата IIAnother class of CETP inhibitors which find use with the present invention consists of 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4tetrahydroquinolines having Formula II

и фармацевтичноприемливи соли, енантиомери, или стереоизомери на посочените съединения;and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, or stereoisomers of said compounds;

където Rn.i е водород, Υπ, WIrXii, Wn-Yn;where R n .i is hydrogen, Υ π , W Ir Xii, Wn-Y n ;

2710/03-РС където Wn е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил; Хп е -O-Y„, -S-Y„, -Ν(Η)-ΥΠ или -Ν(ΥΠ)2;2710/03-PC where Wn is carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl; X n is -OY ", -SY", -Ν (Η) -Υ Π or -Ν (Υ Π ) 2 ;

където Υπ за всеки случай е самостоятелно Ζπ или напълно сатурирана, частично несатурирана или напълно несатурирана един- до десет-членна права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо, посочения азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Ζπ.where π π is, in each case, independently Ζπ or fully saturated, partially unsaturated or completely unsaturated one to ten membered straight or branched carbon chain, where carbon atoms other than bonded carbon may be optionally substituted by one or two heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur or nitrogen and said carbon atom being optionally mono-, di- or trisubstituted independently with halo, said carbon atom being optionally mono-substituted with hydroxy, said carbon atom being optionally mono -substituiran with oxo, said sulfur is optionally mono- or di-substituted with oxo, said nitrogen is optionally mono- or di-substituted with oxo, and said carbon chain is optionally mono-substituted with Ζ π.

където Ζπ е частично несатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до дванадесет-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот, или бицикличен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично сатурирани, напълно сатурирани или напълно несатурирани три до шест-членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра или кислород;wherein Ζπ is a partially unsaturated, fully saturated or completely unsaturated three to twelve membered ring optionally having one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or completely unsaturated three to six membered rings, taken independently, optionally having one to four heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения Ζπ субституент е по избор моно-, ди или трисубституиран независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С]-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или flH-N,N-(C]С6)алкиламино, където посочения (С]-С6)алкил субституент е по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хало, хидрокси, (Сг Сб)алкокси, (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Сг С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-1Ч,М-(С1-Сб)алкиламино,wherein said Ζπ substituent is optionally mono-, di or trisubstituted independently of halo, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or flH-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl the substituent is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 2 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6) alkylamino,

2710/03-РС посочения (С]-Сб)алкил субституент е също по избор субституиран с от един до девет флуорни атома;2710/03-PC said (C 1 -C 6) alkyl substituent is also optionally substituted by one to nine fluorine atoms;

Rn-з е водород или Qn;Rn-3 is hydrogen or Q n ;

където Qn е напълно сатурирана, частично несатурирана или напълно несатурирана един- до шест-членна права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо, посочения азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Уц.wherein Qn is a fully saturated, partially unsaturated or completely unsaturated one to six membered straight or branched carbon chain, where carbon atoms other than bonded carbon may be optionally substituted by a heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and said carbon atom is optionally mono-, di-, or trisubstituted independently by halo, said carbon atom is optionally mono-substituted by hydroxy, said carbon atom is optionally mono-substituted by oxo, said sulfur atom is optionally mono-yl and di-substituted with oxo, said nitrogen atom is optionally mono- or di-substituted with oxo, and said carbon chain is optionally mono-substituted with Uz.

където Vn е частично несатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до дванадесет-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот, или бицикличен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично сатурирани, напълно сатурирани или напълно несатурирани три до шест-членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра или кислород;wherein V n is a partially unsaturated, fully saturated or completely unsaturated three to twelve membered ring, optionally having one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring consisting of two fused, partially saturated, fully saturated or completely unsaturated three to six membered rings, taken independently, optionally having one to four heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения V„ субституент е по избор моно-, ди, три- или тетра-субституиран независимо с хало, (С]-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или ди-Н1Ч-(С1-С6)алкилкарбоксамоил, карбокси, (С]-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или flH-N,N-(CjСб)алкиламино, където посочените (С]-С6)алкил или (С2-С6)алкенил субституенти са по избор моно-, ди- или три-субституирани независимо с хидрокси, (С]-Сб)алкокси. (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С]-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или λη-Ν,Ν-((2]2710/03-РСwherein said V 'substituent is optionally mono-, di, tri- or tetra-substituted independently of halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy , (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxamoyl, mono-N- or di-H 1 N- (C 1 -C 6 ) alkylcarboxamoyl, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono- N- or fl-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl substituents are optionally mono-, di- or tri-substituted independently with hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy. (C] -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C] -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or λη-Ν, Ν - ((2] 2710/03-PC

С6)алкиламино или посочените (С]-С6)алкил или (С2-С6)алкенил субституенти са също по избор субституирани с от един до девет флуорни атома;C 6 ) alkylamino or said (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl substituents are also optionally substituted by one to nine fluorine atoms;

Rii-4 е Qii-i или Vn-1 ;Rii-4 is Qii-1 or Vn-1;

където Qn-i е напълно сатурирана, частично несатурирана или напълно несатурирана един- до шест-членна права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо, посочения азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Vn_i.wherein Qn-i is completely saturated, partially unsaturated or completely unsaturated one to six membered straight or branched carbon chain, where the carbon atoms other than the bonded carbon may be optionally substituted by one heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen and said carbon atom is optionally mono-, di- or trisubstituted independently with halo, said carbon atom is optionally mono-substituted with hydroxy, said carbon atom is optionally mono-substituted with oxo, said sulfur atom is optionally mono - and whether di-substituted with oxo, said nitrogen atom is optionally mono- or di-substituted with oxo, and said carbon chain is optionally mono-substituted with Vn_i.

където Vn_i е частично несатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до шест-членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот;wherein Vn_i is a partially unsaturated, fully saturated or completely unsaturated three to six membered ring optionally having one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;

където посочения Vn.i субституент е по избор моно-, ди-, три или тетра-субституиран независимо с хало, (С1-С6)алкил, (С]-С6)алкокси, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-КГ,М-(С1-Сб)алкиламино, където посочения (С]-Сб)алкил субституент е по избор моно-субституиран с оксо, посочения (СгСб)алкил субституент е по избор субституиран с от един до девет флуорни атома;wherein said V n. i substituent is optionally mono-, di-, tri or tetra-substituted independently of halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, amino, nitro, cyano, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6) alkyl substituent is optionally mono-substituted with oxo, said (C 1 -C 6) alkyl a substituent is optionally substituted with from one to nine fluorine atoms;

където всеки Rn_3 трябва да съдържа Vn или Rn-4 трябва да съдържа Vn-i ; и Rn.5, Rn.6, Rn-γ и Rn-s са всеки независимо водород, връзка, нитро или хало, където посочената връзка е субституирана с Тц или частично сатурирана, напълно сатурирана или напълно несатурирана (Ci-C]2) права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор даwherein each Rn_ 3 must contain Vn or Rn-4 must contain Vn-i; and Rn. 5 , Rn. 6 , Rn-γ and Rn-s are each independently hydrogen, bond, nitro or halo, where said bond is substituted by Tc or partially saturated, completely saturated or completely unsaturated (C1-C ] 2 ) straight or branched carbon chain, where carbon atoms other than bound carbon may optionally

2710/03-РС бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с окси, посочения азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Тц.2710/03-PCs are substituted by one or two heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur or nitrogen and said carbon atom is optionally mono-, di- or trisubstituted independently with halo, said carbon atom is optionally mono-substituted with hydroxy, said carbon atom is optionally mono-substituted with oxo, said sulfur atom is optionally mono- or di-substituted with oxy, said nitrogen atom is optionally mono- or di-substituted with oxo and said carbon chain is optionally mono- substituted by TC.

където Тц е частично несатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до дванадесет-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот, или бицикличен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично сатурирани, напълно сатурирани или напълно несатурирани три до шест-членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра или кислород;wherein Tc is a partially unsaturated, fully saturated or completely unsaturated three to twelve membered ring optionally having one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring consisting of two fused, partially saturated, completely saturated or completely unsaturated three to six membered rings, taken independently, optionally having one to four heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения Тц субституент е по избор моно-, ди или трисубституиран независимо с хало, (С]-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгСб)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСб)алкилоксикарбонил, моно-N- или flH-N,N-(Cr Сб)алкиламино, където посочения (С]-С6)алкил субституент е по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хидрокси, (СгС6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Сг С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ь1,>1-(С1-С6)алкиламино, посочения (С]-Сб)алкил субституент е също по избор субституиран с от един до девет флуорни атома;wherein said T 3 substituent is optionally mono-, di or trisubstituted independently of halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono-N- or flH-N, N- (C 1 -C 6) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 2 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-L,> 1- (C 1 -C 6 ) alkylamino, said (C 1 -C 6) alkyl substituent is also optionally substituted n with from one to nine fluorine atoms;

при условие, че поне един от субституентите Rn.5 , Rn.6 , Rn.7 иprovided that at least one of the substituents R n . 5 , R n . 6 , Rn. 7 and

Rn.g не е водород и не е свързан към хинолинната част от молекулата чрез окси.Rn.g is not hydrogen and is not attached to the quinoline moiety by oxy.

Съединенията от Формула II и техните методи за получаване са разкрити в обикновено посочваните патент на САЩ № 6, 147, 090;The compounds of Formula II and their preparation methods are disclosed in US Patent Nos. 6,147,090;

2710/03-РС патентна заявка на САЩ № 09/671, 400, подадена на 27 септември 2000 г. и РСТ публикация WO 00/17166, всички които се включват тук чрез референция в тяхната цялост за всички предназначения.No. 2710/03-PC US patent application No. 09/671, 400, filed September 27, 2000, and PCT Publication WO 00/17166, all of which are hereby incorporated by reference in their entirety, for all purposes.

В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следващите съединения от Формулата II:In a preferred embodiment, the CETP inhibitor is selected from one of the following compounds of Formula II:

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-метил-7-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-methyl-7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-7-хлоро-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - ((3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -7-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-6-хлоро-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2,6,7-триметил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2,6,7-trimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-6,7-диетил-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -6,7-diethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-6-етил-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -6-ethyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил )-метоксикарбониламино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел изопропил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

2710/03-РС2710/03-PC

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение се състои от пръстенни 4-карбоксиамино-2метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолини, имащи Формулата IIIAnother class of CETP inhibitors that find use with the present invention consists of ring 4-carboxyamino-2methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines having Formula III

Формула IIIFormula III

и фармацевтичноприемливи соли, енантиомери, или стереоизомери на посочените съединения;and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, or stereoisomers of said compounds;

където Rjn-i е водород, Ущ, Wm-Хць Win-YniJ където Win е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил;wherein Rjn-1 is hydrogen, Uhm, Wm-Hm Win-YniJ where Win is carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl;

Хш е -O-Yni, -S-Yin, -Ν(Η)-ΥΠ1 или -Ν(ΥΠ1)2;X w is -OY ni , -SY in , -Ν (Η) -Υ Π1 or -Ν (Υ Π1 ) 2 ;

Където Yin за всеки случай е самостоятелно ΖΠι или напълно сатурирана, частично несатурирана или напълно несатурирана един- до десет-членна права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо, посочения азотен атом е поWhere Yin is in each case a single Ζ Π ι or fully saturated, partially unsaturated or completely unsaturated one to ten membered straight or branched carbon chain, where carbon atoms other than bonded carbon may be optionally substituted by one or two heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur or nitrogen and said carbon atom being optionally mono-, di- or trisubstituted independently by halo, said carbon atom being optionally mono-substituted by hydroxy, said carbon atom being optionally mo o-substituted with oxo, said sulfur is optionally mono- or di-substituted with oxo, said nitrogen is

2710/03-РС2710/03-PC

избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с ΖιΠ.optionally mono- or di-substituted with oxo and said carbon chain is optionally mono-substituted with Ζι Π .

където Ζπι е частично несатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до дванадесет-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот, или бицикличен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично сатурирани, напълно сатурирани или напълно несатурирани три до шест-членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра или кислород;wherein Ζπι is a partially unsaturated, fully saturated or completely unsaturated three to twelve membered ring optionally having one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or completely unsaturated three to six membered rings, taken independently, optionally having one to four heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения Zm субституент е по избор моно-, ди или трисубституиран независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (С]-Сб)алкил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С]-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ah-N,N-(CiС6)алкиламино, където посочения (С]-С6)алкил субституент е по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хало, хидрокси, (СгСб)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСб)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-N,N-(C гС6)алкиламино, посочения (С1-Сб)алкил субституент е също по избор субституиран с от един до девет флуорни атома;wherein said Zm substituent is optionally mono-, di or trisubstituted independently of halo, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C] -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C] -C6) alkyloxycarbonyl, mono-N- or ah-N, N- (CiS 6) alkylamino wherein said (C] -C6) alkyl substituent is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (Ci-Ce) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C C6) alkylamino, said (C1-Ce) alkyl substituent is also optionally substituted n with from one to nine fluorines;

Rm-з е водород или Qm;Rm-3 is hydrogen or Qm;

където Qm е напълно сатурирана, частично несатурирана или напълно несатурирана един- до шест-членна права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо, посочения азотенwherein Qm is a fully saturated, partially unsaturated or completely unsaturated one to six membered straight or branched carbon chain, where carbon atoms other than bonded carbon may be optionally substituted by a heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and said carbon atom is optionally mono-, di-, or trisubstituted independently by halo, said carbon atom is optionally mono-substituted by hydroxy, said carbon atom is optionally mono-substituted by oxo, said sulfur atom is optionally mono-yl and di-substituted with oxo indicated nitrogen

2710/03-РС атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Уш.2710/03-PC atom is optionally mono- or di-substituted with oxo, and said carbon chain is optionally mono-substituted with V y.

където Ущ е частично несатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до дванадесет-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот, или бицикличен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично сатурирани, напълно сатурирани или напълно несатурирани три до шест-членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра или кислород;wherein the USCH is a partially unsaturated, fully saturated or completely unsaturated three to twelve membered ring optionally having one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or completely unsaturated three to six membered rings, taken independently, optionally having one to four heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения Ущ субституент е по избор моно-, ди, три- или тетра-субституиран независимо с хало, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С]-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или ди-Н^-(С]-Сб)алкилкарбоксамоил, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ah-N,N-(CiС6)алкиламино, където посочените (С]-С6)алкил или (С2-Сб)алкенил субституенти са по избор моно-, ди- или три-субституирани независимо с хидрокси, (СгСб)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С]-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или flH-N,N-(Cr Сб)алкиламино, посочените (С]-С6)алкил или (С2-Сб)алкенил субституенти са също по избор субституирани с от един до девет флуорни атома;wherein said US substituent is optionally mono-, di, tri- or tetra-substituted independently of halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 2 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxamoyl, mono-N- or di-N- (C 1 -C 6) alkylcarboxamoyl, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or ah-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 2 -C 6) alkenyl substituents are optionally mono-, di- or tri-substituted independently with hydroxy, (C d C 6) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or fl-N, N- (C 1 -C 6) alkylamino, said (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 2 -C 6) alkenyl substituents are also optionally substituted by one to nine fluorine atoms;

Riii-4 е Qni-i или Уш.] ;Riii-4 is Qni-1 or B w .];

където Qni-i е напълно сатурирана, частично несатурирана или напълно несатурирана един- до шест-членна права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серенwherein Qni-i is fully saturated, partially unsaturated, or completely unsaturated one to six membered straight or branched carbon chain, where carbon atoms other than bonded carbon can be optionally substituted by a heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen and said carbon atom is optionally mono-, di- or trisubstituted independently by halo, said carbon atom is optionally mono-substituted by hydroxy, said carbon atom is optionally mono-substituted by oxo, said sulfur

2710/03-РС атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо, посочения азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Уш-ь където Vjn-i е частично сатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до шест-членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот;2710/03-PC atom is optionally mono- or di-substituted with oxo, said nitrogen atom is optionally mono- or di-substituted with oxo and said carbon chain is optionally mono-substituted with Wx-i where Vjn-i is a partially saturated, fully saturated or completely unsaturated three to six membered ring optionally having one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;

където посочения Ущ.] субституент е по избор моно-, ди, три- или тетра-субституиран независимо с хало, (С]-С6)алкил, (С]-Сб)алкокси, амино, нитро, циано, (С]-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(С]-Сб)алкиламино, където посочения (С]-Сб)алкил субституент е по избор моно-субституиран с оксо, посочения (СгСб)алкил субституент е също по избор субституиран с от един до девет флуорни атома;wherein said US] substituent is optionally mono-, di, tri- or tetra-substituted independently of halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, amino, nitro, cyano, (C] -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-Ν, Ν (C 1 -C 6) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6) alkyl substituent is optionally mono-substituted with oxo, said (C 1 -C 6) alkyl a substituent is also optionally substituted by one to nine fluorine atoms;

където всеки Rin.3 трябва да съдържа Уш или Rm.4 трябва да съдържа Упм ; и Rm.5 и Rm-б, или Rm.6 и Rm.?, и/или Rm-7 и Rin.8 са взети заедно и формират поне четири- до осем-членен пръстен, който е частично сатуриран или напълно несатуриран, по избор имащ един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра или кислород;wherein each R in. 3 must contain Y m or R m. 4 must contain U m ; and R m. 5 and R m-6 or R m . 6 and Rm.?, And / or Rm-7 and R in .8 are taken together and form at least four to eight membered ring that is partially saturated or fully unsaturated optionally having one to three heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения пръстен или пръстени формирани от Rm.5 и Rm. 6, ИЛИ Rin-б И В-П1-7> и/или Rni-7 И R1H-8 са по избор моно-, ди- или трисубституирани независимо с хало, (С]-С6)алкил, (СгС4)алкилсулфонил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С]-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-N,М-(С1-Сб)алкиламино, където посочения (СгСб)алкил субституент е по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хидрокси, (С]-Сб)алкокси, (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С]-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-НН-(С]-С6)алкиламино, посочения (С]-С6)алкил субституент, имащ от един до девет флуорни атома;wherein said ring or rings formed by R m. 5 and R m. 6 OR Rin-B and C-P1-7> and / or Rni-7 R1H-8 are optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, (C] -C6) alkyl, (C d C 4 ) alkylsulfonyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 2 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 2 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono -N- or di-N, N- (C 1 -C 6) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6) alkyl substituent is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C ] -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-HH- (C 1 -C 6 ) alkylamino, indicated (C] -C 6 ) alkyl substituent, is z from one to nine fluorine atoms;

при условие, че Rhj.5, Rih-6; Rih-7, и/или R1h.8 , както в случая може да бъде, не са формирали поне един пръстен, те са всеки независимоprovided that Rhj. 5 , Rih-6 ; Rih-7, and / or R 1h . 8 , as it may be, they have not formed at least one ring, they are each independently

2710/03-РС водород, хало, (С]-С6)алкокси или (СгСб)алкил, посочения (СгСб)алкил по избор има от един до девет флуорни атома.2710/03-PC hydrogen, halo, (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6) alkyl, said (C 1 -C 6) alkyl optionally has from one to nine fluorine atoms.

Съединенията от Формула III и техните методи за получаване са разкрити в обикновено посочваните патент на САЩ № 6, 147, 089; патент на САЩ № 6, 310, 075; и Европейска патентна заявка № 99307240.4, подадена на 14 септември 1999 г., всички които се включват тук чрез референция в тяхната цялост за всички предназначения.The compounds of Formula III and their preparation methods are disclosed in US Patent Nos. 6,147,089; U.S. Patent No. 6,310,075; and European Patent Application No. 99307240.4, filed September 14, 1999, all of which are incorporated herein by reference in their entirety for all uses.

В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следващите съединения от Формула III:In a preferred embodiment, the CETP inhibitor is selected from one of the following compounds of Formula III:

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-метил-2,3,4,6,7,8,-хексахидро-циклопента[§]хинолин-1карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-cyclopenta [§] quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[6R, 8S] 8-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-6-метил-3,6,7,8,-тетрахидро-1Н-2-тиа-5-азациклопента[Ь]нафтален-5-карбоксилово кисел етил естер;[6R, 8S] 8 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-1H-2-thia-5-azacyclopenta [b] naphthalene-5-carboxylic acid ethyl ester;

[6R, 8S] 8-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-6-метил-3,6,7,8,-тетрахидро-2Н-фуро[2,3-§]хинолин-5карбоксилово кисел етил естер;[6R, 8S] 8 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -6-methyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-furo [2,3-d] quinoline- 5carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-метил-3,4,6,8,-тетрахидро-2Н-фуро[3,4^]хинолин-1карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-methyl-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] quinoline-1-carboxyl acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-метил-3,4,6,7,8,9-хексахидро-2Н-бензо^]хинолин-1карбоксилово кисел пропил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-methyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-benzo] quinoline-1-carboxylic acid propyl ester;

[7R, 9S] 9-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-7-метил-1,2,3,7,8,9-хексахидро-6-аза-циклопента[а]нафтален-6карбоксилово кисел етил естер; и[7R, 9S] 9 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -7-methyl-1,2,3,7,8,9-hexahydro-6-aza-cyclopenta [a] naphthalene -6carboxylic acid ethyl ester; and

2710/03-РС [6S, 8R] 6-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-8-метил-1,2,3,6,7,8-хексахидро-9-аза-циклопента[а]нафтален-9карбоксилово кисел етил естер.2710/03-PC [6S, 8R] 6 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -8-methyl-1,2,3,6,7,8-hexahydro-9-aza- cyclopenta [a] naphthalene-9carboxylic acid ethyl ester.

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение се състои от окси 4-карбоксиамино-2субституирани-1,2,3,4-тетрахидрохинолини, имащи Формулата IVAnother class of CETP inhibitors that find use with the present invention consists of oxy 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines having Formula IV

Формула IV и фармацевтичноприемливи соли, енантиомери, или стереоизомери на посочените съединения;Formula IV and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, or stereoisomers of said compounds;

Където Riv-i е водород, Yjv, Wjv-Xiv» Wjv-Υιν»Where Riv-i is hydrogen, Yjv, Wjv-Xiv »Wjv-Υιν»

Където Wiv е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил;Where Wiv is carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl;

Xiv е —O-Yjv, -S-Yiv, -N(H)-Yjy или -N(Yjv)2;Xiv is -O-Yjv, -S-Yiv, -N (H) -Yjy or -N (Yjv) 2 ;

Където Υιν за всеки случай е самостоятелно Ζιν или напълно сатурирана, частично несатурирана или напълно несатурирана един- до десет-членна права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатома изпрани независимо отWhere Υιν is in each case alone Ζιν or fully saturated, partially unsaturated or completely unsaturated one to ten membered straight or branched carbon chain, where carbon atoms other than bonded carbon can be optionally substituted by one or two heteroatoms independently from

2710/03-РС2710/03-PC

кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с окси, посочения азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Ζιν· където Ζιν е частично несатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до осем-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот, или бицикличен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично сатурирани, напълно сатурирани или напълно несатурирани три до шест-членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра или кислород;oxygen, sulfur or nitrogen and said carbon atom is optionally mono-, di- or trisubstituted independently by halo, said carbon atom is optionally mono-substituted by hydroxy, said carbon atom is optionally mono-substituted by oxo, said sulfur atom is optionally mono- or di-substituted with oxy, said nitrogen atom is optionally mono- or di-substituted with oxo and said carbon chain is optionally mono-substituted with Ζιν · where Ζιν is partially unsaturated, completely saturated or completely unsaturated three to eight membered finger n, optionally having one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or completely unsaturated three to six membered rings, optionally having one up to four heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения Zjv субституент е по избор моно-, ди или трисубституиран независимо с хало, (С2-Сб)алкенил, (С1-С6)алкил, хидрокси, (СгСб)алкокси, (СгСб)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или λη-Ν,Ν-(ΟιСб)алкиламино, където посочения (С]-С6)алкил субституент е по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хало, хидрокси, (С]~ Сб)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Ср Сб)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С]-Сб)алкиламино, посочения (С]-С6)алкил субституент е също по избор субституиран с от един до девет флуорни атома;wherein said Z 2v substituent is optionally mono-, di or trisubstituted independently of halo, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 2 -C 6) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or λη-Ν, Ν- (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-M, M- (C] -C) alkylamino, said (C] -C6) alkyl substituent is also optionally Subs Wirral with from one to nine fluorines;

RIV-2 е частично сатурирана, напълно сатурирана или напълно несатурирана един до шест-членна права или разкронена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглероден атом, могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра или азот, където посочените въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или три-субституираниR IV -2 is a partially saturated, completely saturated or completely unsaturated one to six membered straight or branched carbon chain, where carbon atoms other than the bonded carbon atom may be optionally substituted by one or two heteroatoms selected independently of oxygen , sulfur or nitrogen, wherein said carbon atoms are optionally mono-, di- or tri-substituted

2710/03-РС2710/03-PC

независимо с хало, посочения въглероден атом е по избор моносубституиран с оксо, посочения въглероден атом е по избор моносубституиран с хидрокси, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо, посоченият азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо; или посоченият Riv-г е частично сатуриран, натълно сатуриран или напълно несатуриран три- до седем-членен пръстен по избор имащ един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, където посочения Riv.? пръстен е по избор прикрепен (свързан) чрез (С]-С4)алкил;independently of halo, said carbon atom is optionally monosubstituted with oxo, said carbon atom is optionally monosubstituted with hydroxy, said sulfur atom is optionally mono- or di-substituted with oxo, said nitrogen atom is optionally mono- or di- substituted with oxo; or said Riv-d is partially saturated, completely saturated or completely unsaturated three to seven membered ring optionally having one to two heteroatoms selected independently of oxygen, sulfur and nitrogen, where said Riv. a ring is optionally attached (bonded) by (C 1 -C 4 ) alkyl;

където посоченият RIV-2 пръстен е по избор моно-, ди- или трисубституиран независимо с хало, (С2-Сб)алкенил, (СгСб)алкил, хидрокси, (С]-Сб)алкокси, (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С]-Сб)алкилоксикарбонил, моно-N- или ah-N,N-(CiС6)алкиламино, посочения (СгСб)алкил субституент е по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хало, хидрокси, (С!-Сб)алкокси, (С]-С4)алкилтио, оксо или (С1-С6)алкилоксикарбонил;wherein said R IV -2 ring is optionally mono-, di- or trisubstituted independently of halo, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 1 -C 6) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono-N- or ah-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, said (C 1 -C 6) alkyl substituent being optionally mono- , di- or tri-substituted independently with halo, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, oxo or (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl;

с уговорката, че Rjv-2 не е метил;with the proviso that Rjv-2 is not methyl;

RIV-3 е водород или QiV;R IV -3 is hydrogen or Q 1 V ;

където Qiv е напълно сатурирана, частично несатурирана или напълно несатурирана един- до шест-членна права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо, посочения азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Viv.wherein Qiv is a fully saturated, partially unsaturated or completely unsaturated one to six membered straight or branched carbon chain, where the carbon atoms other than the bonded carbon may be optionally substituted by a heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and said carbon atom is optionally mono-, di-, or trisubstituted independently with halo; said carbon atom is optionally mono-substituted with hydroxy; said carbon atom is optionally mono-substituted with oxo; said sulfur atom is optionally mono- and and di-substituted with oxo, said nitrogen is optionally mono- or di-substituted with oxo, and said carbon chain is optionally mono-substituted with V iv.

2710/03-РС където Viv е частично сатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до осем-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот, или бицикличен пръстен, съдържащ два кондензирани частично сатурирани, напълно сатурирани или напълно несатурирани три до шест-членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра или кислород;2710/03-PC where Viv is a partially saturated, fully saturated or completely unsaturated three to eight membered ring optionally having one to four heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring containing two fused partially saturated , fully saturated or completely unsaturated three to six membered rings, taken independently, optionally having one to four heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения Viv субституент е по избор моно-, ди, три- или тетра-субституиран независимо с хало, (СгС6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С]-Сб)алкокси, (СрС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или ди-М^-(С]-С6)алкилкарбоксамоил, карбокси, (СгСб)алкилоксикарбонил, моно-N- или ah-N,N-(C]С6)алкиламино, където посочения (СгСб)алкил или (С2-С6)алкенил субституенти са по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хидрокси, (СгСб)алкокси, (СрС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или flH-N,N-(Cr Сб)алкил амино, посочения (СгСб)алкил или (С2-С6)алкенил субституенти са също по избор субституирани с от един до девет флуорни атома;wherein said V iv substituent is optionally mono-, di, tri- or tetra-substituted independently of halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6 alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxamoyl, mono-N- or di-N 4 - (C 1 -C 6 ) alkylcarboxamoyl, carboxy, (C 2 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono-N- or ah- N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl substituents are optionally mono-, di- or tri-substituted independently with hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, ( Ci ^ alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C1-C6) alkyloxycarbonyl, mono-N- or flH-N, N- (C r Ce) alkyl amino, said (C d Ce) alkyl or (C 2 -C 6) alkenyl substituents are also optionally substituted with from one to nine fluorines;

Riv-4 е Qiv-i или Viv-i;Riv-4 is Qiv-i or Viv-i;

където Qiv-i е напълно сатурирана, частично несатурирана или напълно несатурирана един- до шест-членна права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо, посочения азотенwherein Qiv-i is completely saturated, partially unsaturated, or completely unsaturated one to six membered straight or branched carbon chain, where carbon atoms other than bonded carbon can be optionally substituted by one heteroatom selected from oxygen, sulfur, or nitrogen and said carbon atom is optionally mono-, di- or trisubstituted independently with halo, said carbon atom is optionally mono-substituted with hydroxy, said carbon atom is optionally mono-substituted with oxo, said sulfur atom is optionally mono - Do di-substituted with oxo, said nitrogen

2710/03-РС атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с VIV-i където Viv-i е частично несатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до осем-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот;2710/03-PC atom is optionally mono- or di-substituted with oxo and said carbon chain is optionally mono-substituted with V IV -i where Viv-i is partially unsaturated, completely saturated or completely unsaturated three to eight- a membered ring optionally having one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;

където посочения Viv-i субституент е по избор моно-, ди, три- или тетра-субституиран независимо с хало, (С]-Сб)алкил, (С]-С6)алкокси, амино, нитро, циано, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(С]-Сб)алкиламино, където посочения (С]-С6) алкил субституент е по избор моно-субституиран с оксо, посочения (С1-С6)алкил субституент е също по избор субституиран с от един до девет флуорни атома;wherein said Viv-1 substituent is optionally mono-, di, tri- or tetra-substituted independently of halo, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, amino, nitro, cyano, (C 2 g C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-Ν, Ν (C 1 -C 6) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally mono-substituted with oxo, said (C 1 -C 6 ) an alkyl substituent is also optionally substituted by one to nine fluorine atoms;

където всеки Riv-з трябва да съдържа Viv или RiV-4 трябва да съдържа Viv-i ; и Riv-5 , Riv-6 , Κ-ιν-7 и Riv.8 са всеки независимо водород, връзка, нитро или хало, където посочената връзка е субституирана с Τίν или частично сатурирана, напълно сатурирана или напълно несатурирана (СрСЩ права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с окси, посочения азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Τιν· където Τιν е частично несатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до осем-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот, или бицикличен пръстен, съдържащ два кондензирани частично сатурирани, напълно сатурирани или напълно несатурирани три доwherein each Riv-3 must contain Viv or R1- V -4 must contain Viv-1; and Riv-5, Riv-6, Κ-ιν-7 and R iv .8 are each independently hydrogen, bond, nitro or halo, where said bond is substituted by Τ ίν or partially saturated, completely saturated or completely unsaturated (USSR rights or a branched carbon chain where the carbon atoms other than the bonded carbon can be optionally substituted by one or two heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur or nitrogen, and said carbon atom is optionally mono-, di- or trisubstituted independently by halo, said carbon atom is optionally a mono-substituent hydroxy, said carbon atom is optionally mono-substituted with oxo, said sulfur atom is optionally mono- or di-substituted with oxy, said nitrogen atom is optionally mono- or di-substituted with oxo and said carbon chain is optionally mono-substituted with ·ιν · where Τιν is a partially unsaturated, fully saturated or completely unsaturated three to eight membered ring optionally having one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring containing two condensed partially saturated, n fully saturated or completely unsaturated three to

2710/03-РС шест-членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра или кислород;2710/03-PC six-membered rings, taken independently, optionally having one to four heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения Τιν субституент е по избор моно-, ди или трисубституиран независимо с хало, (С]-Сб)алкил, (С2-Сб)алкенил, хидрокси, (СгСб)алкокси, (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С]-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ь^ЬЦС]Сб)алкиламино, където посочения (С]-Сб)алкил субституент е по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хидрокси, (СрСб) алкокси, (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСб)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-К,1\1-(С1-Сб)алкиламино, посочения (С]-Сб)алкил субституент е също по избор субституиран с от един до девет флуорни атома; и където Riv-з и Riv-б , или Riv-б и R1V-7, и/или RIV.7 и Riv-8 могат също да бъда взети заедно и могат да формират поне един четири- до осем-членен пръстен, който е частично сутуриран или напълно несатуриран, по избор имащ един до три хетероатома независимо избрани от азот, сяра или кислород;wherein said Τιν substituent is optionally mono-, di or trisubstituted independently of halo, (C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, hydroxy, (C 2 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio , amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-C 1 -C 6 ] C 1-6 alkylamino, wherein said (C 1 -C 6) alkyl substituent is optionally mono- , di- or tri-substituted independently with hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-K, 1 1- (C 1 -C 6) alkylamino, said (C 1 -C 6) alkyl substituent is also an optional substituent n with from one to nine fluorines; and wherein Riv-h and Riv-b, or Riv-b and R 1V -7, and / or R IV .7 and Riv-8 may also be taken together and can form at least one four to eight membered ring which is partially saturated or completely unsaturated, optionally having one to three heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения пръстен или пръстени формирани чрез Riv-5 и Riv-б , ИЛИ Riv-б И Riv-7 , и/или Rjv-7 и Rjv-8 са по избор моно-, ди- или трисубституирани самостоятелно с хало, (С1-С6)алкил, (СгС4)алкил сулфонил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-К[,М-(С1-Сб)алкиламино, където посочения (С]-Сб)алкил субституент е по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СрСб) алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Н1Ч-(С]-Сб)алкиламино, посочения (С]-Сб)алкил субституент е също по избор субституиран с от един до девет флуорни атома;wherein said ring or rings formed by Riv-5 and Riv-b, OR Riv-b and Riv-7, and / or Rjv-7 and Rjv-8 are optionally mono-, di- or trisubstituted independently by halo, (C1 -C 6 alkyl, (C 2 -C 4 ) alkyl sulfonyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo , carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6) alkyl substituent is optionally mono-, di- or tri -substituiran independently with hydroxy, (C1-C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (SrSb) alkyloxycarbonyl, mono-N- and or a di-N, N- (C 1 -C 6) alkylamino, said (C 1 -C 6) alkyl substituent is also optionally substituted by from one to nine fluorine atoms;

2710/03-РС с уговорката, че когато Rjv-2 е карбоксил или (СГС4) алкилкарбоксил, тогава Riv-i не е водород.2710/03-PC with the proviso that when Rjv-2 is carboxyl or (C 1 -C 4 ) alkylcarboxyl then Riv-i is not hydrogen.

Съединенията от Формула IV и техните методи за получаване са разкрити в обикновено посочваните патент на САЩ № 6, 197, 786; патентна заявка на САЩ сериен № 09/685,3000, подадена 10/10/00; и РСТ публикация WO 00/17164, всички които се включват тук чрез референция в тяхната цялост за всички предназначения.The compounds of Formula IV and their preparation methods are disclosed in US Patent Nos. 6,197,786; US Patent Application Serial No. 09 / 685,3000, filed 10/10/00; and PCT Publication WO 00/17164, all of which are incorporated herein by reference in their entirety for all uses.

В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следващите съединения от Формулата IV:In a preferred embodiment, the CETP inhibitor is selected from one of the following compounds of Formula IV:

[2S, 4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-изопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел изопропил естер;[2S, 4S] 4 - ((3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-isopropyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 carboxylic acid isopropyl ester;

(2S, 4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-6-хлоро-2-циклопропил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел изопропил естер;(2S, 4S] 4 - ((3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -6-chloro-2-cyclopropyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 carboxylic acid isopropyl ester;

(2S, 4S] 2-циклопропил-4-[(3,5-дихлоро-бензил)-метоксикарбониламино]-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилово кисел изопропил естер;(2S, 4S] 2-cyclopropyl-4 - [(3,5-dichloro-benzyl) -methoxycarbonylamino] -6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

[2S, 4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел терт-бутил естер;[2S, 4S] 4 - ((3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-cyclopropyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 carboxylic acid tert-butyl ester;

[2R, 4R] 4-((3,5-бис-трифлуорметил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел изопропил естер;[2R, 4R] 4 - ((3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-cyclopropyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 carboxylic acid isopropyl ester;

(2R, 4R] 4-[(3,5-бис-трифлуорметил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилово кисел изопропил естер;(2R, 4R] 4 - [(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-cyclopropyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

[2S, 4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-циклобутил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилово кисел изопропил естер;[2S, 4S] 4 - ((3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-cyclobutyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

2710/03-РС [2R, 4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилово кисел изопропил естер;2710/03-PC [2R, 4S] 4 - ((3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester ;

[2S, 4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-метоксиметил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел изопропил естер;[2S, 4S] 4 - ((3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-methoxymethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 carboxylic acid isopropyl ester;

(2R, 4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилово кисел 2-хидрокси-етил естер;(2R, 4S] 4 - ((3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid 2-hydroxy-ethyl ester;

(2S, 4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел етил естер;(2S, 4S] 4 - ((3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-cyclopropyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - ((3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 carboxylic acid ethyl ester;

(2S, 4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел пропил естер; и (2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел пропил естер.(2S, 4S] 4 - ((3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-cyclopropyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 carboxylic acid propyl ester; and (2R , 4S] 4 - [(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonylamino] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 carboxylic acid propyl ester.

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение се състои от 4-амино субституирани-2субституирани-1,2,3,4-тетрахидрохинолини, имащи Формулата V fAnother class of CETP inhibitors which find use with the present invention consists of 4-amino-substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines having the Formula V f

2710/03-РС2710/03-PC

Формула V и фармацевтичноприемливи соли, енантиомери, или стереоизомери на посочените съединения;Formula V and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, or stereoisomers of said compounds;

Където Rv-i е Yv, Wy-Xv, или Wv-Yy;Where Rv-i is Y v , Wy-X v , or W v -Yy;

Където Wv е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил;Where W v is carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl;

Xv е -O-Yv, -S-Yv, -N(H)-YV или -N(YV)2;Xv is -O-Yv, -S-Yv, -N (H) -Y V or -N (Y V ) 2 ;

Където Υγ за всеки случай е самостоятелно Zy или напълно сатурирана, частично несатурирана или напълно несатурирана един- до десет-членна права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с окси, посочения азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Zv.Where Υγ is in each case alone Zy or fully saturated, partially unsaturated or completely unsaturated one to ten membered straight or branched carbon chain, where carbon atoms other than bonded carbon may be optionally substituted by one or two heteroatoms, independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen and said carbon atom is optionally mono-, di- or trisubstituted independently with halo, said carbon atom is optionally mono-substituted with hydroxy, said carbon atom is optionally mono- ubstituiran with oxo, said sulfur is optionally mono- or di-substituted with oxo, said nitrogen is optionally mono- or di-substituted with oxo, and said carbon chain is optionally mono-substituted with Z v.

2710/03-РС където Zv е частично сатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до осем-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот, или бицикличен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично сатурирани, напълно сатурирани или напълно несатурирани три до шест-членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра или кислород;2710/03-PC wherein Z v is a partially saturated, fully saturated or completely unsaturated three to eight membered ring optionally having one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring consisting of two condensed partially saturated, fully saturated or completely unsaturated three to six membered rings, taken independently, optionally having one to four heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения Zv субституент е по избор моно-, ди или трисубституиран независимо с хало, (С2-Сб)алкенил, (СгСб)алкил, хидрокси, (СгС6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С]-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или λη-Ν,Ν-(ΟιС6)алкиламино, където посочения (С1-С6)алкил субституент е по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хало, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, корбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-И,Н-(С1-С6)алкиламино, посочения (СгСб)алкил субституент е също по избор субституиран с от един до девет флуорни атома;wherein said Z v substituent is optionally mono-, di or trisubstituted independently of halo, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 1 -C 6) alkyl, hydroxy, (C 2 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or λη-Ν, Ν- (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di- And, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, said (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is also optionally substituted thuated with one to nine fluorine atoms;

Rv-2 е частично сатурирана, напълно сатурирана или напълно несатурирана един до шест-членна права или разкронена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглероден атом, могат по избор да бъдат заместени с един или два хетероатом,а избрани независимо от кислород, сяра или азот, където посочените въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или три-субституирани независимо с хало, посочения въглероден атом е по избор моносубституиран с оксо, посочения въглероден атом е по избор моносубституиран с хидрокси, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо, посоченият азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо; или посоченият Rv_2 е частично сатуниран, натълно сатуриран или напълно несатуриран три- до седем-членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома, избрани независимо отRv-2 is a partially saturated, completely saturated or completely unsaturated one to six membered straight or branched carbon chain, where carbon atoms other than the bonded carbon atom may be optionally substituted by one or two heteroatoms and selected independently from oxygen , sulfur or nitrogen, where said carbon atoms are optionally mono-, di- or tri-substituted independently of halo, said carbon atom is optionally monosubstituted by oxo, said carbon atom is optionally monosubstituted by hydroxy, said sulfur H atom is optionally mono- or di-substituted with oxo, said nitrogen is optionally mono- or di-substituted with oxo; or said R v _2 is partially saturated, completely saturated or completely unsaturated three to seven membered ring optionally having one to two heteroatoms selected independently from

2710/03-РС2710/03-PC

кислород, сяра и азот, където посочения RV-2 пръстен е по избор свързан чрез (С]-С4)алкил;oxygen, sulfur and nitrogen, wherein said RV- 2 ring is optionally linked by (C 1 -C 4 ) alkyl;

където посоченият Rv.2 пръстен е по избор моно-, ди- или трисубституиран независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкил, хидрокси, (С]-Сб)алкокси, (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСб)алкилоксикарбонил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С6)алкиламино, посочения (С]-Сб)алкил субституент е по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хало, хидрокси, (С]-С6) алкокси, (С1-С4)алкилтио, оксо или (С]-Сб)алкилоксикарбонил;wherein said R v . The 2 ring is optionally mono-, di- or trisubstituted independently of halo, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono-N- or fl-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, said (C 1 -C 6) alkyl substituent is optionally mono- , di- or tri-substituted independently with halo, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, oxo or (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl;

Rv-з е водород или Qv;Rv-h is hydrogen or Q v;

където Qv е напълно сатурирана, частично несатурирана или напълно несатурирана един- до шест-членна права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо, посочения азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Vv.wherein Qv is a fully saturated, partially unsaturated or completely unsaturated one to six membered straight or branched carbon chain, where the carbon atoms other than the bonded carbon may be optionally substituted by a heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and said carbon atom is optionally mono-, di-, or trisubstituted independently by halo, said carbon atom is optionally mono-substituted by hydroxy, said carbon atom is optionally mono-substituted by oxo, said sulfur atom is optionally mono-yl and di-substituted with oxo, said nitrogen atom is optionally mono- or di-substituted with oxo, and said carbon chain is optionally mono-substituted with V v .

където Vv е частично несатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до осем-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот, или бицикличен пръстен, съдържащ два кондензирани частично сатурирани, напълно сатурирани или напълно несатурирани три до шест-членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра или кислород;wherein Vv is a partially unsaturated, fully saturated or completely unsaturated three to eight membered ring optionally having one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring containing two fused partially saturated, fully saturated or fully saturated non-saturated three to six membered rings, taken independently, optionally having one to four heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения Vv субституент е по избор моно-, ди, три- или тетра-субституиран независимо с хало, (СгСб)алкил, (С2-С6)алкенил,wherein said Vv substituent is optionally mono-, di, tri- or tetra-substituted independently of halo, (C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl,

2710/03-РС2710/03-PC

хидрокси, (СгС6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или 4h-N,N-(C ι -С6)алкилкарбоксамоил, карбокси, (СгСб)алкилоксикарбонил, моно-N- или λη-Ν,Ν-(ΟιС6)алкиламино, където посочените (СгСб)алкил или (С2-С6)алкенил субституенти са по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хидрокси, (С]-Сб)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С]-Сб)алкилоксикарбонил, моно-N- или λη-Ν,Ν-((2ιС6)алкиламино, посочените (С1-С6)алкил или (Сг-С6)алкенил субституенти са също по избор субституирани с от един до девет флуорни атома;hydroxy, (C d C 6) alkoxy, (Ci-4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxamoyl, mono-N- or 4h-N, N- (C ι-C6) alkylcarboxamoyl, carboxy, (Ci ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or λη-Ν, Ν- (ΟιC 6 ) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl substituents are optionally mono-, di- or tri-substituted independently with hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono-N- or λη-Ν, Ν - (( 2ιS 6) alkylamino, said (C1-C6) alkyl or (Ci-C 6) alkenyl substituents are also optionally substituted with from one to dev m fluorines;

Rv-4 е циано, формил, Wv-iQv-i , WV-iVV-i , (С1-С4)алкенУу-1 или Уу-2 '>Rv-4 is cyano, formyl, Wv-iQv-i, W V -iV V -i, ( C1-C4) alkenUu-1 or Wu-2 '>

където Wv-i е карбонил, триокарбонил, SO или SO2, където Qv-i е напълно сатурирана, частично несатурирана или напълно несатурирана един- до шест-членна права или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързания въглерод, могат по избор да бъдат заместени с един хетероатом, избран от кислород, сяра или азот и посочения въглероден атом е по избор моно-, ди- или трисубституиран самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо, посочения азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Vy-j.wherein Wv-i is carbonyl, triocarbonyl, SO or SO2, where Qv-i is a fully saturated, partially unsaturated or completely unsaturated one to six membered straight or branched carbon chain, where carbon atoms other than bound carbon may optionally to be substituted by one heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen and said carbon atom being optionally mono-, di- or trisubstituted independently by halo, said carbon atom being optionally mono-substituted by hydroxy, said carbon atom being optionally mono-substituted with oxo, said sulfur atom is optionally mono- or di-substituted with oxo, said nitrogen atom is optionally mono- or di-substituted with oxo, and said carbon chain is optionally mono-substituted with Vy-j.

където Vv-i е частично сатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до шест-членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот, или бицикличен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично сатурирани, напълно сатурирани или напълно несатурирани три- доwherein Vv-i is partially saturated, fully saturated or completely unsaturated three to six membered ring optionally having one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or completely unsaturated three to three

2710/03-РС2710/03-PC

шест-членни пръстена, взети самостоятелно, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра или кислород;six-membered self-selected rings optionally having one to four heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения Vv.i субституент е по избор моно-, ди, три- или тетра-субституиран независимо с хало, (С]-С6)алкил, (СгСб)алкокси, хидрокси, оксо, амино, нитро, циано, (СгСб)алкилоксикарбонил, моноN- или ди-НТ4-(С1-С6)алкиламино, където посочения (С]-С6)алкил субституент е по избор моно-субституиран с оксо, посочения (Сг С6)алкил субституент е също по избор субституирани с от един до девет флуорни атома;wherein said V v. i substituent is optionally mono-, di, tri- or tetra-substituted independently of halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6) alkoxy, hydroxy, oxo, amino, nitro, cyano , (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, monoN- or di-HT 4 - (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally mono-substituted with oxo, said (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is also optionally substituted by from one to nine fluorine atoms;

където VV-2 е частично сатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран пет- до седем-ченен пръстен, съдържащ един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра или азот;wherein V V -2 is a partially saturated, fully saturated or completely unsaturated five to seven-membered ring containing one to four heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur or nitrogen;

където посочения Vv.2 субституент е по избор моно-, ди- или трисубституиран независимо с хало, (С1-С2) алкил, (СгС2)алкокси, хидрокси или оксо, където посочения (С]-С2)алкил по избор има от един до пет флуорни атома; и където Rv-4 не включва оксикарбонил, свързан директно към С4 азотът.wherein said V v. 2 substituent is optionally mono-, di- or trisubstituted independently of halo, (C 1 -C 2) alkyl, (C 2 -C 2) alkoxy, hydroxy or oxo, wherein said (C 1 -C 2) alkyl is optionally there are from one to five fluorine atoms; and wherein Rv-4 does not include oxycarbonyl bonded directly to the C 4 nitrogen.

където всеки Rv-з трябва да съдържа Vv или Rv.4 трябва да съдържа Vv-i;where each Rv-3 must contain V v or R v . 4 must contain Vv-i;

Rv-з , Rv-6, R-v-7 и Rv-8 са независимо водород, връзка, нитро или хало, където посочената връзка е субституирана с Tv или частично сатурирана, напълно сатурирана или напълно несатурирана (С1-С12) права или разклонена въглеродна верига, където въглеродният атом може по избор да бъде заместен с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, където посочените въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или трисубституирани самостоятелно с хало, посоченият въглероден атом е по избор моно-субституиран с хидрокси, посочения въглероден атом е по избор моно-субституиран с оксо, посочения серен атом е по избор моно- или ди-субституиран сRv-3, Rv-6, Rv-7 and Rv-8 are independently hydrogen, bond, nitro or halo, where said bond is substituted with T v or partially saturated, completely saturated or completely unsaturated (C1-C12) straight or branched a carbon chain where the carbon atom may be optionally substituted by one or two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, where said carbon atoms are optionally mono-, di- or trisubstituted independently by halo, said carbon atom being optionally mono-substituted with hydroxy, the specified carbon atom is optionally mono-substituted with oxo, said sulfur atom is optionally mono- or di-substituted with

2710/03-РС оксо, посочения азотен атом е по избор моно- или ди-субституиран с оксо и посочената въглеродна верига е по избор моно-субституирана с Ту където Ту е частично сатуриран, напълно сатуриран или напълно несатуриран три- до дванадесет-членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома, избрани самостоятелно от кислород, сяра и азот, или бицикличен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично сатурирани, напълно сатурирани или напълно несатурирани три до шест-членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра или кислород;2710/03-PC oxo, said nitrogen atom is optionally mono- or di-substituted with oxo and said carbon chain is optionally mono-substituted with Tu where Tu is partially saturated, completely saturated or completely unsaturated from three to twelve members ring optionally having one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or completely unsaturated three to six membered rings, optionally having one up to four hetero atoms selected independently from nitrogen, sulfur or oxygen;

където посочения Ту субституент е по избор моно-, ди или трисубституиран независимо с хало, (СгС6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С]-Сб)алкокси, (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С]-Сб)алкилоксикарбонил, моно-N- или nH-N,N-(Cr С6)алкиламино, където посочения (С]-Сб)алкил субституент е по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хидрокси, (С]-Сб)алкокси, (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С]-Сб)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,1\[-(С1-Сб) алкиламино, посочения (С1-С6)алкил субституент е също по избор субституиран с от един до девет флуорни атома;wherein said Tu substituent is optionally mono-, di or trisubstituted independently of halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4) ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono-N- or nH-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6) alkyl substituent is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl , mono-N- or di-N, 1 \ [- (C1-Ce) alkylamino, said (C1-C6) alkyl substituent is also optionally substituted with from one to nine fluorines;

където Ry.5 и Ry.6, или Ry.6 и Ry.7, и/или Ry_7 и Rv.8 могат също да бъдат взети заедно и могат да формират поне един пръстен, който е частично сатуриран или напълно несатуриран четири- до осем-членен пръстен, по избор имащ един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра и кислород;where Ry.5 and Ry.6, or Ry. 6 and Ry. 7 , and / or Ry_7 and R v . 8 may also be taken together and may form at least one ring that is partially saturated or completely unsaturated four to eight membered ring optionally having one to three heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen;

където посочените пръстени формирани чрез Rv.5 и Rv.6 , или Rv.6 и Ry,7 , и/или Ry.7 и Ry.s са по избор моно-, ди- или трисубституирани независимо с хало, (С]-С6)алкил, (СрС4)алкилсулфонил, (С2-Сб)алкенил, хидрокси, (С]-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С0)алкилоксикарбонил, моно-N- илиwherein said rings are formed by R v . 5 and R v . 6 , or R v . 6 and Ry, 7 , and / or Ry.7 and Ry. s are optionally mono-, di- or trisubstituted independently with halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl, (C 2 -C 6) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, ( C d C 4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C1-C0) alkyloxycarbonyl, mono-N- or

2710/03-РС ди-К№(С|-Сб)алкиламино, където посочения (С[-Сб)алкил субституент е по избор моно-, ди- или три-субституиран независимо с хидрокси, (СгСб)алкокси, (С]-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С]-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-N, N-(C гС6)ал кил амино, посочения (С]-Сб)алкил субституент е също по избор субституиран с от един до девет флуорни атома;2710/03-PC di-K№ (C 1 -C 6) alkylamino, wherein said (C 1 -C 6) alkyl substituent is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 2 -C 6 ) alkyl-amino specified The (C 1 -C 6) alkyl substituent is also optionally substituted by from one to nine fluorine atoms;

Съединенията от Формула V и техните методи за получаване са разкрити в обикновено посочваните патент на САЩ № 6, 140, 343;The compounds of Formula V and their preparation methods are disclosed in US Patent Nos. 6,140,343;

патентна patent заявка application на САЩ сериен US serial № No 09/671, 221, 09/671, 221, подадена filed на on 27 27 © © септември September 2000 2000 г. и РСТ публикация WO 00/17165, and PCT Publication WO 00/17165, всички които all of whom се se включват include тук here чрез референция by reference в in тяхната цялост за their integrity for всички all предназначения. purpose.

В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следващите съединения от Формула V:In a preferred embodiment, the CETP inhibitor is selected from one of the following compounds of Formula V:

[2S, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]-2циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел изопропил естер;[2S, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -formyl-amino] -2-cyclopropyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

[2S, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]-2циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел пропил естер;[2S, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -formyl-amino] -2-cyclopropyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid propyl ester;

[2S, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел терт-бутил естер;[2S, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -amino] -2-cyclopropyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 carboxylic acid tert-butyl ester;

[2R, 4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел изопропил естер;[2R, 4S] 4- [acetyl- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -amino] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

[2R, 4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2метил-6-трифлу орометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4- [acetyl- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -amino] -2methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

2710/03-РС [2S, 4S] 4-(1-(3,5-бис-трйфлуорометил-бензил)-карбамидо]-2циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел изопропил естер;2710/03-PC [2S, 4S] 4- (1- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl) -urea] -2-cyclopropyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 carboxylic acid isopropyl ester;

[2R, 4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4- [acetyl- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -amino] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[2S, 4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2метоксиметил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел изопропил естер;[2S, 4S] 4- [acetyl- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -amino] -2-methoxymethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

[2S, 4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел пропил естер;[2S, 4S] 4- [acetyl- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -amino] -2-cyclopropyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid propyl ester;

[2S, 4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел етил естер;[2S, 4S] 4- [acetyl- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -amino] -2-cyclopropyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]-2етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел изопропил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -formyl-amino] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]-2метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -formyl-amino] -2methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[2S, 4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел изопропил естер;[2S, 4S] 4- [acetyl- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -amino] -2-cyclopropyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

[2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]-2етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер;[2R, 4S] 4 - [(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl) -formyl-amino] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

[2S, 4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]-2циклопропил-6-трифлуорометил-3.4-дихидро-2Н-хинолин-1 карбоксилово кисел етил естер;[2S, 4S] 4 - ((3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -formyl-amino] -2-cyclopropyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

2710/03-РС [2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил )-формил-амино]-2метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел изопропил естер; и [2R, 4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел изопропил естер;2710/03-PC [2R, 4S] 4 - [(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -formyl-amino] -2methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester; and [2R, 4S] 4- [acetyl- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -amino] -2methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester;

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение се състои от циклоалкано-пиридини, имащи Формулата VIAnother class of CETP inhibitors which find application with the present invention consists of cycloalkano-pyridines having Formula VI

Формула VI и фармацевтичноприемливи соли, енантиомери или стереоизомери на посочените съединения;Formula VI and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers or stereoisomers of said compounds;

в коитоin which

Ανι означава арил съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор субстиуиран с до пет еднакви или различни субституенти във формата на водород, нитро, хидроксил, трифлуорометил, трифлуорометокси или право-верижни или разклонени алкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси, съдържащи до 7 въглеродни атома всеки, или във формата на група в съответствие с формулата -BNRVi-3Rvi-4>Ανι means an aryl containing 6 to 10 carbon atoms which is optionally substituted with up to five identical or different substituents in the form of hydrogen, nitro, hydroxyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or straight or branched alkyl, acyl, hydroxyalkyl or alkoxy, or alkoxy 7 carbon atoms each, or in the form of a group in accordance with the formula -BNR V i-3Rvi-4>

къдетоwhere

2710/03-РС2710/03-PC

Rvi-з и Rvi-4 са идентични или различни и означават водород, фенил или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома,Rvi-3 and Rvi-4 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight or branched alkyl containing up to 6 carbon atoms,

DV] означава арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор субституиран с фенил, нитро, халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, или радикал в съответствие с формулата RVi-5-LvrD V ] means an aryl containing 6 to 10 carbon atoms which is optionally substituted by phenyl, nitro, halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, or a radical in accordance with the formula R V i-5-Lvr

ИЛИ Ryj-9-TvrVvrXvi ι къдетоOR Ryj-9-TvrVvrXvi ι where

Rvi-5 , Rvi-6 и Rvi-9 означават, независимо един от друг, циклоалкил, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, или арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома или 5- до 7-членен, по избор бензокондензиран, сатуриран или несатуриран, моно- , би- или трициклицен хетероцикъл, съдържащ до 4 хетероатома от сериите на S, N и/или О, където пръстените са по избор субституирани, в случая от азотсъдържащите пръстени също през N функцията, с до пет идентични или различни субституенти във формата на водород, трифлуорометил, нитро, хидроксил, циано, карбоксил, трифлуорометокси, правоверижени или разклонени ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонил, съдържащи до 6 въглеродни атома всеки, арил или трифлуорометил-субституиран арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома всеки, или по избор бензо-кондензиран, ароматен 5- до 7-членен хетероцикъл, съдържащ до 3 хетероатома от сериите на S, N и/или О,Rvi-5, Rvi-6 and Rvi-9 mean, independently of one another, cycloalkyl containing from 3 to 6 carbon atoms, or aryl containing from 6 to 10 carbon atoms or 5- to 7-membered optionally benzo-fused, saturated or an unsaturated, mono-, bi-, or tricyclic heterocycle containing up to 4 heteroatoms in the S, N and / or O series, where the rings are optionally substituted, in the case of nitrogen-containing rings also through the N function, with up to five identical or different substituents in the form of hydrogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxyl, cyano, carboxyl, trifluoromethoxy, straight acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy or alkoxycarbonyl containing or branched containing up to 6 carbon atoms each, aryl or trifluoromethyl-substituted aryl containing 6 to 10 carbon atoms each, or optionally benzo-fused 7- aromatic 5- aromatic a membered heterocycle containing up to 3 heteroatoms in the S, N and / or O series,

2710/03-РС и/или във формата на група в съответствие с формулата BORVi-io ·> SRvi-11 , -SO2Rvi-i2 или BNRvi-bRvi-i4, където2710/03-PC and / or in the form of a group in accordance with the formula BOR V i-io ·> SRvi-11, -SO 2 Rvi-i2 or BNRvi-bRvi-i4, where

Rvi-ю , Rvi-п и Rvi-12 означават, независимо един от друг, арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който при завъртане е субституиран с до два идентични или различни субституента във формата на фенил, халоген или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома.R 1 -v, Rvi-n and Rvi-12 mean, independently of one another, an aryl containing from 6 to 10 carbon atoms which, on rotation, is substituted with up to two identical or different substituents in the form of phenyl, halogen or straight-chain or branched alkyl containing up to 6 carbon atoms.

Rvi.i3 и Rvi-u са идентични или различни и имат значенията на Rvi-з и Rvi-4 дадени по-горе, илиRvi.i3 and Rvi-u are identical or different and have the meanings of Rvi-3 and Rvi-4 given above, or

Rvi-5 и/или Rvi-б означават радикал, в съответствие с формулата илиRvi-5 and / or Rvi-b denote a radical according to the formula or

Rvi-γ означава водород или халоген, иRvi-γ means hydrogen or halogen, and

Rvi-8 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидроксид, трифлуорометокси, право-верижен или разклонен алкокси или алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома всеки, или радикал в съответствие с формулатаRvi-8 means hydrogen, halogen, azido, trifluoromethyl, hydroxide, trifluoromethoxy, straight or branched alkoxy or alkyl containing up to 6 carbon atoms each, or a radical according to the formula

-NRvi-15Rvi-16 , където-NRvi-15Rvi-16, where

Rvm5 и Rvi-i6 са идентични или различни и имат значението на Rvi-з и Rvi-4 дадени по-горе, илиRvm5 and Rvi-16 are identical or different and have the meaning of Rvi-3 and Rvi-4 given above, or

Rvi-7 и Rvi-8 заедно формират радикал в съответствие с формулата = 0 или = NRvi-i7, къдетоRvi-7 and Rvi-8 together form a radical according to the formula = 0 or = NRvi-17, where

Rvi-i7 означава водород или право-верижен или разклонен алкил, алкокси или ацил, съдържащ до 6 въглеродни атома всеки,Rv-17 means hydrogen or straight or branched alkyl, alkoxy or acyl containing up to 6 carbon atoms each,

2710/03-РС2710/03-PC

Lvi означава право-верижна или разклонена алкилен или алкенилен верига, съдържаща до 8 въглеродни атома всяка, която е по избор субституирана с до две хидроксилни групи,Lvi means a straight or branched alkylene or alkenylene chain containing up to 8 carbon atoms each optionally substituted with up to two hydroxyl groups,

Τνι и Χνι са идентични или различни и означават право-верижен или разклонен алкилен верига, съдържаща до 8 въглеродни атома, илиΤνι and Χνι are identical or different and denote a straight or branched alkylene chain containing up to 8 carbon atoms, or

Tyi или XV1 означават връзка,Tyi or X V1 stands for connection,

Vvl означава кислороден или серен атом или BNRVI.18 група, където V1l represents an oxygen or sulfur atom or BNR VI . 18 group where

Rvus означава водород или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома или фенил,Rvus means hydrogen or straight or branched alkyl containing up to 6 carbon atoms or phenyl,

EVI означава циклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атома или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 8 въглеродни атома, който е по избор субституиран с циклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атома или хидроксил, или фенил, който е по избор субституиран с халоген или трифлуорометил,E VI means cycloalkyl containing 3 to 8 carbon atoms or straight or branched alkyl containing up to 8 carbon atoms which is optionally substituted with cycloalkyl containing 3 to 8 carbon atoms or hydroxyl or phenyl which is optionally substituted with halogen or trifluoromethyl,

RVI.i и Ryi-2 заедно формират право-верижена или разклонена алкиленова верига, съдържаща до 7 въглеродни атома, която трябва да бъде субституирана с карбонилна група и/или радикал в съотвествие с формулатаR VI .i and Ryi-2 together form a straight or branched alkylene chain containing up to 7 carbon atoms to be substituted with a carbonyl group and / or radical in accordance with the formula

АA

1.2 I ί1.2 I ί

където а и b са идентични или различни и означават число равно на 1, 2 или 3,where a and b are identical or different and denote a number equal to 1, 2 or 3,

RVI,19 означава водороден атом, циклоалкил, съдържащ 3 до 7 въглеродни атома, право-верижен или разклонен силилалкил, съдържащ до 8 въглеродни атома, или право-верижен или разклонен алкил,R VI 19 represents a hydrogen atom, cycloalkyl containing from 3 to 7 carbon atoms, a straight-chain or branched silylalkyl containing up to 8 carbon atoms, or a straight-chain or branched alkyl,

2710/03-РС съдържащ до 8 въглеродни атома, който е по избор субституиран с хидроксил, право-верижен или разклонен алкокси, съдържащ до 6 въглеродни атома или фенил, който може при завъртане да бъде субституиран с халоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси или фенил или тетразол-субституиран фенил, и алкил, който е по избор субституиран с група в съответствие с формулата BORvi-22 , където2710/03-PC containing up to 8 carbon atoms which is optionally substituted by hydroxyl, straight chain or branched alkoxy containing up to 6 carbon atoms or phenyl which may be substituted by halogen, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy phenyl or tetrazole-substituted phenyl, and alkyl optionally substituted by a group in accordance with the formula BORvi-22, wherein

Rvi-22 означава право-верижен или разклонен ацил, съдържащ до 4 въглеродни атома или бензил, илиRvi-22 means a straight-chain or branched acyl containing up to 4 carbon atoms or benzyl, or

Rvm9 означава право-верижен или разклонен ацил, съдържащ до 20 въглеродни атома или бензоил, който е по избор субституиран с халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, или правоверижен или разклонен флуороацил, съдържащ до 8 въглеродни атома,Rvm9 means straight or branched acyl containing up to 20 carbon atoms or benzoyl, which is optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, nitro or trifluoromethoxy, or straight or branched fluoroacyl containing up to 8 carbon atoms,

Rvi-20 и Rvi-21 са идентични или различни и означават водород, фенил или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома, илиRvi-20 and Rvi-21 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight or branched alkyl containing up to 6 carbon atoms, or

Rvi-20 и Rvi-21 заедно формират 3- до 6-членен карбоцикличен пръстен, и формираните карбоциклични пръстени са по избор субституирани, по избор също удвоени, с до шест идентични или различни субституенти във формата на трифлуорометил, хидроксил, нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкил или циклоалкилокси, съдържащи 3 до 7 въгреродни атома всеки, правоверижен или разклонен алкоксикарбонил, алкокси или алкилтио, съдържащи до 6 въглеродни атома всеки, или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома, който е при завъртане субституиран с до два идентични или различни субституента във формата на хидроксил, бензилокси, трифлуорометил, бензоил, право-верижен или разклонен алкокси, оксиацил или карбоксил, съдържащи до 4 въглеродни атома всеки и/или фенил, който може при завъртане да бъде субституиран с халоген, трифлуорометил илиRvi-20 and Rvi-21 together form a 3- to 6-membered carbocyclic ring, and the formed carbocyclic rings are optionally substituted, optionally also doubled, with up to six identical or different substituents in the form of trifluoromethyl, hydroxyl, nitrile, halogen, carboxyl, nitro, azido, cyano, cycloalkyl or cycloalkyloxy containing from 3 to 7 carbon atoms each, straight or branched alkoxycarbonyl, alkoxy or alkylthio containing up to 6 carbon atoms each, or straight or branched alkyl containing 6 carbon atoms, who is at the lane grate substituted with up to two identical or different substituents in the form of hydroxyl, benzyloxy, trifluoromethyl, benzoyl, straight or branched alkoxy, oxyacyl or carboxyl containing up to 4 carbon atoms each and / or phenyl which may be substituted by rotation halogen, trifluoromethyl or

2710/03-РС трифлуорометокси, и/или формираните карбоцикличните пръстени са по избор субситуирани, също удвоени, с до пет идентични или различни субституента във формата на фенил, бензоил, тиофенил или сулфонилбензил, които при завъртане са по избор субституирани с халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или по избор във формата на радикал в съответствие с формулата2710/03-PC trifluoromethoxy, and / or the formed carbocyclic rings are optionally substituted, also doubled, with up to five identical or different substituents in the form of phenyl, benzoyl, thiophenyl or sulfonylbenzyl, which are optionally substituted by halogen, halomethyl, halomethyl , trifluoromethoxy or nitro, and / or optionally in the form of a radical according to the formula

-SO2-C6H5, -(CO)dNRvi.23Rvi-24 или “О където с е число равно на 1, 2, 3 или 4, d е число равно на 0 или 1,-SO2-C6H5, - (CO) d NRvi. 23 Rvi-24 or "O where c is an integer equal to 1, 2, 3 or 4, d is an integer equal to 0 or 1,

Rvi-23 и Rvi-24 са идентични или различни и означават водород, циклоалкил, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома, бензил или фенил, който е по избор субституиран с до два идентични или различни субституенти във формата на халоген, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/или формираните карбоциклични пръстени са по избор субституирани със спиро-свързан радикал в съответствие с формулатаRvi-23 and Rvi-24 are identical or different and denote hydrogen, cycloalkyl containing from 3 to 6 carbon atoms, straight chain or branched alkyl containing up to 6 carbon atoms, benzyl or phenyl, which is optionally substituted by up to two identical or various substituents in the form of halogen, trifluoromethyl, cyano, phenyl or nitro, and / or the formed carbocyclic rings are optionally substituted with a spiro-linked radical in accordance with the formula

W V] - У VI ,W V] - VI,

къдетоwhere

2710/03-РС2710/03-PC

Wyi означава или кислороден атом или серен атом,Wyi means either an oxygen atom or a sulfur atom,

Υνι-24 и Υ=νι заедно формиран 2- до 6-членна право-верижна или разклонена алкиленова верига, е е число равно на 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, f е число равно на 1 или 2,Υνι-24 and Υ = νι together formed by a 2- to 6-membered straight or branched alkylene chain, is an integer equal to 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7, f is an integer equal to 1 or 2 ,

Rvi-25 J Rvi-26 > Rvi-27 , Rvi-28 , R\'I-29 , R\'I-30 и Rvi-31 ca ИДеНТИЧНИ или различни и означават водород, трифлуорометил, фенил, халоген или право-верижен или разклонен алкил или алкокси, съдържащ до 6 въглеродни атома всеки, илиRvi-25 J Rvi-26> Rvi-27, Rvi-28, R \ 'I-29, R \' I-30 and Rvi-31 ca IDENTICAL or different and denote hydrogen, trifluoromethyl, phenyl, halogen or straight-chain or branched alkyl or alkoxy containing up to 6 carbon atoms each, or

Rvi-25 и Rvi-26 или Rvi-27 и Rvi-28 всеки заедно означават правоверижна или разклонена алкилна верига, съдържаща до 6 въглеродни атома илиRvi-25 and Rvi-26 or Rvi-27 and Rvi-28 each together represent a straight or branched alkyl chain containing up to 6 carbon atoms or

Rvi .25 и Rvi-26 или Rvi-27 и Rvi-28 всеки заедно формират радикал в съответствие с формулатаRvi .25 and Rvi-26 or Rvi-27 and Rvi-28 each together form a radical according to the formula

Wvi ------СН2 Wvi ------ CH 2

Wvi -------(CH2)g къдетоWvi ------- (CH 2 ) g where

Wvi има значението дадено по-горе, g е число равно на 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,Wvi has the meaning given above, g is an integer equal to 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7,

Rvi -32 и Rvi-зз заедно формират 3- до 7 членен хетероцикъл, който съдържа кислороден или серен атом или група в съответствие с формулата SO, SO2 или BNRVi-34, къдетоRvi-32 and Rvi-3 together form a 3- to 7-membered heterocycle containing an oxygen or sulfur atom or group in accordance with the formula SO, SO 2 or BNR V i-34, wherein

Rvi-34 означава водороден атом, фенил, бензил или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атома, и техни соли и N оксиди, с изключение на 5(6Н)-хинолони, 3-бензоил-7,8-дихидро-2,7,7триметил-4-фенил.Rvi-34 means a hydrogen atom, phenyl, benzyl or straight or branched alkyl containing up to 4 carbon atoms, and their salts and N oxides, with the exception of 5 (6H) -quinolones, 3-benzoyl-7,8-dihydro -2,7,7 Trimethyl-4-phenyl.

2710/03-РС2710/03-PC

Съединенията от Формула VI и техните методи за получаване са разкрити в Европейска патентна заявка № ЕР 818448 А1, Патент на САЩ № 6, 207, 671 и Патент на САЩ № 6, 069,148, всички които се включват тук чрез референция в тяхната цялост за всички предназначения.The compounds of Formula VI and their preparation methods are disclosed in European Patent Application No. EP 818448 A1, U.S. Patent No. 6, 207, 671, and U.S. Patent No. 6,069,148, all of which are hereby incorporated by reference in their entirety. purpose.

В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следващите съединения от Формула VI:In a preferred embodiment, the CETP inhibitor is selected from one of the following compounds of Formula VI:

2-циклофенил-4-(4-флуорофенил)-7,7-диметил-3-(4трифлуорометилбензоил )-4,6,7,8-тетрахидро-1 Н-хинолин-5-он;2-cyclophenyl-4- (4-fluorophenyl) -7,7-dimethyl-3- (4trifluoromethylbenzoyl) -4,6,7,8-tetrahydro-1H-quinolin-5-one;

2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7,7-диметил-3-(4трифлуорометилбензоил)-7,8-дихидро-6Н-хинолин-5-он;2-cyclopentyl-4- (4-fluorophenyl) -7,7-dimethyl-3- (4trifluoromethylbenzoyl) -7,8-dihydro-6H-quinolin-5-one;

[2-циклофенил-4-(4-флуорофенил)-5-хидрокси-7,7-диметил-[2-cyclophenyl-4- (4-fluorophenyl) -5-hydroxy-7,7-dimethyl-

5.6.7.8- тетрахидрохинолин-3-ил]-(4-трифлуорометилфенил)-метанон;5.6.7.8-tetrahydroquinolin-3-yl] - (4-trifluoromethylphenyl) -methanone;

[5-(1:-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4флуорофенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил](4-трифлуорометилфенил)-метанон;[5- (1: -butyldimethylsilanyloxy) -2-cyclopentyl-4- (4fluorophenyl) -7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-yl] (4-trifluoromethylphenyl) -methanone;

[5-(Тбутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4флуорофенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил](4-трифлуорометилфенил)-метанол;[5- (Tutyldimethylsilanyloxy) -2-cyclopentyl-4- (4fluorophenyl) -7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-yl] (4-trifluoromethylphenyl) -methanol;

[5-(Тбутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4флуорофенил)-3[флуоро-(4-трифлуорометилфенил)-метил]-7,7-диметил-[5- (Tutyldimethylsilanyloxy) -2-cyclopentyl-4- (4fluorophenyl) -3 [fluoro- (4-trifluoromethylphenyl) -methyl] -7,7-dimethyl-

5.6.7.8- тетрахидрохинолин; и5.6.7.8-tetrahydroquinoline; and

2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-3-[флуоро-(4трифлуорометилфенил)-метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-2-cyclopentyl-4- (4-fluorophenyl) -3- [fluoro- (4trifluoromethylphenyl) -methyl] -7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-

5-ол;5-ol;

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение се състои от субституирани-пиридини, имащиAnother class of CETP inhibitors which find application with the present invention consists of substituted pyridines having

Формулата VIIFormula VII

2710/03-РС2710/03-PC

Формула VII или техни фармацевтичноприемливи соли или тавтомери;Formula VII or pharmaceutically acceptable salts or tautomers thereof;

къдетоwhere

Rvh-2 и Rvn-6 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, хидрокси, алкил, флуодизиран алкил, флуодизиран аралкил, хлорофлуородизиран алкил, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил, алкокси, алкоксиалкил и алкоксикарбонил; при условие, че поне един от Rvn-2 и Rvn-б е флуодизиран алкил, хлорофлуоридизиран алкил или алкоксиалкил;Rvh-2 and Rvn-6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, fluoridated alkyl, fluodized aralkyl, chlorofluoridated alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, alkoxyalkyl; provided that at least one of Rvn-2 and Rvn-6 is fluoridated alkyl, chlorofluoridated alkyl or alkoxyalkyl;

Rvn-з е избран от групата, състояща се от хидрокси, амидо, арилкарбонил, хетероарилкарбонил, хидроксиметилRvn-3 is selected from the group consisting of hydroxy, amido, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, hydroxymethyl

-СНО,-SHO,

-CO2RV11-7 , където Rvii-7 е избран от групата, състояща се от водород, алкил и цианоалкил; и-CO2RV11-7, wherein Rvii-7 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and cyanoalkyl; and

Rvil-15aRivil-15a

--------Q -------- Rvil-16a-------- Q -------- Rvil-16a

Η къдетоΗ where

2710/03-РС2710/03-PC

Rvn-i5a е избран от групата, състояща се от хидрокси, водород, халоген, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси и хетероциклилокси, иRvn-15a is selected from the group consisting of hydroxy, hydrogen, halogen, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, heterocyclylthio, alkoxy, alkenyloxy, alkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy and heterocycloxy

Rvn-i6a е избран от групата, състояща се от алкил, халоалкил, алкенил, халоалкенил, алкинил, халоалкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, арилалкокси, триалкилсилилокси;Rvn-16a is selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, arylalkoxy, trialkylsilyloxy;

Rvh-4 е избран от групата, състояща се от водород, хидрокси, халоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилалкенил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, арилоилокси, хетероароилокси, хетероциклилоилокси, алкоксикарбонил, алкеноксикарбонил, алкиноксикарбонил, арилоксикарбонил, хетероарилоксикарбонил, хетероциклилоксикарбонил, тио, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетероарилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил, алкенилтиоалкенил, алкинилтиоалкенил, арилтиоалкенил, хетероарилтиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероариламино, хетероциклиламино, арилдиалкиламино, диариламино, дихетероариламино, алкилариламино, алкилхетероариламино, арилхетероариламино, тиоалкилсилил, тиоалкенилсилил, тиоарилсилил. -CO(O)N(RVn-8aRvn-8b), където Rvii-8a и Rvn-8b са независимо избрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, -SO2RV11-9 > където RVii-9 еIs selected from the group consisting of: , cycloalkenylalkenyl, aralkenyl, heteroarylalkenyl, heterocyclylalkenyl, alkoxy, alkenoxy, alkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocycloxy, alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkyloxy, acyloxy, acryloxy, acryloxy, acryloxy, acryloxy, acryloxy, acyloxy yl, alkenoxycarbonyl alkinoksikarbonil, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, thio, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, heterocyclylthio, cycloalkylthio, tsikloalkeniltio, alkylthioalkyl, alkeniltioalkil, alkiniltioalkil, arylthioalkyl, heteroariltioalkil, heterotsikliltioalkil, alkiltioalkenil, alkeniltioalkenil, alkiniltioalkenil, ariltioalkenil, heteroarylthioalkenyl, heterocyclylthioalkenyl, alkylamino, alkenylamino, alkynylamino, arylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, ap yldialkylamino, diarylamino, diheteroarylamino, alkylarylamino, alkylheteroarylamino, arylheteroarylamino, thioalkylsilyl, thioalkenylsilyl, thioarylsilyl. -CO (O) N (R V n-8aRvn-8b), wherein Rvii-8a and Rvn-8b are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, -SO2RV11-9> where R V ii-9 is

2710/03-РС избран от групата, състояща се от хидрокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, -ОР(О)(О Rvn-ioa) (Rvn-юь), където Rvn-юа и Rvii-юь са независимо избрани от групата, състояща се от водород, хидрокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил и -OP(S) (ORvu-iia) (ORvn-i ib), където Rvn-ιia и RVii-i ib ca независимо избрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;2710/03-PC selected from the group consisting of hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl, -OR (O) (O Rvn-ioa) (Rvn-iob), where Rvn-ya and Rvi- yu are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl and -OP (S) (ORv-iia) (ORvn-ib), where Rvn-ιi a and R V ii-ib is independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl;

Rvii-5 е избран от групата, състояща се от водород, хидрокси, халоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алкилкарбонилоксиалкил, алкенилкарбонилоксиалкил, алкинилкарбонилоксиалкил, арилкарбонилоксиалкил, хетероарилкарбонилоксиалкил, хетероциклилкарбонилоксиалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилалкенил, алкилтиоалкил, циклоалкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетероарилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил, алкенилтиоалкенил, алкинилтиоалкенил, арилтиоалкенил, хетероарилтиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, хетероарилоксиалкил, хетероциклилоксиалкил, алкоксиалкенил, алкеноксиалкенил, алкиноксиалкенил, арилоксиалкенил, хетероарилоксиалкенил, хетероциклилоксиалкенил, циано, хидроксиметил, -CO^Rvii-m < където Rv„-i4 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил. хетероарил и хетероциклил;Rvii-5 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkoxyalkyloxy, oxyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyloxy, alkyloxy carbonylalkyl, alkylcarbamide; enyl, aralkenyl, heteroarylalkenyl, heterocyclylalkenyl, alkylthioalkyl, tsikloalkiltioalkil, alkeniltioalkil, alkiniltioalkil, arylthioalkyl, heteroariltioalkil, heterotsikliltioalkil, alkiltioalkenil, alkeniltioalkenil, alkiniltioalkenil, ariltioalkenil, heteroariltioalkenil, heterotsikliltioalkenil, alkoxyalkyl, alkenoksialkil, alkinoksialkil, aryloxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, heterotsikliloksialkil, alkoxyalkenyl, alkenoksialkenil, alkyloxyalkenyl, aryloxyalkenyl, heteroaryloxyalkenyl, heterocyclyloxyalkenyl, cyano, x droksimetil, -CO ^ Rvii-m <wherein Rv "-i4 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl. heteroaryl and heterocyclyl;

2710/03-РС2710/03-PC

Rvil-15bRivil-15b

II

--------c -------- Rvil-16b-------- c -------- Rvil-16b

H къдетоH where

Rvn-i5b e избран от групата, състояща се от хидрокси, водород, халоген, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси и хетероциклилокси, ароилокси и алкилсулфонилокси, иRvn-1-5b is selected from the group consisting of hydroxy, hydrogen, halogen, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, heterocyclylthio, alkoxy, alkenyloxy, alkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, and heterocyloxyloxycyloxyloxycycloxyloxycycloxy

Rvn-i6b е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, арилалкокси, и триалкилсилилокси;Rvn-16b is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, arylalkoxy, and trialkylsilyloxy;

къдетоwhere

Rvh-17 и Rvii-18 са независимо избрани от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;Rvh-17 and Rvii-18 are independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl;

ОOh

С ΚγΐΙ-19 къдетоWith ΚγΐΙ-19 where

Rvii-19 е избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил. хетероциклил, -SRvu-20. -ORvn-21 иRvii-19 is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl. heterocyclyl, -SRvu-20. -ORvn-21 and

BRvn-22CO2RVn-23 , къдетоBRvn-22CO2R V n-23, where

2710/03-РС2710/03-PC

Rvii-2o е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоалкинил, аминоарил, аминохетероарил, аминохетероциклил, алкилхетероариламино, алкенилхетероариламино,Rvii-2o is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aminoalkyl, aminoalkenyl, aminoalkynyl, aminoaryl, aminoheteroaryl, aminoheterocyclylarylalkylalkylaminoalkylaminoalkylamino alkylamino

Rvii-2i е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил,Rvii-2i is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl,

Rvii-22 е избран от групата, състояща се от алкилен или арилен, иRvii-22 is selected from the group consisting of alkylene or arylene, and

Rvh-23 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил;Rvh-23 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl;

С NH RviI-24 където Rvii-24 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, аралкил, аралкенил, и аралкинил;With NH RviI-24 wherein Rvii-24 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aralkyl, aralkenyl, and aralkynyl;

където Rvii-25 е хетероциклилиденил;wherein Rvii-25 is heterocyclylidenyl;

СН2 — N •26 [1-27 където Rvii-26 и Rvii-27 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил;CH 2 - N • 26 [1-27 wherein Rvii-26 and Rvii-27 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl;

2710/03-РС2710/03-PC

s — c —c — nh2 s - c - c - nh 2

където Rvii-28 и Rvii-29 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил;wherein Rvii-28 and Rvii-29 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl;

IIII

Р Rvn-30P Rvn-30

Rvn-31Rvn-31

където Rvii-зо и Rvii-3i са независимо алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, и хетероциклилокси; иwherein Rvii-3 and Rvii-3i are independently alkoxy, alkenyloxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy, and heterocyclyloxy; and

където Rvii-32 и Rvii-зз са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил;wherein Rvii-32 and Rvii-3z are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl;

2710/03-РС2710/03-PC

Η — C=N —OHΗ - C = N —OH

C=C—SI (Rvn^h където Rvu-36 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, арил, хетероарил, и хетероциклил;C = C-SI (Rvn ^ h where Rvu-36 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl;

&VII-37& VII-37

N \R КУП-38 където Rvii-37 и Rvii-38 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил;N 1 R K UP-38 wherein Rvii-37 and Rvii-38 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl;

RviI-39 —N=C \ R KVII-40 където Rvii-39 е избран от групата, състояща се от водород, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио и хетероциклилтио, иRviI-39 -N = C \ R K VII-40 wherein Rvii-39 is selected from the group consisting of hydrogen, alkoxy, alkenyloxy, alkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyclyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio and heteroarylthio , and

Rvii-40 е избран от групата, състояща се от халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил, халохетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклилалкокси, хетероциклилалкенокси, хетероциклилалкинокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио и хетероциклилтио;Rvi is 40 selected from the group consisting of haloalkyl, halo,

-N-RviI-4l ,-N-RviI-4l,

2710/03-РС където Rvii-41 е хетероциклилиденил;2710/03-PC where Rvii-41 is heterocyclylidenyl;

—NRviI-42 — С —KviI-43 където Rvii-42 е избран групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил, и където Rvii-43 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, циклоалкил, ф циклоалкенил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил и халохетероциклил;—NRviI-42 - C —KviI-43 wherein Rvii-42 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl, and wherein Rvii-43 is selected from the group consisting of hydrogen , alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, cycloalkyl, ци cycloalkenyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, haloaryl, haloheteroaryl and haloheterocyclyl;

— NH~C — NH— Rvh-44 където Rvn-44 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;- NH-C-NH-Rvh-44 wherein Rvn-44 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl;

-N = S = O;-N = S = O;

-N = C = S;-N = C = S;

-N = C = O;-N = C = O;

С -N3;C -N 3 ;

~ SRviI-45 където Rvii-45 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил, халохетероциклил, хетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенилалкенил. аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилакенил. алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкенил, хетероарилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил,~ SRviI-45 where Rvii-45 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenylalkenyl. aralkenyl, heteroarylalkenyl, heterocyclylalkenyl. alkylthioalkyl, alkenylthioalkyl, alkynylthioalkyl, arylthioalkenyl, heteroarylthioalkyl, heterocyclylthioalkyl, alkylthioalkenyl,

2710/03-РС алкенилтиоалкенил, алкинилтиоалкенил, арилтиоалкенил, хетероарилтиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, аминокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, аминокарбонилалкинил, аминокарбониларил, аминокарбонилхетероарил и аминокарбонилхетероциклил,2710/27-PC alkenylthioalkenyl, alkynylthioalkenyl, arylthioalkenyl, heteroarylthioalkenyl, aminocarbonylalkenyl, aminocarbonylaminoalkyl, aminocarbonylamino

- SRvn-46 и -CH2RVII-47 >- SRvn-46 and -CH2RVII-47>

където Rvii-46 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил; иwherein Rvii-46 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl; and

Rvn-47 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил; и / Куп-48 — S —СН \ RviI-49Rvn-47 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl; and / Kup-48 - S-CH \ RviI-49

Rvii-48 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил; иRvii-48 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl; and

Rvii-49 е избран от групата, състояща се от алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил и халохетероциклил;Rvii-49 is selected from the group consisting of alkoxy, alkenyloxy, alkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyclyloxy, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, haloaryl, haloheteroaryl and haloheterocyclyl;

ОOh

S С ^VIl-50S C ^ VIl-50

Rvii-50 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, алкокси, алкенокси, алкинокси. арилокси, хетероарилокси и хетероциклилокси;Rvii-50 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, alkoxy, alkenyloxy, alkoxy. aryloxy, heteroaryloxy and heterocyclyloxy;

2710/03-РС2710/03-PC

ΟΟ

S Δΐΐ-ίΐ където Rvn-51 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил и халохетероциклил; иS Δΐΐ-ίΐ wherein Rvn-51 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, haloaryl, haloheteroaryl and haloheterocyclyl; and

ОOh

S ΔΐΙ-53 където Rvn-53 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;S ΔΐΙ-53 wherein Rvn-53 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl;

при условие, че когато Rvn-s е избран от групата, състояща се от хетероциклилалкил и хетероциклиалалкенил, хетероциклилловият радикал на съответните хетероциклоалкил или хетероциклилалкенил е различно от δ лактон;provided that when Rvn-s is selected from the group consisting of heterocyclylalkyl and heterocyclylalkenyl, the heterocyclyl radical of the respective heterocycloalkyl or heterocyclylalkenyl is other than δ lactone;

и при условие, че когато RVim е арил, хетероарил или хетероциклил, и един от Rvii-г и Rvn-б е трифлуорометил, тогава различният от Rvn-г и Rvn-б е дифлуорометил.and provided that when R V im is aryl, heteroaryl or heterocyclyl, and one of Rvii-d and Rvn-b is trifluoromethyl, then the other than Rvn-g and Rvn-b is difluoromethyl.

