BG104973A - Paroxetine 10-camphorsulfonate for treatmnent of cns disorders - Google Patents
Paroxetine 10-camphorsulfonate for treatmnent of cns disorders Download PDFInfo
- Publication number
- BG104973A BG104973A BG104973A BG10497300A BG104973A BG 104973 A BG104973 A BG 104973A BG 104973 A BG104973 A BG 104973A BG 10497300 A BG10497300 A BG 10497300A BG 104973 A BG104973 A BG 104973A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- paroxetine
- camphorsulfonate
- solution
- salt
- present
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
Abstract
Description
Област на техникатаTechnical field
Настоящото изобретение се отнася до ново съединение, метод за получаване и приложението му при лекарствено лечение на заболявания.The present invention relates to a new compound, method of preparation and its application in the medical treatment of diseases.
Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION
Фармацевтични продукти със свойства на антидепресант и анти-Паркинсон са описани в US-A-3912743 и US-A-4007196. Сред тези описани съединения особено важно съединение е пароксетин, (-)trans-H3OMep на 4-(4’-флуорфенил)-3-(3’, 4’-метилендиоксифеноксиметил)-пиперидин. Това съединение се използва в терапията като хидрохлоридна сол за лечение и профилактика inter alia на депресия, разтройство на маниакална натрапчивост (OCD) и паника.Pharmaceuticals with antidepressant and anti-Parkinson properties are described in US-A-3912743 and US-A-4007196. Among these compounds described, a particularly important compound is paroxetine, (-) trans-H3OMep of 4- (4'-fluorophenyl) -3- (3 ', 4'-methylenedioxyphenoxymethyl) -piperidine. This compound is used in therapy as a hydrochloride salt for the treatment and prophylaxis of inter alia depression, manic intrusive disorder (OCD) and panic.
Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
Изненадващо се установи нова сол на пароксетин, която може да се използва като алтернатива на обичайния търговски продукт хидрохлорид или като междинен продукт за получаване на хидрохлорид.Surprisingly, a new salt of paroxetine has been found which can be used as an alternative to the conventional commercially available hydrochloride product or as an intermediate for the production of hydrochloride.
Съгласно настоящото изобретение се създава пароксетин камфор 10-сулфонат. 10-камфорсулфонова киселина съществува в енантиомерни форми и настоящото изобретение включва соли,According to the present invention, paroxetine camphor 10-sulfonate is produced. 10-camphorsulfonic acid exists in enantiomeric forms and the present invention includes salts,
както с 0-(+)-10-камфорсулфонова киселина, така също и с (1 R)-(-)10-камфорсулфонова киселина и рецемични смеси на двете соли.with both 0 - (+) - 10-camphorsulfonic acid as well as with (1 R) - (-) 10-camphorsulfonic acid and the racemic mixtures of the two salts.
При един аспект новата сол от настоящото изобретение се предлага в не-кристална форма, като може да бъде в твърдо състояние или във вид на масло. Маслото за предпочитане се абсорбира върху твърд носител, по-специално носител, който се използва като компонент на фармацевтичен състав.In one aspect, the new salt of the present invention is provided in a non-crystalline form, which may be in the solid state or as an oil. The oil is preferably absorbed on a solid carrier, in particular a carrier, which is used as a component of a pharmaceutical composition.
При друг аспект новите соли съгласно настоящото изобретение са в кристална форма. Когато кристалната форма съществува в повече от една полиморфна форма, всяка една полиморфна форма представлява отделен аспект на настоящото изобретение.In another aspect, the new salts of the present invention are in crystalline form. When the crystalline form exists in more than one polymorphic form, each polymorphic form is a separate aspect of the present invention.
