"Composé à activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, et compositions en contenant".
"Composé à activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, et compositions en contenant".
La présente invention a pour objet le 2-(6-méthoxynaphtyl)propionate de 2,3-dihydroxypropyle, c'est-à-dire l'ester du naproxène avec le glycérol, répondant à la formule (I) :
<EMI ID=1.1>
Ce composé présente une activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique importante, avec une faible toxicité et une action ulcérative sensiblement inférieure à celle du naproxène.
Le composé (I) se prépare par réaction entre un
<EMI ID=2.1>
exemple le chlorure ou un anhydride mixte, et le glycérol (III), en présence de triéthylamine suivant le schéma ci-après :
<EMI ID=3.1>
où X peut être Clou le reste d'un anhydride mixte. On opère dans des solvants organiques aprotiques, tels que le tétrahydrofuranne.
L'exemple suivant est donné à titre d'illustration non limitative du procédé suivant l'invention.
EXEMPLE.
On dissout 11,4 g de chlorure de l'acide 2-(6-méthoxy-naphtyl)propionique dans du tétrahydrofuranne anhydre (70 ml) et on ajoute goutte à goutte à la solution 4,22 g de glycérol dilués dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 6,34 ml de triéthylamine. La réaction est faiblement exothermique.
On peut contrôler le développement de la réaction grâce à une chromatographie en couche mince, avec de l'acétate d'éthyle comme éluant.
Après 12 heures, on filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine. On évapore le filtrat sous pression réduite, on lave le reste brut obtenu avec une solution saturée de bicarbonate et on extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est séparée, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée sous pression réduite.
On chromatographie le produit brut sur une colonne de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant, pour obtenir le produit pur qu'on lave avec de l'éther diisopropylique, ce produit ayant un point de fusion de 65[deg.]C. Ce produit est soluble dans l'éthanol et le méthanol.
Analyse élémentaire.
<EMI ID=4.1>
Identification et spectres.
La structure du composé est confirmée par les résultats spectroscopiques.
Spectre IR (enregistré dans une suspension de Nujol, les valeurs des bandes d'absorption sont exprimées en cm ) :
allongement O - H bande étendue 3500-2980 allongement C = 0 1740
allongement C = C 1600
flexion hors du plan C - H 805-850
Spectre RMN H (enregistré dans COCU, étalon interne TMS, les valeurs des déplacements chimiques des protons sont exprimées en
<EMI ID=5.1>
Les caractéristiques pharmaco-toxicologiques du composé suivant l'invention qui sera désigné par la suite, pour la brièveté, également par le sigle PU 852, sont illustrées ci-après. Toxicité aiguë.
La toxicité du PU 852 a été étudiée en prévoyant des administrations particulières chez la souris et le rat, en utilisant la voie orale et la voie intrapéritonéale. Comme étalon de référence, on a utilisé le naproxène dans les mêmes conditions expérimentales. Les valeurs LD 50 ont été calculées en suivant la méthode de
<EMI ID=6.1>
Les résultats obtenus et schématisés dans le tableau 1 suivant mettent en évidence, pour le PU 852, une faible toxicité qui est inférieure à celle du naproxène dans les conditions expérimentales adoptées. Aux doses les plus élevées, égales à 3000 mg/kg dans le péritoine, on a noté des altérations du tonus musculaire, des suppressions de réflexes, une excitation du système nerveux central et des altérations du système cardio-respiratoire et de l'état de vigilance.
TABLEAU 1 - Toxicité aiguë -.du PU 852 par rapport au naxoprène
<EMI ID=7.1>
Activité anti-inflammatoire.
Les essais ont été menés sur le rat en utilisant le test de l'oedème sous-plantaire provoqué par la carraghénine.
Le PU 852 et, pour la comparaison, le naproxène ont été administrés par voie orale 30 minutes avant la prise de carraghénine aux doses spécifiées ci-après.
Lorsque l'oedème a été créé, les animaux de chaque groupe ont été contrôlés, toutes les 60 minutes, pendant 5 heures consécutives afin de mettre en évidence l'évolution du processus inflammatoire.
Les résultats obtenus, exprimés par le volume des pattes oedémateuses, sont présentés dans le Tableau 2 suivant.
Comme on peut l'observer des résultats rapportés dans ce Tableau 2, le PU 852 montre une activité anti-inflammatoire importante, sensiblement supérieure à celle obtenue pour le naproxène à des doses équimoléculaires, et ce sous les conditions expérimentales adoptées.
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
Activité analgésique.
Les propriétés antalgiques du PU 852 ont été vérifiées par le test de contorsions dues à la phénylquinone chez la souris. En se basant sur la méthode décrite par Siegmund E. et col. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729), le PU 852 a été administré par voie orale 30 minutes avant l'injection de la phénylquinone et, comme produit de comparaison, on a employé le naproxène en doses équimoléculaires.