Съединенията от Формула VII и техните методи за получаване са разкрити в РСТ публикация WO 99/4123 7-А1, която се включва тук чрез референция в нейната цялост за всички предназначения.The compounds of Formula VII and their preparation methods are disclosed in PCT Publication WO 99/4123 7-A1, which is incorporated herein by reference in its entirety for all uses.

В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът от Формула VII е диметил-5,5-дитиобис[2-дифлуорометил-4-(2метилпропил)-6-(трифлуорометил)-3-пиридин-карбоксилат].In one preferred embodiment, the CETP inhibitor of Formula VII is dimethyl-5,5-dithiobis [2-difluoromethyl-4- (2-methylpropyl) -6- (trifluoromethyl) -3-pyridine-carboxylate].

2710/03-РС2710/03-PC

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение се състои от субституирани бифенили, имащи Формулата VIIIAnother class of CETP inhibitors that find application with the present invention consists of substituted biphenyls having Formula VIII

Формула VIII или фармацевтичноприемливи соли, енантиомери, или стереоизомери на посочените съединения;Formula VIII or pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, or stereoisomers of said compounds;

в коитоin which

Ауш представлява арил с 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор субституиран до 3 пъти по идентичен начин или различно чрез халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или чрез правоверижен или разклонен алкил, ацил или алкокси с до 7 въглеродни атома всеки, или чрез група с формулаAus is an aryl of 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted up to 3 times in identical or different ways by halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, or by straight or branched alkyl, acyl or alkoxy with up to 7 carbon atoms each, or through a group of formula

-NRviii-iRviii-2 , където-NRviii-iRviii-2, where

Rviii-i и Rviii-2 са идентични или различни и означават водород, фенил или право-верижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома,Rviii-i and Rviii-2 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,

Dvni представлява право-верижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е субституиран чрез хидрокси,Dvni is a straight or branched alkyl having up to 8 carbon atoms which is substituted by hydroxy,

Evin и Lvin са или идентични или различни и представляват правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е по изборEvin and Lvin are either identical or different and represent straight or branched alkyl having up to 8 carbon atoms being optional

2710/03-РС субституиран чрез циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или представляват циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или2710/03-PC substituted with cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, or represent cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, or

Evin има горепосоченото значение иEvin has the above meaning and

Lvin в този случай представлява арил с 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор субституиран до 3 пъти по идентичен начин или различно чрез халоген, хидрокси, трилфлуорометил, трифлуорометокси, или чрез право-верижен или разклонен алкил, ацил, или аклокси с до 7 въглеродни атома всеки, или чрез група с формулаLvin in this case is an aryl of 6 to 10 carbon atoms which is optionally substituted up to 3 times in the same way or differently by halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, or by straight or branched alkyl, acyl, or acloxy with up to 7 carbon atoms each, or by a group of formula

-NRvih-3Rviii-4 ? където-Nrvih-3Rviii-4 ? where

Rviii-з и Rviii-4 са идентични или различни и имат значението дадено по-горе за Rvni-i и Rvm-2 , илиRviii-3 and Rviii-4 are identical or different and have the meaning given above to Rvni-i and Rvm-2, or

Еуш представлява право-верижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, или представлява арил с 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор субституиран до 3 пъти по идентичен начин или различно чрез халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или чрез право-верижен или разклонен алкил, ацил или алкокси с до 7 въгреродни атома всеки, или чрез група с формулаEuS represents straight or branched alkyl of up to 8 carbon atoms, or aryl of 6 to 10 carbon atoms which is optionally substituted up to 3 times in the same way or differently by halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, or by straight- chain or branched alkyl, acyl or alkoxy of up to 7 carbon atoms each, or by a group of the formula

-NRvih-5Rviii-6 , където-NRvih-5Rviii-6, where

Rviii-5 и Rviii-6 са идентични или различни и имат значението дадено по-горе за Rvni-i и Rviii-2 , иRviii-5 and Rviii-6 are identical or different and have the meaning given above to Rvni-i and Rviii-2, and

Lvin в този случай представлява право-верижен или разклонен алкокси с до 8 въглеродни атома или циклоалкокси с 3 до 8 въглеродни атома,Lvin in this case represents straight or branched alkoxy of up to 8 carbon atoms or cycloalkoxy of 3 to 8 carbon atoms,

Туш представлява радикал с формулаMascara is a radical of formula

2710/03-РС2710/03-PC

RviII-7 - Xvin- ИЛИ ^νιπ-ιοRviII-7 - Xvin- OR ^ νιπ-ιο

ΚγΐΙ1-8 къдетоΚγΐΙ1-8 where

Rvih-7 и R\ hi-8 са идентични или различни и означават циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или арил с 6 до 10 въглеродни атома, или означават 5- до 7-членен ароматен пръстен, по избор бензо-кондензиран, хетероциклично съединение с до 3 хетероатома от сериите S, N и/или О, които са по избор субституирани до 3 пъти по идентичен начин или различно чрез трифлуорометил, трифлуорометокси, халоген, хидрокси, карбоксил, чрез право-верижен или разклонен алкил, ацил, алкокси или алкоксикарбонил с до 6 въглеродни атома всеки, или чрез фенил, фенокси или тиофенил, който може при завъртане да бъде субституиран чрез халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или пръстените са субституирани чрез група с формулаRih-7 and R1-8 are identical or different and represent cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, or aryl of 6 to 10 carbon atoms, or represent a 5- to 7-membered aromatic ring, optionally benzo-fused, heterocyclic compound of up to 3 heteroatoms of the S, N and / or O series, which are optionally substituted up to 3 times in identical or different ways by trifluoromethyl, trifluoromethoxy, halogen, hydroxy, carboxyl, straight or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl of up to 6 carbon atoms each, or by phenyl, phenoxy or thiophenyl, which may, on rotation, be substituted by halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, and / or the rings are substituted by a group of formula

-NRvin-iiRvni-12 > където-NRvin-iiRvni-12> where

Rviii-u и Rviii-12 са идентични или различни и имат значението дадено по-горе за Rvni-i и Rviii-2 >Rviii-u and Rviii-12 are identical or different and have the meaning given above to Rvni-i and Rviii-2>

Χνιπ-9 представлява права или разклонене алкидна верига или алкенилна верига с 2 до 10 въглеродни атома всяка, които са по избор субституирани до 2 пъти чрез хидрокси,Χνιπ-9 represents a straight or branched alkyl chain or alkenyl chain of 2 to 10 carbon atoms each optionally substituted up to 2 times by hydroxy,

Rvih-9 представлява водород, иRvih-9 represents hydrogen, and

Rviii-io представлява водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидрокси, меркапто, трифлуорометокси, право-верижен или разклонен алкокси с до 5 въглеродни атома, или радикал с формулаRviii-io represents hydrogen, halogen, azido, trifluoromethyl, hydroxy, mercapto, trifluoromethoxy, straight or branched alkoxy of up to 5 carbon atoms, or a radical of formula

-NRviimsRviii-m · където-NRviimsRviii-m · where

2710/03-РС 802710/03-PC 80

Rvni-13 и Rviii-14 са идентични или различни и имат значението дадено по-горе за Rvin-i и Rvhj-2 , илиRvni-13 and Rviii-14 are identical or different and have the meaning given above to Rvin-i and Rvhj-2, or

Rviii-8 и R\ hi-9 формират карбонилна група заедно с въглеродния атом.Rviii-8 and R1-9 form a carbonyl group together with the carbon atom.

Съединенията от Формула VIII са разкрити РСТ публикация WO 98/04528, която е включена тук чрез референция в нейната цялост за всички приложения.The compounds of Formula VIII are disclosed PCT Publication WO 98/04528, which is incorporated herein by reference in its entirety for all uses.

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение се състои от субституирани 1,2,4-тиазоли, имащи Формулата IXAnother class of CETP inhibitors that find application with the present invention consists of substituted 1,2,4-thiazoles having Formula IX

N-NN-N

Формула IX ©Formula IX ©

и техни фармацевтичноприемливи соли или тавтомери;and pharmaceutically acceptable salts or tautomers thereof;

където Rix.] е избран от висш алкил, висш алкенил, висш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил и циклоалкилалакил;wherein Rix.] is selected from higher alkyl, higher alkenyl, higher alkynyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl and cycloalkylalkyl;

където Rix-2 е избран от арил, хетероарил, циклоалкил и циклоалкенил, къдетоwherein Rix-2 is selected from aryl, heteroaryl, cycloalkyl and cycloalkenyl, where

Rix-2 е по избор субституиран при възможна за субституиране позиция с един или повече радикали независимо избрани от алкил, халоалкил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкокси, хало,Rix-2 is optionally substituted at a position optionally substituted by one or more radicals independently selected from alkyl, haloalkyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoxy, halo,

2710/03-РС2710/03-PC

арилокси, аралкилокси, арил, аралкил, аминосулфонил, амино, моноал кил амино и диал кил амино; и където RIX.3 е избран от хидридо, -SH и хало;aryloxy, aralkyloxy, aryl, aralkyl, aminosulfonyl, amino, monoalkyl amino and dialkyl amino; and where R IX . 3 is selected from hydrido, -SH and halo;

при условие, че RiX.2 не може да бъде фенил или 4-метилфенил, когато Rix.i е висш алкил и когато R1X.3 е BSH.provided that R iX . 2 can not be phenyl or 4-methylphenyl when R ix .i is higher alkyl and when R 1X. 3 is BSH.

Съединенията от Формула IX и техните методи за получаване са разкрити в РСТ публикация № WO 99/14204, която е инкорпорирана тук чрез референция в нейната цялост за всички предназначения.The compounds of Formula IX and their preparation methods are disclosed in PCT Publication No. WO 99/14204, which is incorporated herein by reference in its entirety for all uses.

В един рефериран вариант, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следващите съединения от Формула IX:In one referenced embodiment, the CETP inhibitor is selected from one of the following Formula IX compounds:

2,4-дихидро-4-(3-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З- тион;2,4-dihydro-4- (3-methoxyphenyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione;

2,4-дихидро-4-(2-флуорофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З- тион;2,4-dihydro-4- (2-fluorophenyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione;

2,4-дихидро-4-(2-метилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З- тион;2,4-dihydro-4- (2-methylphenyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione;

2,4-дихидро-4-(3 -хлорофенил)- 5 -тридецил-3 Η-1,2,4-триазол-З - тион;2,4-dihydro-4- (3-chlorophenyl) -5-tridecyl-3 N-1,2,4-triazole-3-thione;

2,4-дихидро-4-(2-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З- тион;2,4-dihydro-4- (2-methoxyphenyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione;

2,4-дихидро-4-(3-метилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3- тион;2,4-dihydro-4- (3-methylphenyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione;

4-циклохексил-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З-тион;4-cyclohexyl-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione;

2.4- дихидро-4-(3-пиридил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З-тион;2,4-dihydro-4- (3-pyridyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione;

2.4- дихидро-4-(2-етоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З- тион;2,4-dihydro-4- (2-ethoxyphenyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione;

2,4-дихидро-4-(2,6-диметилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3тион;2,4-dihydro-4- (2,6-dimethylphenyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thione;

2,4-дихидро-4-(4-феноксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-Зтион;2,4-dihydro-4- (4-phenoxyphenyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-zione;

2710/03-РС2710/03-PC

4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4триазол-3-тион;4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4triazol-3-thione;

4-(2-хлорофенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3тион;4- (2-chlorophenyl) -2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thione;

2.4- дихидро-4-(4-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-Зтион;2,4-dihydro-4- (4-methoxyphenyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-3-zione;

2.4- дихидро-5-тридецил-4-(3-трифлуорометилфенил)-ЗН-1,2,4триазол-3-тион;2,4-dihydro-5-tridecyl-4- (3-trifluoromethylphenyl) -3H-1,2,4triazole-3-thione;

2.4- дихидро-5-тридецил-4-(3-флуорофенил)-ЗН-1,2,4-триазол-Зтион;2,4-dihydro-5-tridecyl-4- (3-fluorophenyl) -3H-1,2,4-triazole-zione;

4-(3-хлоро-4-метилфенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4триазол-3-тион;4- (3-chloro-4-methylphenyl) -2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4triazole-3-thione;

2.4- дихидро-4-(2-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3тион;2,4-dihydro-4- (2-methylthiophenyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-thione;

4-(4-бензилоксифенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол3-тион;4- (4-benzyloxyphenyl) -2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole3-thione;

2.4- дихидро-4-(2-нафтил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З-тион;2,4-dihydro-4- (2-naphthyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione;

2.4- дихидро-5-тридецил-4-(4-трифлуорометилфенил)-ЗН-1,2,4триазол-3-тион;2,4-dihydro-5-tridecyl-4- (4-trifluoromethylphenyl) -3H-1,2,4triazole-3-thione;

2.4- дихидро-4-( 1 -нафтил )-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З-тион;2,4-dihydro-4- (1-naphthyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione;

2.4- дихидро-4-(3-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З- тион;2,4-dihydro-4- (3-methylthiophenyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione;

2.4- дихидро-4-(4-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-Зтион;2,4-dihydro-4- (4-methylthiophenyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-3-zione;

2.4- дихидро-4-(3,4-диметоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазолЗ-тион;2,4-dihydro-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione;

2.4- дихидро-4-(2,5-диметоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазолЗ-тион;2,4-dihydro-4- (2,5-dimethoxyphenyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione;

2.4- дихидро-4-(2-метокси-5-хлорофенил )-5-тридецил-ЗН-1,2,4триазол-З-тион;2,4-dihydro-4- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -5-tridecyl-3H-1,2,4triazole-3-thione;

2710/03-РС2710/03-PC

4-(4-аминосулфонилфенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4триазол-3-тион;4- (4-aminosulfonylphenyl) -2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4triazole-3-thione;

2.4- дихидро-5-додецил-4-(3-метоксифенил)-ЗН-1,2,4-триазол-3- тион;2,4-dihydro-5-dodecyl-4- (3-methoxyphenyl) -3H-1,2,4-triazole-3-thione;

2.4- дихидро-4-(3-метоксифенил)-5-тетрадецил-ЗН-1,2,4-триазол-3- тион;2,4-dihydro-4- (3-methoxyphenyl) -5-tetradecyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione;

2.4- дихидро-4-(3-метоксифенил)-5-ундецил-ЗН-1,2,4-триазол-Зтион;2,4-dihydro-4- (3-methoxyphenyl) -5-undecyl-3H-1,2,4-triazole-zione;

иand

2.4- Дихидро-4-(4-метоксифенил)-5-пентадецил-ЗН-1,2,4-триазол-Зтион;2.4-Dihydro-4- (4-methoxyphenyl) -5-pentadecyl-3H-1,2,4-triazole-zione;

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение се състои от хетеро-тетрахидрохинолини, имащи Формулата XAnother class of CETP inhibitors that find application with the present invention consists of hetero-tetrahydroquinolines having the Formula X

Формула X и фармацевтичноприемливи соли, енантиомери, или стереоизомери или N-оксиди на посочените съединения;Formula X and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, or stereoisomers or N-oxides of said compounds;

в коитоin which

Ах представлява циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или 5- доA x represents cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms or 5 to

7-членен, сатуриран, частично сатуриран или несатуриран, по избор бензо-кондензиран хетероцикличен пръстен, съдържащ до 3 хетероатома от сериите, състоящи се от S, N и/или 0, така че в случай на сатуриран7-membered, saturated, partially saturated or unsaturated, optionally a benzo-fused heterocyclic ring containing up to 3 heteroatoms in the series consisting of S, N and / or 0, so that in the case of saturated

2710/03-РС хетероцикличен пръстен е свръзан към азотната функция, по избор съединен с мост около него, и в който ароматните системи споменати по-горе са по избор субституирани до 5 пъти с идентични или различни субституенти под формата на халоген, нитро, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси или чрез право-верижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси, всеки имащ до 7 въглеродни атома или чрез група с формулата BNRX.3RX.4 , в която2710/03-PC heterocyclic ring is bonded to the nitrogen function, optionally coupled to the bridge around it, and wherein the aromatic systems mentioned above are optionally substituted up to 5 times with identical or different substituents in the form of halogen, nitro, hydroxy , trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by straight or branched alkyl, acyl, hydroxyalkyl or alkoxy each having up to 7 carbon atoms or by a group of the formula BNR X. 3 R X. 4 , in which

Rx.3 и Rx.4 са идентични или различни и означават водород, фенил или право-верижен или разклонен алкил, имащ до 6 въглеродни атома, илиR x . 3 and R x . 4 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or

Ах представлява радикал с формулаA x is a radical of formula

Dx представлява арил, имащ 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор субституиран от фенил, нитро, халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, или той представлява радикал с формулаD x represents an aryl having 6 to 10 carbon atoms which is optionally substituted by phenyl, nitro, halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, or it represents a radical of formula

В КОЯТОWHEREIN

RX-9 ТХ VX \ R X-9 T X V X \

Rx.5 , Rx_6 и R\-9 независимо един от друг означават циклоалкил, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, или арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома или 5- до 7-членен ароматен пръстен, по избор бензо2710/03-РС кондензиран, сатуриран или несатуриран, моно- , би- или трициклицен хетероцикъл, съдържащ до 4 хетероатома от сериите на S, N и/или О, където пръстените са по избор субституирани, в случая от азотсъдържащите пръстени също през N функцията, с до пет идентични или различни субституенти във формата на халоген, трифлуорометил, нитро, хидрокси, циано, карбонил, трифлуорометокси, право-верижни или разклонени ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонил, всеки имащ до 6 въглеродни атома, чрез арил или трифлуорометил-субституиран арил, всеки имащ 6 до 10 въглеродни атома, или чрез по избор бензо-кондензиран, ароматен 5- до 7-членен хетероцикличен пръстен, имащ до 3 хетероатома от сериите на S, N и/или О, и/или във формата на група в съответствие с формулата BORx-io, -SRx-n , -SO2RX-12 или BNRx.^Rx-ц, в коятоRx. 5 , Rx_6 and R7-9 independently represent cycloalkyl containing from 3 to 6 carbon atoms, or aryl containing from 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 7-membered aromatic ring, optionally benzo2710 / 03-PC fused, saturated or unsaturated, mono-, bi- or tricyclic heterocycle containing up to 4 heteroatoms in the S, N and / or O series, where the rings are optionally substituted, in the case of nitrogen-containing rings, also through the N function, with up to five identical or various substituents in the form of halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, cyano, carbonyl, trifluoro omethoxy, straight or branched acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms, by aryl or trifluoromethyl-substituted aryl, each having 6 to 10 carbon atoms, or by congenes, or congenes, or congenes, an aromatic 5- to 7-membered heterocyclic ring having up to 3 heteroatoms in the S, N and / or O series and / or in the form of a group in accordance with the formula BORx-io, -SRx-n, -SO2RX-12 or BNRx. ^ Rx-µ in which

Rx-io 5 Rx-11 и Rx-12 независимо един от друг означават арил, имащ 6 до 10 въглеродни атома, който при завъртане субституира с до 2 идентични или различни субституента под формата на фенил, халоген или право-верижен или разклонен алкил, имащ до 6 въглеродни атома,Rx-io 5 Rx-11 and Rx-12 independently denote aryl having 6 to 10 carbon atoms which, on rotation, is substituted with up to 2 identical or different substituents in the form of phenyl, halogen or straight or branched alkyl, having up to 6 carbon atoms,

Rx.i3 и Rx-14 са идентични или различни и имат значенията на Rx-з и RX-4 дадени по-горе, илиR x .i3 and Rx-14 are identical or different and have the meanings of Rx-3 and R X -4 given above, or

Rx-5 и/или Rx.6 означават радикал в съответствие с формулатаRx-5 and / or R x . 6 denotes a radical in accordance with the formula

Rx-7 означава водород или халоген, иRx-7 stands for hydrogen or halogen, and

2710/03-РС2710/03-PC

Rx.8 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, право-верижен или разклонен алкокси или алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома всеки, или радикал с формулатаR x . 8 means hydrogen, halogen, azido, trifluoromethyl, hydroxy, trifluoromethoxy, straight or branched alkoxy or alkyl containing up to 6 carbon atoms each, or a radical of the formula

-BNRx.15Rx.16.-BNRx. 15 R x . 16 .

къдетоwhere

RX-i5 и Rx_i6 са идентични или различни и имат значенията на Rx.3 и RX-4 дадени по-горе, илиR X -i5 and R x _i6 are identical or different and have the meanings of R x. 3 and R X -4 given above, or

RX-7 и Rx.8 заедно формират радикал с формулата = О или = NRx.17, в койтоR X -7 and R x . 8 together form a radical of the formula = O or = NR x . 17 , in which

Rx.17 означава водород или право-верижен или разклонен алкил, алкокси или ацил, имащи до 6 въглеродни атома,R x . 17 means hydrogen or straight or branched alkyl, alkoxy or acyl having up to 6 carbon atoms,

Lx означава право-верижен или разклонен алкиден или алкениленова верига, съдържаща до 8 въглеродни атома всеки, който е по избор субституиран с до две хидроксилни групи,L x means a straight or branched alkyd or alkenylene chain containing up to 8 carbon atoms each optionally substituted with up to two hydroxyl groups,

Тх и Хх са идентични или различни и означават право-верижна или разклонена алкиленова верига, съдържаща до 8 въглеродни атома, илиTx and X X are identical or different and represent straight-chain or branched alkylene chain containing up to 8 carbon atoms, or

Тх или Хх означават връзка,T x or X x denote a bond,

Vx означава кислороден или серен атом или BNRx.is група, в коятоV x denotes an oxygen or sulfur atom or a BNRx.is group in which

Rx.18 означава водород или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома или фенил,R x . 18 means hydrogen or straight or branched alkyl containing up to 6 carbon atoms or phenyl,

Ех означава циклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атома или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 8 въглеродни атома, който е по избор субституиран с циклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атома или хидрокси, или фенил, който е по избор субституиран с халоген или трифлуорометил,E x means cycloalkyl containing from 3 to 8 carbon atoms or straight or branched alkyl containing up to 8 carbon atoms which is optionally substituted by cycloalkyl containing from 3 to 8 carbon atoms or hydroxy or phenyl which is optionally substituted with halogen or trifluoromethyl,

2710/03-РС2710/03-PC

Rx., и Rx-2 заедно формират право-верижна или разклонена алкиленова верига, съдържаща до 7 въглеродни атома, която трябва да бъде субституирана с карбонилна група и/или радикал в съотвествие с формулатаR x ., And Rx-2 together form a straight or branched alkylene chain containing up to 7 carbon atoms, which must be substituted by a carbonyl group and / or radical in accordance with the formula

1,3 о—снг 1.3 o- d

ОН къдетоOH where

а и b са идентични или различни и означават число равно на 1, 2 или 3,a and b are identical or different and denote a number equal to 1, 2 or 3,

RX-i9 означава водороден атом, циклоалкил съдържащ 3 до 7 въглеродни атома, право-верижен или разклонен силилалкил, съдържащ до 8 въглеродни атома, или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 8 въглеродни атома, който е по избор субституиран с хидроксид, право-верижен или разклонен алкокси, съдържащ до 6 въглеродни атома или фенил, който може при завъртане да бъде субституиран с халоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси или фенил или тетразол-субституиран фенил, и алкил, който е по избор субституиран с група в съответствие с формулата BORx_22 , къдетоR X -19 denotes a hydrogen atom, cycloalkyl containing from 3 to 7 carbon atoms, a straight-chain or branched silylalkyl containing up to 8 carbon atoms, or a straight-chain or branched alkyl containing up to 8 carbon atoms which is optionally substituted by hydroxide , straight-chained or branched alkoxy containing up to 6 carbon atoms or phenyl which may be optionally substituted by halogen, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or phenyl or tetrazole-substituted phenyl, and alkyl optionally substituted by a group according to formula minutes BOR x _ 2 2 where

RX-22 означава право-верижен или разклонен ацил, съдържащ до 4 въглеродни атома или бензил, илиR X- 22 means straight or branched acyl containing up to 4 carbon atoms or benzyl, or

Rx.i9 означава право-верижен или разклонен ацил, съдържащ до 20 въглеродни атома или бензоил, който е по избор субституиран с халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, или правоверижен или разклонен флуороацил, съдържащ до 8 въглеродни атома и 9 флуорни атома,R x .i9 means straight-chain or branched acyl containing up to 20 carbon atoms or benzoyl, which is optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, nitro or trifluoromethoxy, or straight-chain or branched fluoroacyl containing up to 8 carbon atoms and 9 carbon atoms and

2710/03-РС2710/03-PC

Rx-20 и Rx-21 са идентични или различни и означават водород, фенил или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома, илиRx-20 and Rx-21 are identical or different and represent hydrogen, phenyl or straight or branched alkyl containing up to 6 carbon atoms, or

Rx-2o и Rx-21 заедно формират 3- до 6-членен карбоцикличен пръстен, и формираните карбоциклични пръстени са по избор субституирани, по избор също удвоени, с до шест идентични или различни субституенти във формата на трифлуорометил, хидроксил, нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкил или циклоалкилокси, съдържащи 3 до 7 въглеродни атома всеки, правоверижен или разклонен алкоксикарбонил, алкокси или алкилтио, съдържащи до 6 въглеродни атома всеки, или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома, който е при завъртане субституиран с до два идентични или различни субституента във формата на хидроксил, бензилокси, трифлуорометил, бензоил, право-верижен или разклонен алкокси, оксиацил или карбонил, съдържащи до 4 въглеродни атома всеки и/или фенил, който може при завъртане да бъде субституиран с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или формираните карбоцикличните пръстени са по избор субситуирани, също удвоени, с до пет идентични или различни субституента във формата на фенил, бензоил, тиофенил или сулфонилбензил, които при завъртане са по избор субституирани с халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или по избор във формата на радикал в съответствие с формулатаRx-20 and Rx-21 together form a 3- to 6-membered carbocyclic ring, and the formed carbocyclic rings are optionally substituted, optionally also doubled, with up to six identical or different substituents in the form of trifluoromethyl, hydroxyl, nitrile, halogen, carboxyl, nitro, azido, cyano, cycloalkyl or cycloalkyloxy containing from 3 to 7 carbon atoms each, straight or branched alkoxycarbonyl, alkoxy or alkylthio containing up to 6 carbon atoms each, or straight or branched alkyl containing 6 carbon atoms, who is at the head substituent substituted with up to two identical or different substituents in the form of hydroxyl, benzyloxy, trifluoromethyl, benzoyl, straight or branched alkoxy, oxyacyl or carbonyl containing up to 4 carbon atoms each and / or phenyl which may be substituted upon rotation halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, and / or the formed carbocyclic rings are optionally substituted, also doubled, with up to five identical or different substituents in the form of phenyl, benzoyl, thiophenyl or sulfonylbenzyl, which in turn are optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or nitro, and / or optionally in the form of a radical in accordance with the formula

-(CO)dNRx-23Rx-24 или =0- (CO) d NRx-23Rx-24 or = 0

където с е число равно на 1, 2, 3 или 4, d е число равно на 0 или 1,where c is a number equal to 1, 2, 3 or 4, d is a number equal to 0 or 1,

2710/03-РС2710/03-PC

RX-2j и Rx-24 са идентични или различни и означават водород, циклоалкил, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома, бензил или фенил, който е по избор субституиран с до два идентични или различни субституенти във формата на халоген, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/или формираните карбоциклични пръстени са по избор субституирани със спиро-свързан радикал в съответствие с формулатаR X -2j and Rx-24 are identical or different and denote hydrogen, cycloalkyl containing from 3 to 6 carbon atoms, straight or branched alkyl containing up to 6 carbon atoms, benzyl or phenyl optionally substituted by up to two identical or different substituents in the form of halogen, trifluoromethyl, cyano, phenyl or nitro, and / or the formed carbocyclic rings are optionally substituted with a spiro-linked radical in accordance with the formula

къдетоwhere

Wx означава или кислороден атом или серен атом,Wx means either an oxygen atom or a sulfur atom,

Υχ-24 и Υ=χ заедно формиран 2- до 6-членна право-верижна или разклонена алкиленова верига, е означава число равно на 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, f означава число равно на 1 или 2,Υχ-24 and Υ = χ together formed by a 2- to 6-membered straight or branched alkylene chain, is a number equal to 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7, f is a number equal to 1 or 2 ,

Rx-25, Rx-26 , Rx-27 , Rx-28 , Rx-29 , Rx-зо и Rx.3i са идентични или различни и означават водород, трифлуорометил, фенил, халоген или право-верижен или разклонен алкил или алкокси, съдържащ до 6 въглеродни атома всеки, илиRx-25, Rx-26, Rx-27, Rx-28, Rx-29, Rx-zo and R x . 3 i are identical or different and denote hydrogen, trifluoromethyl, phenyl, halogen or straight or branched alkyl or alkoxy containing up to 6 carbon atoms each, or

RX-25 и RX-26 или RX-27 и Rx.28 съответно, формират заедно право-верижна или разклонена алкилова верига с до 6 въглеродни атома.R X -25 and R X -26 or R X -27 and R x . 2 8, respectively, form together a straight or branched alkyl chain of up to 6 carbon atoms.

Rx-25 и Rx-26 или Rx.27 и Rx.;8 всеки заедно формират радикал в съответствие с формулатаRx-25 and Rx-26 or R x . 2 7 and R x . ; 8 together form a radical in accordance with the formula

2710/03-РС2710/03-PC

Wx ------ СН2 W x ------ CH 2

Wx -------(CH2)g къдетоW x ------- (CH 2 ) g where

Wx има значението дадено по-горе, g е число равно на 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,Wx has the meaning given above, g is a number equal to 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7,

RX-32 и Rx-зз заедно формират 3- до 7 членен хетероцикъл, който съдържа кислороден или серен атом или група в съответствие с формулата SO, SO2 или BNRX.34, къдетоR X- 32 and R x-3 together form a 3- to 7-membered heterocycle which contains an oxygen or sulfur atom or a group in accordance with the formula SO, SO 2 or BNR X. 34 , where

Rx_34 означава водороден атом, фенил, бензил или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атома.R x _3 4 represents a hydrogen atom, a phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms.

Съединенията от Формула X и техните методи за получаване са разкрити в РСТ публикация WO 99/14215, която се включва тук чрез референция в нейната цялост за всички предназначения.The compounds of Formula X and their preparation methods are disclosed in PCT Publication WO 99/14215, which is incorporated herein by reference in its entirety for all uses.

В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следващите съединения от Формула X:In a preferred embodiment, the CETP inhibitor is selected from one of the following compounds of Formula X:

2-циклофенил-5-хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3(трифлуорометилбенксоил)-5,6,7,8-тетрахидрохинолин;2-cyclophenyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4- (3-thienyl) -3 (trifluoromethylbenzoyl) -5,6,7,8-tetrahydroquinoline;

2-циклофенил-3-[флуоро-(4-трифлуорометилфенил)-метил]-5хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-5,6,7,8-тетрахидрохинолин; и2-cyclophenyl-3- [fluoro- (4-trifluoromethylphenyl) -methyl] -5-hydroxy-7,7-dimethyl-4- (3-thienyl) -5,6,7,8-tetrahydroquinoline; and

2-циклофенил-5-хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3(трифлуорометилбенксил)-5,6,7,8-тетрахидрохинолин.2-cyclophenyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4- (3-thienyl) -3 (trifluoromethylbenzyl) -5,6,7,8-tetrahydroquinoline.

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение се състои от субституирани тетрахидро нафталини и аналогични съединения, имащи формулата XIAnother class of CETP inhibitors which find application with the present invention consists of substituted tetrahydro naphthalenes and analogous compounds having the formula XI

2710/03-РС2710/03-PC

Формула XI и фармацевтичноприемливи соли, енантиомери, илиFormula XI and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, or

стереоизомери на посочените съединения;stereoisomers of said compounds;

в коитоin which

Αχι се представя като циклоалкил с 3 до 8 вълеродни атома, или се представя като арил с 6 до 10 въглеродни атома, или се представя като 5до 7-членен, сатуриран, частично несатуриран или несатуриран, възможно бензокондензиран хетероцикъл, с до 4 хетероатома от сериите S, N и/или О, където системите арил и хетероцикличен пръстен, споменати по-горе са субституирани до 5-обхващане, идентично или различно чрез циано, халоген, нитро, карбоксил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуоро-метокси, или чрез право-верижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил, алкилтио, алкоксикарбонил, оксиалкоксикарбонил или алкокси, всеки с до 7 въглеродни атома, или чрез група с формулатаΑχι is represented as cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, or represented as aryl of 6 to 10 carbon atoms, or represented as 5 to 7 membered, saturated, partially unsaturated or unsaturated, possibly benzo fused heterocycle, with up to 4 heteroatoms in the series S, N and / or O, wherein the aryl and heterocyclic ring systems mentioned above are substituted to a 5-moiety, identical or different by cyano, halogen, nitro, carboxyl, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoro-methoxy, or by straight- chain or branched alkyl, acyl, hydroxyalkyl, alkyl lithio, alkoxycarbonyl, oxyalkoxycarbonyl or alkoxy, each of up to 7 carbon atoms, or by a group of the formula

-NRXI.3RX1.4 , в която-NR XI . 3 R X1 . 4 , in which

RX1.3 и Rxi-4 са идентични или различни и означават водород, фенил или право-верижен или разклонен алкил, с до 6 въглеродни атома,R X1 . 3 and Rxi-4 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight or branched alkyl of up to 6 carbon atoms,

Dxi представлява радикал от формулатаDxi is a radical of the formula

2710/03-РС2710/03-PC

Κχΐ-5 ^χΐ Κχΐ-5 ^ χΐ

^ΧΙ-9 TXJ VXI Χχΐ^ ΧΙ-9 T XJ V XI Χχΐ

В коятоWherein

Rxi_5 , RXI.6 и RXj-9 независимо един от друг означават циклоалкил, с 3 до 6 въглеродни атома, или означават арил, с 6 до 10 въглеродни атома, или означават 5- до 7-членен, възможно бензкондензиран, сатуриран или несатуриран, моно-, би- или трицикличен хетероцикъл с до 4 хетероатома от сериите на S, N и/или О, където циклите са възможно субституиран С в случая на азот-съдържащите пръстени, също през N-функция С до 5-обхванат, идентично или различно, чрез халоген, трифлуорометил, нитро, хидрокси, циано, карбоксил, трифлуорометокси, право-верижен или разклонен ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонил с до 6 въглеродни атома всеки, чрез арил или трифлуорометил субституиран арил с 6 до 10 въглеродни атома всеки, или чрез възможно бензокондензиран ароматенRxi_5, R XI . 6 and R X -9 independently represent cycloalkyl having from 3 to 6 carbon atoms, or denote aryl having from 6 to 10 carbon atoms, or denote 5- to 7-membered, possibly benzo-fused, saturated or unsaturated, mono- , a bi- or tricyclic heterocycle with up to 4 heteroatoms in the S, N and / or O series, where the cycles are optionally substituted C in the case of nitrogen-containing rings, also through N-function C up to 5-banded, identical or different, by halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, cyano, carboxyl, trifluoromethoxy, straight or branched acyl, alkyl , alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy or alkoxycarbonyl of up to 6 carbon atoms each, by aryl or trifluoromethyl substituted aryl of 6 to 10 carbon atoms each, or by possibly benzo fused aromatic

5- до 7-членен хетероцикъл с до 3 хетероатома от сериите на S, N и/или 0, и/или са субституирани чрез група с формулата -ORXmo , -SRxni , -SO2RXI-12 ИЛИ -NRxi.bRxi-14 , в които5- to 7-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms in the S, N and / or 0 series and / or are substituted by a group of the formula -OR X mo, -SRxni, -SO2RXI-12 OR -NRxi.bRxi-14 in which

Rxi-io , Rxi-ii и Rxi-12 независимо един от друг означават арил, с 6 до 10 въглеродни атома, който сам по себе си е субституиран с до 2обхванат, идентично или различно, чрез фенил, халоген, или чрез правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома,R xi-io, Rxi-ii and Rxi-12 independently denote aryl having 6 to 10 carbon atoms which is itself substituted with up to 2 covered, identical or different, by phenyl, halogen, or by straight or branched chain alkyl of up to 6 carbon atoms,

Rxi-i3 и Rxm4 са идентични или различни и имат значенията дадени по-горе за Rxi.3 и RXI.4 , илиRxi-i3 and Rxm4 are identical or different and have the meanings given above for Rxi. 3 and R XI . 4 , or

RX[-5 и/или Rxi-б означават радикал в съответствие с формулатаR X [-5 and / or R xi-b represents a radical according to the formula

2710/03-РС2710/03-PC

Rx1_7 означава водород, халоген или метил,R x1 _7 means hydrogen, halogen or methyl,

RX1.8 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, право-верижен или разклонен алкокси или алкил, с до 6 въглеродни атома всеки, или радикал с формулата ф -NRXi.i5RXbi6.R X1 . 8 means hydrogen, halogen, azido, trifluoromethyl, hydroxy, trifluoromethoxy, straight or branched alkoxy or alkyl, with up to 6 carbon atoms each, or a radical of the formula: -NR X ii 5 R X bi6.

в коятоwherein

RXj.]5 и RXi_i6 са идентични или различни и имат значението дадено по-горе за RXi-3 и Rxi-4 , илиR X j.] 5 and R X i_i6 are identical or different and have the meaning given above to R X i- 3 and Rxi-4, or

RXi-7 и Rx1.8 заедно формират радикал с формулата = О или = NRXi.17 , в койтоR X i - 7 and R x1 . 8 together form a radical of the formula = O or = NR X i.17 in which

RXm7 означава водород или право-верижен или разклонен алкил, алкокси или ацил, с до 6 въглеродни атома всеки,R X m7 means hydrogen or straight or branched alkyl, alkoxy or acyl, with up to 6 carbon atoms each,

LXi означава право-верижен или разклонен алкилен- или алкенилен-верига, с до 8 въглеродни атома всеки, който е възможно субституиран с до 2-обхванат чрез хидрокси,L X i means a straight or branched alkylene or alkenylene chain, with up to 8 carbon atoms each optionally substituted with up to 2 hydroxy,

ΤΧι и Хх1 са идентични или различни и означават право-верижна или разклонена алкиленова верига, с до 8 въглеродни атома, илиΤ Χ ι and X x1 are identical or different and denote straight or branched alkylene chains of up to 8 carbon atoms, or

ΤΧι или Хх1 означават връзка,Τ Χ ι or X x1 denote a bond,

VX1 се представя като кислороден- или серен атом или -NRXi_18 група, в коятоV X1 is represented as an oxygen or sulfur atom or an -NR X i_ 18 group in which

Rx1.18 означава водород или право-верижен или разклонен алкил, с до 6 въглеродни атома или фенил,R x1 . 18 means hydrogen or straight or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl,

2710/03-РС2710/03-PC

Εχι се представя като циклоалкил, с 3 до 8 въглеродни атома, или се представя като право-верижен или разклонен алкил, с до 8 въглеродни атома, който е възможно субституиран чрез циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или хидрокси, или се представя като фенил, който е възможно субституиран чрез халоген или трифлуорометил,Εχι is represented as cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, or represented as a straight or branched alkyl of up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms or hydroxy, or represented as phenyl , which is optionally substituted by halogen or trifluoromethyl,

Rxi_i и RXi-2 заедно формират право-верижна или разклонена алкиленова верига, с до 7 въглеродни атома, която трябва да бъде субституирана с карбонилна група и/или радикал от формулатаRxi_i and R X i-2 together form a straight-chain or branched alkylene chain having up to 7 carbon atoms, which must be substituted by carbonyl group and / or a radical of the formula

... Г? V -0........... Mr? V -0 ........

в която а и b са идентични или различни и означават число 1, 2 или 3,in which a and b are identical or different and denote the number 1, 2 or 3,

RXI_i9 означава водород, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, право-верижен или разклонен силилалкил, с до 8 въглеродни атома, или право-верижен или разклонен алкил, с до 8 въглеродни атома, който е възможно субституиран с хидрокси, право-верижен или разклонен алкокси, с до 6 въглеродни атома или чрез фенил, който сам по себе си може да бъде субституиран чрез халоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси или чрез фенил субституиран чрез фенил или тетразол, и алкил, който е възможно субституиран чрез група с формулата-ORxi.22 , в коятоR XI @ 19 represents hydrogen, cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, straight or branched silylalkyl of up to 8 carbon atoms, or straight or branched alkyl of up to 8 carbon atoms which is optionally substituted by hydroxy, straight- chain or branched alkoxy, with up to 6 carbon atoms or through phenyl, which may itself be substituted by halogen, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or phenyl substituted by phenyl or tetrazole, and alkyl optionally substituted by a group with the formula-ORxi.22 in which

Rxi-22 означава право-верижен или разклонен ацил, с до 4 въглеродни атома или бензил, илиRxi-22 means straight chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms or benzyl, or

Rxi-19 означава право-верижен или разклонен ацил, с до 20 въглеродни атома или бензоил, който е възможно субституиран чрезRxi-19 means straight-chain or branched acyl, with up to 20 carbon atoms or benzoyl, optionally substituted by

2710/03-РС2710/03-PC

халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, или означава право-верижен или разклонен флуороацил, с до 8 въглеродни атома и 9 флуорни атома,halogen, trifluoromethyl, nitro or trifluoromethoxy, or means straight-chain or branched fluoroacyl, with up to 8 carbon atoms and 9 fluorine atoms,

Rxi.2o и Rxi-2i са идентични или различни, означавайки водород, фенил или право-верижен или разклонен алкил, с до 6 въглеродни атома, илиRxi.2o and Rxi-2i are identical or different, denoting hydrogen, phenyl or straight-chained or branched alkyl of up to 6 carbon atoms, or

Rxi.2o и Rxi-2i заедно формират 3- до 6-членен карбоцикличен пръстен, и възможно също удовлетворително, алкиленовата верига формирана чрез RXm и Rxi.2 е възможно субституирана с до 6-обхванат, идентично или различно, чрез трифлуорометил, хидрокси, нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкил или циклоалкилокси, с 3 до 7 въгреродни атома всеки, чрез право-верижен или разклонен алкоксикарбонил, алкокси или алкокситио, с до 6 въглеродни атома всеки, или чрез право-верижен или разклонен алкил, с до 6 въглеродни атома, който сам по себе си е субституиран до 2обхванат, идентично или различно, чрез хидроксил, бензилокси, трифлуорометил, бензоил, право-верижен или разклонен алкокси, оксиацил или карбоксил, с до 4 въглеродни атома всеки и/или фенил-, който сам по себе си може да бъде субституиран чрез халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или алкиленовата верига формирана чрез RXi-i и Rxi.2 е субситуирана, също удвлетворително, възможно до 5-обхванат, идентично или различно, чрез фенил, бензоил, тиофенил или сулфонилбензил, които сами по себе си са възможно субституирани чрез халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или алкиленовата верига формирана чрез RXi_i и RXi.2 е възможно субситуирана чрез радикал от формулатаRxi20 and Rxi-2i together form a 3- to 6-membered carbocyclic ring, and possibly also satisfactorily, an alkylene chain formed by R X m and R xi . 2 is optionally substituted with up to 6-coverage, identical or different, by trifluoromethyl, hydroxy, nitrile, halogen, carboxyl, nitro, azido, cyano, cycloalkyl or cycloalkyloxy, with 3 to 7 carbon atoms each, via straight or branched alkoxycarbons , alkoxy or alkoxythio, with up to 6 carbon atoms each, or by straight or branched alkyl, with up to 6 carbon atoms, which is itself substituted to 2 range, identical or different, by hydroxyl, benzyloxy, trifluoromethyl, benzoyl, straight or branched alkoxy, oxya Cyl or carboxyl, with up to 4 carbon atoms each and / or phenyl, which may itself be substituted by halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, and / or an alkylene chain formed by R X ii and R xi . 2 is substituted, also satisfactorily, possibly to the 5-banded, identical or different, by phenyl, benzoyl, thiophenyl or sulfonylbenzyl, which themselves are optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or nitro, and / or alkylene via R X i_i and R X i. 2 is optionally substituted by a radical of the formula

-SO2-C6H5, -(CO)dNRXj.23RX].24 или —О-SO 2 -C 6 H 5 - (CO) dNR X j. 23 R X ]. 24 or —O

2710/03-РС2710/03-PC

в която с означава число 1, 2, 3 или 4, d означава число 0 или 1,in which c is a number 1, 2, 3 or 4, d is a number 0 or 1,

Rxi-23 и Rxi-24 са идентични или различни и означават водород, циклоалкил, с 3 до 6 въглеродни атома, право-верижен или разклонен алкил, с до 6 въглеродни атома, бензил или фенил, който е възможно субституиран с до 2-обхванат, идентично или различно, чрез два халоген, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/или алкиленовата верига формирана чрез RXI_i и Rxi_2 е възможно субситуирана, чрез спиро-свързан радикал от формулата /Wxj-YjqRxi-23 and Rxi-24 are identical or different and represent hydrogen, cycloalkyl, of 3 to 6 carbon atoms, straight or branched alkyl, of up to 6 carbon atoms, benzyl or phenyl, optionally substituted with up to 2-carbon , identical or different, by two halogen, trifluoromethyl, cyano, phenyl or nitro, and / or the alkylene chain formed by R XI _i and Rxi_ 2 is optionally substituted by a spiro-linked radical of the formula / Wxj-Yjq

Ο \ чии ^XKJS в коятоЧи \ whose ^ XKJS in which

WXi означава или кислороден или серен атом,W X i denotes either an oxygen or sulfur atom,

YXI и Υ’χ! заедно формиран 2- до 6-членна право-верижна или разклонена алкиленова верига, е е число 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, f означава число 1 или 2,Y XI and Υ'χ! together formed by a 2- to 6-membered straight or branched alkylene chain, is a number 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7, f is a number 1 or 2,

Rxi-25 , Rxi-26 , Rxi-27 , Rxi-28 , Rxi-29 , Rxi-30 И RXI.31 Са ИДеНТИЧНИ или различни и означават водород, трифлуорометил, фенил, халоген или право-верижен или разклонен алкил или алкокси, с до 6 въглеродни атома всеки, илиRxi-25, Rxi-26, Rxi-27, Rxi-28, Rxi-29, Rxi-30, and R XI . 31 are IDENTICAL or different and denote hydrogen, trifluoromethyl, phenyl, halogen or straight or branched alkyl or alkoxy, with up to 6 carbon atoms each, or

Rxi-25 и Rxi-26 или Rxi.27 и Rxi-28 всеки заедно формират права верига или разклонена алкилова верига с до 6 въглеродни атома, илиRxi-25 and Rxi-26 or Rxi. 2 7 and Rxi-28 together form a straight chain or branched alkyl chain of up to 6 carbon atoms, or

2710/03-РС2710/03-PC

Rxi-25 и Rxi-26 или Rxi-27 и Rxi-28 всеки заедно формират радикал от формулатаRxi-25 and Rxi-26 or Rxi-27 and Rxi-28 each together form a radical of the formula

WX1 ------СН2 W X1 ------ CH 2

WX1-------(CH2)g в коятоW X1 ------- (CH 2 ) g in which

WX1 има значението дадено по-горе, © g е число 1, 2, 3,4, 5, 6 или 7,W X1 has the meaning given above, © g is a number 1, 2, 3,4, 5, 6 or 7,

Rxi-32 и Rxi-зз заедно формират 3- до 7 членен хетероцикъл, който съдържа кислороден или серен атом или група от формулата SO, SO2 ИЛИ -NRxi-34 , в коятоRxi-32 and Rxi-3g together form a 3- to 7-membered heterocycle containing an oxygen or sulfur atom or a group of the formula SO, SO 2 OR -NRxi-34, in which

Rxi-34 означава водород, фенил, бензил или право-верижен или разклонен алкил, с до 4 въглеродни атома.Rxi-34 means hydrogen, phenyl, benzyl or straight or branched alkyl having up to 4 carbon atoms.

Съединенията от Формула XI и техните методи за получаване са разкрити в РСТ публикация WO 99/14174, която е включена тук чрез референция в нейната цялост за всички предназначения.The compounds of Formula XI and their preparation methods are disclosed in PCT Publication WO 99/14174, which is incorporated herein by reference in its entirety for all uses.

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение се състои от 2-арил-субституирани пиридини, имащи Формулата (XII)Another class of CETP inhibitors which find application with the present invention consists of 2-aryl-substituted pyridines having Formula (XII)

Формула XIIFormula XII

2710/03-РС и фармацевтичноприемливи соли, енантиомери, или стереоизомери на посочените съединения;2710/03-PC and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers or stereoisomers of said compounds;

в коитоin which

Αχπ и Ехп са идентични или различни и се представят като арил с 6 до 10 въглеродни атома, който е възможно субституиран до 5-обхванат идентично или различно, чрез халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, нитро или чрез право-верижен или разклонен алкил, ацил, хидрокси алкил или алкокси с до 7 въглеродни атома всеки, или чрез група от формулата -NRXII-iRxn-2,Αχπ and Ehp are identical or different and are represented as aryl with 6 to 10 carbon atoms which is optionally substituted to 5-membered identically or differently by halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or straight or branched alkyl, acyl, hydroxy alkyl or alkoxy of up to 7 carbon atoms each, or by a group of the formula -NR XII -iRxn-2,

Rxim и Rxh-2 са идентични или различни и се среща да бъдат водород, фенил или право-верижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома,Rxim and Rxh-2 are identical or different and are considered to be hydrogen, phenyl or straight or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,

DXI1 се представя като право-верижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е субституиран чрез хидрокси,D XI1 is represented as straight or branched alkyl of up to 8 carbon atoms which is substituted by hydroxy,

Lxn се представя като циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или като право-верижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е възможно субституиран чрез циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или чрез хидрокси,Lxn is represented as cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms or as a straight or branched alkyl of up to 8 carbon atoms which is optionally substituted by cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms or by hydroxy,

Туш се представя като радикал от формулата Rxn-з- Χχπ- илиThe ink is represented as a radical of the formula Rxn-3-Χχπ- or

1-6 където1-6 where

RXIi_3 и RXim са идентични или различни и се среща да бъдат циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или арил с 6 до 10 въглеродни атома, или 5- до 7-членен ароматен, възможно бензо-кондензиран, хетероцикъл с до 3 хетероатома от сериите S, N и/или О, които са възможно субституирани до 3-обхванат, идентично или различно, чрез трифлуорометил, трифлуорометокси, халоген, хидрокси, карбоксил,R XI i_3 and R X im are identical or different and are considered to be cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms or aryl of 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 7-membered aromatic, possibly benzo-fused, heterocycle with up to 3 heteroatoms of the S, N and / or O series which are optionally substituted to 3-banded, identical or different, by trifluoromethyl, trifluoromethoxy, halogen, hydroxy, carboxyl,

2710/03-РС нитро, чрез право-верижен или разклонен алкил, ацил, алкокси или алкоксикарбонил с до 6 въглеродни атома всеки, или чрез фенил, фенокси или фенилтио, който при завъртане може да бъде субституиран чрез халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси , и/или циклите са възможно субституирани чрез група от формулата -NRxii-7Rxii-8 , където2710/03-PC nitro, by straight or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl of up to 6 carbon atoms each, or by phenyl, phenoxy or phenylthio, which on rotation may be substituted by halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, trifluoromethoxy / or cycles are optionally substituted by a group of the formula -NRxii-7Rxii-8, where

Rxn-7 и Rxh-8 са идентични или различни и имат значението за Rxn-1 И Rxi1-2 дадено по-горе ,Rxn-7 and Rxh-8 are identical or different and have the meaning of Rxn-1 and R xi1 -2 given above,

Ххп е право-верижен или разклонен алкил или алкенил с 2 до 10 въглеродни атома всяка, възможно субституирани до 2-обхванати чрез хидрокси или халоген,Xnp is straight-chain or branched alkyl or alkenyl having 2 to 10 carbon atoms each, optionally substituted to 2-membered by hydroxy or halogen,

Rxii-5 се представя като водород, иRxii-5 is represented as hydrogen, and

Rxn-б означава водород, халоген, меркапто, азидо, трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, право-вержен или разклонен алкокси с до 5 въглеродни атома, или радикал от формулата BNRxii.9Rxh-10 , къдетоRxn-6 means hydrogen, halogen, mercapto, azido, trifluoromethyl, hydroxy, trifluoromethoxy, straight or branched alkoxy of up to 5 carbon atoms, or a radical of the formula BNRxii.9Rxh-10, where

Rxii.9 и Rxii-io са идентични или различни и имат значенията на Rxn-i и RXIi-2 дадени по-горе.R xii . 9 and Rxii-io are identical or different and have the meanings of Rxn-i and R XI i-2 given above.

Съединенията от Формула XII и техните методи за получаване са разкрити в ЕР 796846-А1, Патент на САЩ № 6, 127, 383 и Патент на САЩ № 5, 925, 645, всички които са включени тук чрез референция в тяхната цялост за всички приложения.The compounds of Formula XII and their preparation methods are disclosed in EP 796846-A1, U.S. Patent No. 6, 127, 383 and U.S. Patent No. 5,925,645, all of which are incorporated herein by reference in their entirety for all uses .

В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от следващите съединения от Формула XII:In a preferred embodiment, the CETP inhibitor is selected from the following compounds of Formula XII:

4,6-бис-(р-флуорофенил)-2-изопропил-3-[(ртрифулорометилфенил)-(флуоро)-метил]-5-(1-хидроксиетил)-пиридин;4,6-bis- (p-fluorophenyl) -2-isopropyl-3 - [(trifluoromethylphenyl) - (fluoro) -methyl] -5- (1-hydroxyethyl) -pyridine;

2,4-бис-(4-флуорофенил)-6-изопропил-5-[4(трифулорометилфенил)-флуорометил]-3-хидроксиметил)-пиридин; и2,4-bis- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-5- [4 (trifluoromethylphenyl) -fluoromethyl] -3-hydroxymethyl) -pyridine; and

2710/03-РС2710/03-PC

100100

2,4-бис-(4-флуорофенил)-6-изопропил-5-[2-(3трифулорометилфенил)-винил]-3-хидроксиметил)-пиридин;2,4-bis- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-5- [2- (3-trifluoromethylphenyl) -vinyl] -3-hydroxymethyl) -pyridine;

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение съдържат съединения, имащи Формулата XIIIAnother class of CETP inhibitors that find use with the present invention comprise compounds having Formula XIII

Формула XIIIFormula XIII

и фармацевтичноприемливи соли, енантиомери, стереоизомери, хидрати или солвати на посочените съединения, в коитоand pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, stereoisomers, hydrates or solvates of said compounds, in which

Rxiii е право-верижен или разклонен С].]0 алкил; право-верижен или разклонен С2-10 алкенил; халогениран См нисш алкил; С3.ю циклоалкил, който може да бъде субституиран; С5.8 циклоалкенил, който може да бъде субституиран; С3.10 циклоалкил Смо алкил, който може да бъде субституиран; арил, който може да бъде субституиран; алалкил, който може да бъде субституиран; или 5- до 6-членна хетероциклична група, имаща 1 до 3 азотни атома, кислородни атома или серни атома, които могат да бъдат субституирани,Rxiii is straight or branched C 1]. ] 0 alkyl; straight or branched C2-10 alkenyl; halogenated C 1-4 lower alkyl; C 3 .yu cycloalkyl which may be substituted; C 5 . 8 cycloalkenyl which may be substituted; C 3 . 10 cycloalkyl C 1-10 alkyl which may be substituted; aryl, which may be substituted; alkyl, which may be substituted; or a 5- to 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms which may be substituted,

Χχιπ-ι, Χχιπ-2, Χχπι-3, Χχιπ-4 могат да бъдат същите или различни и са водороден атом; халогенен атом; См нисш алкил; халогениран См нисш алкил; См нисш алкокси; циано група; нитро група; ацил; или арил, съответно;Χχιπ-ι, Χχιπ-2, Χχπι-3, Χχιπ-4 may be the same or different and are a hydrogen atom; a halogen atom; See lower alkyl; halogenated C 1-4 lower alkyl; See lower alkoxy; cyano group; nitro group; acyl; or aryl, respectively;

Υχιπ е —CO; или BSO2S иΥχιπ is —CO; or BSO2S and

2710/03-РС2710/03-PC

101101

Ζχπι е водороден атом; или меркапто защитена група.Ζχπι is a hydrogen atom; or mercapto protected group.

Съединенията от Формула XIII и техните методи за получаване са разкрити в РСТ публикация WO 98/35937, която е включена тук чрез референция в нейната цялост за всички предназначения.The compounds of Formula XIII and their preparation methods are disclosed in PCT Publication WO 98/35937, which is incorporated herein by reference in its entirety for all uses.

В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от следващите съединения от Формула XIII:In one preferred embodiment, the CETP inhibitor is selected from the following compounds of Formula XIII:

Н№-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[2,2-диметил-пропанамид];N- (dithiodi-2,1-phenylene) bis [2,2-dimethyl-propanamide];

Ν,Ν’-(дитиоди-2, 1 -фенилен)бис[ 1 -метилциклохексанкарбоксамид];Ν, Ν '- (dithiodi-2, 1-phenylene) bis [1-methylcyclohexanecarboxamide];

Ν,Ν’ -(дитиоди-2,1 -фенил ен)бис [ 1 -(3 -метилбутил)циклопентанкарбоксамид];Ν, Ν '- (dithiodi-2,1-phenyl ene) bis [1- (3-methylbutyl) cyclopentanecarboxamide];

Ν,Ν’-(дитиоди-2,1 -фенилен)бис[ 1 -(3-метилбутил)циклохексанкарбоксамид];Ν, Ν '- (dithiodi-2,1-phenylene) bis [1- (3-methylbutyl) cyclohexanecarboxamide];

Ν,Ν’-(дитиоди-2,1 -фенилен)бис [ 1 -(2-етилбутил)циклохексанкарбоксамид];Ν, Ν '- (dithiodes-2,1-phenylene) bis [1- (2-ethylbutyl) cyclohexanecarboxamide];

Н№-(дитиоди-2,1 -фенилен)бис-трицикло[3.3.1.13’7] декан-1 карбоксамид;N- (dithiodi-2,1-phenylene) bis-tricyclo [3.3.1.1 3 ' 7 ] decane-1 carboxamide;

пропантионово кисел, 2-метил-, 8-[2[[[1-(2-етилбутил) циклохексил]карбонил]амино]фенил] естер;propantionic acid, 2-methyl-, 8- [2 [[[1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl] carbonyl] amino] phenyl] ester;

пропантионово кисел, 2,2-диметил-, 8-[2[[[1-(2-етилбутил) циклохексил]карбонил] амино] фенил] естер; и етантионово кисел, 8-[2[[[1-(2-етилбутил)циклохексил] карбонил]амино]фенил] естер;propantionic acid, 2,2-dimethyl-, 8- [2 [[[1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl] carbonyl] amino] phenyl] ester; and ethanedioic acid, 8- [2 [[[1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl] carbonyl] amino] phenyl] ester;

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение се състои от полицикличен арил и хетероарил тертиари-хетероалкиламини, имащи Формулата XIVAnother class of CETP inhibitors which find application with the present invention consists of polycyclic aryl and heteroaryl tertiary-heteroalkylamines having Formula XIV

2710/03-РС2710/03-PC

102102

•Xiv-3iiz nXIV• Xiv-3 iiz nXIV

XIV^4 RXIV-12XIV ^ 4 R XIV-12

Формула XIV и техни фармацевтичноприемливи соли, къдетоFormula XIV and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein

Πχιν е цяло число избрано от 0 през 5;Πχιν is an integer selected from 0 through 5;

Rxiv-i е избран от групата, състояща се от халоалкил, халоалкенил, халоалкоксиалкил и халоалкенилоксиалкил;R xiv-i is selected from the group consisting of haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxyalkyl and haloalkenyloxyalkyl;

Xxiv е избран от групата, състояща се от Ο, Н, F, S, S(O), NH, N(OH), И(алкил), и И(алкокси);X xiv is selected from the group consisting of Ο, H, F, S, S (O), NH, N (OH), I (alkyl), and I (alkoxy);

Rxiv-i6 е избран от групата, състояща се от хидридо, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, аралкоксиалкил, хетероаралкоксиалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халоалкил, халоалкенил, халоциклоалкенил,Rxiv-i6 is selected from the group consisting of hydrido, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, aralkoxyalkyl, heteroaralkoksialkil, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl , haloalkyl, haloalkenyl, halocycloalkenyl,

2710/03-РС2710/03-PC

103 халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилоксиалкил, перхалоарил, перхалоаралкил, перхалоарилоксиалкил, хетероарил, хетероарилалкил, монокарбоалкоксиалкил, монокарбоалкокси, дикарбоалкоксиалкил, монокарбоксамидо, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, ацил, ароил, хетероароил, хетероарилоксиалкил, диалкоксифосфоноалкил, триалкилсилил, и пространствен, избран от групата състояща се от ковалентна единична връзка и линейна пространствена част от молекулата, имаща от 1 през 4 съседни атоми свързани към точката на свързване на ароматния субституент избран от групата, състояща се от Rxiv-4 , Rxiv-e > Rxiv-9 и Rxiv-i3 за да формират хетероцикличен пръстен, имащ 5 през 10 съседни (долепени, следващи) членове с уговорката, че посочената пространствена част от молекулата е различна от ковалентната единична връзка когато Rxiv-2 е алкил и няма Rxiv-ΐό, където X е Н или F;103 haloalkoxyalkyl, haloalkeniloksialkil, halotsikloalkoksialkil, halotsikloalkeniloksialkil, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, monokarboalkoksialkil, monokarboalkoksi, dikarboalkoksialkil, monocarboxamide, monotsianoalkil, ditsianoalkil, karboalkoksitsianoalkil, acyl, aroyl, heteroaroyl, heteroaryloxyalkyl, dialkoxyphosphonoalkyl, trialkylsilyl, and a spacer selected from the group consisting of a covalent single bond and a linear spatial part of the molecule having from 1 to 4 adjacencies days atoms bonded to the aromatic substituent attachment point selected from the group consisting of Rxiv-4, Rxiv-e> Rxiv-9 and Rxiv-i3 to form a heterocyclic ring having 5 through 10 adjacent (attached) subsequent members with the proviso that said spatial part of the molecule is different from the covalent single bond when Rxiv-2 is alkyl and there is no Rxiv-ΐό where X is H or F;

Dxiv-i , Dxiv-2 , Jxiv-i , Jxiv-2 и Κχιν-ι са независимо избрани от групата, състояща се от С, Ν, 0, S и ковалентна връзка, с уговорката, че не повече от един от DXiv-i , ϋχιν-2, Jxiv-i , Jxiv-2 и Κχιν-ι е ковалентна връзка, не повече от един от DXiv-i, DXiV-2 , Jxrv-i, Jxiv-2 и Κχιν-ι е О, не повече от един от DXiV-i, DXiv.2 , Jxiv-i, Jxiv-2 и Κχιν-ι e S, един от DXIV.i, Οχιν-2 > Jxiv-i j Jxiv-2 и Κχιν-ι трябва да бъде ковалентна връзка, когато два от Dxiv-i, Dxiv.2 , Jxiv-i, Jxiv-2 и Κχιν-ι са Ο и S, и не повече от четири от Dxiv-i, Dxiv-2 , Jxiv-i, Jxiv-2 и Κχιν-ι са Ν;Dxiv-i, Dxiv-2, Jxiv-i, Jxiv-2 and Κχιν-ι are independently selected from the group consisting of C, Ν, 0, S and a covalent bond, with the proviso that no more than one of D X iv-i, ϋχιν-2, Jxiv-i, Jxiv-2 and Κχιν-ι is a covalent bond, not more than one of D X iv-i, D X i V -2, Jxrv-i, Jxiv-2 and Κχιν -ι is O, not more than one of D X i V -i, D X iv. 2 , Jxiv-i, Jxiv-2 and Κχιν-ι e S, one of D XIV .i, Οχιν-2> Jxiv-i j Jxiv-2 and Κχιν-ι must be a covalent bond when two of Dxiv-i , Dxiv. 2 , Jxiv-i, Jxiv-2 and Κχιν-ι are Ο and S, and not more than four of Dxiv-i, Dxiv- 2 , Jxiv-i, Jxiv-2 and Κχιν-ι are Ν;

Dxiv-з ? Dxiv-4 s Jxiv-з j Jxiv-4 И Κχιν-2 са независимо избрани от групата, състояща се от С, Ν, О, S и ковалентна връзка, с уговорката, че не повече от един от Dxjv-з , ϋχιν-4 , Jxiv-з j Jxiv-4 и Κχιν-2 е ковалентна връзка, не повече от един от DXi\ -з, DXiv-4 , Jxiv-з , Jxiv-4 и KXIV-2 е О, не повече от един от Dxiv-з, Dxiv.4 , Jxi\ -з, Jxiv-4 и Κχιν-2 е S, един от Dxiv-з, Dxiv-4 , Jxiv-з, Jxiv-4 и Kxlv-2 трябва да бъде ковалентна връзка, когатоDxiv-c? Dxiv-4 s Jxiv-3 j Jxiv-4 And Κχιν-2 are independently selected from the group consisting of C, Ν, O, S and a covalent bond, with the proviso that no more than one of Dxjv-3, ϋχιν- 4, Jxiv-3 j Jxiv-4 and Κχιν-2 is a covalent bond, not more than one of D X i \ -3, D X iv-4, Jxiv-3, Jxiv-4 and K XIV -2 is O, not more than one of Dxiv-h, Dxiv. 4 , Jxi \ -h, Jxiv-4 and Κχιν-2 is S, one of Dxiv-h, Dxiv-4, Jxiv-h, Jxiv-4 and K xl v-2 must be a covalent bond when

2710/03-РС2710/03-PC

104 два от Dxiv-з, DXiV-4 , ίχιν-з, Jxiv-4 и Κχιν-2 са О и S, и не повече от четири от Dxiv-з, θχιν-4, Jxiv-з, Jxiv-4 и ΚΧ]\·_2 са Ν;104 two of Dxiv-z, D X and V -4, ίχιν-z, Jxiv-4 and Κχιν-2 are O and S, and no more than four of Dxiv-z, θχιν-4, Jxiv-z, Jxiv- 4 and Κ Χ ] \ · _2 are Ν;

Rxiv-2 е независимо избран от групата, състояща се от хидридо, хидрокси, хидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкиламино, диалкиламино, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, аралкоксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, хетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, аралкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халоалкил, халоалкенил, халоциклоалкил,Is independently selected from the group consisting of hydroxyl, and the like arylthioalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocycloalkyl,

халоциклоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, халоциклоалкокси, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилоксиалкил, перхалоарил, перхалоаралкил, перхалоарилоксиалкил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил, монокарбоалкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, халоалкилсулфинил, халоалкилсулфонил, арилсулфинил, арилсулфинилалкил, арилсулфонил, арилсулфонилалкил, аралкилсулфинил, аралкилсулфонил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероарилсулфонилалкил, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероарилсулфинилалкил, аралкилсулфинилалкил, аралкилсулфонилалкил, карбокси, карбоксиалкил, карбоалкокси, карбоксамид, карбоксамидоалкил, карбоаралкокси, диалкоксифосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкил, и диаралкоксифосфоноалкил;halotsikloalkenil, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkeniloksialkil, halotsikloalkoksi, halotsikloalkoksialkil, halotsikloalkeniloksialkil, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroariltioalkil, heteroaralkiltioalkil, monokarboalkoksialkil, dikarboalkoksialkil, monotsianoalkil, ditsianoalkil, karboalkoksitsianoalkil, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, haloalkylsulfinyl, haloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfonyl lkil, Aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, cycloalkylsulfinyl, cycloalkylsulfonyl tsikloalkilsulfinilalkil, tsikloalkilsulfonilalkil, heteroarilsulfonilalkil, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinylalkyl, aralkylsulfinylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, carboxy, carboxyalkyl, carboalkoxy, carboxamide, carboxamidoalkyl, carboaralkoxy, dialkoxyphosphono, diaralkoxyphosphono, dialkoxyphosphonoalkyl, and diaralkoxyphosphonoalkyl;

Rxiv-2 и Rxiv-з са взети заедно за да формират линейна пространствена част от молекулата избрана от групата, състояща се от ковалентна единична връзка и част от молекулата, имаща от 1 през 6 съседни атома за да формира пръстен избран от групата, състояща се отRxiv-2 and Rxiv-3 are taken together to form a linear spatial part of the molecule selected from the group consisting of a covalent single bond and a portion of the molecule having from 1 to 6 adjacent atoms to form a ring selected from the group consisting of by

2710/03-РС2710/03-PC

105 циклоалкил, имащ от 3 през 8 съседни членове, циклоалкил, имащ от 5 през 8 съседни членове, и хетероциклил, имащ от 4 през 8 съседни членове.105 cycloalkyl having from 3 to 8 neighboring members, cycloalkyl having from 5 to 8 neighboring members, and heterocyclyl having from 4 to 8 neighboring members.