Пароксетин камфор-10-сулфонат може да бъде получен като контактуват стехеометрични количества от киселината и свободна основа пароксетин.За предпочитане е киселината или основата да бъдат вив вид на разтвор, повече за предпочитане е и двете да бъдат във вид на разтвор. Може да се използва повишена температура за довеждане на киселината до разтвор, но добър добив на сол се получава чрез изпаряване на част или всичкия разтворител или чрез контролирано охлаждане, за предпочитане на етапи. Най-често използваните разтворители са подходящи за придаване на подвижност на свободната основа пароксетин, например толуол, алкохоли като метанол, етанол, пропан-2-ол, естери като етилов ацетат, кетони като ацетон и бутанон, халогенирани въглеводороди като дихлорометан, и етери като тетрахидрофуран и диетилов етер, но се избягват разтворители, в които камфор-10-сулфоновите киселини са много неразтворими. Подходящите разтворители на камфор-10-сулфонови киселини включват вода, алкохоли, етил ацетат и оцетна киселина.Paroxetine camphor-10-sulfonate can be prepared by contacting the stoichiometric amounts of the acid and the free base paroxetine. Preferably, the acid or base is a vortexed solution, more preferably both being a solution. Increased temperature may be used to bring the acid to solution, but good salt yield is obtained by evaporation of part or all of the solvent or by controlled cooling, preferably in steps. The most commonly used solvents are suitable for the mobility of the free base paroxetine, for example toluene, alcohols such as methanol, ethanol, propan-2-ol, esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone and butanone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and ether. tetrahydrofuran and diethyl ether, but solvents in which camphor-10-sulfonic acids are very insoluble are avoided. Suitable solvents of camphor-10-sulfonic acids include water, alcohols, ethyl acetate and acetic acid.
Солта може да бъде изолирана в твърдо състоя ниие по обичаен начин от нейн разтвор, получен както е посочено по-горе. Например некрстална сол може да бъде получена чрез утаяване, разпрашително сушене, обезводняване чрез замразяване на разтвори, изпаряване на разтвори до стъкловидно състояние, обезводняване на масло под вакуум, или втвърдяванена стопилка, получена при взаимодействие на свободна основа и киселина. Кристалната сол може да бъда получена чрез кристализиране или прекристализиране от подходящи разтворители.The salt may be isolated in the solid state in the usual way from a solution thereof prepared as indicated above. For example, non-crystalline salt may be obtained by precipitation, spray drying, freezing by solution freezing, evaporation of the solutions to a glassy state, dehydration of the oil under vacuum, or solidified melt obtained by the reaction of a free base and acid. The crystalline salt may be obtained by crystallization or recrystallization from suitable solvents.
Когато солта е получена като солват чрез свързване с разтворител, в който тя е разтворена, такива солватни форми са допълнителен аспект на настоящето изобретение. Солватите могат да бъдат превърнати отново в несолватна сол чрез нагряване, например в сушилня или чрез обработване със заместващ разтворител, който не образува солват.When the salt is obtained as a solvate by binding to a solvent in which it is dissolved, such solvate forms are an additional aspect of the present invention. The solvates can be converted again to a non-solvated salt by heating, for example in a dryer or by treatment with a solvent-free substitute solvent.
Преди изолирането на солта на пароксетин, водата може да бъде отстранена чрез ацеотропна дестилация, за да се избегне образуването на хидрати или да се получи продукта в безводна форма. В този случай подходящи разтворители за разтваряне на солта са тези, които с водата образуват ацеотроп като толуол и пропан-2-ол. Трябва също да се отбележи, че смеси от разтворители могат също да бъдат използвани, за да подпомогнат ацеотропното отстраняване на водата.Prior to the isolation of the paroxetine salt, water may be removed by azeotropic distillation to avoid hydrate formation or to obtain the product in anhydrous form. In this case, suitable solvents for dissolving the salt are those which, with water, form an azeotrope such as toluene and propan-2-ol. It should also be noted that mixtures of solvents can also be used to aid in azeotropic removal of water.
По-общо казано кристализирането може да бъде проведено от всеки разтворител, който дава възможност за образуване на желаната кристална форма, като се използват зародиши с желания строеж, когато е необходимо или желано. Когато са налице полиморфни форми, отделната изоморфна форма кристализира директно от разтвора на солта, въпреки че може да бъде проведено ймй •♦4.More generally, crystallization can be carried out by any solvent that enables the formation of the desired crystalline form, using embryos of the desired construction, when necessary or desired. When polymorphic forms are present, the individual isomorphic form crystallizes directly from the salt solution, although it can be carried out in the form of polymorphs.
прекристализиране от разтвор на една полиморфна форма като се използват зародиши от друга полиморфна форма.recrystallization from a solution of one polymorphic form using embryos of another polymorphic form.