TABLEAU 3 - Activité analgésique - méthode de contorsions à la phénylquinone.
<EMI ID=10.1>
Comme cela résulte des résultats apportés ci-dessus, le PU 852 apparaît comme présentant une bonne activité analgésique, de peu inférieure à celle montrée par le naproxène administré en doses équimoléculaires sous les conditions expérimentales adoptées. Pour les deux composés, la différence par rapport aux témoins est statistiquement très significative : P �0,001.
Activité ulcératives (lésions gastriques).
L'action ulcérative du PU 852 a été estimée par comparaison avec le- naproxène, en administrant les deux produits par voie orale en doses équimoléculaires à des rats maintenus à jeun pendant au moins 18 heures.
L'examen de la muqueuse gastrique a été effectué 7 heures après le traitement.
Sous les conditions expérimentales adoptées, le groupe d'animaux traités par le PU 852 a montré des ulcères de dimensions nettement inférieures par rapport au groupe traité avec le naproxène. Les résultats de l'expérience sont rapportés dans le Tableau 4 suivant.
TABLEAU 4 - Activité ulcérative du PU 852
<EMI ID=11.1>
-Etude pharmacocinétique "in vivo".
L'étude a été menée sur 64 rats tenus à jeun pendant 18 heures. Les animaux ont été subdivisés en deux groupes de 32 et traités respectivement avec le PU 852 (100 mg/kg per os) et avec le naproxène (81 ,6 mg/kg per os) .
Les rats ont été ensuite sacrifiés en groupes de quatre après les temps suivants : 15 minutes, 30 minutes, 1 heure,
<EMI ID=12.1>
des composés examinés.
La naproxène a été extrait du plasma et analysé grâce à une chromatographie gazeuse.
Le PU 852 se retrouve inaltéré dans le plasma au cours des 30 premières minutes; les niveaux de naproxène dans le plasma après administration du PU 852 atteignent le pic ou valeur maximale aux environs de la deuxième heure, en diminuant ensuite avec une capacité d'émission de 3,8 heures.
Après l'administration du naproxène, le pic a été par contre enregistré aux environs des 30 minutes, tandis que la capacité d'émission, 3,6 heures, est superposable à celle mesurée après l'administration du PU 852.
Le calcul.de l'aire sous la courbe a mis en évidence des valeurs supérieures pour le PU 852 :
AUC (0-8 h) PU 852 562,8
<EMI ID=13.1>
en ce sens que, bien qu'après l'administration du naproxène, le pic soit atteint rapidement et la hauteur de ce pic soit légèrement supérieure, ensuite à partir du pic les allures s'inversent et les niveaux, après administration du PU 852, restent supérieurs jusqu'à la fin du temps de l'expérience, à savoir la 8ème heure.
REVENDICATIONS.
1. 2-(6-Méthoxy-naphtyl)-propionate de 2,3-dihydroxy-propyle, répondant-à la formule :
<EMI ID=14.1>
2. Procédé de préparation du composé suivant
"Compound with anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity, and compositions containing it".
"Compound with anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity, and compositions containing it".
The subject of the present invention is 2,3-dihydroxypropyl 2- (6-methoxynaphthyl) propionate, that is to say the ester of naproxen with glycerol, corresponding to formula (I):
<EMI ID = 1.1>
This compound has significant anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity, with low toxicity and an ulcerative action significantly lower than that of naproxen.
Compound (I) is prepared by reaction between a
<EMI ID = 2.1>
example chloride or a mixed anhydride, and glycerol (III), in the presence of triethylamine according to the diagram below:
<EMI ID = 3.1>
where X can be Clou the rest of a mixed anhydride. One operates in aprotic organic solvents, such as tetrahydrofuran.
The following example is given by way of nonlimiting illustration of the process according to the invention.
EXAMPLE.
11.4 g of 2- (6-methoxy-naphthyl) propionic acid chloride are dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (70 ml) and 4.22 g of glycerol diluted in 25 ml of is added dropwise to the solution. anhydrous tetrahydrofuran and 6.34 ml of triethylamine. The reaction is slightly exothermic.
The development of the reaction can be monitored by thin layer chromatography, with ethyl acetate as the eluent.
After 12 hours, it is filtered to remove the triethylamine hydrochloride. The filtrate is evaporated under reduced pressure, the crude residue obtained is washed with a saturated bicarbonate solution and extracted with ethyl ether. The organic phase is separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure.
The crude product is chromatographed on a column of silica gel with ethyl acetate as eluent, to obtain the pure product which is washed with diisopropyl ether, this product having a melting point of 65 [deg .]VS. This product is soluble in ethanol and methanol.