Rxiv-з е избран от групата, състояща се от хидридо, хидрокси, хало, циано, арилокси, хидроксиалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, ацил, сулфидрил, ациламидо, алкокси, алкилтио, арилтио, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, хетероарилтио, аралкилтио, аралкоксиалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, ароил, хетероароил, аралкилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил, хетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халоалкил, халоалкенил, халоциклоалкил, халоциклоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, халоциклоалкокси, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилоксиалкил, перхалоарил, перхалоаралкил, перхалоарилоксиалкил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарилтиоалкил, монокарбоалкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, халоалкилсулфинил, халоалкилсулфонил, арилсулфинил, арилсулфинилалкил, арилсулфононил, арилсулфонилалкил, аралкилсулфинил, аралкилсулфонил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероарилсулфонилалкил, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероарилсулфинилалкил, аралкилсулфинилалкил, аралкилсулфонилалкил, карбокси, карбоксиалкил, карбоалкокси, карбоксамид, карбоксамидоалкил, карбоаралкокси, диалкоксифосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкил, и диаралкоксифосфоноалкил;R xiv-3 is selected from the group consisting of hydrido, hydroxy, halo, cyano, aryloxy, hydroxyalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, acyl, sulfhydryl, acylamido, alkoxy, alkylthio, arylthio, alkyl, alkenyl, alkyl , aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, heteroarylthio, aralkylthio, aralkoxyalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, aroyl, heteroaroyl, aralkylthioalkyl, heteroaralkiltioalkil, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl yl, haloalkyl, haloalkenyl, halocycloalkyl, halotsikloalkenil, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkeniloksialkil, halotsikloalkoksi, halotsikloalkoksialkil, halotsikloalkeniloksialkil, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroariltioalkil, monokarboalkoksialkil, dikarboalkoksialkil, monotsianoalkil, ditsianoalkil, karboalkoksitsianoalkil, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfinyl, haloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfononyl, arylsulfonylalkyl, aralkylsulfin yl, aralkylsulfonyl, cycloalkylsulfinyl, cycloalkylsulfonyl tsikloalkilsulfinilalkil, tsikloalkilsulfonilalkil, heteroarilsulfonilalkil, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinylalkyl, aralkylsulfinylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, carboxy, carboxyalkyl, carboalkoxy, carboxamide, carboxamidoalkyl, carboaralkoxy, dialkoxyphosphono, diaralkoxyphosphono, dialkoxyphosphonoalkyl, and diaralkoxyphosphonoalkyl;

2710/03-РС2710/03-PC

106106

YXIV е избран от групата, състояща се от ковалентна единична връзка, (C(RXiv-i4)2)qxiv, където qXIV е цяло число избрано от 1 и 2 и (CH(RXiv-i4))gxiv-Wxiv-(CH(Rxiv.i4))pxiv, където gXIV и pXIV са цели числа, независимо избрани от 0 и 1;Y XIV is selected from the group consisting of a covalent single bond, (C (R X iv-i4) 2) qxiv, where q XIV is an integer selected from 1 and 2 and (CH (R X iv-i4) 2) xxiv -Wxiv- (CH (Rxiv.i 4 )) pxiv, where g XIV and p XIV are integers independently selected from 0 and 1;

Rxiv-u е независимо избран от групата, състояща се от хидридо, хидрокси, хало, циано, арилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидроксиалкил, ацил, ароил, хетероароил, хетероарилоксиалкил, сулфидрил, ациламидо, алкокси, алкилтио, арилтио, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкилалкокси, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалакил, аралкилтиоалкил, хетероаралкокситиоалкил, алкоксиалкил, хетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халоалкил, халоалкенил, халоциклоалкил, халоциклоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, халоциклоалкокси, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилоксиалкил, перхалоарил, перхалоаралкил, перхалоарилоксиалкил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил, монокарбоалкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, халоалкилсулфинил, халоалкилсулфонил, арилсулфинил, арилсулфинилалкил, арилсулфонил, арилсулфонилалкил, аралкилсулфинил, аралкилсулфонил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероарилсулфонилалкил, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероарилсулфинилалкил, аралкилсулфинилалкил, аралкилсулфонилалкил, карбокси,R xiv-u is independently selected from the group consisting of hydrido, hydroxy, halo, cyano, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, heteroaryloxyalkyl, sulfidryl, acylthiol, alkylthiol, alkylthio, alkyl alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, aralkoksialkilalkoksi, alkylsulfinylalkyl, alkilsulfonilalakil, aralkylthioalkyl, heteroaralkoksitioalkil, alkoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocycloalkyl, halotsikloalkenil, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkeniloksialkil, halotsikloalkoksi, halotsikloalkoksialkil, halotsikloalkeniloksialkil, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroariltioalkil, heteroaralkiltioalkil, monokarboalkoksialkil, dikarboalkoksialkil, monotsianoalkil, ditsianoalkil, karboalkoksitsianoalkil, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfinyl, haloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl phenyl, arylsulfonylalkyl, Aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, cycloalkylsulfinyl, cycloalkylsulfonyl tsikloalkilsulfinilalkil, tsikloalkilsulfonilalkil, heteroarilsulfonilalkil, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinylalkyl, aralkylsulfinylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, carboxy,

2710/03-РС2710/03-PC

107 карбоксиалкил, карбоалкокси, карбоксамид, карбоксамидоалкил, карбоаралкокси, диалкоксифосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкил, диаралкоксифосфоноалкил, пространствен избран от част на молекулата, имаща дължина на веригата от 3 до 6 атома свързани към точката на свързване избрана от групата, състояща се от Rxiv—9 и Rxiv-i3, за да формира пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкенилов пръстен, имащ от 5 през 8 съседни членове и хетероцикличен пръстен, имащ от 5 през 8 съседни членове и простанствен избран от част на молекулата, имаща дължина на веригата от 2 до 5 атома, свързани към точката на свързване, избрана от групата, състояща се от от Rxiv—4 и RXIV„8, за да формира хетероцикъл, имащ от 5 през 8 съседни членове, с уговорката, че когато Υχιν е ковалентна връзка, Rxiv—14 субституента не е прикрепен към YXIV ;107 carboxyalkyl, carboalkoxy, carboxamide, carboxamidoalkyl, carboaralkoxy, dialkoxyphosphono, diaralkoxyphosphono, dialkoxyphosphonoalkyl, diaralkoxyphosphonoalkyl, spatially selected from the moiety of the molecule having a chain length of 3, having a chain length of 3, having a chain length of 3 and Rxiv-13 to form a ring selected from the group consisting of a cycloalkenyl ring having 5 through 8 adjacent members and a heterocyclic ring having from 5 through 8 adjacent members and a spatially selected part of a molecule a having a chain length of 2 to 5 atoms bonded to the point of attachment selected from the group consisting of Rxiv-4 and R XIV '8 to form a heterocycle having from 5 to 8 adjacent members, with the proviso that when Υχιν is a covalent bond, the Rxiv-14 substituent is not attached to Y XIV ;

Rxiv—14 и Rxiv—14 когато осъществяват връзка между различни атоми, са взети заедно за да формират група, избрана от групата, състояща се от ковалентна връзка, алкилен, халоалкилен, и пространствен избран от групата, състояща се от част на молекулата, имаща от 5 през 8 съседни членове, и хетероцикъл, имащ от 5 през 8 съседни членове и хетероциклил, имащ 5 през 8 съседни членове ;Rxiv-14 and Rxiv-14 when bonding to different atoms are taken together to form a group selected from the group consisting of covalent bond, alkylene, haloalkylene, and spatially selected from the group consisting of part of the molecule having from 5 to 8 neighboring members, and a heterocycle having from 5 to 8 neighboring members and a heterocycle having 5 to 8 neighboring members;

Rxiv—и и Rxiv—м когато са свързани към един и същ атом са взети заедно за да формират група, избрана от групата, състояща се от оксо, тионо, алкилен, халоалкилен и пространствен, избран от групата, състояща се от част от молекула, имаща дължина на веригата от 3 до 7 атома, свързани за да формират пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкил, имащ от 4 през 8 съседни членове, циклоалкенил, имащ от 4 през 8 съседни членове, и хетероциклил, имащ от 4 през 8 съседни членове;R xiv-i and Rxiv-m when attached to the same atom are taken together to form a group selected from the group consisting of oxo, thio, alkylene, haloalkylene and a space selected from the group consisting of a part of a molecule having a chain length of from 3 to 7 atoms bonded to form a ring selected from the group consisting of cycloalkyl having from 4 to 8 neighboring members, cycloalkenyl having from 4 to 8 neighboring members, and heterocyclyl having from 4 through 8 neighboring members;

2710/03-РС2710/03-PC

108108

Wxiv е избран от групата, състояща се от О, С(О), C(S), C(O)N(Rxiv.i4), C(S)N(Rxiv.14), (Rxlv.i4)NC(O), (Rxiv.i4)NC(S), S, S(O), S(O)2 , S(O)2N(Rxiv.i4), (Rxiv-i4)NC(O), NS(O)2, и N (RXIV-i4) c уговорката, че RXiv-i4 е избран различен от хало и циано;Wxiv is selected from the group consisting of O, C (O), C (S), C (O) N (R xiv. I4), C (S) N (R xiv . 14 ), (R xlv .i4 ) NC (O), (R xiv. I 4 ) NC (S), S, S (O), S (O) 2 , S (O) 2 N (Rxiv.i4), (Rxiv-i4) NC ( O), NS (O) 2 , and N (R XIV- i 4 ) with the proviso that R X iv-i 4 is selected other than halo and cyano;

Ζχιν е независимо избран от групата, състояща се от ковалентна единична връзка, (C(RXIv.i5)2)qXIV > където qX[V е цяло число избрано от 1 и 2, (CH(RXiV.i5))jxiv-W.(CH(RXIV.i5))kXiv , където jxiv и κχιν са цели числа, независимо избрани от 0 и 1, с уговорката, че когато Ζχιν е ковалентна единична връзка, Rxiv-и субституентът не е прикрепен към ZXIV;Ζχιν is independently selected from the group consisting of a covalent single bond, (C (R XI vi 5 ) 2 ) q XIV > where q X [ V is an integer selected from 1 and 2, (CH (R X i V .i5 )) jxiv-W. (CH (R XIV. i5)) k X iv, where jxiv and κ χιν are integers independently selected from 0 and 1, with the proviso that when Ζχιν is a covalent single bond, Rxiv is the substituent not attached to Z XIV ;

Rxiv-15 е независимо избран, когато ZXIV е (C(RXiV.i5)2)qxiv , където qxjv е цяло число избрано от 1 и 2, от групата, състояща се от хидридо, хидрокси, хало, циано, арилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидроксиалкил, ацил, ароил, хетероароил, хетероарилоксиалкил, сулфидрил, ациламидо, алкокси, алкилтио, арилтио, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, аралкилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил, алкоксиалкил, хетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкениалалкил, халоалкил, халоалкенил, халоциклоалкил, халоциклоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, халоциклоалкокси, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилоксиалкил, перхалоарил, перхалоаралкил, перхалоарилоксиалкил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил, монокарбоалкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, халоалкилсулфинил, халоалкилсулфонил, арилсулфинил, арилсулфинилалкил, арилсулфонил,Rxiv-15 is independently selected when Z XIV is (C (R X i V. I5) 2 ) qxiv, where qxjv is an integer selected from 1 and 2 in the group consisting of hydrido, hydroxy, halo, cyano, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, heteroaryloxyalkyl, sulfhydryl, acylamido, alkoxy, alkylthio, arylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, aralkylthioalkyl, heteroaralkiltioalkil, alkoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, cycloalk l, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, tsikloalkenialalkil, haloalkyl, haloalkenyl, halocycloalkyl, halotsikloalkenil, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkeniloksialkil, halotsikloalkoksi, halotsikloalkoksialkil, halotsikloalkeniloksialkil, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroariltioalkil, heteroaralkiltioalkil, monokarboalkoksialkil, dikarboalkoksialkil, monotsianoalkil, dicyanoalkyl, carboalkoxycyanoalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfinyl, haloalk lsulfonil, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl,

2710/03-РС2710/03-PC

109 арилсулфонилалкил, аралкилсулфинил, аралкилсулфонил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероарилсулфонил алкил, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероарилсулфинилалкил, аралкилсулфинилалкил, аралкилсулфонилалкил, карбокси, карбоксиалкил, карбоалкокси, карбоксамид, карбоксамидоалкил, карбоаралкокси, диалкоксифосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкил, диаралкоксифосфоноалкил, пространствен избран от част от молекулата, имаща дължина на веригата от 3 до 6 атома свързани към точката на свързване, избрана от групата, състояща се от Rxiv-4 и Rxiv-s за да формира пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкенилов пръстен, имащ от 5 през 8 съседни членове и хетероциклилов пръстен, имащ от 5 през 8 съседни членове и пространствен, избран от част от молекулата, имаща дължина на веригата от 2 до 5 атома, свързани към точката на свързване избрано от групата, състояща се от Rxiv-9 и Rxiv-13 за да формира хетероцикъл, имащ от 5 през 8 съседни членове;109 arylsulfonylalkyl, Aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, cycloalkylsulfinyl, cycloalkylsulfonyl tsikloalkilsulfinilalkil, tsikloalkilsulfonilalkil, heteroarylsulfonyl alkyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinylalkyl, aralkylsulfinylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, carboxy, carboxyalkyl, carboalkoxy, carboxamide, carboxamidoalkyl, carboaralkoxy, dialkoxyphosphono, diaralkoxyphosphono, dialkoxyphosphonoalkyl, diaralkoxyphosphonoalkyl, a spacer selected from a portion of the molecule having a chain length of from 3 to 6 atoms bonded to the point of attachment selected from the group consisting of Rxiv-4 and Rxiv-s to form a ring selected from the group consisting of a cycloalkenyl ring having 5 through 8 adjacent members and a heterocyclyl ring having from 5 through 8 adjacent members and a spatial selected from a portion of the molecule having a chain length of 2 to 5 atoms bonded to the point of attachment selected from the group consisting of Rxiv-9 and Rxiv-13 to form a heterocycle having from 5 through 8 neighboring members;

Rxiv-i5 и Rxiv-15 > когато осъществяват връзка на различни атоми, са взети заедно за да формират група, избрана от групата, състояща се от ковалентна връзка, алкилен, халоалкилен, и пространствен избран от групата, състояща се от част от молекулата, имаща дължина на веригата от 2 до 5 атома, свързани за да формират пръстен, избран от групата на сатурирания циклоалкил, имащ от 5 през 8 съседни членове, циклоалкенил, имащ от 5 през 8 съседни членове и хетероцикъл. имащ от 5 през 8 съседни членове;Rxiv-15 and Rxiv-15> when bonding to different atoms are taken together to form a group selected from the group consisting of covalent bond, alkylene, haloalkylene, and spatially selected from the group consisting of part of the molecule, having a chain length of from 2 to 5 atoms bonded to form a ring selected from the group of saturated cycloalkyl having from 5 to 8 adjacent members, cycloalkenyl having from 5 to 8 neighboring members and a heterocycle. having from 5 to 8 neighboring members;

Rxiv-i5 и Rxiv-15 > когато осъществяват връзка на еднакви атоми, са взети заедно за да формират група, избрана от групата, състоящаRxiv-i5 and Rxiv-15> when bonding to identical atoms are taken together to form a group selected from the group consisting of

2710/03-РС2710/03-PC

110 се от оксо, тионо, алкилен, халоалкилен, и пространствен избран от групата, състояща се от част от молекулата, имаща дължина на веригата от 3 до 7 атома свързани за да формират пръстен избран от групата на циклоалкил, имащ от 4 през 8 съседни членове, циклоалкенил, имащ от 4 през 8 съседни членове и хетероцикъл, имащ от 4 през 8 съседни членове;110 is oxo, thio, alkylene, haloalkylene, and spatially selected from the group consisting of a molecule having a chain length of 3 to 7 atoms bonded to form a ring selected from the group of cycloalkyl having from 4 to 8 adjacent members, cycloalkenyl having from 4 to 8 adjacent members and a heterocycle having from 4 to 8 adjacent members;

RxlV-i5 е независимо избран, когато Ζχιν е (CH(RxiV-i5))jxiv-W. (CH(RXiv.i5)2)kxiv, където jxiv- и kxly са цели числа независимо избрани от 0 и 1, от групата, състояща се от хидридо, хало, циано, арилокси, карбоксил, ацил, ароил, хетероароил, хидроксиалкил, хетероарилоксиалкил, ациламидо, алкокси, алкилтио, арилтио, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, хетероарилоксиалкил, аралкоксиалкил, хетероаралкоксиалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфинилалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалакил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халоалкил, халоалкенил, халоциклоалкил, халоциклоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, халоциклоалкокси, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилоксиалкил, перхалоарил, перхалоаралкил, перхалоарилоксиалкил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил, монокарбоалкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, халоалкилсулфинил, халоалкилсулфонил, арилсулфинил, арилсулфинилалкил, арилсулфонил, арилсулфонилалкил, аралкилсулфиния, аралкилсулфонил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероарилсулфинилалкил, хетероарилсулфинил,R xlV -i5 is independently selected when Ζχιν is (CH (Rxi V -i5)) jxiv-W. (CH (R X iv.i5) 2) kxiv, where jxiv- and k xl y are integers independently selected from 0 and 1 from the group consisting of hydrido, halo, cyano, aryloxy, carboxyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, hydroxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, acylamido, alkoxy, alkylthio, arylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, heteroaralkoksialkil, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, haloal yl, haloalkenyl, halocycloalkyl, halotsikloalkenil, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkeniloksialkil, halotsikloalkoksi, halotsikloalkoksialkil, halotsikloalkeniloksialkil, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroariltioalkil, heteroaralkiltioalkil, monokarboalkoksialkil, dikarboalkoksialkil, monotsianoalkil, ditsianoalkil, karboalkoksitsianoalkil, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfinyl, haloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfonylalkyl, ar lkilsulfiniya aralkylsulfonyl, cycloalkylsulfinyl, cycloalkylsulfonyl tsikloalkilsulfinilalkil, tsikloalkilsulfonilalkil, heteroarylsulfinylalkyl, heteroarylsulfinyl,

2710/03-РС2710/03-PC

111 хетероарилсулфонил, хетероарилсулфинилалкил, аралкилсулфинилалкил, аралкилсулфонилалакил, карбоксиалкил, карбоалкокси, карбоксамид, карбоксамидоалкил, карбоаралкокси, диалкоксифосфоноалкил, диаралкоксифосфоноалкил, пространствен избран от част от молекулата, имаща дължина на веригата от 3 до 6 атома свързани към точката на свързване, избрани от групата, състояща се от Rxiv-4 и Rxiv-8 за да формира пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкенилов пръстен, имащ от 5 през 8 съседни членове и хетероцикличен пръстен, имащ от 5 през 8 съседни членове, и пространствен избран от част от молекулата, имаща дължина на веригата от 2 до 5 атома, свързани към точката на свързване избрана от групата, състояща се от Rxiv-9 и Rxiv-b за да формира хетероцикличен пръстен, имащ от 5 през 8 съседни членове;111 heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinylalkyl, aralkylsulfinylalkyl, aralkilsulfonilalakil, carboxyalkyl, carboalkoxy, carboxamide, carboxamidoalkyl, carboaralkoxy, dialkoxyphosphonoalkyl, diaralkoxyphosphonoalkyl, a spacer selected from a moiety having a chain length of 3 to 6 atoms connected to the point of attachment selected from the group consisting is from Rxiv-4 and Rxiv-8 to form a ring selected from the group consisting of a cycloalkenyl ring having 5 through 8 adjacent members and a heterocyclic ring having from 5 through 8 neighbor and members, and a spatial selected from the portion of the molecule having a chain length of 2 to 5 atoms bonded to the linkage point selected from the group consisting of Rxiv-9 and Rxiv-b to form a heterocyclic ring having from 5 through 8 neighboring members;

Rxiv-4 -> Rxiv-s > Rxiv-6, Rxiv-7 5 Rxiv-8 , Rxiv-9 , Rxiv-io ? Rxiv-i ι , Rxiv-12 И Rxiv-13 са независимо избрани от групата, състояща се от перхалоарилокси, алканоилалкил, алканоилалкокси, алканоилокси, И-арил-К-алкиламино, хетероциклилалкокси, хетероциклилтио, хидроксиалкокси, карбоксамидоалкокси, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкенилокси, аралканоилалкокси, аралкеноил, N-алкилкарбоксамидо, N-халоалкилкарбоксамидо, N-циклоалкилкарбоксамидо, N-арилкарбоксамидоалкокси, циклоалкилкарбонил, цианоалкокси, хетероциклилкарбонил, хидридо, карбокси, хетероаралкилтио, хетероаралкокси, циклоалкиламино, ацилалкил, ацилалкокси, ароилалкокси, хетероциклилокси, аралкиларил, аралкил, аралкенил, аралкинил, хетероциклил, перхалоаралкил, аралкилсулфонил, аралкилсулфинилалкил, аралкилсулфинил, аралкилсулфинилалкил, халоциклоалкил, халоциклоалкенил, циклоалкилсулфинил,Rxiv-4 ->Rxiv-s> Rxiv-6, Rxiv-7 5 Rxiv-8, Rxiv-9, Rxiv-io? Rxiv-Rxiv-Rxiv-Rxiv is independently selected from the group consisting of: , aralkenoyl, N-alkylcarboxamido, N-haloalkylcarboxamido, N-cycloalkylcarboxamido, N-arylcarboxamidoalkoxy, cycloalkylcarbonyl, cyanoalkoxy, heterocyclylcarbonyl, hydrido, carboxyalkyl, carboxyalkyl, carboxylic, ilalkil, atsilalkoksi, aroilalkoksi, heterocyclyloxy, aralkilaril, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heterocyclyl, perhaloaralkyl, aralkylsulfonyl, aralkylsulfinylalkyl, Aralkylsulfinyl, aralkylsulfinylalkyl, halocycloalkyl, halotsikloalkenil, cycloalkylsulfinyl,

2710/03-РС2710/03-PC

112 циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероариламино, N-хетероариламиноN-алкиламино, хетероариламиноалкил, халоалкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, хетероаралкокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкоксиалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкил, циклоалкилендиокси, халоциклоалкокси, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилокси, халоциклоалкенилоксиалкил, хидрокси, амино, тио, нитро, нисш алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, ариламино, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкил, хетероаралкоксиалкил, алкилсулфинил, алкилсулфинилалкил, арилсулфинилалкил, арилсулфонилалкил, хетероарилсулфинилалкил, хетероарилсулфонилалкил, алкилсулфонил, алкилсулфонилалкил, халоалкилсулфинилалкил, халоалкилсулфонилалкил, алкилсулфонамидо, алкиламиносулфонил, амидосулфонил, моноалкиламидосулфонил, диалкил амидосулфонил, моноариламидосулфонил, арилсулфонамидо, диариламидосулфонил, моноалкил моноарил амидосулфонил, арилсулфинил, арилсулфонил, хетероарилтио, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилтио, алканоил, алкеноил, ароил, хетероароил, аралканоил, хетероаралканоил, халоалканоил, алкил, алкенил, алкинил, алкенилокси, алкенилоксиалкил, алкилендиокси, халоалкилендиокси, циклоалкил, циклоалкилалканоил, циклоалкенил, нисш циклоалкилалкил, нисш циклоалкенилалкил, хало, халоалкил, халоалкенил, халоалкокси, хидроксихалоалкил, хидроксиаралкил, хидроксиалкил, хидроксихетероаралкил, халоалкоксиалкил, арил, хетероаралкинил, арилокси, аралкокси, арилоксиалкил, сатуриран хетероциклил, частично сатуриран хетероциклил, хетероарил, хетероарилокси, хетероарилоксиалкил, арилалкенил, хетероарилалкенил, карбоксиалкил, карбоалкокси,112 tsikloalkilsulfinilalkil, cycloalkylsulfonyl tsikloalkilsulfonilalkil, heteroarylamino, N-heteroarilaminoN -alkylamino, Heteroarylaminoalkyl, haloalkylthio, alkanoyloxy, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, heteroaralkoxy, cycloalkoxy, cycloalkenyloxy, cycloalkoxyalkyl, cycloalkylalkoxy, tsikloalkeniloksialkil, tsikloalkilendioksi, halotsikloalkoksi, halotsikloalkoksialkil, halotsikloalkeniloksi, halotsikloalkeniloksialkil, hydroxy , amino, thio, nitro, lower alkylamino, alkylthio, alkylthioalkyl, arylamino, aralkylamino, aryl , Arylthioalkyl, heteroaralkoksialkil, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinylalkyl, heteroarilsulfonilalkil, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, haloalkilsulfinilalkil, haloalkilsulfonilalkil, alkylsulfonamido, alkylaminosulfonyl, amidosulfonate, monoalkilamidosulfonil, dialkyl amidosulfonate, monoarilamidosulfonil, arylsulfonamido, diarilamidosulfonil, monoalkyl monoaryl amidosulfonate, arylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, hetero tsiklilsulfonil, heterocyclylthio, alkanoyl, alkenoyl, aroyl, heteroaroyl, aralkanoyl, heteroaralkanoyl, haloalkanoyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkenyloxy, alkenyloxyalkyl, alkylenedioxy, haloalkilendioksi, cycloalkyl, tsikloalkilalkanoil, cycloalkenyl, lower cycloalkylalkyl, lower cycloalkenylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, hydroxyhaloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyheteroaralkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, heteroaralkynyl, aryloxy, aralkoxy, aryloxyalkyl, saturated heterocyclyl, partially saturated heterocyclyl, partially saturated heterocyclyl erotsiklil, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryloxyalkyl, arylalkenyl, heteroarylalkenyl, carboxyalkyl, carboalkoxy,

2710/03-РС2710/03-PC

113 алкоксикарбоксамидо, алкиламидокарбониламидо, ариламидокарбониламидо, карбоалкоксиалкил, карбоалкоксиалкенил, карбоалалкокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкил, циано, карбохалоалкокси, фосфоно, фосфоноалкил, диаралкоксифосфоно, и диаралкоксифосфоноалкил, с уговорката, че има присъстващи един до пет не-хидридни пръстенни субституенти RXiV-4 , Rxiv-s , Rxiv-6, Rxiv-7 и Rxiv-8 , че има присъстващи един до пет не-хидридо пръстенни субституенти Rxiv-9 , RxiV-10 , Rxiv-ll , RxiV-12 И Rxiv-13? И Rxiv-4 , Rxiv-5 , Rxiv-6 , Rxiv-7 , Rxiv-8 , Rxiv-9 , Rxiv-io, Rxiv-11, Rxiv-12 и RXiv-i3 са всеки независимо избрани да потвърждават тетравалентната природа на въглерода, тривалентната природа на азота, двувалентната природа на сярата и двувалентната природа на кислорода;113 alkoxycarboxamido, alkilamidokarbonilamido, arilamidokarbonilamido, karboalkoksialkil, karboalkoksialkenil, karboalalkoksi, carboxamido, carboxamidoalkyl, cyano, karbohaloalkoksi, phosphono, phosphonoalkyl, diaralkoxyphosphono, and diaralkoxyphosphonoalkyl, with the proviso that there is present one to five non-hydride ring substituents R X i V -4 , Rxiv-s, Rxiv-6, Rxiv-7 and Rxiv-8, that there are one to five non-hydrido ring substituents Rxiv-9, RxiV-10, Rxiv-11, RxiV-12 and Rxiv-13 present? And Rxiv-4, Rxiv-5, Rxiv-6, Rxiv-7, Rxiv-8, Rxiv-9, Rxiv-io, Rxiv-11, Rxiv-12 and R X iv-i3 are each independently selected to confirm the tetravalent nature carbon, the trivalent nature of nitrogen, the divalent nature of sulfur, and the divalent nature of oxygen;

Rxiv-4 и Rxiv-5 , Rxiv-5 и RXiv-6 , Rxiv-6 и Rxiv-7 , Rxiv-7 и Rxiv-8 , Rxiv-8 hRXiv-9, Rxiv-9 и Rxiv-io, Rxiv-10 hRxiv-h, Rxiv-11 и Rxiv-12, Rxiv-12 и Rxiv-13 са независимо избрани да формират пространствени двойки, където пространствена двойка е взета заедно за да формира линейна част от молекулата, имаща от 3 през 6 съседни атома, свързвайки точката на свързване на членовете на посочената двойка за да формират пръстен избран от групата, състояща се от циклоалкенилов пръстен, имащ 5 през 8 съседни членове, частично сатуриран хетероцикличен пръстен, имащ 5 през 8 съседни членове, хетероарилен пръстен, имащ 5 през 7 съседни членове и арил, с уговорката че не повече от една от групата, състояща се от пространствени двойки Rxiv-4 и Rxiv-5 , Rxiv-5 и Rxiv-6, Rxiv-6 и Rxiv-7 , и Rxiv-7 и Rxiv-8 са използвани в същото време и че не повече от една от групата, състояща се от пространствени двойки Rxiv-9 и Rxiv-io, Rxiv-io hRxiv-h, RXjv-i 1 и Rxiv-12, Rxiv-12 и Rxiv-13 са използвани в същото време.Rxiv-4 and Rxiv-5, Rxiv-5 and R X iv-6, Rxiv-6 and Rxiv-7, Rxiv-7 and Rxiv-8, Rxiv-8 hRXiv-9, Rxiv-9 and Rxiv-io, Rxiv -10 hRxiv-h, Rxiv-11 and Rxiv-12, Rxiv-12 and Rxiv-13 are independently selected to form space pairs, where a space pair is taken together to form a linear portion of the molecule having 3 through 6 adjacent atoms linking the point of attachment of the members of said pair to form a ring selected from the group consisting of a cycloalkenyl ring having 5 through 8 adjacent members, a partially saturated heterocyclic ring having 5 through 8 adjacent members, a heteroaryl ring having 5 Res 7 contiguous members and an aryl with the provisos that no more than one of the group consisting of spacer pairs Rxiv-4 and Rxiv-5, Rxiv-5 and Rxiv-6, Rxiv-6 and Rxiv-7, and Rxiv-7 and Rxiv-8 were used at the same time and that no more than one of the group consisting of the space pairs Rxiv-9 and Rxiv-io, Rxiv-io hRxiv-h, RXjv-i 1 and Rxiv-12, Rxiv-12 and Rxiv-13 were used at the same time.

2710/03-РС2710/03-PC

114114

RxiV-4 И Rxiv-9? RxiV-4 И RxiV-13 , RxiV-8 И Rxiv-9 и RxiV-8 И RxiV-13 са независимо избрани да формират пространствена двойка, където посочената пространствена двойка е взета заедно за да формира линейна част от молекула, където посочената линейна част от молекула е пръстен, избран от групата, състояща се от частично сатуриран хетероцикличен пръстен, имащ от 5 през 8 съседни членове и хетероарилов пръстен, имащ от 5 през 6 съседни членове, с уговорката че не повече от една от групата, състояща се от пространствени двойки Rxiv-4 и Rxiv-9 , Rxiv-4 и Rxiv-13 > Rxiv-8 и Rxiv9, и Rxiv-8 и Rxiv-13 е използвана в същото време.RxiV-4 And Rxiv-9? RxiV-4 and RxiV-13, RxiV-8, Rxiv-9 and RxiV-8 and RxiV-13 are independently selected to form a space pair, where said space pair is taken together to form a linear portion of a molecule, where said linear portion of a molecule is a ring selected from the group consisting of a partially saturated heterocyclic ring having 5 through 8 adjacent members and a heteroaryl ring having from 5 through 6 adjacent members, with the proviso that no more than one of the group consisting of spatial pairs Rxiv-4 and Rxiv-9, Rxiv-4 and Rxiv-13> Rxiv-8 and Rxiv9, and Rxiv-8 and Rxiv-13 was used in the same time.

Съединенията от Формула XIV и техните методи за получаване са разкрити в РСТ публикация WO 00/18721, която е включена тук чрез референция в нейната цялост за всички цели.The compounds of Formula XIV and their preparation methods are disclosed in PCT Publication WO 00/18721, which is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes.

В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибкторът е избран от следващите съединения от Формула XIV:In a preferred embodiment, the CETP inhibitor is selected from the following compounds of Formula XIV:

-[[3 -(3 -трифлуорометоксифенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]вмино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[3- (3-Trifluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] -mino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (3-isopropylphenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-( 1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (3-cyclopropylphenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (3- (2-furyl) phenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

115115

3-((3-(2,3-дихлорофенокси)фенил] ((3-( 1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - ((3- (2,3-dichlorophenoxy) phenyl] ((3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-((3-(4-флуорофенокси)фенил]([3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - ((3- (4-fluorophenoxy) phenyl] ([3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-([3-(4-метилфенокси)фенил][[3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - ([3- (4-methylphenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-((3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил] [(3-( 1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - ((3- (2-fluoro-5-bromophenoxy) phenyl] [(3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-([3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][[3-( 1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - ([3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-((3-(3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][(3(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро2-пропанол;3 - ((3- (3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenoxy] phenyl] [(3 (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1, 1,1-Trifluoro2-propanol;

3-((3-(3 -(пентафлуороетил )фенокси] фенил] [(3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - ((3- (3- (pentafluoroethyl) phenoxy] phenyl] [(3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino) -1,1,1-trifluoro-2-propanol);

3-((3-(3,5-диметил фенокси)фенил] [(3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - ((3- (3,5-dimethyl phenoxy) phenyl] [(3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol ;

3-((3-(3-етилфенокси)фенил]([3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - ((3- (3-ethylphenoxy) phenyl] ([3- (1,1,2,2-tetrafluoro-ethoxy) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-((3-(34-бутилфенокси)фенил] ((3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - ((3- (34-butylphenoxy) phenyl] ((3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino) -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[(3-(3-метилфенокси)фенил] ((3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [(3- (3-methylphenoxy) phenyl] ((3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

116116

3-((3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил] [[3-( 1,1,2,2тетрафлуоро-етокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - ((3- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoro-ethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1, 1-Trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(фенокси)фенил] [[3-( 1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (phenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2-tetrafluoro-ethoxy) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 - [3 -(Ν,Ν-димети л амино)фенокси] фенил] [(3-(1,1,2,2тетрафлуоро-етокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[3- [3- (N, N-dimethylamino) phenoxy] phenyl] [(3- (1,1,2,2trifluoro-ethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1 - trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3(трифлуорометокси)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро2-пропанол;3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethoxy) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro2-propanol ;

- [ [[3 -(1,1,2,2-тетраф лу ороетокси)фенил] метил] [3 - [ [3 (трифлуорометил)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro- 2propanol;

3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3,5диметилфенил]метокси] фенил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] [3 - [[3,5 dimethylphenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[[3 -(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил] [3-[[3(трифлуорометилтио)-фенил]метокси] фенил] амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;- [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethylthio) -phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил] [3 - [ [3,5дифлуорофенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] [3 - [[3,5difluorophenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

-[[[3 -(1,1,2,2-тетраф луороетокси)фенил] метил] [3 [циклохексилметокси] фенил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] [3 [cyclohexylmethoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил] [[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (2-difluoromethoxy-4-pyridyloxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[3-( 1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (2-Trifluoromethyl-4-pyridyloxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

117117

3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1.1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (3-difluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[3- (3-trifluoromethylthio) phenoxy] phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(4-хлоро-3-трифлуорометилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (4-chloro-3-trifluoromethylphenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(3 -трифлуорометокси фенокси) фенил ] [ [3 (пентафлуороетилметил)-амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (3-trifluoromethoxy phenoxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethylmethyl) -amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-isopropylphenoxy) phenyl] [[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(3 -цикл опропил фенокси)фенил] [ [3 -(пентаф лу ороети л)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (3-cyclopropyl phenoxy) phenyl] [[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[3 -(3 -(2-фури л )фенокси)фенил] [ [3 -(пентаф лу ороетил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (3- (2-fluoro) phenoxy) phenyl] [[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (2,3-dichlorophenoxy) phenyl] [[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

-[[3 -(4-флуорофенокси)фенил] [ [3 -(пентафуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (4-fluorophenoxy) phenyl] [[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(4-метил фенокси)фенил] [ [3 -(пентафу ороетил )фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (4-methyl phenoxy) phenyl] [[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[3(пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (2-fluoro-5-bromophenoxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) phenyl] [[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

118118

3-[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][[3(пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenoxy] phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[3(пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- [3- (pentafluoroethyl) phenoxy] phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(3,5 -диметил фенокси)фенил] [ [3 -(пентаф луороетил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (3,5-dimethyl phenoxy) phenyl] [[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-ethylphenoxy) phenyl] [[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-1-бутилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-1-butylphenoxy) phenyl] [[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-methylphenoxy) phenyl] [[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[3(пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[3 -(фенокси)фенил] [[3 -(пентаф луороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (phenoxy) phenyl] [[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-[3-(ЬЦЧ-диметиламино)фенокси]фенил][[3(пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- [3- (N, N-dimethylamino) phenoxy] phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[[3 -(пентафлуороетил)фени л] метил] [3-[[3 (трифлуорометокси)-фенил]метокси] фенил] амино] -1,1,1 -трифлуоро2-пропанол;- [[[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethoxy) -phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[[3 -(пентаф лу ороети л )фенил] метил ] [3 - [[3 (трифлуорометил)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3,5диметилфенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3,5 dimethylphenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

119119

3-[[[3 -(пентаф лу ороетил)фени л] мети л ] [3 - [ [3 (трифлуорометилтио)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethylthio) -phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[[3 -(пентафлуороетил)фени л ]метил ] [3-((3,5дифлуорофенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] [3 - ((3,5difluorophenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[3[циклохексилметокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] [3- [3 [cyclohexylmethoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[3(пентафлуороетил)-фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлу оро-2пропанол;3 - [[3- (2-difluoromethoxy-4-pyridyloxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[3 -(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил] [[3 (пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлу оро-2 пропанол;- [[3- (2-trifluoromethyl-4-pyridyloxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2 propanol;

- [ [3 -(3 - дифлу орометоксифенокси)фенил] [ [3 (пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлу оро-2 пропанол;- [[3- (3-difluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2 propanol;

- [[ [3 -(3 -трифлу орометилтио)фенокси] фенил] [ [3 (пентафлуороетил)-фенил]метил] амино] -1,1,1 -трифлу оро-2пропанол;- [[[3- (3-trifluoromethylthio) phenoxy] phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

-[[3 -(4-хлоро-З -трифлу орометил фенокси)фенил] [[3 (пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[3- (4-chloro-3-trifluoromethyl phenoxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[3(хептафлуоропропил)-фенил]метил]амино]~ 1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (3-trifluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) -phenyl] methyl] amino] ~ 1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-isopropylphenoxy) phenyl] [[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

120120

3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3(хептафлуоропропил)-фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (3-cyclopropylphenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(3 -(2-фурил)фенокси)фенил] [[3 -(хептафлуоропропил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (3- (2-furyl) phenoxy) phenyl] [[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(2,3 -дихлорофенокси)фенил] [[3 -(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (2,3-dichlorophenoxy) phenyl] [[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(4-флуорофенокси)фенил] [[3 -(хептафлуоропропил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (4-fluorophenoxy) phenyl] [[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(4-метил фенокси)фенил ] [ [3 -(хептафлуоропропил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (4-methyl phenoxy) phenyl] [[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[3(хептафлуоропропил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (2-fluoro-5-bromophenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[3 -(4-хлоро-З -етилфенокси)фенил] [[3 -(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) phenyl] [[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][[3(хептафлуоропропил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenoxy] phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 - [3 -(пентаф лу ороетил)фенокси] фенил] [ [3 (хептафлуоропропил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[3- [3- (pentafluoroethyl) phenoxy] phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3,5-dimethylphenoxy) phenyl] [[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(3 -етил фенокси)фени л ] [ [ 3 -(хептаф лу оропропил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (3-ethyl phenoxy) phenyl] [[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(34-бутилфенокси)фенил][[3-(хептафлу оропропил )фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (34-butylphenoxy) phenyl] [[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-methylphenoxy) phenyl] [[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

121121

3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[3(хептафлуоропропил)-фенил]метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(фенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (phenoxy) phenyl] [[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-[3-(К,К-диметиламино)фенокси]фенил][[3(хептафлуоропропил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- [3- (N, N-dimethylamino) phenoxy] phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [ [3 -(хептаф лу оропропи л)фени л ] метил ] [3 - [ [3 (трифлуорометокси)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро2-пропанол;- [[[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethoxy) -phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [[3 -(хептаф лу оропропил)фенил] метил] [3 - [ [3 (трифлуорометил)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[[3 -(хептаф лу оропропил)фенил] метил] [3 - [ [3,5 диметилфенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] [3 - [[3,5 dimethylphenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3 -(хептаф луоропропил )фенил] метил] [3 - [ [3 (трифлуорометилтио)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethylthio) -phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[[3 -(хептафлу оропропил)фенил] метил] [3 - [ [3,5 диифлуорофенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[[3 - (heptaflu oropropyl) phenyl] methyl] [3 - [[3,5 difluorophenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[[3 -(хептаф луоропропил)фени л ]мети л] [3 [циклохексилметокси] фенил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] [3 [cyclohexylmethoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[3 -(2-дифлу орометокси-4-пирид ол оки) фенил] [ [3 (хелтафлуоропропил)-фенил]метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[3- (2-difluoromethoxy-4-pyridoalky) phenyl] [[3 (hetafluoropropyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(2-трифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[3(хептафлуоропропил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (2-trifluoromethoxy-4-pyridyloxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

122122

3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[3(хептафлуоропропил)-фенил]метил]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро2-пропанол;3 - [[3- (3-difluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) -phenyl] methyl] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[3(хептафлуоропропил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (3-trifluoromethylthio) phenoxy] phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(4-хлоро-3-трифлуорометилфенокси)фенил][[3(хептафлуоропропил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (4-chloro-3-trifluoromethylphenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (3-trifluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-5(триф луорометил)-фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (3-isopropylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлу оро-2пропанол;3 - [[3- (3-cyclopropylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (3- (2-furyl) phenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3- [[3 -(2,3-дихлорофенокси)фенил] [ [2-флуоро-5 (трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3- [[3- (2,3-dichlorophenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (4-fluorophenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (4-methylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

123123

3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (2-fluoro-5-bromophenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoroethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлу оро-2пропанол;3 - [[3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3 - [3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил] [[2флуоро-5-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро2-пропанол;3 - [[3- [3- (1,1,2,2-Tetrafluoroethoxy) phenoxy] phenyl] [[2fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro2-propanol ;

3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- [3- (pentafluoroethyl) phenoxy] phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (3,5-dimethylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[3 -(3 -етилфенокси)фенил] [ [2-флуоро-5 -(трифлу орометил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлу оро-2-пропанол;- [[3- (3-ethylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(3 -t-бутил фенокси)фенил] [ [2 -ф лу оро-5 (трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[3- (3-t-butyl phenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-methylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлу оро-2пропанол;3 - [[3- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro- 2propanol;

3-[[3-(фенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлу оро-2-пропанол;3 - [[3- (phenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-[3-(1\[,Ь1-диметиламино)фенокси]фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- [3- (N, N, N-dimethylamino) phenoxy] phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

124124

3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3(трифлуорометокси)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро2-пропанол;3 - [[[2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethoxy) -phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3(трифлуорометил)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5диметилфенил)-метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3,5-dimethylphenyl) -methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3(трифлуорометилтио)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethylthio) -phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [ [2-флуоро-5-(триф луорометил)фенил]метил] [3-[[3,5дифлуорофенил]метокси] фенил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[[2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3,5-difluorophenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил] метил] [3 - [3 циклохексилметокси] фенил] амино] -1,1,1 -триф лу оро-2-пропанол;- [[[2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3- [3 cyclohexylmethoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (2-difluoromethoxy-4-pyridyloxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(2-трифуорометил-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлу орометил)-фени л] метил] амино] -1,1,1 -триф лу оро-2пропанол;3 - [[3- (2-trifluoromethyl-4-pyridyloxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3 -(3 -диф луорометоксифенокси)фенил ] [ [2-флуоро-5 (трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (3-difluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[[3 -(3 -триф луорометилтио)фенокси]фенил] [ [2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[[3- (3-trifluoromethylthio) phenoxy] phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

125125

3-[[3-(4-хлоро-3-трифлуорометилфенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (4-chloro-3-trifluoromethylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (3-trifluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(3 -изопропил фенокси)фенил] [ [2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[3- (3-isopropyl phenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

-[ [3 -(циклопропилфенокси)фенил] [ [2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[3- (cyclopropylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (3- (2-furyl) phenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[3 -(2,3 -дихлорофенокси)фени л] [ [2-флу оро-4(трифлуорометил)-фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[3- (2,3-dichlorophenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

-[ [3 -(4-флуорофенокси)фенил] [ [2-ф луоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[3- (4-fluorophenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[3 -(4-метил фенокси)фенил ] [ [2-флу оро-4-(трифлу орометил )фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (4-methyl phenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (2-fluoro-5-bromophenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил] [[2-флу оро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

126126

3-((3-(3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][(2флуоро-4-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро2-пропанол;3 - ((3- (3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenoxy] phenyl] [(2fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro2-propanol ;

3-([3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - ([3- [3- (pentafluoroethyl) phenoxy] phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-((3-(3,5-диметилфенокси)фенил]([2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - ((3- (3,5-dimethylphenoxy) phenyl] ([2-fluoro-4 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino) -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-((3 -(3 -етилфенокси)фенил] [ (2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - ((3- (3-ethylphenoxy) phenyl] [(2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-((3-(3 -t-бутил фенокси)фени л ] [ (2 -ф л у оро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - ((3- (3-t-butyl phenoxy) phenyl] [(2-fluoro-4 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino) -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-methylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-([3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][(2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - ([3- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy) phenyl] [(2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol ;

- [[3 -(фенокси)фенил] ((2-ф лу оро-4-(триф луорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (phenoxy) phenyl] ((2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-((3-(3 -(Ν,Ν- диметил амино)фенокси] фенил] [ [2-ф лу оро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - ((3- (3- (N, N-dimethylamino) phenoxy] phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol) ;

- [ [ (2-ф луоро-4-(триф лу оромети л )фенил] метил] [3-((3(трифлуорометокси)-фенил]метокси] фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро2-пропанол;- [[(2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - ((3 (trifluoromethoxy) -phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol);

3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[(3(трифлуорометил)-фенил]метокси] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [(3 (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

127127

3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5диметилфенил]метокси]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3,5-dimethylphenyl] methoxy] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил] [3 - [ [3 (трифлуорометилтио)-фенил]метокси]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[[2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethylthio) -phenyl] methoxy] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5дифлуорофенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3,5-difluorophenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3[циклохексилметокси] фенил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 [cyclohexylmethoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[3- (2-difluoromethoxy-4-pyridyloxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил] [[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[3- (2-Trifluoromethyl-4-pyridyloxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(3 - диф луорометоксифенокси)фенил] [ [2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[3- (3-difluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-(трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол; и3 - [[[3- (trifluoromethylthio) phenoxy] phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; and

- [ [3 -(4-хлоро-З -триф лу орометил фенокси)фенил] [ [2-ф луоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[3- (4-chloro-3-trifluoromethyl phenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение съдържат субституирани М-алифатни-Ъ!ароматни тертиари-хетероалкиламини, имащи Формулата XVAnother class of CETP inhibitors that find application with the present invention contain substituted N-aliphatic-S, aromatic tertiary-heteroalkylamines having Formula XV

2710/03-РС2710/03-PC

128128

Rxv-iRxv-i

RXV-15 R XV-15

Формула XV и техни фармацевтичноприемливи форми, къдетоFormula XV and their pharmaceutically acceptable forms, where

Πχν е цяло число избрано от 1 през 2;Πχν is an integer selected from 1 through 2;

Αχν и Qxv са независимо избрани от групата, състояща се от CH2(CRxv-37 RxV-38)vXV-(CRxv-33 RxV-34)Uxv-Txv -(CRxv-35RxV-36)wXV - Η,Αχν and Qxv are independently selected from the group consisting of CH 2 (CRxv-37 RxV-38) v XV- (CRxv-33 RxV-34) Uxv-Txv - (CRxv-35RxV-36) w XV - Η,

XV-5XV-5

AQ-1 ?XV-6AQ-1? XV-6

2710/03-РС2710/03-PC

129129

AQ-2 rfAQ-2 rf

\ RXV-13 c уговорката, че един от Axv и Qxv трябва да бъде AQ-1 и че един от Axv и Qxv трябва да бъде избран от групата, състояща се от AQ-2 и -CH2(CRXv-37 RXv.38)vxv-(CRXv_33 Rxv-34)uxv~TXy -(CRxv.35RXv36)wXv — H,\ R XV-13 with the proviso that one of A xv and Q xv must be AQ-1 and that one of A xv and Q xv must be selected from the group consisting of AQ-2 and -CH 2 (CR X v-37 R X v.38) v xv - (CR X v_33 Rxv-34) uxv ~ T X y - (CR xv .3 5 R X v3 6 ) w X v - H.

Txv е избран от групата, състояща се от единична ковалентна връзка, О, S, S(O), S(O)2, C(RXv.33)=(Rxv-3s)> и T xv is selected from the group consisting of a single covalent bond, O, S, S (O), S (O) 2 , C (R X v.33) = (Rxv-3s)> and

С = С · vxv е цяло число избрано от 0 през 1, с уговорката, че vxv е 1 когато всеки един от RXy_33 , RXv-34 , Rxv-35 и RXv-36 е арил или хетероарил;C = C · v xv is an integer selected from 0 through 1, with the proviso that v xv is 1 when each of R X y_3 3 , R X v-34, Rxv-35 and R X v-36 is aryl or heteroaryl;

иХу и wxv са цели числа, независимо избрани от 0 през 6;and X y and w xv are integers independently selected from 0 through 6;

AXy_i е (CRxv.3o);A X y_i is (CR xv .3o);

DXV-i , Dxv_2 , JXy_i , Jxv.2 и КХу_! са независимо избрани от групата, състояща се от С, Ν, О, S и ковалентна връзка, сD XV -i, D xv _ 2 , J X y_i, J xv . 2 and K X y_! are independently selected from the group consisting of C, Ν, O, S and a covalent bond, c

2710/03-РС2710/03-PC

130 уговорката, че не повече от един от DXv-i , Dxv-2, Jxv-i > Jxv-2 и Κχν-ι е ковалентна връзка, не повече от един от DXV-i, Dxv.2, Jxv-i, Jxv-2 и Κχ\·_] е Ο, не повече от един от Dxv-i, Dxv-2 , Jxv-i, Jxv-2 и Κχν-ι e S, един от Dxv-i, DXV-2, Jxv-i, Jxv-2 и KXV-i трябва да бъде ковалентна връзка, когато два от DXv-i, Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 и Κχν-ι са Ο и S, и не повече от четири от DXv-i, DXV-2, Jxv-1, Jxv-2 и Κχν-ι ca Ν;130 the stipulation that not more than one of D X vi, Dxv-2, Jxv-i> Jxv-2 and Κχν-ι is a covalent bond, not more than one of DXV-i, Dxv.2, Jxv-i, Jxv -2 and Κχ \ · _] is Ο, not more than one of Dxv-i, Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 and Κχν-ι e S, one of Dxv-i, DXV-2, Jxv- i, Jxv-2 and K XV -i must be a covalent bond when two of D X vi, Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 and Κχν-ι are Ο and S, and not more than four of D X vi, D XV -2, Jxv-1, Jxv-2 and Κχν-ι ca Ν;

Βχν-1 , Βχν-2, Dxv-з, Dxv-4 , Jxv-з, Jxv-4 и Κχν-2 са независимо избрани от групата, състояща се от С, (CRxv-зо), Ν, 0, S и ковалентна връзка, с уговорката, че не повече от 5 от Βχν-j, Βχν-2, Dxv-з, DXV-4, Jxv-з, Jxv-4 и Κχν-2 са ковалентна връзка, не повече от два от Βχν.ι, Βχν-2, Dxv-з, Dxv-4, Jxv-з, Jxv-4 и Κχν.2 са O, не повече от два от Βχν.ι , Βχν-2, Dxv-з, Dxv-4 > Jxv-з > Jxv-4 и Κχν-2 ca S, не повече от два от Βχν-ι , Βχν-2, Dxv-з, Dxv-4, Jxv-з, Jxv-4 и Κχν.2 са едновременно О и S, не повече от два от Βχν-ι, Βχν-2, Dxv-з > DXV-4, Jxv-з ·, Jxv-4 и Κχν-2 ca Ν;Βχν-1, Βχν-2, Dxv-3, Dxv-4, Jxv-3, Jxv-4 and Κχν-2 are independently selected from the group consisting of C, (CRxv-3), Ν, 0, S and covalent bond, with the proviso that not more than 5 of Βχν-j, Βχν-2, Dxv-h, D XV -4, Jxv-h, Jxv-4 and Κχν-2 are covalent bonds, not more than two of Β χν .ι, Βχν-2, Dxv-c, Dxv-4, Jxv-c, Jxv-4, and Κ χν . 2 are O, not more than two of Β χν .ι, Βχν-2, Dxv-h, Dxv-4>Jxv-h> Jxv-4 and Κχν-2 ca S, not more than two of Βχν-ι, Βχν -2, Dxv-z, Dxv-4, Jxv-z, Jxv-4 and Κχ ν . 2 are simultaneously O and S, not more than two of Βχν-ι, Βχν- 2 , Dxv-3> D XV -4, Jxv-3 ·, Jxv-4 and Κχν- 2 ca Ν;

Βχν-ι и Dxv-з > Dxv-з и Jxv-з, Jxv-з и Kxv.2, Κχν.2 и Jxv-4, Jxv-4 и Dxv-4 и Dxv-4 и Bxv.2 са независимо избрани да формират вътрешнопръстенна пространствена двойка, където посочената пространствена двойка е избрана от групата, състояща се от (СКху-зз)= (CRxv.35) и N=N, с уговорката, че AQ-2 трябва да бъде пръстен от поне пет съседни членове, че не повече от две от групата от посочените пространствени двойки са едновременно (CRxv-33)=(CRxv-35) и че не повече от една от групата от посочените пространствени двойки може да бъде N=N, освен ако другите пространствени двойки са различни от (СКХУ-зз)= (CRxv-35) , Ο, N и S;Βχν-ι and Dxv-h> Dxv-h and Jxv-h, Jxv-h and K xv . 2 , Κχ ν . 2 and Jxv-4, Jxv-4 and Dxv-4 and Dxv-4 and B xv . 2 are independently selected to form an intracellular space pair, wherein said space pair is selected from the group consisting of (Cx-3h) = (CRxv.35) and N = N, with the proviso that AQ-2 must be a ring of at least five adjacent members that no more than two of the group of specified spatial pairs are simultaneously (CRxv-33) = (CRxv-35) and that no more than one of the group of said spatial pairs can be N = N, unless the other space pairs are different from (CK XY- 3) = (CRxv-35), Ο, N and S;

Rxv-i е избран от групата, състояща се от халоалкил и халоалкоксиметил;R xv-i is selected from the group consisting of haloalkyl and haloalkoxymethyl;

Rxv-2 е избран от групата, състояща се от хидридо, арил, алкил, алкенил, халоалкил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, перхалоарил, перхалоаралкил, перхалоарилоксиалкил и хетероарил;Rxv- 2 is selected from the group consisting of hydrido, aryl, alkyl, alkenyl, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl and heteroaryl;

2710/03-РС2710/03-PC

131131

Rxv-з е избран от групата, състояща се от хидридо, арил, алкил, алкенил, халоалкил и халоалкоксиалкил;R xv-3 is selected from the group consisting of hydrido, aryl, alkyl, alkenyl, haloalkyl and haloalkoxyalkyl;

YXv е избран от групата, състояща се от ковалентна единична връзка, (CH2)q където q е цяло число избрано от 1 през 2 и (CH2)j-O-(CH2)k където j и k са цели числа избрани от 0 през 1;Y X v is selected from the group consisting of a covalent single bond, (CH 2 ) q where q is an integer selected from 1 through 2 and (CH 2 ) jO- (CH 2 ) k where j and k are integers selected from 0 to 1;

Ζχν е избран от групата, състояща се от ковалентна единична връзка, (CH2)q където q е цяло число избрано от 1 през 2 и (СН2)]-О-(СН2)к където j и k са цели числа избрани от 0 през 1;Ζχν is selected from the group consisting of a covalent single bond, (CH 2 ) q where q is an integer selected from 1 through 2 and (CH 2 )] - O- (CH 2 ) k where j and k are integers selected from 0 to 1;

Rxv-4 , Rxv-8 > Rxv-9 и Rxv-i3 са независимо избрани от групата, състояща се от хидридо, хало, халоалкил и алкил;Rxv-4, Rxv-8> Rxv-9 and Rxv-i3 are independently selected from the group consisting of hydrido, halo, haloalkyl and alkyl;

Rxv-зо е избран от групата, състояща се от хидридо, алкокси, алкоксиалкил, хало, халоалкил, алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, алкил, алкенил, халоалкокси и халоалкоксиалкил, с уговорката, че Rxv-зо е избран да поддържа тетравалентната природа на въглерод, тривалентната природа на азот, дивалентната природа на сяра и дивалентната природа на кислород;Rxv-3 is selected from the group consisting of hydrido, alkoxy, alkoxyalkyl, halo, haloalkyl, alkylamino, alkylthio, alkylthioalkyl, alkyl, alkenyl, haloalkoxy and haloalkoxyalkyl, with the proviso that Rxv-carbon is selected to naturally support , the trivalent nature of nitrogen, the divalent nature of sulfur and the divalent nature of oxygen;

Rxv-зо когато се свързва към Αχν-i е взет заедно за да формира вътрешно-пръстенен разклонен пространствен, свързвайки Αχν-ιвъглерода в точката на свързване на Rxv-зо към точката на свързване на грутата, избрана от групата, състояща се от избран от групата, състояща се от избран от групата, състояща се от Rxv-io, Rxv-п , Rxv12, Rxv-31 и Rxv-32 където посочения вътрешно пръстенен линеен пространствен е избран от групата, състояща се от ковалентна единична връзка и пространствена част от молекулата, имаща от 1 през 6 съседни атома, за да формира пръстен избран от групата, състояща се от циклоалкил, имащ от 3 през 10 съседни членове, циклоалкенил, имащ от 5 през 10 съседни членове и хетероцикъл, имащ от 5 през 10 съседни членове;The Rxv-3 when connecting to Αχν-i is taken together to form an inner-ring branched space, linking the Αχν-ι carbon at the junction point of Rxv-3 to the junction point of the group selected from the group consisting of selected from the group consisting of selected from the group consisting of Rxv-io, Rxv-n, Rxv12, Rxv-31 and Rxv-32 wherein said internally ring linear spatial is selected from the group consisting of a covalent single bond and a spatial part of the molecule having from 1 to 6 adjacent atoms to form a ring selected from the group a pata consisting of cycloalkyl having from 3 to 10 adjacent members, cycloalkenyl having from 5 to 10 neighboring members and a heterocycle having from 5 to 10 adjacent members;

Rxv-зо когато се свързва към Αχν-ι е взет заедно, за да формира вътрешно-пръстенен разклонен пространствен, свързвайки Αχν-ι2710/03-РСThe Rxv-zo when connecting to Αχν-ι is taken together to form an inner-ring branched spatial, connecting Αχν-ι2710 / 03-PC

132132

въглерода в точката на свързване на Rxv-зо към точката на свързване на всеки член от всяка една от субституентните двойки, избрани от групата, състояща се от субституентни двойки RXN _ю и Rxv-н , Rxv-io и Rxv -31 , Rxv -10 и Rxv -32 , Rxv -10 11 Rxv-12 , Rxv-ll И Rxv-31 , Rxv-ll И Rxv -32, Rxv-н и Rxv-12, Rxv-3i и Rxv-32, Rxv-31 и Rxv-12 и Rxv-32 и Rxv-12 , и където посочения вътрешно пръстенен линеен пространствен е избран за да формира два пръстена, избрани от групата, състояща се от циклоалкил, имащ от 3 през 10 съседни членове, циклоалкенил, имащ от 5 през 10 съседни членове и хетероцикъл, имащ от 5 през 10 съседни членове;carbon at the point of attachment of Rxv-3 to the point of attachment of each member of each of the substituent pairs selected from the group consisting of substituent pairs R XN -10 and Rxv-n, Rxv-io and R xv- 31, Rxv -10 and Rxv -32, Rxv -10 11 Rxv-12, Rxv-ll And Rxv-31, Rxv-ll And Rxv -32, Rxv-n and Rxv-12, Rxv-3i and Rxv-32, Rxv-31 and Rxv-12 and Rxv-32 and Rxv-12, and wherein said inner ring linear space is selected to form two rings selected from the group consisting of cycloalkyl having from 3 through 10 adjacent members, cycloalkenyl having from 5 through 10 adjacent members and a heterocycle having from 5 through 10 adjacent art Nove;

RxV-4 , RxV-5 , Rxv-б , RxV-7 , Rx\ -8 , RxV-9 , RxV-10 , RxV-11 , RxV-12 , Rxv-13, Rxv-31, Rxv-32, Rxv-зз, Rxv-34, Rxv-зз и Rxv-зб ca независимо избрани от групата, състояща се от хидридо, карбокси, хетероаралкилтио, хетероаралкокси, циклоалкиламино, ацилалкил, ацилалкокси, ароилалкокси, хетероциклилокси, аралкиларил, аралкил аралкенил, аралкинил, хетероциклил, перхалоаралкил, аралкилсулфонил, аралкилсулфонилалкил, аралкилсулфинил, аралкилсулфинилалкил, халоциклоалкил, халоциклоалкенил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероариламино, М-хетероариламино-И-алкиламино, хетероариламиноалкил, халоалкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, хетероаралкокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкоксиалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкил, циклоалкилендиокси, халоциклоалкокси, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилокси, халоциклоалкенилоксиалкил, хидрокси, амино, тио, нитро, нисш алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, ариламино, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкил, хетероаралкоксиалкил, алкилсулфинил, алкилсулфинилалкил, арилсулфинилалкил, арилсулфонилалкил,RxV-4, RxV-5, Rxv-b, RxV-7, Rx \ -8, RxV-9, RxV-10, RxV-11, RxV-12, Rxv-13, Rxv-31, Rxv-32, Rxv -3, Rxv-34, Rxv-3 and Rxv-3b are independently selected from the group consisting of hydride, carboxy, heteroalkoxy, cycloalkylamino, acylalkyl, alkyloxy, alkyloxyalkyl, alkyloxyalkyl; perhaloaralkyl, aralkylsulfonyl, aralkylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfinylalkyl, halocycloalkyl, halocycloalkenyl, cycloalkylsulfinyl, cycloalkylsulfinylalkyl, cycloalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkyl aralkylamino, N-heteroarylamino-N-alkylamino, Heteroarylaminoalkyl, haloalkylthio, alkanoyloxy, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, heteroaralkoxy, cycloalkoxy, cycloalkenyloxy, cycloalkoxyalkyl, cycloalkylalkoxy, tsikloalkeniloksialkil, tsikloalkilendioksi, halotsikloalkoksi, halotsikloalkoksialkil, halotsikloalkeniloksi, halotsikloalkeniloksialkil, hydroxy, amino, thio, nitro, lower alkylamino, alkylthio, alkylthioalkyl, arylamino, aralkylamino, arylthio, arylthioalkyl, heteroaralkoxyalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkyl, arylsulfon inylalkyl, arylsulfonylalkyl,

2710/03-РС2710/03-PC

133 хетероарилсулфинилалкил, хетероарилсулфонилалкил, алкилсулфонил, алкилсулфонилалкил, халоалкилсулфинилалкил, халоалкилсулфонилалкил, алкилсулфонамидо, алкиламиносулфонил, амидосулфонил, моноалкиламидосулфонил, диалкил амидосулфонил, моноариламидосулфонил, арилсулфонамидо, диариламидосулфонил, моноалкил монаарил амидосулфонил, арилсулфинил, арилсулфонил, хетероарилтио, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилтио, алканоил, алкеноил, ароил, хетероароил, аралканоил, хетероаралканоил, халоалканоил, алкил, алкенил, алкинил, алкенилокси, алкенилоксиалкил, алкилендиокси, халоалкилендиокси, циклоалкил, циклоалкилалканоил, циклоалкенил, нисш циклоалкилалкил, нисш циклоалкенилалкил, хало, халоалкил, халоалкенил, халоалкокси, хидроксихалоалкил хидроксиаралкил, хидроксиалкил, хидроксихетероаралкил, халоалкоксиалкилл, арил, хетероаралкил, арилокси, аралкокси, арилоксиалкил, сатуриран хетероцикъл, частично сатуриран хетероцикъл, хетероарил, хетероарилокси, хетероарилоксиалкил, арилалкенил, хетероарилалкенил, карбоксиалкил, карбоалкокси, алкоксикарбоамидо, алкиламидокарбониламидо, алкиламидокарбониламидо, карбоалкоксиалкил, карбоалкоксиалкенил, карбоаралкокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкил, циано, карбохалоалкокси, фосфоно, фосфоноалкил, диаралкоксифосфоно и диаралкоксифосфоноалкил, с уговорката, че Rxv-4, Rxv-s , Rxv-6: Rxv-7, Rxv-s, Rxv-9 > Rxv-io> Rxv-11, Rxv-12 5 Rxv-13, Rxv-315 Rxv-32, Rxv-зз, Rxv-34, Rxv-35 и Rxv-36 ca всеки независимо избрани да потвърждават тетравалентната природа на въглерода, тривалентната природа на азота, дивалентната природа на сярата и дивалентната природа на кислорода, така че не повече от три от Rxv-зз и Rxv-34 субституентите са едновременно избрани от133 heteroarylsulfinylalkyl, heteroarilsulfonilalkil, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, haloalkilsulfinilalkil, haloalkilsulfonilalkil, alkylsulfonamido, alkylaminosulfonyl, amidosulfonate, monoalkilamidosulfonil, dialkyl amidosulfonate, monoarilamidosulfonil, arylsulfonamido, diarilamidosulfonil, monoalkyl monaaril amidosulfonate, arylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, heterocyclylthio, alkanoyl, alkenyl, aroyl, heteroaroyl, aralkanoyl, heteroaralkanoyl, haloalk hexanoyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkenyloxy, alkenyloxyalkyl, alkylenedioxy, haloalkilendioksi, cycloalkyl, tsikloalkilalkanoil, cycloalkenyl, lower cycloalkylalkyl, lower cycloalkenylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, hidroksihaloalkil hydroxyaralkly, hydroxyalkyl, hidroksiheteroaralkil, haloalkoksialkill, aryl, heteroaralkyl, aryloxy , aralkoxy, aryloxyalkyl, saturated heterocycle, partially saturated heterocycle, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryloxyalkyl, arylalkenyl, heteroarylalkenyl, carboxyalkyl, carbo alkoxy, alkoksikarboamido, alkilamidokarbonilamido, alkilamidokarbonilamido, karboalkoksialkil, karboalkoksialkenil, carboaralkoxy, carboxamido, carboxamidoalkyl, cyano, karbohaloalkoksi, phosphono, phosphonoalkyl, diaralkoxyphosphono, and diaralkoxyphosphonoalkyl, with the proviso that Rxv-4, Rxv-s, Rxv-6: Rxv-7 Rxv-s, Rxv-9>Rxv-io> Rxv-11, Rxv-12 5 Rxv-13, Rxv-31 5 Rxv-32, Rxv-3s, Rxv-34, Rxv-35 and Rxv-36 ca each independently chosen to confirm the tetravalent nature of carbon, the trivalent nature of nitrogen, the divalent nature of sulfur and the divalent nature of oxygen, so that no more than three of the Rxv-3s and Rxv-34 substituents are simultaneously selected from

2710/03-РС2710/03-PC

134 различни от групата, състояща се от хидридо и хало и че не повече от три от Rxv-35 и Rxv-зб субституентите са едновременно избрани от различни от групата, състояща се от хидридо и хало;134 different from the group consisting of hydrido and halo and that no more than three of the Rxv-35 and Rxv-3b substituents are simultaneously selected from different from the group consisting of hydrido and halo;

Rxv-9 , Rxv-io > Rxv-u , Rxv-12 , Rxv-i3 , Rxv-3i И Rxv-32 са независимо избрани да бъдат оксо, с уговорката, че Βχν.ι , ВХу.2 , Οχν-з, Dxv.4 , Jxv-з, Jxv-4 и Κχν-2 са независимо избрани от групата, състояща се от С и S, не повече от два от Rxv.9, Rxv-io, Rxv-п , Rxv-i2 , Rxv-i3, Rxv-3i и Rxv-32 са едновременно оксо и че RXV-9, Rxv-io, Rxvn , Rxv-12, Rxv-i3 , Rxv-3i и Rxv-32 са всеки независимо избран да потвърждава тетравалентната природа на въглерод, тривалентната природа на азот, дивалентната природа на сяра и дивалентната природа на кислород;Rxv-9, Rxv-io> Rxv-u, Rxv-12, Rxv-i3, Rxv-3i and Rxv-32 are independently selected to be oxo, with the proviso that Βχ ν .ι, B X y. 2 , Οχν-з, D xv . 4 , Jxv-3, Jxv-4 and Κχν-2 are independently selected from the group consisting of C and S, no more than two of R xv. 9, Rxv-io, Rxv-n, Rxv-i2, Rxv- i3, Rxv-3i and Rxv-32 are both oxo and that R XV -9, Rxv-io, Rxvn, Rxv-12, Rxv-i3, Rxv-3i and Rxv-32 are each independently selected to confirm the tetravalent nature of carbon , the trivalent nature of nitrogen, the divalent nature of sulfur and the divalent nature of oxygen;

RxV-4 И Rxv-5 , RxV-5 И RxV-6 , RxV-6 И Rxv-7 , RxV-7 И RxV-8 , RxV9 и Rxv-io, Rxv-io и Rxv-u , Rxv-u И Rxv-31, Rxv-3i и Rxv-32 > Rxv-32 и Rxv-12 и Rxv-12 и Rxv-13 са независимо избрани да формират пространствени двойки, където пространствена двойка е взета заедно, за да формира линейна част от молекула, имаща от 3 през 6 съседни атома, свързвайки точките на свързване на посочените членове на пространствената двойка, за да формират пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкенилов пръстен, имащ 5 през 8 съседни членове, частично сатуриран хетероцикличен пръстен, имащ 5 през 8 съседни членове, хетероарилов пръстен, имащ 5 през 6 съседни членове, и арил, с уговорката, че не повече от една от групата, състояща се от пространствени двойки Rxv-4 и Rxv-s , Rxv-5 и Rxv-6 ·> Rxv-б и Rxv-7 5 Rxv-7 и Rxv-s e използвана в едно и също време и че не повече от една от групата, състояща се от пространствени двойки Rxv.9 и Rxv-io, Rxv-io и Rxv-u , Rxv-u и Rxv -31 > Rxv-31 и Rxv-32 , Rxv-32 и Rxv. 12 и Rxv-12 и Rxv-13 ca използвани в едно и също време;RxV-4 Rxv-5, RxV-5 AND RxV-6, RxV-6 Rxv-7, RxV-7 RxV-8, RxV9 and Rxv-io, Rxv-io and Rxv-u, Rxv-u and Rxv-31, Rxv-3i and Rxv-32> Rxv-32 and Rxv-12 and Rxv-12 and Rxv-13 are independently selected to form spatial pairs, where a spatial pair is taken together to form a linear portion of a molecule, having from 3 to 6 adjacent atoms, joining the connecting points of said members of the space pair to form a ring selected from the group consisting of a cycloalkenyl ring having 5 through 8 adjacent members, a partially saturated heterocyclic ring having 5 through 8 neighboring members, heteroars a ring having 5 through 6 adjacent members and an aryl, with the proviso that no more than one of the group consisting of space pairs Rxv-4 and Rxv-s, Rxv-5 and Rxv-6 ·> Rxv-b and Rxv-7 5 Rxv-7 and Rxv-s is used at the same time and that no more than one of the group consisting of space pairs Rxv.9 and Rxv-io, Rxv-io and Rxv-u, Rxv- u and Rxv -31> Rxv-31 and Rxv-32, Rxv-32 and Rxv. 12 and Rxv-12 and Rxv-13 ca used at the same time;

2710/03-РС2710/03-PC

135135

R.XV-9 И Rxv-11 , RxV-9 И Rxv-12 , RxV-9 И Rxv-13 , RxV-9 И Rxv-31 , Rxv-9 и Rxv-32 j Rxv-io и Rxv-12 , Rxv-io и Rxv-13, Rxv-io и Rxv-31 j Rxv-io и Rxv-32 > Rxv-11 и Rxv-12, Rxv-11 и Rxv-13, Rxv-11 и Rxv-32 , Rxv-12 И Rxv-31 , Rxv-13 и Rxv.31 , RXV-i3 и Rxv.32 са независимо избрани да формират пространствена двойка, където посочената пространствена двойка е взета заедно за да формира линейна част от от молекула, избрана от групата, състояща се от ковелентна единична двойка и част от молекулата, имаща от 1 през 3 съседни атома, за да формира пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкил, имащ от 3 през 8 съседни членове, циклоалкенил, имащ от 5 през 8 съседни членове, сатуриран хетероцикъл, имащ от 5 през 8 съседни членове и частично сатуриран хетероцикъл, имащ от 5 през 8 съседни членове, с уговорката, че не повече от една от посоченете групи от пространствени двойки е използвана в едно и също време;R.XV-9 And Rxv-11, RxV-9 And Rxv-12, RxV-9 And Rxv-13, RxV-9 And Rxv-31, Rxv-9 And Rxv-32 j Rxv-io And Rxv-12, Rxv-io and Rxv-13, Rxv-io and Rxv-31 j Rxv-io and Rxv-32> Rxv-11 and Rxv-12, Rxv-11 and Rxv-13, Rxv-11 and Rxv-32, Rxv- 12 And Rxv-31, Rxv-13 and R xv . 31 , R XV -i 3 and R xv . 32 are independently selected to form a space pair, wherein said space pair is taken together to form a linear portion of a molecule selected from the group consisting of a covalent single pair and a portion of the molecule having 1 through 3 adjacent atoms to form forms a ring selected from the group consisting of cycloalkyl having from 3 to 8 neighboring members, cycloalkenyl having from 5 to 8 neighboring members, a saturated heterocycle having from 5 to 8 neighboring members and a partially saturated heterocycle having from 5 to 8 neighboring members, by agreement kata that not more than one of the specified groups of spatial pairs is used at the same time;

RXv-37 и Rxv-38 са независимо избрани от групата, състояща се от хидридо, алкокси, алкоксиалкил, хидрокси, амино, тио хало, халоалкил, алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, циано, алкил, алкенил, халоалкокси и халоалкоксиалкил.R X v- 3 7 and R xv-38 are independently selected from the group consisting of hydrido, alkoxy, alkoxyalkyl, hydroxy, amino, thio halo, haloalkyl, alkylamino, alkylthio, alkylthioalkyl, cyano, alkyl, alkenyl, haloalkoxy and haloalkoxy.

Съединенията от Формула XV и техни методи за получаване са разкрити в РСТ публикация WO 00/18723, която е включена тук чрез референция в нейнта цялост за всички предназначения.The compounds of Formula XV and their preparation methods are disclosed in PCT Publication WO 00/18723, which is incorporated herein by reference in its entirety for all uses.