Свободна основа пароксетин може да се получи съгласно последователността на операциите описани общо в патент US-No4,007,196 и ЕР-В-0 223403. D-10-камфорсулфоноева киселина и L-10камфорсулфоноева кселина са налични търговски продукти.Free base paroxetine can be prepared according to the sequence of operations described generally in US Patent No. 4,007,196 and EP-B-0 223403. D-10-camphorsulfonic acid and L-10 camphorsulfonic acid are commercially available.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се използват за лечение и предотвратяване на следните заболявания:The compounds of the present invention can be used to treat and prevent the following diseases:
АлкохолизъмAlcoholism
ДепресияDepression
ПаникаPanic
НапълняванеFilling
МигренаMigraine
АнорексияAnorexia
Предменструален синдром Т рихотиломания Злоупотреба с вещества Тези заболявания тук след „Заболяванията“.Premenstrual syndrome T richotillomania Substance abuse These diseases are here after the "Diseases".
БезпокойствоAnxiety
Маниакално натрапчиво разтройствоManiacal obsessive disorder
Хронична болкаChronic pain
Старческа дементияElderly dementia
БулимияBulimia
Социална фобияSocial phobia
Юношеска депресияAdolescent depression
Дистимия ще бъдат обозначавани катоDysthymia will be referred to as
Освен това настоящото изобретение се отнася до метод за лечение и/или предотвратяване на всяко едно или повече от заболяванията чрез прилагане на ефективно и/или профилактично количество сол съгласно настоящото изобретение на пострадал и нуждаещ се от нея.The present invention further relates to a method of treating and / or preventing any one or more of the diseases by administering an effective and / or prophylactic amount of salt according to the present invention to a victim and in need thereof.
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав за прилагане при лечение и/или предотвратяване на заболяванията, който включва смес на сол съгласно изобретението с фармацевтично-приемлив носител.The present invention relates to a pharmaceutical composition for use in the treatment and / or prevention of diseases, which includes a mixture of a salt according to the invention with a pharmaceutically acceptable carrier.
Настоящото изобретение се отнася също до прилагане на сол съглапно яд лечение и/или предотвратяване на ' иванията.The present invention also relates to the administration of salt-congenital poison treatment and / or prevention.
Настоящото изобретение се отнася също до използване на сол съгласно изобретението при производство на лекарство за лечение и/или предотвратяване на заболяванията.The present invention also relates to the use of a salt according to the invention in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases.
Най-подходящо настоящото изобретение се прилага за лечение на депресия, OCD и паника.Most preferably, the present invention is for the treatment of depression, OCD and panic.
Състави съдържащи солта съгласно изобретението обикновено са пригодени за орално приложение, но могат да бъдат приготвени във форми за приложение за разтваряне, за парентално приложение, също в обхвата на настоящото изобретение.Compositions containing the salt of the invention are generally suitable for oral administration but may be formulated for dissolution, parenteral administration, also within the scope of the present invention.
Съставът обикновено е представен като единични дози състав, съдържащ от 1 до 200 мг активен ингредиент, изчислен на база свободна основа, по-специално от 5 до 100 мг, например 10 до 50 мг като 10,12.5,15, 20,25,30 или 40 мг за пациенти хора. Найпредпочитаната единична доза съдържа 20 мг активен ингредиент, изчислен на база свободна основа. Такъв състав се приема обиикновено от 1 до 6 пъти дневно, например 2,3 или 4 пъти дневно така, че общото количество от прилаганото активно средство е в интервала от 5 до 400 мг активен ингредиент, изчислен на база свободна основа. Най-предпочитана единичната доза се приема един път дневно.The composition is usually presented as a unit dose composition comprising from 1 to 200 mg of active ingredient calculated on a free base basis, in particular from 5 to 100 mg, for example 10 to 50 mg as 10,12,5,15, 20,25,30 or 40 mg for human patients. The most preferred single dose contains 20 mg of active ingredient calculated on a free-base basis. Such a composition is typically administered 1 to 6 times daily, for example 2.3 or 4 times daily, such that the total amount of active agent administered is in the range of 5 to 400 mg of active ingredient calculated on a free base basis. The most preferred single dose is taken once daily.
Предпочитаните форми на единични дози са таблетки или капсули.The preferred unit dosage forms are tablets or capsules.
Съставите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат приготвени във форми по традиционни начини на смесване като размесване, пълнене и пресоване.The compositions of the present invention may be formulated in conventional blending methods such as blending, filling and pressing.