Elementary analysis.
<EMI ID = 4.1>
Identification and spectra.
The structure of the compound is confirmed by the spectroscopic results.
IR spectrum (recorded in a Nujol suspension, the values of the absorption bands are expressed in cm):
elongation O - H extended band 3500-2980 elongation C = 0 1740
elongation C = C 1600
bending out of plane C - H 805-850
H NMR spectrum (recorded in COCU, internal standard TMS, the values of the chemical shifts of the protons are expressed in
<EMI ID = 5.1>
The pharmaco-toxicological characteristics of the compound according to the invention which will be designated subsequently, for brevity, also by the acronym PU 852, are illustrated below. Acute toxicity.
The toxicity of PU 852 has been studied by planning specific administrations in mice and rats, using the oral and intraperitoneal routes. As a reference standard, naproxen was used under the same experimental conditions. The LD 50 values were calculated using the method of
<EMI ID = 6.1>
The results obtained and shown diagrammatically in Table 1 below demonstrate, for PU 852, a low toxicity which is lower than that of naproxen under the experimental conditions adopted. At the highest doses, equal to 3000 mg / kg in the peritoneum, changes in muscle tone, suppression of reflexes, excitation of the central nervous system and changes in the cardio-respiratory system and vigilance.
TABLE 1 - Acute toxicity - of PU 852 compared to naxoprene
<EMI ID = 7.1>
Anti-inflammatory activity.
The tests were carried out on the rat using the test of sub-plantar edema caused by carrageenan.
PU 852 and, for comparison, naproxen were administered orally 30 minutes before taking carrageenan at the doses specified below.
When the edema was created, the animals in each group were checked every 60 minutes for 5 consecutive hours in order to highlight the evolution of the inflammatory process.
The results obtained, expressed by the volume of the edematous legs, are presented in Table 2 below.
As can be seen from the results reported in this Table 2, the PU 852 shows a significant anti-inflammatory activity, substantially greater than that obtained for naproxen at equimolecular doses, and this under the experimental conditions adopted.
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
Analgesic activity.
The analgesic properties of PU 852 were verified by the phenylquinone contortion test in mice. Based on the method described by Siegmund E. et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729), PU 852 was administered orally 30 minutes before the injection of phenylquinone and, as comparison product, naproxen was used in equimolecular doses.
TABLE 3 - Analgesic activity - method of contortions with phenylquinone.
<EMI ID = 10.1>
As this results from the results given above, PU 852 appears to have good analgesic activity, slightly less than that shown by naproxen administered in equimolecular doses under the experimental conditions adopted. For the two compounds, the difference compared to the controls is statistically very significant: P 0, 0.001.
Ulcerative activity (gastric lesions).
The ulcerative action of PU 852 was estimated by comparison with naproxen, by administering the two products orally in equimolecular doses to rats kept fasting for at least 18 hours.
Examination of the gastric mucosa was carried out 7 hours after treatment.
Under the experimental conditions adopted, the group of animals treated with PU 852 showed ulcers of considerably smaller dimensions compared to the group treated with naproxen. The results of the experiment are reported in the following Table 4.
TABLE 4 - PU 852 ulcerative activity
<EMI ID = 11.1>
-Pharmacokinetic study "in vivo".
The study was carried out on 64 rats fasted for 18 hours. The animals were subdivided into two groups of 32 and treated respectively with PU 852 (100 mg / kg per os) and with naproxen (81, 6 mg / kg per os).
The rats were then sacrificed in groups of four after the following times: 15 minutes, 30 minutes, 1 hour,
<EMI ID = 12.1>
of the compounds examined.
Naproxen was extracted from the plasma and analyzed using gas chromatography.
PU 852 is found unaltered in the plasma during the first 30 minutes; plasma naproxen levels after administration of PU 852 reach the peak or maximum value around the second hour, then decreases with an emission capacity of 3.8 hours.
On the other hand, after the administration of naproxen, the peak was recorded around 30 minutes, while the emission capacity, 3.6 hours, can be superimposed on that measured after the administration of PU 852.
The calculation of the area under the curve revealed higher values for the PU 852:
AUC (0-8 h) PU 852 562.8
<EMI ID = 13.1>
in the sense that, although after the administration of naproxen, the peak is reached quickly and the height of this peak is slightly higher, then from the peak the gears are reversed and the levels, after administration of PU 852, remain superior until the end of the experiment time, namely the 8th hour.
CLAIMS.
1. 2- (6-Methoxy-naphthyl)-2,3-dihydroxy-propylpropionate, corresponding to the formula:
<EMI ID = 14.1>
2. Process for the preparation of the following compound