В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инибиторът е избран от следващите съединения от Формула XV:In one preferred embodiment, the CETP inhibitor is selected from the following compounds of Formula XV:

- [ [3 -(4-хлоро-З -етил фенокси)фенил](циклохексилметил)амино]-1.1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (4-chloro-3-ethyl phenoxy) phenyl] (cyclohexylmethyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

136136

3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил](циклопентилметил)амино]-1.1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) phenyl] (cyclopentylmethyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил](циклопропилметил)амино]-1.1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) phenyl] (cyclopropylmethyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил]-[(3трифлуорометил)циклохексил-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-3 - [[3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) phenyl] - [(3trifluoromethyl) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-

2- пропанол;2- propanol;

3- [[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил][(3-пентафлуороетил) циклохексил-метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3- [[3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) phenyl] [(3-pentafluoroethyl) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(4-хл оро-3 -етил фенокси )фенил] - [(3 -трифлуорометокси) циклохексил-метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-хлоро-3-етилфенокси)фенил]-[[(3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-цикло-хексилметил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (4-chloro-3-ethyl phenoxy) phenyl] - [(3-trifluoromethoxy) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; 3 - [[3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) phenyl] - [[(3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -cyclohexylmethyl] amino] -1,1,1trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил](циклохексилметил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-trifluoromethoxyphenoxy) phenyl] (cyclohexylmethyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[3-(3 -трифлуорометоксифеноски)фенил](циклопентилметил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (3-Trifluoromethoxyphenosyl) phenyl] (cyclopentylmethyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[3-(3 -триф луорометоксифеноски)фенил] (циклопропилметил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (3-trifluoromethoxyphenosyl) phenyl] (cyclopropylmethyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[3 -(3 -триф луорометоксифеноски)фенил ] - [(3 триф луорометил)циклохексил-метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро2-пропанол;- [[3- (3-trifluoromethoxyphenos) phenyl] - [(3 trifluoromethyl) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

-[[3 -(3-трифлуорометоксифеноски)фенил]-[(3пентафлуороетил)циклохексил-метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-- [[3- (3-trifluoromethoxyphenos) phenyl] - [(3-pentafluoroethyl) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-

2- пропанол;2- propanol;

3- [[3-(3-трифлуорометоксифеноски)фенил]-[(3трифлуорометокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;3- [[3- (3-Trifluoromethoxyphenosyl) phenyl] - [(3-trifluoromethoxy) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

137137

3-[[3-(3-трифлуорометоксифеноски)фенил]-[[3-( 1,1,2,2тетрафлуороетокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-trifluoromethoxyphenosyl) phenyl] - [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил]-(хексилметил)амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-isopropylphenoxy) phenyl] - (hexylmethyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил]-(циклопентилметил) амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-isopropylphenoxy) phenyl] - (cyclopentylmethyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил](циклопропилметил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-isopropylphenoxy) phenyl] (cyclopropylmethyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][(3-трифлуорометил) циклохексил-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-isopropylphenoxy) phenyl] [(3-trifluoromethyl) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил]-[(3-пентафлуороетил) циклохексил-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-isopropylphenoxy) phenyl] - [(3-pentafluoroethyl) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил]-[(3-трифлуорометокси) циклохексил-метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-isopropylphenoxy) phenyl] - [(3-trifluoromethoxy) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил]-[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)циклохексил-метил] амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-isopropylphenoxy) phenyl] - [3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил]-(циклохексилметил)амино]-3 - [[3- (2,3-dichlorophenoxy) phenyl] - (cyclohexylmethyl) amino] -

1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;1,1,1-Trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил]-(циклопентилметил)амино]1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (2,3-dichlorophenoxy) phenyl] - (cyclopentylmethyl) amino] 1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил](циклопропилметил)амино]-1,1,1 -1рифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (2,3-dichlorophenoxy) phenyl] (cyclopropylmethyl) amino] -1,1,1 -1 trifluoro-2-propanol;

- [[3-(2,3 -дихлорофенокси)фенил] [(3 -трифлуорометил) циклохексил-метил] амино]-1.1,1 -трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][(3-пентафлуороетил) циклохексил-метил]амино]-1.1,1 -трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил]-[(3-трифлуорометокси) циклохексил-метил]амино]-1.1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (2,3-dichlorophenoxy) phenyl] [(3-trifluoromethyl) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; 3 - [[3- (2,3-dichlorophenoxy) phenyl] [(3-pentafluoroethyl) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; 3 - [[3- (2,3-dichlorophenoxy) phenyl] - [(3-trifluoromethoxy) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

138138

3-((3-(2,3-дихлорофенокси)фенил]-[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1трифлу оро-2 -пропан ол;3 - ((3- (2,3-dichlorophenoxy) phenyl] - [3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propan ol;

3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил]-(циклохексилметил)амино]1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (4-fluorophenoxy) phenyl] - (cyclohexylmethyl) amino] 1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3_[[3_(4_флуорофенокси)фенил]-(циклопентилметил)амино]-3 _ [[3_ (4_fluorophenoxy) phenyl] - (cyclopentylmethyl) amino] -

1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;1,1,1-Trifluoro-2-propanol;

3_[[3_(4_флуорофенокси)фенил]-(циклопропилметил)амино]-3 _ [[3_ (4_fluorophenoxy) phenyl] - (cyclopropylmethyl) amino] -

1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;1,1,1-Trifluoro-2-propanol;

- [[3 -(4-флуорофенокси)фенил] [(3 -трифлуорометил) циклохексил-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (4-fluorophenoxy) phenyl] [(3-trifluoromethyl) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][(3-пентафлуороетил) циклохексил-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (4-fluorophenoxy) phenyl] [(3-pentafluoroethyl) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-((3-(4-флуорофенокси)фенил][(3-трифлуорометокси) циклохексил-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил] ((3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси) циклохексил-метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - ((3- (4-fluorophenoxy) phenyl] [(3-trifluoromethoxy) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; 3 - [[3- (4-fluorophenoxy) phenyl) ] ((3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-((3 -(3 -трифлуорометоксибензилокси)фенил](циклохексилметил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - ((3- (3-trifluoromethoxybenzyloxy) phenyl] (cyclohexylmethyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

-[[3 -(З-трифлуорометоксибензилокси)фенил](циклопентилметил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (3-Trifluoromethoxybenzyloxy) phenyl] (cyclopentylmethyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-((3-(3 -трифлуорометоксибензилокси)фенил](циклопропилметил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - ((3- (3-trifluoromethoxybenzyloxy) phenyl] (cyclopropylmethyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-((3-(3-трифлуорометоксибензилокси)фенил]((3трифлуорометил)циклохексил-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-3 - ((3- (3-trifluoromethoxybenzyloxy) phenyl] ((3trifluoromethyl) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-

2- пропанол;2- propanol;

3- [[3-(3-трифлуорометоксибензилокси)фенил]-[(3пентафлуороетил )цикл охексил-метил]амино] -1,1,1 -трифлу оро2-пропанол;3- [[3- (3-Trifluoromethoxybenzyloxy) phenyl] - [(3-pentafluoroethyl) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710 03-РС2710 03-PC

139139

3-[[3-(3-трифлуорометоксибензилокси)фенил][(3трифлуорометокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-trifluoromethoxybenzyloxy) phenyl] [(3trifluoromethoxy) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-трифлуорометоксибензилокси)фенил][3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-trifluoromethoxybenzyloxy) phenyl] [3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил](циклохексилметил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[3- (3-trifluoromethylbenzyloxy) phenyl] (cyclohexylmethyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил](циклопентилметил)амино]-1,1,1 -трифлу оро-2-пропанол;3 - [[3- (3-trifluoromethylbenzyloxy) phenyl] (cyclopentylmethyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(3 -трифлу орометилбензил окси)фенил] (циклопропилметил)амино]-1,1,1 -трифлу оро-2-пропанол;- [[3- (3-Trifluoromethylbenzyl oxy) phenyl] (cyclopropylmethyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[3 -(3 -трифлуорометил бензилокси)фенил] [(3 трифлуорометил)циклохексил-метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро2-пропанол;- [[3- (3-trifluoromethyl benzyloxy) phenyl] [(3 trifluoromethyl) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(3 -трифлу орометилбензил окси)фенил] -[(3пентафлуороетил)циклохексил-метил] амино]-1,1,1 -трифлу оро-- [[3- (3-Trifluoromethylbenzyl oxy) phenyl] - [(3-pentafluoroethyl) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-

2- пропанол;2- propanol;

- [ [3 -(3 -трифлу орометилбензил окси)фенил] - [(3 трифлуорометокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (3-trifluoromethylbenzyl oxy) phenyl] - [(3 trifluoromethoxy) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [3 -(3 -трифлу орометилбензил окси)фенил] [3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;- [[3- (3-Trifluoromethylbenzyl oxy) phenyl] [3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) cyclohexyl-methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[[(3 -трифлуорометил )фенил] метил] -(циклохексил)амино]-- [[[(3-Trifluoromethyl) phenyl] methyl] - (cyclohexyl) amino] -

1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;1,1,1-Trifluoro-2-propanol;

3- [[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил]-(циклохексил)амино]-3- [[[(3-pentafluoroethyl) phenyl] methyl] - (cyclohexyl) amino] -

1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;1,1,1-Trifluoro-2-propanol;

3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил]-(циклохексил)амино]-3 - [[[(3-trifluoromethoxy) phenyl] methyl] - (cyclohexyl) amino] -

1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;1,1,1-Trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

140140

3-[[[(3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил](циклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[(3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] (cyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил]-(4метилциклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[((3-trifluoromethyl) phenyl] methyl] - (4methylcyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [[(3 -пентаф лу ороети л )фени л] мети л] -(4метилциклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил]-(4метилциклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[[(3-pentafluoroethyl) phenyl] methyl] - (4-methylcyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; 3 - [[[(3-trifluoromethoxy) phenyl] methyl] - (4methylcyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]-(4метилциклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] - (4methylcyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [[(3 -трифлуорометил) фенил] метил] -(3 трифлуорометилциклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[[(3-trifluoromethyl) phenyl] methyl] - (3 trifluoromethylcyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил]-(3трифлуорометилциклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[(3-pentafluoroethyl) phenyl] methyl] - (3trifluoromethylcyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил]-(3трифлуорометилциклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[(3-trifluoromethoxy) phenyl] methyl] - (3-trifluoromethylcyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]-(3триф лу оромети лцикл охексил )амино] -1,1,1 -триф луоро-2пропанол;3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] - (3-trifluoromethylcyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил]-[3-(4-хлоро-3етилфенокси)цикл охексил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[(3-trifluoromethyl) phenyl] methyl] - [3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) cyclohexyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [[(3 -пентафлуороетил)фенил]метил] -[3 -(4-хлоро-З етилфенокси)циклохексил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[[(3-pentafluoroethyl) phenyl] methyl] - [3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) cyclohexyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

141141

-[[[(3 -трифлуорометокси)фенил] метил] - [3 -(4-хлоро-З етилфенокси)циклохексил]амино]-1,1.1 -трифлуоро-2пропанол;- [[[(3-Trifluoromethoxy) phenyl] methyl] - [3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) cyclohexyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]-[3-(4-хлоро-3етилфенокси)циклохексил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] - [3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) cyclohexyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил]-(3феноксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[((3-trifluoromethyl) phenyl] methyl] - (3-phenoxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил]-(3феноксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[(3-pentafluoroethyl) phenyl] methyl] - (3-phenoxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил]-(3феноксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[(3-trifluoromethoxy) phenyl] methyl] - (3-phenoxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]-(3феноксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] - (3-phenoxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил]-(3изопропоксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[(3-trifluoromethyl) phenyl] methyl] - (3-isopropoxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил]-(3изопропоксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[(3-pentafluoroethyl) phenyl] methyl] - (3-isopropoxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

-[[[(3 -трифлуорометокси)фенил]метил]-(3 изопропоксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[[(3-Trifluoromethoxy) phenyl] methyl] - (3 isopropoxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]-(3изопропоксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил]-(3циклопентилоксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] - (3isopropoxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; 3 - [[[(3-trifluoromethyl) phenyl] methyl] - (3-cyclopentyloxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [[(3 -пентафлу ороетил )фенил]метил]-(3 циклопентилоксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[[(3-pentafluoroethyl) phenyl] methyl] - (3 cyclopentyloxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

142142

3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил]-(3циклопентилоксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлу оро-2пропанол;3 - [[[(3-trifluoromethoxy) phenyl] methyl] - (3-cyclopentyloxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]-(3циклопентилоксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] - (3cyclopentyloxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-6-ил]метил]-(3изопропоксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлу оро-2-пропанол;3 - [[[(2-trifluoromethyl) pyrid-6-yl] methyl] - (3isopropoxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-6-ил]метил]-(3циклопентилоксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[(2-trifluoromethyl) pyrid-6-yl] methyl] - (3-cyclopentyloxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [ [(2-триф лу орометил )пирид-6-и л ] мети л] -(3 феноксициклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[[(2-trifluoromethyl) pyrid-6-yl] methyl] - (3-phenoxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[[(2-трифлуорометил)пирид-6-ил] метил] -(3 трифлуорометилциклохексил)амино]-1,1,1 -трифлу оро-2пропанол;- [[[(2-trifluoromethyl) pyrid-6-yl] methyl] - (3 trifluoromethylcyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-6-ил]метил][3-(4-хлоро-3етилфенокси)цикло-хексил] амино] -1,1,1 -трифлу оро-2пропанол;3 - [[[(2-trifluoromethyl) pyrid-6-yl] methyl] [3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) cyclohexyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-6-ил]метил][3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)цикло-хексил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[(2-trifluoromethyl) pyrid-6-yl] methyl] [3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) cyclohexyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-6-ил]метил]-(3пентафлуороетилциклохексил)амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[(2-trifluoromethyl) pyrid-6-yl] methyl] - (3-pentafluoroethylcyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

-[[[(2-трифлу орометил)пирид-6-ил] метил] -(3трифлуорометоксициклохексил )амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[[(2-Trifluoromethyl) pyrid-6-yl] methyl] - (3-trifluoromethoxycyclohexyl) amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил]-[3-(4-хлоро-3етилфенокси)пропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[(3-trifluoromethyl) phenyl] methyl] - [3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) propyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

143143

- [ [ [(3 -пентаф лу ороети л )фени л ] мети л] - [3 -(4-хл оро-3 етилфенокси)пропил]амино]-1.1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[[(3-pentafluoroethyl) phenyl] methyl] - [3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) propyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил]-[3-(4-хлоро-3етилфенокси)пропил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[(3-trifluoromethoxy) phenyl] methyl] - [3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) propyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]-[3-(4-хлоро-3етилфенокси)пропил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] - [3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) propyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [ [ [(3 -триф лу орометил)фенил] метил]- [3 -(4-хлоро-З етилфенокси)-2,2-дифлуоропропил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-- [[[(3-Trifluoromethyl) phenyl] methyl] - [3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) -2,2-difluoropropyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-

пропанол;propanol;

3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил]-[3-(4-хлоро-3етилфенокси)-2,2-дифлуоропропил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[(3-pentafluoroethyl) phenyl] methyl] - [3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) -2,2-difluoropropyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[[(3 -трифлуорометокси)фенил]метил] - [3 -(4-хлоро-З етилфенокси)-2,2-дифлуоропропил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;- [[[(3-Trifluoromethoxy) phenyl] methyl] - [3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) -2,2-difluoropropyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]-[3-(4-хлоро-3етилфенокси)-2,2-дифлуоропропил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] - [3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) -2,2-difluoropropyl] amino] -1,1,1-trifluoro -2-propanol;

- [ [ [(3 -триф лу орометил )фени л] метил] - [3 -(изопропокси)пропил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[[(3-trifluoromethyl) phenyl] methyl] - [3- (isopropoxy) propyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

- [[[(3 -пентаф лу ороетил)фенил] метил] - [3 -(изопропокси)пропил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;- [[[(3-pentafluoroethyl) phenyl] methyl] - [3- (isopropoxy) propyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил]-[3-(изопропокси)пропил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[(3-trifluoromethoxy) phenyl] methyl] - [3- (isopropoxy) propyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]-[3(изопропокси)-пропил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] - [3 (isopropoxy) propyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]-[3-(фенокси)пропил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] - [3- (phenoxy) propyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

144144

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение съдържат (К)-хирални халогенирани 1-субституирани амино-(п+1)-алканоли, имащи Формулата XVIAnother class of CETP inhibitors that find application with the present invention comprise (K) -chiral halogenated 1-substituted amino- (n + 1) -alkanols having Formula XVI

Формула XVI и техни фармацевтичноприемливи форми, къдетоFormula XVI and pharmaceutically acceptable forms thereof, wherein

Πχνι е цяло число избрано от 1 през 4;Πχνι is an integer selected from 1 through 4;

Χχνι е окси;Χχνι is oxy;

Rxvi-i е избран от групата, състояща се от халоалкил, халоалкенил, халоалкоксиметил и халоалкенилоксиметил, с уговорката, че Rxvi-i има по-висша Cahn-Ingold-Prelog стереохимична система най-висша (първокласна) спрямо двете Rxvi-2 И (CHRxvi-3)n-N(Axvi)Qxvi » където Αχνι е Формула XVI-(II) и Q е Формула XVI-(III)Rxvi-i is selected from the group consisting of haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxymethyl and haloalkenyloxymethyl, with the proviso that Rxvi-i has a higher Cahn-Ingold-Prelog stereochemical system highest (first-class) than both Rxvi-2 CHRxvi-3) nN (Axvi) Qxvi »where Αχνι is Formula XVI- (II) and Q is Formula XVI- (III)

2710/03-РС2710/03-PC

145145

XVI-IIXVI-II

XVI-ΙΠXVI-ΙΠ

Rxvi-i6 е избран от групата, състояща се от хидридо, алкил, ацил, ароил, хетероароил, триалкилсилил, и пространствен, избран от групата, състояща се от ковалентна единична връзка и линейна пространствена част от молекула, имаща дължина на веригата от 1 до 4 атома, свързани към точката на свързвана на всеки ароматен субституент, избран от групата, състояща се от RXVi-4 , Rxvi-s , Rxvi-9 и Rxvi-i3 за да формира хетероцикличен пръстен, имащ от 5 през 10 съседни членове;Rxvi-16 is selected from the group consisting of hydrido, alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, trialkylsilyl, and a spatial selected from the group consisting of a covalent single bond and a linear spatial portion of a molecule having a chain length of from 1 to 4 atoms bonded to the point of attachment of each aromatic substituent selected from the group consisting of R XV i-4, Rxvi-s, Rxvi-9 and Rxvi-i3 to form a heterocyclic ring having from 5 to 10 adjacent members ;

2710/03-РС2710/03-PC

146146

Dxvi-i, Dxvi-2 , Jxvi-i, Jxvi-2 и Κχνι-ι са независимо избрани от групата, състояща се от С, Ν, О, S и ковалентна връзка, с уговорката, че не повече от един от Dxvm , Dxvi-2 , 3χνι-ι , Jxvi-2 и Κχνι-ι е ковалентна връзка, не повече от един от DXVi-i, Dxvi-2 , Jxvi-i, Jxvi-2 и Κχνι-ι е Ο, не повече от един от Dxvm , Dxvi-2 , Jxvi-i, Jxvi-2 и Κχνπ е S, един от Dxvm , Dxvi-2 , Jxvi-i , Jxvi-2 и KXvm трябва да бъде ковалентна връзка, когато два от Dxvm 5 Dxvi-2 , Jxvi-i ? Jxvi-2 и Κχνι-ι са 0 и S, и не повече от четири от Dxvm , DXVi-2 , Jxvi-i, Jxvi-2 и KXVi-i caN;Dxvi-i, Dxvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 and Κχνι-ι are independently selected from the group consisting of C, Ν, O, S and a covalent bond, with the proviso that no more than one of Dxvm, Dxvi-2, 3χνι-ι, Jxvi-2 and Κχνι-ι is a covalent bond, not more than one of D XV ii, Dxvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 and Κχνι-ι is Ο, not more than one of Dxvm, Dxvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 and Κχνπ is S, one of Dxvm, Dxvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 and K X vm must be a covalent bond when two of Dxvm 5 Dxvi -2, Jxvi? Jxvi-2 and Κχνι-ι are 0 and S, and not more than four of Dxvm, D XV i-2, Jxvi-i, Jxvi-2 and K XV ii caN;

DXvi-3, Dxvi-4 , Jxvi-з, Jxvi-4 и Κχνι-2 са независимо избрани от групата, състояща се от С, Ν, О, S и ковалентна връзка, с уговорката, че не повече от един е ковалентна връзка, не повече от един от DXvi-3 , DXVM, Jxvi-з, Jxvi-4 и Κχνι-2 е 0, не повече от един от DXVi-3, DXVi-4 , Jxvi-з 5 Jxvi-4 и Κχνι-2 e S, не повече от два от Dxvi-з, Dxvm , Jxvi-з, Jxvi-4 и KXvi-2 е 0 и S, един от Dxvi-з > Dxvm , Jxvi-з, Jxvi-4 и Κχνι-2 трябва да бъде ковалентна връзка, когато два от Dxvi-з > Dxvm , Jxvi-з, Jxvi-4 и Κχνι-2 са О и S, и не повече от четири от DXVI.3, DXVm , Jxvi-з, Jxvi-4 и Κχνι-2 са Ν;D X vi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 and Κχνι-2 are independently selected from the group consisting of C, Ν, O, S and a covalent bond, with the proviso that no more than one is covalent bond, not more than one of D X vi-3, D XV M, Jxvi-3, Jxvi-4 and Κχνι-2 is 0, not more than one of D XV i- 3 , D XV i-4, Jxvi -with 5 Jxvi-4 and Κχνι-2 is S, not more than two of Dxvi-3, Dxvm, Jxvi-3, Jxvi-4 and K X vi-2 is 0 and S, one of Dxvi-3> Dxvm, Jxvi-h, Jxvi-4 and Κχνι-2 must be a covalent bond when two of Dxvi-h> Dxvm, Jxvi-h, Jxvi-4 and Κχνι-2 are O and S, and not more than four of D XVI . 3 , D XV m, Jxvi-3, Jxvi-4 and Κχνι-2 are Ν;

Rxvi-2 е избран от групата, състояща се от хидридо, арил, аралкил, алкил, алкенил, алкенилоксиалкил, халоалкил, халоалкенил, халоциклоалкил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, халоциклоалкокси, халоциклоалкоксиалкил, перхалоарил, перхалоаралкил, перхалоарилоксиалкил, хетероарил, дицианоалкил и карбоалкоксицианоалкил, с уговорката, че Rxvi-2 е нисша Cahn-Ingold-Prelog система най-висша спрямо двете RXvi-i и (CHRXvi-3)n-N(Axvi)QXvi '>Rxvi-2 is selected from the group consisting of hydrido, aryl, aralkyl, alkyl, alkenyl, alkenyloxyalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocycloalkyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkeniloksialkil, halotsikloalkoksi, halotsikloalkoksialkil, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, ditsianoalkil and karboalkoksitsianoalkil , with the proviso that Rxvi-2 is a lower Cahn-Ingold-Prelog system highest relative to both R X vi-i and (CHR X vi-3) nN (Axvi) Q X vi '>

Rxvi-з е избран от групата, състояща се от хидридо, хидрокси, циано, арил, аралкил, ацил, алкокси. алкил, алкенил, алкоксиалкил, хетероарил, алкенилоксиалкил, халоалкил, халоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил,R xvi-3 is selected from the group consisting of hydrido, hydroxy, cyano, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy. alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, heteroaryl, alkenyloxyalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl,

2710/03-РС2710/03-PC

147 моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоксамид, и карбоксамидоалкил, с уговорката, че (CHRXvi.3)n-N(AXvi)Qxvi има нисша Cahn-Ingold-Prelog стереохимична система най-висша спрямо Rxvi-i и по-висша Cahn-Ingold-Prelog стереохимична система първокачествена спрямо RXvi-2:147 monocyanalkyl, dicyanoalkyl, carboxamide, and carboxamidoalkyl, with the proviso that (CHR X vi.3) nN (A X vi) Qxvi has a higher Cahn-Ingold-Prelog stereochemical system highest than Rxvi-i and higher Cahn- Ingold-Prelog stereochemical system superior to R X vi-2:

Υχνι е избран от група, състояща се от ковалентна единична връзка, (C(RXvi-i4)2)g, където q е цяло число избрано от 1 и 2 и (CH(Rxvi-i4))q-Wxvi-(CH(Rxvi-i4))p, където g и р са цели числа независимо избрани от 0 и 1;Υχνι is selected from the group consisting of a covalent single bond, (C (R X vi-i4) 2) g, where q is an integer selected from 1 and 2 and (CH (Rxvi-i4)) q-Wxvi- ( CH (Rxvi-14)) p, where g and p are integers independently selected from 0 and 1;

Rxvi-i4 е избран от групата, състояща се от хидридо, хидрокси, циано, хидроксиалкил, ацил, алкокси, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, халоалкил, халоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, монокарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, карбоалкокси, карбоксамид, и карбоксамидоалкил;Selected from the group consisting of: hydroxyl , carboxamide, and carboxamidoalkyl;

Ζχνι е избран от група, състояща се от ковалентна единична връзка, (C(RXvi-i5)2)q, където q е цяло число избрано от 1 и 2 и (CH(Rxvi.i5))j-Wxvi-(CH(Rxvi-i5))k, където j и k са цели числа независимо избрани от 0 и 1;Ζχνι is selected from the group consisting of a covalent single bond, (C (R X vi-i5) 2) q, where q is an integer selected from 1 and 2 and (CH (Rxvi.i5)) j-Wxvi- ( CH (Rxvi-i 5 )) k, where j and k are integers independently selected from 0 and 1;

WXVi е избран от група, състояща се от О, С(О), C(S), C(0)N(RXvi-i4), C(S)N(RXvi-]4), (Rxvi-i4)NC(O), (Rxvi-u)NC(S), S, S(O), S(O)2, S(O)2N(RXVi-i4), (RXvi-i4)NS(O)2 и N(RXvm4), c уговорката, че (Rxvi-i4) е различен от циано;W XV i is selected from the group consisting of O, C (O), C (S), C (O) N (R X vi-i4), C (S) N (R X vi-] 4), (Rxvi-i4) NC (O), (Rxvi-u) NC (S), S, S (O), S (O) 2 , S (O) 2 N (R XV i-i4), (R X vi-i4) NS (O) 2 and N (R X vm4), with the proviso that (Rxvi-i4) is different from cyano;

Rxvi-i5 е избран от грапата, състояща се от хидридо, циано, хидроксиалкил, ацил, алкокси, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, халоалкил, халоалкенил, халоалкокси, халоалкоксиалкил, халоалкенилоксиалкил, монокарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, карбоалкокси, карбоксамид, и карбоксамидоалкил;Rxvi-i5 is selected from the rake shaft consisting of hydrido, cyano, hydroxyalkyl, acyl, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkeniloksialkil, monokarboalkoksialkil, monotsianoalkil, ditsianoalkil, karboalkoksitsianoalkil, carboalkoxy, carboxamide , and carboxamidoalkyl;

2710/03-РС2710/03-PC

148148

Rxvi-4 , Rxvi-5 , Rxvi-6, Rxvi-7 , Rxvi-8 , Rxvi-9 , Rxvi-io ? Rxvi-u , Rxvi-]2 и Rxv.]3 са независимо избрани от огрупата, състояща се от хидридо, карбокси, хетероаралкилтио, хетероаралкокси, циклоалкиламино, ацилалкил, ацилалкокси, ароилалкокси, хетероциклилокси, аралкиларил, аралкил, аралкенил, аралкинил, хетероциклил, перхалоаралкил, аралкилсулфонил, аралкилсулфонилалкил, аралкилсулфинил, аралкилсулфинилалкил, халоциклоалкил, халоциклоалкенил. циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероариламино, N-хетероариламиноN-алкиламино, хетероаралкил, хетероариламиноалкил, халоалкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, хетероаралкокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкоксиалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкил, циклоалкилендиокси, халоциклоалкокси, халоциклоалкоксиалкил, халоциклоалкенилокси, халоциклоалкенилоксиалкил, хидрокси, амино, тио, нитро, нисш алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, ариламино, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкил, хетероаралкоксиалкил, алкилсулфинил, алкилсулфинилалкил, арилсурфинилалкил, арилсулфонилалкил, хетероарилсулфинилалкил, хетероарилсулфонилалкил, алкилсулфонил, алкилсулфонилалкил, халоалкилсулфинилакил, халоалкилсулфонилалкил, алкилсулфонамидо, алкиламиносулфонил, амидосулфонил, моноалкил амидосулфонил, диалкил, амидосулфонил, моноариламидосулфонил, арилсулфонамидо, диариламидосулфонил, моноалкил моноарил амидосулфонил, арилсулфинил, арилсулфонил, хетероарилтио, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероциклилсулфонил, хетероциклилтио, алканоил, алкеноил, ароил, хетероароил, аралканоил, хетероаралканоил, халоалканоил, алкил, алкенил,Rxvi-4, Rxvi-5, Rxvi-6, Rxvi-7, Rxvi-8, Rxvi-9, Rxvi-io? Rxvi-u, Rxvi-] 2 and R xv .] 3 are independently selected from the group consisting of hydrido, carboxy, heteroaralkylthio, heteroaralkoxy, cycloalkylamino, acylalkyl, acylalkoxy, aroylalkoxy, heterocyclyloxy, aralkylarylalkyl, aralkylarylalkyl , perhaloaralkyl, aralkylsulfonyl, aralkylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfinylalkyl, halocycloalkyl, halocycloalkenyl. cycloalkylsulfinyl, tsikloalkilsulfinilalkil, cycloalkylsulfonyl tsikloalkilsulfonilalkil, heteroarylamino, N-heteroarilaminoN-alkylamino, heteroaralkyl, Heteroarylaminoalkyl, haloalkylthio, alkanoyloxy, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, heteroaralkoxy, cycloalkoxy, cycloalkenyloxy, cycloalkoxyalkyl, cycloalkylalkoxy, tsikloalkeniloksialkil, tsikloalkilendioksi, halotsikloalkoksi, halotsikloalkoksialkil, halotsikloalkeniloksi, halocycloalkenyloxyalkyl, hydroxy, amino, thio, nitro, lower alkylamino, alkylthio, alkylthioalkyl , Arylamino, aralkylamino, arylthio, arylthioalkyl, heteroaralkoksialkil, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkyl, arilsurfinilalkil, arylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinylalkyl, heteroarilsulfonilalkil, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, haloalkilsulfinilakil, haloalkilsulfonilalkil, alkylsulfonamido, alkylaminosulfonyl, amidosulfonate, monoalkyl amidosulfonate, dialkyl, amidosulfonate, monoarilamidosulfonil, arylsulfonamido, diarilamidosulfonil, monoalkyl monoaryl amidosulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylthio, heteroarylsul finyl, heteroarylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, heterocyclylthio, alkanoyl, alkenoyl, aroyl, heteroaroyl, aralkanoyl, heteroaralkanoyl, haloalkanoyl, alkyl, alkenyl,

2710/03-РС2710/03-PC

149 алкинил, алкенилокси, алкенилоксиалкил, алкилендиокси, халоалкилендиокси, циклоалкил, циклоалкилалканоил, циклоалкенил, нисш циклоалкилалкил, нисш циклоалкенилалкил, хало, халоалкил, халоалкенил, халоалкокси, хидроксихалоалкил, хидроксиаралкил, хидроксиалкил, хидроксихетероаралкил, халоалкоксиалкил, арил, хетероаралкил, арилокси, аралкокси, арилоксиалкил, сатуриран хетероциклил, частично сатуриран хетероциклил, хетероарил, хетероарилокси, хетероарилоксиалкил, арилалкенил, хетероарилалкенил, карбоксиалкил, карбоалкокси, алкоксикарбоксамидо, алкиламидокарбониламидо, ариламидокарбониламидо, карбоалкоксиалкил, карбоалкоксиалкенил, карбоаралкокси,карбоксамидо, карбоксамидоалкил, циано, карбохалоалкокси, фосфоно, фосфоноалкил, диаралкоксифосфоно, и диаралкоксифосфоноалкил, C уговорката, че Rxvi-4 , RxVI-5 , RxVI-6 , RxVl-7 , RxVI-8 , RxVI-9 , Rxvi-i0 > Rxvmi, Rxvi-12 и Rxvi-i3 са всеки независимо избран да потвърждава тетравалентната природа на въглерод, тривалентната природа на азот, дивалентната природа на сяра, и дивалентната природа на кислород;149 alkynyl, alkenyloxy, alkenyloxyalkyl, alkylenedioxy, haloalkilendioksi, cycloalkyl, tsikloalkilalkanoil, cycloalkenyl, lower cycloalkylalkyl, lower cycloalkenylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, hidroksihaloalkil, hydroxyaralkly, hydroxyalkyl, hidroksiheteroaralkil, haloalkoxyalkyl, aryl, heteroaralkyl, aryloxy, aralkoxy, aryloxyalkyl , saturated heterocyclyl, partially saturated heterocyclyl, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryloxyalkyl, arylalkenyl, heteroarylalkenyl, carboxyalkyl, carboalkoxy, alkoxy rboksamido, alkilamidokarbonilamido, arilamidokarbonilamido, karboalkoksialkil, karboalkoksialkenil, carboaralkoxy, carboxamido, carboxamidoalkyl, cyano, karbohaloalkoksi, phosphono, phosphonoalkyl, diaralkoxyphosphono, and diaralkoxyphosphonoalkyl, C proviso that Rxvi-4, RxVI-5, RxVI-6, RxVl-7, RxVI -8, RxVI-9, Rxvi-10> Rxvmi, Rxvi-12 and Rxvi-13 are each independently selected to confirm the tetravalent nature of carbon, the trivalent nature of nitrogen, the divalent nature of sulfur, and the divalent nature of oxygen;

Rxvi-4 И Rxvi-5 , Rxvi-S И Rxvi-6 , RxVI-6 И Rxvi-7 , RxVI-7 И Rxvi-8 > Rxvi-9 и Rxvi-io , Rxvi-io и Rxvi-n > Rxv-ii и Rxv-12, и Rxvi-12 и Rxv-i3 са независимо избрани да формират пространствени двойки, където пространствена двойка е взета заедно за да формира линейна част от молекула, имаща от 3 през 6 съседни атоми, свързвайки точките на свързване на посочените членове на пространствена двойка за да формират пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкенилов пръстен, имащ 5 през 8 съседни членове, частично сатуриран хетероцикличен пръстен, имащ 5 през 8 съседни членове, хетероарилов пръстен, имащ 5 през 6 съседни членове и арил, с уговорката, че не повече от една от групата, състояща се отRxvi-4 And Rxvi-5, Rxvi-S And Rxvi-6, RxVI-6 And Rxvi-7, RxVI-7 And Rxvi-8> Rxvi-9 And Rxvi-io, Rxvi-io And Rxvi-n> Rxv- ii and Rxv-12, and Rxvi-12 and Rxv-i3 are independently selected to form space pairs, where a space pair is taken together to form a linear portion of a molecule having 3 through 6 adjacent atoms, connecting the points of attachment of said space pair members to form a ring selected from the group consisting of a cycloalkenyl ring having 5 through 8 adjacent members, a partially saturated heterocyclic ring having 5 through 8 adjacent members, a heteroaryl ring, their another 5 through 6 adjacent members and aryl, with the proviso that no more than one of the group consisting of

2710/03-РС2710/03-PC

150 пространствени двойки Rxvm и RXvi-5 , R.xvi-5 и Rxvi-6 , Rxvi-б и Rxvi-7 5 Rxvi-7 и RXvi-8 е използвана по едно и също време и че не повече от една от групата, състояща се от пространствени двойки RxVl-9 и Rxvi-io 5 Rxvi-io и Rxvi-ll , Rxv-ll И Rxv-12 , И Rxvi-12 и Rxv-13 може да бъде използвана по едно и също време;150 space pairs Rxvm and R X vi-5, R.xvi-5 and Rxvi-6, Rxvi-b and Rxvi-7 5 Rxvi-7 and R X vi-8 were used at the same time and that no more than one of the group consisting of space pairs RxVl-9 and Rxvi-io 5 Rxvi-io and Rxvi-ll, Rxv-ll And Rxv-12, Both Rxvi-12 and Rxv-13 can be used at the same time ;

Rx\ M И Rxvi-9 , RxVI-4 И Rxvi-13 , RxVI-8 И RxVI-9 , И Rxvi-8 И Rxvi-i3 са независимо избрани да формират пространствена двойка, където посочената пространствена двойка е взета заедно, за да формира линейна част от молекула, където посочената линейна част от молекула формира пръстен, избран от групата, състояща се от частично сатуриран хетероцикличен пръстен, имащ от 5 през 8 съседни членове и хетероарилов пръстен, имащ от 5 през 6 съседни членове, с уговорката, че не повече от една от групата, състояща се ОТ ПрОСТранСТВеНИ ДВОЙКИ Rxvi-4 И RXvi-9 , Rxvi-4 И Rxvi-13 , Rxv-8 и Rxv-9 , и Rxvi-s и Rxv-i3 е използвана по едно и също време.Rx \ M And Rxvi-9, RxVI-4 And Rxvi-13, RxVI-8 And RxVI-9, And Rxvi-8 And Rxvi-i3 are independently selected to form a space pair, where said space pair is taken together to forms a linear portion of a molecule, wherein said linear portion of the molecule forms a ring selected from the group consisting of a partially saturated heterocyclic ring having 5 through 8 adjacent members and a heteroaryl ring having from 5 through 6 adjacent members, with the proviso that no more than one of the group consisting of spacer pairs Rxvi-4 R X vi-9 Rxvi-4 Rxvi-13, Rxv-8 and Rxv-9 and Rxvi-s and Rxvi 3 was used at the same time.

Съединенията от Формула XVI и техните методи за получаване са разкрити в РСТ публикация WO 00/18724, която е инкорпорирана тук чрез референция в нейната цялост за всички цели.The compounds of Formula XVI and their preparation methods are disclosed in PCT Publication WO 00/18724, which is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes.

В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибкторът е избран от следващите съединения от Формула XVI:In a preferred embodiment, the CETP inhibitor is selected from the following compounds of Formula XVI:

(2R)-3 - [[3 -(3 -трифлуорометоксифенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-trifluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2Р)-3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол:(2R) -3 - [[3- (3-isopropylphenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol:

2710/03-РС2710/03-PC

151 (2К)-3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;151 (2R) -3 - [[3- (3-cyclopropylphenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3- (2-furyl) phenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro -2-propanol;

(2К)-3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (2,3-dichlorophenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 -[[3 -(4-флуорофенокси)фенил] [[3-( 1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (4-fluorophenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(4-мeτилφeнoκcи)φeнил][[3-(l, 1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (4-methylphenyl) phenyl] [[3- (1,2,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(2-ф лу оро- 5 -бромофенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (2-fluoro-5-bromophenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1 - trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(4-хлоро-З -етил фенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (4-chloro-3-ethyl phenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2tetrafluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro -2-propanol;

(2R)-3-[[3-(l,l,2,2-τeτpaφлyopoeτoκcи)φeнoκcи]φeнил][[3(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (1,1,1,2-tetrahydroxyphenyl) phenyl] phenyl] [[3 (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] amino] -1,1 , 1-Trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(пентафлуороетил)фенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (pentafluoroethyl) phenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(3,5-диметил фенокси )фенил] [[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3,5-dimethyl phenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol ;

2710/03-РС2710/03-PC

152 (2К)-3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;152 (2R) -3 - [[3- (3-ethylphenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(3-Ьбутилфенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-L-Butylphenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

ДО)-3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;N) -3 - [[3- (3-methylphenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил] [[3-( 1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1, 1,1-Trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(фенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (phenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [[3 -(К[,М-диметиламино)фенокси]фенил] [[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3 - (N [, N-dimethylamino) phenoxy] phenyl] [[3- (1,1,2,2tetrafluoroethoxy) -phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro -2-propanol;

(2R)-3-[[[3-( 1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил] [3-[[3(трифлуорометокси)-фенил] метокси] фенил] амино] -1,1,1 -трифлуоро2-пропанол;(2R) -3 - [[[3- (1,1,2,2-Tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethoxy) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1 -trifluoro2-propanol;

(2К)-3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3трифлуорометил)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] [3 - [[3trifluoromethyl) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro- 2propanol;

(2К)-3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3,5диметилфенил] метокси] фенил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] [3 - [[3,5 dimethylphenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro- 2-propanol;

(2R)-3-[[[3-(l, 1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил] [3-[[3(трифлуорометилтио)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[[3- (1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethylthio) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro- 2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

153 (2К)-3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3,5дифлуорофенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;153 (2R) -3 - [[[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] [3 - [[3,5difluorophenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro -2-propanol;

(2К)-3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3[циклохексилметокси]фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] [3 [cyclohexylmethoxy] phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил]метил] [[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (2-difluoromethoxy-4-pyridyloxy) phenyl] methyl] [[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro -2-propanol;

(2К)-3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[3(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (2-Trifluoromethyl-4-pyridyloxy) phenyl] [[3 (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro- 2propanol;

(2К)-3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил] [[3-( 1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-difluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[3- (1,1,2,2tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил] [[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[[3- (3-trifluoromethylthio) phenoxy] phenyl] [[3- (1,1,2,2trifluoroethoxy) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [[3 -(4-хлоро-З -трифу орометил фенокси)фенил] [ [3 (1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (4-chloro-3-trifluoromethyl phenoxy) phenyl] [[3 (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] methyl] amino] -1,1,1 - trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(3 -триф лу орометоксифенокси)фенил] [ [3 (пентафлуороетил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-trifluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(3-H3onponm^eHOKCH^eHnn][[3(пентафлуороетил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-Hydroxyphenyl) amino] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-cyclopropylphenoxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

154 (2R)-3 - [[3 -(3 -(2-фурил)фенокси)фенил] [[3 (пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;154 (2R) -3 - [[3- (3- (2-furyl) phenoxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(2,3-диxлopoφeнoκcи)φeнил][[3(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (2,3-dichlorophenyl) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

^R^-fP-^^nyopt^eHOKCH^eHiMjIP(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;N, N -fP - Nyopt ^ eHOKCH ^ eHiMjIP (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [[3 -(4-метилфенокси)фенил] [[3 (пентаф луороетил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (4-methylphenoxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(2-φлyopo-5-бpoмoφeнoκcи)φeнил][[3(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2 пропанол;(2R) -3 - [[3- (2-fluoropo-5-benzoxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2 propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(4-хлоро-З -ети л фенокси)фенил ] [ [3 (пентафлуороетил)фенил]метил] амино]-1,1,1-трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (4-chloro-3-ethyl-phenoxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(l, 1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил] [[3(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenoxy] phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(пентаф лу ороети л )фенокси] ф енил ] [ [3 (пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2 пропанол;(2R) -3 - [[3- (pentafluoroethyl) phenoxy] phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2 propanol;

(2R)-3-[[3-(3,5-димeτилφeнoκcи)φeнил][[3-(πeнτaφлyopoeτил) фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3,5-dimethylphenyl) phenyl] [[3- (pentophenyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2Я)-3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил) фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2R)-3-[[3-(3-t-6yTW^eHOKCH^eHHn][[3-(nem^nyopoeTmi) фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-ethylphenoxy) phenyl] [[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; (2R) -3 - [[3- (3-t-6YTW ^ eHOKCH ^ eHHn] [[3- (nemanyophenyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

155 (2К)-3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил) фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;155 (2R) -3 - [[3- (3-methylphenoxy) phenyl] [[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[3(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(фенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил) фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (phenoxy) phenyl] [[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-[3-(НН-диметиламино)фенокси]фенил][[3(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- [3- (HH-dimethylamino) phenoxy] phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3(трифлуорометокси)фенил] метокси] фенил] амино] -1,1,1 -триф луоро2-пропанол;(2R) -3 - [[[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethoxy) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro2-propanol;

(2R)-3 - [[[3 -(пентафлуороетил)фенил]метил] [3-[[3(трифлуорометил)фенил] метокси] фенил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[[3-(ne№^HyopoeTwi^eHHn]MeTwi][3-[[3,5диметилфенил]метокси] фенил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[[3- (nei ^ HyopoeTwi ^ eHHn] MeTwi] [3 - [[3,5 dimethylphenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[[3-(πeнτaφлyopoeτил)φeнил]мeτил][3-[[3трифлуорометилтио)фенил]метилокси]фенил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[[[3- (pentafluoropoyl) phenyl] methyl] [3 - [[3trifluoromethylthio) phenyl] methyloxy] phenyl] amino] -1,1,1trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [[3 -(пентаф луороетил)фенил]метил] [3 - [[3,5дифлуорофенил]метокси] фенил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3,5difluorophenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [[3 -(пентаф луороетил)фенил]метил] [3 [циклохексилметокси] фенил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[[[3- (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] [3 [cyclohexylmethoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(2-диφлyopoмeτoκcи-4-πиpидилoκcи)φeнил][[3(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (2-difluorophenyl-4-piperidinyl) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

156 (2К)-3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[3(пентафлуороетил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлу оро-2пропанол;156 (2R) -3 - [[3- (2-trifluoromethyl-4-pyridyloxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[3(пентафлуороетил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлу оро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-difluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[3 (pentafluoroethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[3(пентафлуоро)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-trifluoromethylthio) phenoxy] phenyl] [[3 (pentafluoro) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(4-хлоро-З -трифлу орометилфенокси)фенил] [ [3 (пентафлуоро)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлу оро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (4-chloro-3-trifluoromethylphenoxy) phenyl] [[3 (pentafluoro) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(3-τpиφлyopoмeτoκcиφeнoκcи)φeнил][[3(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлу оро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-trifluoromethylphenyl) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(3-H3onponm^eHOKCH^emui][[3(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-Hydroxyphenyl) ethyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(3 -цикл опропилфенокси)фенил] [ [3 (хептафлуоропропил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлу оро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-cyclopropylphenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(3-(2^ypwi^eHOKCH^eHroi][[3(хептафлуоропропил)фенил]метил]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3- (2-methylphenyl) ethyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(2,3-диxлopoφeнoκcи)φeнил][[3(хептафлуоропропил)фенил]метил] амино] -1,1,1 -трифлу оро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (2,3-dichlorophenyl) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(4-флуорофенокси)фенил] [ [3 (хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (4-fluorophenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

157 (2Я)-3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[3(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;157 (2R) -3 - [[3- (4-methylphenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[3(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (2-fluoro-5-bromophenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3-(4-хл оро-3-етил фенокси)фенил] [ [3(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (4-chloro-3-ethyl phenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][[3(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenoxy] phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(пентаф лу ороетил )фенокси] фенил ] [ [3 (хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (pentafluoroethyl) phenoxy] phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3,5-dimethylphenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил) фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-ethylphenoxy) phenyl] [[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [[3 -(3 4-бутилфенокси)фенил] [[3 (хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3 4-butylphenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [[3 -(3 -метилфенокси)фени л] [ [3 (хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-methylphenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[3(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

158 (2К)-3-[[3-(фенокси)фенил][[3(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;158 (2R) -3 - [[3- (phenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(Ν,Ν-диметил амино)фенокси] фенил] [[3 (хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (N, N-dimethylamino) phenoxy] phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [[3 -(хептафлу оропропил)фенил]метил] [3 - [ [3 (трифлуорометокси)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро2-пропанол;(2R) -3 - [[[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethoxy) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro2-propanol;

(2R)-3 - [ [ [3 -(хептаф лу оропропи л )фенил] метил] [3 - [ [3 (трифлуорометил)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[[3-(xem^nyoponponHn^eHHJi]Menb’i][3-[[3,5диметилфенил]метокси] фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[[3- (xemonophenponHn ^ eHHJi] Menb'i] [3 - [[3,5 dimethylphenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [[[3 -(хептафлуоропропил)фенил]метил] [3-[[3(трифлуорометилтио)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[[[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethylthio) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [ [3 -(хептафлу оропропи л)фенил]метил] [3 - [ [3,5 дифлуорофенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[[[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] [3 - [[3,5 difluorophenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [[[3 -(хептафлу оропропил )фенил]метил] [3 [циклохексилметокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[[3- (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] [3 [cyclohexylmethoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(2-дифлу орометокси-4-пиридилокси)фенил] [ [3 (хептаф лу оропропил )фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (2-difluoromethoxy-4-pyridyloxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(2-τpиφлyopoмeτил-4-πиpидилoκcи)φeнил][[3(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1.1,1-трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (2-trifluoromethyl-4-piperidinyl) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

159 (2К)-3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[3(хептафлуоропропил)фенил]метил] амино]-1.1,1 -трифлуоро-2пропанол;159 (2R) -3 - [[3- (3-difluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[[3-(3-1рифлуорометилтио)фенокси]фенил][[3(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[[3- (3-1rifluoromethylthio) phenoxy] phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(4-хлоро-3-трифлуорометилфенокси)фенил][[3(хептаф луоропропил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (4-chloro-3-trifluoromethylphenoxy) phenyl] [[3 (heptafluoropropyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-trifluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-isopropylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-cyclopropylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3- (2-furyl) phenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol ;

(2R)-3 - [ [3 -(2,3 - дихл орофенокси)фенил] [ [2-флу оро-5 (трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (2,3-dichlorophenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(4-φлyopoφeнoκcи)φeнил][[2-φлyopo-5(трифлуорометил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (4-fluorophenyl) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(4-метилфенокси)фенил] [ [2-флу оро-5 (трифлуорометил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (4-methylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(2-φлyopo-5-бpoмoφeнoκcи)φeнил][[2-φлyopo-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (2-fluoro-5-benzoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [[3 -(4-хлоро-З -етилфенокси)фенил] [ [2-флу оро-5 (трифлуорометил)фенил]метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol ;

(2R)-3-[[3-(l, 1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил] [ [2флуоро-5-(флуоро-метил)фенил]метил]амино]-1.1,1-трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (1,2,2-Tetrafluoroethoxy) phenoxy] phenyl] [[2fluoro-5- (fluoro-methyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol ;

2710/03-РС2710/03-PC

160160

(2R)-3 - [ [3 -(пентафлуороетил)фенокси] фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (pentafluoroethyl) phenoxy] phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(3,5-димeτилφeнoκcи)φeнил][[2-φлyopo-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2R)-3-[[3-(3-eTm^eHOKCH^eHwi][[2^nyopo-5(трифлуорометил)фенил]метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3,5-dimethylphenyl) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; (2R) -3 - [[3- (3-methyl-eHOKCH ^ eHwi] [[2-nitro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(3-t-6y™u^eHOKCH^eHHn][[2^nyopo-5(трифлуорометил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-t-6yIU ^ eHOKCH ^ eHHn] [[2 ^ nyopo-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2- propanol;

(2R)-3-[[3-(3-мeτилφeнoκcи)φeнил][[2-φлyopo-5(трифлуорометил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-τeτpaxидpo-2-нaφτoκcи)φeнил][[2-φлyopo-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-methylphenyl) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; (2R) -3 - [[3- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy) phenyl] [[2-fluoropo-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1 - trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(φeнoκcи)φeнил][[2-φлyopo-5(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2R)-3 - [[3 - [3 -(Ν,Ν-диметиламино,фенокси] фенил] [ [2-флу оро-(2R) -3 - [[3- (phenyl) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; (2R) -3 - [[3 - [3 - (N, N-dimethylamino, phenoxy] phenyl] [[2-fluoro-

5-(трифлуорометил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;5- (Trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [ [2-флу оро-5 -(трифлуорометил )фенил] метил] [3 - [ [3 (трифлуорометокси)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро2-пропанол;(2R) -3 - [[[2-fluoro-5 - (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethoxy) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro2-propanol ;

(2R)-3-[[[2-φлyopo-5-(τpиφлyopoмeτил)φeнил]мeτил][3-[[3(трифлуорометил)фенил] метокси] фенил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[[2-fluoropo-5- (phenylmethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [ [2-флу оро-5 -(триф лу орометил)фенил]метил] [3 - [ [3,5 диметилфенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[[2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3,5 dimethylphenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro- 2-propanol;

(2R)-3-[[[2-φлyopo-5-(τpиφлyopoмeτил)φeнил]мeτил][3-[[3(трифлуорометилтио)фенил]метокси] фенил]амино]-1,1,1трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[[2-phenyl-5- (methylphenyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethylthio) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

161 (2К)-3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5дифлуорофенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;161 (2R) -3 - [[[[2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3,5-difluorophenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3[циклохексилметокси-фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[[2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 [cyclohexylmethoxy-phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[2флуоро-5-(трифлуорометил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (2-difluoromethoxy-4-pyridyloxy) phenyl] [[2fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [[3 -(2-трифлу орометил-4-пиридилокси)фенил] [ [2флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (2-trifluoromethyl-4-pyridyloxy) phenyl] [[2fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(3 -дифлу орометоксифенокси)фенил] [ [2-флуоро-5 (трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-difluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-5 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [[3 -(3 -трифлуорометилтио)фенокси] фенил] [ [2-флуоро-(2R) -3 - [[[[3- (3-trifluoromethylthio) phenoxy] phenyl]] [[2-fluoro-

5-(трифлуорометил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;5- (Trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(4-xлopo-3-τpиφлyopoмeτилφeнoκcи)φeнил][[2флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) phenyl] [[2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(3-τpиφлyopoмeτoκcиφeнoκcи)φeнил][[2-φлyopo-4(трифлуорометил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-trifluoromethylphenyl) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(3 -изопропил фенокси)фенил] [ [2-ф луоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-isopropyl phenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [ [3 -(3 -цикл опропил фенокси)фенил ] [ [2-ф лу оро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-cyclopropyl phenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(3-(2^ypHn^eHOKCH^eHHn][[2^nyopo-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3- (2-methylphenyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol ;

(2К)-3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (2,3-dichlorophenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

162 (2К)-3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2К)-3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2К)-3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2R)-3 - [[3 -(4-хлоро-З -етилфенокси)фенил] [ [2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;162 (2R) -3 - [[3- (4-fluorophenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; (2R) -3 - [[3- (4-methylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; (2R) -3 - [[3- (2-fluoro-5-bromophenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; (2R) -3 - [[3- (4-chloro-3-ethylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-[3-(l,l,2,2-τeτpaφлyopoeτoκcи)φeнoκcи]φeнил][[2флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- [3- (1,1, 2,2-tetophenyl) phenyl] phenyl] [[2fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1 - trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(πeнτaφлyopoeτил)φeнoκcи]φeнил][[2-φлyopo-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (phenylphenyl) phenyl] phenyl] [[2-pheny-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(3,5-димeτилφeнoκcи)φeнил][[2-φлyopo-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2R)-3 - [ [3 -(3 -етил фенокси)фенил] [ [2-ф лу оро-4(трифлуорометил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2R)-3 - [ [3-(3 4-бутилфенокси)фенил] [ [2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2R)-3 - [[3 -(3 -метилфенокси)фенил] [ [2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол; (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-τeτpaxидpo-2-нaφτoκcи)φeнил][[2-φлyopo-4(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3,5-dimethylphenyl) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; (2R) -3 - [[3- (3-ethyl phenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; (2R) -3 - [[3- (3 4-butylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; (2R) -3 - [[3- (3-methylphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; (2R) -3 - [[3- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1 - trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-(φeнoκcи)φeнил][[2-φлyopo-4-(τpиφлyopoмeτил) фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (phenoxy) phenyl] [[2-phenyl-4- (phenylmethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3-[[3-[3-(N,N-flHMeTHnaMHHO^eHOKCH^eHHn][[2^nyopo4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[3- [3- (N, N-phenylmethoxy) methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; [1,2-trifluoromethyl] phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710/03-РС2710/03-PC

163163

(2К)-3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3(трифлуорометокси)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро2-пропанол;(2R) -3 - [[[2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethoxy) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro2-propanol;

(2К)-3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3(трифлуорометил)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[[2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethyl) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[[2-флуоро-4-(1рифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5диметилфенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[[2-fluoro-4- (1rifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3,5-dimethylphenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2Е)-3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3(трифлуорометилтио)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1триф лу оро-2-пропано л;(2E) -3 - [[[2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3 (trifluoromethylthio) phenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2- propane;

(2Я)-3-[[[2-флуоро-4-(1рифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5дифлуорофенил]метокси] фенил] амино]-1,1,1 - трифлу оро-2пропанол;(2R) -3 - [[[2-fluoro-4- (1rifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 - [[3,5-difluorophenyl] methoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2К)-3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3[циклохексилметокси] фенил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[[2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] [3 [cyclohexylmethoxy] phenyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(21<)-3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[2флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2S) -3 - [[3- (2-difluoromethoxy-4-pyridyloxy) phenyl] [[2fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(21<)-3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[2флуоро-4-(трифлуорометил)фенил] метил] амино] -1,1,1 -трифлу оро-2пропанол;(2S) -3 - [[3- (2-Trifluoromethyl-4-pyridyloxy) phenyl] [[2fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [[3-(3 -дифлу орометоксифенокси)фенил] [ [2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил] метил] амино]-1,1,1 -трифлуоро-2-пропанол;(2R) -3 - [[3- (3-difluoromethoxyphenoxy) phenyl] [[2-fluoro-4 (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

(2R)-3 - [[[3 -(3 -трифлу орометилтио)фенокси] фенил] [[2-флуоро4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол; и (2R)-3-[[3-(4-xлopo-3-τpиφлyopoмeτилφeнoκcи)φeнил][[2флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1 -трифлуоро-2пропанол;(2R) -3 - [[[3- (3-trifluoromethylthio) phenoxy] phenyl] [[2-fluoro4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol; and (2R) -3 - [[3- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) phenyl] [[2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] amino] -1,1,1-trifluoro-2-propanol;

2710'03-РС2710'03-PC

164164

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение се състои от хинолини от Формулата XVIIAnother class of CETP inhibitors that find use with the present invention consists of quinolines of Formula XVII

Формула XVII и техни фармацевтичноприемливи форми,Formula XVII and their pharmaceutically acceptable forms,

къдетоwhere

Αχνπ означава арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор субституиран с до пет идентични или различни субституента във формата на халоген, нитро, хидроксил, трифлуорометил, трифлуорометокси или право-верижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси, съдържащи до 7 въглеродни атома всеки, или във формата на група в съответствие с формулата -NRxvii.4Rxvii-5> къдетоΑχνπ means aryl containing 6 to 10 carbon atoms which is optionally substituted with up to five identical or different substituents in the form of halogen, nitro, hydroxyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or straight or branched alkyl, acyl, hydroxyalkyl or alkoxy, or alkoxy up to 7 carbon atoms each, or in the form of a group in accordance with the formula -NRxvii.4Rxvii-5> where

Rxvii-4 и Rxvii-5 са идентични или различни и означават водород, фенил или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома,Rxvii-4 and Rxvii-5 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight or branched alkyl containing up to 6 carbon atoms,

Dxvn означава арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор субституиран с фенил, нитро, халоген,Dxvn means an aryl containing 6 to 10 carbon atoms which is optionally substituted by phenyl, nitro, halogen,

2710/03-РС2710/03-PC

165 трифлуорометил или трифлуорометокси, или радикал в съответствие с формулата165 trifluoromethyl or trifluoromethoxy, or a radical according to the formula

Rxvn-6 LxviiRxvn-6 Lxvii

ИЛИ ^-χνπ-ΐο Τχν!] Υχνυ ΧχνπOR ^ -χνπ-ΐο Τχν!] Υχνυ Χχνπ

къдетоwhere

Rxvn-6 > Rxvii-7 , Rxvn-io означават, независимо един от друг, циклоалкил, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, или арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, или 5- до 7-членен, по избор бензо-кондензиран, сатуриран или несатуриран, моно- би- или трицикличен хетероцикъл, съдържащ до 4 хетероатома от сериите S, N и/или 0, където пръстените са по избор субституирани, в случаят на азот-съдържащи пръстени също през азотната функция, с до пет идентични или различни субституенти във формата на халоген, трифлуорометил, нитро, хидроксид, циано, карбоксил, трифуорометокси, право-верижен или разклонен ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонил, съдържащи до 6 въглеродни атома всеки, арил или трифлуорометилсубституиран арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома всеки, или по избор бензо-кондензиран, ароматен, 5- до 7-членен хетероцикъл, съдържащ до 3 хетероатома от сериите S, N и/или О, и/или във формата на група в съответствие с формулата -ORxvn-n , -SRxvn-12 , -SO2RXVII-I3 ИЛИ “NRxVH-J4RxV]]-I5 jRxvn-6> Rxvii-7, Rxvn-io mean, independently of one another, cycloalkyl containing from 3 to 6 carbon atoms, or aryl containing from 6 to 10 carbon atoms, or 5- to 7-membered optionally benzo-fused , saturated or unsaturated, mono- or tricyclic heterocycle containing up to 4 heteroatoms of the S, N and / or 0 series, where the rings are optionally substituted, in the case of nitrogen-containing rings, also through nitrogen function, with up to five identical or various substituents in the form of halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxide, cyano, carboxyl, trifluoromethoxy, straight -Chained or branched acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy or alkoxycarbonyl containing up to 6 carbon atoms each, aryl or trifluoromethylsubstituted aryl containing 6 to 10 carbon atoms each, or optionally benzo-fused, 7- aromatic, 7- aromatic, 7- aromatic a membered heterocycle containing up to 3 heteroatoms of the S, N and / or O series and / or in the form of a group in accordance with the formula -ORxvn-n, -SRxvn-12, -SO2RXVII-I3 OR "NRxVH-J4RxV]] - I5 j

Rxvn-ii , Rx\ n-i2 , и Rxvu-i3 означават, независимо един от друг, арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който е при завъртанеRxvn-ii, Rx \ n-i2, and Rxvu-i3 mean, independently of one another, an aryl containing 6 to 10 carbon atoms which is rotatable

2710/03-РС2710/03-PC

166 субституиран с до два идентични или различни субституента във формата на фенил, халоген или право-верижен или разклонен алкил, ^ъдърж^щ до 6 въглеродни атома,166 substituted with up to two identical or different substituents in the form of phenyl, halogen or straight or branched alkyl, containing up to 6 carbon atoms,

Rxvii-14 и Rxvii-15 са идентични или различни и имат значението на Rxvii-4 и/или Rxvii-5 дадено по-горе, илиRxvii-14 and Rxvii-15 are identical or different and have the meaning of Rxvii-4 and / or Rxvii-5 given above, or

Rxvn-6 и/или Rxvii-7 означават радикал в съответствие с формулатаRxvn-6 and / or Rxvii-7 denote a radical according to the formula

Rxvii-8 означава водород или халоген, иRxvii-8 means hydrogen or halogen, and

Rxvii-9 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидроксид, трифлуорометокси, право-верижен или разклонен алкокси или алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома всеки, или радикал в съответствие с формулатаRxvii-9 means hydrogen, halogen, azido, trifluoromethyl, hydroxide, trifluoromethoxy, straight or branched alkoxy or alkyl containing up to 6 carbon atoms each, or a radical according to the formula

-NRxvn -16RXV11-17 , където-NRxvn -16RXV11-17, where

Rxvii-i6 и Rxvii-17 са идентични или различни и имат значенията на Rxvii-4 и Rxvij-5 дадени по-горе;Rxvii-16 and Rxvii-17 are identical or different and have the meanings of Rxvii-4 and Rxvij-5 given above;

илиor

Rxvh-8 и Rxvii-9 заедно формират радикал с формулата = 0 или =NRXvii-i8.;Rxvh-8 and Rxvii-9 together form a radical of the formula = 0 or = NR X vii-i8;

в койтоin which

Rxvii-18 означава водород или право-верижен или разклонен алкил, алкокси или ацил, имащи до 6 въглеродни атома;R xvii-18 denotes hydrogen or straight or branched alkyl, alkoxy or acyl having up to 6 carbon atoms;

2710/03-РС2710/03-PC

167167

Lxxii означава право-верижен или разклонен алкилен или алкениленова верига, съдържаща до 8 въглеродни атома всеки, който е по избор субституиран с до две хидроксилни групи;Lxxii means a straight or branched alkylene or alkenylene chain containing up to 8 carbon atoms each optionally substituted with up to two hydroxyl groups;

Τχνπ и Χχνιι са идентични или различни и означават правоверижна или разклонена алкиленова верига, съдържаща до 8 въглеродни атома;Τχνπ and Χχνιι are identical or different and represent a straight or branched alkylene chain containing up to 8 carbon atoms;

илиor

Τχνπ или Χχνπ означават връзка;Τχνπ or Χχνπ mean connection;

Vxvn означава кислороден или серен атом или -NRXvn-i9 група, в коятоVxvn means an oxygen or sulfur atom or a -NR X vn-i9 group in which

Rxvn-i9 означава водород или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома или фенил,Rxvn-i9 means hydrogen or straight or branched alkyl containing up to 6 carbon atoms or phenyl,

Εχνπ означава циклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атома или право-верижен или разклонен алкил, съдържащ до 8 въглеродни атома, който е по избор субституиран с циклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атома или хидроксил, или фенил, който е по избор субституиран с халоген или трифлуорометил;Εχνπ means cycloalkyl containing from 3 to 8 carbon atoms or a straight or branched alkyl containing up to 8 carbon atoms which is optionally substituted by cycloalkyl containing from 3 to 8 carbon atoms or hydroxyl or phenyl which is optionally substituted by halogen or trifluoromethyl;

Rxvii-i и Rxvh-2 са идентични или различни и означават циклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атома, водород, нитро, халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси, карбокси, хидрокси, циано, право-верижен или разклонен ацил, алкоксикарбонил или алкокси с до 6 въглеродни атома, или NRxvii-2oRxvii-2i ;Rxvii-i and Rxvh-2 are identical or different and denote cycloalkyl containing from 3 to 8 carbon atoms, hydrogen, nitro, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, hydroxy, cyano, straight-chain or branched acyl, alkoxycarbonyl 6 carbon atoms, or NRxvii-2oRxvii-2i;

Rxvii-20 и Rxvii-21 са идентични или различни и означават водород, фенил или право-верижен или разклонен алкил, с до 6 въглеродни атома, илиRxvii-20 and Rxvii-21 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight or branched alkyl of up to 6 carbon atoms, or

Rxvii-i и/или Rxvh-2 са право-верижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атама, по избор субституиран с халоген, трифлуорометокси, хидрокси, или право-верижен или разклонен алкокси с до 4 въглеродни атома, арил, съдържащ 6-10 въглеродни атома, по избор субституирани с до пет от същите или различниRxvii-i and / or Rxvh-2 are straight or branched alkyl of up to 6 carbon atoms, optionally substituted by halogen, trifluoromethoxy, hydroxy, or straight or branched alkoxy of up to 4 carbon atoms, aryl containing 6- 10 carbon atoms, optionally substituted by up to five of the same or different

2710/03-РС2710/03-PC

168 субституенти избрани от халоген, циано, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, нитро, право-верижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил, алкокси с до 7 въглеродни атома и NRxvh-22Rxvii-23 j168 substituents selected from halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, straight or branched alkyl, acyl, hydroxyalkyl, alkoxy of up to 7 carbon atoms and NRxvh-22Rxvii-23 j

Rxvii-22 и Rxvii-23 са идентични или различни и означават халоген, фенил или право-верижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома; и/илиRxvii-22 and Rxvii-23 are identical or different and denote halogen, phenyl or straight or branched alkyl of up to 6 carbon atoms; and / or

Rxvii-i и/или Rxvii-2 взети заедно формират право-верижен или разклонен алкен или алкан с до 6 въглеродни атома, по избор субституиран с халоген, трифлуорометил, хидрокси или правоверижен или разклонен алкокси с до 5 въглеродни атома;Rxvii-1 and / or Rxvii-2 taken together form a straight-chained or branched alkene or alkane of up to 6 carbon atoms, optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, hydroxy or straight-chain or branched alkoxy of up to 5 carbon atoms;

Rxvn-з означава водород, право-верижен или разклонен ацил с до 20 въглеродни атома, бензоил по избор субституиран с халоген, трифлуорометил, нитро или трилфуорометокси, право-верижен или разклонен флуороацил с до 8 въглеродни атома и 7 флуорни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, право-верижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, по избор субституиран с хидроксил, право-верижен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атома, по избор субституиран с фенил, който може при завъртане да бъде субституиран с халоген, нитро, трифлуорометил, трилфуорометокси, или фенил или тетразол субституиран фенил, и/или алкил, който е по избор субституиран с група съгласно формулата -ORXvh-24;Rxvn-3 denotes hydrogen, straight-chain or branched acyl with up to 20 carbon atoms, benzoyl optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, nitro or trifluoromethoxy, straight-chain or branched fluoroacyl with up to 8 carbon atoms and 7 fluorine atoms, and 7 fluoroalkyl up to 7 carbon atoms, straight or branched alkyl of up to 8 carbon atoms, optionally substituted by hydroxyl, straight or branched alkoxy with up to 6 carbon atoms, optionally substituted by phenyl, which may be optionally substituted by halogen , nitro, trifluoromethyl, mp Rifluoromethoxy or phenyl or tetrazole substituted phenyl and / or alkyl which is optionally substituted by a group of the formula -OR X vh-24;

Rxvii-24 е право-верижен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атома или бензил;Rxvii-24 is a straight or branched acyl of up to 4 carbon atoms or benzyl;

Съединенията от Формула XVII и техните методи за получаване са разкрити в РСТ публикация WO 98/39299, която се включва тук чрез референция в нейната цялост за всички предназначения.The compounds of Formula XVII and their preparation methods are disclosed in PCT Publication WO 98/39299, which is incorporated herein by reference in its entirety for all uses.

2710/03-РС2710/03-PC

169169

Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящето изобретение съдържа 4-фенилтетрахидрохинолини от формулата ХУШAnother class of CETP inhibitors that find use with the present invention contains 4-phenyltetrahydroquinolines of the HSS formula

Формула XVIII техни N-оксиди, и техни фармацевтичноприемливи форми, къдетоFormula XVIII their N-oxides, and their pharmaceutically acceptable forms, wherein

Αχνιπ означава фенил, по избор субституиран с до два идентични или различни субституента във формата на халоген, трифлуорометил или право-верижен или разклонен алкил илиΑχνιπ means phenyl optionally substituted with up to two identical or different substituents in the form of halogen, trifluoromethyl or straight or branched alkyl, or

алкокси, съдържащ до три въглеродни атома;alkoxy containing up to three carbon atoms;

Dxvin означава формулатаDxvin stands for formula

III-5 илиIII-5 or

Κχνππ-8 CHj О СН2 Κχνππ-8 CHj O CH 2

Rxviii-5 и Rxviij-6 са взети заедно за да формират =0 ; илиRxviii-5 and Rxviij-6 are taken together to form = 0; or

Rxviii-5 означава водород и RXvm-6 означава халоген или водород; илиR xviii-5 stands for hydrogen and R X vm-6 stands for halogen or hydrogen; or

Rxviii-7 и Rxviii-8 са идентични или различни и означават фенил, нафтил, бензотиазолил, хинолинил, пиримидил или пиридил с до четири идентични или различни субституенти във формата наRxviii-7 and Rxviii-8 are identical or different and denote phenyl, naphthyl, benzothiazolyl, quinolinyl, pyrimidyl or pyridyl with up to four identical or different substituents in the form of

2710/03-РС2710/03-PC

170170

халоген, трифлуорометил, нитро, циано, трифлуорометокси, -SO2СНз ИЛИ -NRxviii-9RxVIII-10 ;halogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, trifluoromethoxy, -SO 2 CH 3 OR -NRxviii-9RxVIII-10;

Rxviii-9 и Rxviii-io са идентични или различни и означават водород или право-верижен или разклонен алкил от до три въглеродни атома;R xviii-9 and Rxviii-io are identical or different and represent hydrogen or straight or branched alkyl of up to three carbon atoms;

Εχνιπ означава циклоалкил с от три до шест въглеродни атома или право-верижен или разклонен алкил с до осем въглеродни атома;Εχνιπ means cycloalkyl of three to six carbon atoms or straight or branched alkyl of up to eight carbon atoms;

Rxviii-i означава хидрокси;R xviii-i means hydroxy;

Rxviii-2 означава водород или метил;R xviii-2 means hydrogen or methyl;

Rxviii-з и Rxviii-4 са идентични или различни и означават правоверижен или разклонен алкил с до три въглеродни атома; илиR xviii-3 and Rxviii-4 are identical or different and represent straight or branched alkyl of up to three carbon atoms; or

Rxviii-з и Rxviii-4 взети заедно за да формират алкениленово попълване между два или четири въглеродни атома.Rxviii-3 and Rxviii-4 combined to form alkenylene replenishment between two or four carbon atoms.

Съединенията от Формула XVIII и техните методи за получаване са разкрити в РСТ публикация WO 99/15504 и Патент на САЩ № 6, 291, 477, и двете които се включват тук чрез референция в тяхната цялост за всички предназначения.The compounds of Formula XVIII and their preparation methods are disclosed in PCT Publication WO 99/15504 and US Patent No. 6,291, 477, both of which are incorporated herein by reference in their entirety for all uses.

Настоящето изобретение е частично полезно за киселинносензитивни лекарства, които реагират химически с кисели разновидности, или са по друг начин неустойчиви в присъствие на кисели разновидности, включително кисели дисперсионни полимери. Киселинно-сензитивните лекарства често имат като част от тяхната молекулна структура функционални групи, които са реактивоспособни при киселинни условия, такива като сулфонил карбамиди, хидроксамови киселини, хидрокси амиди, карбамати, ацетали, хидрокси карбамиди, естери и амиди. Лекарства, които включват такива функционални групи могат да бъдат склонни към реакциии, такива като хидролиза, лактонизация или трансестерификация в присъствието на кисели разновидности.The present invention is partially useful for acid-sensitive drugs that react chemically with acidic species or are otherwise unstable in the presence of acidic species, including acidic dispersion polymers. Acid-sensitive drugs often have, as part of their molecular structure, functional groups that are reactive under acidic conditions, such as sulfonyl ureas, hydroxamic acids, hydroxy amides, carbamates, acetals, hydroxy ureas, esters and amides. Drugs that include such functional groups may be prone to reactions such as hydrolysis, lactonization or transesterification in the presence of acidic species.

2710/03-РС2710/03-PC

171171

Киселинно-сензитивните лекарства могат да бъдат идентифицирани експериментално чрез определяне дали лекарството реагира химически или деградира (разпада се) когато се диспергира в кисел полимер. В частност, както е използван тук, терминът “киселинно-сензитивно лекарство” насочва към лекарство, което когато диспергира в “контролна кисела дисперсия”, деградира когато е съхранявано при условия на дисперсионно втвърдяване или за дълъг период на съхранение при условия на обкръжаващата среда или за кратко време на съхранение при условия на повишена температура и относителна влажност. “Контролна кисела дисперсия” се използва да опредили когато киселинно-сензитивно лекарство е дисперсия на лекарството и не-неутрализиран кисел полимер, като описаните по-долу.Acid-sensitive drugs can be experimentally identified by determining whether the drug reacts chemically or degrades (disintegrates) when dispersed in an acidic polymer. In particular, as used herein, the term "acid-sensitive drug" refers to a drug that, when dispersed in a "control acidic dispersion", degrades when stored under conditions of dispersion curing or for a long period of storage under ambient conditions, or for short storage times under conditions of high temperature and relative humidity. "Control acid dispersion" is used to determine when an acid-sensitive drug is a drug dispersion and a non-neutralized acidic polymer, such as described below.

Алтернативно, друг тест за определяне дали лекарство еAlternatively, another test to determine if it is a cure

киселинно-сензитивно както е използван тук е да се предписва лекарството към кисел воден разтвор и графика на лекарствената чистота или сила срещу време. Киселият разтвор трябва да има pH от 1 - 4. Лекарства, които са киселинно-сензитивни са тези, за които лекарствената деградация (както е указано от намаляване в лекарствената чистота или сила) чрез поне 1% за 24 часово приемане на лекарството към киселият разтвор. Ако лекарството деградира с 1% на 6-24 часовият времеви период, такова лекарството е “слабо киселинно-сензитивно”. Ако лекарството деградира с 1% на 1-6 часовият времеви период, такова лекарството е “умерено киселинносензитивно”. Ако лекарството деградира с 1% в по-малко от 1 час, тогава лекарството е “силно киселинно-чувствително”. Настоящето изобретение намира частична полезност за лекарства, които са слабо киселинно-сензитивни, умерено киселинно-сензинивни и силно киселинно-сензитивни.acid-sensitive as used herein is to prescribe the drug to an acidic aqueous solution and to schedule the drug's purity or strength against time. The acidic solution should have a pH of 1 - 4. Drugs that are acid-sensitive are those for which drug degradation (as indicated by reduction in drug purity or strength) by at least 1% for 24 hours of administration of the drug to the acidic solution . If the drug degrades by 1% over a 6-24 hour period, the drug is "weakly acid-sensitive". If the drug degrades by 1% over a 1-6 hour period, the drug is "moderately acid sensitive". If the drug degrades by 1% in less than 1 hour, then the drug is "strongly acid-sensitive". The present invention finds partial utility for drugs that are poorly acid-sensitive, moderately acid-sensitive, and highly acid-sensitive.

2710/03-РС2710/03-PC

172172

Примери на киселинно-сензитивни лекарства включват (+)-N- {3 - [3 -(4-флуорофенокси)фенил] -2-циклопентен-1 -ил } -Nхидроксикарбамид; омперазол; етопозид; фамотидин; еритромицин; хинаприл; лансопразол; прогабид; както и CCR1 инхибитори, такива като хиноксалин-2-карбоксилово кисел [4(R)-Kap6aMOHn-l(S)3-флуоробензил-2(8),7-дихидрокси-7-метил-октил]амид и хиноксалин-2-карбоксилово кисел [1-бензил-4-(4,4-дифлуоро-1хидрокси-циклохексил)-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-бутил]Examples of acid-sensitive drugs include (+) - N- {3- [3- (4-fluorophenoxy) phenyl] -2-cyclopenten-1-yl} -Nhydroxyurea; amperazole; etoposide; famotidine; erythromycin; quinapril; lansoprazole; progabid; as well as CCR1 inhibitors such as quinoxaline-2-carboxylic acid [4 (R) -Cap6aMoHn-1 (S) 3-fluorobenzyl-2 (8), 7-dihydroxy-7-methyl-octyl] amide and quinoxaline-2- carboxylic acid [1-benzyl-4- (4,4-difluoro-1-hydroxy-cyclohexyl) -2-hydroxy-4-hydroxycarbamoyl-butyl]

амид.amide.

Изобретението е полезно за подобряване на вътрешно присъщата степен на разтворимост на съединения, избрани от следващите. Вътрешно присъщата степен на разтворимост е определена като степента на разтворимост на чист фармацевтично активен инградиент когато условия, такива като повърхност, скорост на възбудено-разбъркване, pH и йонна-устойчивост на разтварящата среда се запазват константни. Вътрешно присъщата степен на разтворимост е по-нататък дефинирана като настоящо измерима във вода при 37°С, използвайки USP II апарат за разтваряне, снабден със Wood’s апарат (Wood, JH; Syarto, JE and Letterman, H: J. Pharm. Sci. 54 (1965), 1068) c енергична скорост от 50 rpm. Вътрешно присъщата степен на разтваряне е дефинирана в термините в mg за лекарствено разтваряне за минута от единица повърхност, следователно, вътрешно присъщата степен на разтворимост се отнася в единици от mg/min.cm2.The invention is useful for improving the intrinsic solubility of the compounds selected from the following. The intrinsic solubility rate is defined as the solubility rate of a pure pharmaceutically active ingredient when conditions such as surface, agitation-agitation rate, pH, and ion-resistance of the solvent medium are kept constant. The intrinsic solubility level was further defined as being measurable in water at 37 ° C using a USP II dissolution apparatus equipped with a Wood apparatus (Wood, JH; Syarto, JE and Letterman, H: J. Pharm. Sci. 54 (1965), 1068) at an energetic speed of 50 rpm. The intrinsic dissolution rate is defined in terms of mg for drug dissolution per minute per unit area, therefore, the intrinsic dissolution rate is expressed in units of mg / min.cm 2 .

Съставите и методите на изобретението са частично полезни за съединения с вътрешно присъща степен на разтваряна от за предпичитане по-малко от 0.1 mg/min.cm и повече за предпочитане с по-малко от 0.05 mg/min.cm’.The compositions and methods of the invention are partially useful for compounds having an intrinsic dissolution rate of preferably less than 0.1 mg / min.cm and more preferably less than 0.05 mg / min.cm '.

Обръщайки се сега към химическата структура на специфичните CCR1 инхибитори, един клас от CCR1 инхибитори, заTurning now to the chemical structure of specific CCR1 inhibitors, a class of CCR1 inhibitors for

2710/03-РС2710/03-PC

173 които се намира полза с настоящето изобретение се състои от дихидроксихексаново кисели деривати, имащи Формулата CCR1-I173 which is of benefit to the present invention consists of dihydroxyhexanoic acid derivatives having the Formula CCR1-I

CCR1-I където R1 е (С2-С9) хетероарил, по избор субституиран с един, два или три субституента, независимо избрани от групата, състояща се от водород, хало, циано, (С]-С6)алкил, по избор субституиран с един, два или три флуорни атома, хидрокси, хидрокси-(С1-С6)алкил, (СгСб)алкокси, (С1-С6)алкокси(С]-С6)-алкил, НО-(С=О)-, (С]-Сб)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)- (С]-Сб)алкил, (С ι-С6)алкил-О-(С=О)-(С ι-С6)алкил, (С ι -С6)алкил-(С=О)-О-, (С1-Сб)алкил-(С=О)-О-(С]-Сб)алкил, Н(О=С)-,CCR1-I wherein R 1 is (C 2 -C 9) heteroaryl optionally substituted by one, two or three substituents independently selected from the group consisting of hydrogen, halo, cyano, (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted by one, two or three fluorine atoms, hydroxy, hydroxy- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) -alkyl, HO- (C = O) -, (C 1 -C 6) alkyl-O- (C = O) -, NO- (C = O) - (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- ( C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C = O) -O-, (C 1 -C 6) alkyl- (C = O) -O- (C] -C6) alkyl, H (O = C) -,

Н (О=С)-(С]-С6)алкил, (С1-С6)алкил-(О=С)-, (С]-С6)алкил-(О=С)-(С|-Сб)алкил, ΝΟ2, амино, (С1-С6)алкиламино, [(Сι-Сб)алкил]2-амино, амино(С ι-С6)алкил, (СгС6)алкиламино(С ι-С6)алкил, [(С ι-С6)алкил]2-амино(С ]-С6)алкил, Н2М-(С1-С6)алкил-(С=О)-, (С,-С6)алкил-МН-(С=О)-, [(С]-С6)алкил]2К-(С=О)-, Н2М-(С=О)-(С]-С6)алкил, (С ι -С6)алкил-НН(С=О)-(С ι -С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2Н-(С=О)-(С]-Сб)алкил, H-(O=C)-NH-, (С ι -С6)алкил-(С=О)-ИН, (С ι -С6)алкил(С=О)-[NH](С ι -С6)алкил, (С 1-С6)алкил(С=О)-[К1(Сι-С6)алкил](Сι-С6)алкил, (С]-С6)алкил-8-, (С]-Сб)алкил(8=О)-, (С]-С6.)алкил-8О2-, (C|-C6)anKnn-SO2-NH-, H2N-SO2-, Н2Н-8О2-(С1-С6)алкил,H (O = C) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (O = C) -, (C] -C 6 ) alkyl- (O = C) - (C | - C 6 alkyl, C 2 , amino, (C 1 -C 6 ) alkylamino, [(C 1 -C 6) alkyl] 2- amino, amino (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 C 6 ) alkylamino (C 6 - C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2- amino (C 1 -C 6 ) alkyl, H 2 N - (C 1 -C 6 ) alkyl- (C = O) -, (C, - C 6 ) alkyl-MH- (C = O) -, [(C] -C 6 ) alkyl] 2 K- (C = O) -, H 2 M- (C = O) - (C] -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-HH (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6) alkyl] 2 H- (C = O) - (C] -C 6 ) alkyl, H- (O = C) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C = O) -IN, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) - [NH] (C ι-C6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl (C = O) - [K1 (Sι -C 6) alkyl] (Sι -C 6) alkyl, (C] -C6) alkyl-8- , (C 1 -C 6) alkyl (8 = O) -, (C] -C 6 ) alkyl-8O 2 -, (C 1 -C 6 ) anKnn-SO 2 -NH-, H 2 N-SO 2 -, H 2 H-8O 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl ,

2710/03-РС2710/03-PC

174 (С ]-Сб)алкил-НМ-8О2-(С ι -С6)алкил, [(СгСб)алкил]2Н-8О2-(С]-С6)алкил, CF3SO3-, (С1-С6)алкил-80з-, фенил, (Сз-Сю)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил, и (С2-С9)хетероарил;174 (C 1 -C 6) alkyl-HM-8 O 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6) alkyl] 2 H- 8 O 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, CF 3 SO 3 -, (C 1 -C 6 ) alkyl-80-3-, phenyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl, and (C 2 -C 9 ) heteroaryl;

където R2 е фенил-(СН2)т-. нафтил(СН2)т-, (Сз-Сю)циклоалкил(СН2)т-, (С1-С6)алкил или (С2-С9)хетероарил(СН2)т-, където всеки от посочените фенил, нафтил, (Сз-Сю)циклоалкил или (С2-С9)хетероарил части от молекули на посочените фенил-(СН2)т-, нафтил-(СН2)т-, (С3-Сю)циклоалкил(СН2)т- или (С2-С9)хетероарил-(СН2)т- групи може по избор да бъде субституиран с един, два или три субституента, независимо избрани от групата, състояща се от водород, хало, циано, (С]-С6)алкил, хидрокси, хидрокси-(СгС6)алкил, (С]-С6)алкокси, (С]-С6)алкокси(С1-С6)алкил, НО-(С=О)-, (С]-Сб)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С]-С6)алкил, (С ι-С6)алкил-О-(С=О)-(С ι-С6)алкил, (С j-С6)алкил-(С=О)-О-, (С]-Сб)алкил-(С=О)-О-(С1-С6)алкил, Н(О=С)-,where R 2 is phenyl- (CH 2 ) m -. naphthyl (CH 2 ) m -, (C 3 -C 10) cycloalkyl (CH 2 ) m -, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 2 -C 9 ) heteroaryl (CH 2 ) m -, where each of said phenyl, naphthyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl or (C 2 -C 9 ) heteroaryl moieties of molecules of said phenyl- (CH 2 ) t -, naphthyl- (CH 2 ) t -, (C 3 -C 10) cycloalkyl (CH 2 ) m - or (C 2 -C 9 ) heteroaryl- (CH 2 ) m - groups may be optionally substituted with one, two or three substituents independently selected from the group consisting of hydrogen, halo, cyano, (C ] -C 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, HO- (C = O) ) -, (C 1 -C 6) alkyl-O- (C = O) -, NO- (C = O) - (C ] -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C = O) -O- , (C 1 -C 6) alkyl- (C = O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, H (O = C) -,

Н(О=С)-(Сι-Сб)алкил, (С j-С6)алкил(О=С)-, (С]-С6)алкил(О=С)-(С1-Сб)алкил, NO2, амино, (С]-С6)алкиламино, [(С ι-С6)алкил]2.амино, амино(Сι -С6)алкил, (С ι -Сб)алкиламино(С ] -С6)алкил, [(С ι -С6)алкил]2-амино(С j -С6)алкил, H2N-(C=O)-, (С]-С6)алкил-НН-(С=О)-, [(СгС6)алкил]2К-(С=О)- , H2N(C=O)-(C ] -С6)алкил, (С ι -Сб)алкил-НК(С=О)-(С ι-С6)алкил, [(С ι -С6)алкил]2Н-(С=О)-(С ] -С6)алкил, HO-(C=O)-NH-, (С ι -Сб)алкил(С=О)-КН, (С ι -С6)алкил(С=О)-[МН](С t -Сб)алкил, (С ι -С6)алкил(С=О)-[N(C 1 -С6)алкил](Сj-С6)алкил, (С ι-С6)алкил-8-, (С]-Сб)алкил-(8=О)-, (С]-С6)алкил-8О2-, (С|-С6)алкил-8О2-КН-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(Ci-C6)anKHn. (С|-С6)алкилНК-8О2-(С]-С6)алкил, [(С1-Сб)алкил]2Н-8О2-(С]-С6)алкил, CF3SO3-, (С|-С6)алкил-8О3-,H (O = C) - (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl (O = C) -, (C 1 -C 6 ) alkyl (O = C) - (C 1 -C 6) alkyl, NO 2 , amino, (C 1 -C 6 ) alkylamino, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 amino, amino (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkylamino (C] -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2- amino (C 1 -C 6 ) alkyl, H 2 N- (C = O) -, (C 1 -C 6 ) alkyl-HH- (C = O) -, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 K- (C = O) -, H 2 N (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl-NK (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 H- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, HO- (C = O) -NH-, (C 1 -C 6) alkyl (C = O) -KN, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) - [MH] (C t -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) ) alkyl (C = O) - [N (C 1 -C 6) alkyl] (Sj-C6) alkyl, (C ι-C6) alkyl-8, (C] -C) alkyl- (8 = O) -, (C 1 -C 6 ) alkyl-8O 2 -, (C 1 -C 6 ) alkyl-8O 2 -KN-, H 2 N-SO 2 -, H 2 N-SO 2 - (Ci- C 6 ) anKHn. (C | -C6) alkilNK-8 O 2 - (C] -C6) alkyl, [(C1-Ce) alkyl] 2 N 8 O 2 - (C] -C6) alkyl, CF3SO3-, (C | -C 6 ) alkyl-8O 3 -,

2710/03-РС2710/03-PC

175 фенил, фенокси, бензилокси, (С3-Сю)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил и (С2-С9)хетероарил;175 phenyl, phenoxy, benzyloxy, (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl and (C 2 -C 9 ) heteroaryl;

където R3 е водород, (СгСю)алкил, (С3-С]о)циклоалкил-(СН2)П-, (С2-С9)хетероциклоалкил-(СН2)П-, (С2-С9)хетероарил-(СН2)П-, или арил-(СН2)п-; където η е цяло число от нула до шест;wherein R 3 is hydrogen, (Ci-Cio) alkyl, (C 3 -C] o) cycloalkyl- (CH 2) n -, (C2-C9) heterocycloalkyl (CH2) n -, (C 2 -C 9) heteroaryl- (CH 2 ) n - or aryl- (CH 2 ) n -; where η is an integer from zero to six;

където посочената R3 (СгСю)алкилна група може по избор да бъде субституирана с един или повече субституенти, (за предпочитане от един до три субституента), независимо избрани от водород, хало, CN, (СгС6)алкил, хидрокси, хидрокси-(СгС6)алкил, (С]-С6)алкокси, (С]-Сб)алкокси(СгС6)алкил, НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С,-С6)алкил, (С ] -С6)алкил-О-(С=О)-(С j -С6)алкил, (С ι -С6)ал кил-(С=О)-О-, (С]-С6)алкил-(С:=О)-О-(С1-Сб)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С]-С6)алкил, (С1-С6)алкил(О=С)-, (С1-С6)алкил(О=С)-(С1-Сб)алкил, NO2, амино, (С1-С6)алкиламино, [(СгСб)алкил]2.амино, амино(С]-Сб)алкил, (С 1-С6)алкиламино(С ι -С6)алкил, [(С ]-Сб)алкил]2-амино(Сι -С6)алкил, H2N-(C=O)-, (СгС6)алкил-Ш-(С=О)-, [(СгС6)алкил]2М-(С=О)-, H2N(C=O)-(C ] -С6)алкил, (С j -С6)алкил-НН(С=О)-(С ι -С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2Н-(С=О)-(С1-Сб)алкил, HO-(C=O)-NH-, (Сι-Сб)алкил(С=О)-НН, (Сι-С6)алкил(С=О)-[NH](Сj-С6)алкил, (Сj-С6)алкил(С=О)-[К[(С ι -С6)алкил](С j-Сб)алкил, (С ι -С6)алкил-8-, (С]-Сб)алкил-(8=О)-, (СгСб)алкил-8О2-, (С1-Сб)алкил-8О2-ИН-, H2N-SO2-, Н2Н-8О2-(С]-Сб)алкил, (С]-Сб)алкилНН-8О2-(С]-Сб)алкил, [(С1-Сб)алкил]2Н-8О2-(С]-Сб)алкил, CF3SO3-, (СгС6)алкил-8О3-, фенил, (С3-Сю)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил и (С2-С9)хетероарил; и където всяка от въглерод-въглеродните единични връзки от посочения (С]-С10)алкил може по избор да бъде заместен чрез въглерод-въглеродна двойна връзка;wherein said R 3 (C 1 -C 10) alkyl group may be optionally substituted by one or more substituents (preferably from one to three substituents) independently selected from hydrogen, halo, CN, (C 1 -C 6) alkyl, hydroxy, hydroxy- ( C1-C6 alkyl, (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl, HO- (C = O) -, (C1-C6) alkyl-O- (C = O) -, NO - (C = O) - (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl-O- (C = O) - (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl- (C = O) -O-, (C 1 -C 6) alkyl- (C : = O) -O- (C 1 -C 6) alkyl, H (O = C) -, H (O = C) - (C] - C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl (O = C) -, (C 1 -C 6 ) alkyl (O = C) - (C 1 -C 6) alkyl, NO 2 , amino, (C 1 -C 6 ) 6 ) alkylamino, [(C 1 -C 6) alkyl] 2 amino, amino (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6 ) a alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6) alkyl] 2- amino (C 1 -C 6 ) alkyl, H 2 N- (C = O) -, (C 1 -C 6 ) alkyl-N- ( C = O) -, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 M- (C = O) -, H 2 N (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-HH (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 H- (C = O) - (C 1 -C 6) alkyl, HO- (C = O) ) -NH-, (C 1 -C 6) alkyl (C = O) -NH, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) - [NH] (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) - [K [(C 1 -C 6 ) alkyl] (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-8-, (C] -C 6) alkyl- (8 = O) ) -, (Cl-Ce) alkyl-8 O 2 -, (C 1 -C) alkyl-8 O 2 -IN-, H 2 N-SO 2 -, H 2 N 8 O 2 - (C] -C) alkyl, (C] -C 6) alkyl NH-8O 2 - (C] -C 6) alkyl, [(C 1 -C 6) alkyl] 2H-8O 2 - (C] -C 6) alkyl, CF 3 SO 3 -, (C g C C6) alkyl-8 O 3 -, phenyl, (C 3 Cio) cycloalkyl, (C 2 -C 9) heterocycloalkyl and (C 2 -C 9) heteroaryl ; and wherein each of the carbon-carbon single bonds of said (C 1 -C 10 ) alkyl may be optionally substituted by a carbon-carbon double bond;