·· ft · ··· · Ft · ·
Подходящи носители използвани съгласно настоящото изобретение включват разредители, свързващи вещества, дезинтегриращи вещества, оцветяващо средство, ароматизатор и/или консервант. Тези средства могат да бъдат прилагани по традиционен начин, например по начин подобен на начина, използван вече за продавани анти-депресанти.Suitable carriers used according to the present invention include diluents, binders, disintegrants, coloring agent, flavoring and / or preservative. These agents can be administered in a conventional manner, for example in a manner similar to that used previously for anti-depressants sold.
Специфични примери за фармацевтични състави включват тези описани в ЕР-В-О-223403 и US 4,007,196, при които продуктите от настоящото изобретение могат да бъдат използвани като активни ингредиенти.Specific examples of pharmaceutical compositions include those described in EP-B-O-223403 and US 4,007,196, in which the products of the present invention can be used as active ingredients.
Следните примери илюстрират настоящото изобретение:The following examples illustrate the present invention:
Пример 1: Получаване на кристален пароксетин D-(+)-10камфорсулфонат.Example 1: Preparation of crystalline paroxetine D - (+) - 10 morphsulfonate.
Разтвор на основа пароксетин в толуол (5 мл, 6.38 ммол) се прибавя към разтвор на 0-(+)-10-камфорсулфонова киселина (1.48 г, 6.38 ммол) в метанол (20 мл). Сместа се оставя да престои при стайна температура в продължение на 20 минути и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разрежда в толуол (20 мл) и разтворителят се отстранява под вакуум.A solution of paroxetine in toluene (5 ml, 6.38 mmol) was added to a solution of 0 - (+) - 10-camphorsulfonic acid (1.48 g, 6.38 mmol) in methanol (20 ml). The mixture was allowed to stand at room temperature for 20 minutes and the solvent was removed in vacuo. The residue was diluted in toluene (20 ml) and the solvent removed in vacuo.
Диспергиране с диетил етер (к. 50 мл) и филтриране под азот води до получаване на бял твърд продукт, който се промива с диетил етер (2x20 мл) и се обезводнява във вакуумен ексикатор. Добив 3.50 г.Dispersion with diethyl ether (approx. 50 ml) and filtration under nitrogen afforded a white solid which was washed with diethyl ether (2x20 ml) and dried in a vacuum desiccator. Yield 3.50 g.
Пример 2: По-мащабно получаване на кристална сол.Example 2: Large-scale preparation of the crystalline salt.
Разтвор на основа пароксетин в толуол (75 мл, 95.7 ммол) се прибавя към разтвор на 0-(+)-10-камфорсулфонова киселина (22.2 г, 95.7 ммол) в метанол (300 мл). Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разрежда с толуол (100 мл) и разтворителятA solution of paroxetine in toluene (75 ml, 95.7 mmol) was added to a solution of 0 - (+) - 10-camphorsulfonic acid (22.2 g, 95.7 mmol) in methanol (300 ml). The solvent was removed in vacuo and the residue was diluted with toluene (100 ml) and the solvent
се отстранява под вакуум. След диспергиране с диетил етер (к. 350 мл) се получава бял твърд продукт, който се филтрира, промива се с диетил етер (2x100 мл) и се обезводнява под вакуум.is removed in vacuo. Dispersion with diethyl ether (ca. 350 ml) gave a white solid which was filtered, washed with diethyl ether (2x100 ml) and dried in vacuo.
Добив 54.46 г.Yield 54.46 g.
1Н NMR (CDCI3) показва съотношение на D(+)камфорсулфонова киселина и пароксетин 1:1. 1 H NMR (CDCI 3 ) showed D (+) camphorsulfonic acid and paroxetine 1: 1.
Т.т. 109°С (промяна на фаза).M.P. 109 ° C (phase change).
IR: nujol mull:IR: nujol mull:
Ивици при 1740,1501,1464,1376,1183,1034, 828, 768, 601, 515см'1.Stripes at 1740,1501,1464,1376,1183,1034, 828, 768, 601, 515cm ' 1 .
Х-лъчи дифрактограма - главни пикове (Си К2а):X-ray diffraction pattern - main peaks (Si K 2a ):
····
Пример 3: Получаване на кристален пароксетин (1R)-(-)-10камфорсулфонатExample 3: Preparation of Crystalline Paroxetine (1R) - (-) - 10camphorsulfonate
Разтвор на основа пароксетин в толуол (5 мл, 6.38 ммол) се прибавя към разтвор на (1R)-(-)-1О-камфорсулфонова киселина (1.48 г, 6.38 ммол) в метанол (20 мл). Сместа се оставя да престои при стайна температура в продължение на 20 минути и тогава разтворителят се отстранява под вакуум. Останалият твърд продукт се разрежда с толуол (20 мл) и разтворителят се отстранява под вакуум. Диспергиране с диетил етер (к. 50 мл) и филтриране под азот води до получаване на бял твърд продукт, който се промива с диетил етер (2x20 мл) и се обезводнява при понижено налягане.A solution of paroxetine in toluene (5 ml, 6.38 mmol) was added to a solution of (1R) - (-) - 10O-camphorsulfonic acid (1.48 g, 6.38 mmol) in methanol (20 ml). The mixture was allowed to stand at room temperature for 20 minutes and then the solvent was removed in vacuo. The remaining solid was diluted with toluene (20 ml) and the solvent removed in vacuo. Dispersion with diethyl ether (approx. 50 ml) and filtration under nitrogen afforded a white solid which was washed with diethyl ether (2x20 ml) and dried under reduced pressure.
Добив 3.18 г.Yield 3.18 g.
Пример 4: Получаване на кристална сол в по-голям мащабExample 4: Preparation of a larger scale crystalline salt
Разтвор на основа пароксетин в толуол (66 мл, 84.16 ммол) се прибавя към разтвор на (1R)-(-)-10-камфорсулфонова киселина (19.5 г, 83.94 ммол) в метанол (200 мл). Сместа се оставя за престои при температура на околната среда в продължение на 40 минути и след това разтворителят се отстранява чрез изпаряване. Твърдият остатък се диспергира с диетил етер (к. 350 мл), бърка се при температура на околната среда в продължение на 16 часа, филтрира се и се получава бял твърд продукт, който се промива с диетил етер (2x100 мл) и се обезводнява при понижено налягане.A solution of paroxetine in toluene (66 ml, 84.16 mmol) was added to a solution of (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid (19.5 g, 83.94 mmol) in methanol (200 ml). The mixture was allowed to stand at ambient temperature for 40 minutes and then the solvent was removed by evaporation. The solid residue was dispersed with diethyl ether (ca. 350 ml), stirred at ambient temperature for 16 hours, filtered to give a white solid, which was washed with diethyl ether (2x100 ml) and dried at reduced pressure.
Добив 43.77 г.Yield 43.77 g.
·· 1H NMR (CDCI3) показва съотношение между (1 R)-(-)-10~ камфорсулфонова киселина и пароксетин 1:1.·· 1 H NMR (CDCI 3 ) shows a ratio of (1 R) - (-) - 10 ~ camphorsulfonic acid to paroxetine 1: 1.
Т.т. 136-139°С.M.P. 136-139 ° C.
IR : nujol mull:IR: nujol mull:
Ивици при 1736,1604, 1503,1462,1376,1278,1194,1037,827, 670, 602, 538 cm'1.Bands at 1736.1604, 1503,1462,1376,1278,1194,1037,827, 670, 602, 538 cm '1.
Х-лъчи дифрактограма - главни пикове (CuK2ot):X-ray diffraction pattern - main peaks (CuK 2ot ):
Ъгъл (°20) Отн. инт.(%)Angle (° 20) Rel. int (%)
6.1056.105
6.6456.645
13.61513.615
15.71515.715
16.78516.785
17.17517.175
17.73517.735
19.20519.205
19.55019.550
20.05020.050
20.43020.430
21.2021.20
21.76021,760
22.27022.270
23.35023.350
24.34524.345
24.90524.905
25.16025,160
25.92525.925
29.01529.015
30.86030.860
19.019.0
14.214.2
10.010.0
17.0 100.017.0 100.0
53.253.2
16.716.7
10.510.5
18.918.9
13.613.6
13.013.0
25.525.5
14.314.3
16.416.4
13.213.2
42.742.7
19.819.8
26.126.1
19.419.4
10.810.8
10.610.6
• · · • : nt • · • · ···· ···• · · •: nt • · • · · · · · · ·
Пример 5: Приготвяне на таблеткиExample 5: Preparation of tablets
Търговски доставчици на съставкитеCommercial Suppliers of Ingredients
Дикалциев фосфат дихидрат - Emcompress или Ditab® Микрокристална целулоза - Avicel PH 102® Гликолат на натриева скорбяла- Explotab. ® ® Търговска маркаDicalcium Phosphate Dihydrate - Emcompress or Ditab® Microcrystalline Cellulose - Avicel PH 102® Sodium Starch Glycolate - Explotab. ® ® Trademark
МетодMethod
1. DCP преминава през сито и се поставя в планетарен смесител.1. The DCP is passed through a sieve and placed in a planetary mixer.