2710/03-РС2710/03-PC

176176

където (Сз-Сю)циклоалкилната част от молекула на посочената (С3-Сю)циклоалкил-(СН2)П- група може по избор да бъде субституиран чрез един до три субституента, независимо избрани от групата, състояща се от водород, хало, CN, (С1-С6)алкил, хидрокси, хидрокси-(СгСб)алкил, (СгСб)алкокси, (С]-С6)алкокси(С]-С6)алкил, НО-(С=О)-, (СгС6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С,-С6)алкил, (С1-Сб)алкил-О-(С=О)-(С1-С6)алкил, (С]-С6)алкил-(С=О)-О-, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С]-С6)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С ι -С6)алкил, (С ] -С6)алкил(О=С)-, (С]-Сб)алкил(О=С)-(С1-С6)алкил, NO2, амино, (С]-С6)алкиламино, [(С 1-С6)алкил]2.амино, амино(С ι -С6)алкил, (Сι-С6)алкиламино(С ι -С6)алкил, [(С ι -С6)алкил]2-амино(Сι-С6)алкил, H2N-(C=O)-, (СгС6)алкил-Ш-(С=О)-, [(СгС6)алкил]2Ь[-(С=О)-, H2N(C=O)-(C ι-С6)алкил, (С ι-С6)алкил-НМ(С=О)-(С j-С6)алкил, [(Сι-С6)алкил]2М-(С=О)-(С ι-С6)алкил, HO-(C=O)-NH-, (С ι -Сб)алкил(С=О)-МН, (С ι -С6)алкил(С=О)- [NH](С ι -С6)алкил, (С 1-С6)алкил(С=О)-[N(C ι-С6)алкил](С ι -С6)алкил, (С j-С6)алкил-8-, (С]-С6)алкил-(8=О)-, (С1-С6)алкил-8О2-, (С]-С6)алкил-8О2-КН-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C]-C6)^km, (С1-С6)алкилНН-8О2-(С]-С6)алкил, [(С1-Сб)алкил]2М-8О2-(СгС6)алкил, CF3SO3-, (С]-С6)алкил-8О3-, фенил, (С3-Сю)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил и (С2-С9)хетероарил;wherein the (C 3 -C 10) cycloalkyl portion of a molecule of said (C 3 -C 10) cycloalkyl- (CH 2) N - group may be optionally substituted by one to three substituents independently selected from the group consisting of hydrogen, halo, CN, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy- (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, HO- (C = O) -, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C = O) -, NO- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl-O- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C = O) -O-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C = O) -O- (C] -C 6 ) alkyl, H (O = C) -, H (O = C) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C] -C 6 ) alkyl (O = C) -, (C] -C 6) alkyl (O = C) - (C 1 -C 6 ) alkyl, NO 2 , amino, (C 1 -C 6 ) alkylamino, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2. amino, amino (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2- amino (C 1 -C 6 ) alkyl , H 2 N- (C = O) -, (C g C 6 ) alkyl-N- (C = O) -, [(C g C 6 ) alkyl] 2 b [- (C = O) -, H 2 N (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-NM (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl ] 2 M- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, HO- (C = O) -NH-, (C 1 -C 6) alkyl (C = O) -NH, (C 1 -C) 6 ) alkyl (C = O) - [NH] (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) - [N (C 1 -C 6 ) alkyl] (C 1 - C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-8-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (8 = O) -, (C 1 -C 6 ) alkyl-8O 2 -, (C] -C 6 ) alkyl-8O 2 -KH-, H 2 N-SO 2 -, H 2 N-SO 2 - (C] -C 6 ) km, (C1-C 6 ) alkylHH-8O 2 - (C] - C6) alkyl, [(C1-Ce) alkyl] 2 N 8 O 2 - (C d C 6) alkyl, CF 3 SO 3 -, (C] -C6) alkyl-8 O 3 -, phenyl, (C 3 -C 10 cycloalkyl, (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl and (C 2 -C 9 ) heteroaryl;

където (С2-С9)хетероциклоалкилната част от молекулата на посочената R (С2-С9)хетероциклоалкил-(СН2)П- група може да съдържа от един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра, кислород, >S(=O), >SO2 или >NR6, където посочената (С2-С9)хетероциклоалкилна част от молекула на посочената (С2-С9)хетероциклоалкил-(СН2)П- група може по избор да бъде субституирана на всеки от пръстенните въглеродни атоми способен да формира допълнителна връзка (за предпочитане един до триwherein the (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl portion of the molecule of said R (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl- (CH 2 ) II group may contain from one to three heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur, oxygen,> S ( = O),> SO 2 or> NR 6 , wherein said (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl portion of a molecule of said (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl- (CH 2 ) N - group may be optionally substituted on any of ring carbon atoms capable of forming an additional bond (preferably one to three

2710/03-РС2710/03-PC

177177

субституенти за пръстен) със субституент, независимо избран от групата, състояща се от водород, хало, CN, (С1-С6)алкил, хидрокси, хидрокси-(СгС6)алкил, (СгС6)алкокси, (С]-С6)алкокси(С1-Сб)алкил, НО-(С=О)-, (С]-С6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С,-С6)алкил, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(С]-Сб)алкил. (Cj-C6)anKwi-(C=O)-O-, (С]-С6)алкил-(С=О)-О-(С1-С6)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(СгС6)алкил, (С]-С6)алкил(О=С)-, (С]-С6)алкил(О=С)-(С1-С6)алкил, NO2, амино, (СгСб)алкил амино, [(С]-Сб)алкил]2.амино, амино(СгС6)алкил, (С1-Сб)алкиламино(С]-С6)алкил, [(СгСб)алкил]2-амино(С]-С6)алкил, H2N-(C=O)-, (С1-С6)алкил-КН-(С=О)-, [(С]-Сб)алкил]2М-(С=О)-, H2N(C=O)-(C ι -С6)алкил, (С ι -С6)алкил-НМ(С=О)-(С j -С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2Н-(С=О)-(С1-С6)алкил, HO-(C=O)-NH-, (СгСб)алкил(С=О)-КН, (С|-С6)алкил(С=О)-[ХН](СгС6)алкил, (С1-С6)алкил(С=О)-[Н(С ι-С6)алкил](Сι-С6)алкил, (Сι-С6)алкил-8-, (С1-Сб)алкил-(8=О)-, (С]-С6)алкил-8О2-, (С1-Сб)алкил-8О2-КН-, H2N-SO2-, Н2К-8О2-(СгСб)алкил, (С]-С6)алкилНМ-8О2-(С1-Сб)алкил, [(С1-Сб)алкил]2М-8О2-(С1-С6)алкил, CF3SO3-, (СгС6)алкил-8О3-, фенил, (С3-С1о)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил и (С2-С9)хетероарил;ring substituents) with a substituent independently selected from the group consisting of hydrogen, halo, CN, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkoxy, ( C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6) alkyl, HO- (C = O) -, (C] -C 6 ) alkyl-O- (C = O) -, HO- (C = O) - ( C 1 -C 6 alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C = O) - (C 1 -C 6) alkyl. (C 1 -C 6 ) alkyl- (C = O) -O-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C = O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, H (O = C) -, H (O = C) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C] -C 6 ) alkyl (O = C) -, (C] -C 6 ) alkyl (O = C) - (C 1 -C 6 ) alkyl, NO 2 , amino, (C 1 -C 6) alkyl amino, [(C 1 -C 6) alkyl] 2 amino, amino (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6) alkyl] 2- amino (C] -C 6 ) alkyl, H 2 N- (C = O) -, (C 1 -C 6 ) alkyl-CN- (C = O) -, [(C] -C 6 alkyl) 2 M- (C = O) -, H 2 N (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-NM (C = O) - ( C 1 -C 6 alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 H- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, HO- (C = O) -NH-, (C 2 C 6) alkyl (C = O) -KN, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) - [XH] (C 2 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) - [ H (C 1 -C 6 ) alkyl] (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-8-, (C 1 -C 6) alkyl- (8 = O) -, (C 1 -C 6 ) alkyl-8 O 2 -, (C 1 -C) alkyl-8 2 -NH-, H 2 N-SO 2 -, H 2 N 8 O 2 - (C d Ce) alkyl, (C] -C6) alkilNM-8 O 2 - (C 1 -C) alkyl, [(C1- C6) alkyl] 2 M-8O 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, CF 3 SO 3 -, (C g C 6 ) alkyl-8O 3 -, phenyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 2 - C 9 ) heterocycloalkyl and (C 2 -C 9 ) heteroaryl;

където , (С2-С9)хетероарилната част от молекула на посочената R3 (С2-С9)хетероарил-(СН2)П- група може да съдържа от един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра или кислород, където посочената (С2-С9)хетероарилната част от молекула на посочената (С2-С9)хетероарил-(СН2)П- група може по избор да бъде субституирани върху всеки от пръстенните въглеродни атоми способни да формират допълнителна връзка (за предпочитене един до три субституента за пръстен) със субституент избран от групата, състояща се от водород, хало, CN, (С|-С6)алкил, (СгС6)алкокси, (С]-С6)алкокси(С]-С6)алкил, НО-(С=О)-, (СгС6)алкил-О-(С=О)-,wherein, the (C 2 -C 9 ) heteroaryl moiety of a molecule of said R 3 (C 2 -C 9 ) heteroaryl- (CH 2 ) N - group may contain from one to three heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur or oxygen wherein said (C 2 -C 9 ) heteroaryl moiety of a molecule of said (C 2 -C 9 ) heteroaryl- (CH 2 ) II group may be optionally substituted on any of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond ( preferably one to three ring substituents) with a substituent selected from the group consisting of hydrogen, halo, CN, (C 1 -C 6 ) alkyl , (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, HO- (C = O) -, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C = O) -,

2710/03-РС2710/03-PC

178178

НО-(С=О)-(С ι-С6)алкил, (С ι-С6)алкил-О-(С=О)-(С гСб)алкил, (С ι-С6)алкил-(С=О)-О-, (С ι -С6)алкил-(С=О)-О-(С ] -С6)алкил, Н(О=С)-, Н(0=С)-(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(0=С)-, (С]-Сб)алкил(О=С)-(С1-С6)алкил, N02, амино. (С]-С6)алкиламино, [(С ] -С6)алкил]2.амино, амино(С ι -С6)алкил, (С ι-С6)алкиламино(С ι -С6)алкил, [(С ι -С6)алкил]2-амино(С ι -С6)алкил, H2N-(C=O)-, (СгС6)алкил-Ш-(С=О)-, [(СгС6)алкил]2К-(С=О)-, H2N(C=O)-(C ι -С6)алкил, (С1 -С6)алкил-ЬШ(С=О)-(С ι -С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2К-(С=О)-(С1-С6)алкил, HO-(C=O)-NH-, (Сι-С6)алкил(С=О)-ЬП-1, (Сι-С6)алкил(С=О)-[NH](Сι-С6)алкил, (С ι-С6)алкил(С=О)-[N(C ι-С6)алкил](С ]-С6)алкил, (С ι-С6)алкил-8-, (С1-С6)алкил-(8=О)-, (СгС6)алкил-8О2-, (С]-С6)алкил-8О2-1\[Н-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C]-C6)anKHn, (СгС6)алкилНМ-8О2-(С]-С6)алкил, [(С]-С6)алкил]2К-8О2-(С]-С6)алкил, CF3SO3-, (СгС6)алкил-8О3-, фенил, (С3-Сю)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил и (С2-С9)хетероарил; и където , посочената арилна част от посочената R3 арил-(СН2)п- група е по избор субституиран фенил или нафтил, където посоченият фенил или нафтил може по избор да бъде субституиран с от един до три субституента, независимо избрани от групата, състояща се от водород, хало, CN, (С]-С6)алкил, (СгС6)алкокси, (С]-С6)алкокси(С1-Сб)алкил, НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С]-С6)алкил, (С ι -С6)алкил-О-(С=О)-(С ι -С6)алкил, (С ι -Сб)алкил-(С=О)-О-, (СгС6)алкил-(С=О)-О-(С1-С6)алкил, Н(О=С)-,HO- (C = O) - (C ι-C6) alkyl, (C ι-C6) alkyl-O- (C = O) - (C d Ce) alkyl, (C ι-C6) alkyl- (C = O) -O-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C = O) -O- (C] -C 6 ) alkyl, H (O = C) -, H (0 = C) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl (O = C) -, (C 1 -C 6) alkyl (O = C) - (C 1 -C 6 ) alkyl, NO 2 , amino. (C 1 -C 6 ) alkylamino, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 amino, amino (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2- amino (C 1 -C 6 ) alkyl, H 2 N- (C = O) -, (C 2 -C 6 ) alkyl-N- (C = O) -, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 K- (C = O) -, H 2 N (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-L (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 K- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, HO- (C = O) -NH-, ( C 1 -C 6 alkyl (C = O) -NP-1, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) - [NH] (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) - [N (C 1 -C 6 ) alkyl] (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-8-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (8 = O) - , (C 2 -C 6 ) alkyl-8O 2 -, (C] -C 6 ) alkyl-8O 2 -1 \ [H-, H 2 N-SO 2 -, H 2 N-SO 2 - (C] - C 6 ) anKHn, (C 1 -C 6 ) alkylNM-8O 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 K-8O 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, CF 3 SO 3 -, (C g C 6 ) alkyl- 8O 3 -, phenyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl and (C 2 -C 9 ) heteroaryl; and wherein said aryl portion of said R 3 aryl- (CH 2 ) n - group is optionally substituted phenyl or naphthyl, wherein said phenyl or naphthyl may be optionally substituted with from one to three substituents independently selected from the group, consisting of hydrogen, halo, CN, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6) alkyl, HO- (C = O) -, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C = O) -, HO- (C = O) - (C] -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl- (C = O) -O-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C = O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, H (O = C) -,

Н(О=С)-(С ι -С6)алкил, (С j-С6)алкил(О=С)-, (С]-С6)алкил(О=С)-(С|-С6)алкил, NO2, амино, (С|-С6)алкиламино, [(Сι-С6)алкил]2.амино, амино(Сι -С6)алкил, (С ] -С6)алкиламино(С ]-С6)алкил, [(С j-С6)алкил]2-амино(С] -С6)алкил, H2N-(C=O)-, (СгС6)алкил-КН-(С=О)-, [(СгС6)алкил]2Н-(С=О)-,H (O = C) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl (O = C) -, (C] -C 6 ) alkyl (O = C) - (C 1 -C) 6 ) alkyl, NO 2 , amino, (C 1 -C 6 ) alkylamino, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 amino, amino (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylamino (C) ] -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2- amino (C] -C 6 ) alkyl, H 2 N- (C = O) -, (C 2 -C 6 ) alkyl-K- (C = O) -, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 H- (C = O) -,

2710/03-РС2710/03-PC

179179

Н2ККС=О)-(С1-Сб)алкил, (С]-С6)алкил-НН(С=О)-(С]-С6)алкил, [(С]-Сб)алкил]2Н-(С=О)-(С1-С6)алкил. HO-(C=O)-NH-, (С]-Сб)алкил(С=0)-1<Н, (С]-С6)алкил(С=О)-[НН](С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(С=О)-[К(С1-Сб)алкил](С]-Сб)алкил, (С]-С6)алкил-8-, (С]-С6)алкил-(8=О)-, (СгС6)алкил-8О2-, (Ci-C6)anKHn-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(Ci-C6)anKmi, (С1-Сб)алкилНН-8О2-(С1-С6)алкил, [(С]-С6)алкил]2К-8О2-(С1-С6)алкил, CF3SO3-, (С]-С6)алкил-80з-, фенил, (Сз-Сю)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил и (С2-С9)хетероарил;H 2 KKS = O) - (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-HH (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6) alkyl] 2H- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl. HO- (C = O) -NH-, (C] -C 6) alkyl (C = O) -1 <H, (C] -C 6 ) alkyl (C = O) - [HH] (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) - [K (C 1 -C 6) alkyl] (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-8-, (C] -C 6 ) alkyl- (8 = O) -, (C g C 6 ) alkyl-8O 2 -, (Ci-C 6 ) anKHn-SO 2 -NH-, H 2 N-SO 2 -, H 2 N-SO 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl NH-8O 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 K-8O 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, CF 3 SO 3 -, (C 1 -C 6 ) alkyl-80-3-, phenyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl and (C 2 -C 9 ) heteroaryl;

или R3 и въглеродният атом, към който е прикрепен от пет- до седемчленен карбоцикличен пръстен, където всеки от въглеродните атоми от посочения петчленен карбоцикличен пръстен може по избор да бъде субституиран със субституент избран от групата, състояща се от водород, хало, CN, (С]-С6)алкил, (СгС6)алкокси, (С1-Сб)алкокси(С]-С6)алкил, НО-(С=О)-, (С)-С6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С ι-С6)алкил, (С ι -С6)алкил-О-(С=О)-(С j-С6)алкил, (Сι-Сб)алкил-(С=О)-О-, (С ]-С6)алкил-(С=О)-О-(С j-С6)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(СгС6)алкил, (СгС6)алкил(О=С)-, (С1-Сб)алкил(О=С)-(С]-С6)алкил, NO2, амино, (С]-С6)алкиламино, [(С1-Сб)алкил]2.амино, амино(С]-С6)алкил, (С ι-Сб)алкиламино(С j-С6)алкил, [(С j-С6)алкил]2-амино(С ι -Сб)алкил, H2N-(C=O)-, (СгС6)алкил-МН-(С=О)-, [(СгС6)алкил]^-(С=О)-, H2N(C=O)-(C 1 -Сб)алкил, (С j -С6)алкил-НЬ1(С=О)-(С ι -С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2Н-(С=О)-(С1-С6)алкил, HO-(C=O)-NH-, (С ι-Сб)алкил(С=О)-КН, (С ι -С6)алкил(С=О)-[NH] (С ι -С6)алкил, (С1-Сб)алкил(С=О)-[К(С1-С6)алкил](С]-С6)алкил, (С]-С6)алкил-8-, (С]-Сб)алкил-(8=О)-, (С]-С6)алкил-8О2-, (C1-C6)anKHn-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C]-C6)anKwi, (С]-С6)алкилНН-8О2-(С1-С6)алкил, [(С1-Сб)алкил]2Х-8О2-(С]-С6)алкил, CF3SO3-, (С1-С6)алкил-80з-, фенил, (Сз-Сю)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил иor R 3 and the carbon atom to which is attached from a five- to seven-membered carbocyclic ring, wherein each of the carbon atoms of said five-membered carbocyclic ring may be optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of hydrogen, halo, CN, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, HO- (C = O) -, (C) -C 6 ) alkyl- O- (C = O) -, NO- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl- (C = O) -O-, (C] -C 6 ) alkyl- (C = O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, H (O = C) -, H (O = C) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkyl (O = C) -, (C 1 -C 6) alkyl (O = C) - (C] -C 6 ) alkyl, NO 2, amino, ( ] -C 6) alkylamino, [(C1-Ce) alkyl] 2 .amino, amino (C] -C6) alkyl, (C ι-Ce) alkylamino (C j-C6) alkyl, [(C j- C 6 ) alkyl] 2- amino (C 1 -C 6) alkyl, H 2 N- (C = O) -, (C 1 -C 6 ) alkyl-MH- (C = O) -, [(C 2 -C 6 ) alkyl ] - - (C = O) -, H 2 N (C = O) - (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-Hb 1 (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 H- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, HO- (C = O) -NH-, (C 1 -C 6) alkyl (C = O) -KN, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) - [NH] (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl (C = O) - [K (C 1 -C) 6 ) alkyl] (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-8-, (C 1 -C 6) alkyl- (8 = O) -, (C] -C 6 ) alkyl-8O 2 -, (C 1 -C 6 ) anKHn-SO 2 -NH-, H 2 N-SO 2 -, H 2 N-SO 2 - (C] -C 6 ) anKwi, (C] -C 6 ) alkylNH -8O 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6) alkyl] 2 X-8O 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, CF 3 SO 3 -, (C 1 -C 6 ) alkyl-80-3-, phenyl , (Cs-Xu) cycle alkyl, (C 2 -C 9) heterocycloalkyl and

2710/03-РС2710/03-PC

180 (С2-С9)хетероарил; където една от въглерод-въглеродните връзки от посочения пет- до седемчленен карбоцикличен пръстен може по избор да бъде кондензирана към по избор субституеран фенилов пръстен, където посочените субституенти могат да бъдат независимо избрани от от водород, хало, CN, (С1-С6)алкил, (С]-С6)алкокси, (С1-Сб)алкокси(С]-С6)алкил, НО-(С=О)-, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С 1 -С6)алкил, (С j -С6)алкил-О-(С=О)-(С ι -С6)алкил, (С ]-С6)алкил-(С=О)-О-, (С ]-С6)алкил-(С=О)-О-(С ι -С6)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(СгС6)алкил, (С]-С6)алкил(О=С)-, (С1-С6)алкил(О=С)-(С]-Сб)алкил, NO2, амино, (С]-С6)алкиламино, [(С ι-С6)алкил]2.амино, амино(С ι -С6)алкил, (Сι-Сб)алкиламино(С ι-С6)алкил, [(С ι -С6)алкил]2-амино(Сι-С6)алкил, H2N-(C=O)-, (С1-С6)алкил-Ь1Н-(С=О)-, [(С1-С6)алкил]2М-(С=О)-, H2N(C=O)-(C ι -С6)алкил, (С ι -С6)алкил-НЬ1(С=С))-(С j-С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2Н-(С=О)-(С1-С6)алкил, HO-(C=O)-NH-, (Сι-Сб)алкил(С=О)-№Н, (Сι-С6)алкил(С=О)-[NH](Сj-С6)алкил, (С 1-Сб)алкил(С=О)-[N(C ι-С6)алкил](С ι-С6)алкил, (С j-С6)алкил-8-, (С1-С6)алкил-(8=О)-, (С]-С6)алкил-8О2-, (С1-С6)алкил-8О2-МН-, H2N-SO2-, Н2Н-8О2-(С1-Сб)алкил, (С1-С6)алкилНН-8О2-(С]-С6)алкил, [(С1-Сб)алкил]2К-8О2-(С]-Сб)алкил, CF3SO3-, (С1-С6)алкил-80з-, фенил, (Сз-Сю)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил и (С2-С9)хетероарил;180 (C2-C9) heteroaryl; wherein one of the carbon-carbon bonds of said five to seven membered carbocyclic ring may optionally be fused to an optionally substitueran phenyl ring, wherein said substituents may be independently selected from hydrogen, halo, CN, (C1-C6) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, HO- (C = O) -, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C = O) -, NO- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C] -C 6 ) alkyl- (C = O) -O-, (C] -C 6 ) alkyl- (C = O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, H (O = C) -, H (O) = C) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl (O = C) -, (C 1 -C 6 ) alkyl (O = C) - (C] -C 6) alkyl, NO 2 , amino, (C 1 -C 6 ) alkyl amino, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2.amino, amino (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl ] 2- amino (C 1 -C 6 ) alkyl, H 2 N- (C = O) -, (C 1 -C 6 ) alkyl-LH- (C = O) -, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 M- (C = O) -, H 2 N (C = O) - (C ι-C 6 ) alkyl, (C ι-C 6 ) alkyl-Hb 1 (C = C)) - (C j-C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 H- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, HO- (C = O) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) -NH, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) - [NH] (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl (C = O) - [N (C 1 -C 6) 6 ) alkyl] (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-8-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (8 = O) -, (C 1 -C 6 ) alkyl-8O 2 -, (C 1 -C 6 ) alkyl-8O 2 -NH-, H 2 N-SO 2 -, H 2 H-8O 2 - (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylNH-8O 2 - ( C] -C6) alkyl, [(C1-Ce) alkyl] 2 N 8 O 2 - (C] -C) alkyl, CF3SO3-, (C1-C6) alkyl-80z-, phenyl, (C-Cio ) cycle Oalkyl, (C 2 -C 9) heterocycloalkyl and (C2-C9) heteroaryl;

където R4 е от водород, (СгС6)алкил, хидрокси, (С]-С6)алкокси, хидрокси(СгС6)алкил, (С]-С6)алкокси(С=О)-, (С3-С1о)циклоалкил-(СН2)Ч-, (С2-С9)хетероциклоалкил-(СН2)Ч-, (С2-С9)хетероарил-(СН2)Ч-, фенил-(СН2)ч-, или нафтил-(СН2)ч-, където посочените (С2-С9)хетероциклоалкил, (С2-С9)хетероарил, фенил и нафтил групи могат да бъдат по избор субституирани с един или два субституента от групата, състояща се от водород, хало, циано, (С]-С6)алкил, хидрокси, хидрокси-(С]-С6)алкил,wherein R 4 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C = O) -, (C 3 -C 10) cycloalkyl- (CH 2 ) N -, (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl- (CH 2 ) N -, (C 2 -C 9 ) heteroaryl- (CH 2 ) N -, phenyl- ( CH 2 ) h -, or naphthyl- (CH 2 ) h -, wherein said (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl, (C 2 -C 9 ) heteroaryl, phenyl and naphthyl groups may be optionally substituted by one or two the substituent in the group consisting of hydrogen, halo, cyano, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl,

2710/03-РС2710/03-PC

181 (С]-С6)алкокси, (С1-Сб)алкокси(С]-Сб)алкил, НО-(С=О)-, (СгСб)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С]-Сб)алкил, (С1-С6)алкил-О-(С=О)-(С]-Сб)алкил, (С]-С6)алкил-(С=О)-О-, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С]-С6)алкил. Н(О=С)-, Н(О=С)-(СгС6)алкил, (С]-С6)алкил(О=С)-, (С]-Сб)алкил(О=С)-(С]-С6)алкил, N02, амино, (С]-С6)алкиламино, [(С]-Сб)алкил]2.амино, амино(С]-С6)алкил, (СгСб)алкиламино(С1-С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2-амино(С1-С6)алкил, H2N-(C=O)-, (С]-Сб)алкил-НН-(С=О)-, [(С]-С6)алкил]2К-(С=О)-, H2N(C=O)-(C ί-С6)алкил, (С j-С6)алкил-Н1Ч(С=О)-(С ι -С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2Н-(С=О)-(С1-С6)алкил, HO-(C=O)-NH-, (С1-С6)алкил(С=О)-МН, (С1-С6)алкил(С=О)-[НН](С1-С6)алкил, (С]-С6)алкил(С=О)-[К(С ι -С6)алкил](С ι -С6)алкил, (С j-С6)алкил-8-, (С]-С6)алкил-(8=О)-, (С1-С6)алкил-8О2-, (С1-С6)алкил-8О2-КН-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(Ci-C6)mkm, (С1-С6)алкил1ТМ-8О2-(С1-Сб)алкил, [(С1-Сб)алкил]2М-8О2-(С]-Сб)алкил, CF3SO3-, (С]-С6)алкил-8О3-, фенил, (С3-Сю)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил и (С2-С9)хетероарил;181 (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6) alkoxy (C 1 -C 6) alkyl, HO- (C = O) -, (C 1 -C 6) alkyl-O- (C = O) -, NO- ( C = O) - (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C = O) - (C] -C 6) alkyl, (C] -C 6 ) alkyl- (C = O) ) -O-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C = O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl. H (O = C) -, H (O = C) - (C g C 6 ) alkyl, (C] -C 6 ) alkyl (O = C) -, (C] -C 6) alkyl (O = C) - (C 1 -C 6 ) alkyl, NO 2 , amino, (C 1 -C 6 ) alkylamino, [(C 1 -C 6) alkyl] 2 amino, amino (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2- amino (C 1 -C 6 ) alkyl, H 2 N- (C = O) -, (C 1 -C 6) alkyl-HH- (C = O) -, [(C] -C 6 ) alkyl] 2 K- (C = O) -, H 2 N (C = O) - (C 6 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) C6) alkyl-N1CH (C = O) - (C ι-C6) alkyl, [(C1-C6) alkyl] 2 N- (C = O) - (C 1 -C 6) alkyl, HO- ( C = O) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) -NH, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) - [HH] (C 1 -C 6 ) alkyl, (C] -C 6 ) alkyl (C = O) - [K (C 1 -C 6 ) alkyl] (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-8-, (C] -C 6 ) alkyl- (8 = O) -, (C1-C6) alkyl-8 O 2 -, (C 1 -C 6) alkyl-8 O 2 -NH-, H 2 N-SO 2 -, H 2 N-SO 2 - (Ci-C 6) mkm, (C1-C6) alkil1TM-8 O 2 - (C 1 -C 6) alkyl, [(C 1 -C 6) alkyl] 2 M-8 O 2 - (C 1 -C 6) alkyl, CF 3 SO 3 -, (C] -C 6 ) alkyl-8 O 3 -, phenyl, (C 3 Cio) cycloalkyl, (C 2 -C 9) heterocycloalkyl and (C 2 -C 9) heteroaryl;

където R5 е водород, (С]-С6)алкил или амино; илиwherein R 5 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl or amino; or

R4 и R5 заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, формират (С2-С9)хетероциклоалкилна група, по избор субституирана с един или два субституента, избрани от групата, състояща се от водород, хало, циано, (СгС6)алкил, хидрокси, хидрокси-(С ι -С6)алкил, (С j -С6)алкокси, (С1-Сб)алкокси(СгСб)алкил, НО-(С=О)-, (СгС6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С j -С6)алкил, (С ι -С6)алкил-О-(С=О)-(Сι -С6)алкил, (СгСб)алкил-(С=О)-О-, (С1-С6)алкил-(С=О)-О-(С]-С6)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1-С6)алкил, (С]-С6)алкил(О=С)-, (С]-Сб)алкил(О=С)-(С]-С6)алкил, NO2, амино, (С]-С6)алкиламино, [(СгСб)алкил]2.амино, амино(С1-С6)алкил,R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl group optionally substituted by one or two substituents selected from the group consisting of hydrogen, halo, cyano, (C 1 -C) 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6) alkoxy (C 1 -C 6) alkyl, HO- (C = O) -, (C g C 6 ) alkyl-O- (C = O) -, NO- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C = O) - ( C 1 -C 6 alkyl, (C 2 -C 6) alkyl- (C = O) -O-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C = O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, H ( O = C) -, H (O = C) - (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl (O = C) -, (C] -C 6) alkyl (O = C) - ( C 1 -C 6 ) alkyl, NO 2 , amino, (C 1 -C 6 ) alkylamino, [(C 1 -C 6) alkyl] 2 amino, am ino (C1-C6) alkyl,

2710/03-РС2710/03-PC

182 (СгС6)алкиламино(С1-С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2-амино(С1-С6)алкил, H2N-(C=O)-, (С1-Сб)алкил-КН-(С=0)-, [(СгСб)алкил]^-(С=О)-, H2N(C=O)-(C ι-С6)алкил, (С ι -С6)алкил-НН(С=О)-(С j-С6)алкил, [(С1-С6)алкил]2К-(С=О)-(С1-С6)алкил, HO-(C=O)-NH-, (С ι -С6)алкил(C=O)-NH, (С ι -С6)алкил(С=О)-[NH](C ι -С6)алкил, (СгСб)алкил(С=О)-р<[(С1-Сб)алкил](С|-Сб)алкил, (С|-С6)алкил-8-, (С]-С6)алкил-(8=О)-, (С]-С6)алкил-8О2-, (Cj-C6)anKHn-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(Ci-C6)anKWi, (С1-С6)алкилНК-8О2-(С1-Сб)алкил, [(С]-С6)алкил]2Н-8О2-(С]-Сб)алкил, CF3SO3-, (С1-С6)алкил-8О3-, фенил, (Сз-Сю)циклоалкил, (С2-С9)хетероциклоалкил и (С2-С9)хетероарил;182 (C 1 -C 6 ) alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2- amino (C 1 -C 6 ) alkyl, H 2 N- (C = O) -, (C 1 - Cb) alkyl-KH- (C = O) -, [(C r Cb) alkyl] N - (C = O) -, H 2 N (C = O) - (C 6 -C 6 ) alkyl, (C ι-C 6 ) alkyl-HH (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 K- (C = O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, HO - (C = O) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) -NH, (C 1 -C 6 ) alkyl (C = O) - [NH] (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl (C = O) -p <[(C 1 -C 6) alkyl] (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-8-, (C] -C 6 ) alkyl- (8 = O) -, (C] -C 6 ) alkyl-8O 2 -, (Cj-C 6 ) anKHn-SO 2 -NH-, H 2 N-SO 2 -, H 2 N- SO 2 - (Ci-C 6) anKWi, (C1-C6) alkilNK-8 O 2 - (C 1 -C) alkyl, [(C] -C6) alkyl] 2 N 8 O 2 - (C] -C ) alkyl, CF 3 SO 3 -, (C1-C6) alkyl-8 O 3 -, phenyl, (C-Cio) cycloalkyl, (C 2 -C 9) heterocycloalkyl and (C 2 -C 9) heteroaryl;

където R6 е водород, (С]-С6)алкил, (СгС6)алкокси-(СН2)е-, (С1-С6)алкокси-(С=О)-(СН2)§-, (С1-С6)алкил-(8О2)-(СН2)6-, (С6-Сю)алкокси-(СН2)§-, (Сб-Сю)арилокси(С=0)- (CH2)g-, или (С6-Сю)арил-(8О2)-(СН2)§-;where R 6 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy- (CH 2 ) is -, (C 1 -C 6 ) alkoxy- (C = O) - (CH 2 ) § -, ( C 1 -C 6) alkyl- (8 O 2) - (CH 2) 6 -, (C6 Cio) alkoxy- (CH 2) § -, (Ce-Cio) aryloxy (C = 0) - (CH 2) g - or (C 6 -C 10) aryl- (8O 2 ) - (CH 2 ) § -;

където g е цяло число от нула до четири;where g is an integer from zero to four;

където m е цяло число от нула до четири; където η е цяло число от нула до шест; с уговорката, че когато един от R4 или R5 е водород, и другият от R4h R5 е (СгС6)алкил, R2 е (С3-Сю)циклоалкил или изопропил и R3 е (С3-С5)алкил, фенил, метилвинил, диметилвинил, халовинил, хидрокси(С]-С3)алкил или амино(СгС4)алкил, тогава R1 трябва да бъде различен от индол-5-ил, 6-азаиндол-2-ил,where m is an integer from zero to four; where η is an integer from zero to six; with the proviso that when one of R 4 or R 5 is hydrogen and the other of R 4 h R 5 is (C 1 -C 6) alkyl, R 2 is (C 3 -C 10) cycloalkyl or isopropyl and R 3 is (C 3 -C 5 ) alkyl, phenyl, methylvinyl, dimethylvinyl, halovinyl, hydroxy (C 1 -C 3 ) alkyl or amino (C 1 -C 4) alkyl then R 1 must be different from indol-5-yl, 6-azaindol-2-yl ,

2,3-дихлоро-пиррол-5-ил, 4-хидроксихинолин-З-ил, 2-хидроксихиноксалин-З-ил, 6-азаиндолин-З-ил, или по избор субституиран индол-2 или 3-ил; и фармацевтичноприемливите соли от такива съединения.2,3-dichloro-pyrrol-5-yl, 4-hydroxyquinolin-3-yl, 2-hydroxyquinoxalin-3-yl, 6-azaindolin-3-yl, or optionally substituted indol-2 or 3-yl; and the pharmaceutically acceptable salts of such compounds.

Освен когато по друг начин е означено, алкидната и алкенилна групи насочват към тук. също така както алкидната част от молекула от други групи насочва към тук (например алкокси), може да бъдеUnless otherwise indicated, the alkyd and alkenyl groups are referred to herein. just as the alkyl moiety of a molecule from other groups refers to it (e.g. alkoxy), it may be

2710/03-РС2710/03-PC

183 линейна или разклонена, и те могат също да бъдат циклични (например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил) или да бъдат линейни или разклонени и да съдържат циклични части от молекула. Такива алкилни или алкокси групи могат да бъдат субституирани с един, два или три халогена и/или хидрокси атоми, за предпочитане флуорни атоми.183 linear or branched, and they may also be cyclic (e.g. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl) or linear or branched and contain cyclic moieties of a molecule. Such alkyl or alkoxy groups may be substituted by one, two or three halogens and / or hydroxy atoms, preferably fluorine atoms.

Освен когато по друг начин е означено, “халоген” включва флуор, хлор, бром и йод.Unless otherwise indicated, "halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.

“(Сз-Сю)циклоалкил” когато се използва тук насочва към циклоалкилни групи, съдържащи нула до две нива на несатурация такава като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклохексил, циклохексенил, 1,3-циклохексадиен, циклохептил, циклохептенил, бицикло[3.2.1]октан, норборранил и подобните."(C3-C10) cycloalkyl" when used herein refers to cycloalkyl groups containing zero to two levels of unsaturation such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, 1,3-cyclohexadiene, cycloheptyl, cycloheptyl, cycloheptyl, cycloheptyl 3.2.1] octane, norbornranil and the like.

“(С2-С9)хетероциклоалкил” когато се използва тук насочва към пирролидин, тетрахидрофуранил, дихидрофуранил,"(C2-C9) heterocycloalkyl" when used herein refers to pyrrolidine, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl,

тетрахидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, аксиранил, метилендиоксил, хроменил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил,tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, axiranyl, methylenedioxyl, chromenyl, isoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiazolidinyl, 1,3-thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl,

1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил,1,3-pyrazolidin-1-yl, piperidinyl, thiomorpholinyl,

1.2- тетрахидротиазин-2-ил, 1,3 -тетрахидротиазин-3 -ил, тетрахидротиадизинил, морфолинил, 1,2-тетрахидродиазин-2-ил,1,2-tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadizinyl, morpholinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl,

1.3- тетрахидродиазин-1-ил, тетрахидроазепинил, пиперазинил, хроманил и подобните. Някой с обикновени умения в областта ще разбере, че връзката от посочените (С2-С9)хетероциклоалкилови пръстени е през въглерод или sp хибридизиран азотен хетероатом.1,3-tetrahydrodiazin-1-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl and the like. One of ordinary skill in the art will appreciate that the bond of said (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl rings is via carbon or sp hybridized nitrogen heteroatom.

“(С2-С9)хетероарил” когато се използва тук насочва към фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, тиазолил, тетразолил, имидазолил,"(C2-C9) heteroaryl" when used herein refers to furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, tetrazolyl, imidazolyl,

1.3.5- оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил,1.3.5-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl,

1.3.5- тиадиазолил, 1,2,3, тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил,1.3.5-thiadiazolyl, 1,2,3, thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl,

2710/03-РС2710/03-PC

184 пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил,184 pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl,

1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, циннолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дихидро-5Н-[1]пириндинил, бензо[Ь]тиофенил, 5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-З-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензисотиазолил, бензисоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазинил и подобните. Някой с обикновени умения в областта би разбрал, че свързването на посочения (С2-С9)хетероциклоалкилов пръстен е през въглероден атом или sp’ хибридизиран азотен хетероатом.1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo [3,4-b] pyridinyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H- [1] pyridinyl, benzo [b] thiophenyl , 5,6,7,8-tetrahydro-quinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, thianaphenyl, isothiophenyl, benzofuranyl, isobenzofolyl, isoindolyl, indolyl, , quinazolinyl, benzoxazinyl and the like. One of ordinary skill in the art would appreciate that the bonding of said (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl ring is via a carbon atom or a sp 'hybridized nitrogen heteroatom.

“Арил” когато се използва тук насочва към фенил или нафтил."Aryl" when used herein refers to phenyl or naphthyl.

“Защитен амин” и “защитен амино” насочва към аминна група с един от водородните атоми заместен със защитна група (Р). Всяка подходяща защитна група може да бъде използвана за аминна защита. Подходящи защитни групи включват карбобензилокси, t-бутокси карбонил (ВОС) или 9-флуоренил-метиленокси карбонил.&Quot; Protected amine &quot; and &quot; protected amino &quot; refers to an amine group with one of the hydrogen atoms substituted with a protecting group (P). Any suitable protecting group can be used for amine protection. Suitable protecting groups include carbobenzyloxy, t-butoxy carbonyl (BOC) or 9-fluorenyl-methylenoxy carbonyl.

Съединенията от Формула CCR1-I и техни методи за получаване са разкрити в обикновенно посочваните US патентна заявка сериен № 09/380, 269, подадена на 5 февруари 1998 г., US патентна заявка сериен № 09/403,218, подадена на 18 януари 1999 г., РСТ публикация WO 98/38167 и РСТ публикация WO 99/40061, всички които са включени тук чрез референция в тяхната цялост за всички предназначения.The compounds of Formula CCR1-I and their preparation methods are disclosed in US Patent Application Serial No. 09/380, 269, filed Feb. 5, 1998, U.S. Patent Application Serial No. 09 / 403,218, filed Jan. 18, 1999. ., PCT Publication WO 98/38167 and PCT Publication WO 99/40061, all of which are incorporated herein by reference in their entirety for all uses.

В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от следващите съединения от Формула CCR1-I:In a preferred embodiment, the CETP inhibitor is selected from the following compounds of Formula CCR1-I:

хиноксалин-2-карбоксилово кисел 4(R)-Kap6aMOHn-l(S)-(3хлоро-бензил)-2(8),7-дихидрокси-7-метил-октил]-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid 4 (R) -Cap6aMinoH-1 (S) - (3-chloro-benzyl) -2 (S), 7-dihydroxy-7-methyl-octyl] -amide;

2710/03-РС2710/03-PC

185185

7.8- дифлуоро-хинолин-З-карбоксилово кисел 1(8)-бензил-7.8-Difluoro-quinoline-3-carboxylic acid 1 (S) -benzyl-

4(1<)-карбамоил-2(8),7-дихидрокси-7-метил-октил)-амид;4 (1 H) -carbamoyl-2 (S), 7-dihydroxy-7-methyl-octyl) -amide;

6.7.8- трифлуоро-хинолин-З-карбоксилово кисел 1(8)-бензил-6.7.8- Trifluoro-quinoline-3-carboxylic acid 1 (S) -benzyl-

4(К)-карбамоил-2(8),7-дихидрокси-7-метил-октил)-амид;4 (R) -carbamoyl-2 (S), 7-dihydroxy-7-methyl-octyl) -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел [4(Я)-карбамоил-1(8)-(3флуоро-бензил)-2(8),7-дихидрокси-7-метил-октил]-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid [4 (R) -carbamoyl-1 (S) - (3fluoro-benzyl) -2 (S), 7-dihydroxy-7-methyl-octyl] -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел (l(S)-6eH3wi-2(S),7дихидрокси-4(К)-хидроксикарбамоил-7-метил-октил)-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid (1 (S) -6eH3wi-2 (S), 7-dihydroxy-4 (R) -hydroxycarbamoyl-7-methyl-octyl) -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел [4(И.)-карбамоил-1(8)-(2хлоро-бензил)-2(8),7-дихидрокси-7-метил-октил]-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid [4 (1R) -carbamoyl-1 (S) - (2-chloro-benzyl) -2 (S), 7-dihydroxy-7-methyl-octyl] -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел [1(8)-(2-флуоро-бензил)бензил-2(8),7-дихидрокси-4(1<)-хидроксикарбамоил-7-метил-октил]quinoxaline-2-carboxylic acid [1 (8) - (2-fluoro-benzyl) benzyl-2 (8), 7-dihydroxy-4 (1) -hydroxycarbamoyl-7-methyl-octyl]

амид;amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел [4(1<)-карбамоил-1(8)-(2флуоро-бензил)-2(8),7-дихидрокси-7-метил-октил]-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid [4 (1 H) -carbamoyl-1 (S) - (2fluoro-benzyl) -2 (S), 7-dihydroxy-7-methyl-octyl] -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел [1(8)-(3,4-дифлуоробензил)-бензил-2(8),7-дихидрокси-4(1<)-хидроксикарбамоил-7метил-октил]-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid [1 (S) - (3,4-difluorobenzyl) -benzyl-2 (S), 7-dihydroxy-4 (S) -hydroxycarbamoyl-7methyl-octyl] -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел [4(К)-карбамоил-1(8)-(3,4дифлуоро-бензил)-2(8),7-дихидрокси-7-метил-октил]-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid [4 (R) -carbamoyl-1 (S) - (3,4-difluoro-benzyl) -2 (S), 7-dihydroxy-7-methyl-octyl] -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел (4(R)-Kap6aMowi-2(S),7дихидрокси-7-метил-1 (8)-нафтален-1 -илметил-октил)-амид ;quinoxaline-2-carboxylic acid (4 (R) -Capylamino-2 (S), 7 dihydroxy-7-methyl-1 (S) -naphthalen-1-ylmethyl-octyl) -amide;

7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилово кисел l(S)-6eH3mi-2(S)хидрокси-7-метил-4^)-метилкарбамоил-октил)-амид;7,8-Difluoro-quinoline-3-carboxylic acid 1 (S) -6eH3mi-2 (S) hydroxy-7-methyl-4H-methylcarbamoyl-octyl) -amide;

8-флуоро-хинолин-З-карбоксилово кисел 1 (S)-6eH3Hn-2(S)- хидрокси-7-метил-4^)-метилкарбамоил-октил)-амид;8-fluoro-quinoline-3-carboxylic acid 1 (S) -6eH3Hn-2 (S) -hydroxy-7-methyl-4H-methylcarbamoyl-octyl) -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел [4(К)-карбамоил-7-флуоро1 -(3(8)-флуоро-бензил)-2(8)-хидрокси-7-метил-октил]-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid [4 (R) -carbamoyl-7-fluoro-1- (3 (S) -fluoro-benzyl) -2 (S) -hydroxy-7-methyl-octyl] -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел [4(R)-Kap6aMomi-l-(2(S)флуоро-бензил)-2(8)-хидрокси-7-метил-октил]-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid [4 (R) -Capylamino-1- (2 (S) fluoro-benzyl) -2 (S) -hydroxy-7-methyl-octyl] -amide;

2710/03-РС2710/03-PC

186186

хиноксалин-2-карбоксилово кисел [l(S)-6eH3Hn-4(S)-(2,6диметил-тетрахидро-пиран-4-ил)-2(8)-хидрокси-бутил]-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid [1 (S) -6eH3Hn-4 (S) - (2,6-dimethyl-tetrahydro-pyran-4-yl) -2 (S) -hydroxy-butyl] -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел l(S)-oeH3mi-4(R)карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-октил)-амид ;quinoxaline-2-carboxylic acid 1 (S) -oE3H3mi-4 (R) carbamoyl-7-fluoro-2 (S) -hydroxy-7-methyl-octyl) -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел 1(8)-бензил-5-циклохексил2(8)-хидрокси-4Щ)-метилкарбамоил-фенил)-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid 1 (S) -benzyl-5-cyclohexyl (S) -hydroxy-4H) -methylcarbamoyl-phenyl) -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел 1(8)-циклохексилметил2(8)-хидрокси-7-метил-4^)-метилкарбамоил-октил)-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid 1 (S) -cyclohexylmethyl2 (S) -hydroxy-7-methyl-4H-methylcarbamoyl-octyl) -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел [1(8)-бензил-2(8)-хидрокси4(8)-хидроксикарбамоил-4-( 1 -хидрокси-4-метил-циклохексил)бутил]-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid [1 (S) -benzyl-2 (S) -hydroxy (S) -hydroxycarbamoyl-4- (1-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl) butyl] -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел [1(8)-бензил-4(8)-(4,4дифлуоро-1 -хидрокси-циклохексил)-2(8)-хидрокси-4хидроксикарбамоил-бутил]-амид ;quinoxaline-2-carboxylic acid [1 (S) -benzyl-4 (S) - (4,4 difluoro-1-hydroxy-cyclohexyl) -2 (S) -hydroxy-4-hydroxycarbamoyl-butyl] -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел [1(8)-бензил-4(8)карбамоил-4(8)-4,4-дифлу оро-цикл охексил )-2( S )-хи дрокси-бутил] амид;quinoxaline-2-carboxylic acid [1 (S) -benzyl-4 (S) carbamoyl-4 (S) -4,4-difluoro-cyclohexyl) -2 (S) -hydroxy-butyl] amide;

хинолин-3-карбоксилово кисел (1(8)-бензил-4(8)-карбамоил4-циклохексил-2(8)-хидрокси-бутил)-амид;quinoline-3-carboxylic acid (1 (S) -benzyl-4 (S) -carbamoyl-4-cyclohexyl-2 (S) -hydroxy-butyl) -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел (4(R)-Kap6aMowi-2(S)хидрокси-7-метил-1 (8)-тиофен-2-илметил-октил)-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid (4 (R) -Capylamino-2 (S) hydroxy-7-methyl-1 (S) -thiophen-2-ylmethyl-octyl) -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел l(S)-6eH3wi-4(R)карбамоил-7-хлоро-2(8)-хидрокси-окт-6-енил)-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid 1 (S) -6eH3wi-4 (R) carbamoyl-7-chloro-2 (S) -hydroxy-oct-6-enyl) -amide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел 1 (S)-6eH3Wi-4(R)карбамоил-2(8)-хидрокси-5-фенил-пентил)-амид ;quinoxaline-2-carboxylic acid 1 (S) -6eH3Wi-4 (R) carbamoyl-2 (S) -hydroxy-5-phenyl-pentyl) -amide;

N-1 (8)-бензил-4Щ)-карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7метил-октил)-5,6-дихлоро-никотинамид;N-1 (S) -benzyl-4H) -carbamoyl-7-fluoro-2 (S) -hydroxy-7methyl-octyl) -5,6-dichloro-nicotinamide;

хиноксалин-2-карбоксилово кисел 4Щ)-карбамоил-2(8)хидрокси-7-метил-1 (8)-тиазол-4Щ)-илметил-октил)-амид;quinoxaline-2-carboxylic acid 4H) -carbamoyl-2 (S) hydroxy-7-methyl-1 (S) -thiazol-4H) -ylmethyl-octyl) -amide;

2710/03-РС2710/03-PC

187 бензотиазол-2-карбоксилово кисел 1 ($)-бензил-4(1<)карбамоил-7-флуоро-2($)-хидрокси-7-метил-октил)-амид; и бензофуран-2-карбоксилово кисел l(S)-6eH3Wi-4(R)карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-октил)-амид;187 Benzothiazole-2-carboxylic acid 1 (S) -benzyl-4 (S) carbamoyl-7-fluoro-2 (S) -hydroxy-7-methyl-octyl) -amide; and benzofuran-2-carboxylic acid 1 (S) -6eH3Wi-4 (R) carbamoyl-7-fluoro-2 (S) -hydroxy-7-methyl-octyl) -amide;

В друго предпочитано изпълнение CCR1 съединението има формула la-1In another preferred embodiment, the CCR1 compound has the formula la-1

където субституентите са както дефинираните по-горе.where the substituents are as defined above.

В предпочитан метод за получаване на съединението la-1, реакцията е започната по Схема 1. В тук описания процес, субституентите са както дефинираните за CCR1-I и следващите:In a preferred method of preparing the compound la-1, the reaction is started according to Scheme 1. In the process described herein, the substituents are as defined for CCR1-I and the following:

R7 е хидрокси, (СрСб)алкил или фенил, където фенилната група е несубституирана или субституирана с един, два или три (Сг С6)алкил, хидрокси или халогенни групи;R 7 is hydroxy, (C 1 -C 6) alkyl or phenyl, wherein the phenyl group is unsubstituted or substituted by one, two or three (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy or halogen groups;

R8 е хидрокси или халоген;R 8 is hydroxy or halogen;

R9 е фенил, нафтил, (Сз-Сю)никлоалкил, (С]-С6)алкил или (С2-С9)хетероарил, където всеки от посочените фенил, нафтил, (Сз-Сю)циклоалкил или (С2-С9)хетероарилни групи може да бъде несубституирана или субституирана с един, два или триR 9 is phenyl, naphthyl, (C 3 -C 10) -cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 2 -C 9 ) heteroaryl, wherein each of said phenyl, naphthyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl or (C 2 -C) 9 ) heteroaryl groups may be unsubstituted or substituted by one, two or three

2710/03-РС2710/03-PC

188 субституента, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано и (СгСб)алкил ;188 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano and (C 1 -C 6) alkyl;

Р е защитна група;P is a protecting group;

X е хидрокси или халоген; и q е 0, 1,2, 3 или 4.X is hydroxy or halogen; and q is 0, 1,2, 3 or 4.

2710/03-РС2710/03-PC

189189

Схема 1Scheme 1

2710/03-РС2710/03-PC

190190

В Схема 1 стъпка 1, съединение от формула (VI-1) е редуцирано с редуциращ агент при нагряване, за да формира съединение от формула (VId-Ι). В един вариант, редуциращият агент е алуминиев трисопропоксид и изопропанол. За предпочитане, температурата е поддържана около стайна температура, повече за предпочитане между около 60°С и около 82°С. Продуктът алкохол може да бъде изолиран или чрез охлаждане на реакционната смес до стайна температура, разреждайки с повече изопропанол и събирайкиIn Scheme 1, step 1, a compound of formula (VI-1) is reduced with a reducing agent when heated to form a compound of formula (VId-Ι). In one embodiment, the reducing agent is aluminum trisopropoxide and isopropanol. Preferably, the temperature is maintained around room temperature, more preferably between about 60 ° C and about 82 ° C. The alcohol product can be isolated or by cooling the reaction mixture to room temperature, diluting with more isopropanol and collecting

кристализиралия материал, или чрез охлаждане на реакцията до стайна температура и добавяне на IN НС1 и вода и събиране на кристализиралия материал.crystallized material, or by cooling the reaction to room temperature and adding 1N HCl and water and collecting the crystallized material.

Стъпка 2 от Схема 1 включва реагиране на съединение от формулата R--SO2-X и съединение от формулата (VId-Ι) в присъствието на основа, за да формира съединението от формулата (VIe-Ι). Всяка аминна основа е подходяща, включвайки пиридин, триетиламин, N-метилмайхолин и диизоиропилетиламин. В едно изпълнение, R7-SO2-R8 е р-толуол сулфонова киселина, метансулфонова киселина, сярна киселина или матансулфонил хлорид. В друго изпълнение, конверсията от хидрокси диоксан (VId-Ι) до диоксан оксазолидинон (VIe-Ι) може да бъде постигната чрез третиране на хидрокси диоксанът (VId-Ι) с метансулфонил хлорид и триетиламин в тетрахидрофуранов разтвор и нагрявайки сместта до причиняване на циклизацията на месилат формиран in situ (по място) до оксазолидинона.Step 2 of Scheme 1 involves reacting a compound of formula R-SO 2 -X and a compound of formula (VId--) in the presence of a base to form the compound of formula (VIe-Ι). Each amine base is suitable, including pyridine, triethylamine, N-methylmacholine and diisoropylethylamine. In one embodiment, R 7 -SO 2 -R 8 is p-toluene sulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid or methanesulfonyl chloride. In another embodiment, conversion from hydroxy dioxane (VId-Ι) to dioxane oxazolidinone (VIe-Ι) can be achieved by treating hydroxy dioxane (VId-Ι) with methanesulfonyl chloride and triethylamine in tetrahydrofuran solution and heating and heating of mesylate formed in situ (in situ) to oxazolidinone.

В стъпка 3 на Схема 1, съединение от формула (VIf-Ι) може да бъде формирана чрез нагряване на съединението от формула (VIe-1). Реакцията може да бъде проведена чрез разтваряне на съединениеIn Step 3 of Scheme 1, a compound of formula (VIf-Ι) can be formed by heating the compound of formula (VIe-1). The reaction can be carried out by dissolving a compound

VIe-Ι в разтворител, такъв като пиридин или N-метил имидазол и нагряване на сместта за няколко часа при температура от около 50°С до около 100°С; за предпочитане около 80°С. Месилатът (VIf-1)VIe-Ι in a solvent such as pyridine or N-methyl imidazole and heating the mixture for several hours at a temperature of about 50 ° C to about 100 ° C; preferably about 80 ° C. Mesylate (VIf-1)

2710/03-РС2710/03-PC

191 може да бъде възстановен чрез екстракция в органичен разтворител, такъв като етил ацетат и отстранен от аминните разтворители чрез екстракция от разтвора с водна киселина.191 can be recovered by extraction in an organic solvent such as ethyl acetate and removed from the amine solvents by extraction from the solution with aqueous acid.

Стъпка 4 от Схема 1 изобразява реагиране на хидроксамин хидрохлорид, съединение от формулата R7-SO2-X и съединение от формулата (VIf-Ι) за да формират съединение от формулата (VIg-1). В един вариант, R'-SO2-X е р-толуолсулфонова киселина, метансулфонова киселина, сярна киселина или метансулфонил хлорид. Реакцията може да се случи в разтворител, такъв като метанол. В едно изпълнение, реакцията се случва в метанол с тосинова киселина при нагряване под обратен хладник в проължение на 8 до 24 часа. Резултантният нитрил оксазолидинон съдържа малко количество от съответстващия етил естер, който не е отстранен докато то също е превърнато в желания лактон вStep 4 of Scheme 1 depicts the reaction of hydroxamine hydrochloride, a compound of formula R 7 -SO 2 -X, and a compound of formula (VIf--) to form a compound of formula (VIg-1). In one embodiment, R'-SO 2 -X is p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid or methanesulfonyl chloride. The reaction may occur in a solvent such as methanol. In one embodiment, the reaction occurs in methanol with tosic acid under reflux for 8 to 24 hours. The resulting nitrile oxazolidinone contains a small amount of the corresponding ethyl ester, which is not removed until it is also converted to the desired lactone in

заместващите стъпки.replacement steps.

Стъпка 5 от Схема 1 включва а) хидролизиране на съединение от формулата (VIg-Ι) с воден разтвор в присъствие на основа, Ь) защитаване на аминната група от така формираното съединение, и с) циклизиране на така формираното съединение с нагряване и кисел катализатор. В едно изпълнение, съединението VIg-Ι е хидролизирано с натриев хидроксид. pH е нагласено към приблизително 10 и са добавени тетрахидрофуран и ВОС дикарбонат. Това обезпечава защитената хидрокси киселина, която може да бъде нагрявана в 10% оцетна киселина и толуол до обезпечаване на защитен аминен лактон (V-1).Step 5 of Scheme 1 involves a) hydrolyzing a compound of formula (VIg-Ι) with an aqueous solution in the presence of a base, b) protecting the amine group from the compound thus formed, and c) cyclizing the thus formed compound with heating and an acid catalyst . In one embodiment, compound VIg-Ι is hydrolyzed with sodium hydroxide. The pH was adjusted to approximately 10 and tetrahydrofuran and BOC dicarbonate were added. This provides the protected hydroxy acid, which can be heated in 10% acetic acid and toluene to provide protected amino lactone (V-1).

Съединението от формула (V-1) може също да бъде защитено в съответствие със Схема 2.The compound of formula (V-1) may also be protected in accordance with Scheme 2.

2710/03-РС2710/03-PC

192192

Схема 2 аScheme 2 a

ZNH (V-1)With NH (V-1)

РR.

2710/03-РС2710/03-PC

193193

В стъпка 1 на Схема 2, съединение от формула (VI-1) може да бъде подложено на реакция с озон, за да формира съединение от формулата (VIa-Ι). Съединението VI-1 може да бъде постигнато в разтворител, такъв като етил ацетат, и озонът вкаран чрез навлажняване при температура под стайната температура, за предпочитане при около -15°С, докато изходният диоксан кетон е потвърдено реагирал. Всеки излишък на озон може да бъде остранен чрез барботиращ азот през разтвора. Резултантната сурова кетонно естерна смес може да бъде изолирана след третиран с воден натриев бисулфит до отстраняване на всички хидропероксиди.In Step 1 of Scheme 2, a compound of formula (VI-1) may be reacted with ozone to form a compound of formula (VIa-Ι). Compound VI-1 can be obtained in a solvent such as ethyl acetate and the ozone is introduced by humidification at a temperature below room temperature, preferably at about -15 ° C, until the parent dioxane ketone is confirmed to react. Any excess ozone can be removed by bubbling nitrogen through the solution. The resulting crude ketone ester mixture can be isolated after treatment with aqueous sodium bisulfite to remove all hydroperoxides.

Алтернативно, в стъпка 1 на Схема 2, съединението от формулата (VIa-Ι) може да бъде формирано чрез реагиране на хипохлориста киселина и съединение от формулата (VI-1). Такава оксидационна реакция типично се получават хлоринатни форми на съединението VI-1 като посочените продукти в допълнение към съединението VIa-Ι. Тази оксидационна реакция се провежда чрез смесване на съединението VI-1 в разтворител, такъв като оцетна киселина и/или ацетон, и добавяне на натриев хипохлорит, докато сместта се запазва при ниска темпепатура, за предпочитане при или под около 0°С.Alternatively, in Step 1 of Scheme 2, the compound of formula (VIa-Ι) may be formed by reacting a hypochloric acid and a compound of formula (VI-1). Such an oxidation reaction typically produces the chlorinate forms of compound VI-1 as said products in addition to compound VIa-Ι. This oxidation reaction is carried out by mixing the compound VI-1 in a solvent such as acetic acid and / or acetone, and the addition of sodium hypochlorite while maintaining the mixture at low temperature, preferably at or below about 0 ° C.

Като средство да се превърне посоченият продукт хлоринатна форма на съединението VIa-Ι в съединения от формулата V-1, съединенията формирана от реакцията на хипохлоридно кисела оксидация може по избор да бъдат хидрогенирани чрез реакция с водород в присъствие на катализатор. Хидрогенацията може да включва въвеждане на продуктите от реакцията на хипохлоридна кисела оксидация в система разтворител от татрахидрофуран и вода, последвано от добавяне на Pd/C катализатор. Резултантната смес е предмет на хидрогениране около атмосферно налягане и температура. В едно изпълнение, налягането е около 80 паунда наAs a means of converting said product the chlorinate form of compound VIa-Ι into compounds of formula V-1, the compounds formed by the hypochloric acid oxidation reaction may optionally be hydrogenated by reaction with hydrogen in the presence of a catalyst. Hydrogenation may include introducing the products of the hypochloric acid oxidation reaction into a solvent system of tetrahydrofuran and water, followed by the addition of a Pd / C catalyst. The resulting mixture is subject to hydrogenation around atmospheric pressure and temperature. In one embodiment, the pressure is about 80 pounds

2710/03-РС2710/03-PC

194194

квадратен инч и температурата е поддържана от около 60°С до около 70°С докато реакцията е потвърдено завършена.square inch and the temperature is maintained from about 60 ° C to about 70 ° C until the reaction is confirmed complete.

В стъпка 2 от Схема 2, съединението от формула (VIb-Ι) може да бъде формирана чрез реагиране на силиращ агент и съединение от формулата (VIa-Ι) и реагирана на така формираното съединение с редуциращ агент. В едно изпълнение, редуциращият агент е N-селектрид. В друго изпълнение силиращият агент е 1,1,1,3,3,3хексаметил-дисилазан. Редукционната реакция може да се осъществи при температура под около 0°С, за предпочитане под около -20°С, повече за предпочитане под около -50°С. В допълнение, редуциращият агент може да бъде присъстващ в слаб излишък.In Step 2 of Scheme 2, the compound of formula (VIb-Ι) can be formed by reacting a silylating agent and a compound of formula (VIa-Ι) and reacting to the thus formed compound with a reducing agent. In one embodiment, the reducing agent is N-electrode. In another embodiment, the silylating agent is 1,1,1,3,3,3 hexamethyl disilazane. The reduction reaction may be carried out at a temperature below about 0 ° C, preferably below about -20 ° C, more preferably below about -50 ° C. In addition, the reducing agent may be present in a slight excess.

В стъпка 3 от Схема 2, съединението от формулата (V-1) е формирано чрез нагряване на съединение от формулата (VIb-Ι) в присъствие на кисел катализатор, такъв като оцетна киселина. В едно изпълнение, реакцията на циклизация се осъществява чрез въвеждане на съединението VIb-Ι в сместта от разтворител, такъв като толуол и 10% оцетна киселина, при нагряване на разтворителя на обратен хладник в продължение на 8 до 16 часа. Това обезпечава разтвореният лактон като кристално твърдо вещество след обработване.In Step 3 of Scheme 2, the compound of formula (V-1) is formed by heating a compound of formula (VIb-Ι) in the presence of an acid catalyst such as acetic acid. In one embodiment, the cyclization reaction is accomplished by introducing compound VIb-Ι into a mixture of a solvent such as toluene and 10% acetic acid while heating the reflux solvent for 8 to 16 hours. This provides dissolved lactone as a crystalline solid after treatment.

Един метод за получаване на съединението от формула (VI-1) е чрез реагиране на съединение от формулата (VII-1)One method of preparing the compound of formula (VI-1) is by reacting a compound of formula (VII-1)

(VII-1)(VII-1)

2710/03-РС2710/03-PC

195195

в Grinard реагент образуван in situ чрез добавяне на 2-(2бромо-етил)-[ 1,3] диоксан към смес съдържаща магнезий и съединението от формулата (VII-1). В едно изпълнение, сместта понататък съдържа метил магнезиев хлорид и/или метил магнезиев бромид в разтворител. Всеко екзотермно образувано от реакцията може да бъде контролирано чрез степенна на добавката от бромида. Съединението от формула (VII-1) може да бъде образувано чрез купелуван Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид и съединение от формулата (VIII-1)in the Grinard reagent formed in situ by the addition of 2- (2bromo-ethyl) - [1,3] dioxane to a mixture containing magnesium and the compound of formula (VII-1). In one embodiment, the mixture further comprises methyl magnesium chloride and / or methyl magnesium bromide in a solvent. Each exotherm formed by the reaction can be controlled by a stepwise addition of the bromide. The compound of formula (VII-1) can be formed by coupled N, N-dimethylhydroxylamine hydrochloride and a compound of formula (VIII-1)

Тази реакция на купелуване може да бъде изпълнена чрез смесена анхидридна процедура. В една смесена анхидридна процедура, съединение VIII-1 е комбинирано с метилен хлорид и Nметилморфолин е последващо добавен чрез изобутил хлороформат. В отделна смес, суспензията от Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид е третирана с N-метилморфолин. Двете реакцонни смеси са комбинирани и след това уталожени с разтвор от лимонена киселина във вода. Тази процедура за предпочитане се провежда при температура под около 20°С, повече за предпочитане под около 0°С.This coupling reaction can be performed by a mixed anhydride procedure. In a mixed anhydride procedure, compound VIII-1 was combined with methylene chloride and Nmethylmorpholine was subsequently added by isobutyl chloroformate. In a separate mixture, the suspension of N, N-dimethylhydroxylamine hydrochloride was treated with N-methylmorpholine. The two reaction mixtures were combined and then precipitated with a solution of citric acid in water. This procedure is preferably carried out at a temperature below about 20 ° C, more preferably below about 0 ° C.

2710/03-РС2710/03-PC

196196

Съединенията от формула (V-1) могат да бъде полезни за получаване на съединения от формулата (IVal-Ι) съгласно Схема 3:The compounds of formula (V-1) may be useful for the preparation of compounds of formula (IVal-Ι) according to Scheme 3:

Схема 3Scheme 3

В стъпка 1 от Схема 3, съединението от формулата (IVal-1) може да бъде образувано чрез реагиране на 4-хало-2-метил-2-бутен и съединение от формулата (V-1) в присъствието на основа. Примерни основи включват литиеви диалкил амиди, такива като литиев Н-изопропил-М-циклохексиламид, литиев бис(триметилсилил)амид, литиев ди-изопропиламид и калиев хидрид. Подходящи разтворители включват ароматни полярни разтворители, такива като етери (такъв като тетрахидрофуран, глиме или диоксан), бензол или толуол, за предпочитане тетрахидрофуран.In Step 1 of Scheme 3, the compound of formula (IVal-1) can be formed by reacting 4-halo-2-methyl-2-butene and a compound of formula (V-1) in the presence of a base. Exemplary bases include lithium dialkyl amides, such as lithium N-isopropyl-N-cyclohexylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium di-isopropylamide and potassium hydride. Suitable solvents include aromatic polar solvents such as ethers (such as tetrahydrofuran, glime or dioxane), benzene or toluene, preferably tetrahydrofuran.

2710/03-РС2710/03-PC

197197

Горепосочената реакция е проведена при температура от около -78°С до около 0°С, за предпочитане при около -78°С. В едно изпълнение, алкилиране на лактона (V-1) е извършено чрез реагиране на лактон (V-1) с литиев бис(триметилсилил)амид и диметилаллил бромид в тетрахидрофуран при температура от около -78°С до около -50°С. Реакционните времеви граници варират от няколко часа или ако присъства адитив, такъв като диметил имидазолидинон, реакцията може да бъде завършена за минути.The above reaction is carried out at a temperature of about -78 ° C to about 0 ° C, preferably at about -78 ° C. In one embodiment, alkylation of lactone (V-1) is accomplished by reacting lactone (V-1) with lithium bis (trimethylsilyl) amide and dimethylallyl bromide in tetrahydrofuran at a temperature of about -78 ° C to about -50 ° C. Reaction timescales range from several hours, or if an additive such as dimethyl imidazolidinone is present, the reaction can be completed in minutes.

Съединенията от формула (IVal-Ι) могат да бъде полезни за получаване на съединения от формулата (la-1) съгласно Схема 4:The compounds of formula (IVal-Ι) may be useful for the preparation of compounds of formula (la-1) according to Scheme 4:

2710/03-РС2710/03-PC

198198

OHOH

В стъпка 1 от Схема 4, съединение от формулата (Ша1-1) е образувано чрез реагиране на съединение от формула (IVal-Ι) с фосфорна киселина. За предпочитане, тази реакция се осъществява в всеки подходящ разтворител, такъв като не-алкохолни разтворители. Два предпочитани разтворителя включват тетрахидрофуран и дихлоретан. Реакцията може да се състои при всяка подходяща температура, за предпочитане от около -25°С до около 120°С, повече за предпочитене от около 15°С до около 40°С. Реакционното време еIn Step 1 of Scheme 4, a compound of formula (IIIa-1) is formed by reacting a compound of formula (IVal-I) with phosphoric acid. Preferably, this reaction is carried out in any suitable solvent, such as non-alcoholic solvents. Two preferred solvents include tetrahydrofuran and dichloroethane. The reaction may consist at any suitable temperature, preferably from about -25 ° C to about 120 ° C, more preferably from about 15 ° C to about 40 ° C. The reaction time is

2710/03-РС2710/03-PC

199 зависимо от температурата и партидната големина, количествено различни фактори, но типичното реакционно време е от около 2 часа до около 14 часа.199 depending on temperature and batch size, quantitatively different factors, but the typical reaction time is from about 2 hours to about 14 hours.

Стъпка 2 от Схема 4 изобразява купелуване на съединение от формула Ша-1 със съединение, имащо формулата R’-CO-X, за да формира съединение, имащо формулата (Иа1-1). Тази реакция на купелуване е обикновено провеждана при температура от около 30°С до около 80°С, за предпочитане от около 0°С до около 25°С.Step 2 of Scheme 4 depicts the coupling of a compound of formula III-1 with a compound having the formula R 1 -CO-X to form a compound having the formula (IIa-1). This coupling reaction is typically carried out at a temperature of from about 30 ° C to about 80 ° C, preferably from about 0 ° C to about 25 ° C.

Реакцията на купелуване може да се осъществи с купелуващ реагент, който активира киселата функционалност.The coupling reaction can be carried out with a coupling reagent that activates the acidic functionality.

Примерни купелуващи реагенти дициклохексилкарбодиимид/хидроксибензотриазол 1Ч-3-диметиламинопропил-№-етилкарбодиимид включват (DCC/HBT), (EDC/HBT),Exemplary coupling reagents dicyclohexylcarbodiimide / hydroxybenzotriazole N-3-dimethylaminopropyl-N-ethylcarbodiimide include (DCC / HBT), (EDC / HBT),

2-етокси-1-етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин (EEDQ), карбонил диимидазол (CDI) и диетилфосфорилцианид. Купелуването е проведено в инертен разтворител, за предпочитане ароматен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, холоформ, или Ν,Ν-диметилформамид. Един предпочитан разтворител е тетрахидрофуран. В едно изпълнение, хиноксалинова киселина е комбинирана с CDI в анхидриден тетрахидрофуран и нагряван да обезпечи ацил имидазола. Съединение Ша-1 е добавено към ацил имидазола при стайна температура, за да формира съединението Па1-1.2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), carbonyl diimidazole (CDI) and diethylphosphoryl cyanide. The coupling was carried out in an inert solvent, preferably an aromatic solvent, such as tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, holoform, or N, N-dimethylformamide. One preferred solvent is tetrahydrofuran. In one embodiment, quinoxalic acid is combined with CDI in anhydrous tetrahydrofuran and heated to provide acyl imidazole. Compound III-1 was added to acyl imidazole at room temperature to form compound III-1.

Стъпка 3 от Схема 4 включва реагиране на съединението от формула IIal-Ι с амин, имащ формула NHR4R3 , за да формира съединение от формулата (la-1). В един вариант, аминът е амоняк или анхидрид в органичен разтворител или като воден разтворител от амониев хидроксид добавен към полярен разтворител приStep 3 of Scheme 4 involves reacting the compound of formula IIal-Ι with an amine having the formula NHR 4 R 3 to form a compound of formula (la-1). In one embodiment, the amine is ammonia or anhydride in an organic solvent or as an aqueous solvent of ammonium hydroxide added to a polar solvent at

2710/03-РС2710/03-PC

200 температура от около -10°С до около 35°С, за предпочитане от около 30°С. Подходящи разтворители включват, алкохоли, такива като матанол, етанол или бутаноли; етери, такива като тетрахидрофуран, глуме или диоксан; или смес от тях, включвайки водни смеси. За предпочитане разтворителят е метанол. В едно изпълнение, съединението Па-1 е разтворено в метонол, който е бил сатуриран с амоняк газ. В друго изпълнение, съединението Па-1 в метанол е третирано с амониев хидроксид в тетрахидрофуран при стайна температура.200 temperature from about -10 ° C to about 35 ° C, preferably from about 30 ° C. Suitable solvents include alcohols such as methanol, ethanol or butanols; ethers such as tetrahydrofuran, glume or dioxane; or a mixture thereof, including aqueous mixtures. Preferably the solvent is methanol. In one embodiment, the compound Pa-1 is dissolved in methanol, which has been saturated with ammonia gas. In another embodiment, the compound Pa-1 in methanol is treated with ammonium hydroxide in tetrahydrofuran at room temperature.

Схема 5 представя алтернативен метод за формиране на съединения от формула la-1 от съединения от формула IVal-1.Scheme 5 presents an alternative method for forming compounds of formula la-1 from compounds of formula IVal-1.

2710/03-РС2710/03-PC

201201

Схема 5Figure 5

онhe

2710/03-РС2710/03-PC

202202

В стъпка 1 от Схема 5, съединение от формулата (IVal-Ι) е образувано чрез реагиране на съединение от формула R9-SO2-X, за да формира съединение от формулата (IVa2-l). Всяка подходяща киселинна незащитена реакция може да бъде предпочитана. В един пример, излишък от р-толуолсулфоново кисел хидрат в етил ацетат е въведен към съединението IVal-Ι при стайна температура. Подходящи разтворители включват етил ацетат, алкохоли, тетрахидрофуран и смес от тях. Реакцията може да бъде проведена при температура на обкръжаващата среда или повишени температури. Типично, реакцията е доказано завършена в рамките на два и дванадесет часа. Резултантното съединение IVa2-l може да бъде кристализирано и сепарирано от реакционната смес и може да бъде по-нататък пречистено до отстраняване на онечистванията чрез рекристализиране от горещ етил ацетат.In Step 1 of Scheme 5, a compound of formula (IVal-Ι) is formed by reacting a compound of formula R 9 -SO 2 -X to form a compound of formula (IVa2-1). Any suitable acid unprotected reaction may be preferred. In one example, excess p-toluenesulfonic acid hydrate in ethyl acetate is introduced to the compound IVal--at room temperature. Suitable solvents include ethyl acetate, alcohols, tetrahydrofuran, and mixtures thereof. The reaction may be carried out at ambient or elevated temperatures. Typically, the reaction is proven to be complete within two and twelve hours. The resulting compound IVa2-1 can be crystallized and separated from the reaction mixture and can be further purified to remove impurities by recrystallization from hot ethyl acetate.

В стъпка 2 от Схема 5, съединението IVa2-l може да бъде купелувано със съединение, имащо формулата R'-CO-X за да формира съединение от формулата (Ша2-1). Тази купелуваща реакция е обикновено провеждана при температура от около 30°С до около 80°С, за предпочитане от около 0°С до около 25°С. Купелуващата реакция може да се осъществи с купелуващ реагент, който активира киселата функционалност.In Step 2 of Scheme 5, the compound IVa2-1 can be coupled with a compound having the formula R'-CO-X to form a compound of the formula (IIIa-1). This coupling reaction is typically carried out at a temperature of from about 30 ° C to about 80 ° C, preferably from about 0 ° C to about 25 ° C. The coupling reaction can be accomplished with a coupling reagent that activates the acidic functionality.

Примерни купелуващи реагенти включват дициклохексилкарбодиимид/хидроксибензотриазол (DCC/HBT), NЗ-диметиламинопропил-ЬГ-етилкарбодиимид (EDC/HBT), 2-етокси1-етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин (EEDQ), карбонил диимидазол (СО1)/диметиламинопиридин (DAMP) и диетилфосфорилцианид. Купелуването е провеждано в инертен разтворител, за предпочитане ароматен разтворител, такъв като ацетонитрил, дихлорметан, холоформ, или Ν,Ν-диметилформамид. Един предпочитан разтворител е метилен хлорид. В едноExemplary coupling reagents include dicyclohexylcarbodiimide / hydroxybenzotriazole (DCC / HBT), N3-dimethylaminopropyl-1H-ethylcarbodiimide (EDC / HBT), 2-ethoxy1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ) dyldi-carboxylic acid (EEDQ) ) and diethylphosphoryl cyanide. The coupling is carried out in an inert solvent, preferably an aromatic solvent, such as acetonitrile, dichloromethane, holoform, or N, N-dimethylformamide. One preferred solvent is methylene chloride. In one

2710/03-РС2710/03-PC

203 изпълнение, хиноксалинова киселина е комбинирана с метилен хлорид, оксалил хлорид и каталитично количество от Ν,Νдиметилформамид за да формира кисел хлориден комплекс. Съединението IVa2-l е добавено към киселият хлориден комплекс, последвано от триетиламин при температура от около 0°С до около 25°С, за да формира съединението Ша2-1.203 embodiment, quinoxalic acid is combined with methylene chloride, oxalyl chloride and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide to form an acid chloride complex. The compound IVa2-1 was added to the acid chloride complex, followed by triethylamine at a temperature of from about 0 ° C to about 25 ° C to form the compound Sha2-1.

Стъпка 3 от Схема 5 включва реагиране на съединението Ша21 с трифлуорооцетна киселина, за да се получи съединение от формулата (Па2-1). В едно изпълнение, хидратацията с трифлуорооцетна киселина се осъществява в метилен хлориден разтвор при стайна температура. Хидратацията може да отнеме няколко часа до завършване при стайна температура. Каталитично количество от сярна киселина може да бъде добавено към реакционният разтвор, за да повиши степента на реакцията.Step 3 of Scheme 5 involves reacting compound IIIa with trifluoroacetic acid to obtain a compound of formula (IIa-1). In one embodiment, hydration with trifluoroacetic acid is carried out in methylene chloride solution at room temperature. Hydration may take several hours to complete at room temperature. A catalytic amount of sulfuric acid can be added to the reaction solution to increase the degree of reaction.

Стъпка 4 от Схема 5 включва реагиране на съединението от формула Па2-1 с амин, имащ формула NHR4R5 , за да формира съединение от формулата (la-1). В едно изпълнение, аминът е и/или амоняк, и/или анхидрид в органичен разтворител или като воден разтвор на амониев хидроксид е добавен към полярен разтворител при температура от около -10°С до около 35°С, за предпочитане при около 30°С. Подходящи разтворители включват алкохоли, такива като метанол, етанол или бутаноли; етери, такива като тетрахидрофуран, глиме или диоксан; или смес от тях, включвайки водни смеси. За предпочитане, разтворителят е метанол. В едно изпълнение, съединението Па2-1 е разтворено в метанол, който е бил сатуриран с амоняк газ. В друго изпълнение, съединението Па2-1 в метанол е третирано с амониев хидроксид в тетрахидрофуран при стайна температура.Step 4 of Scheme 5 involves reacting the compound of formula Pa2-1 with an amine having the formula NHR4R5 to form a compound of formula (Ia-1). In one embodiment, the amine is and / or ammonia and / or anhydride in an organic solvent or as an aqueous ammonium hydroxide solution is added to the polar solvent at a temperature of about -10 ° C to about 35 ° C, preferably at about 30 ° S. Suitable solvents include alcohols such as methanol, ethanol or butanols; ethers such as tetrahydrofuran, glime or dioxane; or a mixture thereof, including aqueous mixtures. Preferably, the solvent is methanol. In one embodiment, compound Pa2-1 is dissolved in methanol, which has been saturated with ammonia gas. In another embodiment, the compound Pa2-1 in methanol is treated with ammonium hydroxide in tetrahydrofuran at room temperature.