2. В камерата се добавя пароксетин 10-камфорсулфонат- 30 меша.2. Paroxetine 10-camphorsulfonate-30 mesh is added to the chamber.
3. Добавя се Avicel и Explotab-20 меша и всички прахообразни продукти се смесват в продължение на 10 минути.3. Add Avicel and Explotab-20 mesh and mix all the powdered products for 10 minutes.
4. Добавя се магнезиев стеарат и се смесва в продължение на 5 минути.4. Add magnesium stearate and mix for 5 minutes.
Таблетиране на петоъгълни таблетки с използване на следните пресформи:Tableting of pentagonal tablets using the following molds:
Таблетка 30 мг 9.5 мм описана окръжностTablet 30 mg 9.5 mm circumference described
Таблетка 20 мг 8.25 мм описана окръжност • ·Tablet 20 mg 8.25 mm circumference described · ·
Таблетките се приготвят задоволително на единична пресформа или въртяща се преса.The tablets are satisfactorily prepared on a single mold or rotary press.
Пример 6: приготвяне на таблеткиExample 6: preparation of tablets
МетодMethod
1. Пароксетин 10-камфорсулфонат, гликолат на натриева скорбяла и дикалциев фосфат дихидрат се пресяват и смесват помежду си в подходящ смесител.1. Paroxetine 10-camphorsulfonate, sodium starch glycolate and dicalcium phosphate dihydrate are screened and mixed together in a suitable mixer.
(Планетарен, Cuble или високо енергиен смесител-чрез срязване).(Planetary, Cuble, or High Energy Shear Mixer).
2. Добавя се магнезиев стеарат и се пресова на таблетки като се използва единична преса или въртяща таблетираща машина.2. Magnesium stearate is added and compressed into tablets using a single press or a rotary tablet machine.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9808894.1A GB9808894D0 (en) | 1998-04-25 | 1998-04-25 | Novel compound |
| PCT/GB1999/001246 WO1999055699A1 (en) | 1998-04-25 | 1999-04-23 | Paroxetine 10-camphorsulfonate for treatment of cns disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG104973A true BG104973A (en) | 2001-09-28 |
Family
ID=10831007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104973A BG104973A (en) | 1998-04-25 | 2000-11-21 | Paroxetine 10-camphorsulfonate for treatmnent of cns disorders |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1076659A1 (en) |
| JP (1) | JP2002513020A (en) |
| KR (1) | KR20010042929A (en) |
| CN (1) | CN1306530A (en) |
| AP (1) | AP2000001958A0 (en) |
| AU (1) | AU3618699A (en) |
| BG (1) | BG104973A (en) |
| BR (1) | BR9909878A (en) |
| CA (1) | CA2329913A1 (en) |
| EA (1) | EA200001105A1 (en) |
| GB (1) | GB9808894D0 (en) |
| HU (1) | HUP0102298A2 (en) |
| IL (1) | IL139018A0 (en) |
| NO (1) | NO20005351L (en) |
| PL (1) | PL343596A1 (en) |
| SK (1) | SK15902000A3 (en) |
| TR (1) | TR200003083T2 (en) |
| WO (1) | WO1999055699A1 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100672184B1 (en) | 2004-09-21 | 2007-01-19 | 주식회사종근당 | Paroxetine cholate or cholic acid derivative salts |
| CN104402708A (en) * | 2014-12-07 | 2015-03-11 | 河南领先科技药业有限公司 | Production method for sodium camphorate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8430581D0 (en) * | 1984-12-04 | 1985-01-09 | Ferrosan As | Treatment |
| ES2058061T3 (en) * | 1985-10-25 | 1994-11-01 | Beecham Group Plc | DERIVED FROM PIPERIDINE, ITS PREPARATION AND ITS USE AS A MEDICINAL PRODUCT. |
| HU221921B1 (en) * | 1996-07-08 | 2003-02-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | N-benzyl-piperidine or tetrahydro-pyridine derivatives and processes for producing them |
-
1998