2710/03-РС2710/03-PC

204204

НЕУТРАЛИЗИРАНИ КИСЕЛИ ПОЛИМЕРИNEUTRALIZED ACID POLYMERS

Полимери, подходящи за използване в съставите на настоящето изобретението, трябва да бъдат фармацевтично приемливи и да имат поне някаква разтворимост във воден разтвор при физиологически релевантни pHs (например 1-8). Полимерът трябва да има водна разтворимост най-малко 0.1 mg/ml над наймалката порция при pH граници от 1-8. Полимерът е “концентрационно-усилен” както е описано по-детайлно по-долу.Polymers suitable for use in the compositions of the present invention must be pharmaceutically acceptable and have at least some solubility in aqueous solution at physiologically relevant pHs (e.g. 1-8). The polymer must have an aqueous solubility of at least 0.1 mg / ml over the smallest portion at a pH range of 1-8. The polymer is "concentration-enhanced" as described in more detail below.

Докато специфични полимери са дискутирани като понастоящем подходящи за използване в съставите на настоящето изобретение, смеси от такива полимери могат също да бъдат подходящи. По такъв начин терминът “полимер” е предназначен да включва смеси на полимери в допълнение към единични разновидности на полимер.While specific polymers are discussed as being currently suitable for use in the compositions of the present invention, mixtures of such polymers may also be suitable. Thus, the term "polymer" is intended to include mixtures of polymers in addition to single varieties of polymer.

Чрез “кисел полимер” е означен някакъв полимер, който притежава значител брой кисели части от молекули. Изобщо, значител брой на кисели части на молекули би следвало да бъде поголям или равен на около 0.1 милиекввалента на кисели части на молекули за грам от полимера. “Кисели части от молекули” включва някакви функционални групи, които са достатъчно кисели, така че при контакт или разтваряне във вода, могат поне частично да дарят водородния катион на водата и така да увеличат водородно-йонната концентрация. Тази дефиниция включва някаква функционална група или “субституент” (заместител), както е назована когато функционалната група е ковалентно прикрепена към полимер, така че да има рКа от по-малко от около 10. Тук, терминът рКа е използван в неговата традиционна форма. рКа-то бива негативен логаритъм на кисела йодизационна констранта. рКа-то ще се влияе от такива фактори като разтворител, температура, водно съдържаниеBy "acidic polymer" is meant any polymer that has a significant number of acidic moieties of molecules. In general, a significant number of acidic parts of molecules should be greater than or equal to about 0.1 milliequivalents of acidic parts of molecules per gram of polymer. "Acidic moieties" includes any functional group that is sufficiently acidic so that, upon contact or dissolution in water, they can at least partially donate the hydrogen cation to the water and thus increase the hydrogen-ion concentration. This definition includes any functional group or "substituent" (substituent) as termed when the functional group is covalently attached to a polymer such that a pKa of less than about 10. Here, the term pK a is used in its traditional form . pK a is the negative logarithm of the acidic iodization constant. The pK a will be influenced by such factors as solvent, temperature, water content

2710/03-РС2710/03-PC

205205

и йонна концентрация на средата или матрицата, в която киселината пребивава. Освен ако по друг начин е отбелязано, рКа е допустимо да бъде измерена в дистилирана вода при 25°С. Освен това обикновено, колкото по-кисел е полимерът, толкова по-полезен е за изобретението, изобретението предпочита полимери с функционални групи с рКа по-малко от около 7, повече за предпочитане по-малко от около 6. Примерни класове от функционални групи, които са включени в по-горе описаните включват карбоксилови киселни, тиокарбоксилови киселини, фосфати, фенолни групи и сулфонати. Такива функционални групи могат да попълват първичната структура на полимера, такива като за полиакрилна киселина, но по-общо са ковалентно прикрепени към основната верига на родителския полимер и тогава се назовават “субституенти”.and the ionic concentration of the medium or matrix in which the acid resides. Unless otherwise noted, pKa is permissible to be measured in distilled water at 25 ° C. Moreover, generally, the more acidic the polymer the more useful for the invention, the invention preferably polymers with functional groups with pK a less than about 7, more preferably less than about 6. Exemplary classes of functional groups which are included above include carboxylic acid, thiocarboxylic acids, phosphates, phenolic groups and sulfonates. Such functional groups may complete the primary structure of the polymer, such as for polyacrylic acid, but are generally covalently attached to the parent polymer backbone and are then called "substituents".

Посредством “неутрализиран кисел полимер” се означава някакъв кисел полимер, в който значителна фракция от “киселите части от молекули” или “киселите субституенти” са били неутрализирани; това означава, да съществуват в тяхната депротонирана форма. “Степента на неутрализация” а, на полимер субституиран с монопротонови киселини (такива като карбоксилни киселини) е дефинирано като фракцията от киселините части от молекули на полимера, които биха били неутрализирани; това е депротониране чрез основа. Степента, до която киселинните части от молекули на полимера са неутрализирани чрез основа е зависима от (1) съотношението на броя на милиеквивалентите от основа за грам от полимера разделено на броя на милиеквивалентите на киселите части от молекулата за грам и (2) относителните pKas на основата и киселият полимер. Когато рКа-то на основата е по-високо отколкото рКа-то на киселите части от молекули на киселия полимер (това е, съотношението на рКа-то на основата към рКа-то наBy "neutralized acidic polymer" is meant any acidic polymer in which a significant fraction of the "acidic moieties" or "acidic substituents" have been neutralized; that is, they exist in their deprotonated form. The "degree of neutralization" of a polymer substituted with monoprotic acids (such as carboxylic acids) is defined as the fraction of the acidic portions of the polymer molecules that would be neutralized; it's deprotonation through the base. The degree to which the acid parts of the polymer molecules are neutralized by a base is dependent on (1) the ratio of the number of milliequivalents per gram basis to the polymer divided by the number of milliequivalents of the acidic parts of the molecule per gram and (2) the relative pK a s base and the acidic polymer. When the pK a- th of the base is higher than the pK a- th of the acidic moieties of the molecules of the acidic polymer (that is, the ratio of the pK a- th of the base to the pK a- th of

2710/03-РС2710/03-PC

206206

полимера > 2), тогава всеки милиеквивалент от основата приблизително ще неутрализира един милиеквивалент киселина. По такъв начин, ако 0.5 милиеквивалента от силна основа за грам от полимера се добавят към кисел полимер с 1.0 милиеквивалента от кисели молекулни части за грам от полимера, тогава степента на неутрализация е грубо равна на 0.5.polymer> 2) then each milliequivalence of the base will approximately neutralize one milliequivalence of the acid. Thus, if 0.5 milliequivalents of a strong base per gram of polymer is added to an acidic polymer of 1.0 milliequivalents of acidic molecular parts per gram of polymer, then the degree of neutralization is roughly equal to 0.5.

Ако относително слаба основа с рКа стойност грубо равна на тази на полимерните кисели части от молекули е използвана да неутрализира полимер (например основата е натриева сол на алифатна карбоксилова киселина, такава като натриев пропионат, и киселите групи на полимера са алифатни карбоксилни киселини, такива като сукцинат), тогава трябва да се добави повече основа за да се постигне същата степен на неутрализация. По такъв начин, ако 1.0 милиеквивалент от основа за грам полимер, с рКа грубо равно на рКа на полимера, се добави към един кисел полимер с 1.0 милиеквивалент на киселите части от молекули за грам от полимера, тогава степента на неутрализация е също равна грубо на 0.5.If a relatively weak base with a pK a value roughly equal to that of the polymeric acid moieties of the molecules is used to neutralize the polymer (for example, the base is an aliphatic carboxylic acid sodium salt such as sodium propionate, and the acidic groups of the polymer are aliphatic carboxylic acids, such such as succinate) then more base must be added to achieve the same degree of neutralization. Thus, if 1.0 milliequivalents of a base per gram of polymer with pK a roughly equal to pK a of the polymer is added to one acidic polymer of 1.0 milliequivalents of the acidic parts of molecules per gram of polymer, then the degree of neutralization is also equal roughly by 0.5.

Когато степента на неутрализация, а , е по-малка от 0.9, това може да бъде приблизително вярно изразено чрез следващото уравнение:When the degree of neutralization, a, is less than 0.9, this can be approximately correctly expressed by the following equation:

F ^основа рКа,основа - рКа. полимер полимер + 10 рКа,основа - рКа, полимер където Е0СН0Ва е броят на милиеквилавентите на основа за грам полимер, ЕПолимер е броят на милиеквивалентите на киселите части от молекули (на полимера) за грам полимер, и рКа ОСнова и рКа полимер са рКа стойности на основата и полимера, респективно. Трябва да бъдеF ^ base pKa, base - pKa. polymer polymer + 10 pKa, base - pKa, polymer where E 0 CH0 B a is the number of milliequivalents per gram of polymer, E P polymer is the number of milliequivalents of acidic parts of molecules (of polymer) per gram of polymer, and pK a OC new and pK a polymer are the pK a values of the base and polymer, respectively. Must be

2710/03-РС2710/03-PC

207 отбелязано, че ако изчислената стойност на а от това уравнение е поголямо от 1, степента на неутрализация може да бъде считана по същество за 1, което означава, че по същество всички киселинни части на молекулите на полимера биха били неутрализирани.207 noted that if the calculated value of a from this equation is greater than 1, the degree of neutralization can be considered essentially 1, which means that essentially all the acid parts of the polymer molecules would be neutralized.

Алтернативно, степента на неутрализация може да бъде измерена експериментално. Макар не стриктно приложимо към органични разтвори или твърди дисперсии, уравнението на Henderson-Hasselbach може да бъде използвано да свърже ефективното pH на един воден разтвор или хидратна дисперсия към степента на неутрализация. Съгласно това уравнение, ефективното pH на разтвора или хидратната дисперсия е дадено като:Alternatively, the degree of neutralization can be measured experimentally. Although not strictly applicable to organic solutions or solid dispersions, the Henderson-Hasselbach equation can be used to relate the effective pH of an aqueous solution or hydrate dispersion to the degree of neutralization. According to this equation, the effective pH of the solution or hydrate dispersion is given as:

pH = рКа полимер - log[(l -α)/α]pH = pKa polymer - log [(l -α) / α]

Като вече друга алтернатива, степента на неутрализация може да бъде определена експрементално чрез спектроскопски анализи или термични методи, такива като диференциална сканираща колориметрия (DSC). Използвайки DSC, например превръщането на един кисел целулозен полимер, такъв като HPMCAS към натриева или калциева солна форма ще води до измеримо малко нарастване в температурата на встъкляване (“Tg”) на самия полимер или на лекарство/полимер дисперсията. Промяната във физическите характеристики, такива като температура на встъкляване, може да бъде използвано, за да се определи степента на неутрализация.As another alternative, the degree of neutralization can be determined experimentally by spectroscopic analysis or thermal methods such as differential scanning colorimetry (DSC). Using DSC, for example, converting an acidic cellulose polymer such as HPMCAS to the sodium or calcium salt form will result in a measurable slight increase in the glass transition temperature ("Tg") of the polymer itself or of the drug / polymer dispersion. Changes in physical characteristics, such as glass transition temperature, can be used to determine the degree of neutralization.

Типично, за един кисел полимер за да бъде считан за “неутрализиран кисел полимер” е, че а трябва да бъде най-малко около 0.001 (или 0.1%), за предпочитане около 0.01 (1%) и повече за предпочитане поне около 0.1 (10%). Такива малки степени на наутрализация могат да бъдат приемани, защото често ефективнотоTypically, for an acidic polymer to be considered a "neutralized acidic polymer" is that a must be at least about 0.001 (or 0.1%), preferably about 0.01 (1%) and more preferably at least about 0.1 ( 10%). Such small degrees of neutralization can be accepted because often effective

2710/03-РС2710/03-PC

208208

pH на полимера се променя драматично с малко нарастване в степента на неутрализация.The pH of the polymer changes dramatically with a slight increase in the degree of neutralization.

Въпреки това, дори по-големи степени на неутрализация са даже повече за предпочитане. По такъв начин, а е за предпочитане най-малко 0.5 (означава, най-малко 50% от киселите части от молекули да бъдат неутрализирани) и повече за предпочитане наймалко 0.9 (означава, най-малко 90% от киселите части от молекули да бъдат неутрализирани).However, even greater degrees of neutralization are even more preferred. Thus, a is preferably at least 0.5 (meaning at least 50% of the acidic parts of the molecules are neutralized) and more preferably at least 0.9 (means at least 90% of the acidic parts of the molecules are neutralized).

Често химически най-стабилните състави се образуват, когато приблизително 100% от всички кисели групи на полимера биха били неутрализирани, което е а да е приблизително равно на 1.0. В някои случаи стабилни дисперсии се образуват когато присъства излишък на основа. Обаче, за киселинно-сензитивните лекарсва трябва да бъдат използвани също основни сензитиви., като често се предпочита за а да бъде равно на 1.0, като това минимизира присъствието на двете - киселина и основа. Един алтернативен метод включва използване на излишък от основа (рКа на основата да бъде грубо равна на рКа на полимерните кисели части от молекули), така че а е около 1. Предимството на използването на слаба основа е, че даже присъствието на излишък от основа не причинява дисперсията да стане прекадено основна.Often, the most chemically stable compositions are formed when approximately 100% of all acidic groups of the polymer would be neutralized, which is approximately equal to 1.0. In some cases, stable dispersions are formed when an excess of base is present. However, basic sensitizers should also be used for acid-sensitive drugs, often preferring to be equal to 1.0, which minimizes the presence of both acid and base. An alternative method involves using excess of base (pKa of base to be roughly equal to pKa of polymeric acid moieties) so that a is about 1. The advantage of using weak base is that even the presence of excess base does not causes the variance to become too basic.

Още един друг алтернативен метод за определяне дали значителна фракция от кисели части от молекули са били неутрализирани е, в случай на дисперсия съдържаща едно киселинно-сензитивно лекарство, да се диспергира киселинносензитивното лекарство в неутрализирания кисел полимер и да се сравни химическата стабилност на лекарството в дисперсията с химическата стабилност на същото лекарство в контролен състав, съдържащ същото количество лекарство, диспергирано в киселия полимер (не-неутрализирана форма). Значителна фракция на киселиAnother alternative method of determining whether a significant fraction of acidic moieties of molecules has been neutralized is, in the case of a dispersion containing an acid-sensitive drug, to disperse the acid-sensitive drug into the neutralized acidic polymer and to compare the chemical stability of the drug in the dispersion with the chemical stability of the same drug in a control composition containing the same amount of drug dispersed in the acidic polymer (non-neutralized form). Significant fraction of acid

2710/03-РС2710/03-PC

209 части от молекули на киселия полимер биха били неутрализирани, ако киселинно-сензитивното лекарство деградира по-слабо когато е диспергирано в неутрализиран кисел полимер, отнесено към скоростта на неговата деградация в контролен кисел полимер. По такъв начин, само порция на кисели части от молекули или кисели субституенти могат да се нуждаят да бъдат неутрализирани. Тъй като ефективното pH на един кисел полимер се повишава значително дори от малка промяна в степента на неутрализация, съответно ниската степен на неутрализация може добре да резултира в малки подобрения в стабилността на киселинно-сензитивните лекарства.209 parts of an acidic polymer molecule would be neutralized if the acid-sensitive drug degraded less when dispersed in a neutralized acidic polymer relative to its rate of degradation in a control acidic polymer. Thus, only a portion of acidic moieties of molecules or acidic substituents may need to be neutralized. As the effective pH of an acidic polymer is significantly increased even by a small change in the degree of neutralization, a correspondingly low degree of neutralization may well result in small improvements in the stability of acid-sensitive drugs.

Неутрализираните кисели полимери могат да бъда или целулозни или не-целулозни. Предпочитан клас на кисели полимери се състои от целулозни полимери с най-малко един естер- и/или етер-свързан кисел субституент, в който полимера има степен на заместване най-малко 0.02 за киселия субституент. Трябва да бъде отбелязано, че в полимерната номенклатура, използвана тук, етерсвързаните субституенти са отнесени предварително към “целулоза” като част от молекула прикрепена към етерната група; например, “етилбензоено кисела целулоза” има етоксибензоени кисели субституенти, които са етер-свързани за етокси групата. Аналогично, естер-свързани субституенти са отнесени след “целулоза” като карбоксилат ; например, “целулозен ацетат фталат” има ацетатни и фталанти части от молекули естер-свързани към полимера. Такива полимери включват най-малко един кисел субституент, който може да бъде или етер-свързан или естерсвързан. Когато субституентите притежават повече от една карбоксилни кисели групи, една карбоксилна кисела група е етерсвързана към хидроксилна група на основната полимерна верига, и останалата карбоксилна кисела група или групи остават катоThe neutralized acidic polymers can be either cellulose or non-cellulose. A preferred class of acidic polymers consists of cellulosic polymers with at least one ester and / or ether-linked acidic substituent, in which the polymer has a degree of substitution of at least 0.02 for the acidic substituent. It should be noted that in the polymer nomenclature used herein, the ether-bound substituents are referred to in advance as "cellulose" as part of a molecule attached to the ether group; for example, "ethylbenzoic acid cellulose" has ethoxybenzoic acid substituents that are ether-linked to the ethoxy group. Similarly, ester-linked substituents are referred to after "cellulose" as carboxylate; for example, "cellulose acetate phthalate" has acetate and phthalant moieties of ester-linked molecules to the polymer. Such polymers include at least one acidic substituent which may be either ether-linked or ester-bound. When the substituents have more than one carboxylic acid group, one carboxylic acid group is ether linked to a hydroxyl group of the parent polymer chain, and the remaining carboxylic acid group or groups remain as

2710/03-РС2710/03-PC

210210

карбоксилни кисели групи за “киселия полимер”. По такъв начин, фталатните групи за целулозния ацетат фталат са всъщност естерсвързани към хидроксилните групи на целулозата чрез една карбоксилна група, докато втората карбоксилна група за всеки фталат остава нереагирала.carboxylic acid groups for the "acidic polymer". Thus, the phthalate groups for cellulose acetate phthalate are actually esterified to the hydroxyl groups of the cellulose via one carboxyl group, while the second carboxyl group for each phthalate remains unreacted.

Би трябвало също да се отбележи, че полимерно име, такова като “целулозен ацетат фталат” се отнася до някой от семейството на целулозните полимери, който има ацетатни и фталатни групи, прикрепени чрез естерни връзки към значителна фракция от хидроксилни групи на целулозния полимер. Обикновено, степента на субституиране (на заместване) на всяка субституирани група може да бъде в граници от 0.02 до 2.9, толкова дълго, колкото друг критерий на полимера се среща. По-типично, степента на субституиране за всеки субституент е от около 0.1 до 2.0. “Степен на субституция” (“Степен на заместване”) се отнася към среден брой на три хидроксила за захарид повтаряща се единица (моноединица) на целулозната верига, която би била субституирана. Например ако всички хидроксили на една целулозна верига биха били фталатно субституирани, фталатната степен на субституция е 3. Вътре във всеки тип полимерно семейство са включени също целулозни полимери, които имат допълнителни субституенти, добавени в относително малко количество, така че всъщност да не променят представянето на полимера.It should also be noted that a polymeric name such as "cellulose acetate phthalate" refers to any of the family of cellulose polymers which has acetate and phthalate groups attached via ester bonds to a significant fraction of the hydroxyl groups of the cellulose polymer. Typically, the degree of substitution (substitution) of each substituted group can be in the range of 0.02 to 2.9, as long as another criterion of the polymer is encountered. More typically, the substitution rate for each substituent is from about 0.1 to 2.0. "Substitution degree" ("Substitution degree") refers to the average of three hydroxyls per saccharide repeating unit (mono unit) of the cellulose chain that would be substituted. For example, if all the hydroxyls of one cellulose chain were phthalate substituted, the phthalate degree of substitution is 3. Within each type of polymer family, cellulosic polymers are also included, which have additional substituents added in a relatively small amount so that they do not actually change the presentation of the polymer.

Примерно кисели, етер-свързани, способни да се йонизират субституенти включват: карбоксилови киселини, такива като карбоксиметокси (общо споменавани като карбоксиметил), карбоксиетокси (общо споменавани като карбоксиетил), карбоксипропокси (общо споменавани като карбоксипропил), и карбоксифенокси (общо споменавани като карбоксифенил), салицилова киселина (прикрепена към целулозния полимер презExemplary acidic, ether-bound, ionizable substituents include: carboxylic acids such as carboxymethoxy (commonly referred to as carboxymethyl), carboxyethoxy (commonly referred to as carboxyethyl), carboxypropoxy (commonly referred to as carboxypropyl), and carboxyfen (carboxyfen) ), salicylic acid (attached to the cellulose polymer through

2710/03-РС2710/03-PC

211211

фенолният хидроксил), алкоксибензоени киселини, такива като етоксибензоена киселина или пропоксибензоена киселина, различните изомери на алкоксифталова киселина, такива като етоксифталова киселина и етоксиизофталова киселина, различните изомери на алкоксипикотинова киселина, такива като етоксипикотинова киселина и различните изомери на пиколинова киселина, такива като етоксипиколинова киселина и т.н.; тиокарбоксилови киселини, такива като тиооцетна киселина; субституирани фенокси групи, такива като хидроксифенокси, и т.н.; фосфати, такива като етокси фосфат; и сулфонати, такива като етокси сулфонат.phenolic hydroxyl), alkoxybenzoic acids such as ethoxybenzoic acid or propoxybenzoic acid, various isoxyphthalic acid isomers such as ethoxyphthalic acid, various alkoxypicotinic acid isomers such as ethoxypicotinic acid nyc etc.; thiocarboxylic acids such as thioacetic acid; substituted phenoxy groups such as hydroxyphenoxy, etc .; phosphates such as ethoxy phosphate; and sulfonates, such as ethoxy sulfonate.

Примерно естер-свързани, способни да се йонизират субституенти включват: карбоксилни киселини, такива като сукцинат, цитрат, фталат, терефталат, изофталат, тримелитат и различните изомери на пиридиндикарбоксилова киселина, и прочие.; тиокарбоксилови киселини, такива като тиосукцинат; субституирани фенокси групи, такива като амино салицилова киселина; фосфати, такива като ацетил фосфат; и сулфонати, такива като ацетил сулфонат; За ароматни субституирани полимери също има потребност от водна разтворимост, това е желателно, тъй като достатъчно хидроксилни групи, такива като хидроксипропил или карбоксилни кисели функционални групи биват прикрепени към полимера и правят полимера водоразтворим поне при pH стойности, където някои способни да се йонизират групи са йонизирани. В някои случаи, ароматните групи могат самите те да бъдат способни да се йонизират, такива като фталат или тримелитат субституенти.Exemplary ester-linked, ionizable substituents include: carboxylic acids, such as succinate, citrate, phthalate, terephthalate, isophthalate, trimethylate, and various isomers of pyridinedicarboxylic acid, etc .; thiocarboxylic acids such as thiosuccinate; substituted phenoxy groups such as amino salicylic acid; phosphates such as acetyl phosphate; and sulfonates, such as acetyl sulfonate; Aromatic substituted polymers also need water solubility, this is desirable since sufficient hydroxyl groups such as hydroxypropyl or carboxylic acid functional groups are attached to the polymer and render the polymer water soluble at least at pH values where some ionizable groups are ionized. In some cases, the aromatic groups may themselves be able to ionize, such as phthalate or trimethylate substitutes.

Примерно кисели целулозни полимери включват такива полимери като карбоксиетил целулоза, карбоксиметил целулоза, карбоксиметил етил целулоза, целулозен сукцинат, целулозен ацетат сукцинат, хидроксиетил целулозен сукцинат, хидроксиетилExemplary acidic cellulose polymers include such polymers as carboxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose succinate, cellulose acetate succinate, hydroxyethyl cellulose succinate, hydroxyethyl

2710/03-РС2710/03-PC

212 целулозен ацетат сукцинат, хидроксиетил метил целулозен сукцинат, хидроксиетил метил целулозен ацетат сукцинат, хидроксипропил целулозен сукцинат, хидроксипропил целулозен ацетат сукцинат, хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат, хидроксипропил метил целулозен сукцинат, целулозен фталат, целулозен ацетат фталат, метил целулозен ацетат фталат, етил целулозен ацетат фталат, целулозен пропионат фталат, хидроксиетил метил целулозен ацетат фталат, хидроксипропил целулозен ацетат фталат, хидроксипропил метил целулозен фталат, хидроксипропил метил целулозен ацетат фталат, хидроксипропил целулозен ацетат фталат сукцинат, хидроксипропил целулозен бутират фталат, целулозен ацетат тримелитат, метил целулозен ацетат тримелитат, етил целулозен ацетат тримелитат, хидроксипропил целулозен ацетат тримелитат, етил целулозен ацетат тримелитат, хидроксипропил целулозен ацетат тримелитат, хидроксипропил метил целулозен ацетат тримелитат, хидрокси целулозен ацетат тримелитат сукцинат, целулозен пропионат тримелитат, целулозен бутират тримелитат, целулозен ацетат терефталат, целулозен ацетат изофталат, целулозен ацетат пиридиндикарбоксилат, салицилово кисел целулозен ацетат, хидроксипропил салицилово кисел целулозен ацетат, етилбензоено кисел целулозен ацетат, хидроксипропил етилбензоено кисел целулозен ацетат, етил фталово кисел целулозен ацетат, етил никотиново кисел целулозен ацетат и етил пиколиново кисел целулозен ацетат.212 cellulose acetate succinate, hydroxyethyl methyl cellulose succinate, hydroxyethyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl cellulose succinate, hydroxypropyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose succinate, cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, methyl cellulose acetate phthalate, ethyl cellulose acetate phthalate, cellulose propionate phthalate, hydroxyethyl methyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, x idroksipropil methyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose acetate phthalate succinate, hydroxypropyl cellulose butyrate phthalate, cellulose acetate trimellitate, methyl cellulose acetate trimellitate, ethyl cellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl cellulose acetate trimellitate, ethyl cellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl cellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimellitate, hydroxy cellulose acetate trimellitate succinate, cellulose propionate trimellate, cellulose butyrate trimellate, cellulose acetate ter eftalat, cellulose acetate isophthalate, cellulose acetate pyridinedicarboxylate, salicylic acid cellulose acetate, hydroxypropyl salicylic acid cellulose acetate, ethylbenzoic acid cellulose acetate, hydroxypropyl ethylbenzoic acid cellulose acetate, ethyl phthalic acid cellulose acetate, ethyl nicotinic acid cellulose acetate, and ethyl picolinic acid cellulose acetate.

Алтернативно, киселите полимери могат да бъдат нецелулозни. Примерно кисели, не-целулозни полимери включват карбоксилово кисели-функционализирани винил полимери, такива като карбоксилово кисели функционализирани полиметакрилати и карбоксилово кисели функционализирани полиакрилати, такива катоAlternatively, the acidic polymers may be non-cellulosic. Exemplary acidic, non-cellulosic polymers include carboxylic acid-functionalized vinyl polymers such as carboxylic acid functionalized polymethacrylates and carboxylic acid functionalized polyacrylates such as

2710/03-РС2710/03-PC

213213

EUDRAGITS® , произвеждан от Rohm Tech. Inc. от Malden, Massachusetts; и карбоксилово кисели функционализирани скорбяли, такива като скорбелен глюколат.EUDRAGITS®, manufactured by Rohm Tech. Inc. from Malden, Massachusetts; and carboxylic acid functionalized starches such as starch glucolate.

Неутрализираните форми на тези кисели полимери често осигуряват някои предимства съответно към не-неутрализирана форма. Първо, там където съставът е дисперсия, неутрализираната форма на киселия полимер, например солната форма на полимер,The neutralized forms of these acidic polymers often provide some advantages over a non-neutralized form, respectively. First, where the composition is a dispersion, the neutralized form of the acidic polymer, e.g., the salt form of the polymer,

клони да има по-висока температура на встъкляване, отнесено към киселата форма на полимера. За да се получи най-добра физическа стабилност, по-специално под тази на съхранение за дълго време преди да бъде използван, се предпочита лекарството да остава, до възможната степен, в аморфно състояние. Изобретателите намериха, че това е най-добре да се постигне когато мобилността на лекарството в дисперсния полимер е относително слаба. Това обикновено е случая, когато температурата на встъкляване Tg на аморфната лекарство/полимер дисперсия е всъщност над температурата на съхранение на дисперсията. Изобщо, за предпочитане е Tg на аморфното състояние на лекарството да бъде най-малко 40°С, и за предпочитане най-малко 60°С. Когато лекарството само по себе си има относително слаба Tg (около 70°С или по-малко), предпочита се, когато дисперсният полимер има Tg най-малко 40°С, за предпочитане най-малко 70°С и повече за предпочитане по-голяма от 100°С. Ако по друг начин не е характеризирано, както е използван тук и в претенциите, посочваното за встъкляването се отнася към температура на встъкляване, измерена при 50% относителна влажност. Примерно, висока Tg на полимера включва неутрализирани форми на хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат. хидроксипропил метил целулозен фталат, целулозен ацетат фталат. целулозен ацетатtends to have a higher glass transition temperature relative to the acidic form of the polymer. In order to obtain the best physical stability, in particular below that of storage for a long time before being used, it is preferable that the drug remains, to the extent possible, in an amorphous state. The inventors have found that this is best achieved when the mobility of the drug in the dispersed polymer is relatively low. This is usually the case where the glass transition temperature Tg of the amorphous drug / polymer dispersion is actually above the storage temperature of the dispersion. In general, the Tg of the amorphous state of the drug is preferably at least 40 ° C, and preferably at least 60 ° C. When the drug itself has a relatively low T g (about 70 ° C or less), it is preferable when the dispersed polymer has a Tg of at least 40 ° C, preferably at least 70 ° C and more preferably -large than 100 ° C. Unless otherwise characterized as used herein and in the claims, the reference to glazing refers to the glass transition temperature measured at 50% relative humidity. For example, high T g of polymer includes neutralized forms of hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate. hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate. cellulose acetate

2710/03-РС2710/03-PC

214214

тримелитат и други целулози, които имат алкилатни или ароматни субституенти, или и двете - алкилатни и ароматни субституенти.trimellitate and other celluloses having alkylate or aromatic substituents, or both alkylate and aromatic substituents.

Увеличавайки температурата на встъкляване на полимера, и оттук на дисперсията, се подобрява физическата стабилност на съхранение на дисперсията, чрез намаляване на мобилността на лекарството в полимерната матрица. По такъв начин, дисперсиите, образувани от неутрализирани кисели полимери, които имат повисока Tg, отнесени към не-неутрализираната форма, клонят да бъдат повече физически стабилни.By increasing the glass transition temperature of the polymer and hence the dispersion, the physical stability of the dispersion storage is improved by reducing the mobility of the drug in the polymer matrix. Thus, the dispersions formed by neutralized acidic polymers having a high Tg relative to the non-neutralized form tend to be more physically stable.

Когато неутрализираната форма на кисел полимер съдържа мултивалентни катионни разновидности, такива като Са , Mg , Al3+, Fe2+, Fe?+ или диамин, такъв като етилен диамин, катионните разновидности могат да взаимодействат с две или повече неутрализирани кисели молекули на повече от една полимерна верига, резултирайки в една йонна кръстосана връзка между полимерните вериги. Един кисел полимер може да бъде считан “йонно мрежесто свързан”, ако броя на милиеквивалентите на мултивалентните катионни разновидности за грам от полимера е най-малко 5%, за предпочитане най-малко 10% от милиеквивалентите на киселите части от молекули (на полимера) за грам от полимера. Алтернативно, един кисел полимер може да бъде считан за “йонно мрежесто свързан”, ако достатъчно мултивалентни разновидности присъстват така, че неутрализирания кисел полимер има по-висока Tg отколкото съшият полимер, съдържащ съществено не-мултивалентни катионни разновидности. Лекарствената мобилност в дисперсии, образувани от такива йонни мрежесто свързани полимери е особено слаба, относена към дисперсии, образувани от кисела форма на същите полимери. Такива йонизирани мрежестосвързани полимери могат да бъдат образувани чрез неутрализация на киселия полимер, използвайки някакваWhen the neutralized form of an acidic polymer contains multivalent cationic species such as Ca, Mg, Al 3+ , Fe 2+ , Fe ? + Or diamine, such as ethylene diamine, the cationic species can interact with two or more neutralized acid molecules of more from one polymer chain, resulting in an ionic cross linkage between the polymer chains. An acidic polymer may be considered "ion-linked" if the number of milliequivalents of the multivalent cationic variants per gram of polymer is at least 5%, preferably at least 10%, of the milliequivalents of the acidic portions of the molecules (of the polymer) per gram of polymer. Alternatively, an acidic polymer may be considered "ionically crosslinked" if sufficient multivalent species are present such that the neutralized acidic polymer has a higher T g than the exact same polymer containing substantially non-multivalent cationic species. The drug mobility in dispersions formed by such ionic network-linked polymers is particularly weak relative to the dispersions formed by the acidic form of the same polymers. Such ionized network-linked polymers may be formed by neutralizing the acidic polymer using any

2710/03-РС2710/03-PC

215215

основа, където катионното преброяване на основата е дивалентно. По такъв начин, калциев хидроксид, магнезиев ацетат или етилен диамин могат да бъдат добавени към кисел полимер, такъв като целулозен ацетат фталат или хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат, за да формират неутрализиран, йонно мрежесто свързан, кисел целулозен полимер. Слабата лекарствена мобилност в такива полимери може да бъде означена чрез високи Tg стойности, или по-типично, чрез намаляване в магнитута на топлинния капацитет, увеличен в близост до Tg, или в някои случаи, отсъствието на каквато и да е видима Tg, когато дисперсията е подложена на диференциални термични анализи. По такъв начин, когато се добави достатъчно калциев хидроксид към НРМСAS, така че степента на неутрализация е близо 1, никаква Tg не се забелязва, когато неутрализираният полПмер е подложен на диференциални терЗични анализи. В допълнение, едно киселинно-сензитиПно □ екарство, дЗспергирано в този полимер е химически □ физически по-стабилно, отколкото кЗгато то е дПспергирано в не-йонен мрежесто свързан неутрализиран кисел полимер.base, where the cationic enumeration of the base is divalent. Thus, calcium hydroxide, magnesium acetate or ethylene diamine can be added to an acidic polymer, such as cellulose acetate phthalate or hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, to form a neutralized, ion-linked, cellulose polymer. Poor drug mobility in such polymers can be indicated by high T g values, or more typically, by a decrease in the heat capacity magnitude increased near T g , or in some cases, by the absence of any apparent T g when the variance is subjected to differential thermal analyzes. Thus, when sufficient calcium hydroxide is added to HPMCAS such that the degree of neutralization is close to 1, no T g is observed when the neutralized gauge is subjected to differential thermal analyzes. In addition, an acid-sensitized substance dispersed in this polymer is chemically more physically stable than when it is dispersed in a non-ionic mesh-bound neutral acid polymer.

Второ, [Неутрализираната форма на киселия полимер също клони да подобри концентрационното повишение отнесено към ненеутрализираната кисела форма на полимера. Настоящите изобретатели намират, че неутрализираните кисели полимери, такива като хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат, неутрализираната форма на кисели полимер може, за някои лекарства, да осигури по-добро концентрационно повишение. В допълнение, неутрализираната форма на киселите полимери клони към обезпечаване на по-бързо разтваряне на дисперсията. По такъв начин, когато дисперсията на лекарството и полимера са въведени в използваната обкръжаваща среда, дисперсията се разтваря много поSecond, [The neutralized acidic form of the polymer also tends to improve the concentration increase relative to the neutralized acidic form of the polymer. The present inventors find that neutralized acidic polymers, such as hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, the neutralized form of acidic polymer may, for some drugs, provide a better concentration boost. In addition, the neutralized form of the acidic polymers tends to provide a faster dissolution of the dispersion. Thus, when drug dispersion and polymer are introduced into the environment used, the dispersion dissolves much more

2710/03-РС2710/03-PC

216216

бързо, отнесено към дисперсия на лекарството в не-неутрализиран кисел полимер.rapidly related to the dispersion of the drug in a non-neutralized acidic polymer.

На края, неутрализираната форма на киселия полимер клони да бъде по-малко реактивна отколкото киселия полимер. По такъв начин, в допълнение към минимизиране на реакциите на лекарството с полимера, изборът на неутрализиран кисел интестинален полимер също минимизира реакциите на полимера с другите носители.In the end, the neutralized form of the acidic polymer tends to be less reactive than the acidic polymer. Thus, in addition to minimizing drug reaction with the polymer, the choice of neutralized acidic intestinal polymer also minimizes the polymer reaction with the other carriers.

Неутрализираните интестинални полимери са един специален предпочитан клас на неутрализирани кисели полимери. Първо, интестиналните полимери типично имат по-висока Tg отнесени към не-интестиналните полимери, и тези са способни да образуват състави, имащи подобрена физическа стабилност. Второ, интестиналните полимери често резултират в по-голяма лекарствена концентрация, отнесени към не-интестипалнйте полимери.Neutralized intestinal polymers are one particular preferred class of neutralized acid polymers. First, intestinal polymers typically have higher T g relative to non-intestinal polymers, and these are able to form compositions having improved physical stability. Second, intestinal polymers often result in higher drug concentration relative to non-intestinal polymers.

Посредством “интестинален полимер” се означава полимер, който има водна разтвосимост, която е по-високб прй неутрално pH (pH > 6.5), отколкото при ниско pH (pH < 5.5)/ Типично, интестиналните полимери са относително неразтворими при ниско pH, типичнорН по-малко от около 5.5, но най-малкото частично разтвории при pH по-високо от около 6.5. Примерно, кисели целулозни интестинални полимери имат двете - (1) един кисел субституент, такъв като сукцинат, фталат, тримелитат или карбоксиалкил (такъв като карбоксиметил) и (2) един хидрофобен субституент, такъв като алкил или арил етер (например метил или етил) или алкил или арил естер (например ацетат, пропионат, бутират или бензоат). Това изключва полимери, такива като карбоксиметил цулулоза, защото те не притежават един или повече хидрофобни субституента и полимери, такива като метил целулоза, защото те не притежават един или повече кисели субституенти.By "intestinal polymer" is meant a polymer having an aqueous solubility that is higher at neutral pH (pH> 6.5) than at low pH (pH <5.5) / Typically, intestinal polymers are relatively insoluble at low pH, typically less than about 5.5 but at least partially soluble at pH greater than about 6.5. For example, acidic cellulose intestinal polymers have both - (1) an acidic substituent such as succinate, phthalate, trimethylate or carboxyalkyl (such as carboxymethyl) and (2) a hydrophobic substituent such as alkyl or aryl ether (e.g. methyl or ethyl) or an alkyl or aryl ester (e.g. acetate, propionate, butyrate or benzoate). This excludes polymers such as carboxymethyl cellulose because they do not have one or more hydrophobic substituents and polymers such as methyl cellulose because they do not have one or more acid substituents.

2710/03-РС2710/03-PC

217217

Трябва да бъде отбелязано също, че такива полимери, за да имат необходимите разтворими свойства да бъдат “интестинални” полимери, количеството или степента на субституиране (“d.s.”) на всеки субституент, трябва да бъде на подходящото ниво. Например, ако ацетатното ниво на полимер, такъв като HPMCAS е твърде ниско (типично d.s. стойност от около 0.1 или по-малко), тогава полимера ще бъде разтворим даже при ниско pH. В противоположност, ако ацетатното ниво е твърде високо (типично d.s. стойност от около 0.4 или повече, когато сукцинатното ниво е около 0.1 до 0.4), тогава полимерът може да бъде неразтворим даже при високо pH (pH >6.5).It should also be noted that such polymers, in order to have the necessary soluble properties to be "intestinal" polymers, the amount or degree of substitution ("d.s.") of each substituent must be at the appropriate level. For example, if the acetate level of a polymer such as HPMCAS is too low (typically a d.s. value of about 0.1 or less) then the polymer will be soluble even at low pH. In contrast, if the acetate level is too high (typically a d.s. value of about 0.4 or greater when the succinate level is about 0.1 to 0.4), then the polymer may be insoluble even at high pH (pH> 6.5).

Примерно, целулозни кисели интестинални полимери включват хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат, хидроксипропил метил целулозен сукцинат, хидроксипропил целулозен ацетат сукцинат, хидроксиетил метил целулозен сукцинат, хидроксиетил целулозен ацетат сукцинат, хидроксипропил метил целулозен фталат, хидроксиетил метил целулозен ацетат сукцинат, хидроксиетил метил целулозен ацетат фталат, карбоксиметил метил целулоза, карбоксиметил етил целулоза, целулозен ацетат фталат, метил целулозен ацетат фталат, етил целулозен ацетат фталат, хидроксипропил целулозен ацетат фталат, хидроксипропил метил целулозен ацетат фталат, хидроксипропил целулозен ацетат фталат сукцинат, хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат фталат, хидроксипропил метил целулозен сукцинат фталат, целулозен пропионат фталат, хидроксипропил целулозен бутират фталат, целулозен ацетат тримелитат, метил целулозен ацетат тримелитат, етил целулозен ацетат тримелитат, хидроксипропил целулозен ацетат тримелитат, хидроксипропил метил целулозен ацетат тримелитат, хидроксипропил целулозен ацетат тримелитат сукцинат, целулозенExemplary cellulosic acidic enteric polymers include hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose succinate, hydroxypropyl cellulose acetate succinate, hydroxyethyl methyl cellulose succinate, hydroxyethyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxyethyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxyethyl methyl cellulose acetate phthalate, carboxymethyl methyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, methyl cellulose acetate phthalate, ethyl cellulose acetate f terephthalate, hydroxypropyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose acetate phthalate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose succinate phthalate, cellulose propionate phthalate, hydroxypropyl cellulose butyrate phthalate, cellulose acetate trimellitate, methyl cellulose acetate trimellitate, ethyl cellulose acetate trimethylate, hydroxypropyl cellulose acetate trimethylate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimethylate, hydroxypropyl cellulose acetate tat trimellitate succinate, cellulose

2710/03-РС2710/03-PC

218 пропионат тримелитат, целулозен бутират тримелитат, целулозен ацетат терефталат, целулозен ацетат изофталат, целулозен ацетат пиридиндикарбоксилат, салицилово кисел целулозен ацетат, хидроксипропил салицилово кисел целулозен ацетат, етилбензоено кисел целулозен ацетат, хидроксипропил етилбензоено кисел целулозен ацетат, етил фталово кисел целулозен ацетат, етил никотиново кисел цулулозен ацетат, и етил пиколиново кисел целулозен ацетат.218 propionate trimellitate, cellulose butyrate trimellitate, cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, cellulose acetate pyridinedicarboxylate, salicylic acid cellulose acetate, hydroxypropyl salicylic acid cellulose acetate, ethylbenzoic acid cellulose acetate, hydroxypropyl ethylbenzoic acid cellulose acetate, ethyl phthalic acid cellulose acetate, ethyl nicotinic acidic cellulose acetate, and ethyl picolinic acid cellulose acetate.

Друг клас от кисели интестинални полимери, подходящи за ф използване с настоящето изобретение, съдържат способни да се йонизират не-целулозни полимери. Примерно, не-целулозни кисели интестинални полимери включват: карбоксилово киселифункционализирани винил полимери, такива като карбоксилово киселите функционализирани полиметакрилати и карбоксилово киселите функционализирани полиакрилати, такива като EUDRAGITS® , произвеждан от Rohm Tech. Inc., от Malden, Massachusetts; и кисели протеини.Another class of acidic intestinal polymers suitable for use with the present invention contain non-cellulosic polymers capable of ionization. For example, non-cellulosic acid intestinal polymers include: carboxylic acid functionalized vinyl polymers such as carboxylic acid functionalized polymethacrylates and carboxylic acid functionalized polyacrylates such as EUDRAGITS® manufactured by Rohm Tech. Inc., of Malden, Massachusetts; and acidic proteins.

КОНЦЕНТРАЦИОННО ПОВИШЕНИЕCONCENTRATION INCREASE

QQ

Както е описано по-горе, неутрализираните кисели полимери в настоящето изобретение са също “концентрационно-повишаващи”, което означава, че полимерите подобряват концентрацията на слабо разтворимото лекарство в използваната обкръжаваща среда и чрез това предпочитано повишават бионаличността на лекарството. Предпочитан клас на концентрационно-повишаващите полимери включва полимерите, които са “амфифилични” в природата, което означава, че полимерът има хидрофобни и хидрофилни порции. Хидрофобната порция може да включва групи, такива като алифатни или ароматни хидрокарбонови групи. Хидрофилната порция можеAs described above, the neutralized acidic polymers of the present invention are also "concentration-enhancing", which means that the polymers improve the concentration of the poorly soluble drug in the environment used and thus preferably increase the bioavailability of the drug. A preferred class of concentration-enhancing polymers includes polymers that are "amphiphilic" in nature, meaning that the polymer has hydrophobic and hydrophilic portions. The hydrophobic portion may include groups such as aliphatic or aromatic hydrocarbon groups. The hydrophilic portion can

2710O3-PC2710O3-PC

219219

да включва или способни да се йонизират или неспособни да се йонизират групи, които са способни на водородно свързване, такива като хидроксили, карбоксилови киселини, киселини или естери. Вярва се, че такива амфифилични полимери действат за да забавят кристализацията или преципитацията на лекарството. Такива полимери могат да действат така, че да намалят скоростта, при която лекарството намалява от максимум лекарствена концентрация (MDC) до равновесната концентрация на лекарството.include or capable of ionizing or non-ionizing groups capable of hydrogen bonding, such as hydroxyls, carboxylic acids, acids or esters. Such amphiphilic polymers are believed to act to delay the crystallization or precipitation of the drug. Such polymers may act to reduce the rate at which the drug is reduced from the maximum drug concentration (MDC) to the equilibrium concentration of the drug.

Терминът “концентрационно-повишаващи” означава, че полимерът присъства в достатъчно количество в състава, така както и подобрява концентрацията на лекарството в използваната обкръжаваща среда, отнесено към контролен състав, свободен от концентрационно-повишаващ полимер. Както е използвана тук “използваната обкръжаваща среда” може да бъде или in vivo обкръжаваща среда на G1 (стомашно-чревния) тракт, подкожен, вътреносов, през бузата или през устата, интратекален (обвивката на гръбначния мозък), очен, вътреушен, подкожни разновидности, вагинален тракт, артериален тракт и венозни кръвоносни съдове, белодробен тракт и вътремускулен, тъканен тракт на животно, такова като млекопитаещо и по-специално човек, или iv vivo обкръжаваща среда на тестван разтвор, такъв като фосфатен буферен физиологичен разтвор (PSB) или моделен бърз дуоденален разттвор (MFD). Концентрационното повишение може да бъде определено или посредством in vivo разтварящи тестове или посредством in vivo тестове. Бе определено, че повишена лекарствена концентрация в in vivo разтварящи тестове в моделен бърз дуоденален (MDF) разтвор или фосфатно буферен физиологичен разтвор е добър индикатор на in vivo изпълнение и бионаличност. Подходящ PBS разтвор е воден разтвор, съдържащ 20 mM натриев фосфат (Na2HPO4), 47 mM калиев фосфат (КН2РО4), S7The term "concentration-enhancing" means that the polymer is present in sufficient quantity in the composition, as well as improving the concentration of the drug in the environment used, relative to a control composition free of the concentration-enhancing polymer. As used herein, the "environment used" may be either the in vivo environment of the G1 (gastrointestinal) tract, subcutaneous, intraosseous, cheek or mouth, intrathecal (spinal cord), ocular, intraocular, subcutaneous varieties , vaginal tract, arterial tract and venous blood vessels, pulmonary tract and intramuscular, tissue of an animal such as a mammal and in particular a human, or iv vivo environment of a test solution, such as phosphate buffered saline (PSB) or fashion fast duodenal solution (MFD). The concentration increase can be determined either by in vivo dissolution tests or by in vivo tests. Increased drug concentration in in vivo dissolution tests in model rapid duodenal (MDF) solution or phosphate buffered saline has been found to be a good indicator of in vivo performance and bioavailability. A suitable PBS solution is an aqueous solution containing 20 mM sodium phosphate (Na 2 HPO 4 ), 47 mM potassium phosphate (KN 2 PO 4 ), S7

2710/03-РС2710/03-PC

220220

mM NaCI и 0.2 mM KC1, при нагласено c NaOH pH 6.5. Подходящ MFD разтвор е същият PBS разтвор, като в него допълнително присъстват 7.3 шМ натриева таурохолиева киселина и 1.4 mM 1палмитоил—2-олеил-зп-глицеро-3-фасфохолин. Изобщо, разтвор съдържащ концентрационно-повишаващ полимер може да бъде разтварящо-тестван чрез добавяне на MFD или PBS разтвор и разбърквайки, за да се съдейства на разтварянето.mM NaCl and 0.2 mM KCl at pH 6.5 adjusted with NaOH. A suitable MFD solution is the same PBS solution, additionally containing 7.3 µM sodium taurocholic acid and 1.4 mM 1 palmitoyl-2-oleyl-3-glycero-3-phosphocholine. In general, a solution containing a concentration-enhancing polymer can be dissolved-tested by adding an MFD or PBS solution and stirring to aid dissolution.

В един аспект на изобретението, съставът съдържащ концентрационно-повишаващ полимер на настоящето изобретение осигурява MDC така, че най-малко е 1.25-обхванат от MDC обезпечено чрез контролен състав. С други думи, ако MDC осигурено от контролния състав е 100 ug/ml, тогава състав от настоящето изобретение, съдържайки концентрационно-повишаващ полимер, обезпечава MDC от поне 125 pg/ml. Повече за предпочитане, MDC от лекарството, постигната със съставите от настоящето изобретение са поне 2-обхванати, даже повече за предпочитане поне 3-обхванати и най-много за предпочитане понеIn one aspect of the invention, the composition containing the concentration-enhancing polymer of the present invention provides MDC such that at least 1.25-covered MDC is provided by the control composition. In other words, if the MDC provided by the control composition is 100 µg / ml, then the composition of the present invention containing a concentration-enhancing polymer provides an MDC of at least 125 µg / ml. More preferably, the MDCs of the drug achieved with the compositions of the present invention are at least 2-covered, even more preferably at least 3-covered, and most preferably at least

10-обхванати така осигурен посредством контролният състав.10 covered thus secured by the control stock.

Контролният състав е обикновено единствено само недиспергирано лекарство (например типично, единствено само лекарство в кристален вид, в неговата най-добра термодинамично стабилна форма или в случаи, където кристалната форма на лекарството е непозната, контролът може да бъде единствено аморфно лекарство) или лекарство плюс тегло на инертен разтворител, еквивалентен към теглото на полимера в тествания състав (посредством инерт означава не концентрационноповишаващи). Където съставът съдържа смес от дисперсия и допълнителен концентрационно-повишаващ полимер, контролният състав е самостоятелна дисперсия без допълнителен концентрационно-повишаващ полимер.The control formulation is usually only a non-dispersible drug (e.g., typical, solely drug in crystalline form, in its best thermodynamically stable form or in cases where the crystalline form of the drug is unknown, control may be an amorphous drug only) or plus drug weight of inert solvent equivalent to the weight of polymer in the test composition (by inert means no concentration enhancers). Where the composition contains a mixture of dispersion and an additional concentration-enhancing polymer, the control composition is a self-dispersion without an additional concentration-enhancing polymer.

2710/03-РС2710/03-PC

221221

Алтернативно, съставите съдържащи концентрационноповишаващи полимери на настоящето изобретение обезпечават във водна използвана обкръжаваща среда, концентрация срещу време Area Under The Curve (AUC) (площ под кривата), за един период от най-малко 90 минути между времето на въвеждане в използваната обкръжаваща среда и около 270 минути последващо въвеждане към използваната обкръжаваща среда, така че е най-малко 1.25-обхванат от AUC, осигурено от подходящ контролен разтвор. Повече заAlternatively, the compositions containing the concentration enhancing polymers of the present invention provide in an aqueous used environment, a concentration vs. time Area Under The Curve (AUC), for a period of at least 90 minutes between the time of introduction into the environment used and about 270 minutes of subsequent introduction to the environment used so that it is at least 1.25-covered by the AUC provided by a suitable control solution. More for

предпочитане, AUC постигнати със съставите на настоящето изобретението са поне 2-обхванати и повече за предпочитане поне 3обхванати, което е на контролен състав.preferably, the AUCs achieved with the compositions of the present invention are at least 2-banded and more preferably at least 3-banded, which is the control composition.

Алтернативно, съставите на настоящето изобретение съдържат концентрационно-повишаващи полимери, когато се дозират орално на човек или други животни, обезпечават AUC в лекарствена концентрация в кръвната плазма или серум, което е поне 1.25обхванат, което се наблюдава, когато е дозиран подходящ контролен състав, за предпочитане кръвния AUC е поне 2-обхванат, повече за предпочитене поне 3-обхванат, което е един подходящ контролен състав. По такъв начин, съставите на настоящето изобретение могат да бъдат оценявани или с in vitro или с in vivo тест, или и с двата.Alternatively, the compositions of the present invention contain concentration-enhancing polymers when dosed orally to humans or other animals, provide AUC at a drug concentration in blood plasma or serum that is at least 1.25covered, which is observed when a suitable control composition is dosed, preferably the blood AUC is at least 2-banded, more preferably at least 3-banded, which is a suitable control composition. Thus, the compositions of the present invention can be evaluated by either an in vitro or in vivo test, or both.

Типичен in vitro тест на оценяване на лекарствена концентрация може да бъде воден чрез (1) предписване с разбъркване на достатъчно количество от тестван състав (например дисперсия на слабо разтворимо лекарство и неутрализиран кисел полимер) в тестваната среда, такава, че ако лекарството е разтворимо, теоретичната концентрация на лекарство би надхвърлила равновесната концентрация на лекарството чрез фактор поне 2; (2) добавяне на подходящо количество от контролния състав към еквивалентно количество на тестваната среда; и (3) определяне дали измерените MDC и/или AUC на тествания състав в тестванатаA typical in vitro drug concentration assay test may be conducted by (1) prescribing with the mixing of a sufficient amount of test composition (e.g., dispersion of a poorly soluble drug and a neutralized acidic polymer) in the test medium such that if the drug is soluble, theoretical drug concentration would exceed equilibrium drug concentration by a factor of at least 2; (2) adding an appropriate amount of control composition to an equivalent amount of test medium; and (3) determining whether the measured MDC and / or AUC of the test composition in the test

2710/03-РС2710/03-PC

222222

среда са поне 1.25-обхванати, което е осигурено от контролния състав. Концентрацията на разтвореното лекарство е типично измерена като функция на времето чрез изпробване на тестваната среда и начертаване на лекарствената концентрация в тестваната среда vs. (срещу) време, така че MDC и/или AUC могат да бъдат установени. При воденето на такъв разтварящ тест, количеството на използвания тестван състав е такова количество, че ако всичкото лекарство се разтвори, лекарствената концентрация би била поне 2обхваната до 100-обхваната, което е разтворимостта на лекарството. За някои дисперсии на много слабо разтворими лекарства и кисел неутрализиран полимер, може да бъде необходимо да се предпише даже по-голямо количество от дисперсията, за да се определи MDC.media are at least 1.25-covered, which is provided by the control composition. The dissolved drug concentration is typically measured as a function of time by testing the test medium and plotting the drug concentration in the test medium vs. (against) time so that MDCs and / or AUCs can be established. In conducting such a dissolution test, the amount of test composition used is such that if the entire drug were dissolved, the drug concentration would be at least 2 range to 100-fold, which is the solubility of the drug. For some dispersions of very poorly soluble drugs and an acid neutralized polymer, it may be necessary to prescribe an even greater amount of dispersion to determine MDC.

За да се избегнат лекарствени особености, които биха дали погрешно определение, тестваният разтвор или се филтрува, или се центрофугира. “Разтворено лекарство”, типично взето като такъв материал, който или минава през спринцовка микро филтър, или автернативно, материалът който остава плаващ на повърхността, последващо се центрофугира. Филтрация може да бъде проведена, използвайки някакъв филтър с размер на порите в граници от 0.2 до 2.0 (g)g. В частност, може да бъде използвана 13 mm, 0.45 gm поливинилидин дифлуорид спринцовка-филтър, продавана за научни изследвания под търговската марка TITAN®. Центрофугирането е типично осъществено в полипропиленова микроцентрофугираща тръба, центрофугирайки при 13, 000 G за 60 секунди. Други подобни филтриращи или центрофугиращи методи могат да бъдат използвани и съответно да се получат добри резултати. Например, използвайки друг тип микрофилтри, може получените стойности да бъдат понякога по-високи и по-ниски (±1040%) отколкото получените със специалните филтри по-горе, но ще бъдат допустими за идентифициране на предпочитаните дисперсии.In order to avoid any medication that would give a wrong definition, the test solution is either filtered or centrifuged. A "dissolved drug" typically taken as such material that either passes through a syringe micro filter or, alternatively, material that remains floating on the surface, is subsequently centrifuged. Filtration can be carried out using any filter with a pore size ranging from 0.2 to 2.0 (g) g. In particular, a 13 mm, 0.45 gm polyvinylidine difluoride syringe-filter sold for research under the trademark TITAN® may be used. Centrifugation is typically accomplished in a polypropylene microcentrifuge tube, centrifuged at 13,000 G for 60 seconds. Other such filtration or centrifugation methods can be used and, accordingly, good results can be obtained. For example, using another type of microfilter, the values obtained may sometimes be higher and lower (± 1040%) than those obtained with the special filters above, but will be acceptable for identifying preferred dispersions.

2710/03-РС2710/03-PC

223223

Прието е, че тази дефиниция “разтворено лекарство” обхваща не само монометричните солватни лекарствени молекули, но също широки граници на разновидности, такива като полимер/лекарство образувания, които имат микрон или субмикрон дименсии, такива като лекарствени агрегати, агрегати на смеси на полимер и лекарство, мицели, полимерни мицели, колоидални частици или нанокристали, полимер/лекарство комплекси, и други такива лекарство-съдържащи разновидности, които присъстват във филтрата или супернатанта (плаващите отгоре на повърхността частици) в специфициращият разтварянето тест.It is accepted that this definition of "dissolved drug" encompasses not only monometric solvate drug molecules, but also wide ranges of varieties such as polymer / drug entities that have micron or submicron dimensions, such as drug aggregates, aggregates of polymer mixtures, and drug, micelles, polymeric micelles, colloidal particles or nanocrystals, polymer / drug complexes, and other such drug-containing varieties present in the filtrate or supernatant (floating above the surface , pending) in the specified dissolution test.

Алтернативно, концентрационно-повишаващият полимер резултира в подобрена бионаличност. Относителната бионаличност на лекарството в съставите на настоящето изобретение може да бъде тествано in vivo в животни или хора, използвайки конвенционални методи за правене на такива определения. Един in vivo тест, такъв като изследване на преминаването, може да бъде използван да определи дали състава обезпечава относително повишена бионаличност, сравнено с контрола. В in vivo изследване преминаването “тестовия състав” от лекарство и концентрационноповишаващ полимер е дозирано към половината от групата от тествани обекти и, след подходящ отмиващ период (например, една седмица) същите обекти се дозират с “контролен състав”, който съдържа еквивалентно количество лекарство като “тествания състав”. Другата половина от групата е дозирана първо с контролен състав, последвано от тествания състав. Относителната бионаличност е измерена като концентрация в кръвта (серум или плазма) срещу време, площ под кривата (AUC), определена за тестваната група, разделена с AUC в кръвта, осигурена посредством тествания състав. За предпочитане, това контролно/тествано съотношение е определено за всеки обект и след товаAlternatively, the concentration-enhancing polymer results in improved bioavailability. The relative bioavailability of the drug in the compositions of the present invention can be tested in vivo in animals or humans, using conventional methods of making such determinations. An in vivo test, such as a passage assay, can be used to determine whether the composition provides a relatively increased bioavailability compared to the control. In an in vivo assay, the passage of the "test composition" from a drug and a concentration-enhancing polymer is dosed to half of the group of test objects and, after a suitable washout period (eg, one week), the same objects are dosed with a "control composition" containing an equivalent amount of drug such as the "test compound". The other half of the group was dosed first with the control composition, followed by the test composition. Relative bioavailability was measured as the concentration in the blood (serum or plasma) versus time, area under the curve (AUC) determined for the test group divided by the AUC in the blood provided by the test composition. Preferably, this control / test ratio is determined for each subject and thereafter

2710/03-РС2710/03-PC

224224

съотношенията са усреднени за всички обекти в проучването. In vivo определенията на AUC могат да бъдат направени чрез изчертаване на серум или плазма концентрация на лекарство върху у-ординатата срещу време върху х-абцисата. Обикновено, стойностите за AUC представляват броя на стойностите взети от всички обекти в пациент-тествана популация, усреднени върху цялата тествана популация.the ratios are averaged across all subjects in the survey. In vivo AUC determinations can be made by plotting serum or plasma drug concentration on the y-ordinate versus time on the x-abscissa. Typically, AUC values represent the number of values taken from all subjects in a patient-tested population averaged over the entire population tested.

Предпочитано изпълнение на изобретението е това, в което относителната бионаличност на тествания състав е поне 1.25 отнесено към контролния състав, както е описано по-горе.(По такъв начин, AUC в кръвта осигурявана от тествания състав и поне 1.25обхванат AUC осигуряван посредством контролен състав.) Даже попредпочитано изпълнение на изобетението е това, в което относителната бионаличност на тествания състав е поне 2, повече за предпочитане поне 3, отнесено към контролен състав на лекарството, но без присъстващ полимер, както е описано по-горе. Определянето на AUC-ите е добре позната процедура и е описана, например в Welling, “Pharmacokinetics Processes and Mathematics”, ACS Monograph 185 (1986).A preferred embodiment of the invention is one in which the relative bioavailability of the test composition is at least 1.25 relative to the control composition as described above. (Thus, the blood AUC provided by the test composition and at least 1.25 covered AUC provided by the control composition .) Even a preferred embodiment of the invention is one in which the relative bioavailability of the test composition is at least 2, more preferably at least 3, relative to the drug control composition, but without the polymer present, as described above. The determination of AUCs is a well-known procedure and is described, for example, in Welling, “Pharmacokinetics Processes and Mathematics”, ACS Monograph 185 (1986).

Често повишението на лекарствената концентрация или относителната бионаличност, това е наблюдавано увеличаване, като съотношението лекарство към полимер намалява от стойност от около 0.1 (50 тегловни % лекарство) до стойност от около 0.11 (10 тегловни % лекарство). Съотношението лекарство към полимер, което постига оптимални резултати, варира от лекарство към лекарство и е най-добре определено в in vitro тестове за разтваряне и/или in vivo тестове за бионаличност. Обаче, количеството на полимера, което може да бъде използвано в дозирани форми е често ограничено от общите масови изисквания за дозираната форма. Например, когато орално дозиране за човек е желателно при нискоOften an increase in drug concentration or relative bioavailability, this is an observed increase, with the drug to polymer ratio decreasing from a value of about 0.1 (50 wt% drug) to a value of about 0.11 (10 wt% drug). The drug-to-polymer ratio, which achieves optimal results, varies from drug to drug and is best determined in in vitro dissolution assays and / or in vivo bioavailability assays. However, the amount of polymer that can be used in dosage forms is often limited by the general mass requirements for the dosage form. For example, when oral human dosage is desired at low

2710/03-РС2710/03-PC

225 лекарство-към-полимер съотношение, общата маса от лекарство и полимер може да бъде неприемливо голяма за доставяне на желаната доза в единична таблетка или капсула. По такъв начин, често е необходимо да се използва лекарство-към-полимер съотношение, което е по-малко отколкото оптималното в специфични дозирани форми, за да обезпечи достатъчна лекарствена доза в дозирана форма, която е малко достатъчно, за да бъде лесно доставяна към използваната обкръжаваща среда.225 drug-to-polymer ratio, the total weight of drug and polymer may be unacceptably large for delivering the desired dose in a single tablet or capsule. Thus, it is often necessary to use a drug-to-polymer ratio that is less than optimal in specific dosage forms in order to provide a sufficient dosage form in a dosage form that is small enough to be easily delivered to the environment used.

ПОДОБРЕНА ХИМИЧЕСКА СТАБИЛНОСТIMPROVED CHEMICAL STABILITY

С отношение към дисперсии, съдържащи киселинносензитивно лекарство и неутрализиран кисел полимер, резултантните състави обезпечават подобряване на химическата стабилност на лекарството. Това е, киселинно-сензитивното лекарство, когато диспергира в неутрализиран кисел полимер, деградира за по-малко време при контролирани условия на съхранение, отколкото когато е диспергирано в не-неутрализиран кисел полимер. Изобщо, лекарствено деградиране може да бъде измерено, използвайки някой конвенционален метод за измерване на чистота или ефективност на лекарство във фармацевтичен състав. Например, количеството на активното лекарство, присъстващо в дисперсията, може да бъде първоначално измерено, използвайки високо-производителна течностна хроматография (HPLC) или други аналитични техники, познати на специалиста в областта. Алтернативно, количеството на лекарството, първоначално присъстващо, може да бъде изчислено от количеството на лекарството, присъстващо в дисперсната рецептура. Ефикасността на дисперсията след това е измерена след съхранение при условия наWith respect to dispersions containing an acid-sensitive drug and a neutralized acidic polymer, the resultant compositions provide for improvement of the chemical stability of the drug. That is, an acid-sensitive drug, when dispersed in a neutralized acidic polymer, degrades in less time under controlled storage conditions than when dispersed in a non-neutralized acidic polymer. In general, drug degradation can be measured using any conventional method for measuring the purity or efficacy of a drug in a pharmaceutical composition. For example, the amount of active drug present in the dispersion can be initially measured using high performance liquid chromatography (HPLC) or other analytical techniques known to one skilled in the art. Alternatively, the amount of drug initially present may be calculated from the amount of drug present in the dispersed formulation. The dispersion efficiency was then measured after storage under conditions of

2710/03-РС2710/03-PC

226226

контролирана температура и влажност за подходящ период от време. Намаляването на ефективността индикира (показва), че се извършва химическа реакция, водеща до намаляване в количеството на активното лекарство, присъстващо в дисперсията и е индикация за слаба химическа стабилност.controlled temperature and humidity for an appropriate period of time. The decrease in efficacy indicates (indicates) that a chemical reaction is taking place leading to a decrease in the amount of active drug present in the dispersion and is an indication of poor chemical stability.

Един алтернативен метод, използван за оценяване на химическата стабилност е да се анализира скоростта на нарастване в количеството на лекарствените съставки в дисперсията, което би било индикация за реакция на лекарството. HPLC или друга аналитична техника може да бъде използвана за да се определи концентрацията на лекарствените съставки в дисперсията. Количеството на изграждащите съставки е измерено преди и след съхранение при контролирани условия на съхраняване. Количеството на нарастване на лекарствените съставки може да бъде използвано за да се определи количествено в проценти “чистотата на лекарството”. “Процентът лекарствена чистота” е дефиниран като 100 пъти общото количество на присъстващото лекарство, разделено на общото количество присъстващо първоначално лекарство. По такъв начин, процентът лекарствена чистота може да бъде изчислен посредством формулата тегловен % Общо количество на присъстващото лекарство лекарствена = * 100 чистотаAn alternative method used to evaluate chemical stability is to analyze the rate of increase in the amount of drug constituents in the dispersion, which would be an indication of drug reaction. HPLC or other analytical techniques can be used to determine the concentration of drug constituents in the dispersion. The amount of constituents was measured before and after storage under controlled storage conditions. The amount of drug growth can be used to quantify the "purity of the drug". "Percent drug purity" is defined as 100 times the total amount of drug present divided by the total amount of original drug present. Thus, the percentage drug purity can be calculated using the formula by weight% Total amount of drug present drug = * 100 purity

Общо количество от първоначално присъстващото лекарствоTotal amount of medication originally present

Когато лекарствената чистота е изчислена от общото количество примеси, “процентът лекарствена чистота” може да бъде изчислен посредством приемането, че “общото количество наWhen drug purity is calculated from the total impurity content, the "drug purity percentage" can be calculated by assuming that "the total amount of impurity

2710/03-РС2710/03-PC

227 присъстващото първоначално лекарство” дадено в тегловни % е равно на 100 тегловни % минус тегловните проценти на общите първоначални примеси и че “общото количество на присъстващото лекарство” е равно на 100 тегловни % минус тегловните % на общите примеси след съхранение, това е при някакво по-късно време. Този метод е еквивалентен на изчисления “процент лекарствена чистота” посредством формулата:227 the original drug present "given in weight% equals 100% by weight minus the weight percent of the total initial impurities and that the" total amount of drug present "equals 100% by weight minus the weight% of the total impurities after storage, that is, by some later time. This method is equivalent to the calculated "drug purity percentage" by the formula:

Общо количество на тегловен % присъстващите примеси лекарствена = [ 1-(-----------------------------------чистота Общо количество от първоначално ) * 100 чистота присъстващото лекарствоTotal amount by weight% impurities present medicinal = [1 - (----------------------------------- Purity Total amount of original) * 100 purity drug present

Скоростта, при която се извършва лекарственото разграждане обикновено зависи от условията на съхранение. Когато се прави рецептура като състав на настоящето изобретението, лекарството трябва да бъде стабилно при условия на обикновена температура и влажност (например относителна влажност от 20% до 60%), за дълъг период от време, такъв като месеци или години. Обаче, при експедитивно тестване, като условия на съхранение могат да се използват повишени температури и/или влажност, за да се симулира дълго време на съхранение при обикновени условия. Времето за съхранение може да варира от няколко дни до седмици или месеци, в зависимост от реактивността на лекарството и условията на съхранение.The rate at which drug degradation takes place usually depends on the storage conditions. When formulating a composition of the present invention, the drug should be stable under ordinary temperature and humidity conditions (e.g., relative humidity from 20% to 60%) over a long period of time, such as months or years. However, in forward testing, elevated temperatures and / or humidity may be used as storage conditions to simulate long storage times under normal conditions. Storage times may vary from several days to weeks or months, depending on the reactivity of the drug and storage conditions.

“Степен на деградация” на лекарството, следвайки условията на съхранение, може да бъде определена чрез изваждане на крайния процент чистота (или определено чрез измерване намаляване наThe "degradation rate" of a drug, following storage conditions, can be determined by subtracting the final purity percentage (or determined by measuring a reduction in the

2710/03-РС2710/03-PC

228228

лекарствения процент или увеличаване на количеството на присъстващите лекарствени съставки) от първоначалния процент чистота. Например, за дисперсия, съдържаща първоначално 100 mg лекарство и малко (неизмерими) примеси, би могло да се приеме начален процент чистота 100 тегловни %. Ако след съхранение, количеството на лекарството в дисперсията намалее до 95%, крайният процент чистота би бил 95 тегловни % и “степента на деградация” е 5 тегловни % (100 тегл.% - 95 тегл.%). Алтернативно, ако 100 mg от лекарствена субстанция беше намерено да има първоначално 1 mg присъстващи примеси, тогава би имало начален “процент чистота” от 99 тегл.%. Ако след съхранение, общото присъствие на примеси нарасне на 6 тегл.%, крайният процент чистота би бил 94 тегл. % и “степента на деградация” би бил 5 тегл. % (99 тегл.% - 94 тегл.%).drug percentage or increase in the amount of medicines present) from the original purity percentage. For example, for a dispersion containing initially 100 mg of drug and small (immeasurable) impurities, an initial purity of 100% by weight could be assumed. If, after storage, the amount of drug in the dispersion decreases to 95%, the final purity rate would be 95% by weight and the "degradation rate" would be 5% by weight (100% by weight - 95% by weight). Alternatively, if 100 mg of drug substance were found to have initially 1 mg of impurities present, then an initial "purity percentage" of 99% by weight would be found. If after storage, the total impurity content would increase to 6 wt%, the final purity percentage would be 94 wt. % and "degradation rate" would be 5 wt. % (99 wt.% - 94 wt.%).

Алтернативно, “степен на деградация” може да бъде определена чрез изваждане на количеството на един или повече специфични, първоначално присъстващи лекарствени съставки от количеството на тази специфична съставка, присъстваща след съхранението. Такова измерване е полезно където има няколко лекарствени съставки, от които само една (или няколко) са засегнати. Степента на деградация може да бъде изчислена на основата само на тези съставки, които са засегнати по-скоро отколкото на всички съставки. Например, ако лекарство първоначално съдържа специфични съставки при концентрация 1 тегл.% и след съхранението, концентрацията на такива деграданти е 6 тегл.%, степента на деградация би била 5 тегл.% (6 тегл.% - 1 тегл.%).Alternatively, a "degree of degradation" may be determined by subtracting the amount of one or more specific, initially present drug constituents from the amount of that specific constituent present after storage. Such measurement is useful where there are several drug ingredients, of which only one (or several) are affected. The degree of degradation can be calculated on the basis only of those constituents that are affected more than all the constituents. For example, if a drug initially contained specific ingredients at a concentration of 1 wt% and after storage, the concentration of such degradants was 6 wt%, the degree of degradation would be 5 wt% (6 wt% - 1 wt%).

Дисперсиите на настоящето изобретение проявяват подобрена химическа стабилност, отнесено към контролен състав, съдържащ еквивалентно количество на киселинно-сензитивно лекарство,The dispersions of the present invention exhibit improved chemical stability relative to a control composition containing an equivalent amount of an acid-sensitive drug,

2710/03-РС2710/03-PC

229 диспергирано в не-неутрализираната форма на киселия полимер. “Не-неутрализираната форма” на кисел полимер означава, че степента на неутрализация е по-малка от 0.001. Например, където дисперсията на настоящето изобретение използва натриева сол на хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат като неутрализирана форма на киселия дисперсен полимер, контролният състав съдържа еквивалентно количество на лекарство, диспергирано в хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат, в който по същество никоя от сукцинатните групи не е229 dispersed in the non-neutralized form of the acidic polymer. The "non-neutralized form" of an acidic polymer means that the degree of neutralization is less than 0.001. For example, where the dispersion of the present invention uses the sodium salt of hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate as a neutralized form of the acidic dispersed polymer, the control composition contains an equivalent amount of a drug dispersed in hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, which is substantially non-succinate

неутрализирана.neutralized.

Относителната степен на подобряване в химическата стабилност може да бъде определена като се вземе съотношението на степента на деградация на лекарството в контролната дисперсия и степента на деградация на лекарството в тестваната дисперсия на настоящето изобретение, при същите условия на съхранение, за същия период от време на съхранение. Тестваната дисперсия еThe relative degree of improvement in chemical stability can be determined by taking the ratio of the degradation rate of the drug into the control dispersion and the degradation rate of the drug in the tested dispersion of the present invention, under the same storage conditions, for the same storage period. . The variance tested is

просто дисперсията на киселинно-сензитивното лекарство, неутрализирана форма на киселия полимер и по избор добавените носители на настоящето изобретение. Контролната дисперсия е същата, както тестваната дисперсия, с изключение на това, че киселия полимер в не-неутрализирана форма замества неутрализирания кисел полимер на тестваната дисперсия. Например, където степента на деградация на лекарство в тестваната дисперсия, съдържаща неутрализиран кисел дисперсионен полимер е 1 тегл.% и степента на деградация на контролния състав е 50 тегл.%, относителната степен на подобряване е 50 тегл.% / 1 тегл.%, или 50. За дисперсиите на киселинно-сензитивните лекарства и неутрализирани кисели полимери на настоящето изобретение, относителната степен на подобрение е най-малко 1.25. Когато лекарството е частично киселинно-сензитивно по-големиsimply the dispersion of the acid-sensitive drug, the neutralized form of the acidic polymer, and the optional carriers of the present invention. The control dispersion is the same as the test dispersion, except that the acidic polymer in a non-neutralized form replaces the neutralized acidic polymer of the test dispersion. For example, where the degradation rate of a drug in the test dispersion containing a neutralized acidic dispersion polymer is 1 wt.% And the degradation rate of the control composition is 50 wt.%, The relative degree of improvement is 50 wt.% / 1 wt.%, or 50. For the dispersions of acid-sensitive drugs and neutralized acid polymers of the present invention, the relative degree of improvement is at least 1.25. When the drug is partially acid-sensitive larger

2710/03-РС2710/03-PC

230 относителни степени на подобрение могат да бъдат необходими в порядък за химическата стабилност на дисперсията да бъде фармацевтично приемлива. В такива случаи, изобретението осигурява по-голяма химическа стабилност, когато относителната степен на подобряване е поне около 2, за предпочитане поне 5 и повече за предпочитане поне 10. Фактически, някои дисперсии могат да достигнат относителна степен на подобрение по-голяма от 100.230 relative degrees of improvement may be necessary in order for the chemical stability of the dispersion to be pharmaceutically acceptable. In such cases, the invention provides greater chemical stability when the relative degree of improvement is at least about 2, preferably at least 5 and more preferably at least 10. In fact, some dispersions may reach a relative degree of improvement greater than 100.

Специалните условия на съхранение и време на съхранение, могат да бъдат избрани като подходящи, зависейки от степента на киселинна сензитивност на лекарството към полимера в дисперсията. Когато лекарството е особено киселинно-сензитивно,Special storage conditions and storage times may be selected as appropriate, depending on the degree of acid sensitivity of the drug to the polymer in the dispersion. When the drug is particularly acid-sensitive,

или когато дисперсията има ниско съотношение на лекарство към полимер, тогава може да бъде използван по-къс период от време за съхранение. Когато скоростта на лекарствената деградация е линейна, относителната степен на подобряване ще бъде зависима от времето на съхранение. Обаче, когато скоростта на лекарствена деградация е нелинейна, при контролирани условия на съхранение, стабилността на теста използван да се сравни тестваната дисперсия с контролната дисперсия, е за предпочитане е избрана така, че степента на деградация е достатъчно голяма, така че да може да бъде точно измерена. Типично, периода от време е избран така, че да се наблюдава степен на деградация от поне 0.1 тегл. % до 0.2 тегл.%. Обаче, периодът от време не трябва да е толгова дълъг, че съотношението лекарство към полимер да се променя съществено. Типично, периодът от време е такъв, че да се наблюдава степен на деградация за тествания състав по-малко от 50 тегл.% и за предпочитане, по-малко от 20 тегл.%. Когато скоростта на деградация в контролния състав е относително бавна, тестът е за предпочитане провеждан през достатъчно дълъг период от времеor when the dispersion has a low drug-to-polymer ratio, then a shorter storage time may be used. When the rate of drug degradation is linear, the relative degree of improvement will depend on the storage time. However, when the rate of drug degradation is nonlinear, under controlled storage conditions, the stability of the test used to compare the test variance with the control variance is preferably chosen such that the degree of degradation is sufficiently large so that it can be accurately measured. Typically, the time period is chosen so as to observe a degradation rate of at least 0.1 wt. % to 0.2% by weight. However, the time period should not be long enough for the drug-to-polymer ratio to change significantly. Typically, the period of time is such that a degradation rate of less than 50% by weight of the test composition and preferably less than 20% by weight is observed. When the degradation rate of the control composition is relatively slow, the test is preferably performed over a sufficiently long period of time.

2710'03-РС2710'03-PC

231231

при контролирани условия на съхранение, за да позволи съдържателно сравнение на стабилността на тестваната дисперсия с контролната дисперсия.under controlled storage conditions to allow a meaningful comparison of the stability of the test dispersion with the control dispersion.

Тест за стабилност, който може да бъде използван за да се тества дали дисперсията отговаря на критериите за химическа стебалност описани по-горе е съхраняване на тестваната дисперсия и контролната дисперсия за шест месеца при 40°С и 75% RH. Съответната степен на подобряване може да се стане очевидно в пократко време, такова като три до пет дни, и по-кратко време за съхранение може да бъде използвано за някои киселинносензитивни лекарства. Когато се сравняват дисперсии при условия на съхраниние, които се приближават до условията на обкръжаващата среда, например 25°С и 60% RH, периодът на съхранение може да е необходимо да бъде от няколко месеца до две години.A stability test that can be used to test whether the dispersion meets the chemical steels criteria described above is to store the tested dispersion and control dispersion for six months at 40 ° C and 75% RH. The corresponding degree of improvement may become apparent in a short time, such as three to five days, and a shorter storage time may be used for some acid-sensitive drugs. When comparing dispersions under storage conditions approaching ambient conditions, for example 25 ° C and 60% RH, the storage period may need to be from several months to two years.

В допълнение се предпочита, дисперсиите съдържащи киселинно-сензитивно лекарство и неутрализиран кисел полимер(и) да резултират в лекарствена стабилност, такава че киселинносензитивното лекарство да има степен на деградяция не по-малко от 2 тегл.%, повече за предпочитане по-малка от около 0.5 тегл.%, и най-много за предпочитане по-малка от около 0.1 тегл.%, когато са съхранявани при 40°С и 75% RH за шест месеца, или по-малко от около 2 тегл.%, повече за предпочитане по-малко от около 0.5 тегл.% и най-много за предпочитане по-малко от около 0.1 тегл.%, когато са съхранявани при 30°С и 60% RH за една година, или помалко от около 2 тегл.%, повече за предпочитане по-малко от около 0.5 тегл.% и най-много за предпочитане по-малко от около 0.1 тегл.%, когато се съхраняват при условията на обкръжаващата среда в продължение на две години. Въпреки това, съставите на настоящето изобретение могат да имат степен на деградация, която еIn addition, it is preferred that dispersions containing an acid-sensitive drug and a neutralized acidic polymer (s) result in drug stability such that the acid-sensitive drug has a degree of degradation of at least 2% by weight, more preferably less than about 0.5 wt%, and most preferably less than about 0.1 wt% when stored at 40 ° C and 75% RH for six months, or less than about 2 wt%, more than about preferably less than about 0.5% by weight and most preferably less than about 0.1% by weight stored at 30 ° C and 60% RH for one year, or less than about 2% by weight, more preferably less than about 0.5% by weight and most preferably less than about 0.1% by weight, when stored under ambient conditions for two years. However, the compositions of the present invention may have a degree of degradation that is

2710/03-РС2710/03-PC

232 много по-голяма от предпочитаните стойности, толкова дълго колкото дисперсията да достигне степента на подобряване, съответна на контролния състав, както е описан по-горе.232 much higher than the preferred values, as long as the variance reaches the degree of improvement corresponding to the control composition as described above.

НЕУТРАЛИЗАЦИОННИ МЕТОДИNEUTRALIZATION METHODS

Киселинните полимери за използване със съставите на настоящето изобретение могат да бъдат неутрализирани чрез някой конвенционален метод, познат в областта на техниката, който резултира в желаната степен на неутрализация. Изобщо, киселият полимер се неутрализира чрез добавянето на достатъчно количество основа към разтвора на състава, съдържащ полимера. Полимерът може да бъде неутрализиран предварително до образуване на дисперсията. Например, основа може да бъде добавена към разтворThe acid polymers for use with the compositions of the present invention can be neutralized by any conventional method known in the art that results in the desired degree of neutralization. In general, the acidic polymer is neutralized by adding a sufficient amount of base to the solution of the composition containing the polymer. The polymer may be pre-neutralized to form a dispersion. For example, a base may be added to the solution

на киселия полимер, резултиращ в неутрализация на полимерните кисели функционални групи. Алтернативно, киселия полимер може да бъде неутрализиран по време на образуване на дисперсията или може да бъде неутрализиран след образуване на дисперсията.of the acidic polymer resulting in the neutralization of the polymeric acid functional groups. Alternatively, the acidic polymer may be neutralized during dispersion formation or may be neutralized after dispersion formation.

Могат да бъдат използвани широки граници от основи за неутрализиране на киселия полимер. Терминът “основа” е използван общо казано широко и включва не само силни основи, такива като натриев хидроксид, но също и слаби основи и буфери, които са способни да постигат желани степени на неутрализация. Примери на основи включват хидроксиди, такива като натриев хидроксид, калциев хидроксид, амониев хидроксид, холинов хидроксид;Wide boundaries of bases can be used to neutralize the acidic polymer. The term &quot; base &quot; is commonly used widely and includes not only strong bases such as sodium hydroxide, but also weak bases and buffers that are capable of achieving the desired degrees of neutralization. Examples of bases include hydroxides such as sodium hydroxide, calcium hydroxide, ammonium hydroxide, choline hydroxide;

бикарбонати, такива като натриев бикарбонат, калиев бикарбонат и амониев бикарбонат: карбонати, такива като амониев карбонат и натриев карбонат; амини, такива като трис(хидроксиметил)амино метан, етаноламин, диетаноламин, N-метил глукамин, глукозамин,bicarbonates such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and ammonium bicarbonate: carbonates such as ammonium carbonate and sodium carbonate; amines, such as tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, diethanolamine, N-methyl glucamine, glucosamine,

2710/03-РС2710/03-PC

233 етилендиамин, Ν,Ν’-дибензил етилендиамин, >1-бензил-2фенетиламин, циклохексиламин, циклопентиламин, диетиламин, изопропиламин, диизопропиламин, додециламин, и триетиламин; протеини, такива като желатин; аминокиселини, такива като лизин, аргинин, гуанин, глицин и аденин; полимерни амини, такива като поли амино метакрилати, такива като Eudragit Е; спрегнати основи на различни киселини, такива като натриев ацетат, натриев бензоат, амониев ацетат, динатриев фосфат, тринатриев фосфат, салицилово кисел фосфат, натриев фенолат, натриев сулфат, амониев хлорид и амониев сулфат; соли на EDTA, такива като тетра натрий EDTA; и соли на различни кисели полимери, такива като натриево скорбелен глуколат, натриева карбоксиметилцелулоза и натриева полиакрилна киселина. Използването на бикарбонатите е в някои случаи за233 Ethylenediamine, N, N-dibenzyl ethylenediamine,> 1-benzyl-2-phenethylamine, cyclohexylamine, cyclopentylamine, diethylamine, isopropylamine, diisopropylamine, dodecylamine, and triethylamine; proteins such as gelatin; amino acids such as lysine, arginine, guanine, glycine and adenine; polymeric amines such as polyamino methacrylates such as Eudragit E; conjugated bases of various acids such as sodium acetate, sodium benzoate, ammonium acetate, disodium phosphate, trisodium phosphate, salicylic acid phosphate, sodium phenolate, sodium sulfate, ammonium chloride and ammonium sulfate; EDTA salts such as sodium tetra EDTA; and salts of various acidic polymers such as sodium starch glycolate, sodium carboxymethylcellulose and sodium polyacrylic acid. The use of bicarbonates is in some cases for

предпочитане, като тези генериращи въглероден диоксид по време на неутрализационния процес, който може да бъде отстраняван лесно след неутрализация.preferably, such as those generating carbon dioxide during the neutralization process, which can be easily removed after neutralization.

Когато лекарството само по себе си е основно, лекарството може да съставя цялата или част от основата, използвана за неутрализиране на киселия полимер. По такъв начин, когато лекарството е сол на органична киселина или амин в неговата свободна основна форма, комбинацията на лекарството и киселия полимер в дисперсно-образуващия процес, такъв като пулверизационно сушене, втвърдяване на стопилки, витлова екструзия или подобните, може да резултира в състав на изобетението. Това е особено вярно, когато броя на еквивалентите на основата, добавена под формата на лекарството е равна на половината или повече от броя на еквивалентите от и присъства като част от полимера. По избор може да бъде добавена допълнителна основа, която не е лекарство.When the drug is itself basic, the drug may form all or part of the base used to neutralize the acidic polymer. Thus, when the drug is an organic acid or amine salt in its free base form, the combination of the drug and the acidic polymer in the dispersion-forming process, such as spray drying, solidification, melt extrusion or the like, can result in a composition of invention. This is especially true when the number of equivalents of the base added in the form of the drug is equal to half or more than the number of equivalents of and is present as part of the polymer. Optionally, a non-medicated base may be added.

2710/03-РС2710/03-PC

234234

Както е описано предварително, дисперсии които съдържат значителни количества на двувалентни катионни и мултивалентни катионни разновидности, такива като Са2+, Mg2+ или диамини, такива като етилендиамин, са особено желани, като те могат йонно да омрежат дисперсионния полимер. Това може конвенционално да бъде извършено посредством добавяне на такива разновидности в тяхна основна форма. По такъв начин, примерни основи, съдържащи дикатионни разновидности включват: калциев хидроксид, калциев ацетат, магнезиев хидроксид, магнезиев стеарат, алуминиевAs described previously, dispersions containing significant amounts of divalent cationic and multivalent cationic variants, such as Ca 2+ , Mg 2+, or diamines such as ethylenediamine, are particularly desirable, as they may ion cross-link the dispersion polymer. This can be conventionally accomplished by adding such varieties in their basic form. Thus, exemplary bases containing dicationic varieties include: calcium hydroxide, calcium acetate, magnesium hydroxide, magnesium stearate, aluminum

хидроксид, етилен диамин, полиамино метакрилат, или някое друго фармацевтично приемливо съединение, което може да формира дикатионни или поликатионни разновидности в дисперсията.hydroxide, ethylene diamine, polyamino methacrylate, or any other pharmaceutically acceptable compound which may form dicationic or polycationic variants in the dispersion.

В един неутрализационен метод, полимерът е неутрализиран предвалително до образуване на дисперсия. Киселият полимер първо е разтворен в подходящ разтворител, преди да се добави основата. Подходящи разтворители включват: вода, кетони, такива катоIn a neutralization method, the polymer is pre-neutralized to form a dispersion. The acidic polymer is first dissolved in a suitable solvent before the base is added. Suitable solvents include: water, ketones such as

ацетон; алкохоли, такива като метанол, етанол, изопропанол; и други разтворители, такива като тетрахидрофуран, бензол и дихлорметан. Смеси на разтворители, включвайки смеси на вода и един или повече органични разтворители, могат също да бъдат използвани. В частност, когато се използват органични разтворители, добавянето на поне малко количество вода е често предпочитано, за да благоприятства неутрализационния процес и да минимизира прекомерно високи или ниски pH стойности. Разтворителят може да бъде избран такъв, че това да е разтворител за неутрализирания кисел полимер, но не непременно разтворител за киселият полимер преди неутрализацията. Това може да улесни изолирането на неутрализирания кисел полимер. Така, преди да се добави основата, киселият полимер не е напълно разтворен в разтворителя. Като се добави основата, неутрализираният кисел полимер се разтваря.acetone; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol; and other solvents such as tetrahydrofuran, benzene and dichloromethane. Solvent mixtures, including mixtures of water and one or more organic solvents, may also be used. In particular, when organic solvents are used, the addition of at least a small amount of water is often preferred to favor the neutralization process and to minimize excessively high or low pH values. The solvent may be selected such that it is a solvent for the neutralized acidic polymer, but not necessarily a solvent for the acidic polymer prior to neutralization. This may facilitate the isolation of the neutralized acidic polymer. Thus, before the base is added, the acidic polymer is not completely dissolved in the solvent. By adding the base, the neutralized acidic polymer dissolves.

2710/03-РС2710/03-PC

235235

Например, киселият полимер HPMCAS може да бъде неутрализиран чрез добавяне на основа към воден разтвор, съдържащ HPMCAS. HPMCAS има рКа от около 5. Една процедура за неутрализиране на HPMCAS е да се суспердира HPMCAS в дестилирана вода. След това към този разтвор бе добавена основа, такава като натриев бикарбонат. Като се добави основата, сукцинатните групи на HPMCAS се неутрализират, образувайки натриева сол на HPMCAS и в същото време pH на разтвора нараства. Когато pH на разтвора достигне около 5, рКа на киселите части от молекули (сукцинатните групи) на полимера, степента на неутрализация а е 0.5. Може да бъде добавена повече основа, увеличавайки pH на разтвора и увеличавайки степента на неутрализация. Обаче, трябва да се внимава pH да не нараства твърде много, като при високо pH (по-голямо от около 8), излишъкът на основа може да доведе до деградация на полимера. В случая на HPMCAS, такава деградация може да вземе формата на хидролиза на естер-свързаните групи, такива като ацетатни или сукцинатни, или даже до разкъсване на целулозната основна верига на полимера.For example, the acidic polymer HPMCAS can be neutralized by adding a base to an aqueous solution containing HPMCAS. HPMCAS has a pK a of about 5. One procedure for neutralizing HPMCAS is to suspend HPMCAS in distilled water. A base such as sodium bicarbonate was then added to this solution. Adding the base, the succinate groups of HPMCAS are neutralized to form the sodium salt of HPMCAS and at the same time the pH of the solution increases. When the pH of the solution reaches about 5, pK a of the acidic portions of the molecules (succinate groups) of the polymer, the degree of neutralization a is 0.5. More base can be added, increasing the pH of the solution and increasing the degree of neutralization. However, care must be taken not to increase the pH too much, and at a high pH (greater than about 8), excess of base may lead to degradation of the polymer. In the case of HPMCAS, such degradation can take the form of hydrolysis of ester-linked groups, such as acetate or succinate, or even to break the cellulose main chain of the polymer.

Следвайки неутрализацията, неутрализираният кисел полимер може да бъде изолиран и пречистен, използвайки методи познати в областта. Примери на подходящи методи включват преципитиране, използвайки не-разтворител, изпаряване, центробежно изпаряване, пулверизационно сушене и лиофилизация. Неутрализираният кисел полимер може да бъде изпозван да образува диспесния с лекарството, използвайки методите описани по-долу.Following neutralization, the neutralized acidic polymer can be isolated and purified using methods known in the art. Examples of suitable methods include precipitation using non-solvent, evaporation, centrifugal evaporation, spray drying and lyophilization. The neutralized acidic polymer may be used to form dysperosine with the drug using the methods described below.

В един друг метод, неутрализираният кисел полимер не е изолиран от разтворителя, но вместо това, лекарството е добавено към разтвора полимер/разтворител и дисперсията се е образувала директно от тази смес. Примери на получаване на дисперсията отIn another method, the neutralized acidic polymer is not isolated from the solvent, but instead, the drug is added to the polymer / solvent solution and the dispersion is formed directly from this mixture. Examples of obtaining the dispersion from

2710/03-РС2710/03-PC

236236

такъв разтвор са описани по-долу във връзка с разискванията относно формирането на дисперсиите.such a solution is described below in connection with discussions on the formation of dispersions.

Друг метод за неутрализиране на полимера по време на образуване на дисперсията е да се изплозва основна форма на лекарство, което е способно да съществува в по-малко основни форми (например където лекарството има два основни субституента) или неосновна форма, такава като неутрална или кисела форма. Основното лекарство, само по себе си, може да бъде използвано да неутрализира киселия полимер, резултиращо в дисперсия на неутрализиран кисел полимер и лекарство. Лекарството в дисперсията може да бъде частично или напълно превърнато в неговите основна и неосновни форми.Another method of neutralizing the polymer during dispersion formation is to use a basic form of drug that is capable of existing in less basic forms (e.g. where the drug has two basic substituents) or a non-basic form such as neutral or acidic. form. The parent drug itself can be used to neutralize the acidic polymer resulting in the dispersion of the neutralized acidic polymer and drug. The drug in the dispersion can be partially or completely converted into its basic and non-basic forms.

Друг метод за неутрализиране на кисел дисперсионен полимер е да се неутрализира полимера след като дисперсията бъде образувана. В този метод, основа е смесена с дисперсията на киселинно-сензитивното лекарство и кисел полимер. Примерните основи, които могат да бъдат използвани да неутрализират киселия полимер включват всяко от тези изброени по-горе за неутрализация на полимер в разтвор, но включват, в частност, соли от кисели полимери, такива като натриев скорбелен глюколат, омрежено кармелозен натрий и натриева карбоксиметилцелулоза; аминно функционализирани полимери, такива като аминометакрилати, амино акрилати, хитин и протеини; неорганични основи, такива като триосновен калциев фосфат, калциев карбонат, динатриев кисел фосфат и алуминиев хидроксид; соли от кисели съединения, такива като магнезиев стеарат, натриев ацетат и калиев лактат; и амини, такива като меглумин и моно-, ди- и триетаноламин. Много от тези основи, такива като фосфат, карбонат и карбоксилатни соли, могат да бъдат добавени в излишък и като такива могат да действат като буфери, поддържайки относително неутрално pH (например pHAnother method of neutralizing an acidic dispersion polymer is to neutralize the polymer after the dispersion is formed. In this method, the base is mixed with the dispersion of the acid-sensitive drug and the acidic polymer. Exemplary bases that can be used to neutralize an acidic polymer include any of the above to neutralize a polymer in solution, but include, in particular, salts of acidic polymers such as sodium starch glycolate, cross-linked carmellose sodium and sodium carboxymethylcellulose ; amino functionalized polymers such as aminomethacrylates, amino acrylates, chitin and proteins; inorganic bases, such as tri-basic calcium phosphate, calcium carbonate, disodium acid phosphate and aluminum hydroxide; salts of acidic compounds such as magnesium stearate, sodium acetate and potassium lactate; and amines such as meglumine and mono-, di- and triethanolamine. Many of these bases, such as phosphate, carbonate and carboxylate salts, can be added in excess and as such they can act as buffers while maintaining a relatively neutral pH (e.g. pH

2710/03-РС2710/03-PC

237 между около 5 до 9) в състава. Количеството на основа, за да бъде смесено с дисперсията ще трябва обикновено да бъде в граници от около 0.1 до около 2.0 еквивалента на основа за еквивалент на кисели полимерни части от молекули.237 between about 5 to 9) in the composition. The amount of base to be mixed with the dispersion will generally have to be in the range of about 0.1 to about 2.0 equivalents per base per equivalent of acidic polymer moieties.

Количеството на основа, което да бъде смесено с дисперсията може да бъде определено посредством различни техники. Например, различните дисперсии на лекарство, кисел полимер и основа, могат да бъдат получавани така, че да имат различни нива от основни еквиваленти за еквивалент кисел полимер. Подобрена химическа стабилност при съхранение е индикация, че е добавена достатъчно основа. Алтернативно, полимера и лекарството могат да бъдат разтворени или суспендирани във вода и pH се контролира като се добавя основа. Количеството на основа за количество лекарство и полимер, за да се постигне желаното pH може да бъде отбелязано. Обикновено, добавянето на основа при съществено нарастващо pH, може да бъде достатъчно. Количеството на основата, изискващо да се повиши pH към стойности близки от 6 до 8, често е за предпочитане.The amount of base to be mixed with the dispersion can be determined by various techniques. For example, different drug dispersions, an acidic polymer and a base, may be prepared to have different levels of basic equivalents for an equivalent acidic polymer. Improved chemical storage stability indicates that sufficient base has been added. Alternatively, the polymer and drug may be dissolved or suspended in water and the pH is controlled by adding a base. The amount based on the amount of drug and polymer to reach the desired pH can be noted. Generally, adding a base at a substantially increasing pH may be sufficient. The amount of substrate required to raise the pH to values close to 6 to 8 is often preferred.

Основата и дисперсията могат да бъдат смесени заедно, за да създадат физическа смес, използвайки някакъв конвенционален метод, познат в областта. По такъв начин, основата и дисперсията могат да бъдат смесени заедно, използвайки мокро- или сухо гранулиране. Висока степен на смесване или размесване е обикновено предпочитано в порядък да се достигне максимална неутрализация на киселия полимер, използвайки този метод. Изобщо, неутрализацията е улеснена посредством присъствието на разтворител, в частност вода. Например, просто съхранение на смесен състав като обем материал или във формата на дозирани форми, такива като таблетки, гранули или капсули, при влажни условия, за период от няколко часа до 30 дни, може да резултира вThe base and the dispersion may be mixed together to form a physical mixture using any conventional method known in the art. Thus, the base and the dispersion can be mixed together using wet or dry granulation. A high degree of mixing or mixing is generally preferred in order to achieve maximum neutralization of the acidic polymer using this method. In general, neutralization is facilitated by the presence of a solvent, in particular water. For example, simply storing a mixed composition as a volume of material or in dosage form, such as tablets, granules or capsules, under wet conditions, for a period of several hours to 30 days, may result in

2710/03-РС2710/03-PC

238238

достатъчно неутрализация на кисела полимерна дисперсия. Също така, неутрализационният процес може да бъде улеснен от мокро гранулиращи процеси, в които смесването е относително мокро по време поне на част от процедурното време.sufficient neutralization of the acidic polymer dispersion. Also, the neutralization process can be facilitated by wet granulation processes in which the mixing is relatively wet during at least part of the procedural time.

Неутрализацията може да бъде изразена количествено посредством многобройни методи, включвайки съхранението и измерването на скоростта на редукционна лекарствена деградация, спектроскопски анализи, потенциометрични анализи и топлинни методи, такива като диференциална сканираща калориметрия (DSC). Използвайки DSC, например, превръщането на кисел целулозен полимер, такъв като HPMCAS в натриева или калциева солева форма, ще води до измеримо нарастване на температурата на встъкляване на самия полимер или дисперсията лекарство/полимер. В случайт на добавяне на калций, встъкляването може да бъде напълно отстранено от DSC данните.Neutralization can be quantified by a number of methods, including the storage and measurement of rate of reductive drug degradation, spectroscopic analyzes, potentiometric analyzes, and thermal methods such as differential scanning calorimetry (DSC). Using DSC, for example, converting an acidic cellulosic polymer, such as HPMCAS into sodium or calcium salt form, will lead to a measurable increase in the glass transition temperature of the polymer itself or the drug / polymer dispersion. In the case of calcium addition, glazing can be completely removed from the DSC data.

В допълнение, когато диспесии са получени чрез термични процеси, такива като процес на втвърдяване на стопилки или процес на екструзия, използвайки например двушнеков екструдер, така може да се образува дисперсия чрез комбинацията от термично и механично средства, след което основният носител може да бъде смесен с лекарството и кисел полимер и сместа след това да захрани апарати за процеси на втвърдяване на стопилки или екструзия. Такива процеси могат също така по избор да включват малко количество разтворител. Неутрализацията може да се осъществи напълно или частично по време на провеждане на процес като нагряване, механично раздробяване и разтворител, ако присъства, улеснява неутрализационният процес.In addition, when displays are obtained by thermal processes, such as a melt hardening or extrusion process using, for example, a twin screw extruder, dispersion can be formed by a combination of thermal and mechanical means, after which the main carrier can be mixed with the drug and the acidic polymer and the mixture thereafter to feed apparatus for the processes of melt hardening or extrusion. Such processes may also optionally involve a small amount of solvent. Neutralization can be carried out in whole or in part during a process such as heating, mechanical crushing and solvent, if present, facilitating the neutralization process.

2710/03-РС2710/03-PC

239239

ПРИГОТВЯНЕ НА ДИСПЕРСИИDISPERSION PREPARATION

В предпочитан аспект на изобретението, сместа от лекарство и неутрализиран кисел полимер е твърда дисперсия. Докато лекарството в неговото чисто състояние може да бъде кристално или аморфно, поне основната порция от лекарството в дисперсията е аморфна. Посредством “аморфна” е означено просто, че лекарството е в не-кристално състояние. Както е използвано тук, терминът “главна (основна) порция” от лекарството означава, че поне 60% от лекарството в дисперсията е в аморфната форма, по-скоро отколкото в кристалната форма. Изобщо, лекарството е по-реактивоспособно в неговото аморфно състояние отнесено към неговото кристално състояние и така нуждата да се неутрализира дисперсионния полимер, за да се предотврати деградацията на киселинносензитивното лекарство, нараства когато фракцията от лекарство в аморфното състояние нараства. Също така беше намерено, че водната концентрация на лекарството в използваната обкръжаваща среда клони към подобряване, когато количеството на аморфното лекарство, присъстващо в дисперсията, нараства. За предпочитане, лекарството в дисперсията е “по същество аморфно”. Когато се използва тук, “по същество аморфно” означава, че количеството на лекарството в аморфна форма е най-малко 75%. Повече за предпочитане, лекарството в дистерсията е “почти напълно аморфно” което означава, че количеството на лекарство в аморфната форма е поне 90%. Количествата от кристално лекарство могат да бъдат измерени посредством прахова Х-лъчева дифракция, Сканиращо Електронно Микроскопски (SEM) анализи, диференциална сканираща калориметрия (DSC) или някое друго стандартно количествено измерване.In a preferred aspect of the invention, the mixture of drug and neutralized acidic polymer is a solid dispersion. While the drug in its pure state may be crystalline or amorphous, at least the major portion of the drug in the dispersion is amorphous. By "amorphous" it is simply indicated that the drug is in a non-crystalline state. As used herein, the term "major (main) portion" of the drug means that at least 60% of the drug in the dispersion is in amorphous form, rather than in crystalline form. Generally, the drug is more reactive in its amorphous state relative to its crystalline state and so the need to neutralize the dispersion polymer to prevent the degradation of the acid-sensitive drug increases as the drug fraction in the amorphous state increases. It has also been found that the aqueous concentration of the drug in the environment used tends to improve as the amount of amorphous drug present in the dispersion increases. Preferably, the drug in the dispersion is &quot; substantially amorphous &quot;. When used herein, "substantially amorphous" means that the amount of the drug in amorphous form is at least 75%. More preferably, the drug in distortion is "almost completely amorphous" which means that the amount of drug in the amorphous form is at least 90%. The amounts of the crystalline drug can be measured by X-ray powder diffraction, scanning electron microscopy (SEM) analyzes, differential scanning calorimetry (DSC), or any other standard quantitative measurement.

2710/03-РС2710/03-PC

240240

Аморфното лекарство може да съществува като чиста фаза, като твърд разтвор на лекарство, хомогенно разпределено във всяко отношение в полимера или някаква комбинация от тези състояния или онези състояния, които съществуват междинно между тях. За да се увеличи до крайност концентрационното повишение обезпечено сThe amorphous drug may exist as a pure phase, as a solid drug solution, homogeneously distributed in each respect in the polymer, or any combination of these conditions or those conditions that exist in between. To maximize the concentration boost secured by

дисперсията, дисперсията е за предпочитане по същество хомогенна така, че аморфното лекарство е диспергирано толкова хомогенно колкото е възможно вътре в полимера. Както е използвано тук, “по същество хомогенно” означава, че лекарството, присъстващо в относително чисти аморфни области вътре в твърдата дисперсия е относително малко и е по-малко от 20% и за предпочитане по-малко от 10% от общото количество на лекарството. Докато дисперсията може да има някои богати на лекарство области, то е за предпочитане, че дисперсията сама по себе си има единствена температура на встъкляване (Tg), която демонстрира, че дисперсията е съществено хомогенна. Тоза е в контраст с проста физичеста смес от чисто аморфни лекарствени частици и чисто аморфни полимерни частици, които обикновено показват две отделни Tg температури, една такава от лекарството и една такава от полимера. Tg както е използвано тук е характеристичната температура, където остъклен материал, при постепенно нагряване претърпява относително бърза (например 10 до 100 секунди) физическа промяна от остъклено състояние в смолисто състояние. Дисперсии от настоящето изобретение, които са по същество хомогенни като цяло са физически по-стабилни и имат подобрени концентрационноповишващи свойства и обратно, подобрена бионаличност, отнесена към нехомогенни дисперсии.dispersion, the dispersion is preferably substantially homogeneous such that the amorphous drug is dispersed as homogeneously as possible within the polymer. As used herein, &quot; substantially homogeneous &quot; means that the drug present in relatively pure amorphous regions inside the solid dispersion is relatively small and is less than 20% and preferably less than 10% of the total amount of the drug. . While the dispersion may have some drug-rich regions, it is preferable that the dispersion itself has a single glass transition temperature (Tg) that demonstrates that the dispersion is substantially homogeneous. This contrasts with a simple physical mixture of purely amorphous drug particles and purely amorphous polymer particles, which typically exhibit two separate Tg temperatures, one of the drug and one of the polymer. Tg as used herein is the characteristic temperature where the glazed material, upon gradual heating, undergoes a relatively rapid (e.g. 10 to 100 seconds) physical change from a glazed state to a resinous state. Dispersions of the present invention that are substantially homogeneous are generally more physically stable and have improved concentration-enhancing properties and, conversely, improved bioavailability related to non-homogeneous dispersions.

Дисперсиите на лекарството и неутрализиран кисел полимер могат да бъдат получени съгласно някой познат процес, който резултира в най-малко основната порция от лекарството вThe drug dispersions and the neutralized acidic polymer can be prepared according to any known process that results in at least a major portion of the drug in the

2710/03-РС2710/03-PC

241241

дисперсията, бидейки в аморфно състояние. Такива процеси включват механични, термични и процеси на разтваряне. Примерни механични процеси включват смилане и екструзия; топилни процеси включват високотемпературно топене, разтварящо модифицирано топене и топилно-втвърдяващи процеси; и разтварящи процеси включват неразтворимо утаяване (преципитация), пулверизационно покриване и пулверизационно сушене. Виж например Патент на САЩ № 5, 456, 923, Патент на САЩ № 5, 939, 099 и Патент на САЩ № 4, 801, 460 , които описват формиране на дисперсии за екструзионни процеси; Патент на САЩ № 5, 340, 591 и Патент на САЩ № 4, 673, 564, които описват формиране на дисперсии посредством смилащи процеси; и Патент на САЩ № 5, 684, 040, Патент на САЩ № 4, 894, 235 и Патент на САЩ № 5, 707, 646 , които описват формирането на диспенсии за разтапящо/втвър дяващи процеси, разкриванията на които са включени тук чрез референция.dispersion being in an amorphous state. Such processes include mechanical, thermal and dissolution processes. Exemplary mechanical processes include milling and extrusion; smelting processes include high temperature melting, dissolving modified melting, and smelting processes; and dissolving processes include insoluble precipitation (precipitation), spray coating and spray drying. See, for example, US Patent No. 5,456,623, U.S. Patent No. 5,939,079 and U.S. Patent No. 4,801,460, which describe the formation of dispersions for extrusion processes; US Patent Nos. 5, 340, 591 and US Patent Nos. 4, 673, 564, which describe the formation of dispersions by grinding processes; and US Patent Nos. 5, 684, 040, US Patent Nos. 4, 894, 235, and U.S. Patent Nos. 5,707,664, which describe the formation of dispensers for melting / curing processes, the disclosures of which are incorporated herein by reference.

В частност, когато или неутрализираният кисел полимер, или лекарството има относително ниста точка на топене, типично помалка от около 200°С и за предпочитане по-малка от около 160°С, екструзията или разтапящо-втвърдяващите процеси, които осигуряват нагряване и/или механична енергия са често подходящи за образуване на почти пълно аморфни дисперсии. Често, когато лекарството има значителна разтворимост в дисперсионния материал, такива методи могат също така да направят по същество хомогенни дисперсии. Например, 10 тегл.% лекарство и 90 тегл.% от подходящ полимер могат да бъдет смесени на сухо, със или без добавка на вода, и сместа захранва двушнеково екструзионно устройство. Процесната температура може да варира от около 50°С до около 200°С, в зависимост от точката на топене на лекарството и полимера, което е функция от избраната полимерна категория иIn particular, when either the neutralized acidic polymer or the drug has a relatively low melting point, typically less than about 200 ° C and preferably less than about 160 ° C, extrusion or melting-curing processes that provide heating and / or mechanical energy is often suitable for the formation of almost completely amorphous dispersions. Often, when the drug has significant solubility in the dispersion material, such methods can also make substantially homogeneous dispersions. For example, 10% by weight of drug and 90% by weight of suitable polymer can be mixed in the dry state, with or without the addition of water, and the mixture feeds a twin-screw extrusion device. The process temperature can range from about 50 ° C to about 200 ° C, depending on the melting point of the drug and polymer, which is a function of the selected polymer category and

2710/03-РС2710/03-PC

242242

количеството на вода, ако такава е добавена. Обикновено, повисоката точка на топене на лекарството и полимера изисква повисока процесна температура. Обикновено се избира по-ниската процесна температура, която продуцира задоволителна дисперсия (почти напълно аморфна или по същество аморфна).the amount of water, if any. Usually, the high melting point of the drug and polymer requires a high process temperature. Generally, a lower process temperature is selected which produces a satisfactory dispersion (almost completely amorphous or substantially amorphous).

Предпочитан метод за образуване на дисперсии е “разтварящо преработване”, който се състои в разтваряне на лекарството и един или повече неутрализирани кисели полимери в общ разтворител. Терминът “разтворител” е използван широко и включва смеси от разтворители. “Общ” тук означава, че разтворителят, който може да бъде смес от съединения, ще разтваря едновременно лекарството и полимера (ите). За дисперсии образувани от неутрализирани кисели полимери, които не са били изолирани от разтвор полимер/разтворител, към който може да е била добавена основа, киселинно-сензитивното лекарство може да бъде добавено към разтвора, съдържащ разтворителя и неутрализиран кисел полимер, и дисперсияата тогава може да бъде образувана директно от резултиращия разтвор.A preferred method of forming dispersions is "solvent processing" which consists of dissolving the drug and one or more neutralized acidic polymers in a common solvent. The term "solvent" is widely used to include mixtures of solvents. "Common" here means that a solvent, which may be a mixture of compounds, will dissolve the drug and the polymer (s) at the same time. For dispersions formed by neutralized acidic polymers that have not been isolated from a polymer / solvent solution to which a base may have been added, the acid-sensitive drug may be added to the solvent-containing solution and the neutralized acidic polymer, and the dispersion may then be formed directly from the resulting solution.

След като и двете, лекарството и полимера(ите) са били разтворени, разтворителят е бързо отстранен чрез изпаряване или чрез смесване с не-разтворител. Примерни процеси са пулверизационно сушене, пулверизационно покриване (плоскостно -покриване, флуидизирано пълнежно покриване и прочие), вакуумно изпаряване, и утаяване посредсвом бързо смесване на полимера и лекарствения разтвор с CO?, вода или някой друг неразтворител. За предпочитане, отстраняването на разтворителя резултира в твърда дисперсия, която е по същество хомогенна. В по същество хомогенните дисперсии, лекарството е диспергирано като хомогенно доколкото е възможно открай-докрай в полимера и може да бъде прието като твърд разтвор на лекарство, диспергирано вOnce both drug and polymer (s) have been dissolved, the solvent is quickly removed by evaporation or by mixing with a non-solvent. Exemplary processes are spray drying, spray coating (planar coating, fluidized filler coating, etc.), vacuum evaporation, and precipitation by rapid mixing of the polymer and drug solution with CO ?, water or any other solvent. Preferably, removal of the solvent results in a solid dispersion that is substantially homogeneous. In substantially homogeneous dispersions, the drug is dispersed as homogeneously as possible from the end to the polymer and can be taken as a solid solution of the drug dispersed in the

2710/03-РС2710/03-PC

243 полимера(ите). Когато резултиращата дисперсия се състои от твърд разтвор на лекарство в полимер, дисперсията може да бъде термодинамично стабилна, означавайки че концентрацията на лекарство в полимера е на или под нейните равновесни стойности или тя може да бъде считана за супернаситен твърд разтвор, където лекарствената концентрация в дисперсионния(ите) полимер(и) е над равновесните стойности.243 polymer (s). When the resulting dispersion consists of a solid drug solution in a polymer, the dispersion can be thermodynamically stable, indicating that the drug concentration in the polymer is at or below its equilibrium values, or it can be considered as a superaturated solid solution, where the drug concentration in the dispersion The polymer (s) is above equilibrium values.

Разтворителят може да бъде отстранен чрез процеса на пулверизационно сушене. Терминът пулверизационно сушене е използван общоприето и широко насочва към процеси обхващащи разпадане на течните смеси в малки капчици (атомизация) и бързо отстраняване на разтворител от сместта в контейнер (пулверизационно сушилен апарат), където има силна движеща сила за изпаряване на разтворителя от капчиците. Силната движеща сила за изпяряване на разтворителя обикновено е осигурена чрезThe solvent can be removed by the spray drying process. The term spray drying is commonly used and broadly refers to processes involving the disintegration of liquid mixtures into small droplets (atomization) and the rapid removal of solvent from the mixture into a container (spray drying apparatus) where there is a strong driving force for evaporation of the solution vapors. The strong driving force for solvent evaporation is usually provided by

поддържане на парциалното налягане на разтворителя в пулверизационно-сушилния апарат по-долу от парното налягане на разтворителя при температурата на изсушаваните капчици. Това е осъществено чрез или (1) поддържане налягането в пулверизационно-сушилния апарат при парциален вакуум, (например 0.01 до 0.50 атмосфери); (2) смесване на течните капчици с топъл сушилен газ; или (3) двете. В допълнение, поне част от топлината, изисквана за остраняване на разтворителя може да бъде осигурена посредством нагряване на пулверизационния разтвор.maintaining the partial pressure of the solvent in the spray-dryer below the vapor pressure of the solvent at the temperature of the dried droplets. This is accomplished by either (1) maintaining the pressure in the spray dryer under partial vacuum (e.g., 0.01 to 0.50 atmospheres); (2) mixing liquid droplets with warm drying gas; or (3) both. In addition, at least some of the heat required to remove the solvent can be provided by heating the spray solution.

Разтворители, подходящи за пулверизационно сушене могат да бъдат някои органични съединения, в които лекарството и полмера са взаимно разтворими. За предпочитане, разтворителят е също летлив, с точка на кипене от 150°С или по-малко. В допълнение, разтворителят трябва да бъде относително ниско токсичен и да бъде отстраняван от дисперсията на ниво, което еSolvents suitable for spray drying may be some organic compounds in which the drug and the polymer are mutually soluble. Preferably, the solvent is also volatile, having a boiling point of 150 ° C or less. In addition, the solvent should be relatively low toxic and be removed from the dispersion at a level that is

2710/03-РС2710/03-PC

244 приемливо съгласно ръководството на Международния комитет за хармонизация (ICH). Отстраняване на разтворител на това ниво може да изисква процедурна стъпка, такава като последващо тарелково сушене към пулверизационното сушене или пулверизационно покривен процес. Предпочитани разтворители включват алкохоли, такива като метанол, етанол, п-пропанол, изопропанол и бутанол; кетони, такива като ацетон, метил етил кетон и метил изо-бутил кетон; естери, такива като етил ацетат и244 acceptable under the guidance of the International Committee for Harmonization (ICH). Removal of a solvent at this level may require a procedural step, such as subsequent plate drying to the spray drying or atomization coating process. Preferred solvents include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and butanol; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; esters such as ethyl acetate and

пропилацетат; и различни други разтворители, такива като ацетонитрил, метилен хлорид, толуол и 1,1,1-трифлороетан. Пониско летливи разтворители, такива като диметил ацетамид или диметилсулфоксид могат също да бъдат използвани. Смеси от разтворители, такива като 50% метанол и 50% ацетон, могат също да бъдат използвани, както могат смеси с вода толкова дълго колкотоpropyl acetate; and various other solvents such as acetonitrile, methylene chloride, toluene and 1,1,1-trifluoroethane. Low volatile solvents such as dimethyl acetamide or dimethyl sulfoxide may also be used. Mixtures of solvents such as 50% methanol and 50% acetone can also be used, as can mixtures with water for as long as

могат полимерът и лекарството да са достатъчно разтворими за да правят практически възможен пулверизационно сушилния процес. Както предварително е описано, добавянето на поне няколко процента вода, често е предпочитано.the polymer and drug may be sufficiently soluble to make the spray drying process practically possible. As previously described, the addition of at least a few percent of water is often preferred.

Обикновено, температурата и скоростта на потока на сушилния газ са избрани така, че капчиците от разтвора полимер/лекарство са достатъчно сухи по времето когато те достигат стената на апарата, така че те са по същество твърди и така те формират фин прах и не залепват по стената на апарата. Актуалната продължителност от време, за да достигнат това ниво на изсушаване зависи от размера на капчиците. Размерът на капчиците е обикновено в граници от 1 pm до 500 pm в диаметър, с 5 до 100 pm бидейки по-типични. Голямото повърхност-към-обем съотношение на капчиците и голямата движеща сила за изпаряване на разтворителя, води до действителни времена за изсушаване от няколко секунди или по-малко, и по-типично по-малко от 0.1Typically, the temperature and flow rate of the drying gas are selected such that the droplets of the polymer / drug solution are sufficiently dry by the time they reach the wall of the apparatus so that they are substantially solid and thus form a fine powder and do not adhere the wall of the apparatus. The actual length of time to reach this level of drying depends on the size of the droplets. The droplet size is typically in the range of 1 pm to 500 pm in diameter, with 5 to 100 pm being more typical. The large surface-to-volume ratio of droplets and the high driving force for evaporation of the solvent results in actual drying times of seconds or less, and typically less than 0.1.

2710O3-PC2710O3-PC

245245

секунда. Това бързо сушене е често критично за частиците, поддържани в равномерна, хомогенна дисперсия вместо отделянето в лекорствено-богати и полимерно-богати фази. Както е посочено по-горе, за да се получи повишаване на концентрацията и бионаличността, често е необходимо да се получи толкова хомогенна дисперсия, колкото е възможно. Времената за втвърдяване трябва да бъдат по-малко от 100 секунди, за предпочитане по-малко от няколко секунди, и повече за предпочитане по-малко от 1 секунда. Изобщо, за да се достигне това бързо втвърдяване на разтвора лекарство/полимер, то е за предпочитане, че размерите на капчиците образувани по време на пулверизационно сушилния процес да са по-малки от около 100 pm в диаметър. Резултантните твърди частици, по такъв начин формирани, са обикновено по-малки от около 100 pm в диаметър.second. This rapid drying is often critical for particles maintained in a uniform, homogeneous dispersion rather than separation in the drug-rich and polymer-rich phases. As mentioned above, in order to obtain an increase in concentration and bioavailability, it is often necessary to obtain as homogeneous dispersion as possible. Curing times should be less than 100 seconds, preferably less than a few seconds, and more preferably less than 1 second. Generally, to achieve this rapid cure of the drug / polymer solution, it is preferable that the droplet sizes formed during the spray drying process are less than about 100 µm in diameter. The resultant solids thus formed are typically less than about 100 µm in diameter.

Следвайки втвърдяването, твърдият прах обичайно престоява в пулверизационно-сушилната камера за около 5 до 60 секунди, понататък изпарявайки разтворителя от твърдия прах. Крайното съдържание на разтворител от твърдата дисперсия, когато тя излиза от сушилнята трябва да бъде ниско, тъй като това редуцира подвижността на лекарствените молекули в дисперсията, чрез това повишавайки нейната стабилност. Обикновено, съдържанието на разтворителя в дисперсията, както се съдържа в пулвиризационносушилната камера трябва да бъде по-малко от 10 тегл.% и за предпочитане по-малко от 2 тегл.%. В някои случаи, може да бъде предпочитано да се пулверизира разтворител или разтвор от полимер или друг носител в пулверизиращо-сушилната камера за да формира гранули, толкова дълго колкото дисперсията да не бъде бедствено засегната.Following curing, the solid powder typically remains in the spray dryer for about 5 to 60 seconds, further evaporating the solvent from the solid powder. The final solvent content of the solid dispersion when it exits the dryer should be low, as this reduces the mobility of the drug molecules in the dispersion, thereby increasing its stability. Typically, the solvent content of the dispersion as contained in the spray drying chamber should be less than 10 wt.% And preferably less than 2 wt.%. In some cases, it may be preferable to spray a solvent or solution of polymer or other carrier in the spray drying chamber to form granules so long as the dispersion is not adversely affected.

Пулверизационно-сушилните процеси и пулверизационносушилното оборудване са описани в по-голямата си част в Perry’sThe spray-drying processes and the spray-drying equipment are described for the most part in Perry's

2710/03-РС2710/03-PC

246246

Chemical Engineers ’Handbook, Sixth Edition (R. H. Perry, D. W. Green, J. O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, pages 20-54 to20-57. Повече детайли на пулверизационно-сушилните процеси и оборудване са разгледани от Marshall “Atomization and SpreyDrying”, 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954).Chemical Engineers' Handbook, Sixth Edition (R. H. Perry, D. W. Green, J. O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, pages 20-54 to20-57. More details of spray drying processes and equipment are reviewed by Marshall “Atomization and SpreyDrying”, 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954).

Количеството от полимера относимо към количеството от лекарство, присъстващо в дисперсията от настоящето изобретение, в зависимост от лекарството и полимера и може да варира широко от лекарство-към полимер тегловно съотношение от 0.01 до около 4 (например 1 тегл.% лекарство към 80 тегл.% лекарство). Обаче, в повечето случай то е за предпочитане, че лекарство-към-полимер съотвошението да е по-голямо от около 0.05 (4.8 тегл.% лекарство) и по-малко от около 2.5 (71 тегл.% лекарство).The amount of polymer relative to the amount of drug present in the dispersion of the present invention, depending on the drug and polymer, and can vary widely from drug to polymer by a weight ratio of 0.01 to about 4 (e.g. 1 wt.% Drug to 80 wt. % medicine). However, in most cases it is preferable that the drug-to-polymer ratio is greater than about 0.05 (4.8 wt% drug) and less than about 2.5 (71 wt% drug).

В допълнение към лекарството и полимера(ите), дисперсиите от настоящето изобретение могат да включват по избор допълнителни инградиенти. Например, дисперсиите могат да съдържат други неутрални полимери или други дисперсия образуващи материали. Въпреки това, лекарството и неутрализирания кисел полимер съставляват поне 50 тегл.% отIn addition to the drug and polymer (s), the dispersions of the present invention may optionally include additional ingredients. For example, dispersions may contain other neutral polymers or other dispersion-forming materials. However, the drug and the neutralized acidic polymer make up at least 50% by weight

дисперсията.the dispersion.

Когато съставът съдържа дисперсия на киселинно-сензитивно лекарство и неутрализиран кисел полимер, предпочитан, по избор допълнителен инградиент е буфер. Въпреки, че комбинацията на киселия полимер и основа могат сами по себе си да съставляват буфер, допълнителни носители могат по-нататък да обслужат поддържането на ефективно pH на съставите на изобретението, близки до оптималната стойност за стабилизиране на лекарството, което ни интересува. Това е особено важно, когато съставът може да влиза в контакт с допълнителни източници на киселина или основа през време на работа или на съхранение на състава. По-специално,When the composition contains a dispersion of an acid-sensitive drug and a neutralized acidic polymer, a further optional ingredient is preferably a buffer. Although the combination of the acidic polymer and the base may in themselves constitute a buffer, the additional carriers may further serve to maintain an effective pH of the compositions of the invention close to the optimum value for stabilizing the drug of interest. This is especially important when the composition may come into contact with additional sources of acid or base during operation or storage of the composition. In particular,

2710/03-РС2710/03-PC

247247

някои киселинно-сензитивни лекарства могат да генерират кисели или основни разновидности при съхранение и следователно присъствието на буфер, който да може да неутрализира такива разновидности може да бъде предпочитано, като това води до подобрена стабилност. Прибавянето на буфер към дисперсията, също така ще създаде буферна система с някои кисели или основни деграданти, които се образуват, инхибирайки по нататък деградацията. Например, буфер, такъв като динатриев кисел фосфат може да бъде добавен за да запази pH-то на състава между второто и третото рКа на фосфата. Това е особено предпочитано, когато силна основа, такава като калиев хидроксид е използан да неутрализира кисел полимер. В такива случаи, би било трудно да се обезпечи, че степента на неутрализация, а е равна на 1.0, без добавяне на повече от 1.0 еквивалент основа за еквивалент киселина (полимерна). Без буфера, излишната основа може да доведе до нежелано високо pH, което може да води до деградация на лекарството, деградация на дисперсионния полимер или други нежелани ефекти.some acid-sensitive drugs may generate acidic or basic storage variants, and therefore the presence of a buffer capable of neutralizing such varieties may be preferable, leading to improved stability. Adding a buffer to the dispersion will also create a buffer system with some acidic or basic degradants that are formed, further inhibiting degradation. For example, a buffer such as disodium acid phosphate may be added to maintain the pH of the composition between the second and third pKa of the phosphate. This is particularly preferred when a strong base such as potassium hydroxide is used to neutralize the acidic polymer. In such cases, it would be difficult to ensure that the degree of neutralization is equal to 1.0 without the addition of more than 1.0 equivalent acid base (polymer). Without buffer, excess base can lead to unwanted high pH, which can lead to drug degradation, degradation of the dispersion polymer, or other undesirable effects.

Примерни буфери, които могат да бъдат използвани в дисперсиите на настоящето изобретение включват натриев ацетат, амониев ацетат, натриев карбонат и различни соли на фосфати, включително динатриев хидроген фосфат и тринатриев фосфат. Такива буфери могат да обхващат от 5 до 30 тегл.% от дисперсията. Буфери, подходящи за използване в дисперсиите на настоящето изобретение са за предпочитане тези, които ще поддържат pH на дисперсиите при стойности от 5 и повече и за предпочитане 6 или повече. В слушай, където лекарството е основно сензитивно, то също така е за предпочитане, буферът да бъде избран да поддържа ефективното pH на диспесията под 9 и повече за предпочитане подExemplary buffers that may be used in the dispersions of the present invention include sodium acetate, ammonium acetate, sodium carbonate, and various phosphate salts, including disodium hydrogen phosphate and trisodium phosphate. Such buffers may comprise from 5 to 30% by weight of the dispersion. Buffers suitable for use in the dispersions of the present invention are preferably those that will maintain the pH of the dispersions at values of 5 or more and preferably 6 or more. In the case where the drug is substantially sensitive, it is also preferred that the buffer be selected to maintain an effective pH of the display below 9 and more preferably below

8. Буферите са особено за предпочитане за дисперсии на неутрализирани полимери и лекарства, които имат висока степен на8. Buffers are particularly preferred for dispersions of neutralized polymers and drugs having a high degree of

2710/03-РС2710/03-PC

248 киселинна сензитивност. Буферите могат да намалят риска от лекарствена деградация, дължаща се на присъствието на киселинни разновидности или в дисперсията или другаде в състава.248 acid sensitivity. Buffers can reduce the risk of drug degradation due to the presence of acid variants or in the dispersion or elsewhere in the composition.

СМЕСИ НА ДИСПЕРСИИ ИMIXTURES OF DISPERSIONS AND

КОНЦЕНТРАЦИОННО-ПОВИШАВАЩИ ПОЛИМЕРИCONCENTRATION-INCREASING POLYMERS

Един, по избор допълнителен инградиент е втори концентрационно-повишаващ полимер, който не присъства в дисперсията. Съставите в този аспект на настоящето изобретение са обикновено физически комбинации, обхващащи дисперсията и втория концентрационно-повишаващ полимер. “Комбинация”, както е използвана тук означава, че дисперсията и втория концентрационно-повишаващ полимер мога да бъдат във физически контакт един с друг или в близост, но без да е необходимо да бъдат във форма на молекулярна дисперсия. Например, твърдият състав може да бъде във формата на мулти-слойна таблетка, както е познато от областта на техниката, където един или повече слоеве обхващат дисперсията и един или повече различни слоеве съдържат втория концентрационно-повишаващ полимер. Все пак друг полимер може да представлява покрита таблетка, където или дисперсията, или втория концентрационно-повишаващ полимер, или двете могат да присъстват в сърцевината на таблетката и покритието може да съдържа втория концентрационно-повишаващ полимер или и двете. Алтернативно, комбинацията може да бъде във формата на проста суха физическа смес, където двете - дисперсията и втория концентрационно-повишаващ полимер са смесени в особена форма и където частичите на всяка, въпреки размера им, запазват същите индивидуални физически свойства, които се проявяват в обема.One, optional additional ingredient is a second concentration-enhancing polymer that is not present in the dispersion. The compositions in this aspect of the present invention are generally physical combinations comprising the dispersion and the second concentration-enhancing polymer. "Combination" as used herein means that the dispersion and the second concentration-enhancing polymer may be in physical contact with one another or in close proximity, but without the need for molecular dispersion. For example, the solid composition may be in the form of a multi-layer tablet, as is known in the art, where one or more layers comprise the dispersion and one or more different layers comprise the second concentration-enhancing polymer. However, another polymer may be a coated tablet, where either the dispersion or the second concentration-enhancing polymer or both may be present at the core of the tablet and the coating may comprise the second concentration-enhancing polymer or both. Alternatively, the combination may be in the form of a simple dry physical mixture, where the two dispersions and the second concentration-enhancing polymer are mixed in a special form and where the particles of each, despite their size, retain the same individual physical properties that occur in volume. .

2710/03-РС2710/03-PC

249249

Може да бъде използван някакъв общоприет метод, за да се смесят заедно втория концентрационно-повишаващ полимер и дисперсията, като физическо смесване и суха или мокра гранулация, която не превръща съществено дисперсията и втория концентрационноповишаващ полимер в друга, молекулярна дисперсия.Some conventional method can be used to mix together the second concentration-enhancing polymer and the dispersion, such as physical mixing and dry or wet granulation, which does not substantially convert the dispersion and the second concentration-enhancing polymer into another molecular dispersion.

Алтернативно, дисперсията и втория концентрационноповишаващ полимер могат да бъдат предписвани съвместно, означавайки че дисперсията може да бъде предписвана отделно от, но за същото обичайно време, пригодено като втория концентрационно-повишаващ полимер. По такъв начин, дисперсия може например да бъде предписвана в нейните собствени дозирани форми, които се вземат приблизително в същото време както втория концентрационно-повишаващ полимер, който е в отделна дозирана форма. Ако се предписват поотделно, обикновено е за предпочитане предписването на двете - дисперсията и втория концентрационноповишаващ полимер в рамките на 60 минути един от друг, така че двата да присъстват заедно в използваната обкръжаваща среда. Когато не се предписани едновременно, вторият концентрационно повишаващ полимер е за предпочитане предписван преди дисперсията.Alternatively, the dispersion and the second concentration-enhancing polymer may be co-administered, meaning that the dispersion may be prescribed separately from, but at the same usual time as, the second concentration-enhancing polymer. Thus, the dispersion may, for example, be prescribed in its own dosage forms, which are taken at about the same time as the second concentration-enhancing polymer, which is in a separate dosage form. When prescribed separately, it is usually preferable to prescribe both the dispersion and the second concentration-enhancing polymer within 60 minutes of each other so that the two are present together in the environment used. When not co-prescribed, the second concentration-enhancing polymer is preferably prescribed prior to dispersion.

Вторият концентрационно-повишаващ полимер може да бъде някакъв концентрационно-повишаващ полимер, такъв като описания по-горе във връзка с неутрализирания кисел полимер. Както е описано по-горе, изобретателите са намерили, че способни да се йонизират, целулозни полимери, особено тези, които са целулозни кисели интестирални полимери, осигуряват много добро повишаване във водна концентрация на лекарството в използваната обкръжаваща среда, съответно на други полимери, и са следователно предпочитани в отсъствие на тяхна реактивоспособност с лекарството. Много от тези, способни да се йонизират, целулозниThe second concentration-enhancing polymer may be any concentration-enhancing polymer, such as that described above with respect to the neutralized acidic polymer. As described above, the inventors have found that ionizable cellulosic polymers, especially those which are cellulosic acid interstitial polymers, provide a very good increase in the aqueous concentration of the drug in the environment used, respectively, of other polymers, and are therefore preferred in the absence of their reactivity with the drug. Many of these ionizers are cellulose

2710/03-РС2710/03-PC

250250

полимери имат кисели функционални групи и следователно са неподходящи за използване като дисперсионен полимер, без първо да бъдат неутрализирани. Обаче, концентрационно-полишаващото предимство, осигурено от такива способни да се йонизират, концентрационно-повишаващи полимери може да бъде осъществено чрез просто комбиниране на способен да се йонизира полимер с предварително образувана дисперсия на киселинно-сензитивно лекарство и неутрализиран кисел полимер, по начин, който променя неутралните характеристите на предварително образуваната дисперсия.polymers have acidic functional groups and are therefore unsuitable for use as a dispersion polymer without first being neutralized. However, the concentration-polishing advantage provided by such ionizable, concentration-enhancing polymers can be accomplished by simply combining an ionizable polymer with a pre-formed dispersion of an acid-sensitive drug and a neutralized acidic polymer in a manner that changes the neutral characteristics of the pre-formed dispersion.

Алтернативно, вторият концентрационно-повишаващ полимер може да бъде неутрален концентрационно-повишаващ полимер. Предпочитан клас от неутрални концентрационно-повишаващи полимери се състои от неутрални целулозни полимери, които съдържат не-йонизирани субституенти, които са или етер-свързани или естер-свързани. Предпочитан клас от неутрални целулозни полимери са тези с поне един естер- и/или етер-свързан субстиуент, в който полимерът има степен на субституиране от поне 0.1 за всеки субституент. Примерни етер-свързани не-йонизирани субституенти включват: алкилни групи, такива като метил, етил, пропил, бутил и прочие; хидрокси алкилни групи, такива като хидроксиметил, хидроксиетил, хидроксипропил и др.; и арилни групи, такива като фенил. Примерни естер-свързани не-йонизирани групи включват: алкилни групи, такива като ацетат, пропионат, бутират и прочие; и арилни групи, такива като фенилат. Обаче, когато естер-свързаните не-йонизирани групи са включени, полимерът може да е необходимо да включва подходящо количество от хидрофилни субституенти, така че полимерът има поне някаква водоразтворимост, при което и да е физиологически релевантно pH от 1 до 8.Alternatively, the second concentration-enhancing polymer may be a neutral concentration-enhancing polymer. A preferred class of neutral concentration-enhancing polymers consists of neutral cellulosic polymers that contain non-ionized substituents that are either ether-linked or ester-linked. A preferred class of neutral cellulosic polymers are those with at least one ester and / or ether-linked substituent, in which the polymer has a degree of substitution of at least 0.1 for each substituent. Exemplary ether-linked non-ionized substituents include: alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, butyl and the like; hydroxy alkyl groups such as hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl and the like; and aryl groups such as phenyl. Exemplary ester-linked non-ionized groups include: alkyl groups such as acetate, propionate, butyrate and the like; and aryl groups such as phenylate. However, when ester-linked non-ionized groups are included, the polymer may need to include an appropriate amount of hydrophilic substituents such that the polymer has at least some water solubility at any physiologically relevant pH of 1 to 8.

2710 03-РС2710 03-PC

251251

Примерни неутрални (т.е. не-йонизирани) целулозни полимери, които могат да бъдат използвани включват: хидроксипропил метил целулозен ацетат, хидроксипропил метил целулоза, хидроксипропил целулоза, метил целулоза, хидроксиетил метил целулоза, хидроксиетил целулозен ацетат и хидроксиетил етил целулоза.Exemplary neutral (i.e., non-ionized) cellulose polymers that may be used include: hydroxypropyl methyl cellulose acetate, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxyethyl acetyl cellulose cellulose ethylcellulose cellulose cellulose cellulose cellulose

Друг клас от неутрални полимери е не-целулозни неутрални полимери. Примерни полимери включват: винил полимери и съполимери, имащи субституенти от хидроксил, алкилацилокси и цикликамидо; поливинил алкохоли, които имат поне част от техни повтарящи се единици в не-хидролизирана (винил ацетат) форма; поливинил алкохол поливинил ацетатни съполимери; поливинил пирролидон и полиетилен поливинил алкохолни съполимери.Another class of neutral polymers is non-cellulosic neutral polymers. Exemplary polymers include: vinyl polymers and copolymers having hydroxyl, alkylacyloxy and cyclicamido substituents; polyvinyl alcohols having at least part of their repeating units in a non-hydrolyzed (vinyl acetate) form; polyvinyl alcohol polyvinyl acetate copolymers; polyvinyl pyrrolidone and polyethylene polyvinyl alcohol copolymers.

Предпочитан клас от неутрални не-целулозни полимери са обхванати от винил съполимери от хидрофилна хидроксилсъдържаща повтаряща се единица и хидрофобна, алкил- или арилсъдържаща повтаряща се единица. Такива неутрални винилни съполимери са наречени “ амфифилни хидроксил-функционални винилни съполимери”. Амфиливни хидроксил-функционални винилни съполимери се счита, че обезпечават високо концентрационно подобрение, дължащо се на амфифилността на тези съполимери, които обезпочават двете - подходящи хидрофобни групи за взаимодействие с хидрофобните, слабо разтворими лекарства и също така подходящи хидрофилни групи, за да има подходяща водна разтворимост за добро разтваряне. Съполимерната структура на амфифилните хидроксил-функционални винилни съполимери също така позволява тяхната хидрофилност и ходрофобност да бъде приспособена към увеличено до най-голямата възможна степен действие със специфичните слабо разтворими лекарства.A preferred class of neutral non-cellulosic polymers is comprised of vinyl copolymers of hydrophilic hydroxyl-containing repeating unit and hydrophobic, alkyl- or aryl-containing repeating unit. Such neutral vinyl copolymers are called "amphiphilic hydroxyl-functional vinyl copolymers". Amphiphilic hydroxyl-functional vinyl copolymers are considered to provide a high concentration enhancement due to the amphiphilicity of those copolymers, which disrupt both hydrophobic and non-soluble drugs, and also suitable hydrophilic hydrophilic groups. solubility for good dissolution. The copolymer structure of the amphiphilic hydroxyl-functional vinyl copolymers also allows their hydrophilicity and hydrophobicity to be adapted to maximize the action of specific poorly soluble drugs.

2710.O3-PC2710.O3-PC

252252

Предпочитаните съполимери имат общата структура:Preferred copolymers have the general structure:

Н— (СН,—СН )п — (сн,—сн )ш — нH - (CH, - CH) n - (CH, - CH) w - n

А В където А и В представляват “хидрофилни, хидроксилсъдържащи” и “хидрофобни” субституенти, респективно, и η и m представляват средния брой на хидрофилни винилни повтарящи се единици и средния брой на хидрофобни винилни повтарящи се единици, респективно за полимерна молекула. Съполимери могат да бъдат блок съполимери, случайни съполимери или те могат да имат структури навсякъде между тези две крайности. Сумата от η и me обикновено от около 50 до около 20, 000 и следователно полимерите имат молекулно тегло от около 2,500 до около 1,000,000 далтона.A B where A and B represent "hydrophilic, hydroxyl-containing" and "hydrophobic" substituents, respectively, and η and m represent the average number of hydrophilic vinyl repeat units and the average number of hydrophobic vinyl repeat units, respectively, for a polymer molecule. Copolymers may be block copolymers, random copolymers, or they may have structures anywhere between these two extremes. The sum of η and me is typically from about 50 to about 20,000 and therefore the polymers have a molecular weight of about 2,500 to about 1,000,000 daltons.

Хидрофилната, хидроксил-съдържаща повтаряща се единица, “А”, може просто да бъде хидроксид (-ОН) или тя може да бъде който и да е късо-верижен, 1 до 6 въглеродни атома, алкил с един или повече хидроксили прикрепени в добавка към него. Хидроксилсубституираният алкил може да бъде прикрепен към винилната основна верига през въглерод-вълеродно или етер- свързване. По такъв начин, примерни “А” структури включват, в допълнение към хидроксила сам по себе си, хидроксиметил, хидроксиетил, хидроксипропил, хидроксиметокси, хидроксиетокси и хидроксипропокси.The hydrophilic, hydroxyl-containing repeating unit, "A", may simply be hydroxide (-OH) or it may be any short-chain, 1 to 6 carbon atoms, alkyl with one or more hydroxyls attached in an additive to him. The hydroxyl-substituted alkyl can be attached to the vinyl main chain via carbon-carbon or ether-bonding. Thus, exemplary "A" structures include, in addition to hydroxyl per se, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxymethoxy, hydroxyethoxy and hydroxypropoxy.

Хидрофобният субституент, “В”, може просто да бъде: водород (-Н), в който случай хидрофобната повтаряща се единица е етилен; алкил или арил субституент с до 12 въглеродни атома, прикрепен през въглерод-въглеродна връзка, такъв като метил, етил или фенил; алкил или арил субституент с до 12 въглеродни атома,The hydrophobic substituent, "B", may simply be: hydrogen (-H), in which case the hydrophobic repeating unit is ethylene; an alkyl or aryl substituent having up to 12 carbon atoms attached through a carbon-carbon bond such as methyl, ethyl or phenyl; alkyl or aryl substituent of up to 12 carbon atoms,

2710/03-РС2710/03-PC

253253

прикрепен през етер свързване, такива като метокси, етокси или фенокси; алкил или арил субституент с до 12 въглеродни атома прикрепен през естерно свързване, такива като ацетат, пропионат, бутират или бензоат. Амфифилните хидроксил-функционални винилни съполимери от настоящето изобретение могат да бъдат синтезирани посредством който и да е конвенционален метод, използван за получаване на субституирани винилни съполимери. Някои субституирани винилни съполимери, такива като поливинил алкохол/поливинил ацетат са добре познати и търговски подходящи.attached via ether coupling such as methoxy, ethoxy or phenoxy; an alkyl or aryl substituent having up to 12 carbon atoms attached via an ester bond, such as acetate, propionate, butyrate or benzoate. The amphiphilic hydroxyl-functional vinyl copolymers of the present invention can be synthesized by any conventional method used to prepare substituted vinyl copolymers. Some substituted vinyl copolymers, such as polyvinyl alcohol / polyvinyl acetate, are well known and commercially available.

Особено удобен за синтезиране подклас на амфифилни хидроксил-функционални винилни съполимери са тези, където хидрофобният субституент “В” включва хидрофилния субституент “А”, към който алкилатна или арилатна група е прикрепена през естерно свързване, към една или повече от хидроксилите от А. Такива съполимери могат да бъдат синтезирани посредством първо формиране на хомополимер от хидрофобни винилни повтарящи се единици, имащи субституента В, последвано от хидролиза на част от естерните групи до превръщане на част от хидрофобните повтарящи се единици в хидрофилни, хидроксил-съдържащи повтарящи се единици, имащи субституента А. Например, частична хидролиза на хомополимерът поливинилбутират, дава съполимер, винилалкохол/винилбутират съполимер, за който А е хидроксил (ОН) и В е бутират (-ООС-СН2-СН2-СН3).Particularly convenient for synthesizing a subclass of amphiphilic hydroxyl-functional vinyl copolymers are those wherein the hydrophobic substituent "B" includes the hydrophilic substituent "A" to which an alkylate or arylate group is attached via ester coupling to one or more of the hydroxyls of A. Such are copolymers may be synthesized by first forming a homopolymer of hydrophobic vinyl repeating units having substituent B, followed by hydrolysis of part of the ester groups to convert part of the hydrophobic recurring units in hydrophilic, hydroxyl-containing repeating units having substituent A. For example, partial hydrolysis of the homopolymer polyvinylbutyrate gives a copolymer, a vinyl alcohol / vinylbutyrate copolymer for which A is hydroxyl (OH) and B is butyrate (C 2 -butyrate). -CH2-CH3).

За всички видове съполимери, стойността на η трябва да бъде достатъчно голяма съответно на стойността на т, така че резултантния съполимер да е поне частично водоразтворим.For all types of copolymers, the value of η must be sufficiently large corresponding to the value of m such that the resultant copolymer is at least partially water soluble.

Въпреки, че стойността на съотношението n/m варира в зависимост от идентичността на А и В, обикновено то е поне около 1 и пообичайно около 2 или повече. Съотношението n/m може да бъде толкова високо колкото 200. Когато съполимерът е формиранAlthough the value of the n / m ratio varies depending on the identity of A and B, it is usually at least about 1 and usually about 2 or more. The n / m ratio can be as high as 200. When the copolymer is formed

2710/03-РС2710/03-PC

254 посредством хидролиза на хидрофобен хомополимер, съответните стойности на η и m са типично съобщавани в “процент хидролиза”, която е фракцията (изразена като процент) на общият сбор повтарящи се единици от съполимера, които са в хидролизирана или хидроксилна форма. Процентът хидролиза, Н, е даден като254 by hydrolysis of a hydrophobic homopolymer, the corresponding values of η and m are typically reported in "percent hydrolysis", which is the fraction (expressed as a percentage) of the total sum of repeating units of the copolymer in hydrolyzed or hydroxyl form. The percentage of hydrolysis, H, is given as

Н = 100*H = 100 *

По такъв начин, винилбутират/винилалкохол съполимер (формиран посредством хидролиза на част от бутиратните групи), имащ процент хидролиза от 75% има η/m съотношение 3.Thus, a vinylbutyrate / vinyl alcohol copolymer (formed by hydrolysis of part of the butyrate groups) having a 75% hydrolysis rate has a η / m ratio of 3.

Специално предпочитано семейство от амфифилни хидроксилфункционални винилни съполимери са тези, където А е хидроксил и В е ацетат. Такива съполимери са наречени винилацетат/винилалкохол съполимери. Някои търговски класове са също понякога споменавани просто като поливинилалкохол. Обаче, истинският хомополимер, поливинилалкохол не е амфифиличен и е почти изцяло водно неразтворим. Предпочитани винилацетат/винилалкохол съпоримери са тези, където Н е между около 67% и 99.5%, или η/m има стойност между около 2 и 200. Предпочитаното средно молекулно тегло е между около 2500 и 1, 000, 000 далтона и повече за предпочитане между около 3000 и около 100, 000 далтона.A particularly preferred family of amphiphilic hydroxyl-functional vinyl copolymers are those where A is hydroxyl and B is acetate. Such copolymers are called vinyl acetate / vinyl alcohol copolymers. Some commercial classes are also sometimes referred to simply as polyvinyl alcohol. However, the true homopolymer, polyvinyl alcohol, is not amphiphilic and is almost completely water insoluble. Preferred vinyl acetate / vinyl alcohol copolymers are those where H is between about 67% and 99.5%, or η / m has a value between about 2 and 200. The preferred average molecular weight is between about 2500 and 1, 000, 000 daltons and more preferably between about 3000 and about 100,000 daltons.

Докато специфични полимери са обсъждани като бидейки подходящи за използване в съставите на настоящето изобретение, трябва да се има предвид, че смесите на такива полимери могат също да бъдат подходящи. По такъв начин, терминът “полимер” е предназначен да включва смеси на полимери, в допълнение към единични разновидности на полимер.While specific polymers are discussed as being suitable for use in the compositions of the present invention, it should be appreciated that mixtures of such polymers may also be suitable. Thus, the term "polymer" is intended to include mixtures of polymers, in addition to single varieties of polymer.

2710O3-PC2710O3-PC

255255

ИНЕРТНИ НОСИТЕЛИ И ДОЗИРАНИ ФОРМИINERT CARRIERS AND DOSAGE FORMS

Въпреки, че ключовите инградиенти в състовите на настоящето изобретение са просто лекарството и концентрацинноповишаващия полимер(и), включването на други инертни носители в състава може да бъде полезно. Тези инертни пълнители могат да бъдат използвани с лекарството и полимерния състав в порядък да се приготвят рецептури на състава в таблетки, капсули, супозитории (свещички), суспензии, прахове за сусперзии, кремове, трансдермални пластири за рани, депо-форми и др. Дисперсията от лекарство и полимер може да бъде добавена към другите дозирани форми инградиенти в по същество какъвто и да е начин, който не променя съществено лекарството. Инертните носители могат да бъдат или физически смеси с дисперсията и/или включени вътре в дисперсията. Обача, кисели инертни носители не трябва да бъдат добавени към дисперсията, освен ако са или неутрализирани преди добавянето или те са добавени в количество, което може да бъде неутрализирано, чрез която и да е основа или буфер, присъстващ в състава.Although the key ingredients in the compositions of the present invention are simply the drug and the concentrate-enhancing polymer (s), the inclusion of other inert carriers in the composition may be useful. These excipients can be used with the drug and the polymer composition in order to prepare formulations of the composition in tablets, capsules, suppositories (suppositories), suspensions, powders for dispersions, creams, transdermal wound patches, depot forms, and the like. The dispersion of drug and polymer can be added to the other dosage forms of the ingredients in substantially any way that does not substantially alter the drug. The inert carriers may be either physical mixtures with the dispersion and / or incorporated within the dispersion. However, acidic inert carriers should not be added to the dispersion unless they are either neutralized prior to the addition or they are added in an amount that can be neutralized by any substrate or buffer present in the composition.

Един много полезен клас от носители са повърхностноактивните вещества. Подходящи повърхностно-активни вещества включват мастни киселини и алкил сулфонати; търговски повърхностно-активни вещества, такива като бензалкониев хлорид (HYAMINE® 1622, наличен от Lonza, In., Fairlawn, New Jersey); диоктил натриев сулфосукцинат, DOCUSATE SODIUM™ (наличен от Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri); полиоксиетиленA very useful class of carriers are surfactants. Suitable surfactants include fatty acids and alkyl sulfonates; commercial surfactants such as benzalkonium chloride (HYAMINE® 1622, available from Lonza, In., Fairlawn, New Jersey); dioctyl sodium sulfosuccinate, DOCUSATE SODIUM ™ (available from Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri); polyoxyethylene

2710/03-РС2710/03-PC

256 сорбитан мастно кисели естери (TWEEN®, налични от ICI Americas Inc., Wilmington. Delaware; LIPOSORB® P-20 налични от Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL® POE-O налични от Abitec Corp., Janesville, Wisconsin) и природни повърхностно-акнивни вещества, такива като натриева таурохолиева киселина, 1павмитоил-2-олеоил-зп-глицеро-3-фосфохолин, лецитин и други фосфолипиди и моно- и диглицериди. Такива материали могат благоприятно да бъдат употребявани за повишаване на скоростта на разтваряне чрез улесняване на омокрянето, посредством това увеличавайки максимално концентрацията на разтваряне и също така да инхибират кристализацията или преципитацията на лекарство, посредсвом взаимодействие с разтвореното лекарство, чрез механизми, такива като комплексообразуване, формиране на включени комплекси, формиране на мицели или адсорбирайки към повърхността на твърдо лекарство, кристални и аморфни вещества. Тези сърфектанти могат да представляват до 5 тегловни % от състава.256 sorbitan fatty acid esters (TWEEN® available from ICI Americas Inc., Wilmington. Delaware; LIPOSORB® P-20 available from Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL® POE-O available from Abitec Corp., Janesville, Wisconsin) and natural surfactants, such as sodium taurocholic acid, pavmitoyl-2-oleoyl-3-glycero-3-phosphocholine, lecithin and other phospholipids and mono- and diglycerides. Such materials can advantageously be used to increase the rate of dissolution by facilitating wetting, thereby maximizing the concentration of dissolution and also inhibiting the crystallization or precipitation of a drug by interacting with the dissolved drug, through mechanisms such as complexation, formation of complexes involved, forming micelles or adsorbing to the surface of a solid drug, crystalline and amorphous substances. These surfactants may represent up to 5% by weight of the composition.

Добавянето на pH модификатори, такива като киселини, основи или буфери, може също да бъде полезно, забавяйки разтварянето на състава (например киселини, такива като лимонена киселина или янтърна киселина, когато концентрационноповишаващият полимер е анионен) или, алтернативно, повишавайки скоростта на разтваряне на състава (например основи, такива като натриев ацетат или амини, когато полимерът е анионен). Разбира се, когато лекарството е киселинно-сензитивно, трябва да се погрижим, когато кисели pH модификатори се добавят към дисперсията, за да се избегне превръщането на дисперсията в киселинна, както беше разисквано по-горе.The addition of pH modifiers such as acids, bases or buffers may also be advantageous, delaying the dissolution of the composition (e.g. acids such as citric acid or succinic acid when the concentration-enhancing polymer is anionic) or, alternatively, increasing the dissolution rate of the composition. the composition (for example bases such as sodium acetate or amines when the polymer is anionic). Of course, when the drug is acid-sensitive, care must be taken when acidic pH modifiers are added to the dispersion to avoid converting the dispersion to acidic, as discussed above.

Други конвенционални рецептурни носители могат да бъдат употребени в съставите на това изобретение, включвайки тези добреOther conventional formulation carriers may be used in the compositions of this invention, including those well

2710/03-РС2710/03-PC

257 познати в областта носители (например както е описано в Remington’s Pharmaceutical Sciences (16th ed. 1980). Обикновено, носители, такива като пълнители, дезинтегриращи агенти, пигменти, свързващи вещества, лубриканти (смазки), глиданти, ароматизатори и така нататък, могат да бъдат използвани за обичайни цели и в обичайни количества, без неблагоприятно повлияване на свойствата на съставите. Тези инертни носители могат да бъдат използвани след като лекарство/полимер състава бъде образуван, в порядък да се направи рецептурен състав в таблетки, капсули, супозитории, суспензии, прахове за суспензии, кремове, тарсдермални пластири, депо-фори и други подобни.257 known in the art carriers (for example as described in Remington's Pharmaceutical Sciences (16 th ed. 1980). Typically, the carriers such as fillers, disintegrating agents, pigments, binders, lubricants (lubricant), glidants, flavorants, and so forth, can be used for ordinary purposes and in conventional amounts without adversely affecting the properties of the compositions These inert carriers can be used after the drug / polymer composition is formed in order to make the formulation into tablets, capsules, suppositories and, suspensions, powders for suspension, creams, tarsdermalni patches, depot Fori and the like.

Примери на други матрични материали, пълнители или разредители, включително лактоза, манитол, ксилитол, декстроза, захароза, сорбитол, сгъстима захар, микрокристална целулоза, прахова целулоза, скорбяла, прегелатизирана скорбяла, декстрати, декстран, декстрин, декстроза, малтодекстрин, калциев карбонат, диосновен калциев фосфат, триосновен калциев фосфат, калциев сулфат, магнезиев карбонат, магнезиев оксид, полоксамери, такива като полиетилен оксид и хидроксипропил метил целулоза.Examples of other matrix materials, fillers or diluents, including lactose, mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, concentrated sugar, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, starch, pregelatinized starch, dextrates, dextran, dextran, dextran, dextran, dextran di-basic calcium phosphate, tri-basic calcium phosphate, calcium sulfate, magnesium carbonate, magnesium oxide, poloxamers such as polyethylene oxide and hydroxypropyl methyl cellulose.

Примери на повърхностно-активни агенти, включват натриев лаурил сулфат и полисорбат 80.Examples of surfactants include sodium lauryl sulfate and polysorbate 80.

Примери на лекарство комплексообразуващи агенти или разтворители, включват полиетилен гликол, кофеин, ксантен, гентизинова киселина и цилодекстрини.Examples of drug complexing agents or solvents include polyethylene glycol, caffeine, xanthene, gentisic acid and cyclodextrins.

Примери на дезинтегриращи агенти, включват натриевоскорбелен глуколат, натриева карбоксиметил целулоза, калциева карбоксиметил целулоза, натриева кроскармелоза, кросповидон (поливинилполипирролидон), метил целулоза, микрокристална целулоза, прахова целулоза, скорбяла, прегелатинизирана скорбяла и натриев алгинат.Examples of disintegrating agents include sodium starch glycollate, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone (polyvinylpolypyrrolidone), methyl cellulose, microcrystalline cellulose trinulatine, cellulose tricellulose,

2710/03-РС2710/03-PC

258258

Пример на таблетни свързващи вещества включват, акация, алгининова киселина, карбомер, натриева карбоксиметил целулоза, декстрин, етилцелулоза, желатин, гуар смола, хидрогенатни растителни масла, хидроксиетил целулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропил метил целулоза, метил целулоза, течна глюкоза, малтодекстрин, полиметакрилати, повидон, прегелатинизирана скорбяла, натриев алгинат, скорбяла, захароза, традакант и цеин.Examples of tablet binders include, acacia, alginic acid, carbomer, sodium carboxymethyl cellulose, dextrin, ethylcellulose, gelatin, guar gum, hydrogenated vegetable oils, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethyl cetyl, , povidone, pregelatinized starch, sodium alginate, starch, sucrose, tracacanth and cesium.

Примери на лубриканти включват калциев стеарат, глицерил моностеарат, глицерил палмитостеарат, хидрогенатно растително масло, леко минерално масло, магнезиев стеарат, минерално масло, полиетилен гликол, натриев бензоат, натриев лаурил сулфат, натриев стеарил фумарат. стеаринова киселина, талк и цинков стеарат.Examples of lubricants include calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, hydrogenated vegetable oil, light mineral oil, magnesium stearate, mineral oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl. stearic acid, talc and zinc stearate.

Примери на глиданти включват силиконов диоксид, талк и корнстарч.Examples of glidants include silicon dioxide, talc and cornstarch.

Съставите на настоящето изобретение могат да бъдат доставяни посредством широка разновидност от начини (по много различни пътища), включително, но не ограничено от, орално, през носа, ректално, вагинално, подкожно, интравенозно и инхалационно (белодробно). Обикновено, оралният път е за предпочитане.The compositions of the present invention can be delivered by a wide variety of routes (many different routes), including, but not limited to, oral, nasal, rectal, vaginal, subcutaneous, intravenous and inhalation (pulmonary). Usually, the oral route is preferred.

Състави от това изобретение могат също да бъдат използвани в широка разновидност от дозирани форми за приемане на лекарства. Примерни дозирани форми са прахове или гранули, които могат да бъдат вземани орално или сухи или върнати в първоначалното им състояние, посредством добяване на вода или други течности за да се образува паста, сироп, суспензия или разтвор; таблетки, капсули, мултипартикулати и хапчета. Различни адитиви могат да бъдат смесени, смлени или гранулирани съсCompositions of this invention can also be used in a wide variety of dosage forms for drug administration. Exemplary dosage forms are powders or granules which may be taken orally or dried or returned to their original state by the addition of water or other liquids to form a paste, syrup, suspension or solution; tablets, capsules, multiparticulates and pills. Various additives may be mixed, milled or granulated with

2710/03-РС2710/03-PC

259259

съставите от това изобретение, за да формират материал подходящ за горепосочените дозирани форми.the compositions of this invention to form a material suitable for the above dosage forms.

Съставите на настоящето изобретение могат да бъдат формулирани в различни форми, такива в които те са доставени като сусперзия от частички в течна среда. Такива сусперзии могат да бъдат формирани като течност или паста по време на произвеждане или те могат да бъдат формирани като сух прах с течност, типично вода, добавена по-късно във времето, но преди оралното приемане. Такива прахове, които са образувани в суспензия са често наричани сачети или орални прахове за образувани (ОРС) формулировки. Такива дозирани форми могат да бъдат изразени или върнати в първоначално състояние през всяка позната процедура. Найпростият подход е да се формулира дозиращата форма като сух прах, който е вътнат в пръвоначално състояние посредством просто добавяне на вода и разклащане. Алтернативно, дозираната форма може да бъде формулирана като течност и сух прах, които са комбинирани и разклатени за да образуват оралната суспензия. Във все пак друго изпълнение, дозираната форма може да бъде формулирана като два праха, които са върнати в първоначално състояние посредством първо добавяне на вода към единия прах, за да формира разтвор към който вторият прах е комбиниран с добавяне, за да формира суспензия.The compositions of the present invention can be formulated into various forms, such as those which are supplied as particulate matter dispersions in a liquid medium. Such dispersions may be formed as a liquid or paste during manufacture, or they may be formed as a dry powder with a liquid, typically water, added later in time but before oral administration. Such powders that are formed in suspension are often called sachets or oral powders for formulated (OPC) formulations. Such dosage forms may be expressed or returned through any known procedure. The simplest approach is to formulate the dosage form as a dry powder that has been primed by simply adding water and shaking. Alternatively, the dosage form may be formulated as a liquid and a dry powder, which are combined and shaken to form an oral suspension. In another embodiment, however, the dosage form can be formulated as two powders that have been returned to their original state by first adding water to one powder to form a solution to which the second powder is combined with the addition to form a suspension.