- 1998-04-25 GB GBGB9808894.1A patent/GB9808894D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-04-23 KR KR1020007011750A patent/KR20010042929A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-23 CA CA002329913A patent/CA2329913A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-23 BR BR9909878-4A patent/BR9909878A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-23 HU HU0102298A patent/HUP0102298A2/en unknown
- 1999-04-23 SK SK1590-2000A patent/SK15902000A3/en unknown
- 1999-04-23 CN CN99807798A patent/CN1306530A/en active Pending
- 1999-04-23 AU AU36186/99A patent/AU3618699A/en not_active Abandoned
- 1999-04-23 PL PL99343596A patent/PL343596A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-23 JP JP2000545859A patent/JP2002513020A/en active Pending
- 1999-04-23 IL IL13901899A patent/IL139018A0/en unknown
- 1999-04-23 AP APAP/P/2000/001958A patent/AP2000001958A0/en unknown
- 1999-04-23 EA EA200001105A patent/EA200001105A1/en unknown
- 1999-04-23 WO PCT/GB1999/001246 patent/WO1999055699A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-23 TR TR2000/03083T patent/TR200003083T2/en unknown
- 1999-04-23 EP EP99918153A patent/EP1076659A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-24 NO NO20005351A patent/NO20005351L/en not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 BG BG104973A patent/BG104973A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20010042929A (en) | 2001-05-25 |
| CA2329913A1 (en) | 1999-11-04 |
| WO1999055699A1 (en) | 1999-11-04 |
| GB9808894D0 (en) | 1998-06-24 |
| SK15902000A3 (en) | 2001-05-10 |
| AU3618699A (en) | 1999-11-16 |
| IL139018A0 (en) | 2001-11-25 |
| NO20005351D0 (en) | 2000-10-24 |
| CN1306530A (en) | 2001-08-01 |
| TR200003083T2 (en) | 2001-02-21 |
| BR9909878A (en) | 2000-12-26 |
| AP2000001958A0 (en) | 2000-12-31 |
| EP1076659A1 (en) | 2001-02-21 |
| EA200001105A1 (en) | 2001-04-23 |
| JP2002513020A (en) | 2002-05-08 |
| HUP0102298A2 (en) | 2002-05-29 |
| PL343596A1 (en) | 2001-08-27 |
| NO20005351L (en) | 2000-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188450B1 (en) | 4-phenylpiperidine compounds, a method for producing same and pharmaceutical agent | |
| US20040242506A1 (en) | Paroxetine glycyrrhizinate | |
| CA2319652A1 (en) | Salts of paroxetine | |
| AU3433499A (en) | Paroxetine maleate | |
| BG104973A (en) | Paroxetine 10-camphorsulfonate for treatmnent of cns disorders | |
| CA2330055A1 (en) | Paroxetine ascorbate | |
| MXPA00010435A (en) | Paroxetine 10-camphorsulfonate for treatment of cns disorders | |
| JP2951410B2 (en) | Crystal (-)-3R, 4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} chroman / acid fumarate | |
| US20030028027A1 (en) | Paroxetine maleate | |
| MXPA00010439A (en) | Paroxetine ascorbate | |
| CZ20003942A3 (en) | Paroxetine ascorbate | |
| CZ20003722A3 (en) | Paroxetine maleate | |
| MXPA00009884A (en) | Paroxetine maleate | |
| AU2528899A (en) | Salts of paroxetine | |
| CZ20003941A3 (en) | Paroxetine 10-camphorsulfonate for treating disorders of central neural system | |
| WO2001025201A1 (en) | Process for the preparation of paroxetin intermediate | |
| MXPA00007719A (en) | Salts of paroxetine | |
| CZ20002845A3 (en) | Paroxetine salts | |
| WO2001025230A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride acetone solvate | |
| MXPA98009293A (en) | Hydrogen smoke of (-) - 3r, 4r-trans-7-metoxy-2,2-dimethyl-3-fenil-4. { 4- [2- (pirrolidin-1-il) etoxy] fenil} crystal crystal | |
| WO2000032596A1 (en) | Amine salts of paroxetine |