Обикновено, за предпочитане е когато дисперсията от лекарство бъде формулирана за продължително съхранение в сухите състояния, като това подпомага химическата и физическа стабилност на лекарството.Generally, it is preferable when the dispersion of the drug is formulated for long-term storage in dry conditions, thereby promoting the chemical and physical stability of the drug.

Предпочитан адитив за такива формулирания е допълнителен концентрационно-повишаващ полимер, който може да действа като сгъстител или суспендиращ агент, толкова добре колкото и да повиши концентрацията от лекарство в използваната обкръжаващаA preferred additive for such formulations is an additional concentration-enhancing polymer that can act as a thickener or suspending agent, as good as increasing the concentration of drug in the surrounding environment used

2710/03-РС2710/03-PC

260 среда и може също така да действа за предотвратяване или забявяне на преципитацията или кристализацията на лекарство от разтвор. Такива предпочитани адитиви са хидроксиетил целулоза, хидроксипропил целулоза и хидроксипропил метил целулоза. В частност, солите от корбоксилово кисели функционални полимери, такива като целулозен ацетат фталат, хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат и карбоксиметил целулоза са полезни в това отношение. Такива полимери могат да бъдат добавени в техните солеви форми или солевата форма може да бъде формирана in situ, по време на връщането в пръвоначално състояние, чрез добавяне на основа, такава като тринатриев фосфат и киселинната форма от такива полимери.260 medium and may also act to prevent or delay the precipitation or crystallization of a drug from solution. Such preferred additives are hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose. In particular, salts of carboxylic acid functional polymers such as cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate and carboxymethyl cellulose are useful in this regard. Such polymers may be added to their salt forms, or the salt form may be formed in situ, upon returning to its original state, by the addition of a base such as trisodium phosphate and the acid form of such polymers.

В някои случаи, общите дозирани форми или частици, гранули или капки, представяляващи дозираната форма, могат да имат превъзхождащо действие, ако са обвити с интестинален полимер, предотвратяващ или забавящ разтворянето, докато дозираната форма остава в стомаха. Примерно, интерстенелните покривни материали включват хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат, хидроксипропил метил целулозен фталат, целулозен ацетат фталат, целулозен ацетат тримелитат, карбоксилово киселифункционализирани полиметакрилати и карбоксилово киселифукционализирани полиакрилати. Когато лекарството е киселинносензитивно, трябва да бъде поета грижата да се избегне подкисляване на лекарствената дисперсия през време на извършване на покритието или при съхранение. В някои случаи, може да бъде необходимо да се добави интервениращ слой на не-киселинен материал, за да се избегне директния контакт между интестиналния покриващ полимер и киселинно-сензитивното лекарство.In some cases, the total dosage forms or particles, granules or droplets representing the dosage form may have a superior effect if coated with an intestinal polymer preventing or delaying dissolution while the dosage form remains in the stomach. For example, interstitial coating materials include hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimethylate, carboxylic acid functionalized polymethacrylates and carboxylate acids. When the drug is acid-sensitive, care must be taken to avoid acidifying the drug dispersion during coating or storage. In some cases, it may be necessary to add an interlayer of non-acidic material to avoid direct contact between the intestinal coating polymer and the acid-sensitive drug.

Съставите на това изобретение могат да бъдат предписвани в контролирано освобождаване на дозираната форма. В една такаваThe compositions of this invention may be administered in a controlled release dosage form. In one such

2710/03-РС2710/03-PC

261261

дозирана форма, съставът на лекарството и полимера са включени вътре в разрушаващо се полимерно матрично средство. Посредством разрушаваща се матрица, означава водно-разтваряща се или водноподуваща се или водоразтворима, в смисъл да бъде или разрушаваща се или набъбваща и разтворима в чиста вода или изискваща присъствие на киселина или основа, за да йонизира полимерната матрица достатъчно, за да причини ерозия или разтваряне. Когато контактува с водната обкръжаваща среда на използване, ерозиращата полимерна матрица поглъща вода и образува водно-подуващ се гел или че впримчва дисперсията на лекарство и полимер. Водно-подуващата се матрица постепенно ерозира, увеличава се, разпада се или се разтваря в използваната обкръжаваща среда. Примери на такива дозирани форми са разкрити по-пълно в обикновено посочвана заявка за патент на САЩ сериен № 09/495, 059, подадена на 31 януари 2000 година, която претендира изпозване на приоритета на временна патентна заявка сериен № 60/119, 400, подадена на 10 февруари 1999 година, съответно разкритие на която тук е включено чрез референция.dosage form, drug composition and polymer are included within the degradable polymer matrix agent. By destructive matrix means water-soluble or water-swellable or water-soluble, in the sense of being either destructive or swellable and soluble in pure water or requiring the presence of an acid or base to ionize the polymeric matrix sufficiently to cause erosion or dissolution. When in contact with the aqueous environment of use, the eroding polymer matrix absorbs water to form a water-swellable gel or that it traps the drug and polymer dispersion. The water-swell matrix gradually erodes, enlarges, disintegrates, or dissolves in the environment used. Examples of such dosage forms are more fully disclosed in US Patent Application Serial No. 09/495,059, commonly filed, January 31, 2000, which claims to use the priority of provisional patent application Serial No. 60/119, 400, filed on February 10, 1999, the relevant disclosure of which is incorporated herein by reference.

Алтернативно, съставите на настоящето изобретение могат да бъдат предписвани чрез или включени вътре в не-ерозиращо матрично средство.Alternatively, the compositions of the present invention may be prescribed by or incorporated within a non-erosion matrix agent.

Алтернативно, съставите на изобретението могат да бъдат показвани, използвайки покрито осмотично контролирано освобождаване на дозирана форма. Тази дозирана форма има два компонента: (а) сърцевината, която съдържа осмотичен агент и състава на лекарство и неутрализиран кисел полимер; и (Ь) неразтворимо и не-ерозиращо покритие около сърцевината, покритието контролирайки притока на вода от сърцевината към използваната обкръжаваща среда, така че да причини лекарствено освобождаване чрез екструзия на нещо или всичко от сърцевинатаAlternatively, the compositions of the invention may be shown using a coated osmotic controlled release dosage form. This dosage form has two components: (a) a core comprising an osmotic agent and drug composition and a neutralized acidic polymer; and (b) an insoluble and non-eroding coating around the core, the coating controlling the flow of water from the core to the surrounding medium so as to cause drug release by extrusion of some or all of the core

2710/03-РС2710/03-PC

262262

към използваната обкръжаваща среда. Осмотичният агент, съдържащ се в сърцевината на това средство може да бъде водноподуващ се хидрофилен полимер, осмоген или осмаген. Покритието е за предпочитане полимерно, водно-проницаемо и има поне едно отверстие. Примери на такива дозирани форми са разкрити по-пълно в обикновена посочена висяща патентна завяка на САЩ сериен № 09/495, 061, подадена на 31 януари 2000 г., която претендира използване на приоритета на временна патентна заявка сериен № 60/119, 406, подадена на 10 февруари 1999 година, съответно разкритие на която е включено тук чрез референция.to the environment used. The osmotic agent contained in the core of this agent may be a water-swelling hydrophilic polymer, an osmogen, or an osmagen. The coating is preferably polymeric, water-permeable and has at least one opening. Examples of such dosage forms are more fully disclosed in US Patent Application Serial No. 09/495, 061, filed Jan. 31, 2000, which claims the use of priority of provisional patent application Serial No. 60/119, 406 filed on February 10, 1999, the relevant disclosure of which is incorporated herein by reference.

Алтернативно, съставите могат да бъдат доставени през покрита с хидрогел контролирано-освобождаваща форма, имаща най-малко два компонента: (а) сърцевина, което включва състава на лекарството и полимера от настоящето изобретение и хидрогел; и (Ь) покритие, през което състава преминава, когато дозираната форма е изложена на действието на изплозваната обкръжаваща среда. Примери на такива дозирани форми са разкрити по-пълно в обикновено посочван европейски патент ЕРОЗ78404, съответно разкритие на който тук е включено чрез референция.Alternatively, the compositions may be delivered via a hydrogel coated controlled release form having at least two components: (a) a core comprising the drug composition and the polymer of the present invention and a hydrogel; and (b) a coating through which the composition passes when the dosage form is exposed to the environment used. Examples of such dosage forms are disclosed more fully in the commonly referred to European patent EPPO78404, the corresponding disclosure of which is hereby incorporated by reference.

Алтернативно, лекарствената смес от изобретението може да бъде представена чрез покрита хидрогелна контролираноосвобождаваща дозирана форма, имаща най-малко три компонента: (а) състав, съдържащ лекарство и неутрализиран кисел полимер, (Ь) водно-набъбващ състав, където водонабъбващият състав е в отделен регион в сърцевината, образувана от лекарство-съдържащият състав и водно-набъбващия състав, и (с) покритие около сърцевината, което е водопроницаемо, водно неразтворими и има най-малко едно свободно отверстие през него. При използване, сърцевината поглъща вода през покритието, става подуване на водно-набъбващия състав и увеличаване на налягането вътре в сърцевината иAlternatively, the drug mixture of the invention may be represented by a coated hydrogel controlled release dosage form having at least three components: (a) a drug-containing composition and a neutralized acidic polymer, (b) a water-swellable composition wherein the water-swelling composition is in a separate a region in the core formed by the drug-containing composition and the water-swelling composition, and (c) a coating around the core which is water-permeable, water-insoluble, and has at least one free opening through it. In use, the core absorbs water through the coating, swelling the water-swelling composition and increasing the pressure inside the core and

2710O3-PC2710O3-PC

263263

флуидизиране на лекарство-съдържащия състав. Тъй като покритието остава изцяло непокътнато, дисперсионно-съдържащия съста се екструдира навън от представените отверстия вътре в използваната обкръжаващата среда. Примери на такива форми са попълно разкрити в обикновено посочвана висяща патентна заявка сериен № 09/745, 095, подадена на 20 декември 2000 г., която претендира приоритет от временна заявка сериен № 60/171, 968, подадена на 23 декември 1998 година, съответно разкритие на която е включено тук чрез референция.fluidization of the drug-containing composition. As the coating remains completely intact, the dispersion-containing composition is extruded outward from the openings inside the environment used. Examples of such forms are fully disclosed in Patent Application Serial No. 09/745, 095, commonly filed, filed December 20, 2000, which claims priority from provisional application Serial No. 60/171, 968, filed December 23, 1998, a corresponding disclosure of which is incorporated herein by reference.

Алтернативно, съставите могат да бъдат предписвани като мултичастици. Мултичастиците обикновено се отнасят към дозирани форми, които съдържат множественост на частици, които могат да бъдат в граници от големина от около 10 (ш)ш до около 2 mm, по-типично около 100 (m)m до 1 mm в диаметър. Такива мултичастици могат да бъдат пакетирани, например в капсули, такива като желатинови капсули или капсули, образувани от водоразтворим полимер, такъв като HPMCAS, НРМС или скорбяла, или те могат да бъдат дозирани като суспензия или пулп в течност.Alternatively, the compositions may be prescribed as multiparticulates. Multiparticles typically refer to dosage forms which contain a plurality of particles, which can range in size from about 10 (m) m to about 2 mm, more typically about 100 (m) m to 1 mm in diameter. Such multiparticles may be packaged, for example, in capsules, such as gelatin capsules or capsules formed by a water-soluble polymer, such as HPMCAS, HPMC or starch, or they may be dosed as a suspension or slurry in a liquid.

Такива мултичастици могат да бъдат направени чрез някой познат процес, такъв като мокро- или сухо-грунулиращи процеси, екструзия/сферообразуване, ролминг компактна маса или чрез пулверизиращо-покриване на семена-сърцевини. Например в мокрои сухо-гранулиращи процеси, съставът на лекарството и концентрационно-повишаващия полимер е приготвен като описания по-горе. Този състав след това е гранулиран във формата на мултичастици с желана големина. Други инертни носители, такива като свързващи вещества (например микрокристална целулоза) могат да бъдат смесени със състава, за да помогнат в процеса на образуване на мултичастиците. В случая на мокро гранулиране, свързващото вещество, такова като микрокристална целулоза можеSuch multiparticles may be made by any known process, such as wet or dry-grinding processes, extrusion / spheres, compacted roll, or by spraying-coating seed-cores. For example, in wet dry granulation processes, the composition of the drug and the concentration-enhancing polymer is prepared as described above. This composition is then granulated in the form of desired particle size particles. Other inert carriers such as binders (eg microcrystalline cellulose) can be mixed with the composition to aid in the formation of multiparticles. In the case of wet granulation, a binder such as microcrystalline cellulose may

2710/03-РС2710/03-PC

264 да бъде включено в гранулиращият флуид, за да помогне при формирането на подходящи мултичастици.264 to be incorporated into the granulating fluid to aid in the formation of suitable multiparticles.

В някои случаи, резултиращите частици могат самите те да съставят мултичастиците дозирани форми или те могат да бъдат покрити чрез различни филм-образуващи материали, такива като интестинални полимери или водно-набъбващи или водоразтворими полимери, или те могат да бъдат комбинирани с други носители илиIn some cases, the resultant particles may themselves form the multiparticulate dosage forms, or they may be coated with various film-forming materials such as intestinal polymers or water-swellable or water-soluble polymers, or they may be combined with other carriers or

средства, за да помогнат в дозирането на пациентите.means to assist in dosing patients.

Съставите на настоящето изобретение могат да бъдат използвани, за да се третират при някои условия, които са обект на третиране чрез предписване на лекарство.The compositions of the present invention can be used to treat under certain conditions subject to drug prescription.

Примерно изпълнение на изобретениетоAn exemplary embodiment of the invention

Други черти или изпълнения на изобретението ще станат очевидни от следващите примери, които се дават за илюстриране на изобретението без да ограничават неговия обем на закрила.Other features or embodiments of the invention will become apparent from the following examples, which are given to illustrate the invention without limiting its scope of protection.

ПРИМЕРИEXAMPLES

Примери 1-3Examples 1-3

Тези примери разкриват дисперсии на лекарство и неутрализиран кисел полимер. За Примери 1-3, дисперсия от киселинно-сензитивното лекарство хипоксалин-2-карбоксилово кисел [4(К)-карбамоил-1 (8)-3-флуоробензил)-2(8),7-дихидрокси-7метил-октил]амид (Лекарство 1) и неутрализираният кисел интестинален полимер хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат (HPMCAS) бяха получени първо, приготвяйки разтвор, съдържащ лекарство, полимер и основа. За Пример 1, разтворът се състои от 1.25 тегл.% Лекарство 1. 0.513 тегл.% натриев ацетат и 3.75 тегловни % HPMCAS-HF (HF- степен на HPMCAS от Shin Etsu,These examples reveal drug dispersions and a neutralized acidic polymer. For Examples 1-3, dispersion of the acid-sensitive drug hypoxalin-2-carboxylic acid [4 (R) -carbamoyl-1 (S) -3-fluorobenzyl) -2 (S), 7-dihydroxy-7methyl-octyl] amide (Drug 1) and neutralized acidic intestinal polymer hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (HPMCAS) were first prepared by preparing a solution containing drug, polymer and base. For Example 1, the solution consisted of 1.25% by weight of Drug 1. 0.513% by weight of sodium acetate and 3.75% by weight of HPMCAS-HF (HF grade of HPMCAS by Shin Etsu,

2710/03-РС2710/03-PC

265265

Tokyo, Japan) в метанол/вода (9/1). За Пример 2, разтворът се състои от 1.25 тегл.% Лекарство 1, 0.32 тегл.% натриев бикарбонат и 3.75 тегл.% HPMCAS-HF в метанол/вода (9/1). За Пример 3, разтворът се състои от 1.25 тегл.% Лекарство 1, 1.42 тегл.% натриев борат и 3.75 тегл.% HPMCAS-HF в метанол/вода (9/1). За контрола С1, разтоворът се състои от 1.25 тегл.% Лекарство 1 и 3.75 тегл.% HPMCAS-HF без добавена основа.Tokyo, Japan) in methanol / water (9/1). For Example 2, the solution consisted of 1.25 wt.% Drug 1, 0.32 wt.% Sodium bicarbonate and 3.75 wt.% HPMCAS-HF in methanol / water (9/1). For Example 3, the solution consisted of 1.25 wt% Drug 1, 1.42 wt% sodium borate and 3.75 wt% HPMCAS-HF in methanol / water (9/1). For control C1, the solution consists of 1.25 wt.% Drug 1 and 3.75 wt.% HPMCAS-HF with no base added.

За Примери 1-3 и Контрола С1, разтворите бяха пулверизационно изсушени посредством изпомпване на разтвора вътре в “мини” пулверизационно-сушилен апарат за Cole Parmer 74900 серии скоростноконтролирана шприцова помпа при скорост от 1.3 mL/min. Разтворът лекарство/полимер беше атомизиран чрез Spraying Systems Co. двойнофлуидизирана дюза, Модул № SU1A, изпозвайки горещ поток от азот (100°С). Пулверизираният разтвор беше пулверизиран в 11-сантиметра в диаметър камера от неръждаема стомана. Резултантните твърди аморфни дисперсии, съдържащи 25 тегл.% Лекарство 1, бяха събрани върху филтърна хартия, изсушени под вакуум и складирани в ексикатор.For Examples 1-3 and Control C1, the solutions were spray dried by pumping the solution inside a "mini" spray dryer for the Cole Parmer 74900 Series Speed Controlled Syringe Pump at a rate of 1.3 mL / min. The drug / polymer solution was atomized by Spraying Systems Co. double fluidized nozzle, Module No. SU1A, utilizing a hot stream of nitrogen (100 ° C). The nebulized solution was nebulized at 11 cm in diameter by a stainless steel chamber. The resultant solid amorphous dispersions containing 25 wt.% Drug 1 were collected on filter paper, dried in vacuo and stored in a desiccator.

Таблица 1 обобщава пулверизационно-сушилните параметри.Table 1 summarizes the spray-drying parameters.

2710/03-РС2710/03-PC

266266

Таблица 1Table 1

При- When- Маса Weight Носи- Wear- Маса Weight Полимер Polymer Маса Weight Раз- Raz- Маса Weight мер mayor на on тел tel на on на on твори- create- на on лекар- doctor- носи- wear- поли- poly- тел tel разт- dissolve- ство creation тел tel мер mayor вори- steal- (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) тел tel (g) (g) 1 1 125 125 NaOAc NaOAc 51.4 51.4 HPMCAS- HPMCAS- 375 375 МеОН/ Meon / 10 10 HF HF вода 9/1 water 9/1 2 2 125 125 NaHCO3 NaHCO 3 32 32 HPMCAS- HPMCAS- 375 375 МеОН/ Meon / 10 10 HF HF вода 9/1 water 9/1 Λ J Λ J 125 125 Иаборат Jaborat 142 142 HPMCAS- HPMCAS- 375 375 МеОН/ Meon / 10 10 HF HF вода 9/1 water 9/1 С1 C1 50 50 няма there is no 0 0 HPMCAS- HPMCAS- 150 150 МеОН Meon 4 4 HF HF

Пример 4Example 4

Стабилност на киселинно-сензитивното лекарство в дисперсиите от Примери 1-3 беше определена посредством измерване на лекарствената чистота преди и след съхранение за Примери 1-3 и контрола С1. Дисперсиите бяха съхранявени при условия на повишена температура и влажност, за да се повиши скоростта на химически и физически промени, случващи се в материалите в порядък да симулира по-дълъг интервал на съхранение в типична обкръжаваща среда на съхранение. Лекарствената чистота беше определена използвайки HPLC. Kromasil С4 HPLC колона беше използвана с подвижна фаза от 45 обемни % от 0.2 обемни % Н3РО4 и 55 обемни % ацетонитрил. UV разкриване беше измерено при 245 nm. Силата на Лекарство 1 беше процент от общата HPLC пикова област, съответстваща на количествотоThe stability of the acid-sensitive drug in the dispersions of Examples 1-3 was determined by measuring the drug purity before and after storage for Examples 1-3 and control C1. The dispersions were stored under elevated temperature and humidity conditions to increase the rate of chemical and physical changes occurring in the materials in order to simulate a longer storage interval in a typical storage environment. Drug purity was determined using HPLC. The Kromasil C 4 HPLC column was used with a mobile phase of 45 vol% of 0.2 vol% H 3 PO 4 and 55 vol% acetonitrile. UV detection was measured at 245 nm. The strength of Drug 1 was a percentage of the total HPLC peak area corresponding to the amount

2710/03-РС2710/03-PC

267 от лекарство, обичайно присъстващо в дисперсията преди съхранение. Резултати от анализа на силата на дисперсии от Лекарство 1 и неутрализиран HPMCAS след съхранение в продължение на пет дни при 40°С/75% RH са показани в Таблица 2.267 from a drug commonly present in the dispersion prior to storage. The results of the analysis of the dispersion strength of Drug 1 and neutralized HPMCAS after storage for five days at 40 ° C / 75% RH are shown in Table 2.

Таблица 2Table 2

При At Водно- Water- Лекарство 1 Remedy 1 Сила Power Степен Degree Съответна Appropriate -мер -mer подходящ suitable Концен- The concen- Ден 5 Day 5 на on степен degree полимер/ polymer / трация tration при at дегра- degradation на on основа the basis в дисперсията (тегл.%) in the dispersion (wt.%) 40°С/ 75% RH (%) 40 ° C / 75% RH (%) дация при Ден 5 Dacia at Day 5 подобрение improvement 1 1 HPMCAS/ NaOAc HPMCAS / NaOAc 23 23 90.6 90.6 9.4 9.4 4.3 4.3 2 2 HPMCAS/ NaHCO3 HPMCAS / NaHCO 3 24 24 95.4 95.4 4.6 4.6 8.7 8.7 η η HPMCAS/ Иаборат HPMCAS / Jaborat 20 20 92.7 92.7 7.3 7.3 5.5 5.5 Cl Cl HPMCAS- HF HPMCAS- HF 25 25 60 60 40 40 - -

Стабилностите на дисперсиите с неутрализирани кисели полимери бяха значително подобрени в сравнение със стабилността на дисперсията с не-неутрализиран HPMCAS. Степен на деградация за всяка дисперсия беше изчислена посредством сравняване на изчисленото киличество от лекарство, първоначално присъстващо в дисперсията с лекарствената сила поддържана при Ден 5. Съответната степен на подобряване за всяка дисперсия сравнена с контролата С1 беше 4.3 за Примери 1, 8.7 за Пример 2 и 5.5 за Пример 3.The stability of dispersions with neutralized acidic polymers was significantly improved compared to the stability of dispersion with non-neutralized HPMCAS. Degree of degradation for each dispersion was calculated by comparing the calculated amount of drug initially present in the dispersion with the drug strength maintained on Day 5. The corresponding improvement rate for each dispersion compared to control C1 was 4.3 for Examples 1, 8.7 for Example 2 and 5.5 for Example 3.

2710/03-РС2710/03-PC

268268

Примери 5-6Examples 5-6

Тези примери разкриват дисперсии от Лекарство 1 и кисел полимер с различни степени на неутрализация. Аморфни твърди дисперсии от Лекарство 1 и HPMCAS бяха получени посредство първо смесване на Лекарство 1 в разтворител заедно с HPMCAS-MF и натриев хидроксид, за да формират разтвор. За Пример 5, разтоворът се състои от 0.29 тегл.% Лекарство 1, 0.89 тегл.% HPMCAS-MF, 0.038 тегл.% натриев хидроксид и 98.782 тегл.% вода/ацетонитрил (9/1). (MF степен на HPMCAS наличен от Shin Etsu, Tokyo, Japan). Процентът на киселите групи на полимера, които бяха неутрализирани беше приблизително 99%. За Пример 6, разтоворът се състои от 0.31 тегл.% Лекарство 1, 0.94 тегл.% HPMCAS-MF, 0.019 тегл.% натриев хидроксид и 98.731 тегл.% вода/ацетонитрил (9/1). Процентът на киселите групи на полимера, които бяха неутрализирани беше приблизително 50%. За контрола С2, разтоворът се състои от 0.33 тегл.% Лекарство 1 и 1.00 тегл.% HPMCASMF в 98.67 тегл.% вода/ацетонитрил (9/1). Разтворите от Примери 5 и 6, и контрола С2, бяха лиофилизирани до отстраняване на разтворителя (проби бяха флаш-замразени в течен азот, и разтворителят беше отстранен под вакуум от твърдото състояние). След като разтворителят беше отстранен, резултантните твърди дисперсии от Примери 5 и 6, и контрола С2, съдържаха 25 тегл.% Лекарство 1.These examples reveal dispersions of Drug 1 and an acidic polymer with varying degrees of neutralization. Amorphous solid dispersions of Drug 1 and HPMCAS were obtained by first mixing Drug 1 in solvent together with HPMCAS-MF and sodium hydroxide to form a solution. For Example 5, the solution consisted of 0.29 wt.% Drug 1, 0.89 wt.% HPMCAS-MF, 0.038 wt.% Sodium hydroxide and 98.782 wt.% Water / acetonitrile (9/1). (HPMCAS MF Degree Available from Shin Etsu, Tokyo, Japan). The percentage of acidic groups of the polymer that were neutralized was approximately 99%. For Example 6, the solution consisted of 0.31 wt.% Drug 1, 0.94 wt.% HPMCAS-MF, 0.019 wt.% Sodium hydroxide and 98.731 wt.% Water / acetonitrile (9/1). The percentage of acidic groups of the polymer that were neutralized was approximately 50%. For control C2, the solution consisted of 0.33 wt% Drug 1 and 1.00 wt% HPMCASMF in 98.67 wt% water / acetonitrile (9/1). The solutions of Examples 5 and 6, and control C2, were lyophilized to remove the solvent (samples were flash-frozen in liquid nitrogen, and the solvent was removed in vacuo from the solid state). After the solvent was removed, the resultant solid dispersions of Examples 5 and 6 and control C2 contained 25 wt.% Drug 1.

Пример 7Example 7

В този пример химическата стабилност на дисперсиите от Примери 5 и 6 и Контрола С2 бяха оценени. Дисперсиите бяха съхранявани в продължение на 3.8 дни при 40°С и 75% относителна влажност, след това анализирани за сила на Лекарство 1 посредством HPLC, използвайки метода описан в Пример 3. Резултатите са показани в Таблица 3, както и резултатите за Контрола С2.In this example, the chemical stability of the dispersions of Examples 5 and 6 and Control C2 were evaluated. The dispersions were stored for 3.8 days at 40 ° C and 75% relative humidity, then analyzed for the strength of Drug 1 by HPLC using the method described in Example 3. The results are shown in Table 3 as well as the results for Control C2.

2710/03-РС2710/03-PC

269269

Таблица 3Table 3

При- When- Полимер Polymer Лекар- Doctor- Сила Power Сила Power Степен Degree Съот- Accordingly- мер mayor ство 1 Article 1 преди before след 3.8 after 3.8 на on ветна it is warm № No Конц. в Conc. in съхра- stored- дни при days at деграда- degradation- степен degree диспер- disperse нение opinion 40°С/ 40 ° C / ция tion на on сията shine (%) (%) 75% RH 75% RH при 3.8 at 3.8 подоб- similar- (тегл.%) (wt.%) дни days рение rhenium 5 (99% 5 (99% HPMCAS HPMCAS 25 25 98.18 98.18 96.08 96.08 2.10 2.10 20 20 неутра- neutral- — - лизи- lick- MF/Na+ MF / Na + ран wounds 6 (50% 6 (50% HPMCAS HPMCAS 25 25 98.17 98.17 89.34 89.34 8.83 8.83 5 5 неутра- neutral- — - лизи- lick- MF/Na+ MF / Na + ран wounds С2 C2 HPMCAS HPMCAS 25 25 97.42 97.42 55.12 55.12 42.30 42.30 - - MF MF

Както показват данните, дисперсиите от Примери 5 и 6 формирани с неутрализиран HPMCAS са химически стабилни, когато са сравнени с Контрола С2, показвайки относителна степен на подобрение от 20 за Пример 5 и 5 за Пример 6. Подобрението е по-голямо за Пример 5, който има по-висок процент от неутрализирани кисели групи на полимера.As shown by the data, the dispersions of Examples 5 and 6 formed with neutralized HPMCAS are chemically stable when compared to Control C2, showing a relative improvement of 20 for Example 5 and 5 for Example 6. The improvement is greater for Example 5. which has a higher percentage than the neutralized acid groups of the polymer.

Пример 8Example 8

Този пример разкрива дисперсия на второ лекарство, 5-хлоро-1Ниндол-2-карбоксилово кисел [(lS)-6eH3Wi-3-((3R, 4S)2710/03-РСThis example discloses a dispersion of a second drug, 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(1S) -6eH3Wi-3 - ((3R, 4S) 2710/03-PC

270 дихидроксипирролидин-1 -ил)-(21<)-хидрокси-3-оксипропил] амид (“Лекарство 2”) и неутрализиран кисел полимер. Суспензията, съдържаща 1.5 тегл.% целулозен ацетат фталат (CAP) (налични от Eastman Chemical Co., Kingsport, Tennessee) във вода беше разбърквана и докато полимерът се разтваря беше добавен NaHCO3 и pH-то беше 7.3 (приблизително 100% от неутрализираните полимерни кисели групи). Водата беше отстранена от неутрализирания полимер посредством нагряване на разтвора под вакуум. Аморфните твърди дисперсии от Лекарство 2 и неутрализиран CAP бяха получени чрез първо смесване на Лекарсто 2 в разтворител заедно с неутрализиран CAP, за да формират разтвор. За Пример 8, разтоворът се състои от 0.8 тегл.% Лекарство 2, 2.4 тегл.% неутрализиран CAP в 96.8 тегл.% ацетон/вода (7/1). За контрола СЗ, разтворът се състои от 0.96 тегл.% Лекарство 2 и 2.88 тегл.% CAP в 96.16 тегл.% ацетон. Всеки от тези разтвори беше пулверизационно изсушен чрез изпомпване на разтвора в “мини” пулверизационно-сушилен апарат като описания за Примери 1-3. След изсушаване, дисперсиите от Пример 8 и Контрола СЗ съдържат 25 тегл.% Лекарство 2.270 Dihydroxypyrrolidin-1-yl) - (2S) -hydroxy-3-oxypropyl] amide (“Drug 2”) and neutralized acidic polymer. A suspension containing 1.5 wt% cellulose acetate phthalate (CAP) (available from Eastman Chemical Co., Kingsport, Tennessee) in water was stirred and while the polymer was dissolved NaHCO 3 was added and the pH was 7.3 (approximately 100% of neutralized polymeric acid groups). Water was removed from the neutralized polymer by heating the solution in vacuo. The amorphous solid dispersions of Drug 2 and neutralized CAP were obtained by first mixing Medicinal 2 in solvent together with neutralized CAP to form a solution. For Example 8, the solution consisted of 0.8 wt% Drug 2, 2.4 wt% neutralized CAP in 96.8 wt% acetone / water (7/1). For the C3 control, the solution consisted of 0.96 wt.% Drug 2 and 2.88 wt.% CAP in 96.16 wt.% Acetone. Each of these solutions was spray dried by pumping the solution in a “mini” spray dryer as described in Examples 1-3. After drying, the dispersions of Example 8 and Control C3 contained 25 wt.% Drug 2.

Пример 9Example 9

Дисперсиите от Пример 8 и Контрола СЗ бяха тествани за да покажат, че неутрализираната дисперсия обезпечава концентрационноповишение на лекарството в разтвора. За този тест, 14.4 mg от дисперсията беше добавена към микроцентруфугирана епруветка за обща Лекарство 2 концентрация от приблизително 2000 ng/ml, ако всичко от лекарството беше разтворено напълно. Епруветката беше поставена в 37°С температурно-контролирана камера и бяха добавениThe dispersions of Example 8 and Control C3 were tested to show that the neutralized dispersion provided a concentration enhancement of the drug in solution. For this test, 14.4 mg of the dispersion was added to a microcentrifuge tube for total Drug 2 concentration of approximately 2000 ng / ml if all of the drug was completely dissolved. The tube was placed in a 37 ° C temperature-controlled chamber and added

1.8 mL PBS при pH 6.5 и 290 mOsm/kg. Пробите бяха смесени бързо, използвайки вихров миксер за около 60 секунди. Пробите бяха центрофугирани при 13, 000 G при 37°С в продължнеие на 1 минута.1.8 mL of PBS at pH 6.5 and 290 mOsm / kg. Samples were mixed rapidly using a vortex mixer for about 60 seconds. Samples were centrifuged at 13,000 G at 37 ° C for 1 minute.

2710/03-РС2710/03-PC

271271

Резултантният супернаситен разтвор беше след това пробван и разреден 1:6 (по обем) с метанол и след това анализиран посредством високопречистваща течностна хроматография (HPLC). Съдържанието на епруветките беше смесено на вихров миксер и допуснато да остане незасегнато при 37°С докато беше вземана следващата проба. Проби бяха събирани на 4, 10, 20, 40, 90 и 1200 минути.The resulting supersaturated solution was then probed and diluted 1: 6 (by volume) with methanol and then analyzed by HPLC. The contents of the tubes were mixed in a vortex mixer and allowed to remain intact at 37 ° C until the next sample was taken. Samples were collected at 4, 10, 20, 40, 90 and 1200 minutes.

За сравнение, Контрол С4, съдържащ 3.6 mg от кристалното Лекарство 2, беше добавен към PBS за обща концентрация от 2000 pg/ml.In comparison, Control C4 containing 3.6 mg of crystalline Drug 2 was added to PBS for a total concentration of 2000 pg / ml.

Резултатите бяха показани в Таблица 4.The results are shown in Table 4.

Таблица 4Table 4

Пример An example Време (min) Time (min) Лекарство 2 концентрация (mg/mL) Drug 2 Concentration (mg / mL) AUC (mg/mL) AUC (mg / mL) 8 8 0 0 0 0 0 0 4 4 1405 1405 2,800 2,800 10 10 1986 1986 13,000 13,000 20 20 2069 2069 33,300 33,300 40 40 2079 2079 74,700 74,700 90 90 2087 2087 178,900 178,900 1200 1200 358 358 1,535,900 1,535,900 СЗ NW 0 0 0 0 0 0 4 4 1939 1939 3,900 3,900 10 10 1859 1859 15,300 15,300 20 20 1880 1880 34,000 34,000 40 40 1899 1899 71,800 71,800 90 90 1875 1875 166,100 166,100 1200 1200 334 334 1,392,100 1,392,100

2710/03-РС2710/03-PC

272272

С4 C4 0 0 0 0 0 0 кристално crystalline 4 4 131 131 300 300 Лекарство 2 Remedy 2 10 10 114 114 1,000 1,000 20 20 124 124 2,200 2,200 40 40 107 107 4,500 4,500 90 90 126 126 10,300 10,300 1200 1200 72 72 120,200 120,200

Тези данни бяха използвани да определят стойностите на Стах90 и AUC90. Резултатите са показани в Таблица 5. Както може да се види от данните, дисперсията от Лекарство 2 в неутрализиран полимер (Пример 8) обезпечава по-голямо концентрационно-повишение отколкото дисперсия, използваща кисел полимер без неутрализация (СЗ). В допълнение, СтаХ9о за тествания състав (Пример 8) беше 16обхваната от кристалния контролен състав (С4) и AUC90 беше 17обхванат отколкото от контрола.These data were used to determine the values of Sta ah90 and AUC90. The results are shown in Table 5. As can be seen from the data, the dispersion of Drug 2 in the neutralized polymer (Example 8) provided a greater concentration-enhancement than the dispersion using an acidic neutralizing polymer (C3). In addition, C max X 90 for the test composition (Example 8) was 16covered by the crystalline control composition (C4) and AUC90 was 17covered by the control.

Таблица 5Table 5

Пример Example Лекарство 2 концентрация (mg/mL) Drug 2 Concentration (mg / mL) AUC (mg/mL) AUC (mg / mL) 8 8 2087 2087 178,900 178,900 СЗ NW 1939 1939 166,100 166,100 С4 C4 131 131 10,300 10,300 кристално crystalline Лекарство 2 Remedy 2

2710/03-РС2710/03-PC

273273

Пример 10Example 10

Този пример разкрива дисперсия на Лекарство 2 и неутрализиран кисел полимер хидроксипропилметил целулозен фталат (НРМСР). За Пример 10, дисперсията беше получена посредство първо формиране на разтвор, състоящ се от 0.55 тегл.% Лекарство 2, 1.64 тегл.% НРМСР (НР-55 степен налична от Shin Etsu, Tokyo, Japan) и 0.51 тегл.% лизин в 86.4 тегл.% метанол и 10.9 тегл.% вода. Киселите групи на НРМСР полимера бяха неутрализирани in situ (като такива) чрез комбиниране с основните групи на лизина. Разтворът беше пулверизационно изсушен посредством изпомпване на разтвора в “мини” пулверизационносушилен апарат за Cole Parmer 74900 серии шприцова помпа с контролирана скорост при скорост от 0.8 mL/min. Разтворът лекарство/полимер беше атомизиран през Spraying Systems Co. двойнофлуидизеран шнек, Модул № SU1A, използвайки нагрят поток от азот (100°С). Пулверизираният разтвор беше пулверизиран в 11-сантиметрова в диаметър камера от неръждаема стомана. Резултантната твърда аморфна дисперсия беше събрана върху филтърна хартия, изсушена под вакуум и съхранявана в ексикатор. След изсушаването, дисперсията от Пример 10 съдържа 20 тегл.% Лекарство 2.This example discloses dispersion of Drug 2 and neutralized acidic polymer hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCP). For Example 10, the dispersion was obtained by first forming a solution consisting of 0.55 wt% Drug 2, 1.64 wt% HPMCP (HP-55 grade available from Shin Etsu, Tokyo, Japan) and 0.51 wt% lysine in 86.4 wt.% methanol and 10.9 wt.% water. The acidic groups of the HPMCP polymer were neutralized in situ (as such) by combination with the major lysine groups. The solution was spray dried by pumping the solution in a “mini” spray dryer for the Cole Parmer 74900 Series Syringe Pump at a controlled rate at 0.8 mL / min. The drug / polymer solution was atomized through Spraying Systems Co. double-fluidized auger, Module No. SU1A, using a heated stream of nitrogen (100 ° C). The nebulized solution was nebulized in an 11 cm diameter stainless steel chamber. The resultant solid amorphous dispersion was collected on filter paper, dried in vacuo and stored in a desiccator. After drying, the dispersion of Example 10 contained 20 wt.% Drug 2.

Пример 11Example 11

Дисперсията от Пример 10 беше тествана да покаже, че неутрализираната дисперсия обезпечава концентрационно-повишение на лекарството в разтвора. За този тест, 14.4 mg от дисперсията беше добавена към микроцентруфугирана епруветка за обща Лекарство 2 концентрация от приблизително 2000 pg/ml, ако всичко от лекарството беше разтворено напълно. Разтвореният тестов състав беше за предпочитане като разтворения в Пример 9. Резултатите са показани в Таблица 6. Контролен състав С4 (състоящ се от 3.6 mg от кристално Лекарство 2) е показан отново за състава.The dispersion of Example 10 was tested to show that the neutralized dispersion provided a concentration-enhancement of the drug in solution. For this test, 14.4 mg of the dispersion was added to a microcentrifuge tube for a total Drug 2 concentration of approximately 2000 pg / ml if all of the drug was completely dissolved. The dissolved test composition was preferably as the one dissolved in Example 9. The results are shown in Table 6. Control composition C4 (consisting of 3.6 mg of crystalline Drug 2) is shown again for the composition.

2710/03-РС2710/03-PC

274274

Таблица 6Table 6

Пример Example Време (min) Time (min) Лекарство 2 концентрация (mg/mL) Drug 2 Concentration (mg / mL) AUC (min*mg/mL) AUC (min * mg / mL) 10 10 0 0 0 0 0 0 4 4 888 888 1,800 1,800 10 10 880 880 7,100 7,100 20 20 804 804 15,500 15,500 40 40 782 782 31,400 31,400 90 90 734 734 69,300 69,300 1200 1200 165 165 568,200 568,200 С4 C4 0 0 0 0 0 0 кристално crystalline 4 4 131 131 300 300 Лекарство 2 Remedy 2 10 10 114 114 1,000 1,000 20 20 124 124 2,200 2,200 40 40 107 107 4,500 4,500 90 90 126 126 10,300 10,300 1200 1200 72 72 120,200 120,200

Тези данни бяха използвани да определят стойностите на СШах90 и AUC90. Резултатите са обобщени в Таблица 7. СтаХ9о за тествания състав беше 6.8-обхванат от кристалния контролен състав (С4)и АиС90беше 6.7-обхванат отколкото от контрола.These data were used to determine the values of C H ah90 and AUC90. The results are summarized in Table 7. The CmaX90 for the test composition was 6.8-covered by the crystalline control composition (C4) and A1C90 was 6.7-coverage than by the control.

2710/03-РС2710/03-PC

275275

Таблица 7Table 7

Пример Example Стах90 (mg/mL) Stach90 (mg / mL) AUC (mg/mL) AUC (mg / mL) 10 10 888 888 69,300 69,300 С4 кристално Лекарство 2 C4 crystalline Remedy 2 131 131 10,300 10,300

Примери 12-14Examples 12-14

Този пример демострира, че формата на свободна основа на лекарството може да бъде използвана да неутрализира киселия полимер. За Примери 12-14, дисперсиите бяха получени от формата на свободна основа на ципразидон (“Лекарство ЗА”), и различни неутрализирани кисели полимери посредством първо, формиране на разтвор от лекарството и полимера в разтворител. За Пример 12, разтворът се състои от 0.35 тегл.% Лекарство ЗА и 1.05 тегл.% от киселият полимер карбокси метил етил целулоза (СМЕС) (налична от Freund Industrial Co. Ltd, Tokyo, Japan), в 43.35 тегл.% тетрахидрофуран и 55.24 тегл.% метанол. За Пример 13, разтворът се състои от 0.29 тегл.% Лекарство А и 0.88 тегл.% CAP (кисел полимер) в 52.35 тегл.% тетрахидрофуран и 46.48 тегл.% метанол. За Пример 14, разтворът се състои от 0.29 тегл.% Лекарство ЗА и 0.88 тегл.% HPMCAS-HG (кисел полимер), в 52.35 тегл.% тетрахидрофуран и 46.48 тегл.% метанол. (HG степента от HPMCAS е налична от Shin Etsu, Tokyo, Japan). Киселите групи на полимерите бяха неутрализирани in situ чрез комбиниране с основните групи от Лекарство ЗА. Разтворите бяха пулверизационно изсушени чрез изпомпване на всеки разтвор в “мини” пулверизационно-сушилен апарат за Cole Parmer 74900 серии шприцова помпа с контролиранаThis example demonstrates that the free drug form of the drug can be used to neutralize the acidic polymer. For Examples 12-14, the dispersions were obtained from the free base form of cyprazidone ("Drug 3A") and various neutralized acidic polymers by first forming a drug solution and the polymer in a solvent. For Example 12, the solution consisted of 0.35 wt.% Drug 3A and 1.05 wt.% Of the acidic polymer carboxy methyl ethyl cellulose (Mixture) (available from Freund Industrial Co. Ltd, Tokyo, Japan), in 43.35 wt.% Tetrahydrofuran and 55.24% by weight of methanol. For Example 13, the solution consisted of 0.29 wt% Drug A and 0.88 wt% CAP (acidic polymer) in 52.35 wt% tetrahydrofuran and 46.48 wt% methanol. For Example 14, the solution consisted of 0.29 wt% Drug 3A and 0.88 wt% HPMCAS-HG (acidic polymer) in 52.35 wt% tetrahydrofuran and 46.48 wt% methanol. (HG grade from HPMCAS is available from Shin Etsu, Tokyo, Japan). The acidic groups of the polymers were neutralized in situ by combination with the main groups of Drug ZA. The solutions were spray dried by pumping each solution into a “mini” spray dryer for the Cole Parmer 74900 Series Syringe Controlled Pump

2710/03-РС2710/03-PC

276 скорост при скорост от 1.0 mL/min. Разтворът лекарство/полимер беше атомизиран през Spraying Systems Co. двойно-флуидизиран шнек, Модул № SU1A, използвайки нагрят поток от азот (100°С). Пулверизираният разтвор беше пулверизиран в 11-сантиметрова в диаметър камера от неръждаема стомата. Резултантната твърда аморфна дисперсия беше събрана върху филтърна хартия, изсушена под вакуум и съхранявана в ексикатор. След изсушаването, дисперсиите от Примери 12, 13 и 14 всички съдържаха 25 тегл.% Лекарство ЗА. Контролите С5, С6 и С7 се състоят от дисперсии от СМЕС, CAP и HPMCAS пулверизационно276 speed at a rate of 1.0 mL / min. The drug / polymer solution was atomized through Spraying Systems Co. double-fluidized auger, Module No. SU1A, using a heated stream of nitrogen (100 ° C). The nebulized solution was nebulized in an 11 cm diameter stainless steel chamber. The resultant solid amorphous dispersion was collected on filter paper, dried in vacuo and stored in a desiccator. After drying, the dispersions of Examples 12, 13, and 14 all contained 25 wt.% Drug ZA. The C5, C6, and C7 controls consist of dispersions of Mixture, CAP, and HPMCAS spray

изсушени като описаните по-горе, но с хидрохлоридната сол от Лекарство 3 (“Лекарство ЗВ”). Лекарството в хидрохлоридната солна форма няма основни групи налични да неутрализират киселите дисперсионни полимери. Контрола С8 се състои от самостоятелно кристално Лекарство ЗА.dried as described above, but with the hydrochloride salt of Drug 3 (“Medication 3B”). The drug in the hydrochloride salt form has no major groups available to neutralize the acidic dispersion polymers. Control C8 consists of a single crystalline Cure ZA.

Пример 15Example 15

Дисперсиите от Примери 12-14 бяха тествани за да покажат, че неутрализираните дисперсии обезпечават концентрационно повишение на лекарството в разтвора. За тези тестове, 1.44 mg от всяка дисперсия беше добавена към микроцентрофугирана епруветка, съдържаща PBS с 0.5 тегл.% натриева таурохолиева киселина и 1-палмитоил-2-олеил-зпглицеро-3-фосфохолин (“NaTC/POPC”, с 4/1 тегловно съотношение), за обща Лекарство 3 концентрация от приблизително 200 mg/mL, ако всичко от лекарството беше разтворено напълно. За Контроли С5, С6 и С7 (с Лекарство ЗВ), 1.57 mg от всяка дисперсия беше добавена към PBS, съдържащ 0.5 тегл.% NaTC/POPC към добив приблизително 200 pg/mL от активно Лекарство 3. Контрола С8 се състои от 0.36 mg от кристално Лекарство ЗА. Разтварящите тестове бяха за предпочитане както описаните в Пример 9.The dispersions of Examples 12-14 were tested to show that the neutralized dispersions provide a concentration increase of the drug in the solution. For these tests, 1.44 mg of each dispersion was added to a microcentrifuge tube containing PBS with 0.5 wt% sodium taurocholic acid and 1-palmitoyl-2-oleyl-3-phosphocholine ("NaTC / POPC", 4/1 ratio of approximately 200 mg / mL if all of the drug was completely dissolved. For Controls C5, C6, and C7 (with Drug 3B), 1.57 mg of each dispersion was added to PBS containing 0.5 wt% NaTC / POPC to yield approximately 200 pg / mL of active Drug 3. Control C8 consisted of 0.36 mg of crystalline medicine for. Dissolution tests were preferably as described in Example 9.

Резултатите са показани в Таблица 8.The results are shown in Table 8.

2710/03-РС2710/03-PC

277277

Таблица 8Table 8

Пример Example Време (min) Time (min) Лекарство 3 концентрация (mg/mL) Medication 3 Concentration (mg / mL) AUC (min*mg/mL) AUC (min * mg / mL) 12 12 0 0 0 0 0 0 4 4 203 203 400 400 10 10 38 38 1,100 1,100 20 20 22 22 1,400 1,400 40 40 18 18 1,800 1,800 90 90 16 16 2,700 2,700 1200 1200 14 14 19,300 19,300 13 13 0 0 0 0 0 0 4 4 88 88 200 200 10 10 83 83 700 700 20 20 31 31 1,300 1,300 40 40 14 14 1,700 1,700 90 90 14 14 2,400 2,400 th most common 1200 1200 23 23 22,900 22,900 14 14 0 0 0 0 0 0 4 4 115 115 200 200 10 10 89 89 800 800 20 20 70 70 1,600 1,600 40 40 61 61 2,900 2,900 90 90 50 50 5,700 5,700 th most common 1200 1200 23 23 46,200 46,200 С5 C5 0 0 0 0 0 0 Лекарство ЗВ Remedies 4 4 196 196 400 400 10 10 29 29 1,100 1,100 20 20 16 16 1,300 1,300 40 40 12 12 1,600 1,600 90 90 10 10 2.100 2,100 1200 1200 7 7 11,600 11,600

278278

2710/03-РС2710/03-PC

Пример Example Време (min) Time (min) Лекарство 3 концентрация (mg/mL) Medication 3 Concentration (mg / mL) AUC (min*mg/mL) AUC (min * mg / mL) Сб Sat. 0 0 0 0 0 0 Лекарство ЗВ Remedies 4 4 87 87 200 200 10 10 83 83 700 700 20 20 9 9 1,100 1,100 40 40 5 5 1,300 1,300 90 90 4 4 1,500 1,500 1200 1200 4 4 5,900 5,900 С7 C7 0 0 0 0 0 0 Лекарство ЗВ Remedies 4 4 32 32 100 100 10 10 36 36 300 300 20 20 45 45 700 700 40 40 53 53 1,700 1,700 90 90 53 53 4,300 4,300 180 180 29 29 8,000 8,000 1200 1200 24 24 47,000 47,000 С8 C8 0 0 0 0 0 0 Кристално Crystal 4 4 1 1 0 0 Лекарство ЗА Cure FOR 10 10 1 1 0 0 20 20 1 1 0 0 40 40 2 2 0 0 90 90 1 1 100 100 1200 1200 2 2 1,800 1,800

Тези данни бяха използвани да определят стойностите наThese data were used to determine the values of

Стах90 и AUC90· Резултатите са показани в Таблица 9. Както може да се види от данните, дисперсиите от лекарство в неутрализирани полимери обезпечават по-голямо концентрационно-повишаване отколкото дисперсиите, използвайки кисели полимери без Sta ah90 and AUC90 · The results are shown in Table 9. As can be seen from the data, dispersions of drug in neutralized polymers provide greater concentration-enhancement than the dispersions using acidic polymers without

2710 03-РС2710 03-PC

279 неутрализация и по-голямо контцентрационно-повишение отколкото самостоятелното кристално лекарство. AUC90 за тестваните състави беше 1.29 -обхванат, 1.60-обхванат и 1.33-обхванат отколкото от всяка респективна контрола, използайки същия полимер без неутрализация. Стах9о за дисперсиите от изобретението в граници от 44- до 102обхванат отколкото ксилналната контрола и AUC9o в граници от 24- до 57-обхванат отколкото кристалната контрола.279 neutralization and greater concentration-enhancement than the crystalline drug alone. The AUC 90 for the tested compositions was 1.29 -covered, 1.60 -covered, and 1.33 -covered than by each respective control using the same polymer without neutralization. Sta ah9o for the dispersions of the invention in the range of 44- to 102obhvanat than ksilnalnata control and AUC 9 o in the range of 24- to 57-fold that of the crystalline control.

Таблица 9Table 9

Пример Example Сщах90 (mg/mL) 90 (mg / mL) AUC (min*mg/mL) AUC (min * mg / mL) 12 12 203 203 2700 2700 С5 C5 196 196 2100 2100 13 13 88 88 2400 2400 Сб Sat. 87 87 1500 1500 14 14 115 115 5700 5700 С7 C7 53 53 4300 4300 С8 кристално Лекарство ЗА C8 crystalline Cure FOR 2 2 100 100

Пример 16Example 16

Този пример разкрива дисперсия от Лекарство 2 и неутрализиран кисел полимер. Първо, кисел полимер (НРМСР) беше пулверизационно изсушен с основна сол (Са(ОН)2), и неутрализираният полимер беше изолиран в прахообразна форма. Беше приготвен разтвор, състоящ се отThis example discloses a dispersion of Drug 2 and a neutralized acidic polymer. First, the acidic polymer (HPMCP) was spray dried with basic salt (Ca (OH) 2 ), and the neutralized polymer was isolated in powder form. A solution consisting of

0.649 тегл.% НРМСР и 0.054 тегл.% Са(ОН)2, 50.622 тегл.% метанол,0.649 wt% HPMCP and 0.054 wt% Ca (OH) 2 , 50.622 wt% methanol,

2710/03-РС2710/03-PC

280280

9.735 тегл.% ацетон и 38.94 тегл.% вода. Разтворът беше пулверизационно изсушен посредством изпомпване на разтвора в “мини” пулверизационно-сушилен апарат при 1.0 mL/min, с азотният сушилен газ нагрят до 120°С. Резултатният неутрализиран полимер (НРМСР-Са) беше събран върху филтърна хартия и изсушен под вакуум.9.735 wt% acetone and 38.94 wt% water. The solution was spray dried by pumping the solution into a mini spray dryer at 1.0 mL / min, with the nitrogen drying gas heated to 120 ° C. The resultant neutralized polymer (HPMCP-Ca) was collected on filter paper and dried under vacuum.

За формиране на дисперсията от Пример 16, разтворът беше направен да се състои от 0.23 тегл.% Лекарство 2, 0.69 тегл.% НРМСРСа (неутрализиран полимер), 36.94 тегл.% вода и 62.14 тегл.% метанол. Разтворът беше пулверизационно изсушен посредством изпомпване на разтвора в “мини” пулверизационно-сушилен апарат при скорост от 0.8 mL/min. Азотният сушилен газ беше нагрят до 100°С. Резултатната твърда аморфна дисперсия беше събрана върху филтърна хартия, изсушена под вакуум и съхранявана в ексикатор. След изсушаването, дисперсията от Пример 16 съдържаше 25 тегл.% Лекарство 2.To form the dispersion of Example 16, the solution was made up of 0.23 wt.% Drug 2, 0.69 wt.% HPMCPC (neutralized polymer), 36.94 wt.% Water and 62.14 wt.% Methanol. The solution was spray dried by pumping the solution into a mini spray dryer at a rate of 0.8 mL / min. The nitrogen drying gas was heated to 100 ° C. The resulting solid amorphous dispersion was collected on filter paper, dried in vacuo and stored in a desiccator. After drying, the dispersion of Example 16 contained 25 wt.% Drug 2.

Пример 17Example 17

Дисперсията от Пример 16 беше тествана за да покаже, че неутрализираната дисперсия обезпечава концентрационно повишение на лекарството в разтвора. За този тест, 14.4 mg от дисперсията беше добавена към микроцентрофугирана епруветка за обща Лекарство 2 концентрация от приблизително 2000 pg/mL, ако всичко от лекарството беше разтворено напълно. Разтварящият тест беше за предпочитане както описания в Пример 9. Резултатите са показани в Таблица 10. Контрола С4 (състояща се от 3.6 mg от кристално Лекарство 2) е показана отново за състава.The dispersion of Example 16 was tested to show that the neutralized dispersion provided a concentration increase of the drug in the solution. For this test, 14.4 mg of the dispersion was added to a microcentrifuge tube for total Drug 2 concentration of approximately 2000 pg / mL if all of the drug was completely dissolved. The dissolution test was preferably as described in Example 9. The results are shown in Table 10. Control C4 (consisting of 3.6 mg of crystalline Drug 2) is shown again for the composition.

2710/03-РС2710/03-PC

281281

Таблица 10Table 10

Пример Example Време (min) Time (min) Лекарство 2 концентрация (mg/mL) Drug 2 Concentration (mg / mL) AUC (min*mg/mL) AUC (min * mg / mL) 16 16 0 0 0 0 0 0 4 4 930 930 1,900 1,900 10 10 950 950 7,500 7,500 20 20 981 981 17,200 17,200 40 40 1014 1014 37,100 37,100 90 90 978 978 86,900 86,900 1200 1200 221 221 752,400 752,400 С4 C4 0 0 0 0 0 0 кристално crystalline 4 4 131 131 300 300 Лекарство 2 Remedy 2 10 10 114 114 1,000 1,000 20 20 124 124 2,200 2,200 40 40 107 107 4,500 4,500 90 90 126 126 10,300 10,300 1200 1200 72 72 120,200 120,200

Тези данни бяха използвани да определят стойностите на Стах90 и AUC90· Резултатите са обобщени в Таблица 11. СтаХ9о за тествания състав беше 7.7-обхваната от кристалния контролен състав (С4) и AUC9o6eme 8.4-обхванат отколкото от контрола.These data were used to determine the values of C max90 and AUC90 · The results are summarized in Table 11. C maxX 90 for the test composition was 7.7-covered by the crystalline control composition (C4) and AUC9 -6eme 8.4-covered than by the control.

2710/03-РС2710/03-PC

282282

Таблица 11Table 11

Пример Example Стах90 (mg/mL)C t ax 90 (mg / mL) AU С90 (min pg/mL)AU C 90 (min pg / mL) 16 16 1014 1014 86,900 86,900 С4 кристално Лекарство 2 C4 crystalline Remedy 2 131 131 10,300 10,300

Термините и изразите, които бяха употребени в горепосочената спецификация са използвани там като термини от описанието и не от ограничаване и няма намерение за използване на такива термини и изрази, за включване на еквиваленти на показаните отличителни черти и техни описания или части, при това бидейки разпознато, че обхвата на изобретението е определен и ограничен само чрез претенциите, които следват.The terms and expressions used in the above specification are used there as terms of the description and are not intended to be limiting and there is no intention of using such terms and expressions to include equivalents of the distinguished features and their descriptions or parts, being recognized. that the scope of the invention is defined and limited only by the claims which follow.

Claims (15)

1. Фармацевтичен състав, включващ смес от слабо-разтворимо лекарство в разтворимо-подобрена форма и неутрализиран кисел полимер, характеризиращ се с това, че посочения неутрализиран кисел полимер е интестинален.A pharmaceutical composition comprising a mixture of a poorly soluble drug in a soluble-improved form and a neutralized acidic polymer, characterized in that said neutralized acidic polymer is intestinal. 2. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посочената смес е твърда аморфна дисперсия на посоченото слаборазтворимо лекарство и посочения неутрализиран кисел полимер.Composition according to claim 1, characterized in that said mixture is a solid amorphous dispersion of said poorly soluble drug and said neutralized acidic polymer. 3. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва твърда аморфна дисперсия от киселинно-сензитивно лекарство и неутрализиран кисел дисперсионен полимер, където посоченият състав обезпечава подобрена химическа стабилност на посоченото лекарство, отнесена към контролен състав, съставен от дисперсия на еквивалентно количество от посоченото лекарство и не-неутрализирана форма на посочения кисел полимер.3. A pharmaceutical composition comprising a solid amorphous dispersion of an acid-sensitive drug and a neutralized acidic dispersion polymer, wherein said composition provides improved chemical stability of said drug relative to a control composition comprising an equivalent amount of an equivalent amount of dispersion drug and non-neutralized form of said acidic polymer. 4. Състав, съгласно която и да е от претенции 1-3, характеризиращ се с това, че степента на неутрализация на посочения неутрализиран кисел полимер е поне 0.1.Composition according to any one of claims 1-3, characterized in that the degree of neutralization of said neutralized acidic polymer is at least 0.1. 5. Състав, съгласно която и да е от претенции 1-3, характеризиращ се с това, че посоченият неутрализиран кисел полимер е неутрализирана форма на полимер избран от групата, състояща се от хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат, хидроксипропил метил целулозенComposition according to any one of claims 1-3, characterized in that said neutralized acidic polymer is a neutralized form of polymer selected from the group consisting of hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose 2710 03-РС2710 03-PC 284 сукцинат, хидроксипропил целулозен ацетат сукцинат, хидроксиетил метил целулозен сукцинат, хидроксиетил целулозен ацетат сукцинат, хидроксипропил метил целулозен фталат, хидроксиетил метил целулозен ацетат сукцинат, хидроксиетил метил целулозен ацетат фталат, целулозен ацетат фталат, метил целулозен ацетат фталат, етил целулозен ацетат фталат, хидроксипропил целулозен ацетат фталат, хидроксипропил метил целулозен ацетат фталат, хидроксипропил целулозен ацетат фталат сукцинат, хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат фталат, хидроксипропил метил целулозен сукцинат фталат, целулозен пропионат фталат, хидроксипропил целулозен бутират фталат, целулозен ацетат тримелитат, метил целулозен ацетат тримелитат, етил целулозен ацетат тримелитат, хидроксипропил целулозен ацетат тримелитат, хидроксипропил метил целулозен ацетат тримелитат, хидроксипропил целулозен ацетат тримелитат сукцинат, целулозен пропионат тримелитат, целулозен бутират тримелитат, целулозен ацетат терефталат, целулозен ацетат изофталат, целулозен ацетат пиридиндикарбоксилат, салицилово кисел целулозен ацетат, хидроксипропил салицилово кисел целулозен ацетат, етилбензоено кисел целулозен ацетат, хидроксипропил етилбензоено кисел целулозен ацетат, етил фталово кисел целулозен ацетат, етил никотиново кисел целулозен ацетат, етил пиколиново кисел целулозен ацетат, карбоксиметил етил целулоза, карбоксилово кисели функционализирани винил полимери, карбоксилово кисели функционализирани полиметакрилати и карбоксилово кисели функционализирани полиакрилати.284 succinate, hydroxypropyl cellulose acetate succinate, hydroxyethyl methyl cellulose succinate, hydroxyethyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxyethyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxyethyl methyl cellulose acetate phthalate, cellulose acetate phthalate, methyl cellulose acetate phthalate, ethyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose acetate phthalate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate phthalate m, hydroxypropyl methyl cellulose succinate phthalate, cellulose propionate phthalate, hydroxypropyl cellulose butyrate phthalate, cellulose acetate trimellitate, methyl cellulose acetate trimellitate, ethyl cellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl cellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl cellulose acetate trimellitate succinate, cellulose propionate trimethylate, cellulose butyrate trimellate, cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, cellulose acetate pyridinedicarboxylate, salicylic Ijssel cellulose acetate, hydroxypropyl salicylic acid cellulose acetate, ethylbenzoic acid cellulose acetate, hydroxypropyl ethylbenzoic acid cellulose acetate, ethyl phthalic acid cellulose acetate, ethyl nicotinic acid cellulose acetate, ethyl picolinic acid cellulose acetate, carboxymethyl ethyl cellulose, carboxylic acid functionalized vinyl polymers, carboxylic acid functionalized polymethacrylates and carboxyl acid functionalized polyacrylates. 6. Състав, съгласно всяка една от претенции 1-3, характеризиращ се с това, че лекарството обхваща [2R, 4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометилбензил )-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел етил естер; [2R, 4S] 42710O3-PCComposition according to any one of claims 1-3, characterized in that the medicament comprises [2R, 4S] 4 - ((3,5-bis-trifluoromethylbenzyl) -methoxycarbonyl-amino] -2-ethyl-6- trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; [2R, 4S] 42710O3-PC 285 [ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2-етил-6трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилово кисел изопропил естер; или [2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилово кисел изопропил естер.285 [acetyl- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -amino] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester; or [2R, 4S] 4 - [(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl) methoxycarbonyl-amino] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2Hquinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester. 7. Състав, съгласно всяка една от претенции 1-3, характеризиращ се с това, че посоченият неутрализиран кисел полимер има преходна температура на встъкляване от поне 40°С.Composition according to any one of claims 1-3, characterized in that said neutralized acidic polymer has a glass transition temperature of at least 40 ° C. 8. Състав, съгласно всяка една от претенции 1-3, характеризиращ се с това, че посоченият неутрализиран кисел полимер е йонизационно омрежен.Composition according to any one of claims 1-3, characterized in that said neutralized acidic polymer is ionically crosslinked. 9. Състав, съгласно всяка една от претенции 1-3, характеризиращ се с това, че по-нататък съдържа поне една от основа или буфер.Composition according to any one of claims 1-3, characterized in that it further comprises at least one of a base or a buffer. 10. Състав, съгласно всяка една от претенции 1-3, характеризиращ се с това, че посоченият състав обезпечава относителна степен на подобрение в стабилността за посоченото лекарство от поне 1.25, когато се съхранява при 40°С и 75% относителна влажност.A composition according to any one of claims 1-3, characterized in that said composition provides a relative degree of stability improvement for said drug of at least 1.25 when stored at 40 ° C and 75% relative humidity. 11. Състав, съгласно всяка една от претенции 1-3, характеризиращ се с това, че посоченият състав обезпечава в използваната обкръжаваща среда поне едно от:Composition according to any one of claims 1-3, characterized in that said composition provides at least one of in the environment used: (а) максимална концентрация на посоченото лекарство в посочената използвана обкръжаваща среда, коята е поне 1.25-обхванат от разтворения контролен състав, съдържащ еквивалентно количество от посоченото лекарство и свободна форма на посочения неутрализиран кисел полимер;(a) a maximum concentration of said drug in said environment used, which is at least 1.25-covered by the dissolved control composition containing an equivalent amount of said drug and the free form of said neutralized acidic polymer; 2710/03-РС2710/03-PC 286 (b) (с) област под линията концентрация срещу време за всеки период от поне 90 минути между времето от въвеждането в използваната обкръжаваща среда и около 270 минути последващи въвеждането в посочената използвана обкръжаваща среда, което е поне 1.25-обхванат от посочения разтворен контролен състав;и относителна бионаличност, която е поне 1.25 относима към посочения разтворен контролен състав.286 (b) (c) area below the line concentration vs. time for each period of at least 90 minutes between the time of introduction into the environment used and about 270 minutes subsequent to the introduction into said environment used, which is at least 1.25-covered by said dissolved control composition and a relative bioavailability of at least 1.25 relative to said dissolved control composition. 12. Състав, съгласно всяка една от претенции 1-3, характеризиращ се с това, че по-нататък съдържа втори концентрационно-повишаващ полимер.Composition according to any one of claims 1-3, characterized in that it further comprises a second concentration-enhancing polymer. 13. Метод за образуване на твърд фармацевтичен състав, включващ стъпките на:13. A method for forming a solid pharmaceutical composition comprising the steps of: (a) неутрализиране на кисел интерстинален полимер, за да формира неутрализиран кисел интестинален полимер; и (b) комбиниране на слабо-разтворимо лекарство с посочения неутрализиран кисел интестинален полимер, посоченият неутрализиран кисел интестинален полимер, бидейки наличен в достатъчно количество в посочения състав, така че да бъде концентрационно-повишен.(a) neutralizing an acidic interstitial polymer to form a neutralized acidic intestinal polymer; and (b) combining a poorly soluble drug with said neutralized acid intestinal polymer, said neutralized acidic intestinal polymer, being present in sufficient quantity in said composition to be concentration-enhanced. 14. Метод за образуване на фармацевтичен състав, включващ стъпките на:14. A method of forming a pharmaceutical composition comprising the steps of: (a) неутрализиране на кисел полимер, за да формира неутрализиран кисел полимер; и (b) образуване на твърда аморфна дисперсия от киселинносензитивно лекарство и посочения неутрализиран кисел полимер, посочената дисперсия, обезпечавайки подобрена химическа стабилност (a) neutralizing an acidic polymer to form a neutralized acidic polymer; and (b) formation of a solid amorphous dispersion of an acid-sensitizing drug and said neutralized acidic polymer, said dispersion providing improved chemical stability 2710/03-РС2710/03-PC 287 относимо към контролен състав, състоящ се от еквивалентно количество от посоченото киселинно-сензитивно лекарство и не-неутрализираната форма на посочения неутрализиран кисел полимер.287 relative to a control composition comprising an equivalent amount of said acid-sensitive drug and a non-neutralized form of said neutralized acidic polymer. 15. Метод за образуване на фармацевтичен състав, включващ стъпките на:15. A method of forming a pharmaceutical composition comprising the steps of: (а) образуване на твърда аморфна дисперсия от киселинно сензитивно лекарство и кисел полимер; и (Ь) неутрализиране на посочения кисел полимер след образуване на посочената дисперсия.(a) formation of a solid amorphous dispersion of an acid-sensitive drug and an acidic polymer; and (b) neutralizing said acidic polymer after formation of said dispersion.
BG108488A 2001-06-22 2003-12-22 Pharmaceutical compositions comprising low solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers BG108488A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30025601P 2001-06-22 2001-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108488A true BG108488A (en) 2005-01-31

Family

ID=23158332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108488A BG108488A (en) 2001-06-22 2003-12-22 Pharmaceutical compositions comprising low solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers

Country Status (28)

Country Link
US (3) US20030054038A1 (en)
EP (1) EP1399190B1 (en)
JP (1) JP2004534822A (en)
KR (1) KR20040011549A (en)
CN (1) CN1545421A (en)
AT (1) ATE480226T1 (en)
BG (1) BG108488A (en)
BR (1) BR0210530A (en)
CA (1) CA2450762A1 (en)
CO (1) CO5540325A2 (en)
CR (1) CR7171A (en)
CZ (1) CZ20033457A3 (en)
DE (1) DE60237602D1 (en)
EA (1) EA200301250A1 (en)
EC (1) ECSP034913A (en)
EE (1) EE200400033A (en)
HU (1) HUP0400264A2 (en)
IL (1) IL158991A0 (en)
IS (1) IS7047A (en)
MA (1) MA27039A1 (en)
MX (1) MXPA03011933A (en)
NO (1) NO20035699D0 (en)
OA (1) OA12624A (en)
PL (1) PL368587A1 (en)
SK (1) SK15732003A3 (en)
TN (1) TNSN03137A1 (en)
WO (1) WO2003000292A1 (en)
ZA (1) ZA200308989B (en)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
JP5767429B2 (en) * 1999-11-12 2015-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド Crystallization inhibitors in solid dispersants
DE10026698A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Self-emulsifying active ingredient formulation and use of this formulation
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
JP4781604B2 (en) 2000-08-11 2011-09-28 石原産業株式会社 Method for producing metal colloid solution, two-component coating material containing the metal colloid solution, and method and use thereof
US20050260273A1 (en) * 2001-06-07 2005-11-24 Chinea Vanessa I Applicatin of a bioactive agent in a solvent composition to produce a target particle morphology
MXPA03011784A (en) * 2001-06-22 2004-04-02 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers.
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
AR038375A1 (en) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF INHIBITORS OF THE PROTEIN OF TRANSFER OF ESTERES DE COLESTERILO
ATE461700T1 (en) * 2002-12-20 2010-04-15 Pfizer Prod Inc DOSAGE FORM CONTAINING A CETP INHIBITOR AND A HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR
EP1648362A4 (en) * 2003-07-01 2012-01-11 Todd Maibach Film comprising therapeutic agents
AU2004259006B2 (en) * 2003-07-24 2010-10-07 Glaxosmithkline Llc Orally dissolving films
US7838029B1 (en) 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
JP2007501217A (en) * 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク Dosage form for controlled release of cholesteryl ester transfer protein inhibitor and immediate release of HMG-CoA reductase inhibitor
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
DE602005010074D1 (en) * 2004-05-28 2008-11-13 Pfizer Prod Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH IMPROVED PERFORMANCE CONTAINING AN HPMCA POLYMER
EP1829549A1 (en) * 2004-12-17 2007-09-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amorphous composition
US8617604B2 (en) 2005-02-03 2013-12-31 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
DE102005007059A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Röhm GmbH & Co. KG Partially neutralized anionic (meth) acrylate copolymer
US20060228487A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-12 J. Rettenmaier & Söehne GmbH + Co. KG Methods of combining active agents with augmented microcrystalline cellulose
US8093408B2 (en) * 2005-06-21 2012-01-10 The Company Wockhardt Antidepressant oral pharmaceutical compositions
US8153824B2 (en) * 2005-06-22 2012-04-10 The Wockhardt Company Antidepressant oral liquid compositions
US20060165776A1 (en) * 2005-08-31 2006-07-27 Ramesh Sesha Antidepressant oral pharmaceutical compositions
US7811604B1 (en) 2005-11-14 2010-10-12 Barr Laboratories, Inc. Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same
GB0613925D0 (en) * 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
ATE476966T1 (en) * 2006-10-17 2010-08-15 Bend Res Inc SOLID DISPERSION WITH POORLY WATER SOLUBLE ACTIVE INGREDIENTS
PE20081506A1 (en) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc ANSAMYCIN FORMULATIONS
US20100215774A1 (en) * 2007-02-09 2010-08-26 Todd Maibach Film comprising nitroglycerin
GB2446953A (en) * 2007-02-24 2008-08-27 Agt Sciences Ltd Aqueous pharmaceutical formulations
GB0703627D0 (en) * 2007-02-24 2007-04-04 Agt Sciences Ltd Aqueous formulations
DK2152250T3 (en) * 2007-05-07 2019-12-09 Evonik Degussa Gmbh FIXED DOSAGE FORMS CONCERNING AN ENTERIC COATING, WITH ACCELERATED PHARMACEUTICAL RELEASE
WO2009022821A2 (en) * 2007-08-13 2009-02-19 Hanall Pharmaceutical Company. Ltd Combination preparation comprising inhibitor of hmg-coa reductase and aspirin and method for manufacturing the same
US9233078B2 (en) 2007-12-06 2016-01-12 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer
CN101896169B (en) * 2007-12-12 2012-11-14 巴斯夫欧洲公司 Salts of active ingredients with polymeric counter-ions
US20100184870A1 (en) * 2008-03-14 2010-07-22 Rolf Groteluschen Long-term stable pharmaceutical preparation containing the active ingredient glycerol trinitrate
ES2552723T3 (en) * 2008-05-06 2015-12-01 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable benzimidazole formulation
RU2571078C2 (en) 2009-12-03 2015-12-20 Алькон Рисерч, Лтд. Suspensions of nanoparticles, containing carboxyvinyl polymer
PL2467128T3 (en) 2010-08-03 2016-10-31 Use of glyceryl trinitrate for treating traumatic edema
WO2012113563A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Packaging of solid pharmaceutical preparations containing the active substance glyceryl trinitrate
US20130338121A1 (en) * 2011-03-01 2013-12-19 Le Tien Canh Two speed monolithic system for controlled release of drugs
EP2744481A4 (en) * 2011-08-16 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
HUE033092T2 (en) 2012-05-31 2017-11-28 G Pohl-Boskamp Gmbh & Co Kg Induction of arteriogenesis with a nitric oxide-donor such as nitroglycerin
US9248099B2 (en) 2012-05-31 2016-02-02 Desmoid Aktiengesellschaft Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis
AU2014244592A1 (en) * 2013-03-14 2015-09-24 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Methods of treating B2-bradykinin receptor mediated angioedema
EP2878310B1 (en) 2013-11-29 2017-01-11 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG Sprayable aqueous composition comprising glyceryl trinitrate
EP3120871B1 (en) * 2014-03-18 2023-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid dispersion
MA41107A (en) * 2014-12-05 2017-10-10 Aragon Pharmaceuticals Inc ANTI-CANCER COMPOSITIONS
CR20170218A (en) 2014-12-05 2017-08-30 Aragon Pharmaceuticals Inc ANTI-TARGET COMPOSITIONS
BR112018074763A2 (en) * 2016-06-23 2019-03-06 Dow Global Technologies Llc esterified cellulose ethers comprising phthalyl groups
KR20190042604A (en) * 2016-08-23 2019-04-24 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 Cellulose ether acetate phthalate
US11247892B2 (en) * 2016-12-21 2022-02-15 The Coca-Cola Company Beverage dispenser for dispensing low solubility ingredients
US10347667B2 (en) * 2017-07-26 2019-07-09 International Business Machines Corporation Thin-film negative differential resistance and neuronal circuit
CA3094591C (en) 2018-04-06 2024-03-26 Capsugel Belgium Nv Spray drying process for low aspect ratio particles comprising poly[(methyl methacrylate)-co-(methacrylic acid)]
MX2021001063A (en) 2018-07-30 2021-04-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Solid dispersion of hydantoin derivative.
CN114269328A (en) * 2019-08-15 2022-04-01 比利时胶囊公司 Ammonia as a processing aid for sprayed solid dispersions
CN111973596B (en) * 2020-06-15 2022-02-15 深圳市泰力生物医药有限公司 Anti-pulmonary fibrosis composition with improved dissolution property
WO2023086832A1 (en) * 2021-11-09 2023-05-19 Board Of Regents, The University Oftexas System Methods of preparing dosage forms using 3d printing containing amorphous solid dispersions

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US565629A (en) * 1896-08-11 Fastener for bottles
US2830987A (en) * 1958-04-15 Derivatives of phenthiazine
US522520A (en) * 1894-07-03 Flower-holder for florists use
US103225A (en) * 1870-05-17 andrew myers
FR1159125A (en) * 1953-03-27 1958-06-23 Promonta Chem Fab Process for preparing phenyl-thiazine derivatives having as basic substituent a heterocyclic ring containing a nitrogen atom
US2901478A (en) * 1957-02-11 1959-08-25 Promonta Chem Fab Phenothiazine compounds
DE3013839A1 (en) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd METHOD FOR PRODUCING AN ACTIVATED PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US4689319A (en) * 1983-01-13 1987-08-25 Colorado State University Research Foundation Oral energy rich therapy for diarrhea in mammals
JPS59193832A (en) 1983-04-18 1984-11-02 Sankyo Co Ltd Preparation of enteric drug
DE3438830A1 (en) * 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel PHARMACEUTICAL FORM CONTAINING NIFEDIPIN AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US4753800A (en) * 1985-10-04 1988-06-28 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates and their preparation
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
US4867970A (en) 1987-05-21 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Moistureless oral drug delivery formulation and method for preparing same
US4835186A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
FR2632521B1 (en) * 1988-06-10 1990-09-14 Rhone Poulenc Sante NOVEL PHENOTHIAZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JP2893191B2 (en) * 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 Controlled release matrix agent
EP0462066A1 (en) 1990-06-15 1991-12-18 Warner-Lambert Company Amorphous gemfibrozil
ES2111065T5 (en) 1991-04-16 2005-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited PROCEDURE TO PRODUCE A SOLID DISPERSION.
US5225202A (en) * 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
JP3142919B2 (en) * 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 Cellulose derivative latex and method for producing the same
DE69222182T2 (en) 1991-12-18 1998-02-26 Warner Lambert Co METHOD FOR PRODUCING A SOLID DISPERSION
US5656297A (en) * 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
DE4316537A1 (en) * 1993-05-18 1994-11-24 Basf Ag Preparations in the form of solid solutions
US5508276A (en) * 1994-07-18 1996-04-16 Eli Lilly And Company Duloxetine enteric pellets
NZ280610A (en) * 1994-12-29 1997-08-22 Mcneil Ppc Inc Soft gelatin-like pharmaceutical carrier: gelled polyethylene glycol and dispersed active agent
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
DE19637517A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Basf Ag Production of powdered, cold water dispersible carotenoid preparations and the use of the new carotenoid preparations
US6306434B1 (en) * 1997-02-12 2001-10-23 Chong Kun Dang Corp. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
PT901786E (en) * 1997-08-11 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
ES2307482T3 (en) * 1999-02-10 2008-12-01 Pfizer Products Inc. SOLID PHARMACEUTICAL DISPERSIONS.
ES2310164T3 (en) 1999-02-10 2009-01-01 Pfizer Products Inc. LIBERATION DEVICE CONTROLLED BY THE MATRIX.
ATE433318T1 (en) 1999-02-10 2009-06-15 Pfizer Prod Inc OSMOTIC SYSTEM FOR ADMINISTRATION OF ACTIVE INGREDIENTS CONTAINING SOLID AMORPHOUS DISPERSIONS
DE19918434A1 (en) * 1999-04-23 2000-10-26 Basf Ag Storage-stable solid proton pump inhibitor formulation useful e.g. for treating duodenal ulcers, comprises amorphous active agent embedded in auxiliary matrix
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
JP2003512461A (en) 1999-10-27 2003-04-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド Method and composition using quinazolinone
US6468559B1 (en) * 2000-04-28 2002-10-22 Lipocine, Inc. Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
WO2002057244A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20030054038A1 (en) 2003-03-20
DE60237602D1 (en) 2010-10-21
US20060003011A1 (en) 2006-01-05
US20060204577A1 (en) 2006-09-14
IL158991A0 (en) 2004-05-12
PL368587A1 (en) 2005-04-04
CO5540325A2 (en) 2005-07-29
MXPA03011933A (en) 2004-03-26
BR0210530A (en) 2004-06-22
WO2003000292A1 (en) 2003-01-03
NO20035699D0 (en) 2003-12-19
EP1399190A1 (en) 2004-03-24
CR7171A (en) 2004-02-23
US8173142B2 (en) 2012-05-08
ECSP034913A (en) 2004-01-28
EP1399190B1 (en) 2010-09-08
US8147872B2 (en) 2012-04-03
TNSN03137A1 (en) 2005-12-23
CA2450762A1 (en) 2003-01-03
CN1545421A (en) 2004-11-10
ZA200308989B (en) 2004-11-19
EA200301250A1 (en) 2004-06-24
ATE480226T1 (en) 2010-09-15
HUP0400264A2 (en) 2004-08-30
EE200400033A (en) 2004-06-15
IS7047A (en) 2003-11-20
OA12624A (en) 2006-06-12
CZ20033457A3 (en) 2004-09-15
MA27039A1 (en) 2004-12-20
JP2004534822A (en) 2004-11-18
KR20040011549A (en) 2004-02-05
SK15732003A3 (en) 2005-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108488A (en) Pharmaceutical compositions comprising low solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers
AU2002302903B2 (en) Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
CA2448864C (en) Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug in a matrix and a solubility-enhancing polymer
CA2450957A1 (en) Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
AU2002302903A1 (en) Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
TW200307565A (en) Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
JP2006500349A (en) Semi-order pharmaceutical and polymeric pharmaceutical compositions
AU2002302886A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers